WO2006038339A1 - 固形医薬製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】速放部及び徐放部を有し、即効性でかつ初期溶出においてｐＨ依存性の少ない優れた放出特性を安定して有する持続性の固形医薬製剤を提供する。 【解決手段】本発明は、薬効成分、特に鎮痛活性成分を有効成分として含有する製剤において、速放部及び徐放部を有する固形医薬形状であって、両部に有効成分を含有し、さらに該速放部には添加剤として部分アルファー化デンプン及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とする持続性固形医薬製剤に関するものである。本発明製剤は、多層錠の打錠方法の違いによって徐放部成分が速放部に多少混入するような事態が生じても、安定したｐＨ非依存性の迅速な初期溶出挙動を示し、さらに錠剤をコーティングする際に摩損や割れ及び欠け等が発生しないという必要性の面からも、充分な硬度を有する製剤として実用的である。

Description

明 細 書

固形医薬製剤

技術分野

[0001] 本発明は速放部及び徐放部を有する固形医薬製剤に関する。

背景技術

[0002] 現在、製剤技術の進歩に伴!、、患者のコンプライアンス改善を目的として種々の薬 物を対象に徐放製剤化の技術開発が行われて ヽる。徐放性製剤は通常の速放性製 剤に比べ、薬効を持続させることにより、医薬の潜在的効力を有効に引き出すと共に 投与回数を減少させられることや、副作用または毒性の発現を低減させることができ る等、有効性、安全性上の利点が多い。

[0003] しかし、即効性も要求される鎮痛剤等においては、服用後速やかに有効血中濃度 に達して鎮痛効果等を発現する即効性も求められる。そのような即効性と持続性の 両方の特性を兼ね備えた製剤として、速放部と徐放部を積層した二層錠ゃ徐放性の 顆粒を速溶部に混入させた持続性製剤などが開発されている。

[0004] 持続性製剤としては、薬物血中濃度が適正水準に適正時間維持されるように、食 餌や消化管の生理学的要因等の影響を受け難ぐまた、個人内や個人間の変動が 小さ ヽものほど優れた製剤として位置付けられる。安定した血中濃度を得るためには 、経口用製剤の場合、消化管内の生理学特性、特に pHの影響を受けにくい製剤化 が必要である。例えば、速放部及び徐放部より成る多層錠の場合、打錠方法の違い によって、初期溶出が遅延したり、薬効成分の放出が溶出液の pHによって大きく変 動することがある。このような現象は大量生産用の連続打錠機で製造したときに発生 することがあるが、これは機械内部への徐放部の付着'残留が原因で、徐放部成分 が速放部に混入することによるものと考えられる。

[0005] 本発明固形医薬製剤の有効成分とされ得る鎮痛活性成分につ！ヽても、投与後速 やかに有効血中濃度に達し、かつ長時間に亘り薬効を持続させ得る持続性製剤が 検討されている。例えば、少なくとも 1種のォピオイド鎮痛薬を含有し、迅速な放出相 と遅延放出相から成る形状の多層製剤が開示されている (特許文献 1参照)。しかし、 ォピオイドの初期溶出にぉ 、て pH依存性の少な 、優れた放出特性を有する持続性 製剤並びにそのような製剤化を達成するための技術にっ ヽては特許文献 1に何ら記 載はない。

[0006] 特許文献 1 :日本公開特許公報 特開平 10— 251149号

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0007] 本発明の目的は、医薬、特に鎮痛活性成分を有効成分として含有し、初期溶出に お!ヽて pH依存性の少な 、優れた即効性の放出特性を安定して有し、且つ製剤化の うえで充分な硬度を有する持続性の固形医薬製剤を提供することにある。

課題を解決するための手段

[0008] このような pH依存性の少な 、優れた放出特性を示す製剤を選択するために、結合 剤、崩壊剤、充填剤、潤滑剤等の種々の添加剤について組み合わせた製剤を作製 し、消化管内 pHの変動'相違を考慮して、 pHl. 2、 pH4. 0、 pH6. 8の溶液及び水 を溶出液とした場合の放出特性の検討が重ねられた。また、これら添加剤の選択に おいては、優れた放出特性を有するという要件に加えて、固形製剤として求められる 強度を維持できるという要件についても満足できるよう製剤化研究が進められた。さら に、積層錠用連続打錠機によって連続的且つ大量に実生産を行った場合において も（すなわち、徐放部成分が速放部に多少混入したとしても）、安定した迅速な溶出 特性が得られる製剤を開発すべく検討が行われた。

