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WO2006005890A1 - Colle lyophilisee a base de collagene et son utilisation pour la fabrication de protheses collantes - Google Patents

Colle lyophilisee a base de collagene et son utilisation pour la fabrication de protheses collantes Download PDF

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WO2006005890A1
WO2006005890A1 PCT/FR2005/050550 FR2005050550W WO2006005890A1 WO 2006005890 A1 WO2006005890 A1 WO 2006005890A1 FR 2005050550 W FR2005050550 W FR 2005050550W WO 2006005890 A1 WO2006005890 A1 WO 2006005890A1
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WO
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collagen
modified
prosthesis
glue
aldehyde
Prior art date
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PCT/FR2005/050550
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Bernard Ragaru
Benjamin Herbage
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Symatese
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    • C08L89/06—Products derived from waste materials, e.g. horn, hoof or hair derived from leather or skin, e.g. gelatin

Definitions

  • the present invention is in the field of adhesives for surgical or therapeutic use.
  • the present invention relates to a glue comprising a mixture of collagen and an aldehyde crosslinking agent or aldehyde-modified modified collagen in freeze-dried form. It also relates to a method of preparing such a glue, its applications, the association of this glue to a prosthetic material to obtain sticky prostheses and the method of preparation of said prostheses.
  • This glue is particularly suitable for gluing two biological tissues together or for gluing a prosthesis onto a biological tissue. It can also be applied directly to a biological tissue. In the latter case, it can in particular be used as a local hemostatic agent or as a carrier for active agents with controlled release.
  • Biological glues on the market are essentially of two types: fibrin-based glues and collagen-based glues.
  • Fibrin-based adhesives such as Tissucol, have been used since the 1970s. These glues contain fibrinogen whose polymerization is induced by a thrombin solution in the presence of factor XIII and fibronectin. This polymerization leads to the formation of a fibrin clot which makes the bonding. In fact, it is a matter of recreating a coagulation phenomenon in situ. The problem with these glues is the use of products derived from human plasma, with the risk of contamination by viruses or associated unconventional transmissible agents.
  • Collagen is particularly well suited for use in a glue since this biomaterial, capable of solidifying and then resorbing, is biocompatible. However, collagen as such has a low tackiness.
  • GRF glue or French glue.
  • Resorcinol combined with formaldehyde allows the crosslinking of collagen and the formation of a solid polymer network. Toxicity problems essentially related to the addition of formaldehyde have been observed (Braunwald et al., Surgery, 59: 1024-1030 (1966), Bachet et al., J. Thorac, Cardiovasc., Surg., 83: 212-217 ( 1982)).
  • the document EP 0 862 468 describes, for its part, the use of a macromolecular polyaldehyde, such as oxidized starch, for the crosslinking of a collagenic component in the context of biodegradable biological adhesives. Indeed, it is shown that the mixture of such an aldehyde and a collagenic component, both in aqueous solution or rehydrated after lyophilization, are able to form an adherent crosslinked material, without diffusion phenomenon of the aldehyde.
  • a macromolecular polyaldehyde such as oxidized starch
  • the required device is complex and delicate handling for the user. It requires: storage means and provision of two separate compositions, - the supply of these compositions in heating syringes, their extemporaneous mixing by means of a specific device, - the application of the mixture, in the best delays, at the level of the wound to be treated.
  • EP 0 913 162 contemplates the application of a reinforcement associated with collagen, for example bovine collagen cross-linked by glutaraldehyde, for the treatment of hernias.
  • the bonding is obtained by applying an energy and a pressure, the energy having the effect of creating free ends at the level of the collagen fibers and the pressure or force creating new bonds between these ends and the polymeric chains of other surfaces involved.
  • the product is directly ready for use and storage is facilitated.
  • obtaining the sticky effect depends on the contribution by the practitioner of a source of energy. This step requires the presence of a specific material and greatly complicates the surgical technique. It does not present much interest in terms of cost and time compared to the usual fastening means (staples and sutures).
  • the Applicant has developed a product, obtained by lyophilization of a mixture of collagen and an aldehyde, or collagen having aldehyde functions, and which has very interesting sticky properties.
  • the glue thus obtained consists solely of collagen and the crosslinking agent comprising at least one aldehyde function or collagen modified so as to have at least one aldehyde function.
  • additives increasing the wetting power of the adhesive may, for example, be sugar polymers (dextrin and starch).
  • the adhesive according to the invention also contains elements capable of polymerizing with the aldehyde to increase the crosslinking, such as, for example, phenols, and more particularly resorcinol.
