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WO2006068199A1 - 代謝的に安定な３－オキシ－１，２，４－トリアゾール誘導体 - Google Patents

代謝的に安定な３－オキシ－１，２，４－トリアゾール誘導体 Download PDF

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Publication number
WO2006068199A1
WO2006068199A1 PCT/JP2005/023526 JP2005023526W WO2006068199A1 WO 2006068199 A1 WO2006068199 A1 WO 2006068199A1 JP 2005023526 W JP2005023526 W JP 2005023526W WO 2006068199 A1 WO2006068199 A1 WO 2006068199A1
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atom
sulfur
atoms
oxygen atom
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Application number
PCT/JP2005/023526
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English (en)
French (fr)
Inventor
Manabu Itoh
Masahiko Ohta
Original Assignee
Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.
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Filing date
Publication date
Application filed by Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of WO2006068199A1 publication Critical patent/WO2006068199A1/ja

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
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    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to the use of substituted 3-oxy-1,2,4-triazole derivatives in the medical field and 11- ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase 'type 1 enzyme (hereinafter referred to as 11 ⁇ -HSD1).
  • 11 ⁇ -HSD1 11- ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase 'type 1 enzyme
  • Obesity is an important factor in Syndrome X and most type 2 diabetes, and it appears that the network plays a central role.
  • Abdominal obesity is closely related to glucose hypersensitivity, hyperinsulinism, hyperglyceridemia, and other so-called syndrome X factors such as increased blood pressure, decreased HDL levels, and increased VLDL levels (Montague & O'Rahill y, Diabetes 49: 883-888, 2000).
  • preadipocytes stromal cells
  • 11 ⁇ -HSD1 inhibition may have a positive effect on recognition and dementia, possibility of using immunoregulatory function, possibility of intraocular pressure adjustment, application to osteoporosis (Patent Document 1). It is also suggested that 11 ⁇ -HSD1 inhibitory drugs can be applied to dyslipidemia, hypertension, cardiovascular disease, arteriosclerosis, atherosclerosis, myopathy, muscle atrophy, and neurodegenerative diseases (patents) Reference 2).
  • Patent Document 2 describes the chemical formula or structural formula of many 3-thio-1,2,4 triazole derivatives, and on the basis of this, 11 ⁇ -for a very wide range of 1,2,4-triazole derivatives. Attempts have been made to disclose utility as HSD1 inhibitors. However, specific chemical formulas and structural formulas have not been disclosed at all for specific compounds, especially 3 oxy 1,2,4-triazole derivatives!
  • Non-Patent Literature l Jamieson et al. (2000) J. Endocrinol. 165: p. 685-692
  • Non-Patent Document 2 Kotelevtsev, Y. et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 14924-1492
  • Non-Patent Document 3 Montague & O'Rahilly, Diabetes 49: 883-888, 2000
  • Non-Patent Document 4 Bujalska, I.J., S. Kumar, and P.M.Stewart (1997) Lancet 349: 1210-
  • Non-patent literature 5 Halleux, C.M. et al. (1999) J. Clin. Endocrinol. Metab. 84: 4097-4105
  • Non-patent literature 6 Walker, B.R. et al. (1998) Hypertension 31: 891-895
  • Non-Patent Document 7 Fraser, et al. (1999) Hypertension 33: 1364-1368
  • Non-Patent Document 8 Woods, S.C. et al. (1998) Science, 280: 1378-1383
  • Non-Patent Document 9 Davani, B. et al. (2000) J. Biol. Chem. November 10, 2000; 275 (45): 348
  • Non-Patent Document 10 Billaudel, B. and B.C.J.Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-5 60
  • a pharmaceutical composition comprising the derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the present inventors have intensively studied paying attention to the 3-oxy 1,2,4-triazole derivative represented by the formula (I), and the 3-oxy compound group has an excellent 11 ⁇ -HSD1 inhibitory action.
  • the present inventors have found that the metabolic stability is significantly superior to that of 3thio-1,2,4-triazole derivatives.
  • the compound group in which the oxygen atom in formula (I) is converted to a sulfur atom is metabolized very quickly and extensively in human serum or in human liver microsomes, making it a practical drug for humans. While there is great concern about whether it is possible, the compound of the present invention has a remarkable stability in human serum, and is expected to have high potential as a medicine.
  • the present invention is a pharmaceutical composition shown in the following embodiment, or a novel compound or a pharmaceutical use thereof.
  • R 1 e a linear or branched aliphatic hydrocarbon group represented by R 4 R 5 N- (CO) C n 1-6
  • R 4 and R 5 are independently a hydrogen atom, a straight or branched aliphatic carbon represented by C
  • a hydride group or a force R 4 R 5 N-that is Q 1 may further contain 1 to 4 heteroatoms optionally selected from nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom, saturated or partially unsaturated Represents a 3- to 10-membered heterocyclic group,
  • CO is a carbonyl group
  • m and n are each independently an integer 0 or 1
  • Q 1 is
  • Q 1 may be further substituted with 1 to 4 groups arbitrarily selected from the substituent group A.
  • R may be substituted with a hydroxyl group or a C alkoxy group.
  • R 2 b C linear or branched aliphatic hydrocarbon group substituted by Q 2
  • Q 2 may be further substituted with 1 to 4 groups arbitrarily selected from Substituent Group B R 3 is
  • R 3 a C Linear or branched aliphatic hydrocarbon group
  • R 3 c C 3 linear or branched aliphatic hydrocarbon group substituted by Q 3 — Y—
  • Q 3 may be further substituted with 1 to 4 substituent groups C with any group selected.
  • Y is a force that is a single bond, an oxygen atom, NR 6 , CONR 6 , NR 6 CO, NR 6 SO or SO N zz
  • z is an integer 1 or 2
  • R 6 is hydrogen atom, C alkyl group, C aryl group, nitrogen atom, oxygen atom, sulfur source
  • heteroaryl group containing 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from children, C aryl C alkyl group, nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom
  • Substituent groups A, B, C are independently
  • Halogen atom hydroxyl group, C alkoxy group, C aryloxy group, amino group, C
  • a di-substituted 5 or 10-membered heteroarylamino group containing 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from an aminosulfifer group, nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom Sulfonyl group, nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom containing 1 to 4 hetero atoms arbitrarily selected from 5 to 10-membered heteroarylaminosulfier group, nitrogen atom 'oxygen atom' arbitrarily selected from sulfur atoms 1 to 4 heteroatoms containing 5 to 5: L0 membered heteroloxy group, 1 to 4 heteroatoms optionally containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom
  • L0 1 to 3 1 to 6 (which also has an alkyl group), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, as an active ingredient,
  • a pharmaceutical composition for administration to a patient in need is provided.
