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WO2006010868A1 - Formulation pharmaceutique a base d'antibiotique sous forme microcapsulaire - Google Patents

Formulation pharmaceutique a base d'antibiotique sous forme microcapsulaire Download PDF

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Publication number
WO2006010868A1
WO2006010868A1 PCT/FR2005/050366 FR2005050366W WO2006010868A1 WO 2006010868 A1 WO2006010868 A1 WO 2006010868A1 FR 2005050366 W FR2005050366 W FR 2005050366W WO 2006010868 A1 WO2006010868 A1 WO 2006010868A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
antibiotic
formulation
amoxicillin
microcapsules
active ingredient
Prior art date
Application number
PCT/FR2005/050366
Other languages
English (en)
Inventor
Florence Guimberteau
Catherine Castan
Rémi Meyrueix
Gérard Soula
Original Assignee
Flamel Technologies
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Flamel Technologies filed Critical Flamel Technologies
Priority to EP05766691A priority Critical patent/EP1776113A1/fr
Priority to JP2007518654A priority patent/JP2008504352A/ja
Priority to CA002571045A priority patent/CA2571045A1/fr
Priority to US11/631,030 priority patent/US20080026056A1/en
Publication of WO2006010868A1 publication Critical patent/WO2006010868A1/fr

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    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the field of the invention is that of pharmaceutical, particularly pediatric or geriatric, formulations intended for the oral administration of antibiotics (for example amoxicillin optionally combined with clavulanic acid and / or at least one of its salts) for the treatment of bacterial conditions, especially those caused by antibiotic-resistant germs, such as Streptococcus pneumoniae.
  • antibiotics for example amoxicillin optionally combined with clavulanic acid and / or at least one of its salts
  • multimicrocapsular pharmaceutical formulations, in particular pediatric or geriatric formulations.
  • Amoxicillin is a known antibiotic belonging to the ⁇ -lactam family.
  • Clavulanic acid and its salts, in particular potassium clavulanate, are known ⁇ -lactamase inhibitors.
  • Clavulanate is known to improve the effectiveness of amoxicillin against resistant microorganisms, including Streptococcus pneumoniae, which is the most commonly implicated organ in respiratory tract and ear infections in pediatric patients. sinusitis for patients of all ages as well as pneumonia and acute bronchitis in adults.
  • amoxicillin and clavulanate exists as aqueous solutions or suspensions (eg flavored syrup or powder for suspension reconstitution), but also in tablet form.
  • a bacteriological cure rate of 85 to 100% is reached when the serum concentrations exceed the MIC for a time greater than about 40% of the administration interval (CRAIG and ANDES, Ped Inf Dis J , 1996, 15, 255, 259), or for a 12 hour administration interval, T cm i ⁇ 4.8 hours.
  • this cover time does not stop the increase in resistance of germs
  • the consequence is a steady increase in the minimum inhibitory concentration (MIC), and a steady increase in doses prescribed. This phenomenon poses a major public health problem since, over time, the proposed treatments will become less and less effective.
  • WO-A-97/09042 proposes a bi-daily administration of high-dose amox to increase the X m i and the Cmax of amoxicillin.
  • This document teaches the use of amoxicillin and clavulanate in a nominal weight ratio of 14: 1 for the production of a medicament for oral administration in pediatric patients in the form of a powder or a product granular for reconstitution in the form of suspension or solution for twice-daily administration, at high doses of 75 to 115 mg / kg of amoxicillin per day and from 5 to 7.5 mg / kg of clavulanate per day. day, for the treatment of infections of the respiratory tract.
  • the strategy of the invention according to WO-A-97/09042 is therefore to increase the dose in order to increase the protection time
  • the intermediate resistance corresponds to a MIC between 0.12 and 1.0 ⁇ g / ml, and the resistance to penicillin is defined by a MIC> 2 ⁇ g / ml.
  • the teaching of WO-A-97/09042 confirms what the scientific community also agrees is that the problem of increasing bacterial resistance to antibiotics is all the more serious. that the process of increasing MICs of antibiotics, and therefore doses, is inexorable. This results in a corresponding decrease in the therapeutic coverage time. Thus, if nothing is done, it could lead in a few years to a dramatic inefficiency of all known antibiotics.
  • the high dosage according to WO-A-97/09042 is also likely to cause a number of undesirable side effects including sneezing, vomiting, contact dermatitis, fever, diarrhea, erythema, among others.
  • Another technical solution for increasing the T cm i is described in the
  • WO-A-00/61116 which relates to a laminated tablet comprising an immediate release layer of amoxicillin and potassium clavulanate and a slow-release layer of amoxicillin, the tablet being coated with a film of hydroxypropyl methylcellulose.
  • This tablet comprises, for example, 1000 mg of amoxicillin and 62.5 mg of potassium clavulanate.
  • the recommended dosage is 2 x 2 tablets per day.
  • This "compressed" form makes it possible to increase the amoxicillin T cm i and Cmax, by acting on the prolonged release of amoxicillin and on the increase in gastric residence time provided by a large monolithic tablet. These huge tablets can never be given to children.
  • WO-A-03/084517 discloses liquid, orally administrable, modified-release amoxicillin pharmaceutical formulations. These formulations are constituted by suspensions of coated amoxicillin particles (microcapsules), the coating composition of said microcapsules is designed so that the microcapsules have amoxicillin modified release properties, undisturbed by the aqueous liquid phase of the suspension, which liquid phase is also saturated with amoxicillin.
  • the coating of these microcapsules of amoxicillin eg 70% ethyl cellulose, 23% polyvinylpyrrolidone and 7% castor oil for example. Any magnesium stearate surfactant / lubricant may be incorporated in this coating.
  • the invention according to WO-A-03/084517 relates to a problem of stability in aqueous suspension of amoxicillin microcapsules. There is no mention in this document of a use of said microcapsules to stop the increase in antimicrobial resistance, which appears to be a major public health problem.
  • One of the essential objectives of the present invention is therefore to provide an oral pharmaceutical formulation, in particular pediatric, which is based on at least one active principle chosen from antibiotics (for example amoxicillin optionally combined with clavulanic and / or at least one of its salts) and that remedies this deficiency.
  • antibiotics for example amoxicillin optionally combined with clavulanic and / or at least one of its salts
  • Another essential objective of the present invention is to provide a pharmaceutical, in particular pediatric, modified-release, orally administrable, formulation which is based on at least one active ingredient chosen from antibiotics (for example amoxicillin optionally combined with clavulanic acid and / or at least one of its salts) and which allows the X m i to be as high as possible, at a given dose of antibiotic active, regardless of the number of doses.
  • antibiotics for example amoxicillin optionally combined with clavulanic acid and / or at least one of its salts
  • Another essential objective of the present invention is to provide a pharmaceutical, in particular pediatric, modified-release, orally administrable, formulation which is based on at least one active ingredient chosen from antibiotics (for example amoxicillin optionally combined with clavulanic acid and / or at least one of its salts) and which is not monolithic (tablet).
  • antibiotics for example amoxicillin optionally combined with clavulanic acid and / or at least one of its salts
  • Another essential objective of the present invention is to provide a pediatric, modified-release antibiotic formulation which is administrable once or twice a day, (for example based on amoxicillin optionally combined with clavulanic acid and / or at least one of its salts) and which provides sufficient therapeutic coverage to eradicate the germs responsible for the infection, while limiting or even stopping the increase in the resistance of said germs to antibiotics.
  • Another essential objective of the present invention is to provide a pharmaceutical formulation, in particular pediatric, modified-release, orally administrable, which is based on at least one active ingredient chosen from antibiotics (for example, arnoxicillin optionally combined with clavulanic acid and / or at least one of its salts) and which allows, for a given type of microcapsules, to release the antibiotic continuously and leading to a mono-modal plasma concentration profile.
  • antibiotics for example, arnoxicillin optionally combined with clavulanic acid and / or at least one of its salts
  • Another essential objective of the present invention is to provide a pharmaceutical formulation, in particular pediatric modified-release, orally administrable, which is based on at least one active principle selected from antibiotics (for example amoxicillin optionally combined with clavulanic acid and / or at least one of its salts) and which is very effective in the fight against bacterial infections with resistant S. pneumoniae-type germs, and without prohibitive increase in doses likely to cause unwanted side effects.
  • antibiotics for example amoxicillin optionally combined with clavulanic acid and / or at least one of its salts
  • Another essential objective of the present invention is to provide a pharmaceutical formulation of amoxicillin (with or without clavulanate or the like), the amoxicillin T cm i at 4 ⁇ g / ml represents at least 40% of a range of administration of twelve hours, preferably at least 60% and more preferably still at least 80%, and for doses of amoxicillin of between 70 and 130 mg / kg / day.
  • Another essential objective of the present invention is to provide an oral, in particular pediatric, modified-release amoxicillin and clavulanate pharmaceutical formulation making it possible to obtain a pharmacokinetic parameter X m i greater than or equal to 40% of an interval of administration of twelve hours, for a MIC of amoxicillin at 4 ⁇ g / ml, and for doses less than 90 mg / kg / day, preferably between 50 and 80 mg / kg / day.
  • Another essential objective of the present invention is to propose the use of at least one active ingredient chosen from antibiotics (eg amoxicillin optionally combined with clavulanic acid and / or at least one of its salts) for the preparation of a pharmaceutical formulation as defined in the above objectives.
  • antibiotics eg amoxicillin optionally combined with clavulanic acid and / or at least one of its salts
  • Another essential objective of the present invention is to provide a method of treating bacterial infections with resistant germs (for example of the S. pneumoniae type) said method of administering orally and in one or two doses per day a pharmaceutical formulation, in particular pediatric, modified release based on at least one active principle chosen from antibiotics (for example amoxicillin optionally combined with clavulanic acid and / or at least one of its salts).
  • modified release microcapsules which comprise a core containing at least one PAl active ingredient formed by at least one antibiotic and a coating of said core governing the modified release of this active ingredient, to make an antibiotic pharmaceutical formulation drinkable or orodispersible, allowing to limit the increase of antimicrobial resistance of target germs.
