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WO2006009093A1 - 睡眠障害の予防および／または治療剤 - Google Patents

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WO2006009093A1
WO2006009093A1 PCT/JP2005/013114 JP2005013114W WO2006009093A1 WO 2006009093 A1 WO2006009093 A1 WO 2006009093A1 JP 2005013114 W JP2005013114 W JP 2005013114W WO 2006009093 A1 WO2006009093 A1 WO 2006009093A1
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disorder
apnea syndrome
sleep disorder
sleep apnea
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Hisao Tanaka
Koji Taniguchi
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to a preventive and Z or therapeutic agent for sleep disorders, for example.
  • Sleep disorders are defined as generic terms such as sleep disturbances, sleep persistence disorders, excessive sleep disorders, and sleep-related abnormal behaviors such as insomnia and sleeplessness. Daytime hypersomnia caused by respiratory syndrome and sleep apnea syndrome is known (Merck Manual 14th Edition, Chapter 173, 1999).
  • Insomnia is characterized by conditions such as inability to sleep, difficulty in continuing to sleep, sleep patterns being impaired, and lack of sleep, etc.
  • respiratory disorder during sleep Is said to be one of the causes (Merck Manual 14th Edition, Chapter 173, 1999).
  • SAS Sleep Apnea Syndrome
  • apnea apnea (less than 10 seconds of breathing stopped) or hypopnea (less than half of normal breathing during sleep) Condition) occurs intermittently (Merck Manual 14th edition, Chapter 17 3, 1999, etc.) and occurs with apnea or hypopnea, such as hypoxemia, hypercapnia
  • apnea or hypopnea such as hypoxemia, hypercapnia
  • the types of sleep apnea syndrome include those that have a disorder in the respiratory center and occur during sleep due to dull hemp (Central Sleep Apnea Syndrome: CSAS). Those that cause airway obstruction due to relaxation of upper airway muscles (obstructive sleep apnea syndrome group: OSAS: Obstructive Sleep Apnea Syndrome) and a mixture of both (MSAS: Mixed Sleep Apnea Syndrome) is there. In addition, about half of the patients in the sleep apnea syndrome group have allergic rhinitis.
  • nasa ⁇ CPAP asa ⁇ ⁇ Continuous Positive Airway Pressure therapy
  • the following treatment methods include wearing an oral device (OA), upper respiratory surgery, and the like.
  • OA oral device
  • the effective rate is about 60-70%, and there are many cases of dropout due to jaw pain.
  • each treatment method has its own problems.
  • Patent Document 1 Patent (Ref. Literature 2, Patent Literature 3, Patent Literature 4, Patent Literature 5, Patent Literature 6, Non-Patent Literature 1).
  • (Z) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [1 ⁇ ] oxepin-2-acetic acid (hereinafter referred to as Compound 1) is a histamine antagonist.
  • Action see Non-Patent Document 2, Non-Patent Document 3
  • chemical mediator release inhibitory action see Non-Patent Document 4
  • inflammatory site force-in release inhibitory action see Non-Patent Document 5
  • tachykinin release inhibitory action See Non-Patent Document 6) Etc., and is clinically used as an antiallergic agent.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 5-86925
  • Patent Document 2 US Patent No. 1282365 Specification
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 56-150082
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 58-126883
  • Patent Document 5 Japanese Patent Laid-Open No. 59-227879
  • Patent Document 6 JP-A-60-28972
  • Non-Patent Document 1 “Journal 'Ob' Medicinal 'Chemistry” (J. Med. Chem.), 1978, No. 21, P. 633-639
  • Non-Patent Document 2 "Pharmacology and Clinical Practice", 1995, V, p.1817-1824
  • Non-Patent Document 3 "Pharmacology and Clinical Practice", 1995, V, p.1825-1835
  • Non-Patent Document 4 “Int. Arch. Allergy Immunol.” J, 1996, 110th pp. 57-63, “Int. Arch. Allergy Immunol.
  • Non-Patent Document 5 “Acta Ophthamol. Scand.”, 1999, No. 228, ⁇ .33-37
  • Non-Patent Document 6 Japanese 'Journal' Ob '" Pharmacology (Jpn. J. Pharmacol
  • Non-Patent Document 7 “Oto-nose”, 1996, No. 42, p.633-658
  • Non-Patent Document 8 “Allergy Clinical”, 2003, 23rd, p.63-75
  • An object of the present invention is to provide a preventive and Z or therapeutic agent for sleep disorders containing, for example, a benzo [b, e] oxepin derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to the following (1) to (18).
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom or lower alkyl, and m and n are the same or different and each represents an integer of 1 to 4]
  • Compound (I) Oxepin derivative (hereinafter referred to as Compound (I)) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient for the prevention and Z or treatment of sleep disorders.
  • the sleep disorder is a disorder selected from the group consisting of a sleep disorder, a sleep persistence disorder and an excessive sleep disorder.
  • a prophylactic and Z or therapeutic agent for sleep disorders containing a dibenzo [b, e] oxepin derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is provided.
  • Examples of the lower alkyl in the definition of each group of the formula (I) include linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms, and specifically include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Examples include butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl and the like.
  • Examples of the pharmacologically acceptable salt of compound (I) or compound 1 include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
  • the pharmacologically acceptable acid addition salt of Compound (I) or Compound 1 includes, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, acetate, maleate, and fumarate.
