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WO2006010362A1 - Aminoadamantan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

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WO2006010362A1
WO2006010362A1 PCT/DE2005/001304 DE2005001304W WO2006010362A1 WO 2006010362 A1 WO2006010362 A1 WO 2006010362A1 DE 2005001304 W DE2005001304 W DE 2005001304W WO 2006010362 A1 WO2006010362 A1 WO 2006010362A1
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alkyl
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groups
carbon atoms
cooh
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PCT/DE2005/001304
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French (fr)
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Peter R. Schreiner
Lukas Wanka
Original Assignee
Justus-Liebig-Universität Giessen
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    • C07C2603/74—Adamantanes

Definitions

  • the present invention relates to novel aminoadamantane derivatives and synthesis processes for the preparation of aminoadamantane derivatives.
  • the novel synthesis processes according to the invention make it possible for the first time to prepare aminoantiene derivatives in which a tertiary H atom of the adamantane skeleton is substituted by an amino group and at least one to a maximum of all three further tertiary H atoms by a multiplicity of functional groups ,
  • Particularly preferred in this case are the preparation of 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives in which the 5- or 7-position of the adamantane skeleton is arbitrarily substituted, as well as the linkage of the thus obtained monomeric amino acid derivatives to oligomers.
  • the present invention relates to the fields of chemistry, biochemistry, biology and pharmacology.
  • adamantane derivatives as endothelin, neurokinin or angiotensin antagonists or as anti-viral agents.
  • the antiviral properties of 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid with respect to its effects against influenza are described in Neth. Appl. (1966), 8 pp. CODES: NAXXAN NL 6600715 19660721 CAN 66: 2279 AN: 1967: 2279.
  • DE 696 26 650 T2 describes the use of an aminoadamantane compound for the production of a medicament against agranulomatosis, wherein at least one of the four tertiary C atoms of the adamantane carries an amino group and the other three tertiary carbon atoms optionally by amino, alkyl or Aryl groups are substituted.
  • DE 691 30 408 T2 describes peptide derivatives as antagonists of the endothelin receptor in which the C-terminal amino acid in ⁇ -position carries a 1-alkyladamantyl group.
  • DE 690 02 950 T2 describes peptides having a non-cleavable transition state insert corresponding to the 10,11-position of a renin substrate (angiotensinogen), in which the insert may have a 1- or 2-adamantyl group as well as a secondary amino group in geminal position.
  • DE 44 06 884 A1 and DE 44 06 885 A1 describe amino acid derivatives for the therapy and prophylaxis of neurokinin-mediated diseases in which a natural or non-natural amino acid is C-terminal to the amino group of a 3-amino-4-dihydro 1 H-quinolin-2-one derivative and N-terminal via an amide bond to a ⁇ -adamantyl-1-yl-alkanecarboxylic acid is bound.
  • amino acid derivatives for the therapy and prophylaxis of neurokinin-mediated diseases are described in DE 195 41 283 A1, wherein the N-terminal amino acid can be linked to a 1-carboxy-3-acetamido-adamantyl group and the adamantyl group is furthermore optionally present in 5 - or 7-position may be OH-substituted.
  • DE 196 26 311 A1 describes 3-amino-2-hydroxybenzoic acid derivatives (for controlling pests on plants and industrial materials), the amino group of which is linked to a further carboxyl group and its carboxyl group with a further amino group in each case to the carboxylic acid amide, wherein it is the further amino group may be a 1-carboxy-3-amino-5,7-substituted adamantane derivative.
  • DE 2 318 461 describes 1 N-alkyl-substituted 3,5-dialkyl-1-aminoadamantane derivatives and their preparation.
  • Plasmodium malariae The effect of adamantane derivatives against protozoa of the genus Plasmodium is described, for example, in US Pat. No. 6,737,438 B2, US Pat. No. 6,825,230 B2, WO 2003/076425 A1, EP 0370320 B1 and US Pat. No. 6,486,199 B1. Plasmodia are the causative agents of malaria. The person skilled in the art is aware of four plasmodium species that cause malaria in humans: Plasmodium falciparum, Plasmodium ovale, Plasmodium vivax and Plasmodium malariae.
  • Plasmodium yoeli nigeriensis Plasmodium vinckei petteri
  • Plasmodium berghei Plasmodium berghei nigeriensis
  • Plasmodium berghei yoelii Plasmodium gallinaceum
  • Plasmodium gallinaceum II Plasmodium relictum.
  • the antiprotozoal action of adamantane derivatives against some of the non-human malaria-inducing plasmodia is also described in the patents cited above.
  • dibromoadamantane is obtainable by reaction of adamantane with bromine and iron filings in yields of 95 to 98%.
  • adamantane derivatives can also be halogenated one or more times by phase transfer catalysis, referred to below as PTC.
  • adamantane is dissolved in fluorobenzene and reacted with 10 to 50% strength aqueous NaOH, tetrabromomethane and catalytic amounts of tetra- (n-butyl) -ammonium bromide. It is known to the person skilled in the art that this PTC bromination-as well as PTC iodination-also regioselectively succeeds in adamantane derivatives, for example in the case of ethers, non-enolisable ketones, phenyl and phenoxy derivatives of adamantane.
  • the conversion of the haloadamantanes into alkyladamantanes is possible by reacting the haloadamantane derivatives with Grignard reagents and / or organolithium, as described in K. Takeuchi, T. Okazaki, T. Kitagawa, T. Ushino, K. Ueda, T. Endo, R. Notario: Influence of Alkyl Substitution on the Gas Phase Stability of 1-Adamantyl Cation and on the Solvent Effects in the Solvolysis of 1-Bromoadamantane. J. Org. Chem. 2001, 66 (6), 2034-2043 and G. Molle, J.E. Du- bois, P. Bauer, Can. J. Chem. 1987, 65, 2428.
  • the haloadamantane is treated with allyltrimethylsilane or its hetero analogs in the presence of Lewis acids, such as TiCl 4 or AICl 3 , and the resulting product is optionally subjected to a heterogeneously catalyzed hydrogenation.
  • Lewis acids such as TiCl 4 or AICl 3
  • R12, R13 are prop-2-enyl, 2-methyl-prop-1-enyl, cyclohex-1-enyl, N-acetyl-N-methylamino, (2-isothiazolidine 3-thionyl) methyl (or after the reaction 3- (4,5-dihydroisothiazolyl) sulfanyl, 3- (1H-benzoimidazolyl) methyl (or after the reaction 5- (1 H-benzoimidazolyl) methyl ), 2-hydroxyphenyl (or after the reaction A-hydroxyphenyl), 5- (1 H -imidazolyl) methyl, 3-but-1-enyl, 3- (2-methyl) prop-1-enyl, benzyl, 3 - (1H-indolyl) methyl, 4-hydroxyphenylmethyl; R13 may include, but are not limited to, propyl, 1,1-dimethylethyl (fer-butyl), cyclohexyl,
  • DE 23 18 461 describes a process for the preparation of 3,5-dialkyl-substituted 1-aminoadamantanes, in which 3,5-dialkyl-substituted 1-haloadamantane compounds with urea or an N 1 N ' Dialkylurea derivative is reacted at temperatures of 120 to 260 0 C and subsequently by cleavage of the resulting crude amide with concentrated mineral acids ßie the corresponding amine is released.
  • the 3,5-dialkyl-1-halo-adamantanes to be used as starting materials are preferably the chlorinated or brominated derivatives.
  • a disadvantage of this process is that halogenated adamantane compounds must be used and numerous reaction steps must be carried out. Due to the necessity of reacting haloadamantanes and urea derivatives with one another at high temperatures, this process is also very energy-consuming.
  • Cyclic peptides play an important role in the construction of artificial ion channels.
  • Artificial ion channels are known to the person skilled in the art and are described, for example, in N. Voyer, M. Robitaille: "A novel functional artificial ion channel", J. Am. Chem. SOG., 1995, 117, 6599-6600 and V. Sidorov, FW Kotch , JL Kuebler, YF Lam, JT Davis: “Chloride transport across lipid bilayers and transmembrane potential induction by an oligophenoxyacetamide", J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2840-2841.
  • these artificial ion channels In order to be able to form a channel structure, these artificial ion channels must possess some key properties: they must span the lipid layer of the cell membrane and be amphiphilic, ie have both polar and hydrophobic sections. This amphiphilia directs the polar "head groups" towards the outer, aqueous environment of the membrane, while the hydrophobic region anchors itself in the cell membrane.
  • Many of the artificial ion channels known hitherto consist of comparatively simple and repeating molecular units artificial ion channel is the pore diameter of these molecules, since it influences the channel selectivity of the channel and permits the passage of ions, for example potassium, sodium, calcium or chloride ions, by means of size exclusion. Ideally, such an ion channel favors a particular ion, with the ion's active rate of transport through the channel being in the range of 10 4 to 10 8 ions per second.
  • helical molecules are used, with the ion channel being formed either within a helix or between interconnected helices. This concept is referred to as a protein-based or helical (ion) channel.
  • ion helical
  • compounds whose selectivity for certain alkali metal ions is known. These compounds are used as selective filters and combined with membrane-exciting molecules, the latter guiding the ions to and from the selective filters. This concept is called an ionophore-based ion channel. Both concepts are known to the person skilled in the art and can be found, for example, in PJ.
  • Peptidic catalysts and their use for pharmaceutical purposes are known to the person skilled in the art and are described, for example, in MM Vasbinder, ER Jarvo, SJ. Miller, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2824-2827 and F. Formaggio, A. Barazza, A. Bertocco, C. Toniolo, QB Broxterman, B. Kaptein, E. Brasola, P. Pengo, L. Pasquato, P. Scrimin, J. Org. Chem. 2004, 69, 3849-3856. However, so far mainly peptidic catalysts are known, which are based essentially on chain-shaped, oligomeric ⁇ -amino acids in the D and L configuration.
  • GABA ⁇ -aminobutyric acid
  • GABA transporters occur in all parts of the brain, for example in the hippocampus, in the hypothalamus, in the medulla and in the prefontal cortex, furthermore in the spinal cord and in most inhibitory synapses of the nervous system. This is known to the person skilled in the art and can be found, for example, in LA Borden, KE Smith, PR Hartig, TA Branchek, RA Weinshank, Molecular heterogeneity of the gamma-aminobutyric acid (GABA) transport system. J. Biol. Chem. 1992, 267, 21098-21104 nachgeschla ⁇ gene. Disorders of GABA metabolism lead to numerous diseases, including, for example, Parkinson's disease, Huntington's disease, Alzheimer's disease, autism, Tourette's syndrome, hypertension, sleep disorders, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD).
  • ADHD attention deficit hyperactivity disorder
  • the novel 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids are much more lipophilic by the cycloaliphatic adamantane core, which facilitates the crossing of the blood-brain barrier and with regard to the three-dimensional arrangement of the functional groups, in particular the carboxy or amino function, fixed.
  • a further object of the invention is to provide processes for the preparation of these substances and for the oligomerization of the monomeric 5,7-substituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids obtainable in this way, the oligomers being linear or cyclic. This object is achieved by the claims 10 to 15.
  • the present invention overcomes the disadvantages of the prior art in that it provides a variety of 3, 3,5 and 3,5,7-substituted aminoadamantane compounds. Furthermore, the present invention provides methods to - produce 3- and 3,5-substituted Aminoadamantanharmen invention by direct acetamidation and
  • the monomeric and oligomeric 5,7-substituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives according to the invention are suitable as antiviral agents, GABA analogues, persistent oligopeptides, artificial ion channel builders, and building blocks for peptidic catalysts.
  • the compounds of the invention substituted in the 3- and / or 5- and / or 7-position of the 1-aminoadamantane skeleton have the general structural formula
  • R1 and R2 are independently: H, F, Cl, Br, I;
  • R1 and R2 are each independently a fatty acid radical -CH 2 - (C r H 2r) -COOH, -CH 2 - (C r H 2r - 2) -COOH, -CH 2 -. (C r H 2l 4 ) COOH,
  • R 1 and R 2 independently of one another represent the radical R 6 of an amino acid
  • R6 is preferably benzyl, 4-hydroxybenzyl, - (1H-indolyl) -methyl, (1H-imidazolyl) -methyl, 4-amino-butyl-, (3-guanidyl) -propyl, (2-methylthio) ethyl, hydroxymethyl, (R) - (I -hydroxy) -ethyl, (S) - (I -hydroxy) -ethyl, (2-carboxy) -ethyl, (R) - (2-carbamoyl-1-methyl) -ethyl, (S) - (2-carbamoyl-1-methyl) -ethyl, carboxymethyl, thiomethyl, (2-carbamoyl) -ethyl, (carbamoyl) -methyl -, selenomethyl, (3-
  • A is not an atom
  • each unit AS is a natural or non-natural ⁇ -, ⁇ -, ⁇ - or ⁇ - amino acid in the D- or L-
  • R4 -H or L, wherein L has the meanings listed under R1, R2 and where L optionally carries one to three substituents selected from the group -F; Cl;
  • B is no atom or (AS) q , wherein each unit AS is a natural or non-natural ⁇ -, ß-, ⁇ - or ⁇ - amino acid in the D or L configuration, q a whole Number of O to 10 is the amino acids within the peptide chain q are identical or different, and wherein the C-terminus of (AS) q to that with the adamantyl linked nitrogen atom is attached as well as the N-terminus of (AS) q is bound to R5, or B is a 2- to 10-membered depsipeptide, wherein each amino acid within the depsipeptide is a natural or non-natural ⁇ -, ß-, ⁇ - or ⁇ - amino acid in the D- or L-configuration and wherein each carboxylic acid within the depsipeptide is an aliphatic, aromatic or araliphatic carboxylic acid having 1 to 10 Koh ⁇ lenstoffatomen, wherein aliphatic Groups are linear, cyclic or
  • n 1-40 and a natural number, if it is an open-chain compound, wherein R1, R2, R3, A and B in each unit n are identical or under Kunststoff ⁇ Lich and at least one of the groups R1, R2 and R4 is separated from hydrogen,
  • a and B are not an atom
  • a and B are not an atom
  • n 1
  • the radicals R1 and R2 are lower straight-chain or branched alkyl radicals
  • R3 is hydrogen, a lower, straight-chain, branched or cyclic alkyl radical and the radical R5 is hydrogen or the methyl group.
  • R14 and R15 are independent of each other:
  • L -alkyl, -cycloalkyl, -heterocycloalkyl, -aryl, -heteroaryl, -alkylaryl, -alkylheteroaryl, -alkylcycloalkyl, -alkylheterocycloalkyl, where -alkyl represents a group having 1 to 10 carbon atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, Isopropyl, 1-butyl, 2-butyl, (2-methyl) propyl, tert -butyl; -Alkyl can be linear or branched, -cycloalkyl is a group having 3 to 20 carbon atoms, the heterocyclic groups are a radical having 1 to 20 carbon atoms, in which up to 5 carbon atoms are selected by heteroatoms selected from the group of nitrogen, oxygen, Sulfur, phosphorus are replaced, -aryl is an aromatic radical having 5 to 20 carbon atoms and hetero
  • R14 and R15 independently of one another are a fatty acid radical
  • R 16 is -alkyl, -cycloalkyl, -heterocycloalkyl, -aryl, -heteroaryl, -alkylaryl, -alkylheteroaryl, -alkylcycloalkyl, -alkylheterocycloalkyl, -alkyl being a group having 1 to 10 carbon atoms, preferably methyl, ethyl, Propyl, isopropyl, 1-butyl, 2-butyl, (2-methyl) propyl, tert-butyl, 1-adamantyl and -alkyl are linear or branched, -cycloalkyl and the heterocyclic groups are a radical with 1 to 20 carbon atoms, wherein up to 5 carbon atoms are replaced by heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus, -aryl is an aromatic radical having 5 to 20 carbon atoms and heteroaryl is a corresponding aromatic radical
  • alkyl alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylaryl,
  • -Alkyl are linear or branched, -cycloalkyl and the heterocyclic groups are a radical having 1 to 20 carbon atoms, wherein up to 5 Kohlenstoffato ⁇ me by heteroatoms selected from the group nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus are replaced, -Aryl for a heteroaryl is a corresponding aromatic radical in which up to 5 carbon atoms are replaced by heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus, wherein L is optionally one to three substituents selected from the group -O- (C 1 -C 10 -alkyl); -S- (C 1 -C 10 -alkyl); -SO 3 H; -COOH; -NH 2, -NH (C r Ci 0 alkyl); -N (Ci-Ci O - alkyl) 2 , wherein the two alkyl groups are identical or different, and wherein alkyl groups are linear, cyclic or branched.
  • 1 equivalent corresponds to a multiple of 0.9 mol to 1, 1 mol and 1 volume of the same multiple of 0.2 L to 0.3 L.
  • a mixture of an alcohol R17-OH and diethyl ether in a volume ratio of 1: 1 to the reaction mixture if a product is prepared in which R17 is not hydrogen, wherein the volume of the alcohol / ether mixture is substantially the Volume of the reaction mixture corresponds.
  • the resulting solution is extracted 2 to 5 times with 4 parts by volume of diethyl ether, the combined organic phases are dried with anhydrous Na 2 SO 4 and filtered through 5-10 parts by volume of a basic metal oxide, preferably basic Al 2 O 3 .
  • the amide is obtained as a white solid in yields of 60-98%.
  • the alcohol R17-OH is preferably methanol, ethanol, n-propanol, n-butanol.
  • the ether which is used for the preparation of the alcohol-ether mixture is a dialkyl ether, preferably diethyl ether, diisopropyl ether or tert-butyl methyl ether.
  • the amide 12 can then be reacted by reaction with a concentrated mineral acid, for example HCl, to form the salt of the corresponding amine.
  • a concentrated mineral acid for example HCl
  • the hydrochloride of the amine is obtained.
  • mixed di-halo-adamantane derivatives 14 are selectively converted into monohalocarboxamides 15 implemented.
  • Mixed dihalides are understood to mean those 1,3-dihalo adamantane derivatives in which the two halogen atoms are different.
  • Selective means here that the more reactive of the two halogen atoms is converted into a carboxylic acid amide, wherein a reactivity of the halogens in the series I>Br>Cl> F applies.
  • Such a selective reaction of mixed dihalides is not known in the prior art.
  • the halocarboxylic acid amides 15 prepared by the process according to the invention can then optionally be treated with conc. Sulfuric acid and CO produced in situ after aqueous workup to Acetamidoadamantan- carboxylic acid derivatives 16 are reacted.
  • the cleavage of the acetamide is carried out by heating the carboxylic acid amides with conc. HCl for 15 to 72 h.
  • the novel 5- and / or 7-substituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids 17 are obtained as hydrochlorides.
  • the mixed dihalides 14 are reacted according to the invention to Monohalogeno- carbonklamid.
  • SET-oxidant a one-electron oxidant
  • reaction mixture for 0.5 - h 3, preferably for 1 h, stirred, wherein they are to -15 to 0 0 C, vorzugt -10 0 C, warmed Subsequently, a mixture of water (or egg nem alcohol) and diethyl ether in a volume ratio.
  • the aqueous phase is mixed two to four times, preferably three times, with 0.2 part by volume of an ether extracted and the united ethereal n phases are then two to four times, preferably three times, with 0.2 parts by volume of saturated NaHSOß- solution, then one to three times, preferably twice, with 0.2 parts by volume of water and finally one to two times with 0.2 parts by volume of a saturated Washed saline.
  • the solvents are then removed by means of distillation under reduced pressure.
  • the SET oxidant is preferably NOBF 4 or NOSF ⁇ .
  • R1 and R2 are H, F, Cl, Br, I; or
  • R1 and R2 independently of one another are a fatty acid radical
  • R 1 and R 2 independently of one another represent the radical R 6 of an amino acid
  • R6 being preferably benzyl-, 4-hydroxybenzyl-, - (1H-indolyl) -methyl-, (1H-imidazolyl) -methyl-, 4-amino-butyl-, (3-guanidyl) -propyl, (2-
  • 1-adamantyl optionally containing one to three substituents selected from the group -F; -Cl; Br; -I; -OH; -O- (d-Cio-alkyl); SH; -S- (C 1 -C 10 -alkyl); -SO 3 H; - CN; -COOH; -COO- (C r C 10 alkyl); -CONH 2 ; -CONH (C r C 10 alkyl); -CON (C 1 -C 0 - alkyl) 2 wherein the two alkyl groups are identical or different; -NH 2 , - NH (Ci-C- ⁇ o-alkyl); -N (C 1 -C 10 -alkyl) 2, where the two alkyl groups are identical or different, and the alkyl groups have the meanings listed under R 1 and R 2.
  • R5-CN is preferably acetonitrile, chloroacetonitrile, trichloroacetonitrile, propionitrile, chloropropionitrile, n-butyronitrile or 3-carboxyadamantane-1-carbontril.
  • the alcohol R3-OH which is used for the preparation of the alcohol-ether mixture is preferably methanol, ethanol, n-propanol, n-butanol.
  • the ether which is used for the preparation of the water or alcohol-ether mixture is a dialkyl ether, preferably diethyl ether, diisopropyl ether or Fe / t-butyl methyl ether.
  • the preparation of amides from alkyl or arylalkyl halides and nitriles in the presence of SET oxidants is known in the art and described in GA Olah, BG Gupta, SC Narang: Synthesis-Stuttgart 1979, 274-276.
  • this process is also suitable for the direct and selective introduction of carboxylic acid amides in mixed 1,3-dihaloadamantane derivatives.
  • mixed dihalides react chemoselectively, ie. H. the reactive halogen initially reacts completely before the less reactive halogen is attacked, the reactivity in the series I> Br> Cl> F decreasing.
  • the choice of reaction conditions in the PTC and the introduction of the carboxylic acid amide is crucial.
  • haloamides obtained by means of the process according to the invention for the direct preparation of carboxylic acid amides from mixed 1,3-dihaloadamantane derivatives are converted into the corresponding carboxylic acid in a Koch-Haaf reaction with carbon monoxide produced in situ.
  • the Koch-Haaf reaction is well known to those skilled in the art and can be found in organic chemistry textbooks, for example J. March: Advanced Organic Chemistry, Third Edition, John Wiley & Sons, New York, 1985.
  • a solution of the haloacetamide in conc. Sulfuric acid (95-98%) prepared and mixed for 2 to 6 hours, preferably 3 hours, with carbon monoxide.
  • the addition of carbon monoxide can be carried out in a manner known to the person skilled in the art either by introducing it as CO gas or by producing the CO in situ by dropwise addition of formic acid. Subsequently, the reaction mixture is poured onto ice, the crude product is filtered off and recrystallized. Suitable solvents for the recrystallization are methanol, acetic acid, formic acid, acetone, water and mixtures thereof. The cleavage of the amides is known to the person skilled in the art and is carried out, for example, by heating in a concentrated mineral acid.
  • Alternative method for the production of 5 resp. 5,7-substituted-3-aminoadamantane-1-carboxylic acids are known to the person skilled in the art.
  • a protective group referred to in the scheme as "PG" is first introduced into the amino function of the inventive 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids 18 according to known protocols (TW Greene, PGM Wuts, "Protective groups in organic synthesis ", 2 nd Edition, 1991, John Wiley & Sons Inc., New York / Chichester / Brisbane / Toronto / Singapore).
  • This protecting group is selected from the group acetal, acyl, silyl, benzyl protecting groups, tert-butyloxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Cbz), benzyl ether (Bn) and fluorenyl 9-methoxycarbonyl (Fmoc), preferably Boc.
  • the 3-amidoadamantane-1-carboxylic acids 16 are used. It is known to the person skilled in the art that the amido function as such already represents a protective group PG from which, as described above, the corresponding amines are present by cleavage with mineral acids and can optionally be converted into further amino derivatives.
  • the carboxyl function of the 3-acylamidoadamantane-1-carboxylic acids according to the invention 16 or 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids 18 are preferably protected by esterification, by firstly using thionyl or oxalyl chloride to represent the corresponding carboxylic acid chloride and then closing it with an alcohol R18-OH is reacted.
  • R 18 is alkyl, wherein alkyl contains 1 to 10 C atoms and is linear or branched, and / or cycloalkyl having 3 to 10 C atoms and / or 1-adamantyl.
  • the substances 22 protected in this way at the carboxyl and the amino group are again subjected to a phase-transfer catalytic halogenation.
  • the C-terminus of the peptidic acid is activated with an activating reagent, wherein the activating reagent is selected from the group DIC, DCC, EDC, FmocOPfp, PyClop, HBTU, HATU, HOSu, TBTU, T3P, BopCl and 3-CI-1-pyridinium iodide.
  • Suitable coupling additives are the substances HOBt, HOAt and HONB known to the person skilled in the art. It is known to those skilled in the art that these reactions are conveniently carried out with the addition of a base such as, for example, Dl-PEA. The person skilled in the art will continue to be aware of various solvents for use in said processes.
  • the linear peptide contains, in addition to the C-terminal free COOH group, further free COOH groups within the peptide chain, such as, for example, COOH groups of glutamic acid and / or aspartic acid, these must not have C-terminal free COOH groups before the reaction of the linear Peptides are protected with an activating reagent with a suitable orthogonal protecting group, which must be cleaved again after preparation of the substrate according to the invention.
  • Suitable protecting groups and appropriate methods for their removal are known in the art and can, for example nd Editi ⁇ on 1991 in TW Greene and PGM Wuts, "Protective groups in organic synthesis", 2, John Wiley & Sons Inc., New York / Chichester / Brisbane / Toronto / Singapore.
  • the Induced-Fit theory is an extension of the key-lock principle, according to which a substrate (key) binds to a specific binding site in the enzyme (lock) by weak, non-covalent interaction in order to determine the transition state (English).
  • the conformation of the enzyme changes as a result of binding of the substrate, which makes the specific enzyme-substrate interaction possible in the first place
  • they can be read in JM Berg, JL Tymoczko, L Stryer: “Biochemie”, Spektrum-Verlag, Heidelberg, 4th ed., 1996.
  • their lipophilicity which is substantially increased over ⁇ -peptides, by the bulky aliphatic adamantane building block;
  • the 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives according to the invention are suitable both as protein channels and as ionophore-based ion channels, since they have the following key properties: (a) amphiphilia;
  • one or more strands of an oligopeptide forms a helix or double helix, which form the ion channel after being incorporated into the cell membrane, if the peptides according to the invention are linear and 4 to 40, preferably 16 to 18, units of n shown on page 16 Contain adamantane derivatives.
  • the helical or ionophore structure and the amphiphilic properties of the oligopeptides according to the invention can be individually adjusted by varying R1 and / or R2.
  • the monomeric or oligomeric 5,7-substituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives prepared by the process according to the invention can furthermore be used as medicaments for patients for the therapy, diagnosis and prophylaxis of diseases in which viral infections occur.
  • the antiviral activity of unsubstituted and 3,5-substituted aminoantiamane derivatives is known;
  • the present invention provides a broad spectrum of further aminoadamantane derivatives for the treatment of viral infections in humans and animals.
  • some viruses - for example, the hepatitis C virus (HCV) and the BVD virus (bovine viral diarrhea virus) form even ion channels and thus impair functions of their host cells.