  • This formulation is advantageously administrable in one or two doses (preferably two) daily.
  • the formulation can also be designed to be administrable in at least three doses per day. Indeed whatever the number of catches, it is desirable to increase the X m i, as permitted by the therapeutic indication according to the invention.
  • this formulation is definable as follows, with respect to an immediate-release oral formulation (FLI *) comprising at least one active ingredient PA1 and for the same dose D in PA1 as FLI *: preferably
  • T cmi 1, l. T * cmi of FLI * and even more preferentially: 3. T * cmi of FLI *> T cmi > 1,1. T * cmi of FLI * where Xmi is the time during which the plasma concentration is greater than or equal to the minimum inhibitory concentration for a given antibiotic and where T * cm i is the X m i of an immediate-release oral formulation (FLI) *).
  • the pharmaceutical formulation used in the use is an oral antibiotic pharmaceutical formulation:
  • microcapsules which comprise a core containing at least one active ingredient PA1 formed by at least one antibiotic and a coating of said core governing the modified release of the active ingredient
  • FLI * immediate-release oral formulation
  • the pharmaceutical formulation according to the The invention opens the way to a single or multiple day oral administration regime promoting adherence, particularly for pediatric or geriatric patients.
  • the antibacterial efficacy particularly with regard to resistant germs, for example of the Streptococcus pneumoniae, H. influenzae and M. catarrhalis type, is substantially increased thanks to the formulation obtained according to the invention, which also presents the advantage of being relatively well tolerated and finally offering a broad spectrum of activity.
  • One of the essential advantages of the invention is to register the opposite of a logic of overdose of antibiotics to improve their effectiveness.
  • the therapeutic indication according to the invention stops the dramatic increase in antimicrobial resistance, without offering drugs that are difficult to administer orally and therefore harmful to compliance, or even impossible to swallow. to children, old people or very weak people.
  • the invention provides optimized pharmacokinetic profiles, especially with regard to pediatric treatments, for example for amoxicillin, optionally combined with clavulanic acid and / or at least one of its salts.
  • the essential active principle PA1 quantitatively and qualitatively consists of at least one antibiotic.
  • modified release is meant in the present disclosure a release of drug active principle (s) (eg amoxicillin) by a pharmaceutical formulation, this release being carried out at a lower speed than that of a FLI "Immediate Release” formulation, such as a conventional tablet or swallow capsule.
  • a modified release formulation may, for example, include an immediate release phase and a slow release phase.
  • Modified release formulations are well known in the art; see for example Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 th Edition, Mack Publishing Co. Pennsylvania, USA.
  • immediate Release the release by a FLI of most of the amount of active ingredient in a relatively short time, for example 80% in one hour, preferably in thirty minutes, after Examples of such FLIs include conventional swallowing tablets, dispersible tablets, chewable tablets, unit dose sachets and capsules.
  • the formulation implemented according to the use according to the invention has a relative bioavailability with respect to FLI * greater than or equal to 70%, preferably 80%, and more preferably still between 90 and 100%.
  • the formulation according to the invention makes it possible to improve the treatments, in particular in pediatrics, against bacterial infections targeting, for example, the respiratory tract, namely extra-hospital pneumonia, acute exacerbations of chronic bronchitis and acute bacterial sinusitis, among others. .
  • Most outpatient respiratory infections are caused by S. pneumoniae and / or ⁇ -lactamase producing bacteria, including H. influenzae and M. catarrhalis.
  • the pharmaceutical form according to the invention makes it possible to improve the treatment of these conditions.
  • the antibiotic multimicrocapsular form according to the invention comprises a coating designed specifically for at least one antibiotic active ingredient PA1 and so as to allow, on the one hand, the prolonged release of the active ingredient (s) PA1, and, on the other hand, to increase the residence time of the microcapsules in the intestinal window (small intestine) in which their bioabsorption intervenes.
  • the microcapsules have the particularity that a plurality of identical microcapsules continuously releases the antibiotic and leads to a mono-modal plasma concentration profile.
  • the formulation additionally comprises microcapsules, at least one PAl active ingredient formed by at least one immediate-release antibiotic.
  • the active ingredient PA1 immediate release can be, for example, in pure form (e.g. powder) or even in the form of granules in which said active ingredient is agglomerated with other active products and / or excipients.
  • the formulation comprises at least one antibiotic PAl immediate release, in an amount less than or equal to 60% by weight, preferably less than or equal to 50% by weight and, more preferably still between 0 and 40% by weight of the total amount of the antibiotic considered.
  • the formulation may comprise microcapsules all having substantially the same in vitro release profile, or comprise at least two types of microcapsules having different release profiles.
  • amoxicillin is a PA1 antibiotic of choice for being present in the heart of all or some of the microcapsules of the formulation.
  • the formulation comprises, in addition to the amoxicillin microcapsules, amoxicillin immediate release.
  • the amoxicillin capable of forming the essential active principle of the formulation according to the invention may be amoxicillin in all its forms (eg amoxicillin trihydrate and / or at least one of its alkali metal salts, such as that amoxicillin potassium or sodium, the latter-especially in crystallized form being preferred or a mixture of different forms of amoxicillin).
  • PAl of the formulation according to the invention include those selected from the group consisting of: aminosalicylic acid, nalidixic acid, amoxicillin, amoxicillin and potassium davulanate, ampicillin, ampicillin and sulbactam, azithromycin, bacampicillin, carbenicillin-indanyl-sodium (and other carbenicillin salts), capreomycin, cefadroxile, cefazolin, cephalexin, cephalothin, cephapirin, cephacelor, cephprozil, cephadrin, cefamandole, cefonicide, ceforanide, cefuroxime, cefixime, cefoperazone, cefotaxime, cefpodoxime, ceftaxidime, ceftibuten, ceftizoxime, ceftriaxone, cefepime, cefmetazole, cefotetan, cefoxitin, ciprofloxacin, clarithromycin, clindamycin,
  • the formulation comprises: modified release microcapsules whose core contains an active ingredient PA1 formed by an antibiotic (eg amoxicillin or any other abovementioned), o and modified release microcapsules whose core contains an active ingredient PA2 formed by an antibiotic (eg amoxicillin or any other mentioned above) or by an active ingredient different from the antibiotics.
  • an antibiotic eg amoxicillin or any other abovementioned
  • PA2 an active ingredient formed by an antibiotic (eg amoxicillin or any other mentioned above) or by an active ingredient different from the antibiotics.
  • the formulation comprises: modified release microcapsules whose core contains an active ingredient PA1 formed by an antibiotic (eg amoxicillin or any other abovementioned), o and an active ingredient PA2 formed by an antibiotic (eg amoxicillin or any other abovementioned) or by an active ingredient different from antibiotics, this PA2 being immediate release.
  • an active ingredient PA1 formed by an antibiotic (eg amoxicillin or any other abovementioned)
  • PA2 formed by an antibiotic (eg amoxicillin or any other abovementioned) or by an active ingredient different from antibiotics, this PA2 being immediate release.
  • the formulation comprises, in addition to the essential active ingredient PAl, at least one other active ingredient PA2, preferably formed by clavulanic acid and / or or at least one of its salts (preferably potassium or sodium clavulanate) in the case where the essential active principle is amoxicillin.
  • amoxicillin: clavulanate ratio is between 2: 1 and 20: 1, preferably between 8: 1 and 20: 1, and more preferably between 14: 1 and
  • Clavulanic acid and / or at least one of its alkali metal salts, eg sodium or potassium clavulanate, is advantageously in crystalline form.
  • the combination of this PA2 secondary active ingredient with amoxicillin PA1 optimizes the antibiotic efficacy of the formulation.
  • the fact that the amoxicillin is at least partly in the form of microcapsules does not obey the bioavailability of said secondary active principle.
  • AP active ingredients
  • any combination of one or more forms of modified release PAA (e.g., multimicrocapsular) and / or one or more forms of PA (e.g. antibiotic) immediate release, is also possible in the context of the present invention.
  • the microcapsules of antibiotic (s) PAl -for example amoxicillin- have a particle size of between 50 nm and 800 microns, preferably between 150 and 800 ⁇ m and more preferably between 200 microns and 600 microns.
  • particle size is meant in the sense of the invention a proportion of at least 75% by weight of microcapsules of diameter between the limits considered sieve opening size.
  • the amount of microcapsule coating material advantageously represents from 1 to 50%, preferably from 5 to 40%, of the weight of the coated microcapsules. This advantageous characteristic is all the more difficult to obtain because the microcapsules, because of their small size, have a large specific surface area, which accelerates the release of the microencapsulated active ingredient (s) PA1, for example amoxicillin.
  • At least one film-forming polymer (P1) insoluble in the liquids of the tract present in a proportion of 50 to 90%, preferably 50 to 80% by weight on a dry basis relative to the total mass of the coating composition and constituted by at least one non-water-soluble derivative of the cellulose;
  • At least one plasticizer present in a proportion of 2 to 20, preferably 4 to 15% by weight on a dry basis relative to the total mass of the coating composition and consisting of at least one of the following compounds : glycerol esters, phthalates, citrates, sebacates, esters of cetyl alcohol, castor oil;
  • At least one water-soluble polymer At least one water-soluble polymer
  • the coating may comprise various other additional adjuvants conventionally used in the field of coating. It may be, for example, pigments or fillers.
  • the coating of the microcapsules consists of a single layer.
  • the antibiotic (s) PA1, eg amoxicillin, used to prepare the microcapsules according to the invention may consist of pure antibiotic (s) and / or granules of antibiotic (s) prepared during a prior granulation step.
  • Such granulation refers to conventional wet granulation processes, see EP-A-281 200 Gist Brocades NV or dry compaction methods for example using rollers, or to methods by deposition on a neutral support or else by extrusion processes.
  • these granules of PAl e.g. amoxicillin may constitute the non-microencapsulated immediate release part present in the formulation according to the invention.
  • the latter may also comprise pharmaceutically acceptable ingredients, such as anti-caking agents such as, for example, talc, colloidal silica, magnesium stearate or their mixtures.