  • collagen collagen native, partially denatured, or completely denatured (gelatin). This includes in particular type I and / or III collagen, of animal (for example bovine), fibrous or pepsin origin. The collagen is then in the form of a suspension or solution (also called gel), respectively, depending on the solubility of said collagen.
  • the crosslinking can be carried out using any molecule carrying at least one aldehyde function capable of reacting with collagen.
  • small molecules such as glutaraldehyde, act as a crosslinking agent and are thereby mixed with the collagen.
  • the crosslinking agent may be advantageous for the crosslinking agent to have a molecular weight sufficient to prevent diffusion phenomena after its release from the complex with the collagen that inevitably takes place in vivo.
  • the crosslinking agent is a biodegradable macromolecular polyaldehyde oxidized polysaccharide or mucopolysaccharide of natural origin, such as starch, dextran, agarose, cellulose, chitosan, alginic acid, glycosaminoglycans, hyaluronic acid, chondroitin sulfate or their derivatives. derivatives.
  • a biodegradable macro molecular polyaldehyde of natural origin such as oxidized starch is advantageously used.
  • the aldehyde functions are provided by the collagen itself.
  • collagen is modified to create aldehyde functions.
  • the aldehyde functions are introduced on the collagen either by grafting said functions or by enzymatic reaction. In these two cases, only lysine residues of collagen are modified for the creation of aldehyde functions.
  • the collagen is modified by oxidative cleavage, as described in document FR 2 715 309, which results in the creation of aldehyde functions at the level of lysine residues at the same time. and sugars of collagen.
  • an acid solution of collagen is incubated at ambient temperature, in the presence of a periodic acid solution, or a salt thereof, at a concentration of between 1 and 10 -5 M.
  • the preparation of such an adhesive is carried out by mixing solutions (or suspensions) of collagen on the one hand, and aldehyde on the other hand.
  • the mixture is produced at acidic pH, in particular at a pH of between 3 and 5.5 so that the crosslinking does not take place or the latter is incomplete.
  • 5 to 2000 ⁇ mol of aldehyde function per gram of collagen is brought into contact.
  • the collagen itself serves as a source of aldehyde functions, it is modified so as to create 5 to 2000 ⁇ mol of aldehyde functions per gram of collagen and is maintained at a pH of between 3 and 5.5.
  • lyophilization is characterized by vacuum drying of the frozen mixture.
  • lyophilization has many advantages. In particular, it makes it possible to stop the uncompleted crosslinking reaction and thus to stabilize the product before use. This stability in dry form at room temperature is a notable improvement over biological adhesives which conventionally must be stored at 40 ° C.
  • the product obtained is rich in collagen, compared to products in solution which are limited by their excessive viscosity.
  • the product in lyophilized form has the advantage of being easily manipulated by the practitioner, compared to liquid formulations. Thus it is possible to use the lyophilized glue by laparoscopy.
  • Sterilization represents the final step in the preparation of the glue or prostheses according to the invention. It can be performed using physical agents, such as rays ⁇ ) ethylene or hydrogen peroxide.
  • an adhesive is in the form of a lyophilizate, which is solid and easy to handle. Such an adhesive can then be packaged in the form of a sponge or a powder. Its sticky effect develops fully once the glue is introduced into the human body, the physiological conditions reinforcing the collagen crosslinking by solubilization and pH increase.
  • this preparation has the advantage of combining tackiness and haemostatic power. Indeed, unlike gelatin-based glues, collagen, while maintaining its structure, promotes coagulation. This glue is therefore perfectly suitable for bonding biological tissues to one another.
  • an adhesive according to the invention may be associated with a prosthetic material to ensure its bonding at a biological tissue.
  • the prosthetic materials generally have a role of reinforcement and are for example constituted of woven network (for example polyester fibers), nonwoven, knitted or polypropylene.
  • the prosthetic material is a polyester, polypropylene or cellulose lattice.
  • the invention also relates to a preferred method of preparation of such a sticky lyophilized prosthesis.
  • the prosthetic material is immersed in the solution (or suspension) obtained by mixing the collagen with the crosslinking agent and / or containing the collagen bearing aldehyde functions. In other words, pouring said preparation on the prosthetic material.
  • the preferred embodiments relating to the mixture of collagen with the crosslinking agent and / or the modified collagen bearing aldehyde functions are the same as those described above in relation to the lyophilized adhesive, in particular as regards the crosslinking agents. collagen modification protocols or the presence of additives.
  • the whole is then subjected to lyophilization. This gives rise to an intimate association between the material and the glue. Again, in the therapeutic or surgical context, it is necessary to sterilize the prosthesis, according to the protocols described above.