  • the Monomeric or oligomeric 5,7-substituted-3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives according to the invention can act both as antivirals and as artificial ion channels and thus prevent the functionality of viruses.
  • the monomeric or oligomeric 5,7-substituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acid derivatives prepared by the process according to the invention can furthermore be used as medicaments for patients for the therapy, diagnosis and prophylaxis of diseases in which infections by protozoa of the genus Plasmodium occur , Plasmodia are the causative agents of malaria.
  • Plasmodium falciparum Plasmodium ovale
  • Plasmodium vivax Plasmodium malariae.
  • Further plasma species known to the person skilled in the art are, for example, Plasmodium yoeli nigeriensis, Plasmodium vinckei petteri, Plasmodium berghei, Plasmodium berghei nigeriensis, Plasmodium berghei yoelii, Plasmodium gallinaceum, Plasmodium gallinaceum II and Plasmodium relictum.
  • the antiprotozoic activity of adamantane derivatives is known;
  • the present invention provides a broad spectrum of further adamantane derivatives for the preparation of medicaments for the diagnosis, prophylaxis and therapy of plasmodium infections in humans and animals, in particular for the production of medicaments against malarial infections in humans.
  • the monomeric or oligomeric 5,7-substituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids according to the invention are ⁇ -amino acids in the classical sense and are therefore furthermore suitable as building blocks in peptidic catalysts. This suitability is based on the following properties:
  • GABA ⁇ -aminobutyric acid
  • the enhanced GABA lipophilicity of the 5,7-substituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids according to the invention makes it easier to cross the blood-brain barrier; the fixed arrangement of the functional groups zuein ⁇ other and the range of variation in R1 and R2 allow targeted influencing / blocking of different receptor and pump systems. Furthermore, the 5,7-substituted 3-aminoadamantane-1-carboxylic acids according to the invention exhibit increased protease stability and are therefore more stable in vivo than other ⁇ -amino acids which do not have the conformationally rigid adamantane skeleton.
  • the 5,7-substituted-3-aminoadamantane-1-carboxylic acids according to the invention can be used for patients for the therapy, diagnosis and prophylaxis of diseases in which a dysfunction of the GABA system occurs, such as Parkinson's disease, Huntington's disease, Alzheimer's disease, autism, Tourette syndrome, hypertension, sleep disorders, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), psychoses, panic and anxiety disorders, posttraumatic stress syndrome, bipolar disorder. mood disorders such as manic-depressive disorders, schizophrenia.
  • diseases in which a dysfunction of the GABA system occurs such as Parkinson's disease, Huntington's disease, Alzheimer's disease, autism, Tourette syndrome, hypertension, sleep disorders, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), psychoses, panic and anxiety disorders, posttraumatic stress syndrome, bipolar disorder.
  • ADHD attention deficit hyperactivity disorder
  • psychoses panic and anxiety disorders
  • posttraumatic stress syndrome bipolar disorder.
  • mood disorders such as manic-depressive disorders, schizophrenia.
  • the term "patient” refers equally to humans and vertebrates.
  • the drugs can be used in human and veterinary medicine.
  • Pharmaceutically acceptable compositions of compounds according to the claims may be used as mono- to oligomers or as their salts, esters, Amide or "prodrugs” are present, provided they do not trigger excessive toxicity, irritations or allergic reactions on the patient according to a reliable medical assessment.
  • Prodrug is understood to mean an active ingredient which is administered as a precursor and enzymatically transformed into an active substance in the organism. is being mingled.
  • the therapeutically active compounds of the present invention may be administered to the patient as part of a pharmaceutically acceptable composition either orally, rectally, parenterally, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intracentrally, intravaginally, intraperitoneally, intravascularly, intrathecally, intravesically, topically, locally (powder, ointment or drops) or in spray form (aerosol).
  • a pharmaceutically acceptable composition either orally, rectally, parenterally, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intracentrally, intravaginally, intraperitoneally, intravascularly, intrathecally, intravesically, topically, locally (powder, ointment or drops) or in spray form (aerosol).
  • the intravenous, subcutaneous, intraperitoneal or intrathecal administration can be carried out continuously by means of a pump or dosing unit.
  • Dosage forms for topical administration of the compounds of the invention include ointments, powders, s
  • Exemplary embodiment 1 is a diagrammatic representation of Exemplary embodiment 1:
  • reaction mixture is poured onto 600 g of ice. It is then extracted with diethyl ether (4 ⁇ 50 ml), the combined organic phases are dried with Na 2 SO 4 and the ether is removed on a rotary evaporator.
  • the crude product is with
  • Embodiment 3 1-Bromo-3-iodo-5,7-dimethyladamantane
  • the reaction begins, as indicated by a brown coloration and gas evolution.
  • the evolution of gas is completed. It is mixed with 20 mL of water and 30 mL of diethyl ether, then the phases are separated and the aqueous phase extracted with diethyl ether (3 times 25 mL). The combined ethereal phases are washed with NaHSO 3 solution, water and sat. Saline (2 x 20 mL each) and dried with Na 2 SO 4 . After filtering off the desiccant and removing the solvent on the rotary evaporator i. Vak.
  • This substance is prepared according to a modified protocol by Stepanov et al. (FN Stepanov, Yl Srebrodolskii, J. Org. Chem. USSR 1966, 2, 1612-1615).
  • Stepanov et al. FN Stepanov, Yl Srebrodolskii, J. Org. Chem. USSR 1966, 2, 1612-1615.
  • 6.5 g (24.5 mmol) of the acetamide are mixed with 155 ml of conc. HCl 3 d heated to reflux. After cooling, the reaction mixture is concentrated on a rotary evaporator at 100-400 mbar and 90 0 C to dryness. The remaining residue is digested with 40 ml of ice-cold acetone, filtered off with suction and washed with 20 ml of ice-cold acetone.
  • Embodiment 7 is a diagrammatic representation of Embodiment 7:
  • Embodiment 9 is a diagrammatic representation of Embodiment 9:
  • the solution is warmed to RT over 4 h and stirred at RT for 7 d.
  • the THF is then removed on a rotary evaporator at 15 mbar and 70 0 C to dryness, then taken up with 60 mL of diethyl ether and extracted 25 times with 30 mL of water. Thereafter, the diethyl ether is removed at 15 mbar and 60 0 C on a rotary evaporator to dryness.
  • IR (KBr compact): 3357.5, 3065.7, 2909.2, 2855.7, 1718.3, 1649.4, 1512.9, 1450.9, 1366.7, 1252.2, 1167.4, 1081.4, 740.2cm "1 .
  • Embodiment 10 is a diagrammatic representation of Embodiment 10:
  • the t / t-butyl ester thus prepared is chromatographed on an HPLC column from the company Macherey-Nagel (Nucleodex® ⁇ -PM, 4 mm ⁇ 150 mm, particle size 5 ⁇ m, eluent: methanol / water (70:30)) the enantiomers separated.
  • Embodiment 11 is a diagrammatic representation of Embodiment 11:
  • mice Female African clawed frogs (Xenopus laevis) are anesthetized with Tricaine (MS222, Sandoz, Basel / Switzerland, 1 g L "1 ), parts of the ovary are removed and treated with collagenase to remove follicular cells the experiments are selected adult oocytes.
  • Tricaine MS222, Sandoz, Basel / Switzerland, 1 g L "1
  • cRNA of the GABA transporter GAT1 from mouse brain is injected (about 50 ng per oocyte).
  • oocytes and untreated control-oocytes is injected into the no cRNA are (at 19 0 C in oocyte Ringer solution ORi composition in mM: NaCl 90, KCl 2, MgCl 2 2, MOPS (morpholinopropanesulfonic acid) / Tris 5 (adjusted to pH 7.4), gentamicin (70 mg L "1 )) for 3 days.
  • the uptake of the substances is determined by incubating in each case 10 of the oocytes pretreated as described above in about 200 ⁇ l of ORi solution at room temperature (21 ° C.) for 20 minutes
  • the ORi used here contains 400 ⁇ M GABA, from which about 1 uM H-3 labeled are and 1 mM of the substances 46 - 53.
  • the oocytes are gewa ⁇ rule and SDS solution (10th % aqueous SDS in double-distilled water.) lysed.
  • the ge dissolved oocytes are treated with 3 ml of scintillation solution (Rotiszint Eco Plus), incubated for 2 h at 40 0 C, shaken, and the radioactivity is determined using a scintillation counter.
  • Rotiszint Eco Plus 3 ml of scintillation solution
  • Embodiment 12 is a diagrammatic representation of Embodiment 12
  • Fig. 1 X-ray structure analysis of 3- (9-fluorenylmethoxycarbonylamido) -tricyclo [3.3.1.1 3> 7 ] decane-1-carboxylic acid (36) ORTEP preparation of 3- (9-fluorenylmethoxycarbonylamido) tricyclo [3.3.1.13,7 ] decane-1-carboxylic acid, thermal ellipsoids with 50% probability of residence.
  • Fig. 2 Inclusion of ⁇ -aminoadamantane carboxylic acid derivatives by the
  • the concentration of the investigated substances is in each case 1000 ⁇ M.
  • Fig. 3 Concentration dependence of blocking of mGAT1 by

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Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt 1-Aminoadamantanderivate und 3-Aminoadamantan-1-carbonsäurederivate, bei denen die 5- bzw. 7-Position des Adamantan-Grundgerüstes beliebig substituiert sein kann, Verfahren zur Herstellung dieser erfindungsgemässen Verbindungen sowie Verfahren zur Verknüpfung der derart erhaltenen monomeren 3-Aminoadamantan-1-carbonsäurederivate zu Oligomeren. Die erfindungsgemässen Verbindungen eignen sich für die Verwendung als antivirale Wirkstoffe, künstliche lonenkanäle sowie zur Therapie, Diagnostik und Prophylaxe von Erkrankungen, bei denen eine Funktionsstörung des GA-BA-Systems auftritt.

Description

AMINOADAMANTAN-DERIVATE , VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLtMG UND IHRE VERWENDUNG
Neue Aminoadamantan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre
Verwendung Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Aminoadamantanderivate sowie Syn¬ theseverfahren für die Herstellung von Aminoadamantanderivaten. Die erfin¬ dungsgemäßen neuartigen Syntheseverfahren gestatten es erstmalig, Aminoa¬ damantanderivate herzustellen, bei denen ein tertiäres H-Atom des Adamantan- Grundgerüstes durch eine Aminogruppe und mindestens eines bis maximal alle drei weiteren tertiären H-Atome durch eine Vielzahl funktioneller Gruppen substi¬ tuiert sind. Besonders bevorzugt sind hierbei die Herstellung von 3- Aminoadamantan-1 -carbonsäurederivaten, bei denen die 5- bzw. 7-Position des Adamantan-Grundgerüstes beliebig substituiert ist, sowie die Verknüpfung der derart erhaltenen monomeren Aminosäure-Derivate zu Oligomeren. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Gebiete Chemie, Biochemie, Biolo¬ gie und Pharmakologie.
Der Stand der Technik kennt einige Verfahren zur Herstellung von Adamantan- Derivaten. Die Bromierung von Adamantan am Brückenkopf ist beispielsweise in P. R. Schreiner, O. Lauenstein, I.V. Kolomytsin, S. Nadi, A.A. Fokin: Selective C- H-Activation of Aliphatic Hydrocarbons under Phase-Transfer-Conditions, Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1895-1897 beschrieben. In P.R. Schreiner, O. Lauen¬ stein, E. D. Butova A.A. Fokin: The First Efficient lodination of Unactivated AIi- phatic Hydrocarbons, Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2786-2788 und in der DE 198 44 865 C1 werden Verfahren zur lodierung des Brückenkopf-C-Atoms des Adamantans beschrieben. Verfahren zur Halogenierung eines oder mehrerer ter¬ tiärer C-Atome des Adamantans unter Phasen-Transfer-Bedingungen sind in A.A. Fokin, O. Lauenstein, P.A. Gunchenko, P.R. Schreiner: Halogenation of Cubane under Phase-Transfer Conditions: Single and Double C-H-Bond Substitution with Conservation of the Cage Structure, J. Am. Chem. Soc. 2001 , 123, 1842-1847, sowie in P.R. Schreiner, O. Lauenstein, E.D. Butova, P.A. Gunchenko, I.V. KoIo- mitsin, A. Wittkopp, G. Feder, A.A. Fokin: Chem. Eur. J. 2001 , 7, 4996-5003 be¬ schrieben. Radikalische Substitutionen am Adamantan werden in A.A. Fokin, P.R. Schreiner: Selective Alkane Transformations via Radicals and Radical Cations: Insights into the Activation Step from Experiment and Theory, Chem. Rev. 2002, 102, 1551-1593, beschrieben. Die genannten Verfahren zur Halogenierung von Adamantan führen nicht zu 3-Aminoadamantan-1-carbonsäurederivaten. Eine modifizierte Ritter-Reaktion zur Synthese von Amiden aus Aryl- oder Alkylhaloge- niden ist in G.A. Olah, B.G.B. Gupta, S.C. Narang: Synthetic Methods and Reacti- ons; 66: Nitrosonium Ion Induced Preparation of Amides from Alkyl (Arylalkyl) Ha- lides with Nitriles, a Mild and Selective Ritter-Type Reaction, Synthesis 1979, 274- 276 beschrieben. Verfahren zur Synthese von 3-Aminoadamantan-1- carbonsäuren werden in F.N. Stepanov, Y.T. Srebrodolskii: Zhurnal Organiches- koii Khimii 1966, 2(9), 1612-1615; F.N. Stepanov, Y.l. Srebrodolskii: Khimiches- koe Mashinostroenie i Tekhnologiya 1966, 2, 6-10 und S.S. Novikov, A.P. Khar- din, L.N. Butenko, I.A. Kulev, I.A. Novakov, S.S. Radchenko, S.S. Burdenko: Zhurnal Organicheskoii Khimii 1980, 16 (7), 1433-1435 beschrieben. Adamantan-Derivate finden beispielsweise in der Pharmazie und im Pflanzen¬ schutz Verwendung. Bekannt ist beispielsweise die Eignung einiger Adamantan- Derivate als Endothelin-, Neurokinin- oder Angiotensin-Antagonisten bzw. als anti¬ virale Agenzien. Die antiviralen Eigenschaften der 3-Aminoadamantan-1 -carbonsäure im Hinblick auf ihre Wirkungen gegen Influenza sind in Neth. Appl (1966), 8 pp. CODEN: NAXXAN NL 6600715 19660721 CAN 66:2279 AN: 1967:2279 beschrieben. Die DE 696 26 650 T2 beschreibt die Verwendung einer Aminoadamantan- Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes gegen Agranulomatose, wobei mindestens eines der vier tertiären C-Atome des Adamantans eine Aminogruppe trägt und die anderen drei tertiären C-Atome optional durch Amino-, Alkyl- oder Arylgruppen substituiert sind. Die DE 691 30 408 T2 beschreibt Peptidderivate als Antagonisten des Endothelinrezeptors, bei denen die C-terminale Aminosäure in α-Stellung eine 1-Alkyladamantylgruppe trägt. Die DE 690 02 950 T2 beschreibt Peptide mit einem nicht spaltbaren Übergangszustandinsert entsprechend der 10,11 -Stellung eines Reninsubstrates (Angiotensinogen), bei dem das Insert eine 1- oder 2-Adamantylgruppe sowie eine sekundäre Aminogruppe in geminaler Po¬ sition aufweisen kann. In den DE 44 06 884 A1 und DE 44 06 885 A1 werden Aminosäurederivate zur Therapie und Prophylaxe von Neurokinin-vermittelten Krankheiten beschrieben, bei denen eine natürliche oder nicht natürliche Ami¬ nosäure C-terminal an die Aminogruppe eines 3-Amino-4-Dihydro-1 H-chinolin-2- on-Derivates und N-terminal über eine Amidbindung an eine ω-Adamantyl-1-yl- alkancarbonsäure gebunden ist. Des weiteren werden Aminosäurederivate zur Therapie und Prophylaxe von Neurokinin-vermittelten Krankheiten in der DE 195 41 283 A1 beschrieben, wobei die N-terminale Aminosäure mit einer 1-Carboxyl- 3-acetamido-adamantylgruppe verknüpft sein kann und die Adamantylgruppe des weiteren optional in 5- oder 7-Stellung OH-substituiert sein kann. Die DE 196 26 311 A1 beschreibt 3-Amino-2-hydroxybenzoesäurederivate (zur Bekämpfung von Schädlingen an Pflanzen und technischen Materialien), deren Aminogruppe mit einer weiteren Carboxylgruppe und deren Carboxylgruppe mit einer weiteren Ami¬ nogruppe jeweils zum Carbonsäureamid verknüpft ist, wobei es sich bei der weite¬ ren Aminogruppe um ein 1-Carboxyl-3-amino-5,7-substituiertes Adamantanderivat handeln kann. Die DE 2 318 461 beschreibt 1 N-alkylsubstituierte 3,5-Dialkyl-1-Aminoadaman- tanderivate und deren Herstellung. Gemäß der DE 2 318 461 ist die Wirkung des 1-Aminoadamantans auf das Zentralnervensystem von Mensch und Tier sowie die Verwendung dieser Substanz zur Behandlung des Morbus Parkinson bekannt. Diese 1N-alkylsubstituierten 3,5-Dialkyl-1-aminoadamantanderivate sind geeignet zur Behandlung von Parkinsonismus und andersartigen Hyperkinesen wie Kopf- tremor, thalamischen Spannungszuständen und spastischen Zuständen, ferner zur Aktivierung von cerebralorganisch akinetischen Zuständen. Sie beeinflussen die Spiroperidol-Katalepsie und den Antagonismus gegen die Reserpin-Sedation.
Die Wirkung von Adamantanderivaten gegen Protozoen der Gattung Plasmodium ist beispielsweise in der US 6,737,438 B2, der US 6,825,230 B2, der WO 2003/076425 A1 , der EP 0370320 B1 und der US 6,486,199 B1 beschrieben. Bei Plasmodien handelt es sich um die Erreger der Malaria. Dem Fachmann sind vier Plasmodien-Spezies bekannt, die beim Menschen Malaria auslösen: Plasmodium falciparum, Plasmodium ovale, Plasmodium vivax und Plasmodium malariae. Weitere dem Fachmann bekannte Plasmodienspezies sind beispielsweise Plas¬ modium yoeli nigeriensis, Plasmodium vinckei petteri, Plasmodium berghei, Plas¬ modium berghei nigeriensis, Plasmodium berghei yoelii, Plasmodium gallinaceum, Plasmodium gallinaceum Il und Plasmodium relictum. Die antiprotozoische Wir¬ kung von Adamantanderivaten gegen einige der nicht die humane Malaria auslö¬ senden Plasmodien wird in den oben zitierten Patentschriften ebenfalls beschrie¬ ben.
Der Stand der Technik kennt bislang nur solche Verfahren zur Synthese von Adamantanderivaten, deren Reaktionsbedingungen die Auswahl von einführbaren funktionellen Gruppen stark einschränken. Es sind bislang nur wenige 3-, 3,5- und 3,5,7- substituierte Aminoadamantanverbindungen bekannt. Vor allem aus der Gruppe der pharmakologisch relevanten 3-Aminoadamantan-1 -carbonsäuren sind bisher nur wenige Vertreter zugänglich. Oligopeptide dieser letztgenannten Ver¬ bindungen sind bislang völlig unbekannt.
So ist Dibromadamantan beispielsweise durch Umsetzung von Adamantan mit Brom und Eisenspänen in Ausbeuten von 95 bis 98 % zugänglich.
Figure imgf000006_0001
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Dieses Verfahren ist dem Fachmann bekannt und kann beispielsweise in TM Gor- rie, P von Rague Schleyer: Preparation of 1 ,3-dibromoadamantane. In: Organic Preparations and Procedures International 1971 , 3(3), 159-162, sowie I. R. Likhot- vorik, N. L. Dovgan, G. I. Danilenko, Zhurnal Organicheskoi Khimii 1977, 13, 897- 897 und N. L. Dovgan, I. R. Likhotvorik, Selective Dibromination of Adamantane. Vestn. Kiev. Politekhn. In.-ta. Khim. Mashinostr. i. Tekhnol. (1979), (16), 20-22, nachgeschlagen werden. Die Darstellung gemischter Dihalogenide des Ada- mantans ist mit diesem Verfahren jedoch nicht möglich.
Alternativ können Adamantanderivate auch über Phasen-Transfer-Katalyse, im Folgenden PTC genannt, ein- oder mehrfach halogeniert werden.
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1 3 Die Herstellung von 1-lod-Adamantan über PTC ist dem Fachmann bekannt und beispielsweise in P. R. Schreiner, O. Lauenstein, E. D. Butova, A.A. Fokin: The first efficient iodination of unactivated aliphatic hydrocarbons, Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2786-2788 beschrieben. Die Herstellung erfolgt durch Lösen von Ada- mantan in Methylenchlorid und Umsetzung mit lodoform und festem NaOH. Dem Fachmann ist bekannt, dass diese PTC-Iodierung auch bei Adamantan- Derivaten regioselektiv gelingt, beispielsweise im Falle von Ethern, nicht enolisier- baren Ketonen, Phenyl- und Phenoxy-Derivaten des Adamantans. Dies ist in P.R. Schreiner, O. Lauenstein, E. D. Butova, P.A. Gunchenko, I.V. Kolomitsin, A. Witt¬ kopp, G. Feder, A.A. Fokin: Selective radical reactions in multiphase Systems: phase-transfer halogenations of alkanes, Chem. Eur. J. 2001 , 7, 4996-5003 be¬ schrieben.
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Die Herstellung von 1 -Brom-Adamantan über PTC ist dem Fachmann bekannt und beispielsweise in P. R. Schreiner, O. Lauenstein, E. D. Butova, P.A. Gunchen- ko, I.V. Kolomitsin, A. Wittkopp, G. Feder, A.A. Fokin: Selective radical reactions in multiphase Systems: phase-transfer halogenations of alkanes, Chem. Eur. J. 2001 , 7, 4996-5003, beschrieben. Dabei wird Adamantan in Fluorbenzol gelöst und mit 10 - 50%iger wässriger NaOH, Tetrabrommethan und katalytischen Men¬ gen Tetra-(n-butyl)-ammoniumbromid umgesetzt. Dem Fachmann ist bekannt, dass diese PTC-Bromierung - ebenso wie die PTC- lodierung - auch bei Adamantan-Derivaten regioselektiv gelingt, beispielsweise im Falle von Ethern, nicht enolisierbaren Ketonen, Phenyl- und Phenoxy-Derivaten des Adamantans.
Die Herstellung von 1 ,3-dihalosubstituierten Adamantanderivaten durch zweimali¬ ge Umsetzung mit einer Halogenquelle in einem Zweiphasensystem unter Einwir¬ kung eines Phasentransferkatalysators ist dem Fachmann bekannt und in P. R. Schreiner, O. Lauenstein, I.V. Kolomytsin, S. Nadi, A.A. Fokin: Selective C-H- Activation of Aliphatic Hydrocarbons under Phase-Transfer-Conditions, Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1895-1897; P.R. Schreiner, O. Lauenstein, E.D. Butova A.A. Fokin: The First Efficient lodination of Unactivated Aliphatic Hydrocarbons, Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2786-2788; DE 198 44 865 C1; A.A. Fokin, O. Lauenstein, P.A. Gunchenko, P.R. Schreiner: Halogenation of Cubane under Phase-Transfer Conditions: Single and Double C-H-Bond Substitution with Con- servation of the Cage Structure, J. Am. Chem. Soc. 2001 , 123, 1842-1847, P.R. Schreiner, O. Lauenstein, E.D. Butova, P.A. Gunchenko, I.V. Kolomitsin, A. Wittkopp, G. Feder, A.A. Fokin: Chem. Eur. J. 2001 , 7, 4996-5003 sowie in A.A. Fokin, P.R. Schreiner: Selective Alkane Transformations via Radicals and Radical Cations: Insights into the Activation Step from Experiment and Theory, Chem. Rev. 2002, 102, 1551 -1593, beschrieben. Dem Fachmann ist bekannt, dass es die Reaktivitätsabstufung der Halogene in der Reihe I > Br > Cl > F erlaubt, gemischte Dihalogenide herzustellen.
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Die Überführung der Halogenoadamantane zu Alkyladamantanen gelingt durch Umsetzung der Halogenadamantanderivate mit Grignard-Reagenzien und/oder Lithiumorganylen, wie in K. Takeuchi, T. Okazaki, T. Kitagawa, T. Ushino, K. Ue- da, T. Endo, R. Notario: Influence of Alkyl Substitution on the Gas-Phase Stability of 1-Adamantyl Cation and on the Solvent Effects in the Solvolysis of 1- Bromoadamantane. J. Org. Chem. 2001 , 66(6), 2034-2043 und G. Molle, J.E. Du- bois, P. Bauer, Can. J. Chem. 1987, 65, 2428, beschrieben.
Geeignete Methoden zur Umsetzung von Lithiumorganylen mit Alkylhalogeniden sind dem Fachmann bekannt und können beispielsweise in F.R. Hartley, S. Patai, eds., "The Chemistry of the Metal-Carbon-Bond", Wiley: New York, 1982, 1985, 1986, Vol. 3: Carbon-Carbon Bond Formation using Organometallic Compounds nachgeschlagen werden.
Die Einführung einer Aminogruppe gelingt beispielsweise durch Umsetzung der Halogenadamantanderivate mit Acetamid unter Erwärmen zur korrespondieren¬ den Acetamidoadamantan-Verbindung und deren basische Hydrolyse in KOH- haltiger Polyethylenglykol-Lösung wie in J. G. Henkel, JT. Hane, Structure-Anti- Parkinson Activity Relationhips in the Aminoadamantanes. Influence of Bridge- head Substitution, J. Med. Chem. 1982, 25, 51-56 beschrieben. Eine alternative Vorgehensweise findet man in A. Jirgensons, V. Kauss, I. Kalvinish, M. R. Gold, Synthesis, 2000, 12, 1709-1712. Durch die Umsetzung der Halogenoadamantane zu Grignardverbindungen, wie in G. Molle, P. Bauer, J.E. Dubois, Formation of Cage-Structure Organomagnesium Compounds. Influence of the Degree of Adsorption of the Transient Species at the Metal Surface, J. Org. Chem. 1982, 47, 4120-4128 beschrieben, und nachfolgen- de Syntheseschritte sind eine Fülle weiterer Funktionalisierungen möglich. Unter anderem können eingeführt werden: a.) -COOH durch Umsetzung mit trockenem CO2; b.) -CO-R7 durch Umsetzung mit Carbonsäureestern R7-COOR8; c.) -CH(OH)-R9 durch Umsetzung mit Aldehyden R9-CHO; d.) -CR10R11OH durch Umsetzung mit Ketonen R10-CO-R11; e.) -CH2OH durch Umsetzung mit Ameisensäure H2C=O; R7 - R11 bezeich¬ net in diesem Zusammenhang Alkyl-, Cycloalkyk Aryl-, Alkenyl- und Al- kinylgruppen, wie sie im Kapitel "Lösung der Aufgabe" für R4 aufgeführt sind. Alle diese Prozeduren sind dem Fachmann bekannt und können in Lehrbüchern wie H. Beyer, Lehrbuch der Organischen Chemie, 23. Auflage, Stuttgart, Leipzig: Hirzel 1998 nachgeschlagen werden.