  • anti-caking agents such as, for example, talc, colloidal silica, magnesium stearate or their mixtures.
  • the amounts used can be e.g. 0.5 to 5% by weight, preferably 1.5 to 3% by weight.
  • antibiotic (s) PA1 e.g., amoxicillin
  • the formulation according to the invention may be powders, tablets, granules, capsules, syrups, suspensions or aqueous solutions.
  • the tablets may be chewable tablets and / or effervescent tablets and / or fast disintegrating tablets.
  • the pharmaceutical formulation may be sold in the form of a powder allowing the reconstitution of a suspension by mixing with water before administration or else it may be directly in the form of an aqueous suspension comprising the appropriate additives, namely by for example those selected from surfactants, dyes, dispersing agents, preservatives, flavoring agents, flavorings, sweeteners, antioxidants, flow agents, texturizing agents and mixtures thereof.
  • the appropriate additives namely by for example those selected from surfactants, dyes, dispersing agents, preservatives, flavoring agents, flavorings, sweeteners, antioxidants, flow agents, texturizing agents and mixtures thereof.
  • the formulation used in the indication according to the invention is in the form of a powder (a single-dose sachet, for example), in the form of a suspension or syrup, in the form of an orodispersible tablet, under form of dispersible tablet in a liquid or in the form of effervescent tablet.
  • the microcapsules may be associated with pharmaceutically acceptable excipients or carriers.
  • the invention relates to novel pharmaceutical formulations as defined above for the treatment of bacterial infections in humans or animals, in particular in children.
  • the present invention relates to a method of treating bacterial infections in humans or animals, and in particular in children, this method allowing at the same time to limit or even to stop the infection. increased antimicrobial resistance of target germs;
  • Said method comprises the oral administration to a subject, a therapeutically effective amount of antibiotic (s) (for example amoxicillin) at least partly in the form of microcapsules each consisting of a heart containing at least one PAl antibiotic (for example amoxicillin) and by a coating of said heart governing the modified release of PAl antibiotic (eg amoxicillin).
  • antibiotic for example amoxicillin
  • PAl antibiotic for example amoxicillin
  • the formulation is in drinkable or orodispersible form.
  • the multimicrocapsular formulation thus administered orally is definable, relative to an immediate-release oral formulation (FLP) comprising at least one active principle PA1 formed by at least one antibiotic and for the same dose D in PA1 as FLP, as follows :
  • FLP immediate-release oral formulation
  • T 1 CIIU ⁇ - **. T ⁇ * CHU H UPC F 1 -TLJ TI * preferably T criu > 1,1. T * criu of FLI * and more preferably still 3. T * cm i of FLI *> T cm i 1.1. T * criu of FLI *
  • the method according to the invention for treating bacterial infections, in particular pediatric infections, with limitation, or even stopping, of the increase of the antimicrobial resistance can also essentially consist in administering orally, an oral pharmaceutical pharmaceutical formulation, in particular pediatric, administrable per os and which: * on the one hand comprises microcapsules which comprise a heart containing at least one active ingredient PA1 formed by at least one antibiotic and a coating of said core governing the modified release of PAl, * and, on the other hand, is definable, compared to an immediate-release oral formulation (FLI *) comprising PAl and for the same X m i that FLI *, by a dose D active principle PAl such that (relative to at a dose D * of the active ingredient PA1 of FLI *):
  • the formulation administered according to the above-defined methods of treatment comprises PA1 (e.g., amoxicillin) immediate release.
  • PA1 e.g., amoxicillin
  • the bacterial infections concerned are, for example, those affecting the respiratory tract, and in particular those involving the resistant S. pneumoniae, H. influenzae and M. catarrahalis germs. These infections are defined above.
  • This formulation is advantageously administrable in one or two doses (preferably two) daily.
  • the formulation can also be designed to be administrable in at least three doses per day. Indeed whatever the number of taken, it may be interesting to increase the T cm i, as permitted by the therapeutic indication according to the invention.
  • Step 2 Coating 930 g of granules obtained above are coated with 53.2 g of ethylcellulose (Ethocel 7 Premium), 7.3 g of castor oil, 2.8 g of PEG 40-hydrogenated castor oil (Cremophor RH40) and 7.3 g of povidone (Plasdone K29 / 32) dissolved in acetone / isopropanol (60/40% w / w) in a Glatt GPCG1 fluidized air bed apparatus.
  • Ethocel 7 Premium ethylcellulose
  • castor oil 2.8 g of PEG 40-hydrogenated castor oil (Cremophor RH40)
  • povidone Plasdone K29 / 32
  • Step 2 Embedding
  • Step 1 Granulated 35 g of amoxicillin, 2.5 g of PEG 40-hydrogenated castor oil (Cremophor RH 40), 12.5 g of Povidone (Plasdone K29 / 32) and 200 g of lactose are premixed dry in a laboratory granulator (Mi-PRO / Pro-C-ept) for 5 minutes. This powder mixture is then granulated with water (20 g). The granules are dried at 40 ° C. in a ventilated oven and then calibrated on a 500 ⁇ m grid. The 200-500 ⁇ m fraction is sieved.
  • Step 2 Embedding
  • Step 2 Embedding
  • 850 g of granules obtained previously are coated with 384.9 g of ethylcellulose in aqueous dispersion (Aquacoat ECD 30 or 117 g of dry extract), 28.5 g of dibutyl sebacate and 4.5 g of povidone (Plasdone K29 / 32) in a Glatt GPCGl fluidized air bed apparatus.
  • Step 1 Granulated 700 g of amoxicillin, 300 g of Povidone (Plasdone K29 / 32) and 200 g of water are mixed using a laboratory mixer (Kitchen-Aid type) for 5 minutes. This pasty mixture is extruded through a grid of 0.5 mm using an extruder 20 (Caleva). The filaments obtained are then spheronized using a spheronizer 250 (Caleva). The particles obtained are dried at 40 ° C. in a fluidized air bed. The 300-700 ⁇ m fraction is sieved.
  • Step 2 Embedding
  • 450 g of granules obtained above are coated with 35 g of ethylcellulose (Ethocel Premium), 5 g of dibutylsebacate and 10 g of PEG 35000 dissolved in a water / ethanol mixture (20/80% w / w), in an apparatus Aeromatic-Fielder MPI fluidised air bed.
  • ethylcellulose Ethocel Premium
  • dibutylsebacate 5 g
  • PEG 35000 dissolved in a water / ethanol mixture (20/80% w / w
  • Step 1 Granulated 590 g of amoxicillin and 10 g of magnesium stearate are mixed using a laboratory mixer (Kitchen-Aid type) for 5 minutes. This mixture is then compacted using an Alexenderwerk WP120 laboratory compactor. The product obtained is then granulated using an Erweka oscillating granulator equipped with a 500 ⁇ m grid. The 100-500 ⁇ m fraction of the product obtained is sieved.
  • Step 2 Coating 450 g of granules obtained above are coated with 35 g of ethylcellulose (Ethocel Premium), 5 g of dibutylsebacate and 10 g of PEG 35000 dissolved in a water / ethanol mixture (20/80% w / w). , in an Aeromatic-Fielder MPI fluidized air bed apparatus.
  • Step 2 Embedding
  • 450 g of granules obtained above are coated with 60 g of Eudragit RS100, 4 g of triethyl citrate and 16 g of PEG 35000 dissolved in isopropanol in an Aeromatic-Fielder MPI fluidized bed apparatus.
  • Example 8 Preparation Formulation 8 Comprising an Amoxicillin Fraction in the Form of Modified-Release (Extended) Microcapsules and an Amoxicillin Fraction in the Immediate-Release Amoxicillin Form 300 g of granules prepared during step 1 of manufacture of the microcapsules of Example 4 are mixed with 700 g of microencapsulated amoxicillin corresponding to formulation 4 of Example 4.
  • the plasma concentration profile of amoxicillin after administration of modified release microcapsules according to the invention was simulated from the following elements:
  • the dose administered is 43 mg / kg.
  • the modified release microcapsules release 39% of the dose in one hour and 50% of the dose in 1.4 hours.
  • the plasma profile resulting from an IV injection ("IV response function") is a mono-exponential half-elimination time of 1.3 hours.
  • the plasma profile is calculated by convolution of the rate of release of amoxicillin by the response function IV.
  • microcapsular formulations with modified amoxicillin release according to the invention are therefore more effective, in equal doses, than the FLI * immediate release amoxicillin formulations.
  • FIG. 1 shows two plasma amoxicillin concentration profiles (A and B) ( ⁇ g / ml) resulting from the administration of 43 mg / kg, the A profile being that of an immediate-release oral form (FLI *) and the profile B being that of a modified-release microcapsular oral form, in accordance with that proposed for use according to the invention for producing an effective antibiotic drug.

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Abstract

L'invention concerne des médicaments antibiotiques oraux. Le but visé par l'invention est de limiter, voire de stopper, l'augmentation de l'antibiorésistance, et ce sans sacrifier aux exigences (a) d'augmentation de l'efficacité des antibiotiques oraux, en particulier pour des applications pédiatriques, (b) de tolérance, (c) de larges spectres d'activité et (d) de bonne observance par les patients. Ce but est atteint par l'invention qui propose l'utilisation de microcapsules à libération modifiée, qui comprennent un coeur contenant au moins un principe actif PA1 formé par au moins un antibiotique et un enrobage dudit coeur régissant la libération modifiée de ce principe actif, pour fabriquer une formulation pharmaceutique antibiotique orale buvable ou orodispersible, permettant de limiter l'augmentation de l'antibiorésistance des germes cibles; cette formulation: - étant administrable en une ou deux prises quotidiennes, de préférence deux, - et étant définissable comme suit, par rapport à une formulation orale à libération immédiate (FLI*) comprenant au moins un principe actif PA1 et pour une même dose D en PA1 que FLI*: Tcmi > T*cmi de FLI*

Description

FORMULATION PHARMACEUTIQUE A BASE D'ANTIBIOTIQUE SOUS
FORME MICROCAPSULAIRE
Le domaine de l'invention est celui des formulations pharmaceutiques, notamment pédiatriques ou gériatriques, destinées à l'administration per os d'antibiotiques (par exemple l'amoxicilline éventuellement associée à l'acide clavulanique et/ou au moins l'un de ses sels) pour le traitement d'affections bactériennes, notamment celles causées par des germes résistant aux antibiotiques, tels que le Streptococcus pneumoniae. L'invention concerne également l'utilisation des antibiotiques (par exemple l'amoxicilline éventuellement associée à l'acide clavulanique et/ou au moins l'un de ses sels) pour la préparation de formulations pharmaceutiques "multimicrocapsulaires", notamment pédiatriques ou gériatriques.
