+

WO2006109671A1 - モルヒナン誘導体の結晶及びその製造法 - Google Patents

モルヒナン誘導体の結晶及びその製造法 Download PDF

Info

Publication number
WO2006109671A1
WO2006109671A1 PCT/JP2006/307331 JP2006307331W WO2006109671A1 WO 2006109671 A1 WO2006109671 A1 WO 2006109671A1 JP 2006307331 W JP2006307331 W JP 2006307331W WO 2006109671 A1 WO2006109671 A1 WO 2006109671A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
crystal
furyl
dihydroxy
trans
cyclopropylmethyl
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/307331
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hisanori Wakita
Masahiro Akimoto
Takahiro Takeda
Original Assignee
Toray Industries, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to JP2006526882A priority Critical patent/JP5076498B2/ja
Priority to CN2006800109718A priority patent/CN101155814B/zh
Priority to KR1020077023780A priority patent/KR101333620B1/ko
Priority to CA2602968A priority patent/CA2602968C/en
Priority to DK06731279.3T priority patent/DK1873158T3/en
Priority to ES06731279.3T priority patent/ES2568475T3/es
Priority to US11/887,842 priority patent/US7803942B2/en
Priority to EP06731279.3A priority patent/EP1873158B1/en
Priority to AU2006234257A priority patent/AU2006234257B2/en
Priority to NZ563133A priority patent/NZ563133A/en
Application filed by Toray Industries, Inc. filed Critical Toray Industries, Inc.
Priority to BRPI0608671-3A priority patent/BRPI0608671B1/pt
Publication of WO2006109671A1 publication Critical patent/WO2006109671A1/ja
Priority to NO20075557A priority patent/NO339927B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention has an analgesic action, diuretic action and antipruritic action and is useful as an active ingredient of analgesics, diuretics and antipruritics. 17 Cyclopropylmethyl-3, 14 j8-dihydroxy-4, 5 The present invention relates to crystals of a-epoxy 6 j8— [N-methyl 1-trans-1- (3-furyl) acrylamide] morphin 'hydrochloride and a method for producing the same.
  • Patent Document 1 -6 j8-[N-methyltrans-3- (3-furyl) acrylamide] morphinan hydrochloride is described in Patent Document 1.
  • This compound has been shown to be a useful compound as an active ingredient in analgesics, diuretics and antidiarrheals.
  • Patent Document 1 specifically discloses this compound together with its physical properties.
  • Patent Document 1 Japanese Patent No. 2525552 (Example 68)
  • the present inventors compared the amorphous compound (I) produced according to Example 68 of Patent Document 1 and the crystal of the compound (I) produced by a method different from this method. As a result, the amorphous compound has a low quality and the quality after production is constant, whereas the crystal does not have such a problem. And found that it is excellent.
  • the present invention includes the following inventions.
  • the crystal of the present invention has a constant pH of the product after production, and is optimal as a pharmaceutical product for the purpose of constant quality. In addition, it has a high purity with a very low content of the maximum impurity cis-isomer.
  • the present invention provides a crystal of the compound represented by the formula (I).
  • the crystal of the present invention can be produced by the method described below.
  • Examples of the good solvent include methanol, ethanol, n-propanol, preferably methanol, and examples of the poor solvent include 2-propanol, 2-butanol, t-butanol, preferably 2-propanol. Can be mentioned.
  • the amount of the good solvent used for the reaction with hydrochloric acid is usually based on the free morphinan derivative lg.
  • LOOmL preferably 8 to 12mL.
  • hydrochloric acid usually 0.1 to 12N, preferably 1 to 2N is used.
  • the amount of hydrochloric acid is usually 0.
  • the volume ratio of the good solvent to the poor solvent is usually 1 to 3: 5, preferably 1.5 to 2.5: 5.
  • crystal seed used here include A-type crystals and C-type crystals.
  • the mixture After adding seeds of crystals, the mixture is usually stirred for 1 to 30 days, preferably 1 to 5 days. Stir 0-30
  • the free morphinan derivative is reacted with hydrochloric acid in water and then allowed to stand.
  • the amount of water used as a solvent is usually 2 to: LOOm relative to the free morphinan derivative lg.
  • hydrochloric acid usually 0.1 to 12N, preferably 1 to 2N is used.
  • the amount of hydrochloric acid is usually 0.
  • a B-type crystal of the compound represented by the formula (I), that is, a powder X-ray diffraction image, has a diffraction angle 20 of about 7.6 ° and about 15 A crystal giving a strong diffraction peak at 9 °, approximately 18.5 ° is obtained.
  • the amount of water used as a solvent is usually 1 to: LOOm with respect to the free morphinan derivative lg.
  • hydrochloric acid usually 0.1 to 12N, preferably IN is used.
  • the amount of hydrochloric acid is usually 0.9 to 1. 5 equivalents, preferably 0.95: L 05 equivalents.