Die Umsetzung der lodadamantane mit Alkalisulfit ermöglicht Zugang zu den kor- respodierenden Sulfonsäuren, deren Umsetzung mit Phosphor(V)-chlorid und nachfolgende Behandlung mit Ammoniak oder Aminen bietet Zugang zu Sulfo¬ namiden. Diese Umsetzungen sind dem Fachmann bekannt und können bei¬ spielsweise in H. Beyer, Lehrbuch der Organischen Chemie, 23. Auflage, Stutt¬ gart, Leipzig: Hirzel 1998 nachgeschlagen werden.
Reaktionen der Halogenadamantanen zu den korrespondierenden Hydroxyada- mantanen sind in F.N. Stepanov, Y.l. SrebrodoPskii, Zhurnal Organicheskoi Khimii 1966, 2(9), 1633-1634 beschrieben. Durch deren Veresterung nach Standardme¬ thoden, wie sie beispielsweise in H.G.O. Becker, Organikum: organisch¬ chemisches Grundpraktikum, 20. Aufl., Heidelberg, Leipzig: Barth 1996 nachge- schlagen werden können, ist die Einführung von Carbonsäureresten, insbesonde¬ re von Fettsäureresten, möglich.
Eine Fülle weiterer Substituenten ist nach Sasaki et al (vgl. dazu T. Sasaki, A. Na- kanishi, M. Ohno, J. Org. Chem. 1981, 46 (26) 5445-5447; T. Sasaki, A. Usuki, M. Ohno, J. Org. Chem. 1980, 45 (18) 3559-3564 und T. Sasaki, A. Usuki, M. Ohno, Tetrahedron Lett. 1978, 49, 4925-4928) einführbar und gegebenenfalls durch ka- talytische Hydrierung weiter zu modifizieren. Einige dieser Substituenten sind bei¬ spielhaft, aber nicht erschöpfend aufgeführt:
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9 10
Dabei wird das Halogenadamantan mit Allyltrimethylsilan oder dessen Hetero- analoga in Gegenwart von Lewis-Säuren wie TiCI4 oder AICI3 behandelt und das dabei resultierende Produkt gegebenenfalls einer heterogen katalysierten Hydrie¬ rung unterworfen. Auf diese Weise sind beispielsweise, aber nicht erschöpfend, die folgenden Umsetzungen möglich, wobei TMS für „Trimethylsilyl" steht:
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Figure imgf000011_0001
Bei R12, R13 handelt es sich beispielsweise, wie in obiger Tabelle aufgeführt, um Prop-2-enyl, 2-Methyl-prop-1-enyl, Cyclohex-1-enyl, N-Acetyl-N-methylamino, (2- isothiazolidin-3-thionyl)methyl (bzw. nach der Reaktion 3-(4,5-dihydro- isothiazolyl)sulfanyl-, 3-(1 H-benzoimidazolyl)methyl (bzw. nach der Reaktion 5- (1 H-benzoimidazolyl)methyl), 2-Hydroxyphenyl (bzw. nach der Reaktion A- Hydroxyphenyl), 5-(1 H-lmidazolyl)methyl, 3-But-1-enyl, 3-(2-Methyl)prop-1-enyl, Benzyl, 3-(1 H-lndolyl)methyl, 4-Hydroxyphenylmethyl; R13 können unter anderem Propyl, 1 ,1-Dirnethylethyl (ferf.-Butyl), Cyclohexyl, 2-Butyl oder 2-Methylpropyl. Dem Fachmann ist beispielsweise durch die oben angeführte Literatur bekannt, welche Kombinationen von Lewis-Säuren, Reaktionsbedingungen und Reaktions¬ zeiten verwendet werden müssen, um die hier aufgeführten Verbindungen 6 und 7 herzustellen. Dem Fachmann ist ebenfalls bekannt, dass er weitere Trimethylsilyl- Verbindungen verwenden kann, um aliphatische, aromatische und araliphatische Reste einzuführen, wobei diese Reste linear, cyclisch und/oder verzweigt sind und/oder wobei bis zu fünf Kohlenstoffatome durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Schwefel, Stickstoff, Phosphor, ersetzt sind. Durch Umsetzung der Halogenadamantane mit salzförmigen Cyaniden kann man ferner zu Adamantylnitrilen gelangen. Diese Umsetzung gelingt beispielsweise nach J. Applequist, P. Rivers, D.E. Applequist, Theoretical and Experimental Studies of Optically Active Bridgehead-Substituted Adamantanes and Related Compounds, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91 , 5705-5711 , S. Kim, HJ. Song, Tin- Free Radical Cyanation of Alkyl lodides and Alkyl Phenyl Tellurides, Synlett, 2002, 12, 2110-2112 oder G.S. Lee, J. N. Bashara, G. Sabih, A. Oganesyan, G. God- joian, H. M. Duong, E. R. Martinez, CG. Gutierrez, Photochemical Preparation of 1 ,3,5,7-Tetracyanoadamantane and Its Conversion to 1 ,3,5,7- Tetrakis(aminomethyl)adamantane, Org. Lett. 2004, 6(11 ), 1705-1707. Durch nachfolgende, dem Fachmann bekannte Umsetzungen ist es damit u. a. möglich, a.) Carbamoylsubstitution, b.) Carboxylgruppen und in weiteren Umsetzungen deren Ester, c.) Aminomethylgruppen, d.) Aldehydgruppen, e.) Ketogruppen, f.) Estergruppen oder g.) weitere Amidgruppen einzuführen. Verfahren zu diesen Umsetzungen finden sich beispielsweise in H.G.O. Becker, Organikum: organisch-chemisches Grundpraktikum, 20. Aufl., Heidelberg, Leipzig: Barth 1996, Verweise in die Originalliteratur finden sich bei- spielsweise in R.C. Larock, Comprehensive Organic Reactions, Weinheim: VCH 1989.
Die DE 23 18 461 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 3,5- dialkylsubstituierten 1-Aminoadamantanen, bei dem 3,5-dialkylsubstituierte 1- Halogenoadamantan-Verbindungen mit Harnstoff oder einem N1N'- Dialkylhamstoffderivat bei Temperaturen von 120 bis 260 0C umgesetzt und durch Spaltung des erhaltenen rohen Amids mit konzentrierten Mineralsäuren anschlie¬ ßend das korrespondierende Amin frei gesetzt wird. Bei den als Edukte einzuset¬ zenden 3,5-Dialkyl-1-halogenadamantanen handelt es sich bevorzugt um die chlo- rierten oder bromierten Derivate.
Nachteilig bei diesem Verfahren ist, dass halogenierte Adamantanverbindungen eingesetzt und zahlreiche Reaktionsstufen durchgeführt werden müssen. Durch die Notwendigkeit, Halogenoadamantane und Harnstoffderivate bei hohen Tem¬ peraturen miteinander umzusetzen, ist diese Verfahren zudem sehr energieauf- wändig.
Die Herstellungsverfahren des Standes der Technik schränken auf Grund der mit ihnen verbundenen Reaktionsbedingungen den erreichbaren Substitutionsgrad des Adamantans und/oder die Auswahl der einführbaren funktionellen Gruppen ein. Dagegen liefert die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung von
Adamantanderivaten, die einen höheren Substitutionsgrad sowie eine größere Auswahl an einführbaren funktionellen Gruppen erlauben. Erstmalig ist auf diese Weise auch die Herstellung von Peptiden möglich, die auf 5,7-substituierten mo¬ nomeren und oligomeren 3-Aminoadamantan-1-carbonsäurederivaten basieren.
Cyclische Peptide spielen eine bedeutende Rolle bei der Konstruktion künstlicher lonenkanäle. Künstliche lonenkanäle sind dem Fachmann bekannt und beispiels¬ weise in N. Voyer, M. Robitaille: „A novel functional artificial ion Channel", J. Am. Chem. SOG. 1995, 117, 6599-6600 und V. Sidorov, F.W. Kotch, J.L. Kuebler, Y.F. Lam, JT. Davis: „Chloride transport across lipid bilayers and transmembrane po- tential induction by an oligophenoxyacetamide", J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2840-2841 , beschrieben. Um eine Kanalstruktur ausbilden zu können, müssen diese künstlichen lonenkanäle einige Schlüsseleigenschaften besitzen: So müs¬ sen sie die Lipidschicht der Zellmembran überspannen und amphiphil sein, d.h. sowohl polare als auch hydrophobe Abschnitte aufweisen. Diese Amphiphilie lenkt die polaren „Kopfgruppen" hin zur äußeren, wässrigen Umgebung der Membran, während die hydrophobe Region sich in der Zellmembran verankert. Viele der bis¬ her bekannten künstlichen lonenkanäle bestehen aus vergleichsweise einfachen und sich wiederholenden Moleküleinheiten. Entscheidend für die Eignung als künstlicher lonenkanal ist der Porendurchmesser dieser Moleküle, da er die lo- nenselektivität des Kanals beeinflusst und die Passage von Ionen, beispielsweise Kalium-, Natrium-, Calcium- oder Chloridionen, mittels Größenausschluss gestat¬ tet. Idealerweise begünstigt solch ein lonenkanal dabei ein ganz bestimmtes Ion, wobei die aktive Transportrate des Ions durch den Kanal im Bereich von 104 bis 108 Ionen pro Sekunde liegen sollte.
Derzeit werden zwei Ansatzpunkte bei der Herstellung künstlicher lonenkanäle verfolgt: Zum einen werden helicale Moleküle eingesetzt, wobei der lonenkanal sich entweder innerhalb einer Helix oder zwischen miteinander verbundenen HeIi- ces ausbildet. Dieses Konzept wird als Protein basierter oder helicaler (Ionen-) Kanal bezeichnet. Zum anderen gibt es Verbindungen, deren Selektivität für be¬ stimmte Alkaliionen bekannt ist. Diese Verbindungen werden als selektive Filter verwendet und mit Membran spannenden Molekülen kombiniert, wobei letztere die Ionen zu den selektiven Filtern hin und von ihnen weg leiten. Dieses Konzept wird als lonophoren-basierter lonenkanal bezeichnet. Beide Konzepte sind dem Fachmann bekannt und können beispielsweise in PJ. Cragg, „Artificial trans- membrane Channels for sodium and potassium", Science Progress 2002, 85, 219- 241 , nachgeschlagen werden. Künstliche lonenkanäle werden weiterhin in T.D. Clark, L.K. Buehler, M. R. Ghadi- ri, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 651-656, M. R. Ghadiri, J.R. Granja, RA MiIIi- gan, D.E. McRee, N. Khazanovich, Nature 1994, 372, 709-709, T.D. Clark, M. R. Ghadiri, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 12364-12365, und K. Motesharei, M.R. Ghadiri, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11306-11312 beschrieben. Sie sind beispielsweise bei der Therapie der cystischen Fibrose und der Mukovis- zidose von Interesse, da Patienten, die an einer dieser Erbkrankheiten leiden, kei¬ ne funktionsfähigen Chloridkanäle besitzen und künstliche, Chlorid transportieren¬ de lonenkanäle die fehlenden nativen Kanäle ersetzen könnten. Bislang kennt der Stand der Technik keine lonenkanäle, die 5,7-substituierte 3- Aminoadamantan-1-carbonsäurederivate enthalten.
Peptidische Katalysatoren und ihre Verwendung für pharmazeutische Zwecke sind dem Fachmann bekannt und beispielsweise in M. M. Vasbinder, E. R. Jarvo, SJ. Miller, Angew. Chem. Int. Ed. 2001 , 40, 2824-2827 und F. Formaggio, A. Barazza, A. Bertocco, C. Toniolo, Q.B. Broxterman, B. Kaptein, E. Brasola, P. Pengo, L. Pasquato, P. Scrimin, J. Org. Chem. 2004, 69, 3849-3856 beschrieben. Bislang sind jedoch hauptsächlich solche peptidischen Katalysatoren bekannt, die im Wesentlichen auf kettenförmigen, oligomeren α- Aminosäuren in D- und L- Konfiguration basieren. Peptide aus L-Aminosäuren werden jedoch leicht durch Proteasen gespalten, während kettenförmige D-Aminosäuren potenziell allergie¬ auslösend sind. Derzeit sind keine peptidischen Katalysatoren bekannt, die Ami¬ nosäuren mit einer Käfigstruktur enthalten.
Die einfachste γ-Aminosäure, γ-Aminobuttersäure (GABA) ist der wichtigste hem- mende Neurotransmitter im Zentralnervensystem. Die GABA-vermittelte neuro¬ nale Transmission wird innerhalb weniger Millisekunden durch die Aufnahme des Neurotransmitters über spezifische, hoch affine GABA-Transporter beendet. Dem Fachmann ist bekannt, dass bei Säugetieren derzeit vier GABA-selektive Trans¬ porter bekannt sind, die einheitliche Struktur aufweisen und eine Unterfamilie der elektrogenen Na+/Cr-Neurotransmitter bilden. GABA-Transporter kommen in allen Teilen des Gehirns vor, also beispielsweise im Hippocampus, im Hypothalamus, in der Medulla und im präfontalen Cortex, ferner im Rückenmark und in den mei¬ sten inhibitorischen Synapsen des Nervensystems. Dies ist dem Fachmann be¬ kannt und kann beispielsweise in L.A. Borden, K.E. Smith, P.R. Hartig, T.A. Bran- chek, R.A. Weinshank, Molecular heterogeneity of the gamma-aminobutyric acid (GABA) transport System. J. Biol. Chem. 1992, 267, 21098-21104 nachgeschla¬ gen werden. Störungen des GABA-Stoffwechsels führen zu zahlreichen Erkran¬ kungen, darunter beispielsweise Morbus Parkinson, Chorea Huntington, Morbus Alzheimer, Autismus, Tourette-Syndrom, Bluthochdruck, Schlafstörungen, ADHD (engl, attention deficit hyperactivity disorder, dt. Aufmerksamkeitsdefizit-
/Hyperaktivitätsstörung), Psychosen, Panik- und Angststörungen, posttraumati¬ sches Stresssyndrom, bipolar-affektiven Störungen wie beispielsweise manisch¬ depressiven Störungen, Schizophrenie. Bei Störungen der GABA-vermittelten neuronalen Transmission ist eine Zuführung von GABA oder ähnlichen γ- Aminosäuren daher wünschenswert. Im Vergleich zu GABA selbst und dem Stand der Technik entsprechenden Analoga sind die erfindungsgemäßen 3- Aminoadamantan-1 -carbonsäuren durch den cycloaliphatischen Adamantan-Kern wesentlich lipophiler, was das Überwinden der Blut-Hirn-Schranke erleichtert und hinsichtlich der dreidimensionalen Anordnung der Funktionellen Gruppen, insbe¬ sondere der Carboxy- bzw. Aminofunktion, fixiert.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen bereitzustellen, die min¬ destens ein 1-Aminoadamantanderivat enthalten, wobei dieses 1- Aminoadamantanderivat in 3- und/oder 5- und/oder 7-Position des Adamantange- rüstes eine von Wasserstoff verschiedene funktionelle Gruppe aufweist. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Merkmale des Anspruchs 1 sowie der Unteransprüche 2 bis 9.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung dieser Stoffe sowie zur Oligomerisierung der auf diese Weise zugänglichen monomeren 5,7- substituierten 3-Aminoadamantan-1 -carbonsäuren bereitzustellen, wobei die Oli- gomere linear oder cyclisch sind. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Ansprüche 10 bis 15.
Die vorliegende Erfindung überwindet die Nachteile des Standes der Technik, in¬ dem sie eine Vielzahl von 3, 3,5- und 3,5,7-substituierten Aminoadamantanver- bindungen bereitstellt. Des weiteren liefert die vorliegende Erfindung Verfahren, um - erfindungsgemäße 3- und 3,5-substituierte Aminoadamantanverbindungen durch direkte Acetamidierung herzustellen und
- erfindungsgemäße 5,7-substituierte 3-Aminoadamantan-1 -carbonsäuren her¬ zustellen und zu Oligomeren zu verknüpfen. Die erfindungsgemäße direkte Herstellung von Carbonsäureamiden vermei- det die vorherige Halogenierung (bevorzugt Bromierung) des R14, R15- substitu¬ ierten Adamantans und spart so einen Syntheseschritt ein. Die für diese Umset¬ zung benötigten Chemikalien (HNO3, H2SO4, HCl, Oleum, Nitrile) sind preiswert und in großen Mengen verfügbar. Das erfindungsgemäße Verfahren spart die Entsorgungskosten halogenhaltiger (bevorzugt bromhaltiger) Abfälle vollständig ein.
Die erfindungsgemäßen monomeren und oligomeren 5,7-substituierten 3- Aminoadamantan-1-carbonsäurederivate eignen sich als antivirale Agenzien, GABA-Analoga, persistente Oligopeptide, Bildner künstlicher lonenkanäle und Bausteine für peptidische Katalysatoren.
Die erfindungsgemäßen, in 3- und/oder 5- und/oder 7-Position des 1- Aminoadamantangerüstes substituierten Verbindungen besitzen die allgemeine Strukturformel
Figure imgf000017_0001
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander sind: H, F, Cl, Br, I;
L = -Alkyl, -Alkenyl, -Alkinyl, -Cycloalkyl, -Cycloalkenyl, -Heterocycloalkyl, - Heterocycloalkenyl, -Aryl, -Heteroaryl, -Alkylaryl, -Alkylheteroaryl, -Alkylcycloalkyl, -Alkylheterocycloalkyl, -Alkenylcycloalkyl, -Alkenylheterocycloalkyl, wobei -Alkyl für eine Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, bevorzugt für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, (2-Methyl-)propyl, tert.-Butyl und -Alkenyl und -Alkinyl für eine einfach oder mehrfach ungesättigte Gruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, die im Falle des Alkenyls mindestens eine -C=C- Bindung und im Falle des Alkinyls mindestens eine -C≡C-Bindung enthält; -Alkyl, -Alkenyl bzw. -Alkinyl linear oder verzweigt sind, -Cycloalkyl und -Cycloalkenyl für eine Gruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen steht, die heterocy- clischen Gruppen für einen Rest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen stehen, worin bis zu 5 Kohlenstoffatome durch Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind, -Aryl für einen aromatischen Rest mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen steht und Heteroaryl für einen entsprechenden aro- matischen Rest steht, bei dem bis zu 5 Kohlenstoffatome durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind, wobei L wahlweise ein bis drei Substituenten trägt, ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; Br; I; -OH; -O-(CrC10-Alkyl); -SH; -S-(C1-C10-AIKyI); -SO3H; -CN; -COOH; - COO-(CrC10-Alkyl); -0-(C=O)- -(CrC10-Alkyl); -CONH2; -CONH(CrC10-Alkyl); - CON(C1-C1o-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; -NH2, -NH(CrC10-Alkyl); -N(C1-C1o-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; und wobei Alkylgruppen linear oder verzweigt sind,
und/oder R1 und R2 unabhängig voneinander sind -OH, -O-, -OL, -SH, -S-, -SL, -SOH, -SO2H, -SO3H, -(S=O)-L, -SO2L, -NO, -NO2, -C≡N, -C=N-L, -N≡C, -N=C-L, -NH2, -NHL, -NH2L+, -NYZ, -NHYZ+, -CHO, -COL, -COOH, -COO", -COOL, -O(CHO), -0(C=O)L, -CONH2, -CONHL, -CONYZ, -NHCOOH, -NLCOOH, -NLCOOL, -NHCOOL, -NH-(C=O)L, -NH-(C=N-H)-NH2, -NH-(C=N-H)-NYZ, -NY-(C=N-Z)-NHL, -NH-(C=N-H)-NHL, -SO2-NH-L, -SO2-NH2, -SO2-NYZ, - NY-SO2Z, -O-(CpH2p)χ-O-L; -(CpH2p)x-O-L; -O-(CpH2p-O)x-L; -(CpH2p- O)x-L; wobei p eine natürliche Zahl von 1 bis 4 und x eine natürliche Zahl von 1 bis 10 ist, und wobei Y und Z unabhängig voneinander die für L beschriebenen Bedeutungen haben, und wobei endständige Aminogruppen optional in Form ihrer Hydrohalogenide, Acetamide, Mono-, Di- oder Trihaloacetamide vorliegen, worin ,,HaIo-" bzw. „Halo- genid" Fluor und/oder Chlor und/oder Brom und/oder lod bedeutet,
und/oder worin R1 und R2 unabhängig voneinander einen Fettsäurerest -CH2-(CrH2r)-COOH, -CH2-(CrH2r-2)-COOH, -CH2-(CrH2l.4)-COOH,
-CH2-(CrH2r-6)-COOH, -CH2-(CrH2r-8)-COOH oder einen Adamantan-1-yl-ester eines dieser Fettsäurereste darstellen und r eine natürliche Zahl von 10 bis 18 ist,
und/oder worin R1 und R2 unabhängig voneinander den Rest R6 einer Ami¬ nosäure darstellen,
Figure imgf000019_0001
wobei es sich bei R6 bevorzugt um Benzyl-, 4-Hydroxy-benzyl-, -(1 H-lndolyl)- methyl-, (I H-lmidazolyl)-methyl-, 4-Amino-butyl-, (3-Guanidyl)-propyl, (2- Methylthio)-ethyl, Hydroxymethyl-, (R)-(I -Hydroxy)-ethyl, (S)-(I -Hydroxy)-ethyl, (2- Carboxy)-ethyl-, (R)-(2-Carbamoyl-1-methyl)-ethyl, (S)-(2-Carbamoyl-1-methyl)- ethyl-, Carboxymethyl-, Thiomethyl-, (2-Carbamoyl)-ethyl-, (Carbamoyl)-methyl-, Selenomethyl-, (3-Amino)-propyl-, 2-Aminophenyl-2-oxo-ethyl- handelt.