Dans tout le présent exposé, la problématique générale de l'invention qui est l'amélioration des thérapeutiques antibiotiques per os afin d'éviter ou limiter l'augmentation de la résistance des germes aux antibiotiques, sera illustrée, sans que cela ne soit limitatif, par le cas particulier de l'amoxicilline.
L'amoxicilline est un antibiotique connu appartenant à la famille des β-lactames. L'acide clavulanique et ses sels, en particulier le clavulanate de potassium, sont des inhibiteurs de β-lactamase connus. Il est connu que le clavulanate améliore l'efficacité de l'amoxicilline vis-à-vis de microorganismes résistants dont notamment le Streptococcus pneumoniae qui est le germe le plus communément impliqué dans les infections du tractus respiratoire et de l'oreille en pédiatrie, dans les sinusites pour les patients de tous âges ainsi que dans les pneumonies et les bronchites aiguës chez l'adulte.
La combinaison d'amoxicilline et de clavulanate existe sous forme de solutions ou suspensions aqueuses (par exemple sirop aromatisé ou poudre pour la reconstitution de suspension), mais également sous forme de comprimés.
Pour apprécier l'amélioration d'efficacité induite par cette combinaison, on peut s'en remettre à deux paramètres pharmacocinétiques traditionnellement utilisés pour les β- lactames, y compris l'amoxicilline, à savoir : a. le Temps Tcmi pendant lequel la concentration plasmatique est supérieure ou égale à la CMI, la CMI étant la Concentration Minimale Inhibitrice pour un antibiotique donné; b. la Concentration plasmatique maximale (Cmax).
Pour divers β-lactames, un taux de guérison bactériologique de 85 à 100% est atteint lorsque les concentrations sériques dépassent la CMI, pendant un temps supérieur à environ 40% de l'intervalle d'administration (CRAIG et ANDES, Ped Inf Dis J, 1996, 15, 255, 259), soit pour un intervalle d'administration de 12 heures, Tcmi ≈ 4,8 heures. Mais force est de constater que de façon générale, ce temps de couverture, ne permet pas d'enrayer l'augmentation de la résistance des germes La conséquence est une augmentation régulière de la concentration minimale inhibitrice (CMI), et une augmentation régulière des doses prescrites. Ce phénomène pose un problème majeur de santé publique puisque, à terme, les traitements proposés deviendront de moins en moins efficaces.
Afin de maintenir le plus longtemps possible la concentration en antibiotique à une valeur élevée, la pratique est d'administrer fréquemment le médicament, typiquement trois fois par jour. Cependant, ce type de posologie est de façon générale très contraignante et inapplicable dans le cas des enfants. En effet, la réglementation des établissements qui les accueillent (crèches, écoles, centres aérés...), n'autorise pas l'administration de médicaments à ces enfants pendant la journée. II en résulte que le médicament ne peut être administré que deux fois par jour.
Dans ce contexte, le WO-A-97/09042 propose une administration bi- quotidienne d'amox à haute dose pour augmenter le Xmi et la Cmax de l'amoxicilline. Ce document enseigne l'utilisation d'amoxicilline et de clavulanate selon un rapport pondéral nominal de 14:1 pour la production d'un médicament destiné à l'administration orale pour des patients pédiatriques, sous forme d'une poudre ou d'un produit granulaire pour une reconstitution à l'état de suspension ou de solution apte à une administration biquotidienne, et ce à des hautes doses de 75 à 115 mg/kg d'amoxicilline par jour et de 5 à 7,5 mg/kg de clavulanate par jour, pour le traitement d'infections du tractus respiratoire. La stratégie de l'invention selon le WO-A-97/09042 est donc d'augmenter la dose afin d'augmenter le temps de protection
Si ce traitement est relativement efficace pour traiter les infections, il ne propose pas de solution pour enrayer l'augmentation progressive de la résistance des germes aux antibiotiques. Or les taux de résistance (exprimés par les CMI) continuent à augmenter. Par exemple, 10% des pneumocoques présentent maintenant une CMI d'amoxicilline égale à 2 μg/ml. La résistance bactérienne est appréciée notamment au travers de la résistance à la pénicilline selon les critères suivants, qui sont ceux communément admis par la communauté scientifique : - les souches sensibles ont des CMI < 0,06 μg/ml,
- la résistance intermédiaire correspond à une CMI entre 0,12 et 1,0 μg/ml, et la résistance à la pénicilline est définie par une CMI > 2 μg/ml. L'enseignement du WO-A- 97/09042 confirme ce que la communauté scientifique s'accorde également à dire, à savoir que le problème de l'augmentation de la résistance bactérienne vis-à-vis des antibiotiques est d'autant plus grave que le processus d'accroissement des CMI d'antibiotiques, et donc des doses, est inexorable. Cela entraîne une diminution corrélative du temps de couverture thérapeutique. Ainsi, si rien n'est fait, cela pourrait conduire dans quelques années à une inefficacité dramatique de tous les antibiotiques connus.
Par ailleurs, il est connu que les germes infectieux se multiplient de façon exponentielle et rapide, typiquement eg. en quelques dizaines de minutes seulement. Les mutations qui confèrent aux germes cibles une résistance aux antibiotiques, ont lieu dans le cadre de ce processus de multiplication exponentielle. Le risque de mutation augmente avec le temps d'exposition des germes en croissance avec l'antibiotique considéré, à une concentration inférieure à la CMI. L'accroissement du Xmi n'est donc pas seulement cruciale pour traiter efficacement le patient mais surtout pour enrayer l'augmentation insidieuse de l'antibiorésistance des germes cibles.
Le dosage élevé selon le WO-A-97/09042 est en outre susceptible d'entraîner un certain nombre d'effets secondaires indésirables dont notamment des éternuements, des vomissements, des dermatites de contact, de la fièvre, des diarrhées, des érythèmes, entre autres. Une autre solution technique pour augmenter le Tcmi est décrite dans le
WO-A-00/61116, qui concerne un comprimé stratifié comprenant une couche à libération immédiate d'amoxicilline et de clavulanate de potassium et une couche à libération lente d'amoxicilline, le comprimé étant enrobé d'un film d'hydroxypropylméthylcellulose. Ce comprimé comprend par exemple 1000 mg d'amoxicilline et 62,5 mg de clavulanate de potassium. La posologie préconisée est de 2 x 2 comprimés par jour. Cette forme "comprimé" permet d'accroître le Tcmi et la Cmax de l'amoxicilline, en jouant sur la libération prolongée de l'amoxicilline et sur l'élévation du temps de résidence gastrique que procure un comprimé monolithique de grande taille. Ces comprimés énormes ne peuvent en aucun cas être administrés à des enfants. La réglementation l'interdit. En tout état de cause, il est bien connu que la prise de 4 comprimés de très grande taille pose de sérieux problèmes d'administration, en particulier pour des personnes âgées ou des patients physiquement diminués.
Le WO-A-03/084517 divulgue des formulations pharmaceutiques liquides, administrables oralement à libération modifiée d'amoxicilline. Ces formulations sont constituées par des suspensions de particules d'amoxicilline enrobées (microcapsules), la composition d'enrobage desdites microcapsules est conçue de manière à ce que les microcapsules aient des propriétés de libération modifiée d'amoxicilline, non perturbées par la phase liquide aqueuse de la suspension, laquelle phase liquide étant par ailleurs saturée en amoxicilline. L'enrobage de ces microcapsules d'amoxicilline, comprend e.g. 70% d'éthyle cellulose, 23% de polyvinylpyrrolidone et 7% d'huile de ricin par exemple. Un éventuel agent tensioactif/lubrifiant du type stéarate de magnésium peut être incorporé dans cet enrobage. L'invention selon le WO -A- 03/084517 est liée à une problématique de stabilité en suspension aqueuse de microcapsules d'amoxicilline. Il n'est nullement question dans ce document d'une utilisation desdites microcapsules pour enrayer l'augmentation de l'antibiorésistance des germes, qui apparaît comme étant un problème majeur de santé publique
II ressort donc de cette revue de l'art antérieur, que les propositions techniques connues à ce jour ne procurent pas de solutions satisfaisantes au double problème de la lutte contre l'augmentation de la résistance bactérienne aux antibiotiques et de l'augmentation de l'efficacité des antibiotiques oraux, en particulier pour des applications pédiatriques.
L'un des objectifs essentiels de la présente invention est donc de fournir une formulation pharmaceutique orale, notamment pédiatrique, qui soit à base d'au moins un principe actif choisi parmi les antibiotiques (par exemple l'amoxicilline éventuellement associée à de l'acide clavulanique et/ou au moins l'un de ses sels) et qui remédie à cette carence.
Un autre objectif essentiel de la présente invention est de fournir une formulation pharmaceutique, notamment pédiatrique, à libération modifiée, administrable per os, qui soit à base d'au moins un principe actif choisi parmi les antibiotiques (par exemple l'amoxicilline éventuellement associée à de l'acide clavulanique et/ou au moins l'un de ses sels) et qui permette que le Xmi soit le plus élevé possible, à une dose donnée en actif antibiotique, quel que soit le nombre de prise.
Un autre objectif essentiel de la présente invention est de fournir une formulation pharmaceutique, notamment pédiatrique, à libération modifiée, administrable per os, qui soit à base d'au moins un principe actif choisi parmi les antibiotiques (par exemple l'amoxicilline éventuellement associée à de l'acide clavulanique et/ou au moins l'un de ses sels) et qui ne soit pas monolithique (comprimé).