  • Non-patent document 10 Known diseases [patent document 1] to [non-patent document 10] Specifically, diabetes, glaucoma, cognitive impairment, immune disorder, depression, dyslipidemia, cardiovascular disease, arteriosclerosis, atherosclerosis, myopathy, muscular atrophy, neurodegeneration Disease, Cushing's syndrome, Addison's disease, tuberculosis, psoriasis, diabetic complications [eg retinopathy, nephropathy, neuropathy, osteopenia, cataract, macrovascular disorder, diabetic hyperosmotic coma, infection (eg Osteoporosis, urinary tract infection, respiratory infection, digestive tract infection, lower limb infection, skin soft tissue infection), hearing loss, xerostomia, diabetic gangrene, cerebrovascular disorder, peripheral blood circulation disorder], obesity , Cachexia (e.g., cancer cachexia, diabetic cachexia, tuberculosis cachexia, endocrine cachexia, hematological cachexia, infectious cachexia or acquired immunodefic
  • R 1 of the compound of formula (I) is
  • R 4 R 5 N is optionally selected from nitrogen, oxygen, and sulfur atoms Including 14 tero atoms, which may be a saturated or partially unsaturated 3- to LO-membered heterocyclic group, CO is a carbo group, and mn each independently represents an integer 0 or A composition representing 1.
  • R may be substituted with a hydroxyl group or a C alkoxy group.
  • R 3 c C linear or branched aliphatic hydrocarbon group substituted with Q 3 Y— or C
  • compositions that are 10 alicyclic hydrocarbon groups
  • R 1 of the compound of formula (I) is
  • R 1 e) R 4 R 5 N- (CO) — C is a linear or branched aliphatic hydrocarbon group, R 4 R 5 is independently a hydrogen atom, C
  • R 4 R 5 N further includes 14 terror atoms optionally selected from nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom, So, saturated or partially unsaturated 3 to: L represents a 0-membered heterocyclic group, CO is a carbo group, and mn independently represents an integer 0 or 1.
  • R may be substituted with a hydroxyl group or a C alkoxy group.
  • R 2 b C linear or branched aliphatic hydrocarbon group substituted by Q 2
  • compositions that are 3-10 alicyclic hydrocarbon groups
  • R 1 of the compound of formula (I) is
  • R 1 e) R 4 R 5 N- (CO) C is a linear or branched aliphatic hydrocarbon group
  • R 4 and R 5 are independently a hydrogen atom, a C linear or branched aliphatic hydrocarbon group or
  • LO member represents a heterocyclic group, CO is a carbo group, and m and n each independently represent an integer 0 or 1.
  • R 2 is also selected as R 2 a) or R) force
  • R 2 a) is substituted with a hydroxyl group or the same alkoxy group, and may be a C straight chain or
  • R 2 b is a C linear or branched aliphatic hydrocarbon group substituted by Q 2
  • Q 2 is Q 2 2 and R 3 is selected from R 3 b) or R 3 c)
  • R 3 b is Q 3 or
  • R 3 c) is a C linear or branched aliphatic hydrocarbon group substituted by Q 3 — Y— or
  • Q 3 3) A cyclic group consisting of a 5- to 10-membered heteroaryl group containing 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur nuclear power,
  • R 2 a) is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a 2-hydroxyethyl group, 3 hydroxypropyl group, 2-methoxyethyl group, 3-methoxypropyl group or cyclopropyl group,
  • Q 3 in R 3 b) or R 3 c) is a phenol group, adamantyl group, noradamantyl group, cyclohexyl group or bicyclooctyl group,
  • Y is a force that is a single bond, an oxygen atom, NR 6 , CONR 6 , NR 6 CO, NR 6 SO or SO N zz
  • z is an integer 1 or 2
  • R 6 is hydrogen atom, C alkyl group, C aryl group, nitrogen atom, oxygen atom, sulfur source
  • heteroaryl group containing 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from children, C aryl C alkyl group, nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom
  • Substituent groups A, B and C are independently
  • Alkyl group strength Mono- or di-substituted with a selected group may be used.
  • Substituent group C includes C 3 alicyclic hydrocarbon when Q 3 is a bicyclooctyl group.
  • a 5- to 10-membered heteroaryl group containing 1 to 4 heteroatoms optionally selected from
  • Hetero atoms selected from elemental atoms, oxygen atoms, sulfur atoms 1 to 4 containing 5 10-membered heteroarylsulfo-lamino groups, hydroxyl groups 'halogen atoms' C alkoxy groups
  • the "C linear or branched aliphatic hydrocarbon group” is a saturated hydrocarbon having 16 carbon atoms.
  • C Alkynyl group etc. are mentioned.
  • Examples of the “c alkyl group” include a methyl group
  • Tyl propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec butyl, tert butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert pentyl, 1 methylbutyl, 2-methylbutyl, 1, 2— Dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethyl Butyl group, 1,3 dimethylbutyl group, 2,3 dimethylbutyl group, 3,3 dimethylbutyl group, 1 butylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1,2,2-trimethyl Examples include a propyl group, a 1-ethyl-1-methylpropyl group, and a 1-ethyl-2-methylpropyl group.
  • Examples of the "C alkenyl group” include a vinyl group, an aryl group, a propenyl group, and an isopropyl group. -L group, 2-methylaryl group, butenyl group, pentenyl group, hexyl group and the like.
  • C alkyl group examples include an ethur group, a 1 propyl group, and a 2-propyl group.
  • C aryl group represents a monocyclic or condensed aromatic ring group, such as a phenyl group,
  • Examples include ⁇ and ⁇ naphthyl groups.
  • C alicyclic hydrocarbon group includes saturated or partially unsaturated carbon atoms of 3 to 10 carbon atoms.
  • a saturated monocyclic, condensed cyclic or bridged cyclic alicyclic hydrocarbon group such as a cycloalkyl group.