[0009] 本発明者は、経口製剤の徐放ィ匕について鋭意研究を行った結果、投与後速やか に薬効を発揮し、且つその薬効を持続させるために、速放部と徐放部の各々に薬効 成分を含有させた医薬形状とし、特に、速放部には添加剤として部分アルファ一化 デンプン及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを使用することにより、打錠方法 等の影響を受けずに、初期溶出にぉ 、て pH依存性の少な 、迅速な放出特性を安 定して有する製剤とすることができることを見出し、本発明を完成させた。

発明の効果

[0010] 本発明固形医薬製剤は、服用後速やかに有効血中濃度に達し、その後長時間に 亘り薬効を持続させることができる持続性製剤であって、初期溶出において pH依存 性の少ない迅速な放出特性を有するため、消化管内の pHの変動 4目違に影響を受 けずに安定した薬物血中濃度が得られる持続性製剤として非常に有用性が高い。ま た、本発明製剤は、多層錠の打錠方法の違いによって徐放部成分が速放部に多少 混入するような事態が生じても、安定した pH非依存性の迅速な初期溶出挙動を示し 、さらに錠剤をコーティングする際に摩損や割れ及び欠け等が発生しないという必要 性の面からも、充分な硬度を有する製剤として実用的である。

図面の簡単な説明

[0011] [図 1]図 1は、実施例に示される本発明固形医薬製剤 (塩酸トラマドール含量 100 mg Z錠)の溶出試験 (溶出開始後 120分迄)の結果を示すグラフである。

[図 2]図 2は、比較例に示される比較固形医薬製剤 (塩酸トラマドール含量 100 mg/ 錠)の溶出試験 (溶出開始後 120分迄)の結果を示すグラフである。

[図 3]図 3は、実施例に示される本発明固形医薬製剤 (塩酸トラマドール含量 100 mg Z錠)の溶出試験 (溶出開始後 12時間迄)の結果を示すグラフである。

発明を実施するための最良の形態

[0012] 本発明は、薬効成分、特に鎮痛活性成分を有効成分として含有する製剤において 、速放部及び徐放部を有する固形医薬形状であって、両部に有効成分を含有し、さ らに該速放部には添加剤として部分アルファ一化デンプン及び低置換度ヒドロキシ プロピルセルロースを含有することを特徴とする持続性固形医薬製剤に関するもので ある。また、好ましい本発明固形医薬製剤は、速放部及び徐放部にトラマドール又は その薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、該固形医薬製剤からの有効成 分の溶出率が、 日本薬局方における一般試験法中の溶出試験法の第 2法 (パドル法 )による溶出試験において、液温 37°C、試験液 900mLを用い、毎分 50回転にて溶 出試験を行うとき、 15分後に 30〜50重量％、 1時間後に 40〜60重量％、 2時間後 に 50〜70重量％、 4時間後に 60〜80重量％、 6時間後に 70〜90重量％であること を特徴とするものである。

[0013] 本発明固形医薬製剤には種々の薬効成分が適用させ得るが、特に鎮痛活性成分 が好適である。鎮痛活性成分には、特に制限はなぐ例えば、トラマドール、ペンタゾ シン、ブプレノルフィン等が挙げられる力 いずれもその薬学的に許容される塩であ つてもよい。特に好適な鎮痛活性成分としてトラマドールが挙げられる。トラマドール は、癌性疼痛などを適応症とする強力な麻薬性鎮痛薬と、頭痛や関節痛など軽度な 痛みを適応症とする非ステロイド性消炎鎮痛薬 (NSAID)との中間に位置付けされる 非麻薬性の合成鎮痛薬であり、モルヒネ等の強ォピオイドに比べて呼吸 ·循環 ·消化 器系への副作用頻度が低ぐ耐性や身体依存、乱用等も生じにくい薬物として医療 上の有用性を有している。トラマドールにおいても、薬学的に許容される酸付加塩で あれば特に制限なく使用でき、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、フツイ匕 水素酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩や酢酸、酒石酸塩、乳酸塩、クェン酸塩、フ マール酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩 、トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機 酸塩を挙げることができる。特に好ましいのは、鎮痛薬として市販され広く臨床的に 用いられているトラマドールの塩酸塩 (塩酸トラマドール）である。また、トラマドールの 立体異性体や水和物、溶媒和物も本発明固形医薬製剤の有効成分とされ得るトラマ ドールに包含される。

