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WO2006076845A1 - Procede de production de la rosuvastatine calcique, intermediaire pour la preparer et procede de production de l'intermediaire - Google Patents

Procede de production de la rosuvastatine calcique, intermediaire pour la preparer et procede de production de l'intermediaire Download PDF

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WO2006076845A1
WO2006076845A1 PCT/CN2005/001958 CN2005001958W WO2006076845A1 WO 2006076845 A1 WO2006076845 A1 WO 2006076845A1 CN 2005001958 W CN2005001958 W CN 2005001958W WO 2006076845 A1 WO2006076845 A1 WO 2006076845A1
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isopropyl
pyrimidine
fluorophenyl
molar ratio
reaction
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Application number
PCT/CN2005/001958
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English (en)
French (fr)
Inventor
Qingyun Huang
Original Assignee
Anhui Qingyun Pharmaceutical And Chemical Co., Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Anhui Qingyun Pharmaceutical And Chemical Co., Ltd filed Critical Anhui Qingyun Pharmaceutical And Chemical Co., Ltd
Priority to US11/795,123 priority Critical patent/US8049010B2/en
Publication of WO2006076845A1 publication Critical patent/WO2006076845A1/zh

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of a known pharmaceutical compound, and more particularly to a process for the preparation of a statin compound, and more particularly to a method for synthesizing the blood lipid-lowering drug rosuvastatin calcium and an intermediate thereof. Background technique
  • Rosuvastatin calcium is a clinically used hypolipidemic drug with the chemical name (+) - (3R, 5S) -7- [4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2 - (N-Methyl-N-methylsulfonylamino)pyrimidine-5-yl]- 3,5-dihydroxy-6(E)-heptenoic acid calcium (2:1), the chemical structural formula is as follows:
  • Pl, P2 are hydroxy protecting groups, and P3 is tert-butyl
  • TBDMS is a tert-butyldimethylsilyl protecting group
  • the side chain (E) has no synthesis method, and the total yield of the side chain and the main ring (C) is low, and it needs to be purified by a multi-step silica gel column. There is no physical constant for each intermediate, there is no detection method for product purity and reaction progress, and only a small amount of test results, no amplification data. Summary of the invention
  • the preparation method of the pharmaceutical compound differs from the starting material on the one hand.
  • different starting routes can be used to obtain the same target product for the same starting material, that is, the so-called different route.
  • the present invention has been developed based on this idea.
  • the invention also uses 4-4'-fluorophenyl-6-isopropyl-2-(N-indenyl-N-methylsulfonamido)pyrimidine-5-formaldehyde (hereinafter referred to as substituted pyrimidine-5-fluorene)
  • the starting material (the starting material is the same as the starting materials of the second and third methods in the background art), but the following route is used to synthesize rosuvastatin calcium (hereinafter referred to as the target product).
  • the starting material and the nitrileating reagent are used to prepare a new intermediate.
  • the nitrileating agent may be diethyl phosphate acetonitrile, acetonitrile or the like.
  • the molar ratio of the substituted pyrimidine- 5-furfural to the nitrileating agent is 1. 0: 0. 5-10. 0, preferably 1. 0: 0. 8-2.
  • the weight ratio is added to the organic solvent at room temperature together with the starting materials.
  • reaction solution is a pink supernatant, a certain amount of catalyst Al iquat336 (methyl trioctyl ammonium chloride) is added, and the reaction is continued for 2 to 4 hours at room temperature, and the product is precipitated. After separation and purification, a substituted pyrimidine-5-acrylonitrile (intermediate I) was obtained.
  • catalyst Al iquat336 methyl trioctyl ammonium chloride
  • the organic solvent may be benzene, toluene, dinonylbenzene or the like.
  • the reducing agent may be diisobutylaluminum hydride, red aluminum or the like. If diisobutylaluminum hydride is used, the substituted pyrimidine-5-acrylonitrile (intermediate I) is added dropwise in an organic solvent under an inert gas at - 15 ⁇ -5 Torr with 10 to 55% diisobutyl hydrogenation. The aluminum benzene solution is further reacted for 1 to 2 hours after the completion of the dropwise addition, and after the completion of the reaction, the substituted pyrimidine-5- acrolein is obtained by separation and purification.
  • diisobutylaluminum hydride the substituted pyrimidine-5-acrylonitrile (intermediate I) is added dropwise in an organic solvent under an inert gas at - 15 ⁇ -5 Torr with 10 to 55% diisobutyl hydrogenation.
  • the aluminum benzene solution is further reacted for 1 to 2 hours after the completion of the dropwise addition, and
  • the organic solvent may be benzene, toluene, dinonylbenzene or the like.