  • Organic acid salts such as tartrate, citrate, methanesulfonate and the like
  • pharmacologically acceptable metal salts include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, magnesium salt, calcium salt Alkaline earth metal salts such as aluminum salts, zinc salts and the like
  • pharmacologically acceptable ammonium salts include, for example, salts such as ammonium and tetramethyl ammonium.
  • Examples of pharmacologically acceptable organic amine addition salts include addition salts such as morpholine and piperidine, and pharmacologically acceptable amino acid addition salts.
  • Examples of the salt addition include addition salts of lysine, glycine, ferrolanine, aspartic acid, glutamic acid and the like. Of these, monohydrochloride is more preferable.
  • compound (I) and compound 1 are, for example, the methods described in JP-B-5-86925 or the like or similar methods. Can be obtained by different methods.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • the target compound in the above production method can be isolated and purified by subjecting it to purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various chromatography.
  • Compound 0 may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also present in the sleep disorder of the present invention.
  • the sleep disorder to be prevented and / or treated according to the present invention is one or more selected from sleep disorder, sleep persistence disorder, excessive sleep disorder, disorder causing sleep-related abnormal behavior, and the like.
  • Sleep disorders eg, insomnia, sleep apnea syndrome, daytime hypersomnia caused by sleep apnea syndrome, etc.
  • symptoms associated with them eg, airways such as snoring and nose
  • sleep apnea syndrome include central, obstructive and mixed sleep apnea syndromes generally defined as sleep apnea syndromes.
  • rhinitis is associated with sleep apnea syndrome and allergic rhinitis, which are thought to be caused by nasal congestion.
  • non-allergic rhinitis, tonsil hypertrophy etc Sleep apnea syndrome, etc. which causes obstruction of the airway system due to relaxation of upper airway muscles due to morphological abnormalities, obesity, polyps, nasal mucosal thickening, etc., is preferably prevented and Z or treated.
  • the preventive and Z or therapeutic agent for sleep disorders of the present invention may be used for symptoms related to sleep disorders (for example, somnolence during the day, decreased intelligence, changes in personality, decreased concentration, headache when waking up) Secondary symptoms such as hallucinations, automatism, dyspnea, cerebrovascular disorders, etc.) can be prevented, ameliorated or treated.
  • Compound (1), Compound 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually desirable to provide them as various pharmaceutical preparations. These pharmaceutical preparations are used for animals and humans.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention contains Compound (1), Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient alone or as a mixture with any other active ingredient. Can do.
  • These pharmaceutical preparations can be prepared by any method known in the technical field of pharmaceutics by mixing an active ingredient with one or more pharmacologically acceptable carriers. Manufactured.
  • Examples of other active ingredients to be mixed in the pharmaceutical preparation according to the present invention include steroid nasal drops.
  • the administration route it is desirable to use the most effective one in the treatment, or oral or parenteral such as subcutaneous, intravenous, intranasal and the like.
  • Examples of the dosage form include tablets, powders, granules, syrups, injections and the like.
  • Liquid preparations suitable for oral administration include water, sucrose, sorbit, sugars such as fructose, Daricols such as polyethylene glycol, propylene glycol, sesame oil, olive oil, soybean oil. Etc., preservatives such as p-hydroxybenzoates, and flavors such as strawberry flavor and peppermint. Tablets, powders, granules, etc.
  • excipients such as lactose, glucose, sucrose, mannitol, disintegrators such as starch and sodium alginate, lubricants such as magnesium stearate and talc, polybutyl alcohol, hydroxy It can be produced using a binder such as propylcellulose and gelatin, a surfactant such as fatty acid ester, and a plasticizer such as glycerin.
  • injections for subcutaneous or intravenous administration are prepared, for example, as solutions, suspensions, emulsions, solid injections that are used by dissolving or suspending in a solvent at the time of use. Is done.
  • Solutions, suspensions and emulsions can be prepared by dissolving, suspending or emulsifying Compound (I) or Compound 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof in a solvent.
  • a solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, buffer solution (phosphate buffer solution, etc.), vegetable oil, alcohols such as propylene glycol, polyethylene glycol, ethanol, etc., combinations thereof, etc. are used.
  • these injections contain stabilizers, solubilizers (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), suspending agents, emulsifiers, soothing agents, buffering agents, preservatives, etc. Also good.
  • a sterile solid preparation such as a lyophilized product can be produced, and dissolved or suspended in sterile water for injection or other solvents before administration.
  • Examples of external preparations for intranasal administration include external liquid preparations, and the like, and these include solutions, suspensions, emulsions, solid preparations used by dissolving or suspending in a solvent at the time of use.
  • Solutions, suspensions and emulsions can be prepared by dissolving, suspending or emulsifying Compound 0), Compound 1 or pharmacologically acceptable salts thereof in a solvent.
  • the solvent for example, physiological saline, buffer solution (phosphate buffer solution, etc.), propylene glycol, polyethylene glycol, etc., combinations thereof, etc. are used.
  • these external preparations are high in viscosity, such as stabilizers, solubilizers (glutamic acid, aspartic acid, etc.), suspending agents (polysorbate 80 (registered trademark), carboxymethylcellulose or polybulu alcohol). Molecules, etc.), emulsifiers, buffers, preservatives and the like.