  • This glue can be used, for example, during interventions in visceral and parietal surgery where it is necessary to fix the prosthesis to a tissue. Subsequently, the prosthetic reinforcement is subjected to cell recolonization and tissue integration, to treat, for example, evenings or hernias.
  • an anti-adhering effect can be created on one of the faces of the prosthesis thus obtained, by casting before sterilization of a functionalized hyaluronic acid gel (with nitrogen, amide, dihydrazide, etc. functions). and crosslinked (for example by means of oxidized starch). After coating and drying, and before sterilization, the product obtained may optionally be subjected to freeze-drying and / or steaming again, in order to further structure the film. Finally, a prosthesis of which one of the faces is coated with functionalized and cross-linked hyaluronic acid is obtained.
  • Figures 1 and 2 Bonding strength (N strength) at 2 hours and 20 hours of different glues: - Sample 1 (collagen);
  • sample 2 according to the invention (collagen + glutaraldehyde); sample 3 according to the invention (collagen + oxidized starch);
  • sample 4 according to the invention (collagen modified by grafting); sample 5 according to the invention (collagen modified by grafting + resorcinol); sample 6 according to the invention (collagen modified by oxidation + resorcinol); cyanoacrylate glue;
  • glue consisting of a solution of collagen and oxidized starch; glue based on fibrin.
  • Sample No. 1 freeze-dried collagen without further treatment is irradiated with ⁇ -rays at a dose of 20 kGy.
  • Sample No. 2 To the collagen in the form of a suspension is added with mechanical stirring a solution of glutaraldehyde at 20 mmol / L so as to finally obtain 3500 ppm of aldehyde functions relative to collagen. The mixture obtained is poured into cells and freeze-dried for 48 hours at a final vacuum of less than 0.5 mbar. The product is finally irradiated with ⁇ -rays at a dose of 20 kGy.
  • sample No. 3 to the collagen in the form of a suspension is added with mechanical stirring a solution of oxidized starch 3% (containing about 300 ⁇ mol of aldehyde functions / g of solution) according to the volume ratio collagen / starch 20: 1 .
  • the mixture obtained is poured into cells and freeze-dried for 48 hours at a final vacuum of less than 0.5 mbar.
  • the product is finally irradiated with ⁇ -rays at a dose of 20 kGy.
  • sample No. 5 similar to test 4, with addition of 0.07% of resorcinol in final concentration, in the solution before lyophilization.
  • the product is irradiated with gamma rays at a dose of 25 kGy.
  • sample No. 6 the collagen at 2% is oxidized by means of a solution of periodic acid at 5 mM for 3 hours at 22 ° C. Thereafter the collagen precipitated in saline medium is washed to remove residual periodic acid then partially dried with acetone. The resulting fibers are taken up so as to form a 0.7% gel to which 0.07% of resorcinol is finally added. The mixture thus obtained is cast in cavities and lyophilized for 48 hours at a final vacuum of less than 0.5 mbar. The product is finally irradiated with gamma rays at a dose of 25 kGy. During these various tests, the glue is associated, during the freeze-drying stage, with a polyester prosthesis used as a wall reinforcement. It should be noted that the sterilization of samples containing partially crosslinked collagen (samples 2 and 3), carried out at 20 kGy or 25 kGy, by ⁇ or ⁇ radiation, has no impact on the bonding levels obtained.
  • the products are subjected to a bonding test.
  • This test consists of placing the prosthesis coated with the glue between two muscle pieces soaked in buffer pH 7. The latter are incubated at 37 ° C. in a humid medium to recreate the conditions of the device implanted internally.
  • Test 6 has the greatest adhesive strength, even superior to cyanoacrylate glue.
  • freeze-dried form is advantageous if the adhesive strength of the test 3 is compared with a similar liquid formulation (collagen / starch control). It also strengthens the muscle adhesion force in the early stages. Thus, the freeze-dried tests show a superior bonding strength to the controls in liquid form, after 2 hours.
  • resorcinol allows on the one hand to increase the bonding force, as shown by the comparison of tests 4 and 5. It allows above all to stabilize the bonding strength over time. Thus, contrary to tests 2 to 4, the forces obtained at 2Oh for the resorcinol tests (tests 5 and 6) are greater than or equal to those obtained at 2h.

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Abstract

L'invention concerne une colle lyophilisée comprenant du collagène partiellement in réticulé à l'aide d'au moins un aldéhyde, une méthode de préparation de ladite colle et son utilisation pour l'élaboration de prothèses collantes ou anti-adhérentes.

Description

COLLE LYOPHILISEE A BASE DE COLLAGENE ET SON UTILISATION POUR LA FABRICATION DE PROTHESES COLLANTES
La présente invention se situe dans le domaine des colles destinées à un usage chirurgical ou thérapeutique.