  • the molar ratio of the substituted pyrimidine-5-acrylonitrile to diisobutylaluminum hydride is 1.0: 0.5-10.0, preferably 1.0: 0.8-4.0.
  • the molar ratio of the substituted pyrimidine-5-propenal to 1,3 -ditrimethylsilyloxy-1-ethoxy-1,butadiene is 1.0: 0.5-10.0, preferably 1.0: 1.0-5.0.
  • 1,3 -Ditrimethylsilyloxy-1-ethoxy-1,butadiene can be prepared according to the literature method.
  • S-binaphthol, isopropyl titanate, lithium chloride and tetradecylethylenediamine are all catalysts, which not only increase the reaction rate, but also increase the stereoselectivity of the reaction.
  • the amount is 1% to 20% (molar ratio) of the substituted pyrimidine-5-acrolein, preferably 5% to 103 ⁇ 4.
  • the molar ratio between S-binaphthol and isopropyl titanate is 1:0.5-4: , preferably: 1:0.8-2 4. Reduction of ethyl ketone and ethyl hydroxyheptenoate to dihydroxyglycol Ethyl enoate to give intermediate IV
  • the reducing agent may be NaBH 4 , ⁇ and diethyl methoxy boron or the like.
  • the desired product is obtained from the intermediate IV by a known chemical process. This is to first hydrolyze the ethyl ester group. If an acid is used, the corresponding carboxylic acid is obtained. If a base is used, the corresponding carboxylate is obtained.
  • the former can form a target product by neutralization reaction with Ca(0H) 2 , which can form a target product by metathesis reaction with a soluble inorganic acid salt or an organic acid salt of calcium.
  • the ketone group reduction and side chain extension of the present invention are referred to by the methods of the prior art.
  • Physical and chemical data of the target product white powder or crystalline powder; odorless; bitter taste.
  • the specific rotation is +1 4 ° to +20 ° (1% 50% methanol).
  • the synthesis method has the short route and high yield, and the intermediates in each step are mostly solid and easy to be purified, so the product has good purity. At the same time, it does not require the use of highly toxic raw materials, nor does it require high vacuum steaming or chromatography, which makes it easy to industrialize.
  • the production cycle can be greatly shortened, the production cost can be reduced, and the "three wastes" can be reduced.
  • diethyl phosphate acetonitrile as a nitrileating reagent, diisobutylaluminum hydride and NaBH4 as reducing agents is exemplified by the following non-limiting examples:
  • the nitrileating agent may be diethyl phosphate acetonitrile, acetonitrile or the like.
  • the molar ratio of the substituted pyrimidine-5-formaldehyde to the nitrileating agent is 1.0: 0.5-10.0, preferably 1.0: 0.8 - 2.0.
  • the aldehyde-based reducing agent may be diisobutylaluminum hydride, red aluminum or the like.
  • the molar ratio of the substituted pyrimidine-5-acrylonitrile to diisobutylaluminum hydride is 1.0: 0.5-10.0, preferably 1.0: 0.8-4.0.
  • the organic solvent may be benzene, toluene, dinonylbenzene or the like.
  • S-binaphthol, isopropyl titanate, lithium chloride and tetramethylethylenediamine are all catalysts, and the amount thereof is 1% to 20% (molar ratio) of substituted pyrimidine-5- acrolein, preferably 5%. ⁇ 10%.
  • the molar ratio of the substituted pyrimidine-5-propionaldehyde to 1,3 -ditrimethylsiloxy-1-ethoxy-1,butadiene is 1.0: 0.5-10.0, preferably 1.0: 1.0-5.0 .
  • the organic solvent may be tetrahydrofuran, toluene or the like.
  • each parameter in the present embodiment indicates that any parameter in the interval can be implemented, but due to the length relationship, each parameter is no longer enumerated.