  • a cyclopropyl group such as a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexenyl group, a bicyclooctyl group, a noradamantyl group, and an adamantyl group.
  • Examples of the “5- to 10-membered heteroaryl group containing 1 to 4 hetero atoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom” include a pyrrolyl group, a furyl group, a enyl group, and oxazolyl Group, imidazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, pyrazolyl group, tetrazolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, birazinyl group, thiadiazyl group, quinolyl group and the like.
  • a 3 to 10-membered alicyclic hydrocarbon group containing 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom (saturated or partially unsaturated) Is a monocyclic or condensed, saturated or partially unsaturated 3- to 10-membered heterocyclic group, preferably having 1 or 2 heteroatoms, such as an azetidinyl group, oxalyl Group, oxetanyl group, pyrrolidyl group, tetrahydrofuryl group, thiolanyl group, virazolyl group, virazolidyl group, piperidyl group, tetrahydrobiranyl group, morpholinyl group, piperazine group, tetrahydroquinolyl group, A decahydroquinolyl group etc. are mentioned.
  • Halogen atom includes fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom.
  • C alkoxy group examples include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropyl group.
  • the “C aryloxy group” includes a monocyclic or condensed aromatic oxy group
  • Examples thereof include a phenoxy group, an ⁇ or ⁇ naphthyloxy group, and the like.
  • C alkylsulfol group examples include a methanesulfol group, an ethanesulfol group, and the like.
  • Examples of the "5- or 6-membered heteroaryloxy group containing 1 or 2 heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom” include a pyrrolyloxy group, a furyloxy group, a cheniloxy group, Oxazolyloxy group, imidazolyloxy group, isoxazolyloxy group, thiazolyloxy group, isothiazolyloxy group, virazolyloxy group, tetrazolyloxy group, pyridyloxy group, pyridazinyloxy group, pyrimidyl-loxy group, pyrazoloxy group And thiadiazinyloxy group.
  • C alkyl carbonyl group examples include a acetyl group, a propiol group, a butyryl group, and the like.
  • Group derived from an aliphatic saturated carboxylic acid having 2 to 6 carbon atoms such as thiol group, valeryl group, isovaleryl group, bivaloyl group, force propyl group, etc.
  • groups derived from aliphatic unsaturated carboxylic acids having 3 to 6 carbon atoms such as thiol group, valeryl group, isovaleryl group, bivaloyl group, force propyl group, etc.
  • groups derived from aliphatic unsaturated carboxylic acids having 3 to 6 carbon atoms such as thiol group, valeryl group, isovaleryl group, bivaloyl group, force propyl group, etc.
  • C alkoxy carbonyl group examples include a methoxy carbo yl group, an ethoxy carbo ol group, and the like.
  • Examples thereof include a ball group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbon group, a sec butoxycarbon group, a tert-butoxycarbonyl group, and a pentoxycarbonyl group.
  • R 4 R 5 N may further contain 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom. Saturated or partially unsaturated 3 to: LO Examples of the “membered heterocyclic group” include 1-piperidinyl group, 1-piperazyl group, 1 morpholinyl group and the like.
  • C aryl C alkyl group examples include benzyl group, phenethyl group, ⁇ Or j8-naphthylmethyl group.
  • amino group examples include a dimethylamino group, an N-ferro-N-methylamino group, and the like.
  • Examples of “converted! /, May! /, Aminocarbonyl group” include, for example, a dimethylaminocarbo ol group, an N-phenyl N-methylaminocarbo ol group and the like.
  • Examples of the “5- to 10-membered heteroaryl C alkyl group containing 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom” include 2 pyridylmethyl group, 2
  • Examples of the “5- to 10-membered heteroaryl C alkyl group containing 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom” include 2 pyridylmethyl groups, 2
  • Examples thereof include a methylaminosulfol group and ⁇ , ⁇ dimethylaminosulfol group.
  • Examples thereof include a phenol aminosulfol group and a naphthylaminosulfol group.
  • C-aryl group which may be mono- or di-substituted by a aryl group
  • Examples thereof include a phenol aminosulfier group and an ⁇ -naphthylaminosulfur group.
  • Examples of the “5- to 10-membered heteroarylaminosulfonyl group containing 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom” include 2 pyridylaminosulfonyl group, 2— And furylaminosulfo group.
  • Examples of the “5- to 10-membered heteroarylaminocarbonyl group containing 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom” include, for example, a 2-pyridylamino force group , 2-furylaminocarbo group and the like.
  • C aryl C alkoxy group examples include a phenylmethyloxy group, a phenyl group, and the like.
  • Examples include a rubutyloxy group.
  • Examples of the “c alkylcarbonyl group” include acetyl group and valeryl group.
  • Examples of the “c arylcarbonyl group” include a benzoyl group.
  • C aryl C alkylcarbonyl group examples include 2-oxo-2-phenol.
  • Examples thereof include a ruetyl group such as a 3-oxo-3-phenylpropyl group.
  • C arylaminocarbol group examples include N-phenylaminocarbol.
  • N—methyl N—C arylaminocarboxyl group examples include N—
  • C alkyl carbolumino group examples include a methyl carbolumino group and a buty
  • C alkoxy carbonyl group examples include a methoxy carbo yl group and a butoxy carbo yl group.
  • c aryloxy group examples include, for example, a phenyl group
  • C alkylsulfo-lamino group examples include methanesulfo-lamino group and butane.
  • Examples include a sulfonylamino group.
  • C arylsulfo-lumino group examples include a phenol sulfo-lumino group, ⁇
  • Examples of the “5- to 10-membered heteroarylsulfo-lumino group containing 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom” include, for example, a 2-pyridylsulfo-lamino group, 2- And furylsulfo-ramino group.
  • ⁇ 6 L0 1 3 1 6 alkyl group '' for example, a methyl group, a hydroxyethyl group, a 1 halogenoethyl group, a methoxychetyl group, a acetylmethyl group, an N-methylaminomethyl group, a carboxymethyl group, a methoxycarboromethyl group, Examples thereof include a benzoylmethyl group, a methanesulfonylmethyl group, a trifluoromethanesulfonylmethyl group, a methanesulfurmethyl group, a phenylsulfomethyl group, and a methylthioethyl group.