[0014] 本発明固形医薬製剤中の薬効成分の配合量は、特に制限されるものではなぐ錠 剤の大きさ等によって適宜選択できるが、鎮痛活性成分、例えば塩酸トラマドールの 場合は、通常、医薬固形製剤の速放部 100重量％に対して 15〜70重量％、好まし くは 15〜65重量％、更に好ましくは 20〜55重量％とすると好適である。配合量が少 なすぎると十分な薬効を得るため錠剤を大型化する必要が生じる場合があり、多すぎ ると他の添加剤の配合が制限されて製剤設計上の不都合を生じる場合があるためで ある。尚、本発明固形医薬製剤は速放部と徐放部とを有するものであり、この二層か らなるのが基本である力 さらに別の層が適宜追加されていてもよい。速放部と徐放 部の各々に含有する薬効成分の質量比は、特に制限されるものではないが、鎮痛活 性成分、例えば塩酸トラマドールの場合は、速放部:徐放部 = 1 : 1〜1 : 5となるように 配合すると好適である。

[0015] 本発明固形医薬製剤の特徴は、薬効成分の初期溶出にお!、て pH依存性の少な Vヽ迅速な放出特性を安定して有することであり、これは速放部の組成の特徴でもある ため、以下に速放部で使用した添加剤について詳述する。

[0016] 本発明固形医薬製剤の速放部の添加剤として使用する部分アルファ一化デンプン は、トウモロコシデンプンを水と共に常圧下又は加圧下で加熱して、でんぷん粒を部 分的にアルファ一化したものを乾燥したものであり、「医薬品添加物規格 2003」（日 本医薬品添加剤協会編、薬事日報社発行)に収載されたものを使用でき、市販品と して入手することができる。本発明において、部分アルファ一化デンプンは、固形医 薬製剤の速放部 100重量％に対して、約 20〜70重量％、好ましくは 25〜55重量％ を含有させるのが適当である。

[0017] 本発明固形医薬製剤の速放部の添加剤として使用する低置換度ヒドロキシプロピ ルセルロースは、セルロースの低置換度ヒドロキシプロピルエーテルであって、巿販 品として入手することができ、日本薬局方 (第十五改正）に収載されたものを使用でき る。本発明において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、固形医薬製剤の速 放部 100重量％に対して、約 5〜25重量％が好適であり、 5〜20重量％が更に好適 である。

[0018] 本発明医薬固形製剤の速放部に、上記成分に加えて、合成ケィ酸アルミニウムを 配合すると、物理的品質の向上において、より好適である。すなわち、本発明の固形 医薬製剤の剤形としては錠剤が好ましぐ錠剤としての適度な強度を必要とされるが 、本発明の効果を奏するための添加剤である部分アルファ一化デンプン及び低置換 度ヒドロキシプロピルセルロースだけでは硬度的に不充分であったり、キヤッビング（ 錠剤がレンズ状に割れてしまう現象）が発生したりする場合がある。従って、合成ケィ 酸アルミニウムを添加することによって、必要な硬度の製剤を調製することができる。 また、硬度の改善に伴い、錠剤をコーティングする際に発生する摩損や割れ及び欠 けについても改善することができ、これによつて本発明の固形医薬製剤はコーティン グ錠とすることも可能となった。合成ケィ酸アルミニウムの配合量は、特に制限される ものではないが、固形医薬製剤の速放部 100重量％に対して通常、約 1〜15重量 %、好ましくは 5〜10重量％を使用すれば所望の硬度を得ることができる。

[0019] 本発明医薬固形製剤の速放部は、上記の他に、発明の効果に支障のない限り、一 般製剤の製造に用いられる種々の添加剤を含んでいてもよい。このような添加剤とし て、例えば、崩壊剤、結合剤、矯味剤、発泡剤、香料、滑沢剤、着色剤などが挙げら れ、 目的に応じて適宜添加することができる。