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Description

瑞舒伐他汀钙的合成方法及其中间体、 中间体的制备方法 技术领域
本发明涉及一种已知药物化合物的制备方法，特别涉及一种他汀类药物化合 物的制备方法， 确切地说是降血脂药瑞舒伐他汀钙的合成方法及其中间体。 背景技术
瑞舒伐他汀钙（rosuvastatin calcium)是临床应用的降血脂药物， 化学名 称为 （+ ) - (3R, 5S) -7- [4- (4-氟苯基） -6 -异丙基- 2- ( N- 甲基- N - 甲磺酰基氨基）嘧啶- 5-基]- 3, 5-二羟基 -6 (E) -庚烯酸钙 （2: 1), 化学 结构式如下：
Figure imgf000003_0001
文献报导的制备方法有以下三种
1、 CN1340052A公开的
Figure imgf000004_0001
Pl、 P2是羟基保护基， P3是叔丁基
在强碱存在下， 氧化二苯基 [4- (4-氟苯基） -6-异丙基 -2- [甲基（曱 磺酰胺基),氨基]嘧啶- 5-基甲基]膦与 2- [ (4R, 6S) -6-甲酰基 -2,2 -二 曱基- 1, 3 -二氧杂 - 4 -基]乙酸叔丁酯反应。接着断开产物中的二羟基保护基， 碱性水解叔丁酯基团， 再成为钙盐获得瑞舒伐他汀钙。
路线 1 中， 合成膦化物 （A) 时反应周期长， 收率低， 同时要用毒性大， 污染严 重的 PBr3。 其侧链（B)的合成方法有多种（US5278313, EP0319847, US5399722, US5481009, US5998633, US6140527, EP0104750, W00307733 ), 但大都存在合成 路线长（ 7 - 9步）， 中间体多为粘稠状物， 需多步高真空 （ 0. ImmHg左右）蒸馏 和硅胶柱纯化， 需用剧毒物氰化钾或氰化钠， 产品纯度差， 不稳定， 难以工业化 生产等问题。
Figure imgf000004_0002
TBDMS是叔丁基二甲基硅保护基
路线 2 中， 侧链 (D) 的合成困难 ( JP5-32680 和 J. Org. Chem. , 1994, 59 ( 25 ).7849-7854 ),路线长， 各步中间体大都为粘稠状液体， 分离纯化困难（需 经多步硅胶柱纯化）， 产品纯度差， 不稳定。 侧链（D)和主环（C)对接时收率 低， 产品纯度差。
3、 WO2004/052867所公开的
Figure imgf000006_0001
路线 3中， 侧链（E)无合成方法， 侧链与主环（C)对接时总收率低， 需经 过多步硅胶柱纯化。各中间体无任何物理常数，产品纯度及反应进程无检测方法， 且仅为小量试验结果， 无放大数据。 发明内容
药物化合物的制备方法，一方面随着起始原料的不同而不同， 另一方面， 就 同一种起始原料， 也可以使用不同的工艺路线而得到相同的目标产物， 即所谓的 殊途同归。 本发明正是根据这一思路而研制的。
本发明也是以 4— 4' 一氟苯基— 6—异丙基—2 - （N -曱基—N—甲磺酰胺 基）嘧啶- 5 -甲醛（下简称取代嘧啶 - 5 -曱隧）为起始原料（该起始原料与背 景技术中第 2、 第 3种方法的起始原料相同）， 但使用以下工艺路线合成瑞舒伐 他汀钙 （下简称目标产物）。
1、 首先起始原料与腈基化试剂制备新的中间体 I
取代嘧啶 - 5 -甲 与腈基化试剂缩合得到 4 - 4' -氟苯基 - 6 -异丙基 - 2
- ( N -甲基- N -曱磺酰胺基）嘧啶- 5 -丙烯腈， 即中间体 I (下简称取代嘧 啶- 5 -丙烯腈）。
所述的腈基化试剂可以是磷酸二乙酯乙腈， 乙腈等。 取代嘧啶- 5-曱醛与腈 基化试剂的摩尔比为 1. 0: 0. 5-10. 0, 优选 1. 0: 0. 8-2. 0。
若使用磷酸二乙酯乙腈，与起始原料一起在有机溶剂中于室温下滴加重量比
15 25%的 NaOH 溶液， 至滴完后反应液呈粉红色清液， 加入一定量的催化剂 Al iquat336 (甲基三辛基氯化铵）， 室温下继续反应 2 ~ 4小时， 产物析出， 经分 离、 纯化后得到取代嘧嘧啶 - 5 -丙烯腈（中间体 I )。
所述的有机溶剂可以是苯、 曱苯、 二曱苯等。
2、 将丙烯腈基还原为丙烯酪基得到新的中间体 II