  • the dose and frequency of administration of Compound (I) or Compound 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof depend on the dosage form, patient age, body weight, nature or severity of symptoms to be treated, etc. Different powers Normally, in the case of oral administration, 0.01 mg to 1 lg, preferably 0.05 to 50 mg per adult is administered once to several times a day. In the case of parenteral administration such as intravenous administration, 0.001 to 100 mg, preferably 0.01 to 10 mg per adult is administered once to several times a day. However, these doses and the number of doses vary depending on the various conditions described above.
  • apnea-hypopnea index (AHI)
  • apnea-index (AI)
  • number of sleep disruptions per hour (Arousals Index)
  • PSG polysonography
  • ESS daytime sleepiness index
  • RAST Radioallergosorbent Test
  • ESS total score
  • Table 11 shows the profile of patients with allergic rhinitis who received olopatadine hydrochloride and the conditions for administration of olopatadine hydrochloride to these patients.
  • the results of the above PSG measurement and ESS test are shown in Table 1-2 and Table 2-2, respectively.
  • Table 1 1-2 Effect of olopatadine hydrochloride on sleep disorders
  • olopatadine hydrochloride improved the symptoms of sleep disorders such as snoring, apnea, hypopnea, sleep disruption, and daytime sleepiness in patients with sleep apnea syndrome with allergic rhinitis. It was found to have a clinical effect on sleep apnea syndrome with rhinitis.
  • Table 2-2 Effect of olopatadine hydrochloride on sleep disorders.
  • olobatadine hydrochloride is a symptom of sleep disorders such as snoring, apnea, hypopnea, sleep disruption, daytime sleepiness, and headache when waking up in patients with sleep disorders without allergic rhinitis. For sleep disorders without allergic rhinitis And found to have a clinical effect.
  • olopatadine hydrochloride improved the symptoms of sleep disorders such as snoring, apnea, hypopnea, sleep disruption, daytime sleepiness, and headache when waking up, regardless of whether or not allergic rhinitis occurred. It was found to have clinical effects on sleep disorders such as sleep apnea syndrome.
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • a powder having the following composition is prepared by a conventional method.
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method.
  • a syrup preparation having the following composition power is prepared by a conventional method.
  • the present invention provides a prophylactic and Z or therapeutic agent for sleep disorders containing, for example, a dibenzo [b, e] oxepin derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

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Abstract

　下記式(I)（式中、R1、R2およびR3は同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、mおよびnは同一または異なって1～4の整数を表す）で表されるジベンゾ[b,e]オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害の予防および／または治療剤を提供する。