[0020] 本発明医薬固形製剤の徐放部は、通常の徐放性基剤を使用して作製することがで き、例えば水と接触してヒドロゲルを形成して薬効成分の放出を制御し得るゲル形成 物質等を利用することができる。好ましいゲル形成物質としては、ヒドロキシプロピル セノレロース、メチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、カノレボキシメチ ルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体やカルボキシビュルポリマー等を挙げ ることができ、さらにステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤などを適宜添加して本発明 医薬固形製剤の徐放部を作製できる。また、この徐放部には上記速放部の場合と同 様に、一般製剤の製造に用いられる種々の添加剤、例えば、崩壊剤、結合剤、矯味 剤、発泡剤、香料、滑沢剤、着色剤などを目的に応じて適宜添加することができる。

[0021] 上記の如き速放部及び徐放部を有する本発明医薬固形製剤は、必要に応じてコ 一ティングを施してもよい。薬効成分の種類によっては、苦味や刺激性のマスキング 、主薬の安定ィ匕等を目的としてコーティングした方が好ましい場合もあり、またコーテ イングすること〖こよって、錠剤の損傷'摩損が起こり難ぐ輸送や包装に便利である。 上述したように、本発明医薬固形製剤の速放部は、それ自体で好ましい放出特性を 有しているので、徐放ィ匕を目的とした特殊なコーティングは、この放出特性を妨げる 可能性もあるため、本発明においては通常の速溶性フィルムコーティングを施すのが 好ましい。

実施例

[0022] 次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに何ら限定され るものではない。

[0023] ¾施例及び比較例：鋅剤の調製方法

表 1に本発明固形医薬製剤の処方で調製された実施例及び本発明固形医薬製剤 とは添加剤が異なる処方で調製された比較例の製剤 (日本特許出願 2004— 28813 8参照）について、 1錠当たりの各含有成分の配合量を示した。下記調製方法に従つ て表 1に示す組成力 成る実施例 (塩酸トラマドール含量 100、 75及び 50 mgZ錠)及 び比較例 (塩酸トラマドール含量 100 mgZ錠)の各塩酸トラマドール二層錠を製造し た。

[0024] [表 1]

[0025] 〔実施例〕

塩酸トラマドール 350g、部分アルファ一化デンプン 143g及び合成ケィ酸アルミ- ゥム 60gを混合し、粉砕したものを精製水で造粒した。この造粒顆粒に低置換度ヒド ロキシプロピルセルロース 70g及び部分アルファ一化デンプン 70gを加えて混合した 後、更にステアリン酸マグネシウム 7g加えて混合し、速放部顆粒とした。一方、塩酸ト ラマドール 650g、ヒドロキシプロピルセルロース 1200g及びカルメロースナトリウム 60 gを混合し、粉碎したものを精製水で造粒した。この造粒顆粒にカルボキシビュルポリ マー 270gをカ卩えて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム 20gをカ卩えて混合し、 徐放部顆粒とした。こうして得られた速放部顆粒と徐放部顆粒を積層錠用連続打錠 機 (HT-AP38-LII、畑鉄工所製)で打錠し、 1錠当たりの塩酸トラマドールが 100 mgの 二層錠を得た。又、 1錠当たりの塩酸トラマドールが 75 mg及び 50 mgの製剤について は、上記の徐放部製造時において、塩酸トラマドール、ヒドロキシプロピルセルロース 及びカルメロースナトリウムにさらに乳糖をカ卩えて混合する点以外は、上記と同様に 製造した。

[0026] 〔比較例〕

塩酸トラマドール 350g、エリスリトール 123g、結晶セルロース 40g及び合成ケィ酸 アルミニウム 40gを混合し、粉砕したものを精製水で造粒した。この造粒顆粒にクロス ポピドン 140gをカ卩えて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム 7gカ卩えて混合し、 速放部顆粒とした。一方、徐放部顆粒については、表 1に示す配合量に基づいて上 記実施例と同様に製造し、得られた速放部顆粒と徐放部顆粒を連続打錠機で打錠 し、塩酸トラマドール二層錠を得た。