R3 = -H oder L, worin L die unter R1 , R2 aufgeführten Bedeutungen hat und wo- bei L wahlweise ein bis drei Substituenten trägt, ausgewählt aus der Gruppe -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -O-(CrC10-Alkyl); -SH; -S-(C1-C10-A!!^); -SO3H; -CN; -COOH; -COO-(C1-C10-AIKyI); -O-(C=O)-(CrC10-Alkyl); -(C-ι-C10-Alkyl); -CONH2; - CONH(C1-C10-AIKyI); -CON(C1-C10-AIKyI)2, wobei die beiden Alkylgruppen iden¬ tisch oder unterschiedlich sind; -NH2, -NH(Ci-C10-AIKyI); -N(C1-C10-AIKyI)2, wobei die beiden AlKylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; und wobei die Alkyl¬ gruppen linear oder verzweigt sind,
A = kein Atom ist oder
-(C=O)-(AS )m- ist, wobei es sich bei jeder Einheit AS um eine natürliche oder nicht natürliche α-, ß-, γ- oder δ- Aminosäure in der D- oder L-
Konfiguration handelt; m eine ganze Zahl von O bis 10 ist, die Aminosäuren innerhalb der Peptidkette m identisch oder unterschiedlich sind, und wobei der N-Terminus von (AS)m an die in der Definition von A angegebene C=O-Gruppe sowie der C-Terminus von (AS)m an R4 gebun¬ den ist, oder A ein 2- bis 10-gliedriges Depsipeptid darstellt, wobei es sich bei jeder Aminosäure innerhalb des Depsipeptids um eine natürliche oder nicht na¬ türliche α-, ß-, γ- oder δ- Aminosäure in der D- oder L-Konfiguration handelt und wobei es sich bei jeder Carbonsäure innerhalb des Depsipeptids um eine aliphatische, aromatische oder araliphatische Carbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen handelt, wobei aliphatische Gruppen linear, cyclisch oder verzweigt sind, und wobei jede Carbonsäure optional ein bis drei Sub- stituenten, ausgewählt aus der Gruppe -OH, -(C=O)-, -COOH, -F, -Cl, -Br, -I1 -NH2, -SH, -S-S-, trägt,
R4 = -H oder L, worin L die unter R1 , R2 aufgeführten Bedeutungen hat und wo¬ bei L wahlweise ein bis drei Substituenten trägt, ausgewählt aus der Gruppe -F; - Cl;
-Br; -I; -OH; -O-(CrCi0-Alkyl); -SH; -S-(C1-C10-AIKyI); -SO3H; -CN; -COOH; -COO- (CrC10-Alkyl); -O-(C=O)-(CrC10-Alkyl); -(CrC10-Alkyl); -CONH2; -CONH(C1-C10- Alkyl); -CON(Ci -C10-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unter¬ schiedlich sind; -NH2,
Figure imgf000020_0001
-N(CrCiO-Alkyl)2, wobei die beiden Alkyl¬ gruppen identisch oder unterschiedlich sind; enthält, und wobei die Alkylgruppen linear oder verzweigt sind; 1-Adamantyl, das wahlweise ein bis drei Substituenten enthält, ausgewählt aus der Gruppe -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -©-(CrC^-Alkyl); -SH; -S- (d-C^-Alkyl); -SO3H; -CN; -COOH; -COO-^rdo-Alkyl); -CONH2; -CONH(C1- C10-Alkyl); -CON(Ci-Ci0-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder un¬ terschiedlich sind; -NH2, -N^C-i-C-io-Alkyl); -N(Ci-C10-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind, und die Alkylgruppen jeweils Ii- near oder verzweigt sind und die unter R1 und R2 aufgeführten Bedeutungen ha¬ ben, wenn A = -(C=O)-(AS)n,- ist oder
R4 die unter R1 und R2 angegebenen Bedeutungen hat, wenn A = kein Atom ist,
B = kein Atom ist oder (AS )q ist, wobei es sich bei jeder Einheit AS um eine natürliche oder nicht natürliche α-, ß-, γ- oder δ- Aminosäure in der D- oder L-Konfiguration handelt, q eine ganze Zahl von O bis 10 ist, die Aminosäuren innerhalb der Peptidkette q identisch oder unterschiedlich sind, und wobei der C-Terminus von (AS)q an das mit dem Adamantylrest verbundene Stickstoffatom gebunden ist sowie der N-Terminus von (AS)q an R5 gebunden ist, ist, oder B ein 2- bis 10-gliedriges Depsipeptid darstellt, wobei es sich bei jeder Aminosäure innerhalb des Depsipeptids um eine natürliche oder nicht natürli¬ che α-, ß-, γ- oder δ- Aminosäure in der D- oder L-Konfiguration handelt und wobei es sich bei jeder Carbonsäure innerhalb des Depsipeptids um eine aliphatische, aromatische oder araliphatische Carbonsäure mit 1 bis 10 Koh¬ lenstoffatomen handelt, wobei aliphatische Gruppen linear, cyclisch oder ver- zweigt sind, und wobei jede Carbonsäure optional ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe -OH, -(C=O)-, -COOH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -SH, -S-S- trägt,
R5 = -H oder L, worin L die unter R1 , R2 aufgeführten Bedeutungen hat und wo- bei L wahlweise ein bis drei Substituenten trägt, ausgewählt aus der Gruppe -F; - Cl; -Br; -I; -OH; -O-(CrCio-Alkyl); -SH; -S-(CrC10-Alkyl); -SO3H; -CN; -COOH; -COO-(C1-C1O-AIKyI); -O-(C=O)-(Ci-C10-Alkyl); -(CrCi0-Alkyl); -CONH2; -CONH(C1- Cio-Alkyl); -CON(CrC1o-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder un¬ terschiedlich sind; -NH2, -NH(CrCio-Alkyl); -N(Ci-CiO-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; enthält, und wobei die Alkyl¬ gruppen linear oder verzweigt sind; oder
-SO2L, -(C=O)-L; -COOL; -(CpH2p)x-O-L; ~(CpH2p-O)x-L; wobei p, x und L die unter R1 und R2 aufgeführten Bedeutungen haben, oder 1-Adamantyl, das wahlweise ein bis drei Substituenten enthält, ausgewählt aus der Gruppe -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -O-tCrC^-Alkyl); -SH; -S-^rdo-Alkyl); -SO3H; - CN; -COOH; -COO-(CrC10-Alkyl); -CONH2; -CONHfd-do-Alkyl); -CON(C1-C10- Alkyl)2) wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; -NH2, - NH^rC'io-Alkyl); -N(C-ι-Cio-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind, und die Alkylgruppen die unter R1 und R2 aufgeführten Be¬ deutungen haben,
und n = 1-40 und eine natürliche Zahl ist, falls es sich um eine offenkettige Verbindung handelt, wobei R1 , R2, R3, A und B in jeder Einheit n identisch oder unterschied¬ lich sind und mindestens eine der Gruppen R1 , R2 und R4 von Wasserstoff ver¬ schieden ist,
oder
R4, R5 = kein Atom und n = 1 - 25 im Falle eines cyclischen Oligopeptids, wobei R1 , R2, R3, A und B in jeder Einheit n identisch oder unterschiedlich sind, wobei es sich bei B um eine Sequenz (AS )z natürlicher oder nicht natürlicher α-, ß-, γ- oder δ- Aminosäuren AS in der D- oder L-Konfiguration oder um ein 1-25- gliedriges Depsipeptid handelt, wobei es sich bei jeder Aminosäure innerhalb des Depsipeptids um eine natürliche oder nicht natürliche α-, ß-, γ- oder δ- Aminosäure in der D- oder L-Konfiguration handelt und wobei es sich bei jeder Carbonsäure innerhalb des Depsipeptids um eine aliphatische, aromatische oder araliphatische Carbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen handelt, wobei aliphatische Gruppen linear, cyclisch oder verzweigt sind, und wobei jede Carbonsäure optional ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe -OH, -(C=O)-, -COOH, -F, -Cl, - Br, -I, -NH2, -SH, -S-S-, trägt, und z im Falle von n = 1 eine natürliche Zahl zwischen 3 und 25, oder z im Falle von n = 2 eine natürliche Zahl zwischen 2 und 25, oder
B im Falle von n = 1 eine erfindungsgemäße 3-Aminoadamantan-carbonsäure ist,
und für den Fall, dass n = 1 ist sowie A und B jeweils kein Atom sind, Ver¬ bindungen ausgenommen sind, bei denen gemäß obiger Definition der all- gemeinen Strukturformel (vgl. S. Fehler! Textmarke nicht definiert.) folgende Kombinationen von Resten R1, R2, R3, R4 und R5 auftreten:
Verbindungen, bei denen R1 , R2 und R3 Wasserstoff sind, R4 eine Carboxyl- gruppe und R5 Wasserstoff oder eine Acetylgruppe ist, eine Verbindung, bei der R1 , R2 und R3 Wasserstoff sind, R4 eine Carboxyme- thylgruppe und R5 eine Acetylgruppe ist, eine Verbindung, bei der R1 und R2 Methylgruppen und R3, R4 und R5 Wasser¬ stoff sind, sowie Verbindungen, bei denen R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -H, -F, -Cl, -Br, -I1 -CN, -COOH, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH(CHs)2, -CH3-O-(C=O)-, CH3-O-(C=O)- und CH3CH2-O-(C=O)-; R3 Wasserstoff und R4 eine Carboxylgruppe ist und R5 ausgewählt ist aus der Gruppe
3-Formylamino-2-hydroxy-benzoyl-, 3-Acetylamino-2-hydroxy-benzoyl-, 2-Hydroxy-3-propionylamino-benzoyl-, 2-Butyrylamino-2-hydroxy-benzoyl-, 2-Hydroxy-3-isobutyrylamino-, 2-Hydroxy-3-pentanoylamino-benzoyl-, 2-Hydroxy-3-(3-methyl-butyrylamino-)benzoyl-, 2-Hydroxy-3-(2-methyl- butyrylamino)-benzoyl-, 3-(2,2-Dimethyl-propionylamino)-2-hydroxy-benzoyl-,
2-Hydroxy-3-methoxycarbonylamino-benzoyl-, 2-Hydroxy-3-ethoxycarbonylamino- benzoyl-, 2-Hydroxy-3-propoxycarbonylamino-benzoyl-, 2-Hydroxy-3- isopropoxycarbonylamino-benzoyl-,
sowie Verbindungen ausgenommen sind, bei denen A und B kein Atom sind, n = 1 ist, R3 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringelementen, Ci-Cio-Alkyl, Ci-Cio-Alkenyl und C-1-C10- Alkinyl, worin die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste verzweigt, unverzweigt oder cy- clisiert und gegebenenfalls mit Halogen, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringe- lementen substituiert sind, und R1 , R2 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -NR19R20, H, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringelementen, C-ι-CiO-Alkyl, Ci-C-ιo-Alkenyl und Ci-Cio-Alkinyl, worin die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste verzweigt, unverzweigt oder cyclisiert und gegebenenfalls mit Halogen, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringelementen substituiert sind, und R19 und R20 unabhängig voneinander aus¬ gewählt sind aus H, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringelementen, C-ι-Cio-Alkyl, Ci-Cio-Alkenyl und Ci-CiO-Alkinyl, worin die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste ver¬ zweigt, unverzweigt oder cyclisiert und gegebenenfalls mit Halogen, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringelementen substituiert sind oder R19 und R20 zu- sammen mit dem Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe mit bis zu 7 Ringe¬ lementen bilden,
sowie Verbindungen ausgenommen sind, bei denen A und B kein Atom sind, n = 1 ist, die Reste R1 und R2 niedere geradkettige oder verzweigte Alkylreste bedeuten, R3 Wasserstoff, einen niederen geradkettigen, verzweigten oder cy- clischen Alkylrest und der Rest R5 für Wasserstoff oder die Methylgruppe steht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit Hilfe der nachfolgend darge¬ stellten erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt:
Verfahren zur Herstellung von 3,5-substituierten 1-Aminoadamantan- carbonsäureamiden durch direkte Acetamidierung von 1,3-disubstituierten Adamantanderivaten
Figure imgf000025_0001
Wobei R14 und R15 unabhängig voneinander sind:
H;
L = -Alkyl, -Cycloalkyl, -Heterocycloalkyl, -Aryl, -Heteroaryl, -Alkylaryl, - Alkylheteroaryl, -Alkylcycloalkyl, -Alkylheterocycloalkyl, wobei -Alkyl für eine Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, bevorzugt für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, (2-Methyl-)propyl, tert.-Butyl; -Alkyl linear oder verzweigt sein kann, -Cycloalkyl für eine Gruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen steht, die heterocyclischen Gruppen für einen Rest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen stehen, worin bis zu 5 Kohlenstoffatome durch Heteroato- me ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind, -Aryl für einen aromatischen Rest mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen steht und Heteroaryl für einen entsprechenden aromatischen Rest steht, bei dem bis zu 5 Kohlenstoffatome durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind, wobei L wahlweise ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe -O-(C-i- C-io-Alkyl); -S-(Ci-C10-Alkyl); -SO3H; -COOH; -COO-td-Cio-Alkyl); -0-(C=O)- -(C1- C10-Alkyl); -NH2, -NH(C.i-Cio-Alkyl); -N(Ci-CiO-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgrup- pen identisch oder unterschiedlich sind; enthält, und wobei Alkylgruppen linear oder verzweigt sind, und/oder R14 und R15 unabhängig voneinander sind
-OL, -SL, -SO3H, -SO2L, -NO2, -NH2, -NHL, -NH2L+, -NYZ, -NHYZ+, -COL, - COOH, -COO", -COOL, -NLCOOH, -NLCOOL, -NHCOOL, -NH-(C=N-H)-NH2, -NH-(C=N-H)-NYZ, -NY-(C=N-Z)-NHL, -NH-(C=N-H)-NHL, -SO2-NH-L, -SO2-NH2, - SO2-NYZ, - NY-SO2Z, -O-(CpH2p)x-O-L; -(CpH2p)χ-O-L; -O-(CpH2p-O)x-L; -(CpH2p- O)x-L; wobei p eine natürliche Zahl von 1 bis 4 und x eine natürliche Zahl von 1 bis 10 sein kann, und wobei Y und Z unabhängig voneinander die für L beschriebenen Bedeutungen haben, und wobei endständige Aminogruppen optional in Form ihrer Hydrohalogenide vorliegen können,
und/oder worin R14 und R15 unabhängig voneinander einen Fettsäurerest
-CH2-(CrH2r)-COOH, -CH2-(CrH2r-2)-COOH, -CH2-(CrH2r-4)-COOH, -CH2-(CrH2r-6)-COOH, -CH2-(CrH2r-8)-COOH oder einen Adamantan-1 -yl-ester ei¬ nes dieser Fettsäurereste darstellen und r eine natürliche Zahl von 10 bis 18 ist;
worin R16 steht für -Alkyl, -Cycloalkyl, -Heterocycloalkyl, -Aryl, -Heteroaryl, -Alkylaryl, -Alkylheteroaryl, -Alkylcycloalkyl, -Alkylheterocycloalkyl, wobei -Alkyl für eine Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, bevorzugt für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, (2-Methyl-)propyl, tert.-Butyl, 1- Adamantyl und -Alkyl linear oder verzweigt sind, -Cycloalkyl und die heterocy- clischen Gruppen für einen Rest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen stehen, worin bis zu 5 Kohlenstoffatome durch Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind, -Aryl für einen aromatischen Rest mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen steht und Heteroaryl für einen entsprechenden aro¬ matischen Rest steht, bei dem bis zu 5 Kohlenstoffatome durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind, wobei L wahlweise ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe -0-(C1- Cio-Alkyl); -S-^rdo-Alkyl); -SO3H; -COOH; -NH2, -NH^-do-Alkyl); -N(C1-Ci0- Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; enthält, und wobei Alkylgruppen linear, cyclisch oder verzweigt sind,
und
worin R17 steht für
-H, -Alkyl, -Cycloalkyl, -Heterocycloalkyl, -Aryl, -Heteroaryl, -Alkylaryl, -
Alkylheteroaryl, -Alkylcycloalkyl, -Alkylheterocycloalkyl, wobei -Alkyl für eine Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, bevorzugt für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, (2-Methyl-)propyl, tert.-Butyl, 1- Adamantyl und
-Alkyl linear oder verzweigt sind, -Cycloalkyl und die heterocyclischen Gruppen für einen Rest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen stehen, worin bis zu 5 Kohlenstoffato¬ me durch Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind, -Aryl für einen aromatischen Rest mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen steht und Heteroaryl für einen entsprechenden aromatischen Rest steht, bei dem bis zu 5 Kohlenstoffatome durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind, wobei L wahlweise ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe -0-(Cr Cio-Alkyl); -S-(Ci-C10-Alkyl); -SO3H; -COOH; -NH2, -NH(CrCi0-Alkyl); -N(Ci-CiO- Alkyl)2 enthält, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind enthält, und wobei Alkylgruppen linear, cyclisch oder verzweigt sind.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren zur direkten Einführung von Carbon- säureamiden wird 1 Äquivalent 1 ,3-Dimethyladamantan (11, R14 = R15 = CH3) bei 10-30 0C, bevorzugt bei Raumtemperatur, in einer Mischung aus beispielswei¬ se fünf Volumenteilen konz. HNO3 und sechs Volumenteilen konz. H2SO4 (95- 98%) suspendiert. Dabei entspricht 1 Äquivalent einem Vielfachen von 0,9 mol bis 1 ,1 mol und 1 Volumenteile demselben Vielfachen von 0,2 L bis 0,3 L. Zu dieser Mischung werden bei -15 0C bis +15 0C, bevorzugt bei 0 0C, fünf Volumenteile Oleum (20 - 40%, bevorzugt 30% SO3) zugegeben, und die resultierende klare Lösung wird noch 0,5 - 53 h bei -10 bis +5 0C , bevorzugt 1 h bei 0 0C, und weite¬ re 2 - 4 h, bevorzugt 3 h, bei 15 - 25 0C, bevorzugt 20 0C weiter gerührt. Alternativ kann konzentrierte, bevorzugt 100%ige HNO3 ohne weiteren Zusatz von H2SO4 oder Oleum verwendet werden. Dabei wird das 1 ,3-Dimethyladamantan in 100%iger HNO3 suspendiert oder gelöst, wobei bevorzugt eine Lösung hergestellt wird. Anschließend wird auf -10 bis +10 0C, bevorzugt 0 0C Innentemperatur ab- gekühlt und es werden innerhalb von 10 - 20 min, bevorzugt 15 Minuten 3 - 6, bevorzugt 4 Volumenteile des Nitrils zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe rührt man 5 -15 min bei -5 bis +5°C, bevorzugt 10 min bei 0 0C, und 2 - 4 h bei 20 - 30 0C, bevorzugt 3 h bei RT, nach. Anschließend wird die Reaktionsmischung auf 300 - 600 g Eis gegossen, falls ein Produkt mit R17 = H hergestellt wird. Al- temativ wird eine Mischung aus einem Alkohol R17-OH und Diethylether im Volu¬ menverhältnis 1 : 1 zur Reaktionsmischung gegeben, falls ein Produkt hergestellt wird, bei dem R17 nicht Wasserstoff ist, wobei das Volumen der Alkohol / Ether- Mischung im Wesentlichen dem Volumen der Reaktionsmischung entspricht. Die resultierende Lösung wird 2 - 5 mal mit je 4 Volumenteilen Diethylether extra- hiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit wasserfreiem Na2SO4 ge¬ trocknet und durch 5 - 10 Volumenteile eines basischen Metalloxids, bevorzugt basisches AI2O3, filtriert. Alternativ kann man zur Extraktion auch Methylenchlorid, Ethylacetat oder Chloroform und/oder weitere unpolare organische Lösungsmittel verwenden; zur Trocknung des Rohprodukts können alternativ zu Na2SO4 auch andere gängige Trockenmittel wie wasserfreies MgSO4 verwendet werden. Nach dem Einengen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck, bevorzugt bei 15 bis 60 mbar, und einer Temperatur von 40 0C bis 90 0C, bevorzugt bei 60 0C, erhält man das Amid als weißen Feststoff in Ausbeuten von 60 - 98%. Bei dem Alkohol R17-OH handelt es sich bevorzugt um Methanol, Ethanol, n- Propanol, n-Butanol. Bei dem Ether, welcher für die Herstellung des Alkohol- Ether-Gemisches verwendet wird, handelt es sich um einen Dialkylether, bevor¬ zugt um Diethylether, Diisopropylether oder tert.-Butylmethylether.
Optional kann das Amid 12 anschließend durch Umsetzung mit einer konzen- trierten Mineralsäure, beispielsweise HCl, zum Salz des korrespondierenden Amins umgesetzt werden. Im Falle der Verwendung von HCl erhält man dabei das Hydrochlorid des Amins. Diese Umsetzung von Amiden zu den korrespondieren¬ den Aminen ist dem Fachmann bekannt und kann beispielsweise in K.P.C. Voll- hardt: „Organische Chemie", VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim, 1. Aufl. 1988, nachgeschlagen werden.
Dem Fachmann ist ohne Weiteres ersichtlich, dass sich das dargestellte erfin- dungsgemäße Herstellungsverfahren auch zur Herstellung anderer 3,5- substituierter und unsubstituierter Carbonsäureamide des Adamantans eignet. Im Falle von R14, R15 = Methyl und R17 = H führt das hier dargestellte Verfahren zu einem Reaktionsprodukt 10, das dem Fachmann unter dem Namen Memanti- ne® bekannt und kommerziell erhältlich ist. Geht man beispielsweise von unsubstituiertem Adamantan aus (R14 = R15 = H), so gelangt man nach der Spaltung des zunächst gebildeten Acetamids mit Mine¬ ralsäuren zum dem Fachmann als (unter anderem) antivirales Agens bekannten 1-Aminoadamantan-hydrochlorid, das unter dem Namen Amantadine ® kommer¬ ziell erhältlich ist.
Verfahren zur Herstellung von 5,7-disubstituierten 3-Aminoadamantan-1- carbonsäuren
Figure imgf000029_0001
16 17
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von 5,7- disubstituierten 3-Aminoadamanatan-1 -carbonsäuren werden gemischte Di- halogeno-Adamantanderivate 14 selektiv zu Monohalocarbonsäureamiden 15 umgesetzt. Unter gemischten Dihalogeniden werden dabei solche 1 ,3-Dihalogeno- adamantanderivate verstanden, bei denen die beiden Halogenatome unterschied¬ lich sind. Unter selektiv wird hierbei verstanden, dass das reaktivere der beiden Halogenatome in ein Carbonsäureamid überführt wird, wobei eine Reaktivitätsab- stufung der Halogene in der Reihe I > Br > Cl > F gilt. Eine solche selektive Reak¬ tion von gemischten Dihalogeniden ist im Stand der Technik nicht bekannt.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Halogenocarbonsäu- reamide 15 können anschließend optional mit mit konz. Schwefelsäure und in situ hergestelltem CO nach wässriger Aufarbeitung zu Acetamidoadamantan- Carbonsäurederivaten 16 umgesetzt werden. Die Spaltung des Acetamids erfolgt durch Erhitzen der Carbonsäureamide mit konz. HCl für 15 bis 72 h. Dabei fallen die erfindungsgemäßen 5- und/oder 7-substituierten 3-Aminoadamantan-1- carbonsäuren 17 als Hydrochloride an.
Die gemischten Dihalogenide 14 werden erfindungsgemäß zum Monohalogeno- carbonsäureamid umgesetzt. Hierzu wird eine 0,2-0,6 molare Lösung von 1 bis 1 ,2 Äquivalenten eines Einelektronenoxidans, im Syntheseschema als „SET- Oxidans" bezeichnet, in einem Nitril hergestellt und und auf -60 0C bis -20 0C ge- kühlt, bevorzugt auf -50 0C. Bei dieser Temperatur wird eine 0,04-0,3 molare Lö¬ sung von einem Äquivalent des gemischten Dihalogenoadamantans in demselben Nitril innerhalb von 20 Minuten bis 2 Stunden zugegeben. Die Reaktionsmischung wird für 0,5 - 3 h, bevorzugt für 1 h, gerührt, wobei sie sich auf -15 bis 00C, be¬ vorzugt -10 0C, erwärmt. Anschließend wird eine Mischung aus Wasser (oder ei- nem Alkohol) und Diethylether im Volumenverhältnis 1 :1 zur Reaktionsmischung gegeben, wobei das Volumen der Wasser (bzw. Alkohol) / Ether-Mischung im Wesentlichen dem Volumen der Reaktionsmischung entspricht. Nach Phasen¬ trennung wird die wässrige Phase zwei- bis viermal mal, bevorzugt dreimal, mit 0,2 Volumenteilen eines Ethers extrahiert und die vereinigten etherischen Phasen werden anschließend zwei- bis viermal, bevorzugt dreimal, mit 0,2 Volumenteilen gesättigter NaHSOß- Lösung , danach ein- bis dreimal, bevorzugt zweimal, mit 0,2 Volumenteilen Wasser und zuletzt ein- bis zweimal mit 0,2 Volumenteilen einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen werden die Lö- sungsmittel anschließend mittels Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Säulenchromatographische Aufarbeitung mit SiO2 als Säulenbett und beispiels¬ weise Diethylether oder Chloroform als Eluens ergibt die gewünschten Halocar- bonsäureamide 15 in Ausbeuten von typischerweise 80 - 95%. Beim SET-Oxidans handelt es sich bevorzugt um NOBF4 oder NOSFβ.
Bei den als Ausgangsverbindungen eingesetzten 1 ,3-disubstituierten Adamantan- derivaten sind R1 und R2 = H, F, Cl, Br, I; oder
L = -Alkyl, -Alkenyl, -Alkinyl, -Cycloalkyl, -Cycloalkenyl, -Heterocycloalkyl, - Heterocycloalkenyl, -Aryl, -Heteroaryl, -Alkylaryl, -Alkylheteroaryl, -Alkylcycloalkyl, -Alkylheterocycloalkyl, -Alkenylcycloalkyl, -Alkenylheterocycloalkyl, wobei -Alkyl für eine Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, bevorzugt für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, (2-Methyl-)propyl, tert.-Butyl und -Alkenyl und -Alkinyl für eine einfach oder mehrfach ungesättigte Gruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, die im Falle des Alkenyls mindestens eine -C=C- Bindung und im Falle des Alkinyls mindestens eine -C≡C-Bindung enthält; -Alkyl, -Alkenyl bzw. -Alkinyl linear oder verzweigt sind, -Cycloalkyl und -Cycloalkenyl für eine Gruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen steht, die heterocy- clischen Gruppen für einen Rest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen stehen, worin bis zu 5 Kohlenstoffatome durch Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind, -Aryl für einen aromatischen Rest mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen steht und Heteroaryl für einen entsprechenden aro¬ matischen Rest steht, bei dem bis zu 5 Kohlenstoffatome durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind, wobei L wahlweise ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; Br; I; -OH; -O-(CrCio-Alkyl); -SH; -S-(CrCiO-Alkyl); -SO3H; -CN; -COOH; -COO- (Ci-do-Alkyl); -0-(C=O)- -(CrCio-Alkyl); -CONH2; -CONH(CrCi0-Alkyl); -CON(Ci- CiO-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; - NH2, -NH(CrCio-Alkyl); -N(Ci-CiO-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; enthält, und wobei Alkylgruppen linear oder verzweigt sind, und/oder R1 und R2 sind unabhängig voneinander -OH, -O', -OL, -SH, -S", -SL, -SOH, -SO2H, -SO3H, -(S=O)-L, -SO2L, -NO, -NO2, - C≡N, -C=N-L, -N≡C, -N=C-L, -NH2, -NHL, -NH2L+, -NYZ, -NHYZ+, -CHO, -COL, -COOH, -COO-, -COOL, -O(CHO), -0(C=O)L, -CONH2, -CONHL, -CONYZ, -NHCOOH, -NLCOOH, -NLCOOL, -NHCOOL, -NH-(C=O)L, -NH-(C=N-H)-NH2, -NH-(C=N-H)-NYZ, -NY-(C=N-Z)-NHL, -NH-(C=N-H)-NHL, -SO2-NH-L, -SO2-NH2, - SO2-NYZ, - NY-SO2Z, -O-(CpH2p)x-O-L; -(CpH2p)x-O-L; -O-(CpH2p-O)x-L; -(CpH2p- O)x-L; wobei p eine natürliche Zahl von 1 bis 4 und x eine natürliche Zahl von 1 bis 10 sein kann, und wobei Y und Z unabhängig voneinander die für L beschriebenen Bedeutungen haben, und wobei endständige Aminogruppen optional in Form ihrer Hydrohalogenide, Acetamide, Mono-, Di- oder Trihaloacetamide vorliegen können, worin ,,HaIo-" bzw. „Halogenid" Fluor und/oder Chlor und/oder Brom und/oder lod bedeutet,
und/oder worin R1 und R2 unabhängig voneinander einen Fettsäurerest
-CH2-(CrH2r)-COOH, -CH2-(CrH2r-2)-COOH, -CH2-(CrH2r-4)-COOH, -CH2-(CrH2r-6)-COOH, -CH2-(CrH2r-8)-COOH oder einen Adamantan-1-yl-ester eines dieser Fettsäurereste darstellen und r eine natürliche Zahl von 10 bis 18 ist,
und/oder worin R1 und R2 unabhängig voneinander den Rest R6 einer Ami¬ nosäure darstellen,
Figure imgf000032_0001
wobei es sich bei R6 bevorzugt um Benzyl-, 4-Hydroxy-benzyl-, -(1 H-Indolyl)- methyl-, (I H-lmidazolyl)-methyl-, 4-Amino-butyl-, (3-Guanidyl)-propyl, (2-
Methylthio)-ethyl, Hydroxymethyl-, (R)-(I -Hydroxy)-ethyl, (S)-(I -Hydroxy)-ethyl, (2- Carboxy)-ethyl-, (R)-(2-Carbamoyl-1-methyl)-ethyl, (S)-(2-Carbamoyl-1 -methyl)- ethyl-, Carboxymethyl-, Thiomethyl-, (2-Carbamoyl)-ethyl-, (Carbamoyl)-methyl-, Selenomethyl-, (3-Amino)-propyl-, 2-Aminophenyl-2-oxo-ethyl- handelt. Bei R5 handelt es sich um -H oder L, worin L die unter R1 , R2 aufgeführten Be¬ deutungen hat und wobei L wahlweise ein bis drei Substituenten trägt, ausgewählt aus der Gruppe -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -O-(CrCi0-Alkyl); -SH; -S-(CrCiO-Alkyl); - SO3H; -CN; -COOH; -COO-(CrC10-Alkyl); -O-(C=O)-(CrC10-Alkyl); -(CrC10-Alkyl); -CONH2; -CONH(Ci-C-io-Alkyl); -CONfC-i-do-Alkylk, wobei die beiden Alkylgrup- pen identisch oder unterschiedlich sind; -NH2, -NH(Ci-C10-Alkyl); -N(Ci-CiO-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; enthält, und wobei die Alkylgruppen linear oder verzweigt sind; oder -SO2L, -(C=O)-L; -COOL; -(CpH2p)x-O-L; -(CpH2p-O)χ-L; wobei p, x und L die unter R1 und R2 aufgeführten Bedeutungen haben, oder
1-Adamantyl, das wahlweise ein bis drei Substituenten enthält, ausgewählt aus der Gruppe -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -O-(d-Cio-Alkyl); -SH; -S-(Ci-C10-Alkyl); -SO3H; - CN; -COOH; -COO-(CrC10-Alkyl); -CONH2; -CONH(CrC10-Alkyl); -CON(C1-Ci0- Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; -NH2, - NH(Ci-C-ιo-Alkyl); -N(CrCio-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind, und die Alkylgruppen die unter R1 und R2 aufgeführten Be¬ deutungen haben. Bevorzugt handelt es sich bei R5-CN um Acetonitril, Chlorace- tonitril, Trichloracetonitril, Propionitril, Chlorpropionitril, n-Butyronitril oder 3- Carboxyadamantan-1 -carbontril.