D'une manière plus précise, la présente invention a trait à une colle comprenant un mélange de collagène et d'un agent réticulant de type aldéhyde ou du collagène modifié portant des fonctions aldéhyde et se présentant sous forme lyophilisée. Elle concerne également un procédé de préparation d'une telle colle, ses applications, l'association de cette colle à un matériau prothétique permettant d'obtenir des prothèses collantes et la méthode de préparation desdites prothèses.
Cette colle est particulièrement adaptée pour le collage de deux tissus biologiques entre eux ou pour le collage d'une prothèse sur un tissu biologique. Elle peut également être appliquée directement sur un tissu biologique. Dans ce dernier cas, elle peut notamment servir d'hémostatique local ou de support d'agents actifs à libération contrôlée.
Les colles biologiques présentes sur le marché sont essentiellement de deux types : les colles à base de fibrine et les colles à base de collagène.
Les colles à base de fibrine, telles que Tissucol, sont utilisées depuis les années 1970. Ces colles contiennent du fibrinogène dont la polymérisation est induite par une solution de thrombine en présence de facteur XIII et de fibronectine. Cette polymérisation conduit à la formation d'un caillot de fibrine qui réalise le collage. En fait, il s'agit de recréer in situ un phénomène de coagulation. Le problème lié à ces colles est l'utilisation de produits issus du plasma humain, avec les risques de contamination par des virus ou des agents transmissibles non conventionnels associés.
Le collagène est particulièrement bien adapté à une utilisation dans une colle puisque ce biomatériau, capable de se solidifier puis de se résorber, est biocompatible. Cependant, le collagène en tant que tel présente un faible pouvoir collant. Ainsi, une composition à base de collagène, résorcinol et formaldéhyde a été développée dans les années 1960 (colle GRF ou French glue). Le résorcinol combiné au formaldéhyde permet la réticulation du collagène et la formation d'un réseau de polymères solide. Des problèmes de toxicité essentiellement liés à l'ajout du formaldéhyde ont été observés (Braunwald et al., Surgery, 59 : 1024-1030 (1966) ; Bachet et al, J Thorac. Cardiovasc. Surg., 83 : 212-217 (1982)).
Le document EP 0 862 468 décrit, quant à lui, l'utilisation d'un polyaldéhyde macromoléculaire, tel que l'amidon oxydé, pour la réticulation d'un composant collagénique dans le cadre de colles biologiques biodégradables. En effet, il est montré que le mélange d'un tel aldéhyde et d'un composant collagénique, tous deux en solution aqueuse ou réhydratés après lyophilisation, sont aptes à former un matériau réticulé adhérent, sans phénomène de diffusion de l'aldéhyde.
Cependant, il s'avère qu'en pratique, le dispositif requis est complexe et d'une manipulation délicate pour l'utilisateur. Il nécessite : des moyens de stockage et de mise à disposition de deux compositions distinctes, - l'approvisionnement de ces compositions dans des seringues chauffantes, leur mélange extemporané au moyen d'un dispositif spécifique, - l'application du mélange, dans les meilleurs délais, au niveau de la plaie à traiter.
Il en résulte que ce type de colle n'est pas d'usage pratique.
Le document EP 0 913 162 envisage l'application d'un renfort associé à du collagène, par exemple du collagène bovin réticulé par le glutaraldéhyde, pour le traitement des hernies. Dans ce document, le collage est obtenu par application d'une énergie et d'une pression, l'énergie ayant pour effet de créer des extrémités libres au niveau des fibres de collagène et la pression ou force créant de nouvelles liaisons entre ces extrémités et les chaînes polymériques des autres surfaces en jeu. Dans ce dernier cas, le produit est directement prêt à être utilisé et son stockage est facilité. Cependant, l'obtention de l'effet collant dépend de l'apport par le praticien d'une source d'énergie. Cette étape nécessite la présence d'un matériel spécifique et complique grandement la technique opératoire. Elle ne présente finalement pas beaucoup d'intérêt en termes de coût et de temps par rapport aux moyens de fixations habituels (agrafes et sutures).
Il existe donc un besoin évident de colles biologiques et de prothèses dérivées faciles à préparer, à stocker, à transporter et à appliquer.
Ainsi, le Demandeur a élaboré un produit, obtenu par lyophilisation d'un mélange de collagène et d'un aldéhyde, ou de collagène présentant des fonctions aldéhydes, et qui présente des propriétés collantes tout à fait intéressantes.