  • R 1 is preferably
  • R 1 e R 4 R 5 N- (CO) — C linear or branched aliphatic hydrocarbon group, R 4 R 5 n 1 2
  • R 4 R 5 N may further contain 14 hetero atoms optionally selected from nitrogen atom, oxygen atom, sulfur nuclear energy Good 3 ⁇ : L0-membered alicyclic hydrocarbon group, CO is a force sulfonyl group, mn each independently represents an integer 0 or 1
  • R 2 is preferably R 2 a) and is substituted with a hydroxyl group or a C alkoxy group
  • R 3 is preferably R 3 b), R 3 c), and is a C straight chain substituted by Q 3 , Q 3 — Y— or
  • R 1 is 4-halogenophenyl group, 4-halogenobenzyl group, 4-halologenethyl group, 2- (1-piperidyl) ethyl group, 2 cyclohexylethyl group, 2- (4 morpholinyl) ethyl) 2- (4-methyl-1-piperadyl) ethyl, 2-oxo-2— (4-logenophenyl) ethyl, 2-oxo-2- (2-pyridyl) ethyl, 2-oxo 2- (2 Furyl) ethyl group, N— (4 logenophenol) —N-methylaminocarboromethyl group, N— (2-pyridyl) N-methylaminocarboromethyl group, N— (2—cell) — N-methylaminocarboromethyl group, 2-oxo-2- (1-piperidyl) ethyl group, 2-oxo 2- (4 morpholyl) ethyl group, 2-oxoxo
  • R 2 represents a methyl group, an ethyl group, a cyclopropyl group, a 3-hydroxypropyl group, and a 3- Methoxypropyl group is a group of choice
  • R 3 is 1-adamantyl group, 3 noradamantyl group, bicyclo [2, 2, 2] octane 1-yl group, cyclohexyl group, 4 logenobenzyl group, N— (4 logenophenol) aminomethyl group, 3-halogenoadamantane 1-yl group, 3 hydroxyadamantane 1-yl group, 3 aminoadamantane 1-yl group, 4-halogenobicyclo [2, 2, 2] otatan 1-yl group, 4-methoxycarbobibicyclo [2 , 2, 2] octane 1-yl group, 4 pentylbicyclo [2, 2, 2] octane 1-yl group, 4 (propoxy) methylbicyclo [2, 2, 2] octane-1-yl group, 4 [2- (ethanesulfo- L) ethyl] bicyclo [2,2,2] octane-1-yl group, 4-methylcyclohexyl
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of embodiment 10, a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition for administration to a patient in need is provided.
  • Aspect 1 characterized by containing as an active ingredient a compound defined by any one of formulas (I) of claim 10, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, and has diabetes, obesity, glaucoma, osteoporosis Cognitive impairment, immune disorder, depression, dyslipidemia, hypertension, heart
  • a compound comprising any one of the formulas (I) defined in any one of embodiments 1 to 10, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient, the following treatment for diseases Or a pharmaceutical composition intended to prevent or reduce side effects caused by treatment with a darcocorticoid receptor agonist by being used in combination with a darcocorticoid receptor agonist, and the disease is Cushing's disease Symptoms ⁇ Allergic immune diseases ⁇ Respiratory system diseases; Infectious visceral diseases; Immune, connective tissue and joint diseases; Endocrine diseases; Hematological diseases; Vomiting due to cancer and chemotherapy; Muscle and neuromuscular cell diseases; Surgery and transplantation Preoperative or postoperative treatment; brain tumor, vomiting, infection, hypercalcemia, adrenal hyperplasia, autoimmune hepatitis, medullary disease or saccular aneurysm The. Examples of such side effects include osteoporosis, aseptic osteonecrosis, Cushing-like facial appearance, psychiatric symptoms, insulin
  • a compound comprising any one of the formulas (I) defined in any one of embodiments 1 to 10, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient, and the prevention of the following diseases Or a pharmaceutical composition intended to be used in combination with a darcocorticoid agonist for the purpose of treatment, wherein the disease is Cushing's disease, Cushing's syndrome, asthma, athletic dermatitis, cystic fibrosis, emphysema, Bronchitis, hypersensitivity, pneumonia, eosinophilic pneumonia, pulmonary fibrosis, Crohn's disease, ulcerative colitis, reactive arthritis, rheumatoid arthritis, schilaren syndrome, systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, Hahn-Hossien line Purpura, gener granulomatosis, temporal arteritis, systemic sclerosis, vasculitis, sarcoidosis, dermatomyo
  • Embodiments 1-10 The carriers, excipients, and diluents that are acceptable for use in the pharmaceutical product are collectively administered as the first administration, and the darcocorticoid receptor agonist, the carrier that is acceptable for use in the pharmaceutical product, A kit contained in the same container, in which the form and diluent are combined into a second dose.
  • a compound comprising any one of the formulas (I) defined in any one of embodiments 1 to 10, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient, and the prevention of the following diseases
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • aspects of the pharmaceutical composition according to aspects 1 to 20 of the present invention are, in other words,
  • a method for preventing or treating the target disease or symptom or a combination therapy characterized by using a compound of formula (I) as defined in each embodiment, or the darco It is a method for reducing or preventing side effects in corticoid agonist therapy.
  • the compound (I) of the present invention may form an acid addition salt.
  • a salt with a base may be formed.
  • the salt is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and specifically, a base such as an alkali metal such as sodium, potassium, magnesium, calcium, or aluminum or an alkaline earth metal.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid,
  • Organic carboxylic acids such as formic acid, malic acid, tartaric acid, citrate, and mandelic acid, organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, Acid addition salts with acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid; salts with organic bases such as methylamine, ethylamine, triethylamine, ethanolamine, pyridine, lysine, arginine, ornithine, ammonia And salt.
  • the salt of the compound of the present invention may include a mono salt, a di salt, or a tri salt.
  • the compound of the present invention can simultaneously form both an acid addition salt and a base salt, depending on the side chain substituent.
  • the compound of the present invention may have an asymmetric carbon, and the compound of the present invention includes a mixture of various isomers such as geometric isomers, tautomers and optical isomers, and isolated isomers. Isolation and purification of powerful isomers can be achieved by those skilled in the art using conventional techniques through resolution or asymmetric synthesis using column chromatography once the preferential crystals are obtained.