  • the volume ratio of water to ethanol is usually 0.5 to 2: 1, preferably 0.75 to L 25: 1.
  • the degree of concentration in this case is usually 1Z2 to: LZ10, preferably 1Z3 to: LZ5.
  • the mixture is left for 1 to 30 days, preferably 1 to 10 days.
  • a B-type crystal of the compound represented by the formula (I), that is, a powder X-ray diffraction image, has a diffraction angle 20 of about 7.6 ° and about 15 A crystal giving a strong diffraction peak at 9 °, approximately 18.5 ° is obtained.
  • the volume ratio of methanol to 2-propanol V in methanol Z2-propanol used as a recrystallization solvent is usually 1 to 3: 5, preferably 1.5 to 2.5: 5.
  • the volume ratio of ethanol to water in ethanol Z water used as a recrystallization solvent is usually 0.5 to 2: 1, preferably 0.75 to 1.25: 1.
  • the amount of the recrystallization solvent is usually 10 to: LOOmL, preferably 30 to the hydrochloride lg.
  • the above-mentioned A-type crystals can be obtained, and by using ethanol Z water or water, the above-mentioned B-type crystals can be obtained.
  • the C-type crystal of the compound represented by the formula (I), that is, the powder X-ray diffraction image has a diffraction angle 2 ⁇ of about 7.2 ° and about 17 °.
  • a crystal giving a strong diffraction peak at 2 °, approximately 21.2 ° is obtained.
  • the obtained crystal can be isolated by washing and drying by a conventional method.
  • the A-type crystal, B-type crystal and C-type crystal of the present invention are powder X-ray diffraction images substantially the same as the powder X-ray diffraction patterns shown in Figs. 1, 2 and 3, respectively, Fig. 5 , 6 and 7 give an infrared absorption spectrum substantially identical to the infrared absorption vector shown in FIGS.
  • each spectral data can vary somewhat in nature and should not be interpreted strictly.
  • the diffraction angle 2 ⁇ and the overall pattern are important in determining the identity of the crystal, and the relative intensity is the crystal growth direction, particle size, and measurement. May vary slightly depending on conditions.
  • the overall pattern is important in the identification of crystal identity, and may vary somewhat depending on the measurement conditions. Therefore, the crystal of the present invention includes a pattern similar to the powder X-ray diffraction spectrum or infrared absorption spectrum of the crystal of the present invention as a whole.
  • FIG. 3 is a graph showing a powder X-ray diffraction pattern of an A-type crystal of [N-methyltrans-3- (3-furyl) acrylamide] morphinan hydrochloride.
  • FIG.2 17 Cyclopropylmethyl-3, 14 j8—Dihydroxy 4, 5 ⁇ —Epoxy 6 j8-[N Methyl trans-3- (3-Furyl) acrylamide] morphinan hydrochloride B-type crystal powder X-ray It is a figure which shows a diffraction pattern.
  • FIG.3 17 cyclopropylmethyl-3, 14 j8—dihydroxy 4, 5 ⁇ —epoxy 6 j8-[N-methyl trans-3- (3-furyl) acrylamide] morphinan hydrochloride C-type crystal powder X-ray It is a figure which shows a diffraction pattern.
  • FIG. 3 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of amorphous powder of morphinan 'hydrochloride.
  • FIG.5 Infrared absorption spectrum of A-type crystal of 17 cyclopropylmethyl-3, 14 j8-dihydroxy 4, 5 ⁇ -epoxy 6 j8-[N-methyltrans 3- (3-furyl) acrylamide] morphinan hydrochloride
  • FIG. [Fig.6] Infrared absorption of B-form crystal of 17 cyclopropylmethyl-3, 14 j8-dihydroxy 4, 5 «—epoxy-6
  • FIG. 8 17 cyclopropylmethyl-3, 14 j8-dihydroxy-4,5 ⁇ -epoxy-6 j8-[N-methyl-1-trans-1- (3-furyl) acrylamide] molecule disclosed in Patent Document 1 It is a figure which shows the infrared absorption spectrum of the amorphous powder of a ruhinan 'hydrochloride.
  • N-methyl 1-trans 3- (3 furyl) acrylamide] morphinan 2.02 g was collected, suspended in 20 mL of ethanol, 4.2 mL of 1N hydrochloric acid was added, and concentrated to dryness to obtain the title compound. 2.34 g of amorphous powder was obtained.
  • FIG. 8 shows a spectrum diagram of the infrared absorption spectrum.
  • Figure 4 shows the powder X-ray diffraction pattern.
  • FIG. 5 shows a spectrum diagram of the infrared absorption spectrum.
  • Fig. 1 shows the powder X-ray diffraction pattern.
  • FIG. Fig. 2 shows the powder X-ray diffraction pattern.
  • FIG. 7 shows a spectrum diagram of the infrared absorption spectrum.
  • Fig. 3 shows the powder X-ray diffraction pattern.
  • Test Example 1 The purity of the amorphous powder obtained in Reference Example 3 and the crystals obtained in Examples 2, 5, and 8 were measured using high performance liquid chromatography (HPLC).
  • Mobile phase B composition -30 minutes: 0 ⁇ 50%, 30-75 minutes: 50 ⁇ 100%, 75-90 minutes: 100
  • the present invention is used in the field of pharmaceuticals.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