Bei R3 handelt es sich um -H oder L, worin L die unter R1 , R2 aufgeführten Be¬ deutungen hat und wobei L wahlweise ein bis drei Substituenten trägt, ausgewählt aus der Gruppe -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -O-(d-Cio-Alkyl); -SH; -S-(CrCi0-Alkyl); - SO3H; -CN; -COOH; -COO-(d-do-Alkyl); -O-(C=O)-(CrCi0-Alkyl); -(Ci-C10-Alkyl); -CONH2; -CONH(CrC10-Alkyl); -CON(Ci-C10-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgrup¬ pen identisch oder unterschiedlich sind; -NH2, -NH(Ci-Cio-Alkyl); -N(Ci-Cio-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; enthält, und wobei die Alkylgruppen linear oder verzweigt sind. Bevorzugt handelt es sich bei dem Alkohol R3-OH, welcher für die Herstellung des Alkohol-Ether-Gemisches verwendet wird, um Methanol, Ethanol, n-Propanol, n-Butanol. Bei dem Ether, welcher für die Herstellung des Wasser- oder Alkohol-Ether-Gemisches verwen¬ det wird, handelt es sich um einen Dialkylether, bevorzugt um Diethylether, Diiso- propylether oder fe/t-Butyl-methylether. Die Herstellung von Amiden aus Alkyl- oder Arylalkyl-halogeniden und Nitrilen in Anwesenheit von SET-Oxidantien ist dem Fachmann bekannt und in G.A. Olah, B.G. Gupta, S. C. Narang: Synthesis- Stuttgart 1979, 274-276 beschrieben.
Überraschend wurde gefunden, dass sich dieses Verfahren auch zur direkten und selektiven Einführung von Carbonsäureamiden in gemischten 1 ,3- Dihalogenoadamantan-Derivaten eignet. Bei den erfindungsgemäßen Reaktions¬ bedingungen reagieren gemischte Dihalogenide chemoselektiv, d. h. das reaktive¬ re Halogen reagiert zunächst vollständig ab, bevor das reaktionsträgere Halogen angegriffen wird, wobei die Reaktivität in der Reihe I > Br > Cl > F abnimmt. Ne- ben der Wahl der Reaktionsbedingungen bei der PTC und der Einführung des Carbonsäureamids ist die Wahl der Äquivalentkonzentration des SET-Oxidans entscheidend.
Die mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens zur direkten Herstellung von Carbonsäureamiden aus gemischten 1 ,3-Dihalogenoadamantan-Derivaten erhal¬ tenen Halogenoamide werden in einer Koch-Haaf- Reaktion mit in situ erzeugtem Kohlenmonoxid in die korrespondierende Carbonsäure überführt. Die Koch-Haaf- Reaktion ist dem Fachmann bekannt und in Lehrbüchern der organischen Chemie nachzuschlagen, beispielsweise in J. March: Advanced Organic Chemistry, Third Edition, John Wiley & Sons, New York, 1985. Hierzu wird eine Lösung des Haloa- cetamides in konz. Schwefelsäure (95-98 %) hergestellt und für 2 bis 6 Stunden, bevorzugt 3 Stunden, mit Kohlenmonoxid versetzt. Das Versetzen mit Kohlen¬ monoxid kann auf dem Fachmann bekannte Weise entweder durch Einleiten als CO-Gas oder durch Herstellung des CO in situ durch Zutropfen von Ameisensäu- re, geschehen. Anschließend wird die Reaktionsmischung auf Eis gegossen, das Rohprodukt wird abfiltriert und umkristallisiert. Als Lösungsmittel für die Umkristal- lisation eignen sich Methanol, Essigsäure, Ameisensäure, Aceton, Wasser und Mischungen davon. Die Spaltung der Amide ist dem Fachmann bekannt und erfolgt beispielsweise durch Erhitzen in einer konzentrierten Mineralsäure. Alternatives Verfahren zur Herstellung von 5-bzw. 5,7-substituierten 3- Aminoadamantan-1 -carbonsäuren
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21 22
Die Einführung weiterer funktioneller Gruppen in 5- und/oder 7- Position der erfin¬ dungsgemäßen 3-Aminoadamantan-1 -carbonsäuren ist möglich, indem diese im Falle von R1 und/oder R2 = H in geeigneter Weise an der Amino-und Carboxy- Gruppe geschützt werden und erneuten phasentransferkatalytischen Halogenie- rungen unterworfen werden. Nachfolgende selektive Umsetzungender dabei ent¬ stehenden 5- und/oder 7-Halogen-substituierten 3-Aminoadamantan-1- Carbonsäurederivate 21, in denen HaM und Hal2 dasselbe oder unterschiedliche Halogene sein können, mit Nucleophilen ermöglichen das Einführen einer Vielzahl weiterer Substituenten in 5- oder 7- Position. Besonders geeignete Nucleophile sind dabei Grignard- und Organolithium-Reagenzien, Alkalisulfite und Cyanidsal- ze.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren zur Einführung weiterer funktioneller Grup¬ pen wird zunächst an der Aminofunktion der erfindungsgemäßen 3- Aminoadamantan-1 -Carbonsäuren 18 eine Schutzgruppe, im Schema als „PG" bezeichnet, nach bekannten Protokollen eingeführt (T.W. Greene, P.G.M. Wuts, „Protective groups in organic synthesis", 2nd Edition 1991 , John Wiley & Sons Inc., New York / Chichester / Brisbane / Toronto / Singapore). Diese Schutzgruppe wird ausgewählt aus der Gruppe Acetal-, Acyl-, SiIyI-, Benzylschutzgruppen, tert- Butyloxycarbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl (Cbz), Benzylether (Bn) und Fluorenyl- 9-methoxycarbonyl (Fmoc), bevorzugt ist Boc. Alternativ werden die 3- Amidoadamantan-1 -carbonsäuren 16 verwendet. Dem Fachmann ist bekannt, dass die Amidofunktion als solche bereits eine Schutzgruppe PG darstellt, aus der sich wie oben beschrieben durch Spaltung mit Mineralsäuren die korrespondie- renden Amine darstellen und optional zu weiteren Aminoderivaten umsetzen las¬ sen.
Die Carboxylfunktion der erfindungsgemäßen 3-Acylamidoadamantan-1 - carbonsäuren 16 oder 3-Aminoadamantan-1 -carbonsäuren 18 werden bevorzugt durch Veresterung geschützt, indem zunächst mit Hilfe von Thionyl- oder Oxa- lylchlorid das korresponierende Carbonsäurechlorid dargestellt und dieses an¬ schließend mit einem Alkohol R18-OH umgesetzt wird.
Hierin ist R18 = Alkyl, wobei Alkyl 1 bis 10 C-Atome enthält und linear oder ver¬ zweigt ist, und/oder Cycloalkyl mit 3 bis 10 C-Atomen und/oder 1-Adamantyl. Die auf diese Weise an der Carboxyl- und der Aminogruppe geschützten Sub- stanzen 22 werden erneut einer phasentransferkatalytischen Halogenierung un¬ terworfen.
Die weitere Umsetzung der Halogenide 21 zu den erfindungsgemäßen Substan¬ zen 22 erfolgt analog der unter „Verfahren zur Herstellung von 3,5-disubstituierten 3-Aminoadamantan-1 -carbonsäuren beschriebenen Vorgehensweise. Dabei han¬ delt es sich bei den Substanzen 22 um die erfindungsgemäßen monomeren Ver¬ bindungen gemäß Anspruch 1 (vgl. allgemeine Strukturformel auf S. Fehler! Textmarke nicht definiert.).
Enantiomerentrennung chiraler 3-Aminoadamantan-1-carbonsäurederivate
Die Trennung chiraler erfindungsgemäßer 3-Aminoadamantan-1- carbonsäurederivate (R1 ≠ R2) ist auf zweierlei Weise möglich: a.) Analytische Enantiomerentrennung durch chirale HPLC.
Das erfindungsgemäße 3-Aminoadamantan-i-carbonsäurederivat in ein Amid analog 19 überführt, falls es nicht schon als Amid vorliegt, und die
Carboxylgruppe in einen Ester 20 überführt. Dieser chirale Ester (R1 ≠ R2) wird mittels chiraler HPLC analytisch in die Enantiomere getrennt. Die chi¬ rale HPLC ist dem Fachmann bekannt und kann beispielsweise in A. Hen- sehen, K.P.Hupe, F. Lottspeich, W. Voelter (eds.), "High Performance Li¬ quid Chromatography in Biochemistry", VCH, Weinheim 1985 oder in G. Aced, HJ. Möckel, "Liquid-Chromatographie", VCH, Weinheim 1991 nach¬ geschlagen werden.
b.) Präparative Enantiomerentrennung durch fraktionierende Cokristalli- sation mit Chinin
Dazu wird analog einer literaturbekannten Vorgehensweise (vgl. Applequist, J., Rivers, P., Applequist, D. E. J. Am. Chem. Soc 1969, 91 , 5705-5711) 1 Äquivalent der jeweiligen Acylaminoadamantan-carbonsäure 16 mit 1 Äqui¬ valent Chinin in einem geeigneten Lösungsmittel fraktionierend kristallisiert. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Aceton, Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, Dichlormethan, Chloroform, Hexan, To- luol, Nitromethan oder Mischungen dieser Lösungsmittel. Die freie Säure ist zugänglich, indem man das Salz mit konz. Salzsäure bei RT behandelt, die
Mischung mit Wasser aufnimmt und mehrere Male mit einem unpolar apro- tischen Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, extrahiert. Die verei¬ nigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und mit einer 15-25 %-igen wässrigen Base, bevorzugt mit 20%iger wässriger NaOH, extrahiert. Alternativ ist bei dieser Extraktion auch eine 15-25 %-ige wässri- ge Lösung von LiOH, KOH, CsOH oder Ba(OH)2 verwendbar. Die alkali¬ schen Extrakte werden unter Eiskühlung mit einer 20- bis 100%-igen Mine¬ ralsäure, bevorzugt mit konz. HCl, aeidifiziert und die Acylamidocarbonsäu- reAcetamidocarbonsäure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und ge- trocknet. Verfahren zur Herstellung von oligomeren 3-Aminoadamantan- Carbonsäuren
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Das Schützen der Amino- bzw. Carboxyfunktion der erfindungsgemäßen 3- Aminoadamantan-1-carbonsäurederivate erfolgt nach Standardprozeduren, die der Fachmann in einschlägiger Literatur wie z.B. T.W. Greene and P. G. M. Wuts, „Protective groups in organic synthesis", 2nd Edition 1991 , John Wiley & Sons Inc., New York / Chichester / Brisbane / Toronto / Singapore nachschlagen kann.
Die auf diese Weise geschützten erfindungsgemäßen 3-Aminoadamantan-1- carbonsäurederivate 24 bzw. 25 werden sowohl in Lösung als auch an der festen Phase (Solid Phase Peptide Synthesis, SPPS) nach geeigneter Aktivierung zu Oligopeptiden (vgl. allgemeineStrukturformel auf S. Fehler! Textmarke nicht definiert., n = 2-40) umgesetzt. Dabei werden nicht nur erfindungsgemäße 3- Aminoadamantan-1-carbonsäurederivate, sondern beliebige α-,ß-, γ- und δ- Aminosäuren auf vergleichbare Weise gekuppelt.
Der C-Terminus der Peptidsäure wird mit einem Aktivierungsreagenz aktiviert, wobei das Aktivierungsreagenz ausgewählt ist aus der Gruppe DIC, DCC, EDC, FmocOPfp, PyClop, HBTU, HATU, HOSu, TBTU, T3P, BopCI und 3-CI-1- Pyridiniumiodid. Als Kupplungsadditive sind die dem Fachmann bekannten Sub¬ stanzen HOBt, HOAt und HONB verwendbar. Dem Fachmann ist bekannt, dass diese Reaktionen zweckmäßig unter Zugabe einer Base wie beispielsweise Dl- PEA durchgeführt werden. Dem Fachmann sind weiterhin verschiedene Lö- sungsmittel zur Verwendung in den genannten Verfahren bekannt. Er kann diese Kombinationen von Aktivierungsreagenzien, Kupplungsadditiven, Basen und Lö¬ sungsmitteln mit seinem üblichen Wissen und der Standardliteratur, z. B. N. Se- wald, H. D. Jakubke, "Peptides: Chemistry and Biology", Weinheim, Wiley-VCH, 2002 und der hierin zitierten Literatur selbst herstellen.
Enthält das lineare Peptid neben der C-terminalen freien COOH-Gruppe weitere freie COOH-Gruppen innerhalb der Peptidkette, wie beispielsweise COOH- Gruppen von Glutaminsäure und / oder Asparaginsäure, so müssen diese nicht C- terminalen freien COOH-Gruppen vor der Umsetzung des linearen Peptids mit einem Aktivierungsreagenz mit einer geeigneten orthogonalen Schutzgruppe ge¬ schützt werden, die nach Herstellung des erfindungsgemäßen Substrates wieder abgespalten werden muss. Geeignete Schutzgruppen und geeignete Methoden zu deren Entfernung sind dem Fachmann bekannt und können beispielsweise in T.W. Greene and P.G.M. Wuts, „Protective groups in organic synthesis", 2nd Editi¬ on 1991 , John Wiley & Sons Inc., New York / Chichester / Brisbane / Toronto / Singapore nachgeschlagen werden.
Die Oligopeptide bestehend aus Adamantan-Aminosäuren weisen folgende cha¬ rakteristische Merkmale auf:
- Resistenz gegenüber Peptidspaltem (Säure, Proteasen); Stabilität unter einer Vielzahl von Bedingungen wie z. B. sauren oder basischen Bedingungen und hohen Temperaturen;
- eingeschränkte Freiheitsgrade der Rotation um die im sogenannten Ra- machandran-Plot eingeschränkten Diederwinkel φ und ψ im Vergleich zu nati- ven Aminosäuren und den daraus gebildeten Peptiden. Dem Fachmann ist die Definition von ψ und ψ bekannt, er kann sie in Standardwerken wie z. B. T.E. Creighton, "Proteins: Structure and molecular Properties", 2nd edtion,
W. H. Freeman, New York 1992 nachschlagen. Durch die voluminösen cy- cloaliphatischen Adamantangruppierungen kommt es bei der Rotation um die o. g. Diederwinkel φ und ψ zu einer gegenüber nativen Aminosäuren ver¬ stärkten sterischen Hinderung bei verschiedenen Bereichen von φ und ψ. Da- bei wird unter sterischer Hinderung die Vermeidung der Durchdringung der
Elektronenhüllen zweier Moleküle oder Molekülteile verstanden. Dem Fach¬ mann ist bekannt, dass es auch bei einer im Wesentlichen geringfügigen Durchdringung der Elektronenhülle zweier Moleküle oder Molekülteile mit je- weils abgeschlossener Schale zu antibindenden Wechselwirkungen kommt, die letzlich in einer Destabilisierung der betreffenden Molekülanordnung re¬ sultieren. Es ist bekannt, dass Adamantan zu den aliphatischen Verbindun¬ gen mit so genannter Käfigstruktur gezählt wird. Dabei wird unter „Käfig" ein geschlossenes dreidimensionales und polyedrisches Gebilde verstanden, wobei sp3-sp3-hybridisierte Kohlenstoffatome die Ecken dieses Polyeders und Kohlenstoff-Kohlenstoff-σ-Bindungen die Kanten des Polyeders repräsentie¬ ren. Eine solche Käfigstruktur verstärkt durch ihre Starrheit die Effekte der sog. sterischen Hinderung. - Damit vorgegebene dreidimensionale Anordnung der funktionellen Gruppen,
- Befähigung zur Oligomeren-Strangbildung
- potenzielle Anwendbarkeit als künstliche lonenkanäle.
Die Resistenz der erfindungsgemäßen oligomeren 3-Aminoadamantan-1- Carbonsäuren gegenüber enzymatischer Spaltung beruht auf
(a) ihrer festgelegten Struktur, welche einem "induced fit" in das aktive Zen¬ trum der Enzyme entgegenwirkt. Dem Fachmann ist bekannt, dass die In- duced-Fit-Theorie die Ausbildung eines Enzym-Substrat-Komplexes bei enzymkatalysierten Reaktionen erklärt. Die Induced-Fit-Theorie ist eine Er- Weiterung des Schlüssel-Schloss-Prinzips, wonach ein Substrat (Schlüssel) durch schwache, nicht kovalente Wechselwirkung an eine spezifische Bin¬ dungsstelle im Enzym (Schloss) bindet, um den Übergangszustand (engl, „transition State") zu stabilisieren. Nach der Induced-Fit-Theorie verändert sich die Konformation des Enzyms durch Bindung des Substrates, wodurch die spezifische Enzym-Substrat-Wechselwirkung erst ermöglicht wird. Ge¬ mäß der Induced-Fit-Theorie verändern sich Schlüssel und Schloss also gegenseitig. Dies kann beispielsweise in JM Berg, JL Tymoczko, L Stryer: „Biochemie", Spektrum-Verlag, Heidelberg, 4. Aufl. 1996 nachgelesen wer¬ den. (b) ihrer gegenüber α-Peptiden wesentlich gesteigerten Lipophilie durch den voluminösen aliphatischen Adamantan-Baustein;
(c) dem gegenüber α-Peptiden deutlich vergrößerten Abstand zwischen zwei Amideinheiten. Die erfindungsgemäßen 3-Aminoadamantan-i-carbonsäurederivate eignen sich sowohl als Protein- als auch als lonophoren-basierte lonenkanäle, da sie die fol¬ genden Schlüsseleigenschaften aufweisen: (a) Amphiphilie;
(b) Aggregation zu röhrenartigen Strukturen;
(c) lipophil auf der Außenseite, wobei als Außenseite diejenige in Richtung der Schraubenachse der Helix gesehene Seite des Peptidstranges verstanden wird, welche den größeren Abstand zu dieser Schraubenachse hat, oder, im Fall von cyclischen Peptiden, diejenige Seite mit dem größeren Um¬ fang);
(d) dadurch bevorzugter Einbau in die Lipiddoppelschicht von Zellmembranen
(e) Stapelung der erfindungsgemäßen Peptide, falls sie cyclisch sind, (vgl. all¬ gemeine Stukturformel, S.16), wobei der gebildete Stapel den künstlichen lonenkanal darstellt;
(f) ein oder mehrere Stränge eines Oligopeptids bildet eine Helix oder Dop- pelhelix, die nach Einlagerung in die Zellmembran den lonenkanal bilden, falls die erfindungsgemäßen Peptide linear sind und 4 bis 40, bevorzugt 16 - 18 Einheiten n des auf S. 16 abgebildeten Adamantanderivates enthal- ten.
(g) die helicale oder ionophore Struktur sowie die amphiphilen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Oligopeptide sind durch Variation von R1 und/oder R2 individuell einstellbar.
Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten monomeren oder oligo- meren 5,7-substituierten 3-Aminoadamantan-1-carbonsäurederivate können des Weiteren als Arzneimittel für Patienten zur Therapie, Diagnostik und Prophylaxe von Erkrankungen verwendet werden, bei denen virale Infektionen auftreten. Die antivirale Wirksamkeit von unsubstituierten sowie 3,5-substituierten Aminoada- mantanderivaten ist bekannt; die vorliegende Erfindung liefert ein breites Spek¬ trum weiterer Aminoadamantanderivate zur Behandlung viraler Infektionen bei Mensch und Tier. Des weiteren ist bekannt, dass einige Viren - beispielsweise das Hepatitis-C- Virus (HCV) und das BVD- Virus (bovine viral diarrhea virus) selbst lonenkanäle bilden und damit Funktionen ihrer Wirtszellen beeinträchtigen. Die erfindungsgemäßen monomeren oder oligomeren 5,7-substituierten 3- Aminoadamantan-1-carbonsäurederivate können hier sowohl antiviral als auch als künstliche lonenkanäle wirken und damit die Funktionalität von Viren unterbinden.
Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten monomeren oder oligo¬ meren 5,7-substituierten 3-Aminoadamantan-1-carbonsäurederivate können des Weiteren als Arzneimittel für Patienten zur Therapie, Diagnostik und Prophylaxe von Erkrankungen verwendet werden, bei denen Infektionen durch Protozoen der Gattung Plasmodium auftreten. Bei Plasmodien handelt es sich um die Erreger der Malaria. Dem Fachmann sind vier Plasmodien-Spezies bekannt, die beim Menschen Malaria auslösen: Plasmodium falciparum, Plasmodium ovale, Plasmo¬ dium vivax und Plasmodium malariae. Weitere dem Fachmann bekannte Plasmo- dienspezies sind beispielsweise Plasmodium yoeli nigeriensis, Plasmodium vinckei petteri, Plasmodium berghei, Plasmodium berghei nigeriensis, Plasmodium berghei yoelii, Plasmodium gallinaceum, Plasmodium gallinaceum Il und Plasmo¬ dium relictum. Die antiprotozoische Wirksamkeit von Adamantanderivaten ist be¬ kannt; die vorliegende Erfindung liefert ein breites Spektrum weiterer Adamantan- derivate zur Herstellung von Arzneimitteln für die Diagnose, Prophylaxe und The¬ rapie von Plasmodieninfektionen bei Mensch und Tier, insbesondere zur Herstel- lung von Arzneimitteln gegen Malariainfektionen beim Menschen.
Die erfindungsgemäßen monomeren oder oligomeren 5,7-substituierten 3- Aminoadamantan-1 -carbonsäuren sind in klassischem Sinne γ-Aminosäuren und eignen sich daher des Weiteren als Bausteine in peptidischen Katalysatoren. Die- se Eignung beruht auf folgenden Eigenschaften:
(a) Starke Hinderung der Rotation um die peptidtypischen Diederwinkel φ und ψ durch eine gegenüber Peptiden, welche aus proteinogenen Aminosäuren bestehen, gesteigerte sterische Hinderung (vgl. dazu oben) und durch die auf Grund des konformativ fixierten Adamantan-Gerüstes vorgegebene Anordnung der funktionellen Gruppen: Beide Faktoren erhöhen die Stabili¬ tät der Sekundärstruktur von Peptidkatalysatoren, die die erfindungsgemä¬ ßen 3-Aminoadamantan-1-carbonsäurederivate enthalten. (b) Die Raumerfüllung des Adamantangerüsts ist bedeutend größer als die Raumerfüllung des Cα in proteinogenen Aminosäuren.
Die einfachste γ-Aminosäure, γ-Aminobuttersäure (GABA) ist der wichtigste hem- mende Neurotransmitter im Zentralnervensystem. Die enge strukturelle Analogie liegt auf der Hand.
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Die gegenüber GABA gesteigerte Lipophilie der erfindungsgemäßen 5,7- substituierten 3-Aminoadamantan-1 -carbonsäuren erleichtert das Überwinden der Blut-Hirn-Schranke; die festgelegte Anordnung der funktionellen Gruppen zuein¬ ander und die Variationsbreite in R1 und R2 erlauben gezielte Beeinflus¬ sung/Blockierung verschiedener Rezeptor- und Pumpensysteme. Des weiteren zeigen die erfindungsgemäßen 5,7-substituierten 3-Aminoadamantan-1- carbonsäuren eine erhöhte Proteasestabilität und sind daher in vivo stabiler als andere γ-Aminosäuren, die nicht das konformativ starre Adamantangerüst aufwei¬ sen. Daher können die erfindungsgemäßen 5,7-substituierten 3- Aminoadamantan-1 -carbonsäuren, sofern sie eine GABAerge Wirkung besitzen, für Patienten zur Therapie, Diagnostik und Prophylaxe von Erkrankungen verwen¬ det werden, bei denen eine Funktionsstörung des GABA-Systems auftritt, wie bei- spielsweise Morbus Parkinson, Chorea Huntington, Morbus Alzheimer, Autismus, Tourette-Syndrom, Bluthochdruck, Schlafstörungen, ADHD (engl, attention deficit hyperactivity disorder, dt. AufmerksamkeitsdefiziWHyperaktivitätsstörung), Psy¬ chosen, Panik- und Angststörungen, posttraumatisches Stresssyndrom, bipolar- affektiven Störungen wie beispielsweise manisch-depressiven Störungen, Schizo- phrenie.
Der Begriff Patient bezieht sich dabei gleichermaßen auf Menschen und Wirbeltie¬ re. Damit können die Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden. Pharmazeutisch akzeptable Kompositionen von Verbindungen gemäß den Ansprüchen können als Mono- bis Oligomere oder als deren Salze, Ester, Amide oder „Prodrugs" vorliegen, sofern sie nach zuverlässiger medizinischer Be¬ urteilung keine übermäßige Toxizität, Irritationen oder allergische Reaktionen am Patienten auslösen. Unter „Prodrug" wird dabei ein Wirkstoff verstanden, der als Vorstufe verabreicht und im Organismus enzymatisch in einen Wirkstoff transfor- miert wird. Die therapeutisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können dem Patienten als Teil einer pharmazeutisch akzeptablen Komposition entweder oral, rektal, parenteral, intravenös, intramuskulär, subkutan, intracister- nal, intravaginal, intraperitoneal, intravasculär, intrathekal, intravesikal, topisch, lokal (Puder, Salbe oder Tropfen) oder in Sprayform (Aerosol) verabreicht werden. Die intravenöse, subkutane, intraperitoneale oder intrathekale Gabe kann dabei kontinuierlich mittels einer Pumpe oder Dosiereinheit erfolgen. Dosierungsformen für die örtliche Administration der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Salben, Puder, Zäpfchen, Sprays und Inhalationsmittel ein. Die aktive Kompo¬ nente wird dabei unter sterilen Bedingungen mit einem physiologisch akzeptablen Trägerstoff und möglichen Preservativen, Puffern, Verdünnungs- und Treibmitteln je nach Bedarf vermischt.
Ausführungsbeispiele
Ausfuhrungsbeispiel 1:
1-Acetamido-3,5-dimethyladamantan durch bromfreie, direkte Acetamidie- rung von 1,3-Dimethyladamantan:
HNO3/H2SO4/SO3
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27 28
In einem 100 ml_ Rundkolben werden 1.643 g (10 mmol) 1 ,3-Dimethyladamantan, 12.5 ml_ konz. HNO3 (64 - 65 %) und 15 mL konz. H2SO4 (95 - 98 %) bei 0 0C gemischt. Nach 10 min Rühren bei 0 0C werden 12.5 mL Oleum (30 % SO3) hin- zugegeben. Es wird für 1 h bei 0 0C und für 3 h bei RT nachgerührt. Nach dem erneuten Abkühlen auf 0 0C werden innerhalb von 10 min 10 mL Acetonitril hinzu¬ gegeben. Es wird 10 min bei 0 0C und 3 h bei RT nachgerührt. Danach wird die Reaktionsmischung auf 600 g Eis gegossen. Anschließend wird mit Diethylether (4 x 50 mL) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Na2SO4 getrocknet und der Ether am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wird mit
Dichlormethan aufgenommen und mit einer Glasfritte über 20 g basisches AI2O3 filtriert. Nach dem Entfernen des Dichlormethans am Rotationsverdampfer bei 15 mbar und 60 0C resultieren 1.330 g (60%) des 1-Acetamido-3,5- dimethyladamantans als farbloser Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, TMS): δ = 0.84, s, 6H; 1.15, m, 2H; 1.33, m, 4H; 1.63, 4H; 1.82, m, 2H; 1.90, s, 3H; 2.13, m, 1 H; 5.23, bs, 1H. 13C-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS): δ = 24.65(+); 30.02(+); 30.12(+); 32.33(0); 40.16(-); 42.67(-); 47.61 (-); 50.61 (-); 53.43(0); 169.23(0). MS (m/z): 221 ; 164; 150; 122; 107; 91. Ausführungsbeispiel 2: 1-Amino-3,5-dimethyladamantan-hydrochlorid
Konz. HCl
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Figure imgf000046_0001
28 29
In einem 25 ml_ Rundkolben werden 1 mmol 1-Acetamido-3,5-dimethyladamantan und 15 ml_ konz. HCl (36-38 %) 20 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die überschüssige Salzsäure durch eine Vakuumdestil¬ lation bis zur Trockene entfernt (15 mbar, 90 0C). Der farblose Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert. Es werden 140 mg (65%) des 1-Amino-3,5-dimethyladamantan-hydrochlorids als farbloser Feststoff erhalten.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, TMS): δ = 0.84, s, 6H; 1.14, m, 2H; 1.29, m, 4H; 1.48, m, 4H; 1.67, m, 2H; 2.14, m, 1 H; 7.46, bs, 3H. 13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO, TMS): δ = 29.03(+); 29.53(+); 33.43(0); 38.39(-); 41.46(-); 45.79(-); 49.46(-); 52.29(0).