Un autre objectif essentiel de la présente invention est de fournir une formulation antibiotique pédiatrique, à libération modifiée qui soit administrable per os une ou deux fois par jour, (par exemple à base d'amoxicilline éventuellement associée à de l'acide clavulanique et/ou au moins l'un de ses sels) et qui offre une couverture thérapeutique suffisante pour éradiquer les germes responsables de l'infection, tout en limitant, voire en enrayant l'augmentation de la résistance desdits germes aux antibiotiques. Un autre objectif essentiel de la présente invention est de fournir une formulation pharmaceutique, notamment pédiatrique, à libération modifiée, administrable per os, qui soit à base d'au moins un principe actif choisi parmi les antibiotiques (par exemple l'arnoxicilline éventuellement associée à de l'acide clavulanique et/ou au moins l'un des ses sels) et qui permette, pour un type de microcapsules donné, de libérer l'antibiotique de façon continue et conduisant à un profil de concentration plasmatique mono -modal.
Un autre objectif essentiel de la présente invention est de fournir une formulation pharmaceutique, notamment pédiatrique à libération modifiée, administrable per os, qui soit à base d'au moins un principe actif choisi parmi les antibiotiques (par exemple l'amoxicilline éventuellement associée à de l'acide clavulanique et/ou au moins l'un de ses sels) et qui soit très efficace dans la lutte contre les infections bactériennes à germes résistants de type S. pneumoniae, et ce, sans augmentation rédhibitoire des doses de nature à entraîner des effets secondaires indésirables.
Un autre objectif essentiel de la présente invention est de fournir une formulation pharmaceutique d'amoxicilline (avec ou sans clavulanate ou analogue), dont le Tcmi d'amoxicilline à 4 μg/ml représente au moins 40% d'un intervalle d'administration de douze heures, de préférence au moins 60% et plus préférentiellement encore au moins 80%, et ce pour des doses d'amoxicilline comprises entre 70 et 130 mg/kg/jour.
Un autre objectif essentiel de la présente invention est de fournir une formulation pharmaceutique orale, notamment pédiatrique, à libération modifiée d'amoxicilline et de clavulanate permettant d'obtenir un paramètre pharmacocinétique Xmi supérieur ou égal à 40 % d'un intervalle d'administration de douze heures, pour une CMI d'amoxicilline à 4 μg/ml, et ce pour des doses inférieures à 90 mg/kg/jour, de préférence comprise entre 50 et 80 mg/kg/jour. Un autre objectif essentiel de la présente invention est de proposer l'utilisation d'au moins un principe actif choisi parmi les antibiotiques (e.g. amoxicilline éventuellement associée à de l'acide clavulanique et/ou au moins l'un de ses sels) pour la préparation d'une formulation pharmaceutique telle que définie dans les objectifs ci-dessus.
Un autre objectif essentiel de la présente invention est de fournir une méthode de traitement d'infections bactériennes à germes résistants (par exemple du type S. pneumoniae) ladite méthode consistant à administrer oralement et selon une ou deux prises par jour une formulation pharmaceutique, notamment pédiatrique, à libération modifiée à base d'au moins un principe actif choisi parmi les antibiotiques (par exemple l'amoxicilline éventuellement associée à de l'acide clavulanique et/ou au moins l'un de ses sels). Ces objectifs sont atteints par l'invention qui propose l'utilisation de microcapsules à libération modifiée, qui comprennent un cœur contenant au moins un principe actif PAl formé par au moins un antibiotique et un enrobage dudit cœur régissant la libération modifiée de ce principe actif, pour fabriquer une formulation pharmaceutique antibiotique buvable ou orodispersible, permettant de limiter l'augmentation de l'antibiorésistance des germes cibles.
Il est ainsi du mérite de la demanderesse d'avoir trouvé une nouvelle utilisation thérapeutique d'un système de microcapsules permettant la libération modifiée d'antibiotiques, capable d'étendre la durée de protection Tcmi au delà du T*cmi d'une forme à libération immédiate (FLP) et d'être formulable sous forme de liquides (e.g. sirops) ou de suspensions buvables ou sous forme orodispersible. Ces formes ont ceci de très avantageux, qu'elles peuvent être aisément avalées par des enfants, des personnes âgées ou des patients physiquement diminués.
Cette formulation est avantageusement administrable en une ou deux prises (de préférence deux) quotidiennes. Pour autant, la formulation peut également être conçue pour être administrable en au moins trois prises par jour. En effet quel que soit le nombre de prises, il est souhaitable d'augmenter le Xmi , comme le permet l'indication thérapeutique selon l'invention.
De préférence, cette formulation est définissable comme suit, par rapport à une formulation orale à libération immédiate (FLI*) comprenant au moins un principe actif PAl et pour une même dose D en PAl que FLI*:
Figure imgf000007_0001
de préférence:
Tcmi = l,l . T*cmi de FLI* et plus préférentiellement encore: 3. T*cmi de FLI* > Tcmi > 1,1 . T*cmi de FLI* où Xmi est le temps pendant lequel la concentration plasmatique est supérieure ou égale à la concentration minimale inhibitrice pour un antibiotique donné et où T*cmi est le Xmi d'une formulation orale à libération immédiate (FLI*).
Selon une autre définition de l'invention, la formulation pharmaceutique mise en œuvre dans l'utilisation, en particulier telle que définie ci- dessus, est une formulation pharmaceutique antibiotique orale:
* d'une part, comprend des microcapsules qui comprennent un cœur contenant au moins un principe actif PAl formé par au moins un antibiotique et un enrobage dudit cœur régissant la libération modifiée du principe actif,
* et, d'autre part est définissable, par rapport à une formulation orale à libération immédiate (FLI*) comprenant du principe actif PAl et pour un même %mi que FLI*, par une dose D en PAl telle que (par rapport à une dose D* en principe actif de FLP) :
D < D* de préférence D = 0,9 . D* et plus préférentiellement encore 0,5 . D* = D = 0,8 . D*
Outre le fait qu'elle constitue un progrès médical considérable, puisqu'elle permet de traiter efficacement les maladies infectieuses bactériennes par antibiothérapie, tout en stoppant, à tout le moins en limitant, l'inflation de l'antibiorésistance, la formulation pharmaceutique selon l'invention ouvre la voie à un régime d'administration orale mono ou pluriquotidien favorisant l'observance, en particulier pour des patients pédiatriques ou gériatriques.
De surcroît, l'efficacité antibactérienne, notamment vis-à-vis de germes résistants par exemple du type Streptococcus pneumoniae, H. influenzae et M. catarrhalis, est sensiblement accrue grâce à la formulation obtenue selon l'invention, qui présente également l'avantage d'être relativement bien tolérée et d'offrir enfin un large spectre d'activité.
L'un des avantages essentiels de l'invention est de s'inscrire à l'opposé d'une logique de surdosage des antibiotiques pour améliorer leur efficacité. Ce faisant l'indication thérapeutique selon l'invention porte un coup d'arrêt à l'augmentation dramatique de l'antibiorésistance, sans pour autant proposer des médicaments difficiles à administrer oralement et donc nuisibles à l'observance, voire même impossibles à faire avaler à des enfants, des vieillards ou des personnes très affaiblies.
Grâce à cette nouvelle formulation pharmaceutique antibiotique multi- microcapsulaire à libération modifiée, l'invention propose des profils pharmacocinétiques optimisés, notamment au regard des traitements pédiatriques, par exemple pour l'amoxicilline, éventuellement associée à de l'acide clavulanique et/ou au moins l'un de ses sels.
Ces résultats sont d'autant plus inattendus que la solutbn proposée va à rencontre de ce qui était préconisé antérieurement, notamment dans les WO-A-00/61116 et
WO-A- 97/09042.
Au sens de l'invention, le principe actif essentiel PAl quantitativement et qualitativement, est constitué par au moins un antibiotique.
Par "libération modifiée", on désigne dans le présent exposé une libération de principe(s) actif(s) médicamenteux (e.g. amoxicilline) par une formulation pharmaceutique, cette libération s'effectuant à une vitesse inférieure à celle d'une Formulation à "Libération Immédiate" FLI, telle qu'un comprimé ou une capsule à avaler classique. Une telle formulation à libération modifiée peut, par exemple, comprendre une phase à libération immédiate et une phase à libération lente. Des formulations à libération modifiée sont bien connues dans ce domaine ; voir par exemple Remington : The science and practice ofpharmacy, 19eme édition, Mack publishing Co. Pennsylvanie, USA.
Par 'Libération Immédiate", on désigne dans le présent exposé, la libération par une FLI de la plus grande partie de la quantité de principe actif en un temps relativement bref, par exemple 80 % en une heure, de préférence en trente minutes, après l'ingestion orale. Des exemples de telles FLI comprennent des comprimés à avaler classiques, des comprimés dispersables, des comprimés à mâcher, des sachets de doses unitaires et des capsules.
Avantageusement, la formulation mise en œuvre conformément à l'utilisation selon l'invention, présente une biodisponibilité relative par rapport à FLI* supérieure ou égale à 70%, de préférence à 80%, et plus préférentiellement encore comprise entre 90 et 100 %.
La formulation selon l'invention permet d'améliorer les traitements, en particulier en pédiatrie, contre les infections bactériennes visant par exemple le tractus respiratoire, à savoir la pneumonie extra hospitalière, des exacerbations aiguës de la bronchite chronique et la sinusite bactérienne aiguë entre autres. La plupart des infections respiratoires de consultations externes sont provoquées par S. pneumoniae et/ou les bactéries productrices de β-lactamase, notamment H. influenzae et M. catarrhalis. La forme pharmaceutique selon l'invention permet d'améliorer le traitement de ces affections.
La forme multimicrocapsulaire antibiotique selon l'invention, comprend un enrobage conçu spécifiquement pour au moins un principe actif antibiotique PAl et de manière à permettre, d'une part, la libération prolongée du ou des principes actifs PAl, et, d'autre part, d'augmenter le temps de séjour des microcapsules dans la fenêtre intestinale (intestin grêle) dans laquelle intervient leur bioabsorption.