Description

明 細 書
睡眠障害の予防および Zまたは治療剤
技術分野
[oooi] 本発明は、例えば睡眠障害の予防および Zまたは治療剤等に関する。
背景技術
[0002] 睡眠障害は、例えば眠りにつく障害、眠りの持続の障害、眠り過ぎの障害、睡眠の 関連した異常行動を起こす障害等の総称として定義されており、例えば不眠症、睡 眠時無呼吸症候群、睡眠時無呼吸症候群に起因する昼間過眠症等が知られている (メルクマニュアル第十四版、第 173章、 1999年)。
不眠症は、例えば眠りにつけない、眠りを続けることが困難である、睡眠パターンが 障害されて十分睡眠がとれない等の状態を特徴とし、心理的ストレス、疼痛等の他に 睡眠中の呼吸障害が原因のひとつであるといわれている (メルクマニュアル第十四版 、第 173章、 1999年）。
[0003] 睡眠時無呼吸症候群（SAS： Sleep Apnea Syndrome)は、睡眠中に無呼吸（10秒間 以上呼吸が停止している状態)または低呼吸（通常の呼吸の半分以下の換気量であ る状態)が断続的に起こることを基本的な特徴とし (メルクマニュアル第十四版、第 17 3章、 1999年等）、無呼吸または低呼吸に伴って生じる、例えば低酸素血症、高炭酸 ガス血症、呼吸性アシドーシス、覚醒反応等のために、例えば高血圧、脳血管障害、 虚血性心疾患等の合併症、精神症状等のさまざまな症状が生じる疾患である。また、 日中の過眠（眠気)を呈する疾患の中では最も頻度が高い。睡眠時無呼吸症候群に よる眠気や精神活動の機能低下によって、交通事故や労働時の事故といった非常 に重要な事態が発生する可能性が指摘されてきており、患者個人の健康という観点 だけではなぐ社会的損失という観点からも今日睡眠時無呼吸症候群に対する関心 が高まっている（「日本臨床」， 2000年，第 58卷， ρ.107)。
[0004] 現在の睡眠時無呼吸症候群は、一般的に
(1)ー晚（7時間）の睡眠中に無呼吸が 20回〜 30回以上認められる、
(2)睡眠 1時間あたりの無呼吸の回数 [無呼吸指数: AI(Apnea Index)]が平均 5以上で ある、
(3)睡眠 1時間あたりの無呼吸と低呼吸の回数 [無呼吸低呼吸指数: AHI(Apnea-Hypo pnea Index)]が平均 10以上である
等の症状を有する症候群と定義されている。し力しながら、これらの定義に満たない ものの、 1時間あたりの睡眠分断回数 (Arousals Index)が高い症例も多ぐそのような 症例では鼻等の気道系の閉塞による睡眠障害の関与が高いと考えられている。
[0005] 睡眠時無呼吸症候群の病型としては、呼吸中枢に障害があり睡眠中に鈍麻して発 生するもの（中枢型睡眠時無呼吸症候群： CSAS： Central Sleep Apnea Syndrome)、 睡眠時の上気道筋の弛緩により気道閉塞をきたすもの（閉塞型睡眠時無呼吸症候 群： OSAS : Obstructive Sleep Apnea Syndrome)および両者の混合型（混合型睡眠時 無呼吸症候群： MSAS : Mixed Sleep Apnea Syndrome)がある。また、睡眠時無呼吸症 候群の患者の約半数がアレルギー性鼻炎を併発している。
[0006] 睡眠時無呼吸症候群の治療法としては、鼻腔持続陽圧呼吸 (nasa卜 CPAP asa卜 C ontinuous Positive Airway Pressure)療法の有効性が示されており、現時点での第一 選択として認知されている。またこれに次ぐ治療法としては、口腔内装置（oral applian ce: OA)の装着、上気道外科手術療法等があげられる。しかし、 CPAPマスクの装着 に苦痛を感じているものが少なくなぐその長期使用コンプライアンスは 70%程度にと どまる。 OAについても、有効率は 60〜70%程度とされており、顎の疼痛等による脱落 例も多い。このように、各治療法にはそれぞれ問題点がある。一方、薬物療法につい ては、現時点で高 、有効性が確立されたものは存在しな 、。
一方、ジベンゾ [b,e]ォキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩は、例え ば抗アレルギー作用、抗炎症作用、抗喘息作用等を有する化合物として知られてい る (特許文献 1、特許文献 2、特許文献 3、特許文献 4、特許文献 5、特許文献 6、非 特許文献 1参照)。
[0007] 中でも、（Z)- 11-(3-ジメチルァミノプロピリデン） -6,11-ジヒドロジべンゾ[1^]ォキセピ ン -2-酢酸 (以下、化合物 1という）は、ヒスタミン拮抗作用（非特許文献 2、非特許文 献 3参照）、化学伝達物質の遊離抑制作用（非特許文献 4参照）、炎症性サイト力イン 遊離抑制作用（非特許文献 5参照)、タキキニン遊離抑制作用（非特許文献 6参照） 等を有することが知られており、抗アレルギー剤として臨床で用いられている。さらに
、化合物 1はアレルギー性鼻炎の鼻閉症状に対して高い改善作用を示すことが第 III 相試験で明らかとなっている (非特許文献 7参照)。また、モルモットを用いた基礎実 験においても、化合物 1は実験的アレルギー性鼻炎モデルでの鼻閉反応に対して抑 制作用を有することが知られて 、る (非特許文献 8参照)。
特許文献 1：特公平 5-86925号公報
特許文献 2：米国特許第 1282365号明細書
特許文献 3：特開昭 56-150082号公報
特許文献 4:特開昭 58-126883号公報
特許文献 5：特開昭 59-227879号公報
特許文献 6：特開昭 60-28972号公報
非特許文献 1 :「ジャーナル'ォブ 'メデイシナル 'ケミストリー（J. Med. Chem.)」， 1978 年，第 21卷， P.633- 639
非特許文献 2 :「薬理と臨床」， 1995年，第 5卷， p.1817-1824
非特許文献 3 :「薬理と臨床」， 1995年，第 5卷， p.1825-1835
非特許文献 4：「インターナショナノレ ·アーカイブス ·ォブ ·ァレノレギ一'アンド'ィムノロ ジー（Int. Arch. Allergy Immunol.) J , 1996年，第 110卷， p.57- 63
非特許文献 5 :「ァクタ'オフタルモロジカ'スカンジナビア（Acta Ophthamol. Scand.)」 , 1999年,第 228卷， ρ.33-37
非特許文献 6 :「ジャパニーズ 'ジャーナル'ォブ 'ファーマコロジー（Jpn. J. Pharmacol
.) , 2001年,第 117卷， p.967-973
非特許文献 7 :「耳鼻」， 1996年，第 42卷， p.633-658
非特許文献 8 :「アレルギーの臨床」， 2003年，第 23卷， p.63-75