Ausführungsbeispiel 3: 1-Brom-3-iod-5,7-dimethyladamantan
Figure imgf000046_0003
In einem 250 ml_- Rundkolben werden 2.4319 g (10 mmol) 1-Brom-3,5- dimethyladamantan, 15.76 g (40 mmol) lodoform, 484 mg (1.5 mmol, 15 mol-%) tetra-n-Butylammoniumbromid, 10 g festes NaOH und 80 ml_ Fluorbenzol zu- sammen gegeben. Dieser Kolben wird mit einem Rückflusskühler versehen und in ein Ultraschallbad Bender&Hobein Laboson 200 (35 kHz) gehängt. Bei 80 0C (Temperatur des Siliconöls im Ultraschallbad) wird die Reaktion durchgeführt. Nach 3 d, 4 d, 5 d, 6 d und 7 d Reaktionsdauer wird jeweils über eine Glasfritte (Schott, G4, Porenweite 10 - 16 μm) abgesaugt, dreimal mit jeweils 30 mL Die- thylether gewaschen, die Lösungsmittel werden am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck (p = 15 mbar) bis zur Trockene abdestilliert, und nach GC- MS-Analyse wird die Reaktion mit denselben Mengen an Reagenzien und Lö¬ sungsmittel neu gestartet. Nach 8 d sind nach GC/MS-Analyse lediglich noch Spu¬ ren des Edukts 1-Brom-3,5-Dimethyladamantan vorhanden, so dass die Reaktion bendet wird und das erhaltene Rohprodukt einer säulenchromatographischen Trennung unterzogen (SiO2, J. T. Baker, 0.063-0.200 mm; 3.0 x 30 cm, n-Pentan, Rf = 0.31 ) wird. Nach dem Abdampfen des Eluens am Rotationsverdampfer bei Raumtemperatur und 15 mbar werden 2.1913 g (59%) des Bromiodadamantans in Form eines farblosen Feststoffes erhalten. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, TMS): δ= 0.89, s, 6H; 1.23-1.38, m, 2H; 2.03, bs, 4H; 2.14-2.60, m, 4H; 2.90, bs, 2H.
13C-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS): δ= 28.85(+); 39.12(0); 43.07(0); 47.94(-); 53.09(-); 55.98(-); 60.05(-); 61.52(0). IR (KBr-Preßling): 2950.9, 2923.9, 2863.0, 2840.6, 1452.1 , 1441.6, 1350.9, 1334.0, 1315.2, 1230.1 , 1167.4, 891.0, 828.1 , 703.3cm"1.
MS m/z (%): 289(4)M+-Br; 241/243, (10O)M+-I; 201(1); 185(16); 173(3); 161(42); 145(2); 133(3); 119(29); 91(29); 79(13); 69(7); 55(16); 42(14). EA C12Hi8BrI (369.1): Ber. C 39.05 H 4.91 Gef. C 39.14 H 4.72.
Ausführungsbeispiel 4:
Λ/1 -(3-Brom-5,7-dimethyl-1 -adamantyl)acetamid
Figure imgf000047_0001
In einem ausgeheizten 250 mL Zweihalskolben mit Tieftemperatur- Innenthermometer und Tropftrichter werden unter trockenem Argon 467.2 mg NOBF4 (4 mmol) in 10 mL absolutem Acetonitril gelöst und mit einem Ace- ton/Trockeneisbad auf -500C Innentemperatur abgekühlt. Bei einer Innentempe- ratur von -40 bis -50 0C wird eine Lösung von 1.4764 g (4 mmol) 1-Brom-3-iod- 5,7-dimethyladamantan in 70 mL wasserfreiem Acetonitril innerhalb 30 min zuge¬ tropft. Unter Rühren wird die Reaktionsmischung innerhalb 3 Stunden bis auf -10 0C erwärmt. Bei -30 0C beginnt die Reaktion, was an einer Braunfärbung und Gasentwicklung zu erkennen ist. Bei -10 0C ist die Gasentwicklung beendet. Es wird mit 20 mL Wasser und 30 mL Diethylether versetzt, dann werden die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Diethylether extrahiert (3 mal 25 mL). Die vereinigten etherischen Phasen werden mit NaHSO3-Lösung, Wasser und ges. Kochsalzlösung gewaschen (jeweils 2 mal 20 mL) und mit Na2SO4 getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels und Entfernen der Lösungsmittel am Rotati- onsverdampfer i. Vak. (15 mbar) wird säulenchromatographisch gereinigt (SiO2, J. T. Baker, 0.063 - 0.200 mm; 2.0 x 50 cm, Diethylether, Rf = 0.28). Nach dem Ab¬ rotieren des Eluens bei 15 mbar und 40 0C werden 984.7 mg (82%) des Bromoa- cetamids als farbloser Feststoff erhalten. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, TMS): δ=0.92, s, 6H; 1.13-1.24, m, 2H; 1.57-1.77, m, 4H; 1.87-2.03, m, 4H und 1.91 , s, 3H, 2.45, bs, 2H, 5.24, bs, 1 H.
13C-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS): δ=24.496(+), 29.00(+), 35.77(0), 45.96 (-),48.83(-), 50.78(-), 53.96(-), 55.27(0), 62.68(0), 169.35(0). IR (KBr-Preßling): 3294.7, 3080.6, 2947.1 , 2927.8, 2901.3, 2864.7, 1676.3, 1653.9, 1557.5, 1442.5, 1369.7, 1322.9, 1302.6, 1189.5, 874.8, 741.7, 605.8cm"1. MS m/z (%): 301/299(3) M+; 259(2); 220(100); 200(3); 178(20); 164(27); 145(2); 121(26); 105(10); 91 (7); 79(5); 58(16); 41 (40). Mabs.299.088475, Mgef.299.0906. EA CuH22BrNO (300.23): Ber. C 56.00 H 7.38 N 4.66, gef. C 55.85 H 7.35 N 4.59. Ausführungsbeispiel 5: Sjö-Dimethyl-T-methylcarboxamido-i-adamantancarbonsäure
Figure imgf000049_0001
32 34
Die Substanz ist zwar literaturbekannt, wurde bisher aber lediglich durch
Schmelzpunkt und Elementaranalyse charakterisiert und wird hier auf eine neue, erfindungsgemäße Weise dargestellt. In einem 250 ml_ Rundkolben mit aufge¬ setztem Tropftrichter werden 600 mg (1.998 mmol) des Acetamids in 80 ml_ konz. H2SO4 (95 - 98%) gelöst. Die Lösung färbt sich rotbraun. Nun werden bei RT über einen Zeitraum von 4 h 20 ml_ Ameisensäure (98 - 100%) zugetropft. Nach dem Ende des Zutropfens wird bis zum Ende der Gasentwicklung weiter gerührt (etwa 30 min.). Dann wird die Reaktionsmischung auf 600 g Eis gegossen und 2 h ste¬ hen gelassen. Es bildet sich ein farbloser Niederschlag, der abgesaugt wird. Er wird mit 10%iger wässriger Natronlauge gelöst, filtriert und durch Ansäuern mit konz. HCl auf pH = 3 wieder ausgefällt. Erneutes Absaugen und Umkristallisieren aus Eisessig/Wasser/Aceton (5:5:4) ergibt 329 mg (62.1%) der Acetamidocarbon- säure als farblose, blättrige Kristalle.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, TMS): δ= 0.85, s, 6H; 1.02-1.11 , m, 2H; 1.31-1.42, m, 4H; 1.46-1.58, m, 4H; 1.73, s, 3H; 1.85, bs, 2H, 7.41, s, 1H; 12.1, bs, 1H. 13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO, TMS): δ= 23.65(+), 29.53(+), 31.93(0), 40.87(-), 42.77(0), 43.94(-), 46.21 (-), 49.32(-), 52.37(0), 168.73(0), 177.51(0). IR (KBr-Preßling): 3339.6, 3088.6, 2942.2, 2897.5, 2868.5, 2848.3, 2478.1, 1971.3, 1687.3, 1609.5, 1552.9, 1455.3, 1372.3, 1313.3, 1270.7, 1261.1, 1225.0, 1197.2, 846.1 , 177.3cm"1. MS m/z(%): 265(100) M+, 250(1), 237(2), 220(52), 194(15), 178(9), 164(61),
150(17), 137(3), 122(20), 107(15), 91(13), 77(7), 55(13), 41(68); Mabs 265.16779,
Mgef.265.1708.
EA C15H23NO3 (265.35): Ber. C 67.89 H 8.73 N 5.27, gef. C 67.35 H 8.82 N 4.93. Ausführungsbeispiel 6: S-Carboxy-S^-dimethyl-i-adamantylammoniumchlorid
Figure imgf000050_0001
Diese Substanz wird nach einer modifizierten Vorschrift von Stepanov et al. (F. N. Stepanov, Y.l. Srebrodolskii, J. Org. Chem. USSR 1966, 2, 1612-1615) herge¬ stellt. Dazu werden in einem 250 ml_- Rundkolben 6.5 g (24.5 mmol) des Aceta- mids mit 155 ml_ konz. HCl 3 d zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer bei 100 - 400 mbar und 90 0C bis zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird mit 40 ml_ eiskaltem Aceton digeriert, abgesaugt und mit 20 ml_ eiskaltem Aceton gewaschen. Es wer¬ den 5.1031 g (81%) des Hydrochlorids in Form eines farblosen Feststoffes erhal¬ ten. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, TMS): δ= 0.89ppm, s, 6H; 1.05-1.20, m, 2H; 1.31- 1.53, m, 8H; 1.77, bs, 2H; 7.32, t, J=51.4 Hz (1H-15N-Quadrupolkopplung) und
8.34, bs, insges. 3H; 12.3, bs, 1 H.
1 133CC--NNMMRR ( (110000 M MHHzz,, d dee--DDMMSSOO,, T TMMS): δ=28.92(+), 32.01 (0), 40.12(-), 42.61 (0),
43.18(-), , 44.91 (-), 48.40(-), 52.47(0), 176.62(0).
Ausführunqsbeispiel 7:
3-(9-Fluorenylmethoxycarbonylamido)-tricyclo[3.3.1.13>7]decan-1 • carbonsäure
Figure imgf000051_0001
In einem 100 ml_- Rundkolben werden 1.5621 g (8 mmol) des Zwitterions mit 24 ml_ 10%iger wässriger Na2CO3-Lösung und 20 ml_ Aceton gemischt. Mit einem Eisbad wird auf 0 0C abgekühlt, worauf innerhalb von 30 min 2.0696 g (8 mmol) Fmoc-Cl in 20 ml_ Aceton zugetropft werden. Nun wird 1 h bei RT und danach 1 h bei 50 0C gerührt. Am Rotationsverdampfer werden nun bei 50 mbar und 50 0C etwa 40 ml_ der Mischung abrotiert und die verbleibende Reaktionsmischung auf 250 ml_ kaltes Wasser gegossen. Mit 2 N HCl wird auf pH = 3 angesäuert und mit Essigsäureethylester (3 mal 25 ml_) extrahiert. Nach Trocknen mit wasserfreiem Na2SO4, Filtrieren und Einengen am Rotationsverdampfer bei 15 mbar und 60 0C bis zur Trockene verbleiben 2.774 g Rohprodukt, das aus ca. 40 ml_ Nitromethan umkristallisiert wird. Nach 10 Tagen Stehenlassen bei 4 0C bis 8 0C zur Vervoll¬ ständigung der Kristallisation werden 2.004 g (60%) der Fmoc-geschützten Ami¬ nosäure in Form von schwach gelblichen Kristallen erhalten. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, TMS): δ= 1.4-2.2, m, 14H; 3.3, bs, 1 H; 4.2, t, J=6Hz, 1H; 4.35, m, 2H; 4.70, bs, 1H; 7.32, dt, J= 7.5/1Hz, 2H; 7.38, m, 2H; 7.58, d, J=7.5Hz, 2H; 7.75, d, J=7.5Hz, 2H; 12.1, bs, 1 H.
13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO, TMS): δ= 28.54(+); 34.88 (-); 37.59(-); 40.22(-); 41.53(0); 42.37(-); 46.81 (+); 50.13(0); 64.76(-); 119.93(+); 125.06(+); 126.92(+); 127.46(+); 140.70(0); 143.98(0); 154.27(0,schwach); 177.45(0)
MS m/z(%): 417(2), M+, 368(2), 230(2), 208(3), 192(4), 178(100), 165(10), 150(2), 138(5), 128(4), 93(8), 77(4), 65(5), 57(4), 40(30); Mabs=417.19401 , Mgef=417.1900 IR (KBr-Preßling):(KBr-Pellet): 3318.4, 3067.7, 2913.3, 2855.9, 1719.2, 1677.0,
1556.2, 1449.7, 1264.1 , 1090.6, 732.8, 725.5 cm"1
EA C26H27NO4(417.5): Ber.: C 74.52, H 6.52, N 3.39; Gef.: C 74.63, H 6.57, N
3.41.
Aυsführunqsbeispiel 8:
1,1 -Dimethylethyl 3-aminotricyclo[3.3.1.13,7]decan-1 -carboxylat
Figure imgf000052_0001
35 37
In einem 100 mL-Rundkolben werden 1.562 g (8 mmol) des Zwitterions mit 50 mL Thionylchlorid 100 min zum Rückfluss erhitzt (76 0C). Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Thionylchlorids am Rotationsverdampfer bei 15 mbar und 60 0C bis zur Trockene wird der verbleibende Rückstand mit 50 ml_ ferf.-Butanol für weitere 100 min zum Rückfluss (82 - 83 0C) erhitzt. Der nach dem Abdestillieren des überschüssigen Alkohols am Rotationsverdampfer bei 15 mbar und 80 0C bis zur Trockene verbleibende Rückstand wird in 40 ml_ ges. wässr. Na2CO3-Lösung aufgenommen und mit Diethylether (4 mal 50 ml_) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden mit Na2SO4 getrocknet, das Trockenmittel abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer bei 15 mbar und 50 °C bis zur Trockene einge- engt. Es werden 1.9235 g (96%) des Esters als NMR-reines, leicht gelbliches Öl erhalten. Das Rohprodukt wird anschließend einer säulenchromatographischen Trennung unterzogen (SiO2, J. T. Baker, 0.063-0.200 mm; Dichlor- methan/Triethylamin 95:5, 3.0 x 30 cm, Rf = 0.29). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, TMS): δ= 1.29, m, 2H; 1.42, s, 9H; 1.50-1.60, m, 6H; 1.65, s, 2H; 1.68-1.79, m, 4H; 2.10-2.20, m, 2H.
13C-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS): δ= 27.84(+); 29.36(+); 35.11(~); 37.62(-); 43.28(0); 45.02(-); 47.35(-); 47.52(0); 79.42(0); 176.07(0). MS m/z(%): 251(37) M+; 208(1); 194(19); 178(4); 150(100); 138(37); 127(9); 108(9); 94(68); 77(7); 57(53); 41(22). Mabs =251.18853, Mgef =251.1905. IR (Film): 3358.4, 2976.8, 2903.9, 2852.3, 1718.3, 1591.4, 1454.4, 1367.2,
1267.4, 1174.1 , 1144.3, 853.3 cm-1.
EA Ci5H25NO2 (251.36): Ber. C 71.76 H 10.02 N 5.57 Gef. C 71.29 H 10.26 N
5.77.
Ausführungsbeispiel 9:
1,1-Dimethylethyl-3-[3-(9-fluorenylmethoxy-carbonylamino)-tricyclo [3.3.1.13,7]dec-1-ylcarboxamido]-tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-carboxylat
Figure imgf000053_0001
In einem ausgeheizten 250 mL Rundkolben mit aufgesetztem Tropftrichter werden unter trockenem Argon zu einer Lösung von 2.3502 g (5.63 mmol) der Fmoc- geschützten Aminosäure sowie 726.2 mg (5.63 mmol) HOBt in 60 mL wasserfrei¬ em THF bei 0 0C unter Kühlung mit einem Eisbad innerhalb von 5 Minuten in fünf Portionen von jeweils etwa 140 mg insgesamt 711 mg (5.6 mmol) Diisopropylcar- bodiimid zugegeben. Für 30 min. wird bei 0 0C weiter gerührt, wonach innerhalb von etwa 45 Minuten eine Lösung von 1.4161 g (5.63 mmol) des fBu-Esters in 30 mL wasserfreiem THF bei 0 0C zugetropft wird. Die Lösung wird innerhalb 4 h auf RT erwärmt und 7 d bei RT gerührt. Das THF wird dann am Rotationsverdampfer bei 15 mbar und 70 0C bis zur Trockene entfernt, wonach mit 60 mL Diethylether aufgenommen und 25 mal mit jeweils 30 mL Wasser extrahiert wird. Danach wird der Diethylether bei 15 mbar und 60 0C am Rotationsverdampfer bis zur Trockene entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wird einer säulenchromatographischen Reini¬ gung unterzogen (SiO2, J. T. Baker, 0.063 - 200 mm; 2.5 x 50 cm, Chloro- form/Methanol 98:2, Rf = 0.80). Nach Abrotieren des Eluens bei 15 mbar und 60
0C und Trocknen im Exsikkator über P2O5 bei 15 mbar werden 3.006 g (82%) des
Dipeptids in Form eines schwach gelblichen Schaums erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3, TMS): δ=1.42, s, 9H; 1.50-1.70, m, 4H; 1.70-1.82, m, 8H; 1.82-2.05, m, 12H; 2.12-2.30, m, 4H; 4.18, t, J=6.5Hz, 1H; 4.25-4.40, m, 2H;
4.68-4.75, m, 2H; 7.31 , dt, J=7.5/1 Hz, 2H; 7.38, t, J=7.1 Hz, 2H; 7.57, d, J=7.3Hz,
2H; 7.75, d, J=7.3Hz, 2H.
13C-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS): δ=27.95(+); 29.13(+); 29.17(+); 35.28(-);
37.91 (-); 38.18(-); 40.52(-); 40.65(-); 40.76(-); 42.53(-); 42.90(0); 43.02(0); 43.11 (- ); 47.26(+); 51.22(0); 51.68(0); 65.90(-); 79.83(0); 119.90(+); 124.93(+); 126.98(+);
127.59(+); 141.28(0); 143.90(0); 154.30(0); 175.70(0); 175.80(0).
MS m/z(%): 321(4); 279(5); 251 (27); 236(11); 194(12); 178(20); 167(10; 150(100);
138(26); 119(4); 108(7); 94(47); 70(11); 57(37); 41(17).
IR (KBr-Preßling): 3357.5, 3065.7, 2909.2, 2855.7, 1718.3, 1649.4, 1512.9, 1450.9, 1366.7, 1252.2, 1167.4, 1081.4, 740.2cm"1.
EA C41H50N2O5 (650.85): Ber. C 75.66 H 7.74 N 4.30 Gef. C 75.18 H 7.80 N 4.41.
Ausführungsbeispiel 10:
Analytische Enantiomerentrennung von (±)-3-Acetamido-5- methyladamantan-1 -carbonsäure-terf.-butylester:
Figure imgf000054_0001
1. HNO31 H2SO4,
Figure imgf000054_0002
42 43
Dazu wird zunächst der Racemat der o .g. Verbindung, ausgehend von 1- Bromadamantan, dargestellt. a.) Synthese von 1 -Methyladamantan 39:
Die Herstellung erfolgt nach einer literaturbekannten Prozedur (G. Molle, J. E. Du- bois, P. Bauer, Can. J. Chem. 1987, 65, 2428-2433).
Dazu werden in einem ausgeheizten 2000 mL Dreihalskolben mit aufgesetztem Tropftrichter und Rückflusskühler unter trockenem Argon 400mmol 1-
Bromadamantan (= 86,056 g) und 50 mL über Natriumdraht getrockneter Di-n- butylether vorgelegt und auf 105 0C Ölbadtemperatur erhitzt. Nun werden inner¬ halb von 90 Minuten 800 mL einer 1 N Lösung von Methylmagnesiumbromid in Di- n-butylether zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird noch 3 h bei 105 0C Öl- badtemperatur weiter gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wird durch Zugabe von 1 N Salzsäure bis zur sauren Reaktion der Überschuss des Grignard-Reagenz hydrolysiert. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase zweimal mit je 50 mL gesättigter NaHCO3-Lösung, zweimal mit je 50 mL Wasser und zweimal mit je 50 mL gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und mit wasserfreiem Na2SO4 ge- trocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird das Lösungsmittel mit ei¬ ner Vakuumdestillation über eine 20 cm Vigreux- Kolonne abdestilliert. Der ver¬ bleibende Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Siθ2, J. T. Baker, 0.063 - 0.200 mm; 5.0 x 100 cm, n-Pentan, Rf = 0.95). Nach dem Abdampfen des Eluens bei 00C und 15 mbar am Rotationsverdampfer werden 47,937 g (80%) des 1-Methyladamantans in Form eines farblosen Feststoffs erhalten.
1H-NMR (400MHz, CDCI3, TMS): δ=0.75, s, 3H; 1.43, d, J=2.4Hz, 6H; 1.55 - 1.70, m, 6H; 1.86 - 1.93, m, 3H; diese Daten stimmen mit der Literatur überein. 13C-NMR (100MHz, CDCI3, TMS): In der Originalliteratur nicht berichtet. δ= 28.90(+); 29.81(0); 31.44(+); 36.94(-); 44.66(-).
b.) Synthese von 1 -Brom-3-methyladamantan 40:
Die Vorschrift wurde aus der Literatur (J. Applequist, P. Rivers, D. E. Applequist, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91 , 5705-5711) übernommen und modifiziert. Zu 5 g (33.3 mmol) 1-Methyladamantan werden unter Rühren und Kühlung mit dem Eisbad in einem 100 mL- Rundkolben langsam 53.3 g (333 mmol) frisch de¬ stilliertes Brom zugetropft. Es entsteht HBr-Gas. Nach Beendigung der Brom- Zugabe wird zunächst 30 min bei RT, dann 90 min unter Rückfluss gerührt. An¬ schließend wird etwa die Hälfte des Broms abdestilliert und die verbleibende Mi- schung unter Rühren langsam zu einer übersättigten Lösung von NaHSO3 in Eis¬ wasser getropft. Die gesamte resultierende Lösung wird 4 mal ausgeethert, die kombinierten Etherphasen werden zwei mal mit 50 mL ges. NaHSO3- Lösung, dann zwei mal mit 50 mL Wasser und zwei mal mit 50 mL ges. Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Na2SO4 wird filtriert und der Ether bei RT und 15 mbar abdestilliert. Es werden 7,631 g (= 100%) des Brommethyladamantans in Form einer leicht gelblichen Flüssigkeit erhalten, die nach 1 - 4 Stunden Stehen bei Raumtemperatur (ca. 210C) erstarrt (Fp = 22-24 0C).
1H-NMR (400MHz, CDCI3, TMS): δ= 0.85, s, 3H; 1.46, d, 4H; 1.62, m, 2H; 2.08ppm, s, 2H; 2.12, m, 2H; 2.27, m, 4H.
13C-NMR (100MHz, CDCI3, TMS): δ= 30.18(+); 32.72(+); 34.77(-); 35.25(0); 42.55(-); 48.49(-); 55.98(-); 66.57(0).
c.) Synthese von 3-Methyladamantan-1 -carbonsäure 41 : Es wird eine Vorschrift aus der Literatur (J. Applequist, P. Rivers, D.E. Applequist, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91 , 5705-5711) modifiziert:
5.5 g (24 mmol) 1-Brom-3-Methyladamantan werden in einem 250 mL Rundkol¬ ben in 100 mL konz. H2SO4 und 15 mL Oleum (30 % SO3) gelöst. Dabei wird zu¬ erst die konz. Schwefelsäure und dann innerhalb von 1 bis 5 Minuten unter Rüh- ren das Oleum zugegeben. Unter Rühren bei RT werden innerhalb von 3 Stunden 40 mL konz. Ameisensäure zugetropft, wobei unter starkem Aufschäumen CO freigesetzt wird. Nach Beendigung der Zugabe wird bis zum Ende der Gasent¬ wicklung (etwa 1 h) bei RT weiter gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung auf ca. 800 g Eis gegossen und 1 h stehen gelassen. Es bildet sich ein farbloses Präzipitat, das durch Absaugen isoliert wird. Das Rohprodukt wird in 10%iger NaOH gelöst und filtriert, das Filtrat wird mit konz. HCl bis auf pH 1 - 3 stark an¬ gesäuert und 1 h stehen gelassen, dann wird das reine Produkt abgesaugt. Wa¬ schen mit kaltem Wasser und Trocknen im Exsikkator über P2O5 für 24 - 72 h i. Vak. liefert 3.9631 g (85 %) der 3-Methyl-1-adamantancarbonsäure als farblosen Feststoff.
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO, TMS): δ= 0.8, s, 3H; 1.4, m, 4H; 1.5, s, 2H; 1.57, m, 2H; 1.69, m, 4H; 2.0, m, 2H. 13C-NMR (de-DMSO, TMS): δ= 27.97(+); 29.60(0); 30.62(+); 35.22(-); 37.80(-); 40.44 (0); 43.00(-); 45.29(-); 178.21(0).
d.) Synthese von 3-Methyl-5-(methylcarboxamido)-1-adamantancarbon- säure 42:
Das Produkt ist literaturbekannt; in der Literatur (F.N. Stepanov, YT. Srebrodol's- kii, Zh. Org. Khim. 1966, 9, 1612-1615) wird es jedoch aus 1 -Acedamido-3-brom- 5-methyladamantan durch Koch-Haaf-Reaktion dargestellt. Unter Kühlung mit einem Eisbad werden in einem 250 mL-Rundkolben 3.796 g (19.54 mmol) 3-Methyladamantan-1 -carbonsäure mit 15 mL konz. HNO3 versetzt. Anschließend werden innerhalb von 0,5 bis 5 Minuten 20 mL konz. H2SO4 zuge¬ geben. Es tritt eine rote Färbung der Reaktionsmischung auf. Für 10 Minuten wird bei 0 0C weiter gerührt, wonach innerhalb von 0,5 bis 5 Minuten 16 mL Oleum (20 % SO3) zugegeben werden. 1 h wird bei 0 0C weitergerührt, danach 3 h bei RT. Nach erneutem Abkühlen auf 0 0C werden innerhalb von 1 bis 20 Minuten 15 mL Acetonitril zugetropft. 10 min. Rühren bei 0 0C und 3 h Rühren bei RT vervollstän¬ digen die Reaktion.