取代嘧啶 - 5 -丙烯腈（中间体 I )与还原剂反应得到 4 - 4' -氟苯基 - 6 -异丙基 - 2 - ( N -甲基 - N -曱磺酰胺基 )嘧啶 - 5 -丙烯醛， 即中间体 II (下 简称取代嘧啶― 5 -丙烯醛）。
所述的还原剂可以是二异丁基氢化铝， 红铝等。 若选用二异丁基氢化铝， 则 取代嘧啶 - 5 -丙烯腈（中间体 I )在有机溶剂中和惰性气体保护下于- 15 ~ - 5 Ό时滴加 10 ~ 55%二异丁基氢化铝曱苯溶液， 滴完后继续反应 1 ~ 2小时， 反应 结束后经分离和纯化得到取代嘧啶 - 5 -丙烯醛。
所述的有机溶剂可以是苯、 曱苯、 二曱苯等。 取代嘧啶- 5 -丙烯腈与二异丁基氢化铝的摩尔比为 1.0: 0.5-10.0, 优选 1.0: 0.8-4.0。
3、 丙烯醛通过缩合而扩链得到中间体 III
将取代嘧啶 - 5 -丙烯醛（中间体 III )溶于四氢呋喃并用惰性气体保护， 在 S-联萘酚、 钛酸异丙酯、 氯化锂和四曱基乙二胺存在条件下搅拌均匀， 加入 1, 3 -二三甲基硅氧基 -1-乙氧基 -1, 3-丁二烯于 20 ~ 35 °C条件下反应 2~4 小 时， 反应结束后经酸解脱保护基， 并分离、 纯化得到中间体 III 7- [4- 4' -氟苯 基 -6—异丙基— 2— (N—甲基— N—曱磺酰胺基）嘧啶一 5 _基 ]— 3 -氧代一（ 5R ) - 5 -羟基 - （ E ) -6-庚烯酸乙酯（下筒称取代嘧啶 - 5 -酮基、 羟基庚烯酸乙 酯）。
取代嘧啶 - 5 -丙烯醛与 1, 3 -二三曱基硅氧基 - 1 -乙氧基 - 1, 3 -丁二烯 的摩尔比为 1.0: 0.5-10.0, 优选 1.0: 1.0-5.0。 1， 3 -二三曱基硅氧基- 1 -乙 氧基 - 1, 3 -丁二烯可根据有关文献方法制备。
S -联萘酚、 钛酸异丙酯、 氯化锂和四曱基乙二胺均为催化剂， 不仅可以提高 反应速度,还可以提高反应的立体选择性。其用量为取代嘧啶 - 5 -丙烯醛的 1% ~ 20% (摩尔比）, 优选 5% ~ 10¾。
S-联萘酚、 钛酸异丙酯之间的摩尔比为： 1: 0.5-4: , 优选为： 1: 0.8-2 4、 将酮基、 羟基庚烯酸乙酯还原为二羟基庚烯酸乙酯得到中间体 IV
用还原剂将取代嘧啶 - 5 -酮基、 羟基庚烯酸乙酯（中间体 III ) 中侧链上的 酮基还原为羟基， 得到中间体 IV： 7- [4-4' -氟苯基 - 6 -异丙基 - 2 - (N -曱 基- N -甲磺酰胺基）嘧啶- 5-基] - ( 3R, 5S) -二羟基- (E) 6-庚烯酸 乙酯（下简称取代嘧啶 - 5 -二羟基庚烯酸乙酯；)。
所述的还原剂可以是 NaBH4, ^ 和二乙基甲氧基硼等。
5、 由中间体 IV通过公知化学过程得到目标产物， 这就是首先将乙酯基水解， 若用酸， 则得到相应的羧酸， 若用碱， 则得到相应的羧酸盐。 前者可与 Ca(0H)2 通过中和反应生成目标产物，后者可与钙的可溶性无机酸盐或有机酸盐通过复分 解反应生成目标产物。
本发明酮基还原和扩侧链参考的是已有技术文献的方法。 目标产物的物化数据： 白色粉末或结晶性粉末；无嗅；味苦。在氯仿中易溶； 在丙酮中溶解； 在曱醇中微溶； 在水中微溶。 比旋度为 +14° 至 +20° (1% 50% 甲醇）。
本合成方法路线短， 收率高， 各步中间体大都为固体， 易纯化， 因此产品纯 度好。 同时， 不需用毒性大的原材料， 也不需要高真空蒸德或色层分离方法， 因 而易于工业化生产。 使用本发明方法可以大大缩短生产周期， 降低生产成本， 减 少 "三废"。
一、 具体实施方式
现以磷酸二乙酯乙腈为腈基化试剂、 二异丁基氢化铝和 NaBH4 为还原剂为 例， 非限定实施例叙述如下：
实施例一
(1X 4-4' -氟苯基— 6—异丙基一 2 - （N -曱基— N—曱 酰胺基 )嘧啶 - 5 -丙烯腈的合成
取 4 - 4' -氟苯基― 6 -异丙基 - 2 - (N-甲基 -N-甲磺酰胺基）嘧啶 - 5 -曱醛 30g加入到 500ml反应瓶中，加入甲苯 130ml开始搅拌。再依次加入磷酸 二乙酯乙腈 20.5g和 1.4g Aliquat336 (催化剂 ), 25°C以下滴加 20%的氢氧化 钠溶液 62.7g, 反应液逐渐澄清， 滴完呈粉红色清液。 室温反应 3小时， 析出白 色固体。 抽滤， 水洗， 抽干， 烘干， 得白色固体 30.5g, 收率 95.4%。