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
本発明の目的は、例えばべンゾ [b,e]ォキセピン誘導体またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有する睡眠障害の予防および Zまたは治療剤等を提供 することにある。 課題を解決するための手段
[0009] 本発明は、以下の（1)〜（18)に関する。
(1) 式 (I)
[0010]
Figure imgf000005_0001
[0011] (式中、 、 R2および R3は同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、 mおよび nは同一または異なって 1〜4の整数を表す）で表されるジベンゾ [b,e]ォキセ ピン誘導体 (以下、化合物 (I)と 、う）またはその薬理学的に許容される塩を有効成分 として含有する睡眠障害の予防および Zまたは治療剤。
(2) 式 (IA)
[0012] [化 2]
Figure imgf000005_0002
[0013] で表される (Z)- 11-(3-ジメチルァミノプロピリデン) -6,11-ジヒドロジべンゾ[1) ]ォキセ ピン- 2-酢酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する睡眠障 害の予防および Zまたは治療剤。
(3) 睡眠障害が眠りにつく障害、眠りの持続の障害および眠り過ぎの障害からな る群力も選ばれる障害である上記（1)または（2)記載の睡眠障害の予防および Zま たは治療剤。 [0014] (4) 睡眠障害が睡眠時無呼吸症候群である上記（1)または (2)記載の睡眠障害 の予防および Zまたは治療剤。
(5) 睡眠時無呼吸症候群がアレルギー性鼻炎を併発して!/、る睡眠時無呼吸症候 群である上記 (4)記載の睡眠障害の予防および Zまたは治療剤。
(6) 睡眠時無呼吸症候群がアレルギー性鼻炎を併発して 、な 、睡眠時無呼吸症 候群である上記 (4)記載の睡眠障害の予防および Zまたは治療剤。
[0015] (7) 式 (I)
[0016] [化 3]
Figure imgf000006_0001
[0017] (式中、 、
Figure imgf000006_0002
mおよび nはそれぞれ前記と同義である）で表されるジベンゾ [b,e] ォキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特 徴とする睡眠障害の予防および Zまたは治療方法。
(8) 式 (IA)
[0018] [化 4]
Figure imgf000006_0003
で表される (Z)- 11-(3-ジメチルァミノプロピリデン) -6, 11-ジヒドロジべンゾ [b,e]ォキセ ピン- 2-酢酸またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とす る睡眠障害の予防および Zまたは治療方法。 (9) 睡眠障害が眠りにつく障害、眠りの持続の障害および眠り過ぎの障害からな る群力も選ばれる障害である上記（7)または (8)記載の睡眠障害の予防および Zま たは治療方法。
[0020] (10) 睡眠障害が睡眠時無呼吸症候群である上記 (7)または (8)記載の睡眠障 害の予防および Zまたは治療方法。
(11) 睡眠時無呼吸症候群がアレルギー性鼻炎を併発して 、る睡眠時無呼吸症 候群である上記（10)記載の睡眠障害の予防および Zまたは治療方法。
(12) 睡眠時無呼吸症候群がアレルギー性鼻炎を併発して 、な 、睡眠時無呼吸 症候群である上記（10)記載の睡眠障害の予防および Zまたは治療方法。
[0021] (13) 睡眠障害の予防および Zまたは治療剤の製造のための式 (I)
[0022] [化 5]
Figure imgf000007_0001
[0023] (式中、 、
Figure imgf000007_0002
mおよび nはそれぞれ前記と同義である）で表されるジベンゾ [b,e] ォキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(14) 睡眠障害の予防および Zまたは治療剤の製造のための式 (IA)
[0024] [化 6]
Figure imgf000007_0003
で表される (Z)- 11-(3-ジメチルァミノプロピリデン) -6, 11-ジヒドロジべンゾ [b,e]ォキセ ピン- 2-酢酸またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(15) 睡眠障害が眠りにつく障害、眠りの持続の障害および眠り過ぎの障害からな る群から選ばれる障害である上記（13)または（14)記載の使用。
(16) 睡眠障害が睡眠時無呼吸症候群である上記（13)または（14)記載の使用。
[0026] (17) 睡眠時無呼吸症候群がアレルギー性鼻炎を併発している睡眠時無呼吸症 候群である上記（16)記載の使用。
(18) 睡眠時無呼吸症候群がアレルギー性鼻炎を併発して 、な 、睡眠時無呼吸 症候群である上記（16)記載の使用。
発明の効果
[0027] 本発明により、例えばジベンゾ [b,e]ォキセピン誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する睡眠障害の予防および Zまたは治療剤等が提供さ れる。
発明を実施するための最良の形態
[0028] 式 (I)の各基の定義における低級アルキルとしては、例えば直鎖状または分岐状の 炭素数 1〜8のアルキルがあげられ、具体的にはメチル、ェチル、プロピル、イソプロ ピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル 、ォクチル等があげられる。
化合物 (I)または化合物 1の薬理学的に許容される塩としては、例えば薬理学的に 許容される酸付加塩、金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩 等があげられる。
[0029] 化合物 (I)または化合物 1の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸 塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩 、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される 金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩 、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬 理学的に許容されるアンモ-ゥム塩としては、例えばアンモ-ゥム、テトラメチルアン モ -ゥム等の塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例え ばモルホリン、ピぺリジン等の付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付 加塩としては、例えばリジン、グリシン、フエ-ルァラニン、ァスパラギン酸、グルタミン 酸等の付加塩があげられる。中でも 1塩酸塩がより好ましい。