Nach dem Rühren wird die Reaktionsmischung auf etwa 500 g Eis gegossen. Nach 30 Minuten Stehen bildet sich ein farbloser Niederschlag, der abgesaugt wird. Der Niederschlag wird in der Trockenpistole bei 90 0C i. Vak (15 mbar) in¬ nerhalb von 10 bis 15 Stunden getrocknet. Es werden 4.6652 g (95 %) des Ace- tamids erhalten, das aus Eisessig/Wasser/Aceton (5 : 5 : 3) umkristallisiert wird. Es werden 3,8918 g (= 85 %) des reinen Produkts in Form eines farblosen Fest¬ stoffs erhalten. 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO, TMS):δ= 0.83, s, 3H; 1.32, m, 2H; 1.43, s, 2H; 1.60, m, 4H; 1.74, s, 3H; 1.77, m, 2H; 1.92, s, 2H; 2.11 , m, 1 H; 7.4, s, 1 H. 13C-NMR(d6-DMSO, TMS): δ= 23.66 (+); 28.90(+); 29.90(+); 31.35(0); 37.00(-); 39.34(-); 40.13(0); 41.50(-); 42.06(-); 44.53(-); 46.90(-); 51.59(0); 168.70(0); 177.54(0). e.) Synthese von 3-Acetamido-5-methyladamantan-1-carbonsäure-feft.- butylester 43:
In einem ausgeheizten 100 ml_ Zweihalskolben mit Septum und Rückflusskühler wird unter trockenem Argon bei RT zu 2,5115 g 3-Acetamido-5-methyladamantan- 1 -carbonsäure (= 10 mmol) in 50 ml_ wasserfreiem Tetrahydrofuran durch das Septum mit einer medizinischen Spritze 1 ,4276 g Thionylchlorid (= 12 mmol) ge¬ geben. Es wird für 10-15 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT werden 15 mL fe/t-Butanol zugegeben, und es wird für weitere 3 h zum Rück¬ fluss erhitzt. Nach dem erneuten Abkühlen wird die Mischung mit Wasser säure- frei gewaschen (pH 6 - 8), mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, das Trockenmit¬ tel wird abfiltriert, und die flüchtigen Bestandteile der Reaktionsmischung werden durch eine Vakuumdestillation (15 mbar, 75 0C) entfernt. Das erhaltene, leicht gelbliche Öl wird säulenchromatographisch gereinigt (Siθ2, J. T. Baker, 0.063 - 0.200 mm; 3.0 x 30 cm, te/t-Butyl-methylether, Rf = 0.31 ) 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO, TMS):δ=0.94, m, 3H; 1.44, s, 9H; 1.4 - 2.3, m, 13H; 2.0, s, 3H; 6.3, bs, 1 H.
13C-NMR(Ci6-DMSO, TMS): δ=27.65(+); 27.98(+); 29.46 (+); 29.88 (+); 32.14(0); 38.52 (-); 39.54 (-); 41.38(-=; 41.62(-); 41.80(0); 44.01 (-); 46.11(-); 53.91(0); 80.15(0); 162.50(0); 175.40(0). MS (m/z): 307, 249, 206, 193, 175, 147, 107, 57.
Der so dargestellte te/t-Butylester wird auf einer HPLC-Säule der Fa. Macherey - Nagel (Nucleodex ® ß-PM, 4mm x 150 mm, Korngröße 5 μm, Eluens: Metha¬ nol/Wasser (70 : 30)) in die Enantiomere getrennt.
Ausführunqsbeispiel 11:
Aufnahme von γ-Aminoadamantan-Carbonsäurederivaten 44 - 51 durch den mGAT1 -Transporter in Xenopus laevis-Oozyten
Präparation der Oozyten
Weibliche afrikanische Krallenfrösche (Xenopus laevis) werden mit Tricaine (MS222, Sandoz, Basel/Schweiz, 1 g L"1) anästhesiert. Teile des Ovars werden entnommen und mit Collagenase behandelt, um Follikelzellen zu entfernen. Für die Experimente werden ausgewachsene Oozyten ausgewählt. Für die Expression wird cRNA des GABA-Transporters GAT1 aus Mäusehirn injiziert (etwa 50 ng pro Oozyte). Diese Oozyten sowie unbehandelte Kontroll-Oozyten, in die keine cRNA injiziert wird, werden bei 19 0C in Oozyten- Ringerlösung ORi (Zusammensetzung in mM: NaCI 90, KCl 2. MgCI2 2, MOPS (Morpholinopropansulfonsäure) /Tris 5 (eingestellt auf pH 7.4), Gentamicin (70 mg L"1)) 3 Tage inkubiert.
Messung des Uptake der GABA-Analoga
Es werden die folgenden Substanzen verwendet:
Figure imgf000059_0001
Der Uptake der Substanzen wird bestimmt, indem jeweils 10 der wie oben be¬ schrieben vorbehandelten Oozyten in etwa 200 μl ORi-Lösung bei Raumtempe¬ ratur (21 "C) für 20 min inkubiert werden. Die hier verwendete ORi enthält 400 μM GABA, von denen etwa 1 μM 3H-markiert werden, sowie 1 mM der Substanzen 46 - 53. In Stammlösungen dieser Substanzen werden sie gegebenenfalls durch Zu¬ gabe von DMSO solubilisiert. Nach der Inkubation werden die Oozyten gewa¬ schen und mit SDS-Lösung (10% wässriges SDS in Aqua bidest.) lysiert. Die ge¬ lösten Oozyten werden mit 3 ml_ Szintillationslösung (Rotiszint Eco Plus) versetzt, 2 h bei 40 0C inkubiert, geschüttelt und die Radioaktivität wird mit Hilfe eines Szin- tillationszählers bestimmt.
Um Oozyten mit hoher Membranundichtigkeit auszuschließen, wird dem Inkubati¬ onsmedium 1 mM Sucrose mit 18 μM[14C]-sucrose (16 kBq pro 200 μl, DuPont NEN, Bad Homburg) zugesetzt. Nur Oozyten mit intakten Membranen werden für die Mittelwert-Bildung verwendet. Die Kriterien zur Beurteilung der Membrandich- tigkeit von Oozyten sind dem Fachmann bekannt und beispielsweise in U. Eck¬ stein-Ludwig et al., Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 92-102 beschrieben. Die Uptake-Werte sind normalisiert auf den Uptake von GABA (= 1).
Die Ergebnisse sind in Abb. 2 dargestellt.
Ausführungsbeispiel 12:
Hemmung der mGATΪ -vermittelten Aufnahme von GABA durch 1,1- Dimethylethyl-3-(3-aminotricyclo[3.3.1.13>7]dec-1 - ylcarboxamido)tricyclo[3.3.1.13'7]decan-1 -carboxylat (53) in Xenopus laevis- Oozyten
Die Präparation der Oozyten, Inkubation mit der gelösten Substanz 51 und Aufbe¬ reitung entsprechen den in Ausführungsbeispiel 8 aufgeführten Angaben.
Die Ergebnisse sind in Abb. 3 dargestellt.
Abbildungslegenden und Bezugszeichenliste
Abb. 1 : Röntgenstrukturanalyse von 3-(9-Fluorenylmethoxycarbonylamido)- tricyclo[3.3.1.13>7]decan-1 -carbonsäure (36) ORTEP- Herstellung von 3-(9-Fluorenylmethoxycarbonylamido)- tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1 -carbonsäure, thermische Ellipsoide mit 50% Aufent¬ haltswahrscheinlichkeit.
Abb. 2: Aufnahme von γ-Aminoadamantan-Carbonsäurederivaten durch den
mGatl -Transporter in Xenopus /aeWs-Oozyten
Normalisierter Uptake von GABA in Abwesenheit bzw. Gegenwart der Substanzen
44 - 51. Pro Messung wurden 10 Oozyten verwendet und die Ergebnisse gemit-
telt. Die Konzentration der untersuchten Substanzen beträgt jeweils 1000 μM.
Nicht injiziert: Kontrollmessung. In diesen Oozyten wurde kein GABA-Transporter exprimiert.
Abb. 3: Konzentrationsabhängigkeit der Blockierung des mGAT1 durch
Substanz (51)
Es wurden ORi-Lösungen mit folgenden Konzentrationen an Substanz 51 ver¬
wendet (μM): 0, 10, 100, 250, 500, 1000. Pro Messung wurden 10 Oozyten ver-
wendet und die Ergebnisse gemittelt.

Claims

Ansprüche
1. Eine Verbindung der Formel
Figure imgf000062_0001
worin R1 und R2 unabhängig voneinander sind:
H, F1 Cl, Br, I;
L = -Alkyl, -Alkenyl, -Alkinyl, -Cycloalkyl, -Cycloalkenyl, -Heterocycloalkyl, -
Heterocycloalkenyl, -Aryl, -Heteroaryl, -Alkylaryl, -Alkylheteroaryl, -Alkylcycloalkyl, -Alkylheterocycloalkyl, -Alkenylcycloalkyl, -Alkenylheterocycloalkyl, wobei -Alkyl für eine Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, bevorzugt für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, (2-Methyl-)propyl, tert.-Butyl und -Alkenyl und -Alkinyl für eine einfach oder mehrfach ungesättigte Gruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, die im Falle des Alkenyls mindestens eine -C=C- Bindung und im Falle des Alkinyls mindestens eine -C≡C-Bindung enthält; -Alkyl, -Alkenyl bzw. -Alkinyl linear oder verzweigt sind, -Cycloalkyl und -Cycloalkenyl für eine Gruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen steht, die heterocy- clischen Gruppen für einen Rest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen stehen, worin bis zu 5 Kohlenstoffatome durch Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind, -Aryl für einen aromatischen Rest mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen steht und Heteroaryl für einen entsprechenden aro¬ matischen Rest steht, bei dem bis zu 5 Kohlenstoffatome durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind, wobei L wahlweise ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; Br; I; -OH; -O-(CrC10-Alkyl); -SH; -S-(C1 -Cio-Alkyl); -SO3H; -CN; -COOH; -COO- (d-do-Alkyl); -0-(C=O)- -(d-Cio-Alkyl); -CONH2; -CONH(C1-Ci0-AIkVl); -CON(C1- CiO-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; -NH2, -NH(Ci-C-io-Alkyl); -N(C1-CiO-AIKyI)2, wobei die beiden Alkylgruppen iden¬ tisch oder unterschiedlich sind; enthält, und wobei Alkylgruppen linear oder ver¬ zweigt sind,
und/oder R1 und R2 unabhängig voneinander sind
-OH, -O", -OL, -SH, -S-, -SL, -SOH, -SO2H, -SO3H, -(S=O)-L, -SO2L, -NO, -NO2, - C≡N, -C=N-L, -N=C, -N=C-L, -NH2, -NHL, -NH2L+, -NYZ, -NHYZ+, -CHO, -COL, -COOH, -COO-, -COOL, -O(CHO), -0(C=O)L, -CONH2, -CONHL, -CONYZ, -NHCOOH, -NLCOOH, -NLCOOL, -NHCOOL, -NH-(C=O)L, -NH-(C=N-H)-NH2, -NH-(C=N-H)-NYZ, -NY-(C=N-Z)-NHL, -NH-(C=N-H)-NHL, -SO2-NH-L, -SO2-NH2, - SO2-NYZ, - NY-SO2Z, -O-(CpH2p)χ-O-L; -(CpH2p)χ-O-L; -O-(CpH2p-O)x-L; -(CpH2p- O)x-L; wobei p eine natürliche Zahl von 1 bis 4 und x eine natürliche Zahl von 1 bis 10 ist, und wobei Y und Z unabhängig voneinander die für L beschriebenen Bedeutungen haben, und wobei endständige Aminogruppen optional in Form ihrer Hydrohalogenide, Acetamide, Mono-, Di- oder Trihaloacetamide vorliegen, worin ,,HaIo-" bzw. „Halo- genid" Fluor und/oder Chlor und/oder Brom und/oder lod bedeutet,
und/oder worin R1 und R2 unabhängig voneinander einen Fettsäurerest
-CH2-(CrH2r)-COOH, -CH2-(CrH2r-2)-COOH, -CH2-(CrH2r-4)-COOH, -CH2-(CrH2r-6)-COOH, -CH2-(CrH2r.8)-COOH oder einen Adamantan-1-yl-ester eines dieser Fettsäurereste darstellen und r eine natürliche Zahl von 10 bis 18 ist,
und/oder worin R1 und R2 unabhängig voneinander den Rest R6 einer Ami¬ nosäure darstellen,
Figure imgf000063_0001
wobei es sich bei R6 bevorzugt um Benzyl-, 4-Hydroxy-benzyl-, -(1H-lndolyl)- methyl-, (IH-lmidazolyl)-methyl-, 4-Amino-butyl-, (3-Guanidyl)-propyl, (2-
Methylthio)-ethyl, Hydroxymethyl-, (R)-(I -Hydroxy)-ethyl, (S)-(I -Hydroxy)-ethyl, (2- Carboxy)-ethyl-, (R)-(2-Carbamoyl-1 -methyl)-ethyl, (S)-(2-Carbamoyl-1 -methyl)- ethyl-, Carboxymethyl-, Thiomethyl-, (2-Carbamoyl)-ethyl-, (Carbamoyl)-methyl-, Sθlenomethyl-, (3-Amino)-propyl-, 2-Aminophenyl-2-oxo-ethyl- handelt
R3 = -H oder L, worin L die unter R1 , R2 aufgeführten Bedeutungen hat und wo¬ bei L wahlweise ein bis drei Substituenten trägt, ausgewählt aus der Gruppe -F; - Cl;
-Br; -I; -OH; -O-Cd-do-Alkyl); -SH; -S-(CrC10-Alkyl); -SO3H; -CN; -COOH; -COO- (C1-C10-AIkVl); -O-(C=O)-(CrC10-Alkyl); -(C1-C1 o-Alkyl); -CONH2; -CONH(C1-C10- Alkyl); -CON(C1-C-io-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unter¬ schiedlich sind; -NH2, -NH(CrC10-Alkyl); -N(Ci-C10-Alkyl)2, wobei die beiden Alkyl¬ gruppen identisch oder unterschiedlich sind, und wobei die Alkylgruppen linear oder verzweigt sind,
A = kein Atom oder
-(C=O)-(AS )m- ist, wobei es sich bei jeder Einheit AS um eine natürliche oder nicht natürliche α-, ß-, γ- oder δ- Aminosäure in der D- oder L- Konfiguration handelt, m eine ganze Zahl von O bis 10 ist, die Aminosäuren innerhalb der Peptidkette m identisch oder unterschiedlich sind, und wobei der N-Terminus von (AS)m an die in der Definition von A angegebene C=O-Gruppe sowie der C-Terminus von (AS)m an R4 gebun¬ den ist, oder A ein 2- bis 10-gliedriges Depsipeptid darstellt, wobei es sich bei jeder Aminosäure innerhalb des Depsipeptids um eine natürliche oder nicht na¬ türliche α-, ß-, γ- oder δ- Aminosäure in der D- oder L-Konfiguration handelt und wobei es sich bei jeder Carbonsäure innerhalb des Depsipeptids um eine aliphatische, aromatische oder araliphatische Carbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen handelt, wobei aliphatische Gruppen linear, cyclisch oder verzweigt sind, und wobei jede Carbonsäure optional ein bis drei Sub¬ stituenten, ausgewählt aus der Gruppe -OH, -(C=O)-, -COOH, -F, -Cl, -Br, - I1 -NH21 -SH, -S-S-, trägt, R4 = -H oder L, worin L die unter R1 , R2 aufgeführten Bedeutungen hat und wo¬ bei L wahlweise ein bis drei Substituenten trägt, ausgewählt aus der Gruppe -F; - Cl; -Br; -I; -OH; -O-(CrCi0-Alkyl); -SH; -S-(Ci-Cio-Alkyl); -SO3H; -CN; -COOH; -COO-CCi-C-io-Alkyl); -O-(C=O)-(C.,-Cio-Alkyl); -(CrCi0-Alkyl); -CONH2; -CONH(Cr C-io-Alkyl); -CON(Ci-Cio-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder un¬ terschiedlich sind; -NH2, -NH(Ci-Cio-Alkyl); -N(Ci-CiO-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; und wobei die Alkylgruppen line¬ ar oder verzweigt sind; 1 -Adamantyl, das wahlweise ein bis drei Substituenten enthält, ausgewählt aus der Gruppe -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -O-(CrCio-Alkyl); -SH; -S- (d-do-Alkyl); -SO3H; -CN; -COOH; -COO-Cd-Cio-Alkyl); -CONH2; -CONH(C1- C-io-Alkyl); -CON(Ci-Ci0-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder un¬ terschiedlich sind; -NH2, -NH(CrCio-Alkyl); -N(Ci-CiO-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind, und die Alkylgruppen jeweils li¬ near oder verzweigt sind und die unter R1 und R2 aufgeführten Bedeutungen ha- ben, wenn A = -(C=O)-(AS)n,- ist oder
R4 die unter R1 und R2 angegebenen Bedeutungen hat, wenn A = kein Atom ist,
B = kein Atom oder (AS )q ist, wobei es sich bei jeder Einheit AS um eine natürliche oder nicht natürliche α-, ß-, γ- oder δ- Aminosäure in der D- oder L-Konfiguration handelt, q eine ganze Zahl von O bis 10 ist, die Aminosäuren innerhalb der Peptidkette q identisch oder unterschiedlich sind, und wobei der C-Terminus von (AS)q an das mit dem Adamantylrest verbundene Stickstoffatom gebunden ist sowie der N-Terminus von (AS)q an R5 gebunden ist, ist, oder B ein 2- bis 10-gliedriges Depsipeptid darstellt, wobei es sich bei jeder
Aminosäure innerhalb des Depsipeptids um eine natürliche oder nicht natürli¬ che α-, ß-, γ- oder δ- Aminosäure in der D- oder L-Konfiguration handelt und wobei es sich bei jeder Carbonsäure innerhalb des Depsipeptids um eine ali- phatische, aromatische oder araliphatische Carbonsäure mit 1 bis 10 Kohlen¬ stoffatomen handelt, wobei aliphatische Gruppen linear, cyclisch oder ver¬ zweigt sind, und wobei jede Carbonsäure optional ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe -OH, -(C=O)-, -COOH, -F, -Cl1 -Br, -I, -NH2, -SH, -S-S-, trägt,
R5 = -H oder L, worin L die unter R1 , R2 aufgeführten Bedeutungen hat und wo¬ bei L wahlweise ein bis drei Substituenten trägt, ausgewählt aus der Gruppe -F; - Cl; -Br; -I; -OH; -O-(Ci-C10-Alkyl); -SH; -S-(Ci -Cio-Alkyl); -SO3H; -CN; -COOH; -COO-(C1-CiO-AIkVl); -0-(C=0)-(CrCio-Alkyl); -(C1-C10-AIkYl); -CONH2; -CONH(C1- Cio-Alkyl); -CON(C1-Ci0-AIkYl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder un¬ terschiedlich sind; -NH2, -NH(CrCi0-Alkyl); -N(CrCio-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind, und wobei die Alkylgruppen line¬ ar oder verzweigt sind; oder
-SO2L, -(C=O)-L; -COOL; -(CpH2p)x-O-L; -(CpH2p-O)x-L; wobei p, x und L die unter R1 und R2 aufgeführten Bedeutungen haben, oder
1-Adamantyl, das wahlweise ein bis drei Substituenten enthält, ausgewählt aus der Gruppe -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -O-(CrC10-Alkyl); -SH; -S-(CrC10-Alkyl); -SO3H; - CN; -COOH; -COO-(C1-C10-AIkYl); -CONH2; -CONH(CrC10-Alkyl); -CON(C1-C10- Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; -NH2, - NH(Ci-C10-Alkyl); -N(Ci-C10-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind, und die Alkylgruppen die unter R1 und R2 aufgeführten Be¬ deutungen haben,
und n = 1-40 und eine natürliche Zahl ist, falls es sich um eine offenkettige Verbindung handelt, wobei R1 , R2, R3, A und B in jeder Einheit n identisch oder unterschied¬ lich sind und mindestens eine der Gruppen R1 , R2 und R4 von Wasserstoff ver- schieden ist,
oder R4, R5 = kein Atom und n = 1 - 25 im Falle eines cyclischen Oligopeptids, wobei R1 , R2, R3, A und B in jeder Einheit n identisch oder unterschiedlich sind, wobei es sich bei B um eine Sequenz (AS)Z natürlicher oder nicht natürlicher α-, ß-, γ- oder δ- Aminosäuren AS in der D- oder L-Konfiguration oder um ein 1-25- gliedriges Depsipeptid handelt, wobei es sich bei jeder Aminosäure innerhalb des Depsipeptids um eine natürliche oder nicht natürliche α-, ß-, γ- oder δ- Aminosäure in der D- oder L-Konfiguration handelt und wobei es sich bei jeder Carbonsäure innerhalb des Depsipeptids um eine aliphatische, aromatische oder araliphatische Carbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen handelt, wobei aliphatische Gruppen linear, cyclisch oder verzweigt sind, und wobei jede Carbonsäure optional ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe -OH, -(C=O)-, -COOH, -F, -Cl, - Br, -I, -NH2, -SH, -S-S-, trägt, und z im Falle von n = 1 eine natürliche Zahl zwischen 3 und 25, oder z im Falle von n = 2 eine natürliche Zahl zwischen 2 und 25, oder B im Falle von n = 1 eine B eine erfindungsgemäße 3-Aminoadamantan- carbonsäure ist,
und für den Fall, dass n = 1 ist sowie A und B jeweils kein Atom sind, Ver¬ bindungen ausgenommen sind, bei denen folgende Kombinationen von Re- sten R1, R2, R3, R4 und R5 auftreten:
Verbindungen, bei denen R1 , R2 und R3 Wasserstoff sind, R4 eine Carboxyl- gruppe und R5 Wasserstoff oder eine Acetylgruppe ist, eine Verbindung, bei der R1 , R2 und R3 Wasserstoff sind, R4 eine Carboxyme- thylgruppe und R5 eine Acetylgruppe ist, eine Verbindung, bei der R1 und R2 Methylgruppen und R3, R4 und R5 Wasser¬ stoff sind, sowie Verbindungen, bei denen R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COOH, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2CH2CHa, -CH(CH3)2, -CH3-O-(C=O)-, CH3-O-(C=O)- und CH3CH2-O-(C=O)-; R3 Wasserstoff und R4 eine Carboxylgruppe ist und R5 ausgewählt ist aus der Gruppe 3-Formylamino-2- hydroxy-benzoyl-, 3-Acetylamino-2-hydroxy-benzoyl-, 2-Hydroxy-3- propionylamino-benzoyl-, 2-Butyrylamino-2-hydroxy-benzoyl-, 2-Hydroxy-3- isobutyrylamino-, 2-Hydroxy-3-pentanoylamino-benzoyl-, 2-Hydroxy-3-(3-methyl- butyrylamino-)benzoyl-, 2-Hydroxy-3-(2-methyl-butyrylamino)-benzoyl-, 3-(2,2- Dimethyl-propionylamino)-2-hydroxy-benzoyl-, 2-Hydroxy-3- methoxycarbonylamino-benzoyl-, 2-Hydroxy-3-ethoxycarbonylamino-benzoyl-, 2- Hydroxy-3-propoxycarbonylamino-benzoyl-, 2-Hydroxy-3- isopropoxycarbonylamino-benzoyl-,
sowie Verbindungen ausgenommen sind, bei denen A und B kein Atom sind, n = 1 ist, R3 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringelementen, Ci-C-io-Alkyl, Ci-Cio-Alkenyl und C-i-C-io- Alkinyl, worin die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste verzweigt, unverzweigt oder cy- clisiert und gegebenenfalls mit Halogen, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringe¬ lementen substituiert sind, und R1 , R2 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -NR19R20, H, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringelementen, CrCio-Alkyl, CrCio-Alkenyl und CrC-io-Alkinyl, worin die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste verzweigt, unverzweigt oder cyclisiert und gegebenenfalls mit Halogen, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringelementen substituiert sind, und R19 und R20 unabhängig voneinander aus¬ gewählt sind aus H, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringelementen, CrC10-Alkyl, Ci-Cio-Alkenyl und CrCiO-Alkinyl, worin die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste ver¬ zweigt, unverzweigt oder cyclisiert und gegebenenfalls mit Halogen, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringelementen substituiert sind oder R19 und R20 zu¬ sammen mit dem Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe mit bis zu 7 Ringe¬ lementen bilden,
sowie Verbindungen ausgenommen sind, bei denen A und B kein Atom sind, n = 1 ist, die Reste R1 und R2 niedere geradkettige oder verzweigte Alkylreste bedeuten, R3 Wasserstoff, einen niederen geradkettigen, verzweigten oder cy- clischen Alkylrest und der Rest R5 für Wasserstoff oder die Methylgruppe steht.
2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass A = kein Atom ist, R4 = -COOH, -COO", oder -COOL bedeutet,
L = -Alkyl, -Alkenyi, -Alkinyl, -Cycloalkyl, -Cycloalkenyl, -Heterocycloalkyl, - Heterocycloalkenyl, -Aryl, -Heteroaryl, -Alkylaryl, -Alkylheteroaryl, - Alkylcycloalkyl, -Alkylheterocycloalkyl, -Alkenylcycloalkyl, - Alkenylheterocycloalkyl bedeutet, wobei -Alkyl für eine Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, bevor¬ zugt für Methyl, Ethyl, Propyl, lsopropyl, 1-Butyl, 2-Butyl, (2-Methyl-)propyl, tert.-Butyl und -Alkenyi und -Aikinyl für eine einfach oder mehrfach ungesättigte Gruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, die im Falle des Alkenyls minde¬ stens eine -C=C-Bindung und im Falle des Alkinyls mindestens eine -C≡C- Bindung enthält;
-Alkyl, -Alkenyi bzw. -Aikinyl linear oder verzweigt sind, -Cycloalkyl und -Cycloalkenyl für eine Gruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen steht, die heterocyclischen Gruppen für einen Rest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen stehen, worin bis zu 5 Kohlenstoffatome durch Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind, - Aryl für einen aromatischen Rest mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen steht und Heteroaryl für einen entsprechenden aromatischen Rest steht, bei dem bis zu 5 Kohlenstoffatome durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe
Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind, wobei L wahlweise ein bis drei Substituenten trägt, ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; Br; I; -OH; -O-(Ci-Cio-Alkyl); -SH; -S-(CrC10-Alkyl); -SO3H; - CN; -COOH; -COO-(CrCi0-Alkyl); -0-(C=O)- -(Ci-C10-Alkyl); -CONH2; - CONH(CrCio-Alkyl); -CON(Ci-C10-Alkyl)2> wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind; -NH2, -NH(CrCio-Alkyl); -N(Ci-C-io- Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind, und wobei Alkylgruppen linear oder verzweigt sind, und wobei n = 1 ist.