Dans un premier mode de réalisation, la colle ainsi obtenue est uniquement constituée de collagène et de l'agent réticulant comportant au moins une fonction aldéhyde ou du collagène modifié de manière à présenter au moins une fonction aldéhyde.
Il est cependant envisageable que d'autres constituants soient ajoutés au mélange collagène/aldéhyde, tels que des additifs augmentant le pouvoir mouillant de la colle. Ces additifs peuvent, par exemple, être des polymères de sucres (dextrine et amidon).
Avantageusement, la colle selon l'invention contient en outre des éléments capables de polymériser avec l'aldéhyde pour augmenter la réticulation, comme par exemple des phénols, et plus particulièrement du résorcinol.
Ces additifs sont avantageusement ajoutés avant lyophilisation.
On entend par "collagène" du collagène natif, partiellement dénaturé, voire totalement dénaturé (gélatine). Ceci inclut en particulier le collagène de type I et/ou III, d'origine animale (par exemple bovine), fibreux ou pepsine. Le collagène se présente alors sous forme de suspension ou de solution (également appelée gel), respectivement, en fonction de la solubilité dudit collagène.
A priori, la réticulation peut être réalisée à l'aide de toute molécule portant au moins une fonction aldéhyde apte à réagir avec le collagène. Selon la présente invention, des petites molécules, telles que le glutaraldéhyde, jouent le rôle d'agent réticulant et sont à cet effet mélangées avec le collagène.
Dans le contexte biologique, il peut être avantageux que l'agent de réticulation ait un poids moléculaire suffisant pour éviter les phénomènes de diffusion après son relargage du complexe avec le collagène ayant inévitablement lieu in vivo.
De ce fait et de manière alternative, l'agent réticulant est un polysaccharide ou mucopolysaccharide oxydé polyaldéhydique macromoléculaire biodégradable d'origine naturelle, tels que amidon, dextrane, agarose, cellulose, chitosane, acide alginique, glycosaminoglycanes, acide hyaluronique, chondroïtine sulfate ou leurs dérivés.
Selon l'invention, un polyaldéhyde macro moléculaire biodégradable d'origine naturelle tel que l'amidon oxydé est avantageusement utilisé.
Alternativement, les fonctions aldéhydes sont apportées par le collagène lui-même. Dans ce but, le collagène est modifié pour créer des fonctions aldéhydes. Il existe différents protocoles pour modifier le collagène de manière à ce qu'il présente au moins une fonction aldéhyde.
Dans un premier cas de figure, les fonctions aldéhydes sont introduites sur le collagène soit par greffage desdites fonctions, soit par réaction enzymatique. Dans ces deux cas, seuls les résidus lysine du collagène sont modifiés pour la création des fonctions aldéhydes.
Alternativement, et selon un second mode de réalisation de l'invention, le collagène est modifié par coupure oxydative, tel que décrit dans le document FR 2 715 309, ce qui aboutit à la création de fonctions aldéhydes à la fois au niveau des résidus lysine et des sucres du collagène.
Avantageusement, une solution acide de collagène est incubée à température ambiante, en présence d'une solution d'acide périodique, ou un de ses sels, à une concentration comprise entre 1 et 10"5 M. En pratique, la préparation d'une telle colle s'effectue par mélange de solutions (ou suspensions) de collagène d'une part, et d'aldéhyde d'autre part. Le mélange est réalisé à pH acide, en particulier à un pH compris entre 3 et 5,5 de manière à ce que la réticulation n'ait pas lieu ou que cette dernière soit incomplète. De manière adaptée, on met en présence 5 à 2000 μmol de fonction aldéhyde par gramme de collagène.
De la même manière, lorsque le collagène lui-même sert de source de fonctions aldéhydes, il est modifié de manière à créer 5 à 2000 μmol de fonctions aldéhydes par gramme de collagène et est maintenu à pH compris entre 3 et 5,5.
On entend par "réticulation incomplète du collagène" le fait qu'il reste des fonctions aldéhydes libres prêtes à réagir in situ. Celles-ci réagiront une fois les conditions de pH redevenues favorables, au moyen du pouvoir tampon des fluides biologiques.
Ensuite, le mélange collagène/aldéhyde et/ou le collagène modifié en solution est soumis à lyophilisation. La lyophilisation se caractérise par un séchage sous-vide du mélange congelé. Dans le contexte de l'invention, la lyophilisation présente de nombreux avantages. Elle permet en particulier de stopper la réaction de réticulation non achevée et ainsi de stabiliser le produit avant utilisation. Cette stabilité sous forme sèche à température ambiante est une amélioration notable par rapport aux colles biologiques qui classiquement doivent être conservées à 40C. Le produit obtenu est riche en collagène, comparé aux produits en solution qui sont limités par leur viscosité excessive. Le produit sous forme lyophilisée présente surtout l'atout d'être facilement manipulable par le praticien, comparé aux formulations liquides. Ainsi il est possible d'utiliser la colle lyophilisée par coelioscopie.