[0030] 化合物 (I)およびィ匕合物 1の製造法は特に限定されないが、化合物 (I)およびィ匕合物 1は例えば特公平 5-86925号公報等に記載の方法またはそれらに準じた方法により 得ることができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供するこ とも可能である。
上記製造法における目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば 濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製 することができる。
[0031] 化合物 (I)または化合物 1の塩を取得したいとき、化合物 (I)または化合物 1が塩の形 で得られる場合には、そのまま精製すればよぐまた、遊離の形で得られる場合には 、化合物 (I)または化合物 1を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加え て塩を形成させればよい。
また、化合物 0)、化合物 1およびそれらの薬理学的に許容される塩は、水または各 種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の睡眠障害 の予防および Zまたは治療剤に用いることができる。
[0032] 本発明で予防および Zまたは治療される睡眠障害としては、眠りにつく障害、眠り の持続の障害、眠り過ぎの障害、睡眠に関連する異常行動を起こす障害等から選ば れるひとつまたは複数の障害からなる睡眠障害 [例えば、不眠症、睡眠時無呼吸症 候群、睡眠時無呼吸症候群に起因する昼間過眠症等]およびそれらに不随する症 状 (例えば、いびき、鼻等の気道系の閉塞、無呼吸、低呼吸、睡眠の分断、昼間の眠 気等)等があげられる。睡眠時無呼吸症候群としては、一般的に睡眠時無呼吸症候 群として定義される中枢型、閉塞型および混合型の睡眠時無呼吸症候群等があげら れる。これら睡眠障害の中でも、閉塞型もしくは混合型の睡眠時無呼吸症候群また は睡眠分断回数が高い鼻等の気道系の閉塞による睡眠障害のような気道系の閉塞 を要因とするものが好適に予防および Zまたは治療される。さらに、睡眠時無呼吸症 候群の中では、アレルギー性鼻炎を併発し、鼻閉が原因と考えられる睡眠時無呼吸 症候群、アレルギー性鼻炎を併発せず、例えば非アレルギー性の鼻炎、扁桃肥大等 の形態異常、肥満、ポリープ、鼻粘膜肥厚等が原因で睡眠中の上気道筋肉の弛緩 により気道系の閉塞をきたす睡眠時無呼吸症候群等が好適に予防および Zまたは 治療される。
[0033] また、本発明の睡眠障害の予防および Zまたは治療剤は、睡眠障害に関連する症 状 (例えば日中の傾眠、知性の低下、性格の変化、集中力の低下、起床時の頭痛、 幻覚、自動症、呼吸困難、脳血管障害等の二次的に生じる症状等)を予防、改善ま たは '治療することがでさる。
化合物 (1)、化合物 1またはそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投 与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、 それら医薬製剤は、動物および人に使用されるものである。
[0034] 本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物 (1)、化合物 1またはそれらの薬 理学的に許容される塩を単独でまたは任意の他の有効成分との混合物として含有す ることができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もし くはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野にぉ 、てよく知られて 、る 任意の方法により製造される。
[0035] 本発明に係わる医薬製剤に混合される他の有効成分としては、ステロイド点鼻薬等 が例示される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましぐ経口また は、例えば皮下、静脈内、鼻腔内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、注射剤等があげられる。
[0036] 経口投与に適当な、例えばシロップ剤のような液体調製物は、水、蔗糖、ソルビット 、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のダリコール類、ご ま油、ォリーブ油、大豆油等の油類、 p—ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤 、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。 また、錠剤、散剤、顆粒剤等は、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニット等の賦形剤、澱粉 、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリ ビュルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エス テル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。 [0037] 皮下または静脈内投与 (持続投与も含む）のための注射剤は、例えば溶液、懸濁 液、乳濁液、用時溶剤に溶解または懸濁して用いられる固形の注射剤等として調製 される。溶液、懸濁液および乳濁液は、化合物 (I)もしくは化合物 1またはその薬理学 的に許容される塩を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて調製することができる。溶剤 としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、緩衝液 (リン酸緩衝液等）、植物油、 プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール等のアルコール類等、それ らの組み合わせ等が用いられる。さらにこれらの注射剤は、安定化剤、溶解補助剤（ グルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソルベート 80 (登録商標)等）、懸濁化剤、乳化剤 、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅 菌するか無菌操作に付すことによって製造することができる。また無菌の固形剤、例 えば凍結乾燥品等を製造し、投与前に無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解 または懸濁して使用することもできる。