　製造後の品質が一定で、高純度の１７－シクロプロピルメチル－３，１４β－ジヒドロキシ－４，５α－エポキシ－６β－［Ｎ－メチル－トランス－３－（３－フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩を提供する。 　本発明は、１７－シクロプロピルメチル－３，１４β－ジヒドロキシ－４，５α－エポキシ－６β－［Ｎ－メチル－トランス－３－（３－フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩の結晶、特にＡ型結晶、Ｂ型結晶及びＣ型結晶、並びにこれらの製造方法に関する。

Description

明 細 書
モルヒナン誘導体の結晶及びその製造法
技術分野
[0001] 本発明は、鎮痛作用、利尿作用及び止痒作用を有し、鎮痛薬、利尿薬及び止痒薬 の有効成分として有用な 17 シクロプロピルメチルー 3, 14 j8—ジヒドロキシ—4, 5 a -エポキシ 6 j8— [N メチル一トランス一 3— (3—フリル）アクリルアミド]モルヒ ナン'塩酸塩の結晶及びその製造方法に関するものである。
背景技術
[0002] 次式（I) :
[化 1]
Figure imgf000002_0001
[0003] で示される 17 シクロプロピルメチルー 3, 14 j8—ジヒドロキシ 4, 5 α—エポキシ
- 6 j8 - [N メチル トランス— 3— (3—フリル）アクリルアミド]モルヒナン ·塩酸塩 は、特許文献 1に記載されている。この化合物は、鎮痛薬、利尿薬及び止痒薬の有 効成分として有用な化合物であることが明らかにされている。特許文献 1には、この化 合物がその物理ィ匕学的性状とともに具体的に開示されている。
特許文献 1 :特許第 2525552号公報 (実施例 68)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明者らは、前記式 (I)で示される化合物の物性について鋭意検討するうち、特 許文献 1の実施例 68に従って製造した化合物 (I)は図 4に示すように非晶質である のに対し、この方法とは異なる種々の方法で処理したところ、結晶多形、即ち、後述 する A型結晶、 B型結晶及び C型結晶が存在することを見出した。 [0005] 一般に、結晶多形が存在する化合物は、各結晶毎に異なる物性を示すことがある。 特に医薬品の分野においては、溶解度、溶解速度、安定性、吸収性等の点で違い が出ることが知られている。そのため、同一化合物を使用した場合においても、結晶 形の違いにより所期の作用強度が得られな力つたり、また、予測と異なる作用強度を 生じ、不測の事態を招くことが考えられる。そのため、常に一定の作用強度が期待で きる同一品質の化合物を提供することが望まれている。
[0006] 従って、結晶多形が存在する化合物を医薬品として用いる場合、均一な品質及び 一定の作用強度を確保するために、均一の結晶形を有する化合物を安定して提供 することが必要となる。
[0007] 従来、前記式 (I)で示される化合物の結晶の存在については全く知られておらず、 特許文献 1にも結晶又は結晶多形の存在についての記載はないし、示唆も全くされ ていない。
[0008] そこで、本発明者らは、特許文献 1の実施例 68に従って製造した非晶質ィ匕合物 (I) と、この方法とは異なる方法で製造した化合物 (I)の結晶を比較したところ、前記非晶 質化合物が製造後の品質が一定でなぐ純度は低いのに対し、前記の結晶はこのよ うな問題を有しておらず、医薬品の有効成分又は医薬品の分析用標品として優れた ものであることを見出した。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明は以下の発明を包含する。
[0010] (1) 17 シクロプロピルメチル 3, 14 β—ジヒドロキシ一 4, 5 a—エポキシ一 6 j8
- [N メチル -トランス 3— (3—フリル)アクリルアミド]モルヒナン ·塩酸塩の結晶
[0011] (2)粉末 X線回折像において回折角 2 0が約 12. 0° 、約 18. 9° 、約 19. 2° の位 置に強度の大きい回折ピークを与える前記（1)に記載の化合物の結晶。
[0012] (3)粉末 X線回折像において回折角 2 0が約 7. 6° 、約 15. 9° 、約 18. 5° の位 置に強度の大きい回折ピークを与える前記（1)に記載の化合物の結晶。
[0013] (4)粉末 X線回折像において回折角 2 0が約 7. 2° 、約 17. 2° 、約 21. 2° の位 置に強度の大きい回折ピークを与える前記（1)に記載の化合物の結晶。 [0014] (5) 17 シクロプロピルメチル 3, 14 β—ジヒドロキシ一 4, 5 a—エポキシ一 6 j8 [N—メチルートランスー3—（3—フリル）アクリルアミド]モルヒナンを良溶媒中で塩 酸と反応させた後、貧溶媒と混合して攪拌することを特徴とする前記（1)又は (2)に 記載の結晶の製造方法。
[0015] (6)良溶媒力 タノールであり、貧溶媒が 2 プロパノールである前記（5)に記載の方 法。
[0016] (7) 17 シクロプロピルメチル 3, 14 β—ジヒドロキシ一 4, 5 a—エポキシ一 6 j8
[N—メチルートランス 3—（3—フリル）アクリルアミド]モルヒナンを水中で塩酸と 反応させた後、放置することを特徴とする前記（1)又は（3)に記載の結晶の製造方 法。
[0017] (8) 17 シクロプロピルメチル 3, 14 β—ジヒドロキシ一 4, 5 a—エポキシ一 6 j8
[N—メチルートランス 3—（3—フリル）アクリルアミド]モルヒナンを水中で塩酸と 反応させた後、エタノールを加え、次いで減圧下に溶媒を一部留去した後、放置又 は攪拌することを特徴とする前記（1)又は（3)に記載の結晶の製造方法。
[0018] (9) 17 シクロプロピルメチル 3, 14 β—ジヒドロキシ一 4, 5 a—エポキシ一 6 j8 — [N—メチル一トランス一 3— (3—フリル）アクリルアミド]モルヒナン '塩酸塩を、メタ ノール Z2—プロパノール、エタノール Z水、水及びエタノールからなる群から選ばれ る溶媒中で再結晶することを特徴とする前記（1)〜 (4)の 、ずれかに記載の結晶の 製造方法。
[0019] ( 10) 17 シクロプロピルメチル 3, 14 j8 ジヒドロキシ一 4, 5 α エポキシ一 6 j8
[N—メチルートランス 3—（3—フリル）アクリルアミド]モルヒナンと塩酸との反応 によって得られた 17 シクロプロピルメチル 3, 14 j8—ジヒドロキシ一 4, 5 α—ェ ポキシ 6 j8— [N メチル トランス 3—（3—フリル）アクリルアミド]モルヒナン ·塩 酸塩を、メタノール Z2—プロパノール中で再結晶することを特徴とする前記（1)又は (2)に記載の結晶の製造方法。
[0020] ( 11) 17 シクロプロピルメチル 3, 14 j8 ジヒドロキシ一 4, 5 α エポキシ一 6 j8