( 2 )、 4一 4, -氟苯基—0—异丙基—2— (N—甲基一 N—甲碌酰胺基 )嘧啶 -5-丙烯醛的合成
取 4— 4' ―氟苯基― 6 -异丙基— 2— (N—甲基- N—曱磺酰胺基 )嘧啶 - 5 -丙烯腈 30g加入到通有氮气保护的 500ral四口反应瓶中，加入无水曱苯 280ml， 搅拌， 冰盐浴降温- 10°C以下滴加 40%的二异丁基氢化铝甲苯溶液 38ml, 滴完， 反应一小时后， 先滴加无水乙醇 16ml。 加稀盐酸处理， 分液， 油层加 200ml 1M 盐酸洗一次， 再用饱和 NaHC03洗到中性， 无水 Na2S04干燥， 旋转蒸去溶剂， 残留 物用已烷-石油醚结晶， 得类白色固体 26.3g, mp.92~94°C, 收率 87% 。
(3)、 4-4' 一氟苯基— 6—异丙基一 2- (N—甲基一 N—曱 酰胺基）嘧啶 一5—基]一3—氧代一 (5R) 一5—幾基一 (E) 一 6—庚婦酸乙面^的合成 取 4— 4' 一氟苯基—6—异丙基—2— (N -甲基—N—甲磺酰胺基）嘧啶— 5 -丙烯醛 25g加入到通有氮气保护的 500ml四口反应瓶中， 加入 335g四氢呋喃 溶解， 加入 S -联萘酚和钛酸异丙酸（摩尔比 1: 1 )共 8.35g的曱苯溶液于上述 溶液中。 再加入 1.5g氯化锂和 8.14g四甲基乙二胺， 搅拌均勾后， 再加入 1, 3 -二三曱基硅氧基 - 1 -乙氧基 -1,3-丁二烯 31.34g。 此混合物于 20 ~ 30°C搅 拌 3小时， 反应毕， 于 O'C加入 50% ¾S04 2l.9g, 2小时后过滤， 滤液加入乙酸 乙酯， 油层用水、 饱和盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥； 减压蒸除溶剂， 残余物用已 烷-石油醚结晶， 得固体 28.2g, 收率 83.9%。
(4)、 7- [4 -4' —氟苯基— 6—异丙基—2— (N—曱基 -N—甲磺酰胺基） 嘧啶- 5-基] - (3R, 5S) -二羟基- （E) -6 -庚烯酸乙酯的合成
取 13g 7-[4-4' —氟苯基— 6—异丙基—2— (N—甲基— N—甲磺酰胺基） 口密1 ¾一5—基]一 3—氧代— (5R)— 5—羟基一 (E)一6—庚燁酸乙 S旨溶解在 350ml 无水四氢呋喃和 90ml曱醇中，于 - 78°C滴加 1M的二乙基甲氧基硼烷四氢呋喃溶 液 31.7ml。 混合物一 78。C搅拌 30分钟， 加入 1.3g NaBH4, 于 - 78°C搅拌 3小时。 反应毕， 加入 16ral冰乙酸， 用 NaHC03中和， 用乙醚萃取， 有机层水洗， 干燥， 得 11.4g产品， mp.90~92°C, 收率 85% 。
(5)、 7-[4-4' —氟苯基一 6—异丙基一2- (N—曱基一 N—曱磺酰胺基） 嘧啶- 5-基] - ( 3R, 5S) -二羟基- （E) -6-庚烯酸钙的合成
取 11.4g 7-[4-4' -氟苯基- 6-异丙基 -2- (N-曱基- N-甲磺酰胺 基）嘧 - 5-基] - (3R, 5S) -二羟基- （E) - 6 -庚烯酸乙酯加入到 500ml 反应瓶中， 搅拌冰水浴下滴加 22.3ml I 的氢氧化钠溶液， 再于水水浴下反应 1 小时， 滴加 1.3g CaCl2溶于 180ml水的溶液于此反应液， 反应液逐渐变浑浊， 析 出白色固体， 滴完继续搅拌过夜， 抽滤， 水洗， 干燥， 得白色产物 10.8g， 收率 96%, 光学纯度 ee>99°/。 。
实施例二
(1)、 4-4' 一氟苯基— 6 -异丙基— 2— (N -曱基—N—甲磺酰胺基）嘧啶 - 5 -丙烯腈的合成
取 4_4' 一氟苯基一 6—异丙基—2— (N—甲基一 N -曱横酰胺基）嘧啶一 5 誦 5/001958
-甲醛 30g加入到 500ml反应瓶中，加入曱苯 14 Oral开始搅拌。再依次加入磷酸 二乙酯乙腈 16.4g 和 1.6g Aliquat336, 25。C以下滴加 20%的氢氧化钠溶液 60.5g, 反应液逐渐澄清， 滴完呈粉红色清液。 室温反应 4小时， 析出白色固体。 抽滤， 水洗， 抽干， 烘干， 得白色固体 28.5g, 收率 89.1%。
(2), 4-4' —氟苯基— 6—异丙基—2— (N—曱基一 N—甲碌酰胺基）嘧啶
- 5 -丙烯醛的合成 .