Pour des applications cliniques, le collagène lyophilisé est ensuite stérilisé. La stérilisation représente l'étape ultime dans la préparation de la colle ou des prothèses selon l'invention. Elle peut être réalisée à l'aide d'agents physiques, tels que les rayons
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γ) éthylène ou le peroxyde d'hydrogène. II résulte de ce procédé de préparation une colle se présentant sous la forme d'un lyophilisât, solide et facilement manipulable. Une telle colle peut alors être conditionnée sous forme d'épongé ou de poudre. Son effet collant se développe pleinement une fois que la colle est introduite dans le corps humain, les conditions physiologiques renforçant la réticulation du collagène par solubilisation et augmentation du pH.
De plus, cette préparation présente l'avantage d'associer pouvoir collant et pouvoir hémostatique. En effet, contrairement aux colles à base de gélatine, le collagène en conservant sa structure favorise la coagulation. Cette colle est donc parfaitement adaptée au collage de tissus biologiques entre eux.
Alternativement, une colle selon l'invention peut être associée à un matériau prothétique pour assurer son collage au niveau d'un tissu biologique. Les matériaux prothétiques ont généralement un rôle de renfort et sont par exemple constitués de réseau tissé (par exemple fibres de polyester), non tissé, tricoté ou de polypropylène. Préférentiellement, le matériau prosthétique est un treillis en polyester, en polypropylène ou en cellulose.
L'invention concerne également une méthode de préparation privilégiée d'une telle prothèse lyophilisée collante.
Selon ce mode de réalisation, le matériau prosthétique est immergé dans la solution (ou suspension) obtenue par mélange du collagène avec l'agent réticulant et/ou contenant le collagène porteur de fonctions aldéhydes. En d'autres termes, on coule ladite préparation sur le matériau prosthétique.
Les modes de réalisation privilégiés concernant le mélange de collagène avec l'agent réticulant et/ou le collagène modifié, porteur de fonctions aldéhydes, sont les mêmes que ceux décrits ci-dessus en relation avec la colle lyophilisée, en particulier quant aux agents de réticulation utilisés, aux protocoles de modification du collagène ou la présence d'additifs.
L'ensemble est alors soumis à lyophilisation. Ceci donne lieu à une association intime entre le matériau et la colle. A nouveau, dans le contexte thérapeutique ou chirurgical, il est nécessaire de stériliser la prothèse, selon les protocoles décrits ci-dessus. Cette colle peut être utilisée par exemple, lors d'interventions en chirurgie viscérale et pariétale où il est nécessaire de fixer la prothèse à un tissu. Par la suite, le renfort prosthétique est soumis à la recolonisation cellulaire et à l'intégration tissulaire, permettant de traiter, par exemple, éventrations ou hernies.
Par ailleurs, un effet anti-adhérant peut être créé sur l'une des faces de la prothèse ainsi obtenue, par coulage avant stérilisation d'un gel d'acide hyaluronique fonctionnalisé (avec des fonctions azote, amide, dihydrazide,...) et réticulé (par exemple au moyen d'amidon oxydé). Après enduction et séchage, et avant stérilisation, le produit obtenu peut éventuellement être soumis à nouveau à lyophilisation et/ou étuvage, afin de structurer davantage le film. En final, une prothèse dont l'une des faces est enduite d'acide hyaluronique fonctionnalisé et réticulé est obtenue.
L'invention et les avantages qui en découlent ressortiront mieux de l'exemple de réalisation suivant à l'appui des figures annexées. Ceux-ci ne sont cependant en aucun cas limitatifs.
Figures 1 et 2 : Force de collage (résistance en N) à 2 heures et à 20 heures de différentes colles : - échantillon 1 (collagène) ;
- échantillon 2 selon l'invention (collagène + glutaraldéhyde) ; échantillon 3 selon l'invention (collagène + amidon oxydé) ;
- échantillon 4 selon l'invention (collagène modifié par greffage) ; échantillon 5 selon l'invention (collagène modifié par greffage + résorcinol) ; - échantillon 6 selon l'invention (collagène modifié par oxydation + résorcinol) ; colle cyanoacrylate ;
- colle constituée d'une solution de collagène et d'amidon oxydé ; colle à base de fibrine.