[N—メチルートランス 3—（3—フリル）アクリルアミド]モルヒナンと塩酸との反応 によって得られた 17 シクロプロピルメチル 3, 14 j8—ジヒドロキシ一 4, 5 α—ェ ポキシ—6 /3— [N メチル トランス 3—（3—フリル）アクリルアミド]モルヒナン ·塩 酸塩を、エタノール Z水又は水中で再結晶することを特徴とする前記（1)又は（3)に 記載の結晶の製造方法。
[0021] ( 12) 17 シクロプロピノレメチノレー 3, 14 j8 ジヒドロキシ一 4, 5 α エポキシ一 6 j8
[N—メチルートランス 3—（3—フリル）アクリルアミド]モルヒナンと塩酸との反応 によって得られた 17 シクロプロピルメチル 3, 14 j8—ジヒドロキシ一 4, 5 α—ェ ポキシ 6 j8— [N メチル トランス 3—（3—フリル）アクリルアミド]モルヒナン ·塩 酸塩を、エタノール中で再結晶することを特徴とする前記（1)又は (4)に記載の結晶 の製造方法。
発明の効果
[0022] 本発明の結晶は製造後の製品の pHが一定値を示し、恒常的な品質を目的とする 医薬品として最適である。また、最大不純物であるシス体の含有率が極めて低ぐ高 純度である。
発明を実施するための最良の形態
[0023] 本発明は、前記式 (I)で示される化合物の結晶を提供するものである。
[0024] 本発明の結晶は、以下に記載した方法で製造することができる。
[0025] [第 1方法]
17 シクロプロピルメチルー 3, 14 j8—ジヒドロキシー 4, 5 α エポキシ 6 j8— [ N—メチル一トランス一 3— (3—フリル)アクリルアミド]モルヒナン（以下、場合により「 遊離型モルヒナン誘導体」という。）を良溶媒中で塩酸と反応させた後、貧溶媒と混合 して攪拌する。
[0026] 良溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、 n—プロパノール、好ましくはメタノ ールが挙げられ、貧溶媒としては、例えば 2—プロパノール、 2—ブタノール、 tーブタ ノール、好ましくは 2—プロパノールが挙げられる。
[0027] 塩酸との反応に用いる良溶媒の量は、遊離型モルヒナン誘導体 lgに対して、通常
2〜： LOOmL、好ましくは 8〜12mLである。
[0028] 塩酸としては、通常 0. 1〜12N、好ましくは 1〜2Nを用いる。塩酸の量は、通常 0.
9〜1. 5当量、好ましくは 1. 0〜1. 1当量である。 [0029] 良溶媒と貧溶媒の容積比は、通常 1〜3 : 5、好ましくは 1. 5〜2. 5 : 5である。
[0030] 貧溶媒と混合し、攪拌した後、結晶の種を加えることが好ましい。ここで用いる結晶 の種としては、例えば A型結晶又は C型結晶が挙げられる。
[0031] 結晶の種を加えた後、通常 1〜30日、好ましくは 1〜5日攪拌する。攪拌は、 0〜30
°cで実施する。
[0032] 良溶媒としてメタノール、貧溶媒として 2—プロノ V—ルを用いて、以上の条件下で 処理を行うことにより、前記式 (I)で示される化合物の A型結晶、即ち、粉末 X線回折 像において回折角 2 0が約 12. 0° 、約 18. 9° 、約 19. 2° の位置に強度の大きい 回折ピークを与える結晶が得られる。
[0033] [第 2方法]
遊離型モルヒナン誘導体を水中で塩酸と反応させた後、放置する。
[0034] 溶媒として用いる水の量は、遊離型モルヒナン誘導体 lgに対して、通常 2〜： LOOm
L、好ましくは 6〜8mLである。
[0035] 塩酸としては、通常 0. 1〜12N、好ましくは 1〜2Nを用いる。塩酸の量は、通常 0.
9〜1. 5当量、好ましくは 0. 95〜： L 05当量である。
[0036] 塩酸を加えた後、必要に応じて、結晶の種をカ卩えてもよい。ここで用いる結晶の種と しては、例えば実施例 4の B型結晶が挙げられる。
[0037] 塩酸、及び必要に応じて結晶の種を加えた後、通常 1〜： LO日間、好ましくは 1〜4 日間放置する。
[0038] 以上の条件下で処理を行うことにより、前記式 (I)で示される化合物の B型結晶、即 ち、粉末 X線回折像において回折角 2 0が約 7. 6° 、約 15. 9° 、約 18. 5° の位置 に強度の大きい回折ピークを与える結晶が得られる。
[0039] [第 3方法]
遊離型モルヒナン誘導体を水中で塩酸と反応させた後、エタノールをカ卩え、次いで 減圧下に溶媒を一部留去した後、放置又は攪拌する。
[0040] 溶媒として用いる水の量は、遊離型モルヒナン誘導体 lgに対して、通常 1〜： LOOm
L、好ましくは 2〜4mLである。
[0041] 塩酸としては、通常 0. 1〜12N、好ましくは INを用いる。塩酸の量は、通常 0. 9〜 1. 5当量、好ましくは 0. 95〜： L 05当量である。
[0042] 水とエタノールの容積比は、通常 0. 5〜2 : 1、好ましくは 0. 75〜： L 25 : 1である。
[0043] エタノールを加えた後、減圧下に溶媒を一部留去する力 この場合の濃縮の程度 は、通常 1Z2〜： LZ10、好ましくは 1Z3〜： LZ5である。
[0044] 次いで、通常 1〜30日間、好ましくは 1〜 10日間放置する。
[0045] 以上の条件下で処理を行うことにより、前記式 (I)で示される化合物の B型結晶、即 ち、粉末 X線回折像において回折角 2 0が約 7. 6° 、約 15. 9° 、約 18. 5° の位置 に強度の大きい回折ピークを与える結晶が得られる。
[0046] [第 4方法]
17 シクロプロピルメチルー 3, 14 j8—ジヒドロキシー 4, 5 α エポキシ 6 j8— [ N—メチル一トランス一 3— (3—フリル）アクリルアミド]モルヒナン'塩酸塩を、メタノー ル Z2—プロパノール、エタノール Z水、水及びエタノールからなる群から選ばれる 溶媒中で再結晶する。
[0047] この方法で用いる 17 シクロプロピルメチルー 3, 14 βージヒドロキシ 4, 5 α - エポキシ 6 j8— [N メチル一トランス一 3— (3—フリル）アクリルアミド]モルヒナン' 塩酸塩の製造方法は、特に制限はなぐ例えば、遊離型モルヒナン誘導体と塩酸とを 反応させる方法が挙げられる。
[0048] 再結晶溶媒として用 、るメタノール Z2—プロパノールにおけるメタノールと 2—プロ ノ V—ルの容積比は、通常 1〜3 : 5、好ましくは 1. 5〜2. 5 : 5である。再結晶溶媒と して用いるエタノール Z水におけるエタノールと水の容積比は、通常 0. 5〜2 : 1、好 ましくは 0. 75~1. 25 : 1である。
[0049] 再結晶溶媒の量は、前記塩酸塩 lgに対して、通常 10〜： LOOmL、好ましくは 30〜
40mLである。
[0050] 再結晶溶媒としてメタノール Z2—プロパノールを用いることにより、前記の A型結 晶が得られ、エタノール Z水又は水を用いることにより、前記の B型結晶が得られる。