  • the present invention includes various pharmaceutically acceptable solvates and crystal polymorphs of Compound (I).
  • the present invention is not limited to the compounds described in the examples below, but 3-oxy-1,2,4-triazole compounds represented by the formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof. Is included. It also includes pharmacologically acceptable solvates. Although it does not specifically limit as a solvate, Specifically, a hydrate, alcohol solvate (For example, methanol solvate, ethanol solvate, propanolate solvate, etc.), ether solvate (ethyl ether solvate, THF solvate, etc.) ), Esterates (such as ethyl acetate), and acetates.
  • the compound represented by the general formula (I), a salt thereof or a solvate thereof can be produced, for example, by the following method (Reaction Formula 1).
  • the compound represented by the formula (I) is a compound represented by the formula (III) that is commercially available or known in the literature, or that can be easily obtained by the production method described later. It can be produced by reacting with the compound represented by the formula (IV) after conversion to the compound represented.
  • Compound Power Represented by Formula (I) Conversion to the compound represented by Formula (III) can be carried out by the following methods depending on the types of A and X, respectively.
  • the compound represented by the formula ( ⁇ ) is reacted with a halogenating agent typified by salt ⁇ thionyl, thionyl bromide, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, etc. in a solvent that does not participate in the reaction.
  • the compound represented by the formula (III) can be produced by reacting for a time during which the reaction sufficiently proceeds within the temperature range at which the compound is refluxed.
  • Preferred reaction solvents are aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, halogenated solvents such as chloroform, methylene chloride, and 1,2-dichloroethane.
  • the reaction temperature is from room temperature to the reaction mixture. The return temperature is preferred.
  • Halogenating agent typified by chlorine, bromine, sulfuryl chloride, sulfuryl bromide and the like in a solvent that does not participate in the reaction of the compound represented by the formula ( ⁇ ) and a temperature range at which the reaction mixture is refluxed at -20 ° C.
  • the compound represented by the formula ( ⁇ ) can be produced by reacting for a time during which the reaction proceeds sufficiently.
  • Solvents that do not participate in the reaction include water, polar solvents such as methanol, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, chloroform, and chloride.
  • the reaction temperature at which halogen-based solvents such as tylene and 1,2-dichloroethane are preferred is preferably 0 ° C to 50 ° C.
  • the reaction can be carried out in the presence of a nitrate represented by potassium nitrate, and in this case, acetonitryl is preferred as the solvent.
  • a solvent that does not participate in the reaction of the compound represented by the formula ( ⁇ ) preferably in a polar solvent such as N, N dimethylformamide, 1,3 dimethyl-2-imidazolidinone, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide Alkyl halides, sulfuric acid alkyl esters, etc. in the presence of inorganic bases such as potassium hydroxide, sodium hydride, organic bases such as triethinoleamine, pyridine, N, N dianolenorea-phosphorus, lithium diisopropylamide, etc.
  • a polar solvent such as N, N dimethylformamide, 1,3 dimethyl-2-imidazolidinone, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide Alkyl halides, sulfuric acid alkyl esters, etc.
  • inorganic bases such as potassium hydroxide, sodium hydride, organic bases such as triethinoleamine, pyridine, N, N dianolenorea-phosphorus, lithium di
  • solvent preferably Is peroxygenated in polar solvents such as water and alcohol, halogenated solvents such as chloroform, methylene chloride and 1,2-dichloroethane.
  • a compound represented by the formula ( ⁇ ) can be produced by acidification with a peracid compound such as hydrogen, peracetic acid, 3-chloroperbenzoic acid and the like.
  • the production of the compound represented by the formula (I) does not involve the compound represented by the formula (III) in the reaction! It can be carried out by reacting with a compound represented by the formula (IV) in a solvent in the presence of a base.
  • Solvents not involved in the reaction include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, polar solvents such as water, methanol, N, N dimethylformamide, 1,3 dimethyl-2-imidazolidinone, dimethyl sulfoxide, triethylamine, pyridine
  • Use basic solvents such as chloroform, chloroform, methylene chloride, halogen solvents such as 1,2-dichloroethane, ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran and 1,4 dioxane, or a mixture of these.
  • the base may be an inorganic base such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide or sodium hydride, or triethylamine, pyridine, N, N Dialkylaline, Lithium diisopropyla Come out is possible to use an organic base of the earth or other.
  • Solvent and base combinations include N, N dimethylformamide, 1, 3 dimethyl
  • a polar solvent such as chill-2-imidazolidinone and an inorganic base typified by sodium hydride are preferred.
  • the reaction can be carried out at a temperature of -78 ° C at a temperature at which the solvent is refluxed. However, if the reaction is difficult to proceed, it can also be carried out at a temperature higher than the boiling point in the sealed tube.
  • the reaction time is the time for which the reaction proceeds sufficiently.
  • This reaction is carried out by converting the compound represented by formula (IV) into the corresponding metal alkoxide and then reacting with the compound represented by formula (III) in the absence of a base according to the above conditions. Can be done.
  • R 2 and R 3 have a reactive substituent (for example, a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, etc.), the protecting group can be removed after carrying out the reaction by appropriately protecting these groups.
  • a reactive substituent for example, a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, etc.
  • Such protecting group introduction / removal methods are based on the group to be protected or the type of protecting group as appropriate. For example, (Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, 1999, John This can be done by the method described in the review of [Willie and Sons].
  • R 2 and R 3 can be converted to other functional groups according to a known method or a similar method.
  • the functional group has a lower alkoxy carbo group
  • the compound represented by the formula ( ⁇ ) used as a starting material for (Reaction Scheme 1) is a known method in the literature or Accordingly, it can be produced, for example, according to the following (Scheme 2).
  • the compound represented by the formula (IX) is obtained by reacting a hydrazine represented by the formula (V) or a hydrate thereof with a carboxylic acid represented by the formula (V III) or an active compound thereof. ) And then reacting with the compound represented by the formula (VI).
  • the compound ( ⁇ ) in which A is a sulfur atom can also be produced according to a method known in the literature or according thereto, for example, according to the following (Scheme 3).
  • a compound represented by the formula (XI) is reacted with carbon dioxide and then alkylated with methyl iodide to obtain a compound represented by the formula ( ⁇ ), and then represented by the formula (V).