L'un des mérites des inventeurs est d'avoir proposé, après de longues et laborieuses recherches, une nouvelle formulation pharmaceutique antibiotique à base de microcapsules à libération modifiée d'antibiotique PAl (e.g. amoxicilline), permettant d'augmenter le Tcmi pour une dose donnée. II s'agit donc conformément à l'invention d'améliorer l'efficacité thérapeutique des antibiotiques, sans pour autant surdoser en antibiotiques et donc sans contribuer à l'accroissement de la résistance des germes vis à vis des antibiotiques. Conformément à l'invention, les microcapsules ont ceci de particulier qu'une pluralité de microcapsules identiques libère l'antibiotique de façon continue et conduisant à un profil de concentration plasmatique mono -modal.
Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, la formulation comprend en plus des microcapsules, au moins principe actif PAl formé par au moins un antibiotique à libération immédiate.
Le principe actif PAl à libération immédiate peut être, par exemple, sous forme pure (e.g. en poudre) ou bien encore sous forme de granules dans lesquels ledit principe actif est aggloméré avec d'autres produits actifs et/ou excipients.
Avantageusement, la formulation comprend au moins un antibiotique PAl à libération immédiate, dans une quantité inférieure ou égale à 60 % en poids, de préférence inférieure ou égale à 50 % en poids et, plus préférentiellement encore comprise entre 0 et 40 % en poids de la quantité totale de l'antibiotique considéré.
La formulation peut comprendre des microcapsules ayant toutes sensiblement le même profil de libération in vitro, ou comprendre au moins deux types de microcapsules ayant des profils de libération différents.
Conformément à l'invention, l'amoxicilline est un antibiotique PAl de choix pour être présent dans le cœur de tout ou partie des microcapsules de la formulation. Dans le mode préféré de mise en œuvre de l'invention appliqué à l'amoxicilline, la formulation comprend, outre les microcapsules d'amoxicilline, de l'amoxicilline à libération immédiate. L'amoxicilline susceptible de former le principe actif essentiel de la formulation selon l'invention peut être de l'amoxicilline sous toutes ses formes (e.g. le trihydrate d'amoxicilline et/ou au moins l'un de ses sels de métal alcalin, tel que l'amoxicilline potassique ou sodique, cette dernière -en particulier sous forme cristallisée- étant préférée ou un mélange des différentes formes d'amoxicilline). Comme autres exemples d'antibiotiques aptes à constituer le principe actif essentiel
PAl de la formulation selon l'invention, on peut citer ceux choisis dans le groupe comprenant : acide aminosalicylique, acide nalidixique, amoxicilline, amoxicilline et davulanate de potassium, ampicilline, ampicilline et sulbactame, azithromycine, bacampicilline, carbénicilline- indanyl- sodium (et autres sels de carbénicilline), capréomycine, céfadroxile, céfazoline, céphalexine, céphalothine, céphapirine, céphacelor, céphprozile, céphadrine, céfamandole, céfonicide, céforanide, céfuroxime, céfixime, céfopérazone, céfotaxime, cefpodoxime, ceftaxidime, ceftibuten, ceftizoxime, ceftriaxone, cefepime, cefmétazole, céfotetane, céfoxitine, ciprofloxacine, clarithromycine, clindamycine, clofazimine, cloxacilline, co-trimoxazole, cyclosérine, dicloxacilline, dirithromycine, érythromycine (et sels d'érythromycine tels que estolate, éthylsuccinate, gluceptate, lactobionate, stéarate), éthambutol-HCl et autres sels, éthionamide, fosfomycine, imipenem, isoniazide, levofloxacine, lomefloxacine, loracarbef, méthicilline, méthenamine, métronidazole, mezlocilline, nafcilline, nitrofurantoine, norfloxacine, novobiocine, ofloxacine, oxacilline, pénicilline V, sels de pénicilline, complexes de pénicilline, pentamidine, pipéracilline, pipéracilline et tazobactame, sparfloxacine, sulfacytine, sulfamérazine, sulfaméthazine, sulfaméthizole, sulfasalazine, sulfisoxazole, sulfapyrazine, sulfadiazine, sulfméthoxazole, sulfapyridine, ticarcilline, ticarcilline et clavulanate de potassium, triméthoprime, trimétrexate, troléandomycine, vancomycine et leurs mélanges.
Selon une forme de mise en œuvre de l'utilisation préconisée conformément à l'invention, la formulation comprend : o des microcapsules à libération modifiée dont le cœur contient un principe actif PAl formé par un antibiotique (e.g. amoxicilline ou tout autre susvisé), o et des microcapsules à libération modifiée dont le cœur contient un principe actif PA2 formé par un antibiotique (e.g. amoxicilline ou tout autre susvisé) ou par un principe actif différent des antibiotiques.
Selon une autre forme de mise en œuvre de l'utilisation préconisée conformément à l'invention, la formulation comprend : o des microcapsules à libération modifiée dont le cœur contient un principe actif PAl formé par un antibiotique (e.g. amoxicilline ou tout autre susvisé), o et un principe actif PA2 formé par un antibiotique (e.g. amoxicilline ou tout autre susvisé) ou par un principe actif différent des antibiotiques, ce PA2 étant à libération immédiate.
Selon encore une autre forme de mise en œuvre de l'utilisation préconisée conformément à l'invention, la formulation comprend, outre le principe actif essentiel PAl, au moins un autre principe actif PA2, de préférence formé par de l'acide clavulanique et/ou au moins l'un de ses sels (de préférence le clavulanate de potassium ou de sodium) dans le cas où le principe actif essentiel est l'amoxicilline.
De manière plus préférée encore, le rapport amoxicilline : clavulanate est compris entre 2:1 et 20:1, de préférence entre 8:1 et 20:1, et, plus préférentiellement encore, entre 14:1 et
16:1.
L'acide clavulanique et/ou au moins l'un de ses sels de métal alcalin, e.g. clavulanate de sodium ou de potassium, est avantageusement sous forme cristallisée. L'association de ce principe actif secondaire PA2 à l'amoxicilline PAl optimise l'efficacité antibiotique de la formulation. Le fait que l'amoxicilline soit au moins en partie sous forme de microcapsules n'obère pas la biodisponibilité dudit principe actif secondaire.
Cet exemple non limitatif d'association PAl = amoxicilline et/ou au moins l'un de ses sels et PA2 = acide clavulanique et/ou au moins l'un de ses sels, n'obère en rien le fait que l'invention couvre toute association d'un ou plusieurs principes actifs (PA), dont l'un au moins serait un antibiotique.
De même, si au moins un principe actif antibiotique est sous forme multimicrocapsulaire à libération modifiée, toute combinaison d'une ou plusieurs formes de PAA à libération modifiée (par exemple multimicrocapsulaire) et/ou d'une ou plusieurs formes de PA (par exemple antibiotique) à libération immédiate, est également envisageable dans le cadre de la présente invention.
Suivant une caractéristique préférée de l'invention permettant à la formulation d'être pleinement efficace, les microcapsules d'antibiotique(s) PAl -par exemple d' amoxicilline-, ont une granulométrie comprise entre 50 nm et 800 μm, de préférence entre 150 μm et 800 μm et plus préférentiellement encore comprise entre 200 μm et 600 μm.
Par "granulométrie", on entend au sens de l'invention une proportion d'au moins 75% en poids de microcapsules de diamètre compris entre les limites considérées de taille d'ouverture de tamis.
Toujours dans le souci d'améliorer l'efficacité, la quantité d'enrobants des microcapsules représente avantageusement de 1 à 50 %, de préférence de 5 à 40 % du poids des microcapsules enrobées. Cette caractéristique avantageuse est d'autant plus difficile à obtenir que les microcapsules, du fait de leur faible taille, ont une grande surface spécifique, ce qui accélère la libération du principe(s) actif (s) microencapsulé(s) PAl, par exemple l'amoxicilline.
Par exemple, la composition d'enrobage des microcapsules correspond à l'une des trois familles de compositions A, B C suivantes : •=> Famille A :
* IA -au moins un polymère filmogène (Pl) insoluble dans les liquides du tractus, présent à raison de 50 à 90 %, de préférence 50 à 80 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins un dérivé non hydrosoluble de la cellulose;
* 2A -au moins un polymère azoté (P2) présent à raison de 2 à 25, de préférence 5 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins un polyacrylamide et/ou un poly-N--vinylamide et/ou un polyNvinyl-lactame;
* 3 A -au moins un plastifiant présent à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins l'un des composés suivants : les esters du glycérol, les phtalates, les citrates, les sébaçates, les esters de l'alcool cétylique, l'huile de ricin;
* 4A -au moins un agent tensio- actif et/ou lubrifiant, présent à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et choisi parmi les tensio- actifs anioniques, et/ou parmi les tensio-actifs non ioniques, et/ou parmi les agents lubrifiants; ledit agent pouvant comprendre un seul ou un mélange des susdits produits;
"=> Famille B : * IB -au moins un polymère hydrophile porteur de groupements ionisés à pH neutre;
* 2B -au moins un composé hydrophobe, différent de A;
=> Famille C : * IC -au moins un polymère filmogène insoluble dans les liquides du tractus gastro- intestinal;
* 2C -au moins un polymère hydrosoluble;
* 3C -au moins un plastifiant;
* 4C -et éventuellement au moins un agent tensioactif/lubrifiant de préférence sélectionné dans le groupe de produits suivants:
- les tensioactifs anioniques,
- et/ou les tensioactifs non ioniques.
Pour plus de données détaillées sur le plan qualitatif et quantitatif, en ce qui concerne cette composition d'enrobage, on se référera notamment au brevet européen EP- B-O 709 087 dont le contenu est intégré dans le présent exposé par référence.
L'enrobage peut comprendre divers autres adjuvants additionnels utilisés classiquement dans le domaine de l'enrobage. Il peut s'agir par exemple de pigments ou de charges.