[0051] また、再結晶溶媒としてエタノールを用いることにより、前記式 (I)で示される化合物 の C型結晶、即ち、粉末 X線回折像において回折角 2 Θが約 7. 2° 、約 17. 2° 、約 21. 2° の位置に強度の大きい回折ピークを与える結晶が得られる。 [0052] 得られた結晶は常法により洗浄、乾燥すること〖こよって単離することができる。
[0053] 本発明の A型結晶、 B型結晶及び C型結晶は、それぞれ、図 1、 2及び 3に示した粉 末 X線回折図と実質的に同一の粉末 X線回折像、図 5、 6及び 7に示した赤外吸収ス ベクトルと実質的に同一の赤外吸収スペクトルを与える。
[0054] 各スペクトルデータはその性質上多少変わり得るものであるから、厳密に解される べきではない。例えば、粉末 X線回折スペクトルデータの性質上、結晶の同一性の認 定においては、回折角 2 Θや全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長 の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わり得る。更に、赤外吸収スぺタト ルにおいても、結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、 測定条件によって多少変わり得る。従って、本発明の結晶の粉末 X線回折スペクトル 又は赤外吸収スペクトルのデータとパターンが全体的に類似するものは、本発明の 結晶に含まれるものである。
図面の簡単な説明
[0055] [図 1]17 シクロプロピルメチル 3, 14 j8 ジヒドロキシ一 4, 5 α エポキシ一 6 j8
- [N メチル トランス 3— (3—フリル）アクリルアミド]モルヒナン ·塩酸塩の A型 結晶の粉末 X線回折パターンを示す図である。
[図 2]17 シクロプロピルメチルー 3, 14 j8—ジヒドロキシ 4, 5 α—エポキシ 6 j8 - [N メチル トランス— 3— (3—フリル）アクリルアミド]モルヒナン ·塩酸塩の B型 結晶の粉末 X線回折パターンを示す図である。
[図 3]17 シクロプロピルメチルー 3, 14 j8—ジヒドロキシ 4, 5 α—エポキシ 6 j8 - [N メチル トランス— 3— (3—フリル）アクリルアミド]モルヒナン ·塩酸塩の C型 結晶の粉末 X線回折パターンを示す図である。
[図 4]特許文献 1で開示された 17 シクロプロピルメチル—3, 14 |8—ジヒドロキシ— 4, 5 α—エポキシ一 6 j8 - [N—メチル一トランス一 3— (3—フリル）アクリルアミド]モ ルヒナン'塩酸塩の非晶性粉末の粉末 X線回折パターンを示す図である。
[図 5]17 シクロプロピルメチルー 3, 14 j8—ジヒドロキシ 4, 5 α—エポキシ 6 j8 - [N メチル トランス 3— (3—フリル）アクリルアミド]モルヒナン ·塩酸塩の A型 結晶の赤外線吸収スペクトルを示す図である。 [図 6]17 シクロプロピルメチルー 3, 14 j8—ジヒドロキシ 4, 5 «—ェポキシー6 |8 - [N メチル トランス— 3— (3—フリル）アクリルアミド]モルヒナン ·塩酸塩の B型 結晶の赤外線吸収スペクトルを示す図である。
[図 7]17 シクロプロピルメチルー 3, 14 j8—ジヒドロキシ 4, 5 α—エポキシ 6 j8 - [N メチル トランス— 3— (3—フリル）アクリルアミド]モルヒナン ·塩酸塩の C型 結晶の赤外線吸収スペクトルを示す図である。
[図 8]特許文献 1で開示された 17 シクロプロピルメチルー 3, 14 j8—ジヒドロキシー 4, 5 α—エポキシ一 6 j8 - [N—メチル一トランス一 3— (3—フリル）アクリルアミド]モ ルヒナン'塩酸塩の非晶性粉末の赤外線吸収スペクトルを示す図である。
[0056] 本明細書は、本願の優先権の基礎である特願 2005— 110096の明細書及び Z 又は図面に記載された内容を包含する。
実施例
[0057] 以下、実施例に基づいて本発明を更に具体的に説明する力 本発明はこれらの実 施例に限定されるものではない。
[0058] 参考例 1
化合物 (I)の非晶性粉末
17 シクロプロピルメチルー 3, 14 j8—ジヒドロキシー 4, 5 α エポキシ 6 j8— [
N—メチル一トランス一 3— (3 フリル）アクリルアミド]モルヒナン 2. 02gを採取し、ェ タノール 20mLに懸濁させ、 1N塩酸を 4. 2mLカ卩え、濃縮乾燥することで、表題化合 物の非晶性粉末を 2. 34g得た。
[0059] 赤外線吸収スペクトルのスペクトル図を図 8に示す。粉末 X線回折パターンを図 4に 示す。
[0060] 参考例 2
化合物 (I)の非晶性粉末
17 シクロプロピルメチルー 3, 14 j8—ジヒドロキシー 4, 5 α エポキシ 6 j8— [
N—メチル一トランス一 3— (3—フリル）アクリルアミド]モルヒナン 3. OOgを採取し、ェ タノール 30mLに懸濁させ、 1N塩酸を 6. 25mLカ卩え、濃縮乾燥することで、表題ィ匕 合物の非晶性粉末を 3. 45g得た。本化合物は、赤外線吸収スペクトルが参考例 1で 得られた化合物と一致した。
[0061] 参考例 3
化合物 (I)の非晶性粉末
17 シクロプロピルメチルー 3, 14 j8—ジヒドロキシー 4, 5 α エポキシ 6 j8— [ N—メチル一トランス一 3— (3 フリル）アクリルアミド]モルヒナン 2. Olgを採取し、ェ タノール 20mLに懸濁させ、 1N塩酸を 4. 2mLカ卩え、濃縮乾燥することで、表題化合 物の非晶性粉末を 2. 31g得た。本化合物は、赤外線吸収スペクトルが参考例 1で得 られた化合物と一致した。
[0062] 実施例 1
化合物 (I)の A型結晶
17 シクロプロピルメチルー 3, 14 j8—ジヒドロキシー 4, 5 α エポキシ 6 j8— [ N—メチル一トランス一 3— (3 フリル）アクリルアミド]モルヒナン 2. 00gを採取し、メ タノール 20mLに懸濁させ、 1N塩酸を 4. 4mL加えてろ過した。そのろ液を、 2 プ ロバノール 50mLに加えて攪拌した。結晶の種として実施例 7の C型結晶又は実施例 2, 3の A型結晶を加え、 5日間攪拌後ろ過し、結晶を室温で乾燥した。その結果、表 題ィ匕合物の A型結晶を 1. 82g得た。
[0063] 赤外線吸収スペクトルのスペクトル図を図 5に示す。粉末 X線回折パターンを図 1に 示す。
[0064] 実施例 2
化合物 (I)の A型結晶
17 シクロプロピルメチルー 3, 14 j8—ジヒドロキシー 4, 5 α エポキシ 6 j8— [ N—メチル一トランス一 3— (3 フリル）アクリルアミド]モルヒナン 20. 65gを採取し、 メタノール 200mLに懸濁させ、 2N塩酸を 22. 6mL加えてろ過した。そのろ液を、 2 —プロパノール 500mLに加えて攪拌した。結晶の種として実施例 7の C型結晶又は 実施例 1, 3の A型結晶を加え、一晩攪拌後ろ過し、結晶を室温で乾燥した。その結 果、表題ィ匕合物の A型結晶を 16. 66g得た。本化合物は、粉末 X線回折パターン及 び赤外線吸収スペクトルが実施例 1で得られた化合物と一致した。