  • the compound represented by the formula ( ⁇ ′) can be produced by reacting with hydrazine or its hydrate.
  • R 3 may be substituted bicyclo [2.
  • the reaction was started by adding a mixed solution of a test drug (specimen, compound of the present invention), cortisone and NADPH to a well in which an 11 ⁇ -HSD1 enzyme solution was previously added.
  • a test drug specimen, compound of the present invention
  • cortisone and NADPH an 11 ⁇ -HSD1 enzyme solution was previously added.
  • the enzyme a homogenate of Cos-1 cells in which human 11 ⁇ -HSD1 was forcibly overexpressed using a vector for mammalian cells was used.
  • a well containing no specimen was used as a control group, and a well containing neither specimen nor enzyme was used as an enzyme blank.
  • the reaction solution in each well was diluted 30-fold with the reaction stop solution, and the concentration of cortisol in the diluted solution was measured using a kit based on the HTRF method of Cisbio.
  • the inhibitory activity (%) was calculated by linearly regressing the cortisol concentration of each well, assuming that the cortisol concentration of the control group was 0% inhibition and the cortisol concentration of the enzyme blank group was 100% inhibition.
  • IC value shows a value where the inhibitory activity is around 50%, 2 or 3
  • the IC value for 11 ⁇ -HSD1 of the compound of the present invention is usually between l- ⁇ and ⁇ .
  • R 1 As a general substituent for R 1 , (1) a simple aralkyl group (2) an aromatic group ( 3) Select an aliphatic hydrocarbon group substituted with a heterocyclic group, and representative examples are 4-halogenobenzyl group, 4-halogenophenethyl group, 4-halogenophenyl group, 2- (piperidine). — 1—yl) ethyl group was selected.
  • R 3 (1) Simple aliphatic cyclic hydrocarbon group (2) bulky ⁇ cyclic hydrocarbon group (3) Select an aromatic group, a cycloalkyl Representative substituents each A xyl group, adamantyl group, 4-no, and logenophenyl group were selected.
  • the compound of the present invention having the basic skeleton of the formula (I) of aspect 1 is more metabolically stable in human liver microsomes than the compound in which a sulfur atom is inserted instead of an oxygen atom. It will be readily appreciated by those skilled in the art that In particular, those skilled in the art will be able to combine R 1 with R R′d, R 2 with R 2 a, R and R 3 with R3 ⁇ 4 and R 3 c (combinations of compounds 7 to 8). In the compound of the formula (I) described in Embodiment 10, an improvement in stability is easily inferred.
  • test compound is administered orally to a mammal at a predetermined time from 1 to 24 hours.
  • Tritium-labeled cortisone is administered intravenously, and blood is collected after several minutes.
  • Steroids are extracted from the separated serum and measured by HPLC.
  • 3 H-cortisone and its metabolite 3 H-cortisol are measured in animals receiving the drug or in control animals receiving the vehicle. The inhibition rate of change is obtained from these values.
  • test compound is vehicle (5% hydroxypropyl mono- ⁇ cyclodex Trizin vZv HO) for oral administration, typically 10 mg at the desired concentration
  • ICR mice (Charles River) are orally tested in groups of 3 animals at a dose of 0.5 mL per animal.
  • Blood is serum separated in a separation tube within 30 minutes at room temperature. At the end of the incubation, the serum is centrifuged for 10 minutes at 3000Xg and 4 ° C.
  • an organic solvent is first extracted. 0. Transfer 2 mL of serum to a clean microcentrifuge tube, add 1. OmL of ethyl acetate and infiltrate vigorously for 1 min. Quickly centrifuge to precipitate the aqueous phase and obtain the supernatant of the organic layer. 0. Transfer 85 mL of organic layer to a fresh microcentrifuge tube and dry. Suspend the dried material in 0.250 mL DMSO containing high concentrations of cortisone and cortisol for HPLC use.
  • test drugs are orally administered daily for 3 to 28 days in a pathological model, blood is collected, blood glucose, serum lipids, serum insulin, etc. are measured, or after overnight fasting, oral dalcose After loading, glucose tolerance is measured by collecting blood over time and measuring blood glucose, or measuring body weight every day by measuring body weight gain, or autopsy after completion of continuous injection, Experiments such as measuring the lipid content in the liver can be conducted to examine anti-diabetic, anti-hypertensive, anti-hyperlipidemic, anti-obesity, and body fat reduction effects.
  • Pathological models include, for example, spontaneously diabetic, obese or hypertensive mice and rats, such as spontaneously type 2 obese diabetic model mice, such as db / db mice, ob / ob Means mouse or KK-Ay mouse drug-induced diabetes, obese or hypertensive mice and rats, special diet (high fat diet, high sucrose diet, etc.)-Induced diabetes, obese or hypertensive mice and rats.
  • spontaneously diabetic, obese or hypertensive mice and rats such as spontaneously type 2 obese diabetic model mice, such as db / db mice, ob / ob Means mouse or KK-Ay mouse drug-induced diabetes, obese or hypertensive mice and rats, special diet (high fat diet, high sucrose diet, etc.)-Induced diabetes, obese or hypertensive mice and rats.
  • Such a test can be carried out, for example, with reference to the method described in Endocrinology 144 (11): 4755-4762, 2003,
  • compositions for oral administration capsules, pills, tablets, powders, granules and the like are used.
  • Such solid compositions are made by combining one or more active substance forces with at least one inert carrier.
  • excipients eg lactose, sucrose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, metasilicic acid
  • binders eg crystal cell mouths, sugars
  • Dextrin hydroxypropyl cell mouthpiece, hydroxypropyl pill methyl cell mouthpiece, polybulurpyrrolidone, macrogol
  • lubricant eg magnesium stearate, calcium stearate, talc
  • disintegrant eg corn starch
  • stabilizers eg sugar alcohols such as lactose
  • solubilizers and solubilizers eg cholesterol, triethanolamine, glutamic acid
  • coloring agents eg flavoring agents, preservatives, tonicity agents, dispersants, anti-oxidation agents (eg Asukorubin acid, heptyl hydroxy ⁇ - Seo - le), buffering agents, preservatives (
  • benzyl alcohol - may include le). If necessary, tablets, pills, granules, etc. may be subjected to enteric film coating for gastric soluble sputum such as sucrose, gelatin, hydroxypropyl methylcellulose mouth sphthalate.