取 4— 4' —氟苯基—6—异丙基 -2— (N-曱基—N—甲續酰胺基）嘧啶 -5 -丙烯腈 60 g加入到通有氮气保护的 10 Om 1四口反应瓶中 ,加入无水曱苯 500 Om 1 , 搅拌， 水盐浴降温 - 15 'C以下滴加 35%的二异丁基氢化铝甲苯溶液 7 Oml , 滴完， 反应 2小时后， 先滴加无水乙醇 30ml。 加稀盐酸处理， 分液， 油层加 360ml 1M 盐酸洗一次， 再用饱和 NaHC03洗到中性， 无水 Na2S04干燥， 旋转蒸去溶剂， 残留 物用已烷-石油醚结晶， 得类白色固体 50.3g, mp.91-93Ό, 收率 83.2% 。
(3)、 4— 4, 一氟笨基 _ό—异丙基— 2- （Ν -甲基—Ν—甲續酰胺基）嘧啶 一 5 -基]一 3—氧代— (5R) —5—羟基— (Ε) —6—庚烯酸乙酯的合成
取 4一4' —氟苯基一 6—异丙基—2- (Ν—曱基—Ν—曱磺酰胺基）嘧啶一 5
-丙烯醛 25g加入到通有氮气保护的 500ml四口反应瓶中，加入 400ml四氩呋喃 溶解， 加入 S -联萘酚和钛酸异丙酸（摩尔比 1: 1 )共 5.25g的四氢呋喃溶液于 上述溶液中。 再加入 1. Og氯化锂和 8.5g 四甲基乙二胺， 搅拌均勾后， 再加入 1, 3-二三甲基硅氧基- 1-乙氧基 -1， 3-丁二烯 25.14g。 此混合物于 18~25 。C搅拌 3小时， 反应毕， 于（TC加入 10% HF 23.9g, 2小时后过滤， 滤液加入乙 酸乙酯， 油层用水、 饱和盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥； 咸压蒸除溶剂， 残余物用 已烷-石油醚结晶， 得固体 26.2g, 收率 77.9°/。。
实施例 3
在例一方案基础上， 可以改用以下的配比与反应物选择方案， 其余同例一。 4— 4' 一氟苯基—6—异丙基—2 - （N—甲基— N—甲磺酰胺基）嘧啶— 5 - 曱醛 30g 。
所述的腈基化试剂可以是磷酸二乙酯乙腈， 乙腈等。 取代嘧啶- 5-甲醛与腈 基化试剂的摩尔比为 1.0: 0.5-10.0, 优选 1.0: 0.8 - 2.0。 所迷的醛基化还原剂可以是二异丁基氢化铝， 红铝等。 取代嘧啶 - 5 -丙烯 腈与二异丁基氢化铝的摩尔比为 1.0: 0.5-10.0, 优选 1.0: 0.8-4.0。
所述的有机溶剂可以是苯、 甲苯、 二曱苯等。
S -联萘酚、 钛酸异丙酯、 氯化锂和四甲基乙二胺均为催化剂， 其用量为取代 嘧啶一 5 -丙烯醛的 1% ~ 20% (摩尔比 ), 优选 5% ~ 10%。
取代嘧啶― 5 -丙晞醛与 1, 3 -二三甲基硅氧基 - 1 -乙氧基 - 1, 3 -丁二烯 的摩尔比为 1.0: 0.5—10.0, 优选 1.0: 1.0-5.0。
所述的有机溶剂可以是四氢呋喃、 曱苯等。
在本实施例中的各参数的区间，表示区间内的任一参数均可以实施，但由于 篇幅关系， 不再针对每一个参数加以列举。

Claims

权利要求
1、 一种瑞舒伐他汀钙的合成方法， 以 4-4' -氟苯基- 6-异丙基 -2- (N- 曱基- N -甲磺酰胺基 )嘧啶 - 5 -曱醛为原料， 包括腈基化、 醛基化、 扩侧 链、 酮基还原、 乙酯基水解和中和反应或复分解反应各单元过程， 其工艺步 驟为：