3. Ein Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R4 eine COOH-Gruppe ist.
4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass A = kein Atom ist, R4 = H, F, Cl, Br, I; oder L bedeutet, worin L für -Alkyl, - Alkenyl, -Alkinyl, -Cycloalkyl, -Cycloalkenyl, -Heterocycloalkyl, - Heterocycloalkenyl, -Aryl, -Heteroaryl, -Alkylaryl, -Alkylheteroaryl, - Alkylcycloalkyl, -Alkylheterocycloalkyl, -Alkenylcycloalkyl, oder -
Alkenylheterocycloalkyl steht, und worin -Alkyl für eine Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, bevorzugt für Methyl, Ethyl, Propyl, lsopropyl, 1- Butyl, 2-Butyl, (2-Methyl-)propyl, tert.-Butyl und worin -Alkenyl und -Alkinyl für eine einfach oder mehrfach ungesättigte Gruppe mit 2 bis 10 Kohlen- stoff atomen stehen, die im Falle des Alkenyls mindestens eine -C=C-
Bindung und im Falle des Alkinyls mindestens eine -C≡C-Bindung enthält; -Alkyl, -Alkenyl bzw. -Alkinyl linear oder verzweigt sind, -Cycloalkyl und - Cycloalkenyl für eine Gruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen stehen, die he- terocyclischen Gruppen für einen Rest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen ste- hen, worin bis zu 5 Kohlenstoffatome durch Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind, -Aryl für einen aromatischen Rest mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen steht und Heteroaryl für einen entsprechenden aromatischen Rest steht, bei dem bis zu 5 Kohlenstoffatome durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor ersetzt sind, wobei L wahlweise ein bis drei Substituenten trägt, ausgewählt aus der Gruppe F; Cl; Br; I; - OH; -O-(C1-C10-Alkyl); -SH; -S-(CrCi0-Alkyl); -SO3H; -CN; -COOH; -COO- (d-do-Alkyl); -0-(C=O)- -(CrCio-Alkyl); -CONH2; -CONH(CrC10-Alkyl); - CON(Ci-Ci0-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylgruppen identisch oder unter- schiedlich sind; -NH2, -NH(Ci-C10-Alkyl); -N(Ci-CiO-Alkyl)2, wobei die beiden
Alkylgruppen identisch oder unterschiedlich sind, und wobei Alkylgruppen linear oder verzweigt sind, oder R4 -OH, -O", -OL, -SH, -S", -SL, -SOH, -SO2H, -SO3H, -(S=O)-L, - SO2L, -NO, -NO2, -C≡N, -C=N-L1 -N=C, -N=C-L, -NH2, -NHL, -NH2L+, -NYZ, -NHYZ+, -CHO, -O(CHO), -0(C=O)L, -CONH2, -CONHL1 -CONYZ,
-NHCOOH, -NLCOOH, -NLCOOL, -NHCOOL, -NH-(C=O)L, -NH-(C=N-H)-NH2, -NH-(C=N-H)-NYZ, -NY-(C=N-Z)-NHL, -NH-(C=N-H)-NHL, -SO2-NH-L, -SO2-NH2, -SO2-NYZ, - NY-SO2Z, -0-(CpH2P)x-O-L; -(CpH2p)x-O-L; -O-(CpH2p-O)x-L; oder -(CpH2p-O)x-L bedeu¬ tet; wobei p eine natürliche Zahl von 1 bis 4 und x eine natürliche Zahl von 1 bis 10 ist, und wobei Y und Z unabhängig voneinander die für L beschrie¬ benen Bedeutungen haben, und wobei endständige Aminogruppen optio- nal in Form ihrer Hydrohalogenide, Acetamide, Mono-, Di- oder Trihaloa- cetamide vorliegen, worin ,,HaIo-" bzw. „Halogenid" Fluor und/oder Chlor und/oder Brom und/oder lod bedeutet.
5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein lineares Oligopeptid handelt, wobei n eine natürliche Zahl zwi¬ schen 1 und 40, bevorzugt 16, 17 oder 18 ist.
6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine cyclisches Oligopeptid handelt, wobei R4 und R5 kein Atom sind, n eine natürliche Zahl zwischen 1 und 25 ist, A und B in jeder Einheit identisch oder unterschiedlich sind, und wobei es sich bei B um eine Se¬ quenz (AS)2 natürlicher oder nicht natürlicher α-, ß-, γ- oder δ- Aminosäuren AS in der D- oder L-Konfiguration oder um ein 1-25-gliedriges Depsipeptid handelt, wobei es sich bei jeder Aminosäure innerhalb des Depsipeptids um eine natürliche oder nicht natürliche α-, ß-, γ- oder δ- Aminosäure in der
D- oder L-Konfiguration handelt und wobei es sich bei jeder Carbonsäure innerhalb des Depsipeptids um eine aliphatische, aromatische oder arali- phatische Carbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen handelt, wobei ali¬ phatische Gruppen linear, cyclisch oder verzweigt sind, und wobei jede Carbonsäure optional ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Grup¬ pe -OH, -(C=O)-, -COOH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -SH, -S-S-, trägt, und wobei z eine natürliche Zahl zwischen 3 und 25 ist.
7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet dass n =1 und z eine natürliche Zahl zwischen 3 und 25 ist.
8. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass n = 2 und z eine natürliche Zahl zwischen 2 und 25 ist.
9. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass n = 1 und B eine 3-Aminoadamantancarbonsäure ist.
10.Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 3, gekenn¬ zeichnet durch die Schritte: a) Umsetzung eines 1 ,3-disubstituierten Adamantanderivates mit einer ersten Halogenquelle unter phasentransferkatalytischen Bedingun¬ gen b) Umsetzung eines 1 ,3-disubstituierten Adamantanderivates mit einer zweiten Halogenquelle unter phasentransferkatalytischen Bedin¬ gungen, wobei die Halogene der ersten und der zweiten Halogen¬ quelle unterschiedlich sind c) Umsetzung des 1 ,3-Dihalogenoadamantan-derivates mit einem Ein- Elektronen-Oxidans und einem Nitril d) Umsetzung mit Wasser e) Umsetzung des 1-Halogeno-3-aminoadamantan-derivates mit Koh- lenmonoxid f) Reinigung des Endproduktes
11.Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 3 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass unter phasentransferkatalytischen Bedingungen das Lösen der Edukte in einem apolar aprotischen Lösungs¬ mittel und die anschließende Zugabe einer anorganischen Base und einer Halogenquelle verstanden wird.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 3, 10 und 11 , dadurch gekennzeichnet, dass das apolar aprotische Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe Fluorbenzol, Methylenchlorid, Trifluorme- thylbenzol, Benzol, 1,3-Di-(Trifluormethyl)-benzol, Chlorbenzol, Bromben¬ zol, tert.-Butylmethylether, Cycloalkane mit 5 bis 8 C-Atomen.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 3, 10, 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass die anorganische Base aus- gewählt ist aus der Gruppe NaOH, KOH, CsOH, Ba(OH)2, NaCIO3, wobei die Base in fester Form oder in Form einer wässrigen Lösung zugegeben wird.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 3, 10, 11 , 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Einelektronenoxi- dans ausgewält ist aus der Gruppe NOBF4 und NOSFÖ.
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 3, 10, 11 , 12, 13 und 14. dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung ge¬ mäß Schritt d) in Anspruch 10 mit einem Alkohol an Stelle von Wasser er¬ folgt.
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 3, 10, 11 , 12, 13, 14 und 15. dadurch gekennzeichnet, dass im Anschluss an
Schritt e) nach Anspruch 10 folgende Schritte durchgeführt werden: a) Maskierung von Amino- und/oder Carboxylgruppen durch geeignete Schutzgruppen b) Umsetzung mit einer Halogenquelle unter phasentransferkatalyti- sehen Bedingungen c) Umsetzung mit einem Nucleophil, ausgewählt aus der Gruppe Grignard-Verbindungen, lithiumorganische Verbindungen, Alkalisul¬ fite, salzförmige Cyanide, d) weitere Umsetzung zum Rest R1 oder R2, wobei R1 und R2 wie in Anspruch 3 definiert sind, e) Reinigung des Endproduktes
17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 3, 10, 11 , 12, 13, 14, 15 und 16. dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Nucleophil gemäß Schritt c) in Anspruch 16 um
- ein Nitril handelt, das gemäß Anspruch 16, Schritt d) zu einem Rest R1 oder R2, ausgewählt aus der Gruppe der Carbamoyle, Carboxy- derivate, Aminomethylderivate, Ketonderivate, Ester oder Amide umgesetzt wird, oder - eine Grignard- oder lithiumorganische Verbindung handelt, die ge¬ mäß Anspruch 16, Schritt d) zu einem Rest R1 oder R2, ausgewählt aus der Gruppe Carbonsäuren, Ketone, Ester, primäre Alkohole, se¬ kundäre Alkohole, tertiäre Alkohole, Alkylverbindungen, umgesetzt wird, oder
- ein Alkalisulfit handelt, das gemäß Anspruch 16, Schritt d) zu einem Rest R1 oder R2, ausgewählt aus der Gruppe Sulfonsäuren und Sulfonsäurederivate, umgesetzt wird, oder
- eine Trimethylsilylverbindung handelt, die gemäß Anspruch 16, Schritt d) zu einem Rest R1 oder R2, ausgewählt aus der Gruppe
Aliphatischen, Aromaten oder Araliphaten, umgesetzt wird, wobei R1 und R2 wie in Anspruch 3 definiert sind.
18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 3, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 und 17, dadurch gekennzeichnet dass im An- schluss an Schritt b) gemäß Anspruch 11 eine zweite Umsetzung mit einer Halogenquelle und einem Phasentransferkatalysator durchgeführt wird, wobei die Halogene der ersten und der zweiten Halogenquelle unterschied¬ lich sind, und die Schritte c) und d) gemäß Anspruch 16 einmal wiederholt werden.
19. Verfahren zur Herstellung von 3,5-substituierten 1-Aminoadamantan- derivaten, gekennzeichnet durch die Schritte: a) Suspendieren eines 1 ,3-disubstituierten Adamantanderivates in HNO3 und H2SO4 b) Zugabe von Oleum c) Umsetzung mit einem Nitril d) Umsetzung mit einem Alkohol oder Wasser e) Reinigung des Endproduktes
20. Verfahren zur Herstellung von 3,5-substituierten 1-Aminoadamantan- derivaten gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das 1,3- disubstituierte Adamantanderivat in 100%iger HNO3 suspendiert oder ge- löst wird, wobei bevorzugt eine Lösung des 1 ,3-disubstituierte Adamantan- derivats in HNO3 hergestellt wird, und auf die Zugabe von H2SO4 und Oleum verzichtet wird.
21.Verfahren gemäß einem der Ansprüche 10 bis 20, dadurch gekennzeich¬ net, dass die Reinigung des Endproduktes mittels Umkristallisation oder Säulenchromatographie erfolgt.
22. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 10 bis 21. dadurch αekennzeich- net. dass das gereinigte Endprodukt einer Enantiomerentrennung unterzo¬ gen wird, bevorzugt einer Enantiomerentrennung mittel chiraler HPLC oder fraktionierender Cokristallisation mit Chinin.
23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 5 bis 9, gekennzeichnet durch die Schritte: a) Maskierung aller nicht C-terminalen Carboxylgruppen und nicht N- terminalen Aminogruppen durch Schutzgruppen b) Aktivierung der C-terminalen Carboxylgruppe mit einem Aktivie¬ rungsreagenz, ausgewählt aus der Gruppe DlC, DCC, EDC, Fmo- cOPfp, PyClop, HBTU, HATU, HOSu, TBTU, T3P, BopCI, 3-CI-1-
Pyridiniumiodid c) Kupplung von C-terminal aktivierter und N-terminal ungeschützer Aminosäure d) Entfernen der Schutzgruppen e) Wiederholen der Verfahrensschritte a) bis d) bis zum Erreichen der gewünschten Kettenlänge f) Reinigung des Endproduktes.
24. Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Reini- gung des Endproduktes mittels Umkristallisation oder Säulenchromatogra¬ phie erfolgt.
25. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 sowie deren pharmazeutisch akzeptabler Salze, Ester und/oder Amide zur Her¬ stellung eines Arzneimittels.
26. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 und 25 sowie deren pharmazeutisch akzeptabler Salze, Ester und/oder Amide zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie, Diagnose und Prophylaxe von viralen Erkrankungen.
27. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 und 25 sowie deren pharmazeutisch akzeptabler Salze, Ester und/oder Amide zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie, Diagnose und Prophylaxe von Erkrankungen, die mit einer Funktionsstörung des GABA-Systems ver¬ bunden sind.
28. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, 25 und 27 sowie deren pharmazeutisch akzeptabler Salze, Ester und/oder Amide zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Morbus Parkinson, Chorea Huntington, Morbus Alzheimer, Autismus, Tinnitus, Tou- rette-Syndrom, Bluthochdruck, Schlafstörungen, Aufmerksamkeitsdefizit-
/Hyperaktivitätsstörung, Psychosen, Panik- und Angststörungen, posttrau¬ matischem Stresssyndrom, manisch-depressiven Störungen und Schizo¬ phrenie.
29. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 6 bis 9 und 25 sowie deren pharmazeutisch akzeptabler Salze, Ester und/oder Amide zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie, Diagnose und Prophylaxe von Erkrankungen, die mit einer Funktionsstörung der natürlichen lonenka- näle hervorgerufen werden oder bei denen natürliche lonenkanäle fehlen.
30. Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 5 bis 9, 25 und 29 sowie deren pharmazeutisch akzeptabler Salze, Ester und/oder Amide zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von cystischer Fibrose und Mukoviszidose.
31. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 und 25 sowie deren pharmazeutisch akzeptabler Salze, Ester und/oder Amide zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie, Diagnose und Prophylaxe von Infektionen, die durch Plasmodien hervor gerufen werden.
32. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, 25 und 31 sowie deren pharmazeutisch akzeptabler Salze, Ester und/oder Amide zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie, Diagnose und Pro- phylaxe von Malariaerkrankungen, die hervor gerufen werden durch Plas¬ modien ausgewählt aus der Gruppe Plasmodium falciparum, Plasmodium ovale, Plasmodium vivax und Plasmodium malariae.
33. Pharmazeutisch akzeptable Komposition enthaltend Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 als aktive Komponente und einen physiolo¬ gisch akzeptablen Trägerstoff.
34. Pharmazeutisch akzeptable Komposition gemäß Anspruch 33, dadurch ge¬ kennzeichnet, dass sie oral, rektal, parenteral, intravenös, intramuskulär, subkutan, intracistemal, intravaginal, intraperitoneal, intravasculär, intrathe- kal, intravesikal, topisch, lokal oder als Aerosol verabreicht wird.
35. Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 9 als Be¬ standteil eines peptidischen Katalysators.
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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1721888A1 (de) * 2005-05-10 2006-11-15 A.M.S.A. ANONIMA MATERIE SINTETICHE E AFFINI S.p.A. Verfahren zur Herstellung von Aminoadamantanen
WO2007101535A1 (de) * 2006-03-01 2007-09-13 Justus-Liebig-Universität Giessen Amidoadamantane und verfahren zu ihrer herstellung
WO2007101536A1 (de) * 2006-03-01 2007-09-13 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Verfahren zur herstellung von 1-formamido-3,5-dimethyladamantan
RU2344122C1 (ru) * 2007-07-09 2009-01-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный технический университет (ВолгГТУ) Способ получения диалкиламидов 3-бром-1-адамантилалканкарбоновых кислот
RU2348611C1 (ru) * 2007-05-02 2009-03-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный технический университет (ВолгГТУ) Способ получения n,n-диалкилзамещенных амидов адамантилалкилкарбоновых кислот
WO2009057140A2 (en) * 2007-10-30 2009-05-07 Msn Laboratories Limited Improved process for memantine hydrochloride
EP2103597A1 (de) * 2008-03-20 2009-09-23 Merz Pharma GmbH & Co.KGaA Verfahren zur Herstellung von Memantin und Zwischenprodukt
WO2009115334A2 (en) * 2008-03-20 2009-09-24 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Process for the manufacture of memantine and intermediate product
DE102008027341A1 (de) 2008-06-07 2009-12-10 Justus-Liebig-Universität Giessen Monoveretherte Diole der Diamantoiden
WO2011015265A2 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Merck Patent Gmbh Electronic devices comprising multi cyclic hydrocarbons
EP2399926A1 (de) 2010-06-22 2011-12-28 Justus-Liebig-Universität Giessen Peptide mit 3-Amino-Adamantancarbonsäure erhöhen die Plastizität von Synapsen und agieren als neurogene Substanzen

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107365255A (zh) * 2016-05-11 2017-11-21 常州制药厂有限公司 一种工业化的盐酸美金刚生产方法
CN110938006A (zh) * 2019-12-04 2020-03-31 重庆植恩药业有限公司 盐酸美金刚杂质c的制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3450744A (en) * 1967-04-25 1969-06-17 Sun Oil Co Dicarbamate derivatives of alkyladamantanes
US3564049A (en) * 1964-09-28 1971-02-16 Leo Pharm Prod Ltd Adamantane-(1)-carboxylic acid derivatives
US3730956A (en) * 1971-11-26 1973-05-01 Lilly Co Eli 4 adamantylamino quinolines
US4036864A (en) * 1974-06-04 1977-07-19 Research Institute For Medicine And Chemistry Inc. Chemical process
DE3044793A1 (de) * 1979-12-03 1981-06-19 G.D. Searle & Co., Skokie, Ill. N-adamentansubstituierte tetrapeptidamide und deren pharmakologisch vertraegliche salze
WO2001016103A1 (en) * 1999-08-31 2001-03-08 Neurogen Corporation Fused pyrrolecarboxamides: gaba brain receptor ligands
WO2001062706A1 (en) * 2000-02-22 2001-08-30 Panorama Research, Inc. Aminoadamantane derivatives as therapeutic agents

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3564046A (en) * 1969-05-16 1971-02-16 Amchem Prod Quaternary ammonium derivatives of limonene
US6486199B1 (en) * 2001-06-21 2002-11-26 Medicines For Malaria Venture Mmv International Centre Cointrin Spiro and dispiro 1,2,4-trioxolane antimalarials
US6737438B2 (en) * 2002-03-28 2004-05-18 Council Of Scientific And Industrial Research Substituted 1,2,4-trioxanes useful as antimalarial agents and a process for the preparation thereof
US6825230B2 (en) * 2002-06-21 2004-11-30 Medicines For Malaria Venture Mmv Spiro and dispiro 1,2,4-trixolane antimalarials

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3564049A (en) * 1964-09-28 1971-02-16 Leo Pharm Prod Ltd Adamantane-(1)-carboxylic acid derivatives
US3450744A (en) * 1967-04-25 1969-06-17 Sun Oil Co Dicarbamate derivatives of alkyladamantanes
US3730956A (en) * 1971-11-26 1973-05-01 Lilly Co Eli 4 adamantylamino quinolines
US4036864A (en) * 1974-06-04 1977-07-19 Research Institute For Medicine And Chemistry Inc. Chemical process
DE3044793A1 (de) * 1979-12-03 1981-06-19 G.D. Searle & Co., Skokie, Ill. N-adamentansubstituierte tetrapeptidamide und deren pharmakologisch vertraegliche salze
WO2001016103A1 (en) * 1999-08-31 2001-03-08 Neurogen Corporation Fused pyrrolecarboxamides: gaba brain receptor ligands
WO2001062706A1 (en) * 2000-02-22 2001-08-30 Panorama Research, Inc. Aminoadamantane derivatives as therapeutic agents

Non-Patent Citations (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARZNEIMITTEL-FORSCHUNG, vol. 32, no. 10, 1982, pages 1246 - 1255 *
BAKKE, J. M., STORM C. B., ACTA CHEM. SCAND., vol. 43, no. 4, 1989, pages 399 - 400 *
DATABASE CAPLUS [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; INDULENA, M.: "Antiviral action of aminoadamantane and its derivatives", XP002353968, retrieved from STN Database accession no. 1972:547442 *
DATABASE CAPLUS [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; KHIL'CHEVSKII, A. N. ET AL: "Reaction of adamantane and adamantane- and bicyclo[3.3.1]nonane-type carboxylic acids with acetonitrile in liquid bromine", XP002353969, retrieved from STN Database accession no. 1997:135178 *
DATABASE CAPLUS [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; OSBORNE, N. N. ET AL: "The effect of memantine on various neurobiological processes", XP002353975, retrieved from STN Database accession no. 1982:608289 *
DATABASE CAPLUS [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; STEPANOV, F. N. ET AL: "Adamantane and its derivatives. VIII. Synthesis and acid hydrolysis of tri- and tetra-substituted acylamino derivatives of adamantane", XP002353970, retrieved from STN Database accession no. 1967:64766 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN Beilstein Institut zur Förderung der Chemische Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; XP002353971, Database accession no. BRN 2213616 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN Beilstein Institut zur Förderung der Chemische Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; XP002353972, Database accession no. BRN 2140646 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN Beilstein Institut zur Förderung der Chemische Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; XP002353973, Database accession no. BRN 2165663, 2185297 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; XP002353974, Database accession no. Reaction ID 1388941 *
E. SHOKOVA ET AL.: "Adamantylation and Adamantylalkylation of Amides, Nitriles and Ureas in Trifluoroacetic acid", SYNTHESIS, 1997, pages 1034 - 1040, XP002353955 *
EDWARDS, G. J., J. CHEM. SOC. PERKIN TRANS. 2, 1977, pages 505 - 510 *
G. A. OLAH ET AL.: "Synthetic Methods and Reactions; 66. Nitrosonium Ion Induced Preparation of Amides from Alkyl(Arylalkyl) Halides with Nitriles, a Mild and Selective Ritter-Type Reaction", SYNTHESIS, April 1979 (1979-04-01), pages 274 - 276, XP002353958 *
H. HAMILL ET AL.: "Aspects of the 2,3-Trimethylenenorbornane-Adamantane Rearrangement", TETRAHEDRON, vol. 27, 1971, pages 4317 - 4322, XP002353959 *
INGIBITORY VIRUS. AKTIV. , 21-39. EDITOR(S): PLANDERE, E. PUBLISHER: "ZINATNE", RIGA, USSR. CODEN: 25OBA4, 1972 *
K. GERZON ET AL.: "The Adamantyl Group in Medicinal Agents. I. Hypoglycemic N-Arylsulfonyl-N'-adamantylureas", J. MED. CHEM., vol. 6, no. 6, 1963, pages 760 - 763, XP002353954 *
KLIMOCHKIN, YU. N. ET AL., BULL. ACAD. SCI. USSR DIV. CHEM. SCI (ENGL. TRANSL.), 37, 1988, pages 757 - 759 *
LERMAN ET AL., KHIM. FIZ. KHIM. MONOMEROV, 121, 1975, pages 122 - 140 *
P. R. SCHREINER ET AL.: "Pseudotetrahedral Polyhaloadamantanes as Chirality Probes: Synthesis, Separation, and Absolute Configuration", J. AM. CHEM. SOC., vol. 124, no. 45, 2002, pages 13348 - 13349, XP002353956 *
R. D. BACH ET AL.: "Reactions of Nitrosonium Tetrafluoroborate in Acetonitrile with Organic Molecules Containing Nonbonding Electrons. Synthesis of Acetamides", J. OR. CHEM., vol. 45, no. 1, 1980, pages 165 - 167, XP002353957 *
S. S. NOVIKOV ET AL.: "Synthesis and Chemical Transformations of Acetylamino Derivatives of Adamantane", J. ORG. CHEM. USSR (ENGL. TRANSL.), vol. 16, no. 7, 1980, pages 1231 - 1232, XP009056948 *
VEGNERS, ROLANDS ET AL: "Use of a gel-forming dipeptide derivative as a carrier for antigen presentation", JOURNAL OF PEPTIDE SCIENCE, vol. 1, no. 6, 1995, pages 371 - 378, XP002353953 *
ZHURNAL ORGANICHESKOI KHIMII, vol. 2, no. 9, 1966, pages 1612 - 1615 *
ZHURNAL ORGANICHESKOI KHIMII, vol. 32, no. 7, 1996, pages 1022 - 1024 *

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7405324B2 (en) 2005-05-10 2008-07-29 A.M.S.A. Anonima Materie Sintetiche E. Afini S.P.A. Process for synthesising aminoadamantanes
EP1721888A1 (de) * 2005-05-10 2006-11-15 A.M.S.A. ANONIMA MATERIE SINTETICHE E AFFINI S.p.A. Verfahren zur Herstellung von Aminoadamantanen
DE102006009278B4 (de) * 2006-03-01 2010-06-02 Justus-Liebig-Universität Giessen Verfahren zur direkten Formamidierung oder Acetamidierung von Admantan und Admantanderivaten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Aminoadmantanen
WO2007101535A1 (de) * 2006-03-01 2007-09-13 Justus-Liebig-Universität Giessen Amidoadamantane und verfahren zu ihrer herstellung
WO2007101536A1 (de) * 2006-03-01 2007-09-13 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Verfahren zur herstellung von 1-formamido-3,5-dimethyladamantan
US8138375B2 (en) 2006-03-01 2012-03-20 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Method for producing 1-formamido-3,5-dimethyladamantane
JP2009528309A (ja) * 2006-03-01 2009-08-06 メルツ・ファルマ・ゲーエムベーハー・ウント・コー・カーゲーアーアー １−ホルムアミド−３，５−ジメチルアダマンタンの製造方法
RU2348611C1 (ru) * 2007-05-02 2009-03-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный технический университет (ВолгГТУ) Способ получения n,n-диалкилзамещенных амидов адамантилалкилкарбоновых кислот
RU2344122C1 (ru) * 2007-07-09 2009-01-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный технический университет (ВолгГТУ) Способ получения диалкиламидов 3-бром-1-адамантилалканкарбоновых кислот
WO2009057140A3 (en) * 2007-10-30 2010-11-04 Msn Laboratories Limited Improved process for memantine hydrochloride
WO2009057140A2 (en) * 2007-10-30 2009-05-07 Msn Laboratories Limited Improved process for memantine hydrochloride
WO2009115334A2 (en) * 2008-03-20 2009-09-24 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Process for the manufacture of memantine and intermediate product
WO2009115334A3 (en) * 2008-03-20 2009-11-19 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Process for the manufacture of memantine and intermediate product
EP2103597A1 (de) * 2008-03-20 2009-09-23 Merz Pharma GmbH & Co.KGaA Verfahren zur Herstellung von Memantin und Zwischenprodukt
DE102008027341A1 (de) 2008-06-07 2009-12-10 Justus-Liebig-Universität Giessen Monoveretherte Diole der Diamantoiden
WO2011015265A2 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Merck Patent Gmbh Electronic devices comprising multi cyclic hydrocarbons
EP2399926A1 (de) 2010-06-22 2011-12-28 Justus-Liebig-Universität Giessen Peptide mit 3-Amino-Adamantancarbonsäure erhöhen die Plastizität von Synapsen und agieren als neurogene Substanzen
WO2011161191A1 (en) 2010-06-22 2011-12-29 Justus-Liebig-Universität Giessen Peptides incorporating 3-aminoadamantane carboxylic acids enhance synaptic plasticity and act as neurogenic agents

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