Du collagène non dénaturé à 0,7%, extrait de peau de veau, est traité selon les indications suivantes : échantillon No. 1 : le collagène lyophilisé sans autre traitement est irradié par des rayons β à une dose de 20 kGy. - échantillon No. 2 : au collagène sous forme de suspension est ajouté sous agitation mécanique une solution de glutaraldéhyde à 20mmol/L de sorte à obtenir en final 3500 ppm de fonctions aldéhydes par rapport au collagène. Le mélange obtenu est coulé dans des alvéoles et lyophilisé pendant 48h à un vide final inférieur à 0,5 mbars. Le produit est enfin irradié par des rayons β à une dose de 20 kGy.
- échantillon No. 3 : au collagène sous forme de suspension est ajouté sous agitation mécanique une solution d'amidon oxydé à 3% (contenant environ 300 μmole de fonctions aldéhyde /g de solution) selon le ratio volumique collagène / amidon de 20 :1. Le mélange obtenu est coulé dans des alvéoles et lyophilisé pendant 48h à un vide final inférieur à 0,5 mbars. Le produit est enfin irradié par des rayons β à une dose de 20 kGy.
- échantillon No. 4 : Pour assurer le greffage, au collagène sous forme de suspension est ajouté, à pH neutre sous agitation mécanique, une solution de glutaraldéhyde préalablement protégée par couplage avec un aminoacétaldéhyde. Après homogénéisation pendant Ih et trois lavages successifs pour éliminer les réactifs résiduels, la solution est acidifiée à pH 3,5. Le mélange obtenu est coulé dans des alvéoles et lyophilisé pendant 48h à un vide final inférieur à 0,5 mbars. Le produit est enfin irradié par des rayons γ à une dose de 25 kGy.
échantillon No. 5 : semblable à l'essai 4, avec ajout de 0,07% de résorcinol en concentration finale, dans la solution avant lyophilisation. Le produit est irradié par des rayons γ à une dose de 25 kGy.
- échantillon No. 6 : le collagène à 2% est oxydé au moyen d'une solution d'acide périodique à 5mM pendant 3heures à 220C. Par la suite le collagène précipité en milieu salin est lavé pour éliminer l'acide périodique résiduel puis séché partiellement à l'acétone. Les fibres obtenues sont reprises de sorte à former un gel à 0,7% auquel est ajouté 0,07% de résorcinol en final. Le mélange ainsi obtenu est coulé dans des alvéoles et lyophilisé pendant 48h à un vide final inférieur à 0,5 mbars. Le produit est enfin irradié par des rayons γ à une dose de 25 kGy. Lors de ces différents essais, la colle est associée, lors de l'étape de lyophilisation, à une prothèse en polyester utilisée en renfort de paroi. A noter que la stérilisation des échantillons contenant du collagène partiellement réticulé (échantillons 2 et 3), réalisée à 20 kGy ou 25 kGy, par rayonnement β ou γ, n'a pas d'impact sur les niveaux de collage obtenus.
De manière à évaluer l'efficacité de l'invention, cette dernière a été comparée à des colles implantables utilisées en chirurgie. Il a été choisi comme témoin trois colles représentatives de trois familles de colles différentes : colle à base de fibrine ; - colle constituée d'une solution collagène et d'une solution d'amidon oxydé ; colle cyanoacrylate non implantable.
Les produits sont soumis à un test de collage. Ce test consiste à placer la prothèse enduite de la colle entre deux morceaux de muscle imbibés de tampon pH 7. Ces derniers sont incubés à 370C en milieu humide pour recréer les conditions du dispositif implanté en interne.
Après 2 et 20 h d'incubation, les échantillons sont soumis à une traction transversale et la résistance maximale opposée par le collage est enregistrée au moyen d'un dynamomètre. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous et illustrés aux figures 1 et 2.
Tableau 1 : Force de collage du collagène traité
Figure imgf000010_0001
On constate que quelque soit l'alternative utilisée dans le cadre de l'invention (essai 2 à 6) la force de collage est supérieure à du collagène non modifié non réticulé (essai 1) même après stérilisation aux rayons γ.
Les forces de collage obtenues avec les dispositifs revendiqués sont identiques, voire meilleures que pour la colle fibrine et collagène/amidon. L'essai 6 présente la plus grande force de collage, même supérieure à la colle cyanoacrylate.
L'utilisation d'une forme lyophilisée est avantageuse si l'on compare la force de collage de l'essai 3, par rapport à une formulation liquide proche (témoin collagène/amidon). Elle permet aussi de renforcer la force d'adhésion au muscle dans les premiers temps. Ainsi, les essais lyophilisés montrent une force de collage supérieure aux témoins sous forme liquide, après 2h.