( 1 )、所述的腈基化是原料与腈基化试剂反应生成中间体 1 : 4-4' -氟苯 基一 6 -异丙基— 2— (N—曱基一 N—曱磺酰胺基）嘧啶— 5 -丙浠腈；
( 2 )、所述的醛基化是中间体 I与还原剂反应生成中间体 II： 4 - 4' -氟苯 基— 6—异丙基— 2— (N—甲基— N—曱磺酰胺基 )嘧啶一 5 -丙埽醛；
( 3 )、 所述的扩侧链是中间体 II与 1, 3 -二三甲基硅氧基 - 1 -乙氧基 -1, 3 -丁二蟑反应生成中间体 III： 7- [4 -4' -氟苯基- 6-异丙基—2- (N-甲基 -N-曱磺酰胺基 )嘧啶 - 5 -基] - 3 -氧代 - (5R) -羟基 - (E) - 6 -庚烯酸 乙酯，其工艺条件为：将中间体 II溶于四氢呋喃中并用惰性气保护，加入联萘酚、 钛酸异丙酯和四甲基乙二胺作为催化剂， 搅拌均匀后加入 1, 3 -二三曱基硅氧基 - 1 -乙氧基 - 1, 3 -丁二烯， 于 20 ~ 35°C条件下反应 2 ~ 4小时；
(4)、 所述的酮基还原是中间体 III与还原剂反应生成中间体 IV： 7- [4-4 ' —氟苯基— 6—异丙基—2— (N—甲基一 N-曱磺酰胺基）嘧啶 _5 -基]― (3R, 5S) -二羟基- （E) -6-庚烯酸乙酯。
1、 根据权利要求 1所述的瑞舒伐他汀钙的合成方法， 其特征在于：
所述的腈基化试剂为磷酸二乙酯乙腈， 其工艺条件为： 将反应物投入有机溶 剂中， 室温下滴加 15 ~ 25%碱溶液滴完后反应液呈粉红色清液， 滴完后， 加入催 化剂 Aliquat336 (甲基三辛基氯化铵）， 室温下反应 2 ~4小时； 取代嘧啶- 5-曱 醛与腈基化试剂的摩尔比为 1.0: 0.5-10.0;
醛基化中所用的还原剂为二异丁基氢化铝， 其工艺条件为： 将中间体 I投入 有机溶剂中， 在 N2气保护下于 - 15 ~ - 5。C条件下滴加 10 ~ 55%的二异丁基氢化 铝曱苯溶液中， 滴完后继续反应 1 - 2小时； 取代嘧啶- 5 -丙烯腈与二异丁基氢 化铝的摩尔比为 1.0: 0.5-10.0; 酮基还原的还原剂为 NaBH4, 其工艺条件为： 将中间体 ΠΙ溶于四氢呋喃和甲 醇的混合溶剂中， 在二乙基曱氧基硼烷存在条件下于 - 80 ~ - 5 (TC时与 NaB 反 应 2~4小时；
所述的扩侧链是中间体 Π与 1, 3 -二三甲基硅氧基 - 1 -乙氧基 _ 1, 3 -丁二 烯反应生成中间体 III： 7- [4-4' -氟苯基— 6-异丙基—2— (N -曱基—N—曱 磺酰胺基）嘧啶- 5-基] - 3-氧代- (5R) -羟基- （E) -6-庚晞酸乙酯， 其工艺条件为： 将中间体 II溶于四氢呋喃中并用惰性气保护， 加入联萘酚、 氯化 鋰、 钛酸异丙酯和四曱基乙二胺作为催化剂， 搅拌均匀后加入 1， 3 -二三曱基硅 氧基- 1-乙氧基 -1， 3-丁二烯， 于 20~35°C条件下反应 2~4小时， 反应结束 后经酸解脱保护基， 并分离、 纯化得到中间体 ΙΠ 7- [4-4' ―氟苯基 - 6 -异丙基 —2— (N -曱基 曱續酰胺基）嘧 P定— 5 -基 ]— 3-氧代一 (5R) 一 5—羟基 - (E) -6-庚婦酸乙酯 （下简称取代嘧啶 - 5 -酮基、 羟基庚烯酸乙酯）； 取代嘧啶 - 5 -丙烯醛与 1， 3 -二三甲基硅氧基 - 1 -乙氧基 -1, 3-丁二婦 的摩尔比为 1.0: 0.5-10.0;
S -联萘酚、 钛酸异丙酯、 氯化锂和四甲基乙二胺的摩尔总量为取代嘧啶 - 5 -丙烯醛的 1%~20%；