[0065] 実施例 3 化合物 (I)の A型結晶
17 シクロプロピルメチルー 3, 14 j8—ジヒドロキシー 4, 5 α エポキシ 6 j8— [ N—メチル一トランス一 3— (3 フリル）アクリルアミド]モルヒナン 2. OOgを採取し、メ タノール 20mLに懸濁させ、 1N塩酸を 4. 4mL加えてろ過した。そのろ液を、 2 プ ロバノール 50mLに加えて攪拌した。結晶の種として実施例 7の C型結晶又は実施例 1, 2の A型結晶を加え、一晩攪拌後ろ過し、結晶を室温で乾燥した。その結果、表 題ィ匕合物の A型結晶を 1. 21g得た。本化合物は、赤外線吸収スペクトルが実施例 1 で得られた化合物と一致した。
[0066] 実施例 4
化合物 (I)の B型結晶
17 シクロプロピルメチルー 3, 14 j8—ジヒドロキシー 4, 5 α エポキシ 6 j8— [ N—メチル一トランス一 3— (3 フリル）アクリルアミド]モルヒナン 10. Olgを採取し、 水 79mLに懸濁させ、 1N塩酸を 20. 8mL加えた。暗所で 4日間放置し、得られた結 晶をろ過し、結晶を室温〜 40°Cで減圧乾燥した。その結果、表題化合物の B型結晶 を 6. 87g得た。
[0067] 赤外線吸収スペクトルのスペクトル図を図 6に示す。粉末 X線回折パターンを図 2に 示す。
[0068] 実施例 5
化合物 (I)の B型結晶
17 シクロプロピルメチルー 3, 14 j8—ジヒドロキシー 4, 5 α エポキシ 6 j8— [ N—メチル一トランス一 3— (3 フリル）アクリルアミド]モルヒナン 2. Olgを採取し、水 14mLに懸濁させ、 1N塩酸を 4. 2mL加えた。結晶の種として実施例 4, 6の B型結 晶を加え、暗所で 3日間放置し、得られた結晶をろ過し、結晶を室温〜 40°Cで減圧 乾燥した。その結果、表題ィ匕合物の B型結晶を 0. 61g得た。本化合物は、赤外線吸 収スペクトルが実施例 4で得られた化合物と一致した。
[0069] 実施例 6
化合物 (I)の B型結晶
17 シクロプロピルメチルー 3, 14 j8—ジヒドロキシー 4, 5 α エポキシ 6 j8— [ N—メチル一トランス一 3— (3 フリル）アクリルアミド]モルヒナン 2. Olgを採取し、水 5. 8mLに懸濁させ、 1N塩酸を 4. 2mL加えた。得られた溶液にエタノール 10mLを 加えた後、溶液の重量が 6. 3gになるまで減圧濃縮した。冷蔵庫で 8日間放置後、得 られた結晶をろ過し、室温で減圧乾燥した。その結果、表題ィ匕合物の B型結晶を 1. 67g得た。本化合物は、粉末 X線回折パターン及び赤外線吸収スペクトルが実施例 4で得られた化合物と一致した。
[0070] 実施例 7
化合物 (I)の C型結晶
17 シクロプロピルメチルー 3, 14 j8—ジヒドロキシー 4, 5 α エポキシ 6 j8— [ N—メチル一トランス一 3— (3 フリル）アクリルアミド]モルヒナン 2. 02gを採取し、ェ タノール lOOmLに懸濁させ、 1N塩酸を 4. 2mL加えた。得られた溶液を減圧濃縮し 、乾燥して固形物を得た。エタノール 200mLをカ卩え、 40〜50°Cに加温して溶かした 後、減圧濃縮し、濃縮後の重量が 17. 31gになるようにした。暗所で 12日間放置し、 得られた結晶をろ過し、結晶を室温で乾燥した。その結果、表題化合物の C型結晶 を 1. 92g得た。
[0071] 赤外線吸収スペクトルのスペクトル図を図 7に示す。粉末 X線回折パターンを図 3に 示す。
[0072] 実施例 8
化合物 (I)の C型結晶
17 シクロプロピルメチルー 3, 14 j8—ジヒドロキシー 4, 5 α エポキシ 6 j8— [ N—メチル一トランス一 3— (3 フリル）アクリルアミド]モルヒナン 2. OOgを採取し、ェ タノール lOOmLに懸濁させ、 1N塩酸を 4. 2mL加えた。得られた溶液を減圧濃縮し 、乾燥して固形物を得た。エタノール 200mLをカ卩え、 40〜50°Cに加温して溶かした 後、減圧濃縮し、濃縮後の重量が 17. 31gになるようにした。結晶の種として実施例 7の C型結晶を加え、暗所で 4日間放置し、得られた結晶をろ過し、結晶を室温で乾 燥した。その結果、表題ィ匕合物の C型結晶を 1. 77g得た。本化合物は、赤外線吸収 スペクトルが実施例 7で得られた化合物と一致した。
[0073] 試験例 1 参考例 3で得られた非晶性粉末、実施例 2, 5, 8で得られた結晶の純度を高速液 体クロマトグラフィー (HPLC)を用いて測定した。
カラム： YMC— Pack ODS -AM - 303
移動相: A液 50mmolZL リン酸二水素ナトリウム水溶液
B液 50mmolZL—リン酸二水素ナトリウム水溶液 Zァセトニトリル = 60Z40 (v/v)
移動相の B液組成：。〜 30分： 0→50%、 30〜75分： 50→100%、 75〜90分： 100
%、 90〜120分：0%
流速： lmL,分
カラム温度： 40°C
UV : 210nm
本発明の 17 シクロプロピルメチルー 3, 14 j8—ジヒドロキシ—4, 5 α—エポキシ - 6 j8 - [N メチル トランス— 3— (3—フリル）アクリルアミド]モルヒナン ·塩酸塩 の結晶は表 1に示すように、化合物中に含まれる最大不純物であるシス体（ 17 シク 口プロピルメチル—3, 14 β—ジヒドロキシ— 4, 5 a—エポキシ— 6 j8 - [N—メチル シス 3—（3—フリル)アクリルアミド]モルヒナン)の含有率が極めて低ぐ高純度 である。
[表 1] 化合物中に含有されるシス体の含有率
Figure imgf000013_0001
試験例 2
参考例 1〜3で得られた非晶性粉末、実施例 1〜3で得られた A型結晶 lOOmgをと り、脱炭酸水 10mLを加えた溶解させた後、 pHを測定した。結果を表 2に示す。 [表 2]
製造後の p H再現性
Figure imgf000014_0001
[0076] 製造後の pHにおいて、 17 シクロプロピルメチル—3, 14 j8—ジヒドロキシ— 4, 5
a -エポキシ 6 j8— [N メチル一トランス一 3— (3—フリル）アクリルアミド]モルヒ ナン'塩酸塩の非晶性粉末は再現性がないのに対し、本発明の A型結晶は一定の 値を示し、恒常的な品質を得る上で極めて有用である。
[0077] 本明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本 明細書中にとり入れるものとする。
産業上の利用可能性
[0078] 本発明は医薬品の分野で利用される。