[0027] 試議:細麵

上記実施例及び比較例にて各々製造された塩酸トラマドール二層錠 (塩酸トラマド ール含量 100 mgZ錠）について、 日本薬局方（以下、 日局と略す）における一般試験 法中の溶出試験法の第 2法 (パドル法）に準ずる方法で溶出試験を行った。尚、試験 液には日局一般試験法 ·崩壊試験法第 1液 (PHI. 2)、水、酢酸 ·酢酸ナトリウム緩 衝液 (0. O5mol/L、 pH4. 0)及び日局試薬'試液のリン酸塩緩衝液 (pH6. 8)の 2 倍希釈液を用いた。

[0028] 液温 37±0. 5°Cに保った各試験液 900mLに試験用錠剤 1個を取り、毎分 50回転 で溶出試験を開始した後、規定時間毎に溶出液 5mLを採取し、孔径 0. 45 /z mのメ ンブランフィルターでろ過して試料溶液とした。試料溶液 5 /z Lにっき、高速液体クロ マトグラフィー (HPLC)にてトラマドールの溶出量を測定した。 HPLCは、検出器〔紫 外線吸光光度計 (測定波長： 27 lnm)〕、カラム〔ODS (長さ約 15cm X内径約 4mm) 〕、カラム温度〔約 40°C〕、移動相〔0. 05%トリフルォロ酢酸 Zァセトニトリル（75 : 25) 〕、流量〔1. 0 mL/分〕、という条件にて実施した。実施例で製造した錠剤 (塩酸トラ マドール含量 100 mgZ錠)を用いた溶出試験の溶出後 2時間迄の結果を図 1のダラ フに、比較例で製造した錠剤を用いた溶出試験の溶出後 2時間迄の結果を図 2のグ ラフに示した。また、実施例で製造した同錠剤を用いた溶出試験の溶出後 12時間迄 の結果を図 3のグラフ及び表 2に示した。

[表 2]

上記試験の結果から明らかなように、本発明固形医薬製剤では、日本薬局方にお ける一般試験法中の溶出試験法の第 2法 (パドル法）によって、液温 37°Cの試験液 9 OOmLを用い、毎分 50回転にて溶出試験を行った結果、表 2に示したとおり各試験 液において 15分後に約 40重量％、 1時間後に約 50重量％、 2時間後に約 60重量 %、 4時間後に約 70重量％、 6時間後に約 80重量％の塩酸トラマドールが放出され 、本発明固形医薬製剤は迅速且つ持続的な好ましい放出特性を有することが示され た。従って、本発明固形医薬製剤は、各試験液を用いた上記溶出試験において、 1 5分後に 30〜50重量％、 1時間後に 40〜60重量％、 2時間後に 50〜70重量％、 4 時間後に 60〜80重量％、 6時間後に 70〜90重量％、好ましくは 15分後に 35〜45 重量％、 1時間後に 45〜55重量％、 2時間後に 55〜65重量％、 4時間後に 65〜7 5重量％、 6時間後に 75〜85重量％の塩酸トラマドールの放出を可能とした製剤で ある。

[0031] また、本発明固形医薬製剤は速放部における添加剤として部分アルファ一化デン プン及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを使用することにより、積層用連続打 錠機で製造した場合においても、単発打錠機による打錠品と同様に pHの異なる種 々の溶出液において優れた初期溶出挙動を示し、有効成分であるトラマドールが迅 速に放出され、且つ長時間に亘つてその放出を持続させることができた。さらに、本 製剤は強度的にも充分な硬度を有しており、コーティングの際に錠剤の摩損や割れ 及び欠け等は発生しな力つた。

[0032] これに対して、比較例の製剤はエリスルトールとクロスポビドンを主添加剤として使 用した速放部より成るものであるが、図 2のとおり、連続打錠機によって製造した場合 は、溶液の pHによって初期の溶出挙動が異なる結果が得られた。また単発打錠機 で製造した場合と比較すると、初期溶出が著しく遅延してしまった。この比較例の製 剤は、単発打錠機によって作製した場合には溶出液の pHが異なっても迅速且つ同 等な初期溶出挙動を示したが、スケールアップして連続打錠機で打錠したときに上 記のような欠点が明らかになった。種々の検討を行った結果、この欠点は連続打錠 機内部への徐放部の付着 ·残留によって、徐放部成分が速放部に混入することによ り発生するものであると認められた。