S -联萘酚、 钛酸异丙酯之间的摩尔比为： 1: 0.5-4。
3、 根据权利要求 1或 2所述的瑞舒伐他汀钙的合成方法， 其特征在于所述的惰 性气为氮气， 所述的腈基化试剂为乙腈， 所述的酪基化的还原剂为红铝， 所 述的酮基还原的还原剂可以是 ΚΒ , 所述的有机溶剂可以是苯、 曱苯、 二曱 苯等。
4、 根据权利要求 2所述的瑞舒伐他汀钙的合成方法， 其特征在于所述的取代嘧 啶 -5-甲醛与腈基化试剂的摩尔比为 1.0: 0.8-2.0; 取代嘧啶- 5 -丙烯腈与 二异丁基氢化铝的摩尔比为 1.0： 0.8-4.0; 取代嘧啶 - 5 -丙烯醛与 1, 3 -二 三曱基硅氧基 -1-乙氧基 -1， 3-丁二婦的摩尔比为 1.0: 1.0-5.0;
S-联萘酚、 钛酸异丙酯、 氯化锂和四甲基乙二胺的摩尔总量为取代嘧啶- 5 -丙烯醛的 5% ~ 10% S-联萘酚、 钛酸异丙酯之间的摩尔比优选为： 1: 0.8-2。
5、 一种用于制备权利要求 1所述的瑞舒伐他汀钙的中间体， 其特征在于有以下 化学结构式的化合物：
Figure imgf000015_0001
其化学名称为 4-4' -氟苯基- 6-异丙基 -2- (N-曱基- N-甲磺酰胺 基）嘧啶- 5 -丙烯腈（简称取代嘧啶 -5-丙烯腈）， 白色固体， 熔点 136- 140°C。
6、 一种用于制备权利要求 1所述的瑞舒伐他汀钙的中间体， 其特征在于有以下 化学结构式的化合物： 有以下化学结构式的化合物：
Figure imgf000015_0002
其化学名称为 4— 4' -氟苯基- 6-异丙基 -2- (N-甲基- N-甲磺酰胺 基）嘧啶- 5―丙烯醛（简称取代嘧啶- 5-丙烯醛）， 白色固体， 熔点 90~ 95°C。
7、 根据权利要求 5所述的中间体的制备方法， 其特征在于： 4-4' -氟苯基 - 6 -异丙基- 2 - ( N -曱基- N -甲磺酰胺基）嘧啶 - 5 -甲醛（简称取代嘧啶 - 5- 甲醛)与腈基化试剂反应生成 4 - 4' -氟苯基 - 6 -异丙基 - 2 - ( N -曱基- N—甲磺酰胺基）嘧啶— 5—丙烯腈。
、 根据权利要求 7所述制备方法， 其特征在于： 所述的腈基化试剂为磷酸二乙 酯乙腈， 其工艺条件为： 将反应物投入有机溶剂中， 室温下滴加 15 ~ 25°/。碱 溶液滴完后反应液呈粉红色清液，滴完后室温下反应 2 ~ 4小时；取代嘧啶- 5- 甲醛与腈基化试剂的摩尔比为 1. 0: 0. 5-10. 0;
、 根据权利要求 6所述的中间体的制备方法， 其特征在于： 4 - 4' -氟苯基 - 6 -异丙基- 2 - ( N -甲基- N -甲磺酰胺基）嘧啶- 5 -丙烯腈与还原剂反应 生成 4一 4, —氟苯基— 6—异丙基一2— ( N—甲基— N—曱横酰胺基）嘧啶一 5 -丙烯醛。
0、 根据权利要求 9所述的制备方法， 其特征在于： 酪基化中所用的还原剂 为二异丁基氢化铝， 其工艺条件为： 将中间体 I投入有机溶剂中， 在 N2气保 护下于 - 15 ~ - 5 °C条件下滴加 10 ~ 55%的二异丁基氢化铝曱苯溶液中， 滴完 后继续反应 1 ~ 2小时； 取代嘧啶- 5 -丙烯腈与二异丁基氢化铝的摩尔比为 1. 0: 0. 5-10. 0。
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