  • gastric soluble sputum such as sucrose, gelatin, hydroxypropyl methylcellulose mouth sphthalate.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solubilizers, suspensions, and emulsions.
  • carriers for aqueous solutions and suspensions include distilled water for injection and physiological saline.
  • carriers for water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethyl alcohol, and polysorbate 80 (TM).
  • Such a composition may further contain additives such as the above-mentioned isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, solubilizers or solubilizers. These are for example membra It is sterilized by filtration with a water filter, blending of a bactericide or ultraviolet irradiation. They can also be used as injectables which are prepared as sterile solid compositions and dissolved, emulsified or suspended when used. When the solubility of the compound of the present invention is low, solubilization treatment may be performed.
  • additives such as the above-mentioned isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, solubilizers or solubilizers. These are for example membra It is sterilized by filtration with a water filter, blending of a bactericide or ultraviolet irradiation. They can also be used as injectable
  • the treatment may be a known method applicable to pharmaceutical preparations, for example, a method of adding a surfactant (polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan higher fatty acid esters, sucrose fatty acid esters, etc.), or a drug.
  • Soluble agents such as polymers (water soluble polymers such as polyethylene glycol (PEG), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), polyvinylpyrrolidone (PVP), hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP), methyl methacrylate-methacrylic acid
  • a method of forming a solid dispersion with a polymer an enteric polymer such as Eudragit L, S (TM); manufactured by Rohm and Haas).
  • the desired dose may conveniently be expressed as a single dose or as divided doses administered at appropriate intervals (eg, 2, 3, 4 or more sub-doses per day).
  • This sub-dose itself can be further divided (eg, into a number of discretely spaced administrations; eg, by multiple inhalations from an injector, or by applying multiple drops to the eye).
  • the clinical dose of the compound of the present invention for humans is appropriately determined in consideration of the patient's symptoms, body weight, age, sex, etc., and is generally 0.001 to 50 mg orally per day for an adult.
  • Zkg preferably 0.01 to 25 mgZkg, more preferably 0.05 to 5 mgZkg.
  • the above ingredients are weighed and compressed into tablets by conventional methods to make lOOmg tablets.
  • the above ingredients are weighed and tableted by a conventional method to give a 200 mg tablet, which is then coated with cellulose acetate phthalate to form an enteric solvent.
  • the above ingredients are weighed and compressed into a 300 mg tablet by a conventional method.
  • Magnesium stearate 4.5g Weigh each of the above ingredients and mix evenly. Enclose the mixed powder in a No. 1 hard capsule in an amount of 250 mg.
  • NMR nuclear magnetic resonance spectrum
  • LCZMS Liquid chromatography Z mass spectrometry
  • Step 1 Dissolve the compound obtained in Step 1 (3.5 g) in methylene chloride (200 ml), slowly add 3-benzoate perbenzoic acid (containing 35% water; 6.3 g) under ice water cooling, and stir overnight at room temperature. did. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ether was added to the residue and filtered to obtain the title compound (2.3 g).
  • Example 1 using 3- (adamantane-1-yl) -4-methyl-5 (methylthio) -4 ⁇ -1,2,4-triazole (1.9 g) and 3-chloroperbenzoic acid (containing 35% water; 4.2 g) In the same manner as in Step 2, the title compound (1.7 g) was obtained.
  • step 1 The compound obtained in step 1 (0.50 g) and phosphorus pentachloride (0.55 g) were charged with salt and phosphoryl (0.94 ml) and heated at 140 to 150 ° C. for 4 hours.
  • the reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by column chromatography (elution
  • the title compound (0.34 g) was obtained by purification with a medium; ethyl acetate: hexane 1: 1 to ethyl acetate).
  • Example 1 using 3- (adamantane-1-yl) -4-ethyl-5-methylthio-4) -1,2,4-triazole (6.7 g) and 3-cloperbenzoic acid (containing 35% water; 14 g) In the same manner as in Step 2, the title compound (4.5 g) was obtained.
  • Example 3 Example j
  • Example 5 Example 6
  • Example 7 Example 3 ⁇ 4 Example 9 Example ⁇
  • the following compounds are also synthesized in the same manner as in the above examples.
  • the compounds can be synthesized by any combination of the following RR 2 and R 3 forces, and the combinations shown in the table are preferred.
  • U1 represented as R 1 represents a 4-fluorophenyl group
  • V3 represented as R 2 represents a cyclopropyl group
  • W4 represented as R 3 represents a cyclohexyl group. .
  • the title compound (0.92 g) was prepared in the same manner as in Step 2 of Example 1, using the compound (0.95 g) obtained in Step 2 and m-cloperbenzoic acid (containing 35% water; 1.5 g). was gotten.
  • Example 20 Using the compound obtained in Step 3 (0.10 g), 2, 6 dimethylphenol (1. lg) and potassium carbonate (72 mg), in the same manner as in Step 2 of Example 19, Title compound (68 mg) was obtained.
  • Example No. 1-1 means the compound obtained by “Step 1 of Example 1”. Note that in each example, for example, step 1 and step 2, the product of step 1 is an intermediate of step 2 and is not included in the compound of formula (I). .