[0038] 鼻腔内投与のための外用剤としては、例えば外用液剤等があげられ、これらは溶 液、懸濁液、乳濁液、用時溶剤に溶解または懸濁して用いられる固形剤等として調 製される。溶液、懸濁液および乳濁液は、化合物 0)、化合物 1またはそれらの薬理学 的に許容される塩を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて調製することができる。溶剤 として、例えば生理食塩水、緩衝液 (リン酸緩衝液等）、プロピレングリコール、ポリエ チレングリコール等、それらの組み合わせ等が用いられる。さらにこれらの外用液剤 は、安定化剤、溶解補助剤 (グルタミン酸、ァスパラギン酸等）、懸濁化剤 (ポリソルべ ート 80 (登録商標）、カルボキシメチルセルロースまたはポリビュルアルコールのような 粘性を与える高分子等)、乳化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。
[0039] 化合物 (I)もしくは化合物 1またはそれらの薬理学的に許容される塩の投与量および 投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度 等により異なる力 通常経口の場合、成人一人当り 0.01mg〜lg、好ましくは 0.05〜50 mgを 1日 1回ないし数回投与する。静脈内投与等の非経口投与の場合、成人一人当 り 0.001〜100mg、好ましくは 0.01〜10mgを 1日 1回ないし数回投与する。しかしながら 、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
[0040] 次に、化合物 (I)の睡眠障害に対する効果について試験例により具体的に説明する 試,験例 1：睡 g民瞳害に針する塩酸ォロパタジンの効
アレルギー性鼻炎を伴う睡眠時無呼吸症候群の患者 3例（患者 No.l〜3)およびァ レルギ一性鼻炎を伴わな 、睡眠時無呼吸症候群の患者 4例（患者 No.4〜6および 8) を含むアレルギー性鼻炎を伴わない睡眠障害を有する患者 7例（患者 No.4〜10)に、 塩酸ォロパタジンを 1日 10 mg [ァレロック (登録商標） 5 mg錠 (協和醱酵工業株式会 社)を 1回 1錠、 1日 2回、毎日服用]でそれぞれ経口投与した。塩酸ォロパタジンの投 与前と投与後に、各患者について無呼吸低呼吸指数 (AHI:Apnea-Hypopnea Index) 、無呼吸指数 (AI:Apnea-Index)および 1時間あたりの睡眠分断回数 (Arousals Index )をポリソノグラフィー（PSG)でそれぞれ測定した。また、下記に基づき、塩酸ォロパタ ジンの投与前と投与後に、昼間の眠気指数（ESS:Epworth Sleepness Scale)テストを 実施した。
なお、アレルギー性鼻炎の有無については 12種類の抗原（ノ、ウスダスト、ャケヒヨウ ダニ、スギ、ヒノキ、ハンノキ、ブタクサ、ョモギ、アキノキリンソゥ、カモガヤ、カンジタ、 カビ、ドウブッジヨウヒ）に対する RAST (Radioallergosorbent Test)検査を実施して確 した 0
また、アレルギー性鼻炎を伴わない患者は、非アトピー性の鼻炎による気道系の閉 塞をきたしていた。
く ESSテスト〉
下記の 1〜8の状況において、それぞれ次の 4段階で眠気の評価を行い、その点数 の合計 (ESS)により、昼間の眠気の重症度の評価を行った。なお、 ESSが 10点以下で ある場合が正常とされて 、る。
[評価点数]
0点 =居眠りすることはない
1点 =居眠りすることがまれにある
2点 =居眠りすることがときどきある
3点 =居眠りすることが頻繁にある
[状況] 1.座って読書をしているとき
2.テレビをみているとき
3.公の場で動かずに座っているとき (例えば劇場、会議等）
4.休憩無しで 1時間、同乗者として車に乗っているとき
5.午後の自由な時間に、横になつて休息をとつているとき
6.座って誰力と話をして 、るとき
7.アルコールなしの昼食後、静かに座っているとき
8.車中、交通渋滞で 2, 3分間止まっているとき
薬剤の効果については、下記の基準で判定した。
判定基準：
初診時 (つまり、塩酸ォロパタジンの投与前）の患者または家族力もの主訴による症 状 (例えばいびき、無呼吸、昼間の眠気等）が、塩酸ォロパタジンの投与後に皆無と なった場合を「著明改善」と判定し、半減した場合を「改善」と判定した。なお、客観的 な評価として、 AHI、 AI、 Arousals indexおよび ESSの各値における改善状況を参考と した。
[0042] 塩酸ォロパタジンを投与したアレルギー性鼻炎を伴う患者のプロフィールおよび該 患者への塩酸ォロパタジンの投与条件を表 1 1に、塩酸ォロパタジンを投与したァ レルギ一性鼻炎を伴わない患者のプロフィールおよび該患者への塩酸ォロパタジン の投与条件を表 2— 1にそれぞれ示す。また、上記の PSG測定および ESSテストの結 果を、表 1—2および表 2— 2にそれぞれ示す。
[0043] [表 1-1]
表 1— 1 :
アレルギー性鼻炎を伴う患者のプロフィールおよび塩酸ォロパタジンの投与条件
Figure imgf000014_0001
* +：陽性
[0044] [表 1-2] 表 1一 2 :睡眠障害に対する塩酸ォロパタジンの効果
Figure imgf000014_0002
表 1 2の結果から、塩酸ォロパタジンは、アレルギー性鼻炎を伴う睡眠時無呼吸 症候群の患者におけるいびき、無呼吸、低呼吸、睡眠の分断、昼間の眠気等の睡眠 障害の症状を改善し、アレルギー性鼻炎を伴う睡眠時無呼吸症候群に対して臨床効 果を有することが判明した。
[0045] [表 2-1]
毒 2 - 1
ァレルギ一性鼻炎を伴わない患者のプロフィールおよび塩酸ォロバタジンの投与条件
Figure imgf000015_0001
*—：陰性 [表 2- 2]
表 2— 2 :睡眠障害に対する塩酸ォロパタジンの効果.