Suivant une modalité avantageuse de l'invention, l'enrobage des microcapsules est constitué par une seule couche. L'antibiotique(s) PAl, e.g. amoxicilline, utilisé(s) pour préparer les microcapsules selon l'invention peut être constitué(s) d'antibiotique(s) pur(s) et/ou de granulés d'antibiotique(s) préparé(s) lors d'une étape préalable de granulation. Une telle granulation renvoie à des procédés de granulation humide classique, voir EP-A-281 200 Gist Brocades NV ou à des procédés de compactage à sec par exemple à l'aide de rouleaux, ou encore à des procédés par dépôt sur un support neutre, ou bien encore par des procédés d'extrusion.
Il est à noter que ces granulés de PAl e.g. d'amoxicilline peuvent constituer la partie non microencapsulée à libération immédiate présente dans la formulation selon l'invention. Cette dernière peut également comprendre des ingrédients pharmaceutiquement acceptables, tels que les agents anti- agglomérants comme par exemple le talc, la silice colloïdale, le stéarate de magnésium ou leurs mélanges. Les quantités mises en œuvre peuvent être e.g. 0,5 à 5 % en poids, de préférence de 1,5 à 3 % en poids.
La préparation des microcapsules d'antibiotique(s) PAl, e.g. d'amoxicilline, est décrite largement dans les exemples ci-après.
Concernant la présentation de la formulation selon l'invention, il peut s'agir de poudres, de comprimés, de granulés, de gélules, de sirops, de suspensions ou de solutions aqueuses.
Les comprimés peuvent être des comprimés à mâcher et/ou des comprimés effervescents et/ou des comprimés à délitement rapide.
En pédiatrie et en administration mono ou biquotidienne, il est préférable de mettre en œuvre une formulation se présentant sous forme de suspension. Dans ce cas, la formulation pharmaceutique peut être vendue sous forme de poudre permettant la reconstitution d'une suspension par mélange à l'eau avant l'administration ou bien encore se présenter directement sous forme de suspension aqueuse comprenant les additifs appropriés, à savoir par exemple ceux choisis parmi les tensioactifs, les colorants, les agents dispersants, les conservateurs, les agents de sapidité, les arômes, les édulcorants, les antioxydants, les agents d'écoulement, les agents texturants et leurs mélanges.
Suivant une caractéristique préférée de l'invention:
* la formulation comprend :
1 des microcapsules d'amoxicilline, 1 éventuellement de l'amoxicilline à libération immédiate, " du clavulanate de potassium à libération immédiate,
" et éventuellement des excipients,
* et la formulation est conçue pour être administrée deux fois par jour. Dans une présentation galénique préférée, la formulation mise en œuvre dans l'indication selon l'invention se présente sous forme de poudre (un sachet à dose unique par exemple), sous forme de suspension ou de sirop, sous forme de comprimé orodispersible, sous forme de comprimé dispersible dans un liquide ou sous forme de comprimé effervescent. Dans ces formes ou présentations données à titre d'exemple, les microcapsules peuvent être associées à des excipients ou supports pharmaceutiquement acceptables.
Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne les formulations pharmaceutiques nouvelles telles que définies ci- dessus destinées au traitement d'infections bactériennes chez l'homme ou l'animal, en particulier chez l'enfant.
Selon encore un autre de ses aspects, la présente invention concerne une méthode de traitement d'infections bactériennes chez l'homme ou l'animal, et en particulier chez l'enfant, cette méthode permettant concomitamment de limiter, voire de stopper, l'accroîssement de l'antibiorésistance des germes cibles;
Ladite méthode comprend l'administration orale à un sujet, d'une quantité thérapeutiquement efficace d'antibiotique(s) (par exemple d'amoxicilline) au moins en partie sous forme de microcapsules constituées chacune par un cœur contenant au moins un antibiotique PAl (par exemple l'amoxicilline) et par un enrobage dudit cœur régissant la libération modifiée de l'antibiotique PAl (par exemple l'amoxicilline). Pour ce faire la formulation est sous forme buvable ou orodispersible.
De préférence, la formulation multimicrocapsulaire ainsi administrée oralement est définissable, par rapport à une formulation orale à libération immédiate (FLP) comprenant au moins un principe actif PAl formé par au moins un antibiotique et pour une même dose D en PAl que FLP, comme suit:
T 1CIIU ^ -**. T ι* CHU H UPC F 1 -TLJ TI* de préférence Tcriu > 1,1 . T*criu de FLI* et plus préférentiellement encore 3 . T*cmi de FLI* > Tcmi = 1,1 . T*criu de FLI*
La méthode selon l'invention de traitement des infections bactériennes, notamment pédiatriques, avec limitation, voire arrêt, de l'augmentation de l'antibiorésistance, peut également essentiellement consister à administrer oralement, une formulation pharmaceutique antibiotique orale, notamment pédiatrique, administrable per os, et qui: * d'une part, comprend des microcapsules qui comprennent un cœur contenant au moins principe actif PAl formé par au moins un antibiotique et un enrobage dudit cœur régissant la libération modifiée de PAl, * et, d'autre part, est définissable, par rapport à une formulation orale à libération immédiate (FLI*) comprenant PAl et pour un même Xmi que FLI*, par une dose D en principe actif PAl telle que (par rapport à une dose D* en principe actif PAl de FLI*) :
D < D* de préférence D = 0,9 . D* et plus préférentiellement encore 0,5 . D* = D = 0,8 . D*
De préférence, la formulation administrée selon les méthodes de traitement susdéfinies, comprend du PAl (e.g. amoxicilline) à libération immédiate.
Les infections bactériennes concernées sont, par exemple, celles affectant le tractus respiratoire, et en particulier celles impliquant les germes résistants du type S. pneumoniae, H. influenzae et M. catarrahalis. Ces infections sont définies supra.
Cette formulation est avantageusement administrable en une ou deux prises (de préférence deux) quotidiennes. Pour autant, la formulation peut également être conçue pour être administrable en au moins trois prises par jour. En effet quel que soit le nombre de prises, il peut être intéressant d'augmenter le Tcmi , comme le permet l'indication thérapeutique selon l'invention.
L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples qui suivent.
EXEMPLES
Préparation des formulations selon l'invention à base de microcapsules d' amoxicilline à libération prolongée
Exemple 1 : Préparation Formulation 1 Etape 1 : Granulé
640 g de amoxicilline et 160 g de Povidone (Plasdone K29/32) sont dispersés dans un mélange eau / isopropanol (30/70 %m/m). Cette solution est ensuite pulvérisée sur 200 g de sphères de cellulose dans un appareil à lit d'air fluidisé Glatt GPCGl. Etape 2 : Enrobage 930 g de granulés obtenus précédemment sont enrobés par 53,2 g d'éthylcellulose (Ethocel 7 Premium), 7,3 g d'huile de ricin, 2,8 g de PEG 40- huile de ricin hydrogénée (Cremophor RH40) et 7,3 g de povidone (Plasdone K29/32) dissous dans un mélange acétone / isopropanol (60/40% m/m), dans un appareil à lit d'air fluidisé Glatt GPCGl. Exemple 2 : Préparation Formulation 2
Etape 1 : Granulé
640 g de amoxicilline et 160 g d'hydroxypropyl cellulose (Klucel EF) sont dispersés dans l'isopropanol. Cette solution est ensuite pulvérisée sur 300 g de sphères de sucre dans un appareil à lit d'air fluidisé Glatt GPCGl.
Etape 2 : Enrobage
50 g de granulés obtenus précédemment sont enrobés par 2,88 g d'éthylcellulose (Ethocel 7 Premium), 0,32 g d'huile de ricin, 1,24 g de Poloxamer 188 (Lutrol F-68) et 1,92 g de povidone (Plasdone K29/32) dissous dans un mélange eau / ethanol (20/80 % m/m), dans un appareil à lit d'air fluidisé miniGlatt.
Exemple 3 : Préparation Formulation 3
Etape 1 : Granulé 35 g de amoxicilline, 2,5 g de PEG 40-huile de ricin hydrogénée (Cremophor RH 40), 12,5 g de Povidone (Plasdone K29/32) et 200 g de lactose sont préalablement mélangés à sec dans un granulateur de laboratoire (Mi-PRO / Pro-C-ept) pendant 5 minutes. Ce mélange pulvérulent est ensuite granulé à l'eau (20 g). Les granulés sont séchés à 4O0C en étuve ventilée, puis calibrés sur grille de 500 μm. On sélectionne par tamisage la fraction 200-500 μm.
Etape 2 : Enrobage
50 g de granulés obtenus précédemment sont enrobés par 1,88 g d'éthylcellulose (Ethocel 7 Premium), 0,23 g d'huile de ricin, 0,75 g de PEG 40-huile de ricin hydrogénée (Cremophor RH40) et 0,90 g de povidone (Plasdone K29/32) dissous dans un mélange acétone / isopropanol (60/40 % m/m), dans un appareil à lit d'air fluidisé miniGlatt.
Exemple 4 : Préparation Formulation 4
Etape 1 : Granulé
640 g de amoxicilline et 160 g de Povidone (Plasdone K29/32) sont dispersés dans un mélange eau / isopropanol (30/70 %m/m). Cette solution est ensuite pulvérisée sur 200 g de sphères de cellulose dans un appareil à lit d'air fluidisé Glatt GPCGl.
Etape 2 : Enrobage
850 g de granulés obtenus précédemment sont enrobés par 384,9 g d'éthylcellulose en dispersion aqueuse (Aquacoat ECD 30 soit 117 g d'extrait sec), 28,5 g de dibutyl sebacate et 4,5 g de povidone (Plasdone K29/32), dans un appareil à lit d'air fluidisé Glatt GPCGl.