Claims

請求の範囲
[1] 17 シクロプロピルメチル 3, 14 β—ジヒドロキシ一 4, 5 a—エポキシ一 6 j8 - [
N メチル -トランス 3— (3—フリル）アクリルアミド]モルヒナン ·塩酸塩の結晶。
[2] 粉末 X線回折像において回折角 2 0が約 12. 0° 、約 18. 9° 、約 19. 2° の位置 に強度の大きい回折ピークを与える請求項 1記載の化合物の結晶。
[3] 粉末 X線回折像において回折角 2 0が約 7. 6° 、約 15. 9° 、約 18. 5° の位置に 強度の大きい回折ピークを与える請求項 1記載の化合物の結晶。
[4] 粉末 X線回折像において回折角 2 0が約 7. 2° 、約 17. 2° 、約 21. 2° の位置に 強度の大きい回折ピークを与える請求項 1記載の化合物の結晶。
[5] 17 シクロプロピルメチル—3, 14 β—ジヒドロキシ— 4, 5 a—エポキシ— 6 j8 - [
N—メチル一トランス一 3— (3—フリル)アクリルアミド]モルヒナンを良溶媒中で塩酸 と反応させた後、貧溶媒と混合して攪拌することを特徴とする請求項 1又は 2記載の 結晶の製造方法。
[6] 良溶媒カ^タノールであり、貧溶媒が 2 プロパノールである請求項 5記載の方法。
[7] 17 シクロプロピルメチル 3, 14 β—ジヒドロキシ一 4, 5 a—エポキシ一 6 j8 - [ N—メチルートランス 3—（3—フリル）アクリルアミド]モルヒナンを水中で塩酸と反 応させた後、放置することを特徴とする請求項 1又は 3記載の結晶の製造方法。
[8] 17 シクロプロピルメチル 3, 14 β—ジヒドロキシ一 4, 5 a—エポキシ一 6 j8 - [ N—メチルートランス 3—（3—フリル）アクリルアミド]モルヒナンを水中で塩酸と反 応させた後、エタノールを加え、次いで減圧下に溶媒を一部留去した後、放置又は 攪拌することを特徴とする請求項 1又は 3記載の結晶の製造方法。
[9] 17 シクロプロピルメチル 3, 14 β—ジヒドロキシ一 4, 5 a—エポキシ一 6 j8 - [ N—メチル一トランス一 3— (3—フリル）アクリルアミド]モルヒナン'塩酸塩を、メタノー ル Z2—プロパノール、エタノール Z水、水及びエタノールからなる群から選ばれる 溶媒中で再結晶することを特徴とする請求項 1〜4のいずれか 1項に記載の結晶の 製造方法。
[10] 17 シクロプロピルメチル 3, 14 β—ジヒドロキシ一 4, 5 a—エポキシ一 6 j8 - [ N—メチルートランスー3—（3—フリル）アクリルアミド]モルヒナンと塩酸との反応によ つて得られた 17 シクロプロピルメチルー 3, 14 j8—ジヒドロキシ 4, 5 α ェポキ シ— 6 j8— [N メチル トランス— 3— (3—フリル）アクリルアミド]モルヒナン ·塩酸 塩を、メタノール Z2—プロパノール中で再結晶することを特徴とする請求項 1又は 2 記載の結晶の製造方法。
[11] 17 シクロプロピルメチル 3, 14 j8—ジヒドロキシ一 4, 5 α エポキシ一 6 j8— [ N—メチルートランスー3—（3—フリル）アクリルアミド]モルヒナンと塩酸との反応によ つて得られた 17 シクロプロピルメチルー 3, 14 j8—ジヒドロキシ 4, 5 α ェポキ シ— 6 j8— [N メチル トランス— 3— (3—フリル）アクリルアミド]モルヒナン ·塩酸 塩を、エタノール Z水又は水中で再結晶することを特徴とする請求項 1又は 3記載の 結晶の製造方法。
[12] 17 シクロプロピルメチル 3, 14 β—ジヒドロキシ一 4, 5 a—エポキシ一 6 j8 - [ N—メチルートランスー3—（3—フリル）アクリルアミド]モルヒナンと塩酸との反応によ つて得られた 17 シクロプロピルメチルー 3, 14 j8—ジヒドロキシ 4, 5 α ェポキ シ— 6 j8— [N メチル トランス— 3— (3—フリル）アクリルアミド]モルヒナン ·塩酸 塩を、エタノール中で再結晶することを特徴とする請求項 1又は 4記載の結晶の製造 方法。
PCT/JP2006/307331 2005-04-06 2006-04-06 モルヒナン誘導体の結晶及びその製造法 WO2006109671A1 (ja)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2006234257A AU2006234257B2 (en) 2005-04-06 2006-04-06 Crystals of morphinan derivative and process for producing the same
KR1020077023780A KR101333620B1 (ko) 2005-04-06 2006-04-06 모르피난 유도체의 결정 및 그 제조법
CA2602968A CA2602968C (en) 2005-04-06 2006-04-06 Crystals of morphinan derivative and process for producing the same
DK06731279.3T DK1873158T3 (en) 2005-04-06 2006-04-06 Crystals of a morphinan derivative and process for preparing the same
ES06731279.3T ES2568475T3 (es) 2005-04-06 2006-04-06 Cristales de derivado de morfinano y procedimiento para producir los mismos
JP2006526882A JP5076498B2 (ja) 2005-04-06 2006-04-06 モルヒナン誘導体の結晶及びその製造法
EP06731279.3A EP1873158B1 (en) 2005-04-06 2006-04-06 Crystals of morphinan derivative and process for producing the same
US11/887,842 US7803942B2 (en) 2005-04-06 2006-04-06 Crystals of morphinan derivative and process for producing the same
NZ563133A NZ563133A (en) 2005-04-06 2006-04-06 Crystals of morphinan derivative and process for producing the same
CN2006800109718A CN101155814B (zh) 2005-04-06 2006-04-06 吗啡喃衍生物的晶体及其制备方法
BRPI0608671-3A BRPI0608671B1 (pt) 2005-04-06 2006-04-06 Processos para produzir um cristal de forma a de cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14 b-diidróxi-4,5a-epóxi-6b-[n-metil-trans-3-(3-furil)-acril amido]-morfinano
NO20075557A NO339927B1 (no) 2005-04-06 2007-11-02 Krystaller av morfinanderivat og fremgangsmåte for fremstilling derav

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005110096 2005-04-06
JP2005-110096 2005-04-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006109671A1 true WO2006109671A1 (ja) 2006-10-19

Family

ID=37086947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/307331 WO2006109671A1 (ja) 2005-04-06 2006-04-06 モルヒナン誘導体の結晶及びその製造法

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7803942B2 (ja)
EP (1) EP1873158B1 (ja)
JP (1) JP5076498B2 (ja)
KR (1) KR101333620B1 (ja)
CN (1) CN101155814B (ja)
AU (1) AU2006234257B2 (ja)
BR (1) BRPI0608671B1 (ja)
CA (1) CA2602968C (ja)
DK (1) DK1873158T3 (ja)
ES (1) ES2568475T3 (ja)
HU (1) HUE029202T2 (ja)
NO (1) NO339927B1 (ja)
NZ (1) NZ563133A (ja)
PL (1) PL1873158T3 (ja)
RU (1) RU2397173C2 (ja)
WO (1) WO2006109671A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012528863A (ja) * 2009-06-03 2012-11-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 晶出による活性医薬成分の粒径の最適化法
JP2014214156A (ja) * 2013-04-26 2014-11-17 エバーライトケミカル インダストリアルコーポレイション モルフィナン誘導体の結晶、その製造方法、およびそれを用いた医薬組成物
US9518062B2 (en) 2009-07-16 2016-12-13 Mallinckrodt Llc Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102325775A (zh) * 2009-02-23 2012-01-18 马林克罗特公司 (+)-6-羟基-吗啡喃或(+)-6-氨基-吗啡喃衍生物
US8946419B2 (en) 2009-02-23 2015-02-03 Mallinckrodt Llc (+)-6-hydroxy-morphinan or (+)-6-amino-morphinan derivatives
CN102325777B (zh) * 2009-02-23 2015-08-12 马林克罗特公司 (+)-吗啡喃*n-氧化物及其制备方法
CN102325776A (zh) * 2009-02-23 2012-01-18 马林克罗特公司 (+)-吗啡喃*季盐及其制备方法
RU2014112493A (ru) 2011-09-08 2015-10-20 МАЛЛИНКРОДТ Эл-Эл-Си Получения алкалоидов без выделения промежуточных продуктов
CN106866688B (zh) * 2015-12-10 2019-05-03 山东诚创医药技术开发有限公司 一种纳呋拉啡的精制方法
CA3091752A1 (en) 2018-03-08 2019-09-12 Victoria Link Ltd Treatment of demyelinating diseases
CN115181109B (zh) * 2021-04-02 2024-06-04 南京正大天晴制药有限公司 吗啡喃衍生物的晶体及其制备方法
CN114736210A (zh) * 2022-03-29 2022-07-12 伊诺药物研究(南京)有限公司 吗啡喃衍生物的一种晶型的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993015081A1 (en) * 1992-01-23 1993-08-05 Toray Industries, Inc. Morphinan derivative and medicinal use
WO1995001178A1 (en) * 1993-06-30 1995-01-12 Toray Industries, Inc. Antitussive
WO1995003308A1 (en) * 1993-07-23 1995-02-02 Toray Industries, Inc. Morphinan derivative and medicinal use
WO1995003307A1 (fr) * 1993-07-19 1995-02-02 Toray Industries, Inc. Agent de protection de cellules cerebrales
WO1998023290A1 (fr) * 1996-11-25 1998-06-04 Toray Industries, Inc. Agent antiprurigineux