L'utilisation de résorcinol permet d'une part d'augmenter la force de collage, comme le montre la comparaison des essais 4 et 5. Elle permet surtout de stabiliser la force de collage dans le temps. Ainsi, contrairement aux essais 2 à 4, les forces obtenues à 2Oh pour les essais avec résorcinol (essais 5 et 6) sont supérieures ou égales à celles obtenues à 2h.

Claims

REVENDICATIONS
1/ Colle comprenant : - un mélange de collagène et d'un agent réticulant présentant au moins une fonction aldéhyde; et/ou
- du collagène modifié de manière à présenter au moins une fonction aldéhyde, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme lyophilisée.
2/ Colle selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent réticulant est le glutaraldéhyde.
3/ Colle selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'agent réticulant est un polysaccharide ou mucopolysaccharide oxydé polyaldéhydique macromoléculaire biodégradable d'origine naturelle.
Al Colle selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'agent réticulant est l'amidon oxydé.
5/ Colle selon la revendication 1, caractérisée en ce que le collagène modifié présente des fonctions aldéhydes au niveau de ses résidus lysine.
6/ Colle selon la revendication 5, caractérisée en ce que le collagène est modifié par greffage de fonctions aldéhyde ou par réaction enzymatique.
11 Colle selon la revendication 1, caractérisée en ce que le collagène modifié présente des fonctions aldéhyde au niveau des résidus lysine et des sucres.
8/ Colle selon la revendication 7, caractérisée en ce que le collagène est modifié par coupure oxydative. 9/ Colle selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un phénol, préférentiellement du résorcinol.
10/ Procédé de préparation d'une colle selon l'une des revendications 1 à 9, comprenant les étapes suivantes : - on mélange du collagène et un agent réticulant comportant au moins une fonction aldéhyde ; et/ou - on modifie le collagène de manière à créer au moins une fonction aldéhyde, caractérisé en ce qu'on lyophilise le mélange et/ou le collagène ainsi obtenu.
11/ Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'on modifie le collagène par coupure oxydative, celle-ci étant réalisée par incubation d'une solution acide de collagène, à température ambiante, en présence d'une solution d'acide périodique, ou un de ses sels, à une concentration comprise entre 1 et 10"5 M.
12/ Procédé selon l'une des revendications 10 ou 11, caractérisé en ce que la préparation de la colle se déroule à un pH compris entre 3 et 5,5.
13/ Procédé selon la revendication 10 à 12, caractérisé en ce qu'on stérilise le produit après lyophilisation.
14/ Procédé selon l'une des revendications 10 à 13, caractérisé en ce qu'on obtient 5 à 2000 μmol de fonctions aldéhyde par gramme de collagène.
15/ Prothèse collante comprenant un matériau prosthétique associé à une colle selon l'une des revendications 1 à 9.
16/ Prothèse selon la revendication 15, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre, sur l'une de ses faces, un film anti-adhérent constitué d'acide hyaluronique réticulé et fonctionnalisé. 17/ Méthode de préparation d'une prothèse lyophilisée collante comprenant les étapes suivantes:
- on mélange du collagène et un agent réticulant comportant au moins une fonction aldéhyde; et/ou
- on modifie le collagène de manière à créer au moins une fonction aldéhyde, caractérisée en ce que :
- on coule le mélange et/ou le collagène ainsi obtenu sur un matériau prosthétique;
- on soumet l'ensemble à la lyophilisation.
18/ Méthode de préparation d'une prothèse selon la revendication 17 caractérisée en ce que l'agent réticulant est le glutaraldéhyde ou un polysaccharide ou mucopolysaccharide oxydé polyaldéhydique macro moléculaire biodégradable d'origine naturelle, préférentiellement l'amidon oxydé.
19/ Méthode de préparation d'une prothèse selon la revendication 17 caractérisée en ce que le collagène est modifié par greffage de fonctions aldéhyde, par réaction enzymatique ou par coupure oxydative.
20/ Méthode de préparation d'une prothèse selon l'une des revendications 17 à 19 caractérisée en ce qu'au moins un phénol, préférentiellement du résorcinol, est ajouté avant de couler le mélange et/ou le collagène ainsi obtenu.
21/ Méthode selon l'une des revendications 17 à 20, caractérisée en ce que la prothèse ainsi obtenue est enduite sur l'une de ses faces d'un gel d'acide hyaluronique réticulé et fonctionnalisé et laissée séchée pour former un film, puis éventuellement soumise à nouveau à une lyophilisation et/ou un étuvage.
22/ Méthode selon l'une des revendications 17 à 21, caractérisée en ce que dans une étape ultérieure, on stérilise la prothèse ainsi obtenue.
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