Exemple 5 : Préparation Formulation 5
Etape 1 : Granulé 700 g de amoxicilline, 300 g de Povidone (Plasdone K29/32) et 200 g d'eau sont mélangés à l'aide d'un mélangeur de laboratoire (type Kitchen-Aid) pendant 5 minutes. Ce mélange pâteux est extrudé au travers d'une grille de 0,5 mm à l'aide d'un extrudeur 20 (Caleva). Les filaments obtenus sont ensuite sphéronisés à l'aide d'un sphéroniseur 250 (Caleva). Les particules obtenues sont séchées à 4O0C en lit d'air fluidisé. On sélectionne par tamisage la fraction 300-700 μm.
Etape 2 : Enrobage
450 g de granulés obtenus précédemment sont enrobés par 35 g d'éthylcellulose (Ethocel 20 Premium), 5 g de dibutylsebacate et 10 g de PEG 35000 dissous dans un mélange eau/ethanol (20/80 %m/m), dans un appareil à lit d'air fluidisé Aeromatic-Fielder MPI.
Exemple 6 : Préparation Formulation 6
Etape 1 : Granulé 590 g d' amoxicilline et 10 g de stéarate de Magnésium sont mélangés à l'aide d'un mélangeur de laboratoire (type Kitchen-Aid) pendant 5 minutes. Ce mélange est ensuite compacté l'aide d'un compacteur de laboratoire Alexenderwerk WP120. Le produit obtenu est ensuite granulé à l'aide d'un granulateur oscillant Erweka équipé d'une grille de 500 μm. On sélectionne par tamisage la fraction 100-500 μm du produit obtenu. Etape 2 : Enrobage 450 g de granulés obtenus précédemment sont enrobés par 35 g d'éthylcellulose (Ethocel 20 Premium), 5 g de dibutylsebacate et 10 g de PEG 35000 dissous dans un mélange eau/ethanol (20/80 % m/m), dans un appareil à lit d'air fluidisé Aeromatic-Fielder MPI.
Exemple 7 : Préparation Formulation 7 Etape 1 : Granulé
590 g d' amoxicilline et 10 g de stéarate de Magnésium sont mélangés à l'aide d'un mélangeur de laboratoire (type Kitchen-Aid) pendant 5 minutes. Ce mélange est compacté l'aide d'un compacteur de laboratoire Alexenderwerk WP 120. Le produit obtenu est ensuite granulé à l'aide d'un granulateur oscillant Erweka équipé d'une grille de 500 μm. On sélectionne par tamisage la fraction 100-500 μm du produit obtenu.
Etape 2 : Enrobage
450 g de granulés obtenus précédemment sont enrobés par 60 g d'Eudragit RS100, 4 g de triéthylcitrate et 16 g de PEG 35000 dissous dans l'isopropanol, dans un appareil à lit d'air fluidisé Aeromatic-Fielder MPI.
Exemple 8 : Préparation Formulation 8 comprenant une fraction d'amoxicilline sous forme de microcapsules à libération modifiée (prolongée) et une fraction d'amoxicilline sous forme d'amoxicilline à libération immédiate 300 g de granulés préparés lors de l'étape 1 de fabrication des microcapsules de l'exemple 4 sont mélangés à 700 g d'amoxicilline microencapsulée correspondant à la formulation 4 de l'exemple 4.
Exemple 9 Profils plasmatiques des formulations multimicro -capsulaires selon l'invention d'amoxicilline
Le profil de concentration plasmatique d'amoxicilline après administration de microcapsules à libération modifiée selon l'invention a été simulé à partir des éléments suivants :
La dose administrée est de 43 mg/kg. Les microcapsules à libération modifiée libèrent 39% de la dose en une heure et 50% de la dose en 1,4 heure. Le profil plasmatique résultant d'une injection IV (« fonction réponse IV ») est une mono exponentielle de temps de demi élimination 1,3 heures. Enfin le profil plasmatique est calculé par convolution du taux de libération de l'amoxicilline par la fonction réponse IV. Le profil plasmatique obtenu après administration des microcapsules à libération modifiée est comparé sur la figure 1 au profil résultant de l'administration de la même dose d'une forme orale à libération immédiate FLI*. On constate que la forme à libération modifiée selon l'invention conduit à une augmentation de la durée Xmi. Par exemple pour CMI = 4 μg/ml, Xmi est de 5,3 heures pour la forme à libération immédiate et de 7,3 heures pour la forme selon l'invention.
Les formulations microcapsulaires à libération modifiée d'amoxicilline selon l'invention sont donc plus efficaces, à doses égales, que les formulations d'amoxicilline à libération immédiate FLI*.
La figure 1 annexée représente deux profils A et B de concentration plasmatique en amoxicilline (μg/ml) résultant de l'administration de 43 mg/kg, le profil A étant celui d'une forme orale à libération immédiate (FLI*) et le profil B étant celui d'une forme orale microcapsulaire à libération modifiée, conforme à celle dont l'utilisation est proposée suivant l'invention pour fabriquer un médicament antibiotique efficace.

Claims

REVENDICATIONS
-1- Utilisation de microcapsules à libération modifiée, qui comprennent un cœur contenant au moins un principe actif PAl formé par au moins un antibiotique et un enrobage dudit cœur régissant la libération modifiée de ce principe actif, pour fabriquer une formulation pharmaceutique antibiotique buvable ou orodispersible, permettant de limiter l'augmentation de l'antibiorésistance des germes cibles.
-2- Utilisation selon la revendication \ caractérisée en ce que cette formulation est définissable comme suit, par rapport à une formulation orale à libération immédiate (FLP) comprenant au moins un principe actif PAl et pour une même dose D en PAl que FLI*:
T icmi ^ ->. T 1* cmi H UPe F rTL-, T1* de préférence:
T icmi • > — 1 J- j 1l • T 1 * c nu • ή Ufe F rTL-, T1* et plus préférentiellement encore:
^ J- T i * cmi ή ufe F ΓLT-, T1* > __: T icmi • > — 1 J 51J • T i * cmi • ή ufe F ΓTL-, T1* , où Xmi est le temps pendant lequel la concentration plasmatique est supérieure ou égale à la concentration minimale inhibitrice pour un antibiotique donné et où T*cmi est le Xmi d'une formulation orale à libération immédiate (FLP).
-3- Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que les microcapsules ont une granulométrie comprise entre 50 nm et 800 μm.
-4- Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la formulation comprend en plus des microcapsules, au moins un principe actif PAl formé par au moins un antibiotique à libération immédiate.
-5- Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que la formulation comprend au moins un antibiotique PAl à libération immédiate dans une quantité inférieure ou égale à 60 % en poids, de préférence inférieure ou égale à 50 % en poids et, plus préférentiellement encore, comprise entre 0 et 40 % en poids de la quantité totale de l'antibiotique PAl.
-6- Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le cœur des microcapsules comprend, à titre de principe actif PAl, un antibiotique choisi dans le groupe comprenant : acide aminosalicylique, acide nalidixique, amoxicilline, amoxicilline et clavulanate de potassium, ampicilline, ampicilline et sulbactame, azithromycine, bacampicilline, carbénicilline- indanyl- sodium (et autres sels de carbénicilline), capréomycine, céfadroxile, céfazoline, céphalexine, céphalothine, céphapirine, céphacelor, céphprozile, céphadrine, céfamandole, céfonicide, céforanide, céfuroxime, céfixime, céfopérazone, céfotaxime, cefpodoxime, ceftaxidime, ceftibuten, ceftizoxime, ceftriaxone, cefepime, cefmétazole, céfotetane, céfoxitine, ciprofloxacine, clarithromycine, clindamycine, clofazimine, cloxacilline, co-trimoxazole, cyclosérine, dicloxacilline, dirithromycine, érythromycine (et sels d'érythromycine tels que estolate, éthylsuccinate, gluceptate, lactobionate, stéarate), éthambutol-HCl et autres sels, éthionamide, fosfomycine, imipenem, isoniazide, levofloxacine, lomefloxacine, loracarbef, méthicilline, méthenamine, métronidazole, mezlocilline, nafcilline, nitrofurantoine, norfloxacine, novobiocine, ofloxacine, oxacilline, pénicilline V, sels de pénicilline, complexes de pénicilline, pentamidine, pipéracilline, pipéracilline et tazobactame, sparfloxacine, sulfacytine, sulfamérazine, sulfaméthazine, sulfaméthizole, sulfasalazine, sulfisoxazole, sulfapyrazine, sulfadiazine, sulfméthoxazole, sulfapyridine, ticarcilline, ticarcilline et clavulanate de potassium, triméthoprime, trimétrexate, troléandomycine, vancomycine et leurs mélanges.
-7- Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la formulation comprend : o des microcapsules à libération modifiée dont le cœur contient un principe actif PAl formé par un antibiotique, o et des microcapsules à libération modifiée dont le cœur contient un principe actif PA2 formé par un antibiotique ou par un principe actif différent des antibiotiques.
-8- Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la formulation comprend : o des microcapsules à libération modifiée dont le cœur contient un principe actif PAl formé par un antibiotique, o et un principe actif PA2 formé par un antibiotique ou par un principe actif différent des antibiotiques, ce PA2 étant à libération immédiate.
-9- Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le cœur des microcapsules comprend de l'amoxicilline à titre de principe actif PAl.
-10- Utilisation selon la revendication 1 à 7, caractérisée en ce que la formulation comprend au moins un autre antibiotique PA2 formé de préférence par de l'acide clavulanique et/ou au moins l'un de ses sels (de préférence le clavulanate de potassium), et, plus préférentiellement encore, selon un rapport amoxicilline : clavulanate compris entre 2:1 et 20:1, de préférence entre 8:1 et 20:1, et, plus préférentiellement encore, entre 14:1 et 16:1.
-11- Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la formulation est sous forme de poudres, de comprimés, de granulés, de gélules, de sirops ou de suspensions aqueuses.
-12- Utilisation selon l'une des revendications 9 à 11, caractérisée :
* en ce que la formulation comprend : * des microcapsules d'amoxicilline,
* éventuellement de l'amoxicilline à libération immédiate,
* du clavulanate de potassium à libération immédiate,
* et éventuellement des excipients,
* et en ce que la formulation est conçue pour être administrée deux fois par jour.
-13- Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'enrobage des microcapsules est constitué par une seule couche.
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