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4110116C2 (de) * 1991-03-27 1996-06-13 Thermodach Dachtechnik Gmbh Energiespeichernde Wärmedämmplatte
US5869669A (en) * 1996-07-26 1999-02-09 Penick Corporation Preparation of 14-hydroxynormorphinones from normorphinone dienol acylates

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993015081A1 (en) * 1992-01-23 1993-08-05 Toray Industries, Inc. Morphinan derivative and medicinal use
WO1995001178A1 (en) * 1993-06-30 1995-01-12 Toray Industries, Inc. Antitussive
WO1995003307A1 (fr) * 1993-07-19 1995-02-02 Toray Industries, Inc. Agent de protection de cellules cerebrales
WO1995003308A1 (en) * 1993-07-23 1995-02-02 Toray Industries, Inc. Morphinan derivative and medicinal use
WO1998023290A1 (fr) * 1996-11-25 1998-06-04 Toray Industries, Inc. Agent antiprurigineux

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NAGASE H. ET AL.: "DISCOVERY OF A STRUCTURALLY NOVEL OPIOID kappa-AGONIST DERIVED FROM 4,5-EPOXYMORPHINAN", CHEM. PHARM. BULL., vol. 46, no. 2, 1998, pages 366 - 369, XP002934241 *
See also references of EP1873158A4 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012528863A (ja) * 2009-06-03 2012-11-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 晶出による活性医薬成分の粒径の最適化法
US9518062B2 (en) 2009-07-16 2016-12-13 Mallinckrodt Llc Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers
US9527858B2 (en) 2009-07-16 2016-12-27 Mallinckrodt Llc Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers
JP2014214156A (ja) * 2013-04-26 2014-11-17 エバーライトケミカル インダストリアルコーポレイション モルフィナン誘導体の結晶、その製造方法、およびそれを用いた医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
NZ563133A (en) 2010-07-30
AU2006234257B2 (en) 2011-03-10
JP5076498B2 (ja) 2012-11-21
US7803942B2 (en) 2010-09-28
BRPI0608671A2 (pt) 2010-01-19
CA2602968A1 (en) 2006-10-19
EP1873158A1 (en) 2008-01-02
KR20080004500A (ko) 2008-01-09
PL1873158T3 (pl) 2016-09-30
DK1873158T3 (en) 2016-06-27
AU2006234257A1 (en) 2006-10-19
RU2007140890A (ru) 2009-05-20
HUE029202T2 (en) 2017-02-28
NO20075557L (no) 2007-11-02
RU2397173C2 (ru) 2010-08-20
NO339927B1 (no) 2017-02-13
US20090062544A1 (en) 2009-03-05
KR101333620B1 (ko) 2013-11-27
EP1873158B1 (en) 2016-04-06
CN101155814B (zh) 2010-06-16
BRPI0608671B1 (pt) 2022-07-19
ES2568475T3 (es) 2016-04-29
CA2602968C (en) 2014-09-23
JPWO2006109671A1 (ja) 2008-11-13
EP1873158A4 (en) 2010-06-02
CN101155814A (zh) 2008-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2006109671A1 (ja) モルヒナン誘導体の結晶及びその製造法
US20090221595A1 (en) Crystalline form of sitagliptin
EP2342195B1 (en) Crystalline forms of a 3-pyrrole substituted 2-indolinone malate salt
CN116745261A (zh) 通过酰胺形成合成8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸（salcaprozic acid）的新方法
TWI599361B (zh) 磷酸鉑（ｐｈｏｓｐｈａｐｌａｔｉｎ）化合物之合成與純化方法及其用途
JP7152122B2 (ja) エダラボン塩
EP1469000B1 (en) Novel crystalline tricyclic triazolobenzazepine derivative
CN111039885B (zh) 一种制备高纯度考布曲钙的方法
KR101019201B1 (ko) 덱시부프로펜 알지닌염의 제조방법
JP6126102B2 (ja) 純粋なＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩４水和物およびその製造方法
JP6382736B2 (ja) バルサルタンの製造方法
CN104649948B (zh) 一种西司他丁钙结晶体及其制备方法和应用
WO2019057165A1 (zh) 盐酸伊达比星一水合物的晶型
CN108752230A (zh) 一种造影剂碘克沙醇杂质e的关键中间体的合成方法
JPH0741495A (ja) １４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，６，１７−トリオン水和物結晶及びその製造法
WO2020004358A1 (ja) ３'，３'－ｃＧＡＭＰの水和物結晶
CN113929630A (zh) 一种吉非替尼药物共晶体
JP2022530334A (ja) スガマデクスを調製するための新しいプロセス
JPH1095793A (ja) 抗腫瘍性白金錯体カルボプラチンの製造方法
CN116444385A (zh) 一种重酒石酸间羟胺的晶体、制备方法及应用
KR20090015649A (ko) 덱시부프로펜염의 제조방법
JP2004300042A (ja) 塩酸エピナスチンの結晶多形
SK50092006A3 (sk) Soli aripiprazolu a spôsob ich prípravy
CN107188817A (zh) 一种高纯度沙库比曲半钙盐一水合物的新晶型及其制备方法
CN1017621B (zh) 晶状去氧精胍啉(deoxyspergualin)的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200680010971.8

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006526882

Country of ref document: JP

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2602968

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11887842

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020077023780

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 4078/KOLNP/2007

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 563133

Country of ref document: NZ

Ref document number: 2006731279

Country of ref document: EP

Ref document number: 2006234257

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007140890

Country of ref document: RU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2006234257

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20060406

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006234257

Country of ref document: AU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006731279

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0608671

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

点击 这是indexloc提供的php浏览器服务，不要输入任何密码和下载