Figure imgf000015_0002
表 2— 2の結果から、塩酸ォロバタジンは、アレルギー性鼻炎を伴わない睡眠障害 を有する患者におけるいびき、無呼吸、低呼吸、睡眠の分断、昼間の眠気、起床時 の頭痛等の睡眠障害の症状を改善し、アレルギー性鼻炎を伴わない睡眠障害に対 して臨床効果を有することが判明した。
[0047] 以上の結果から、塩酸ォロパタジンは、アレルギー性鼻炎の併発の有無に関わら ずいびき、無呼吸、低呼吸、睡眠分断、昼間の眠気、起床時の頭痛等の睡眠障害の 症状を改善し、睡眠時無呼吸症候群等の睡眠障害に対して臨床効果を有することが 判明した。
以下に、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるもので はない。
実施例 1
[0048] 錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
化合物 1の 1塩酸塩 5 mg
乳糖 61 mg
30 mg
ポリビニルアルコール 3 mg
1 mg
100 mg
実施例 2
[0049] 散剤
常法により、次の組成からなる散剤を調製する。
処方 化合物 1 10 mg
2L 190 mg
200 mg
実施例 3
[0050] 注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
処方 化合物 1 2 mg
精製ダイズ油 200 mg
精製卵黄レシチン 24 mg 注射用グリセリン 50 mg
^Mmm 1.72 mL
2.00 mL
実施例 4
シロップ剤
常法により、次の組成力もなるシロップ剤を調製する。
処方 化合物 1 300 mg
精製白糖 40 g
パラォキシ安息香酸メチル 40 mg
パラォキシ安息香酸ェチル 10 mg
ストロベリーフレーバー 1 mL
蒸留水 適量
lOO.OOmL
産業上の利用可能性
本発明により、例えばジベンゾ [b,e]ォキセピン誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する睡眠障害の予防および Zまたは治療剤等が提供さ れる。

Claims

請求の範囲
式 (I)
Figure imgf000018_0001
(式中、 、 R2および R3は同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、 mおよび nは同一または異なって 1〜4の整数を表す）で表されるジベンゾ [b,e]ォキセ ピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害 の予防および Zまたは治療剤。
式 (IA)
[化 8]
Figure imgf000018_0002
で表される (Z)- 11-(3-ジメチルァミノプロピリデン) -6, 11-ジヒドロジべンゾ [b,e]ォキセ ピン- 2-酢酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する睡眠障 害の予防および Zまたは治療剤。
[3] 睡眠障害が眠りにつく障害、眠りの持続の障害および眠り過ぎの障害からなる群か ら選ばれる障害である請求の範囲 [1ほたは [2]記載の睡眠障害の予防および Zまた は治療剤。
[4] 睡眠障害が睡眠時無呼吸症候群である請求の範囲 [1]または [2]記載の睡眠障害 の予防および Zまたは治療剤。
[5] 睡眠時無呼吸症候群がアレルギー性鼻炎を併発して 、る睡眠時無呼吸症候群で ある請求の範囲 [4]記載の睡眠障害の予防および Zまたは治療剤。
[6] 睡眠時無呼吸症候群がアレルギー性鼻炎を併発して 、な 、睡眠時無呼吸症候群 である請求の範囲 [4]記載の睡眠障害の予防および Zまたは治療剤。
[7] 式 (I)
[化 9]
Figure imgf000019_0001
(式中、 、 R2、
Figure imgf000019_0002
mおよび nはそれぞれ前記と同義である）で表されるジベンゾ [b,e] ォキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特 徴とする睡眠障害の予防および Zまたは治療方法。
式 (IA)
[化 10]
Figure imgf000019_0003
で表される (Z)- 11-(3-ジメチルァミノプロピリデン) -6, 11-ジヒドロジべンゾ [b,e]ォキセ ピン- 2-酢酸またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とす る睡眠障害の予防および Zまたは治療方法。
睡眠障害が眠りにつく障害、眠りの持続の障害および眠り過ぎの障害からなる群か ら選ばれる障害である請求の範囲 [7]または [8]記載の睡眠障害の予防および Zまた は治療方法。
[10] 睡眠障害が睡眠時無呼吸症候群である請求の範囲 [7]または [8]記載の睡眠障害 の予防および Zまたは治療方法。
[11] 睡眠時無呼吸症候群がアレルギー性鼻炎を併発して 、る睡眠時無呼吸症候群で ある請求の範囲 [10]記載の睡眠障害の予防および Zまたは治療方法。
[12] 睡眠時無呼吸症候群がアレルギー性鼻炎を併発して 、な 、睡眠時無呼吸症候群 である請求の範囲 [10]記載の睡眠障害の予防および Zまたは治療方法。
[13] 睡眠障害の予防および Zまたは治療剤の製造のための式 (I)
[化 11]
Figure imgf000020_0001
(式中、 、 R2、
Figure imgf000020_0002
mおよび nはそれぞれ前記と同義である）で表されるジベンゾ [b,e] ォキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
睡眠障害の予防および Zまたは治療剤の製造のための式 (IA)
[化 12]
Figure imgf000020_0003
で表される (Z)- 11-(3-ジメチルァミノプロピリデン) -6, 11-ジヒドロジべンゾ [b,e]ォキセ ピン- 2-酢酸またはその薬理学的に許容される塩の使用。 [15] 睡眠障害が眠りにつく障害、眠りの持続の障害および眠り過ぎの障害からなる群か ら選ばれる障害である請求の範囲 [13]または [14]記載の使用。
[16] 睡眠障害が睡眠時無呼吸症候群である請求の範囲 [13ほたは [14]記載の使用。
[17] 睡眠時無呼吸症候群がアレルギー性鼻炎を併発して!/、る睡眠時無呼吸症候群で ある請求の範囲 [16]記載の使用。
[18] 睡眠時無呼吸症候群がアレルギー性鼻炎を併発して 、な 、睡眠時無呼吸症候群 である請求の範囲 [16]記載の使用。
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