産業上の利用可能性

[0033] 上述のとおり、本発明固形医薬製剤の 1実施例である塩酸トラマドールを含有する 二層固形医薬製剤は、迅速な疼痛緩和のため、服用後速やかに有効血中濃度に達 し、その後長時間に亘り薬効を持続させることができる持続性製剤であって、初期溶 出において pH依存性の少ない迅速な放出特性を有するため、消化管内の pHの変 動'相違に影響を受けずに安定した薬物血中濃度が得られる持続性製剤として非常 に有用性が高い。また、本発明製剤は、多層錠の打錠方法の違いによって徐放部成 分が速放部に多少混入するような事態が生じても、安定した pH非依存性の迅速な 初期溶出挙動を示し、さらに錠剤をコーティングする際に摩損や割れ及び欠け等が 発生しないという必要性の面力もも、充分な硬度を有する製剤として実用的である。

Claims

請求の範囲

[I] 速放部及び徐放部を有し、部分アルファ一化デンプン及び低置換度ヒドロキシプロピ ルセルロースを該速放部の添加剤として含有する固形医薬製剤。

[2] 部分アルファ一化デンプンを速放部 100重量％に対して 20〜70重量％含有してな る請求項 1記載の固形医薬製剤。

[3] 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを速放部 100重量％に対して 5〜25重量％ 含有してなる請求項 1又は 2に記載の固形医薬製剤。

[4] 速放部の添加剤としてさらに合成ケィ酸アルミニウムを含有してなる請求項 1〜3のい ずれか 1項に記載の固形医薬製剤。

[5] 合成ケィ酸アルミニウムを速放部 100重量％に対して 1〜 15重量％含有してなる請 求項 4記載の固形医薬製剤。

[6] 速放部及び徐放部に鎮痛活性成分を含有してなる請求項 1〜5のいずれか 1項に記 載の固形医薬製剤。

[7] 鎮痛活性成分がトラマドール又はその薬学的に許容される塩である請求項 6記載の 固形医薬製剤。

[8] 鎮痛活性成分が塩酸トラマドールである請求項 6記載の固形医薬製剤。

[9] 塩酸トラマドールを速放部 100重量％に対して 15〜70重量％含有してなる請求項 8 記載の固形医薬製剤。

[10] 速放部及び徐放部を有し、塩酸トラマドール、部分アルファ一化デンプン及び低置 換度ヒドロキシプロピルセルロースを速放部 100重量％に対してそれぞれ 20〜55重 量％、 25〜55重量％及び 5〜20重量％を速放部に含有してなる固形医薬製剤。

[II] 速放部の添加剤としてさらに合成ケィ酸アルミニウムを速放部 100重量％に対して 5 〜10重量％含有してなる請求項 10記載の固形医薬製剤。

[12] コーティング錠である請求項 1〜11のいずれか 1項に記載の固形医薬製剤。

[13] 速放部及び徐放部にトラマドール又はその薬学的に許容される塩を有効成分として 含有する固形医薬製剤であって、該固形医薬製剤からの有効成分の溶出率が、 日 本薬局方における一般試験法中の溶出試験法の第 2法 (パドル法）による溶出試験 において、液温 37°C、試験液 900mLを用い、毎分 50回転にて溶出試験を行うとき 、 15分後に 30〜50重量％、 1時間後に 40〜60重量％、 2時間後に 50〜70重量％ 、 4時間後に 60〜80重量％、 6時間後に 70〜90重量％であることを特徴とする固形 医薬製剤。

[14] 有効成分の溶出率が、 15分後に 35〜45重量％、 1時間後に 45〜55重量％、 2時 間後に 55〜65重量％、 4時間後に 65〜75重量％、 6時間後に 75〜85重量％であ る請求項 13記載の固形医薬製剤。

[15] 有効成分が塩酸トラマドールである請求項 13又は 14記載の固形医薬製剤。

[16] pHl. 2の試験液を用いた溶出試験による溶出率で特定される請求項 13〜15のい ずれか 1項に記載の固形医薬製剤。