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Abstract

　ヒト血清中における安定性が顕著であり、医薬としての高い可能性が期待される化合物を提供する。 　式（Ｉ)に示す３－オキシ－１，２，４－トリアゾール誘導体、それらの医薬用許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有する、11β‐ＨＳＤ１の阻害もしくは、11β‐ＨＳＤ１の活性の調節が必要な患者に投与される為の医薬組成物。

Description

明 細 書
代謝的に安定な 3_ォキシ _ 1， 2， 4_トリァゾール誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、置換された 3—ォキシ—1, 2, 4—トリァゾール誘導体の医学分野にお ける使用および 11- β -ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ 'タイプ 1酵素（以下 11 β -HSD1と記す)活性を制御することによる疾病の治療に用いられる当該誘導体を有 効成分とすることを特徴とする医薬組成物、および当該誘導体の製造方法に関する 背景技術
[0002] 11 β -HSD1の重要な役割、つまり局部的なダルココルチコイドの効果を調節する ことによる肝グルコース生産を調節する役割は、今日既に立証されている (Jamieson ら (2000) J. Endocrinol. 165: p.685- 692)。また 11 β -HSD1遺伝子をノックアウトした マウスの体内において、グルコースの血中濃度及び肝グルコース生産量が低下して いた。このモデルにより得られたデータからも、 11 β -HSD1を抑制しても、ホスホエノ ールピルビン酸（PEPCK)およびグルコース 6—フォスファターゼ（G6Pase)の基礎 レベルがダルココルチコイドとは独立に調節されるので、予想通りそれが低血糖の原 因にはならないことが確認された（Kotelevtsev, Y.ら (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. US A 94: 14924-14929)。
[0003] 肥満はシンドローム X並びに大部分のタイプ 2糖尿病における重要因子であり、網 脂が中心的な役割を果しているように思われる。腹部の肥満は、糖過敏症、高インス リン症、高グリセリド血症、その他のいわゆるシンドローム X (例えば血圧の上昇、 HDL 濃度の低下、及び VLDL濃度の上昇）因子と密接な関係にある (Montague & O'Rahill y, Diabetes 49: 883-888, 2000)。前脂肪細胞（ストローマ細胞）中の酵素を抑制する と、脂肪細胞中への分ィ匕速度が低下することが明らかになった。その結果、大網脂 肪組織の膨張度が低下 (恐らくは減少)する、即ち中心肥満度が低下することが予想 される（Bujalska, I.J., S. Kumar,及び P.M. Stewart (1997) Lancet 349: 1210-1213)。
[0004] 成熟脂肪細胞中の 11 β -HSD1を抑制することにより、プラスミノーゲンァクチべ一 ターインヒビター 1 (PAI- 1)—別個の心臓血管危険因子一の分泌を希薄化することが 予想される（Halleux, C.M.ら (1999) J. Clin. Endocrinol. Metab. 84: 4097-4105)。さ らに、ダルココルチコイドの「活性」と心臓血管危険因子の間には明確な相関関係が 存在し、この事実はダルココルチコイドの効果を低下させることが心血管イベントにと つて有益であることを示唆している（Walker, B.R.ら（1998) Hypertension 31: 891-895 ； Fraser, R.ら（1999) Hypertension 33: 1364-1368)。
[0005] 副腎を摘出すると、食物摂取量及び視床下部神経ペプチド Ύ発現量の両方が断 食により増加する効果が抑えられる。この事実は、ダルココルチコイドが食物摂取量 を増加させる役割を支持するものであり、脳の中で 11 β -HSD1を抑制すると飽満度 が増し、従って食物摂取量が減少することを示唆するものである（Woods, S.C.ら（199 8) Science, 280: 1378—1383)。
単離したネズミの脾臓 j8細胞の中で 11 β -HSD1を抑制すると、グルコース刺激に よるインスリン分泌が改善される（Davani, B.ら（2000) J. Biol. Chem. 2000年 11月 10 日号； 275 (45): 34841-4) oダルココルチコイドが生体内において脾臓のインスリン放 出量を低下させることは、従来から知られている（Billaudel, B.及び B.C.J. Sutter (19 79) Horm. Metab. Res. 11: 555-560)。従って、 11 β -HSD1の抑制効果により、糖尿 病の治療において、肝臓及び脂肪に対する効果の他にも好影響が現れることが予想 される。
[0006] その他にも 11 β -HSD1活性を阻害することにより、認識及び痴呆に好影響を与え る可能性、免疫調節機能を利用し得る可能性、眼内圧調節の可能性、骨粗鬆症へ の適用などが指摘されている (特許文献 1)。また異常脂質血症、高血圧、心臓血管 疾患、動脈硬化、ァテローム性動脈硬化、筋障害、筋萎縮症、神経変性疾患への 11 β -HSD1阻害性薬物による適用可能性も示唆されている（特許文献 2)。
特許文献 2には、数多くの 3 チォ— 1, 2, 4 トリァゾール誘導体の化学式若しく は構造式を記載し、これに基づいて、非常に広範な 1, 2, 4ートリアゾール誘導体に ついて 11 β -HSD1阻害剤として有用性を開示しようと試みられている。しかしながら 、特定の化合物、殊に 3 ォキシ 1, 2, 4ートリアゾール誘導体については具体的 な化学式や構造式の開示が全くされて!、な 、。 非特許文献 l :Jamiesonら (2000) J. Endocrinol. 165: p.685- 692
非特許文献 2 : Kotelevtsev, Y.ら (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 14924-1492
9
非特許文献 3 : Montague & O'Rahilly, Diabetes 49: 883-888, 2000
非特許文献 4 : Bujalska, I.J., S. Kumar,及び P.M. Stewart (1997) Lancet 349: 1210-
1213
非特許文献 5 : Halleux, C.M.ら（1999) J. Clin. Endocrinol. Metab. 84: 4097-4105 非特許文献 6 : Walker, B.R.ら（1998) Hypertension 31: 891-895
非特許文献 7 : Fraser, ら（1999) Hypertension 33: 1364-1368
非特許文献 8 : Woods, S.C.ら（1998) Science, 280: 1378-1383
非特許文献 9 : Davani, B.ら（2000) J. Biol. Chem. 2000年 11月 10日号； 275 (45): 348
41-4
非特許文献 10 : Billaudel, B.及び B.C.J. Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-5 60
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 糖尿病、肥満、緑内障、骨粗鬆症、認識障害、免疫障害、鬱病、異常脂質血症、 高血圧、心臓血管疾患、動脈硬化、ァテローム性動脈硬化、筋障害、筋萎縮症、神 経変性疾患、及びシンドローム Xに関しては、従来より非常に多岐の化合物が探索さ れてきたが、いまもって十分な発症メカニズムが解明されておらず、これら疾病の予 防あるいは治療に役立つ新しい化合物が切望されている。その状況下、最近ではヒト の 11 β -HSD1の活性を抑制する化合物を用いる上記疾患の治療法が注目されて いるが、活性、物性、体内動態など医薬としての諸問題をクリアしている化合物は見 出されているとは言い難ぐ未だ開発途上である。
課題を解決するための手段
[0008] 式 (I)で示される 3 ォキシ 1, 2, 4ートリアゾール誘導体またはそれらの塩また はそれらの溶媒和物。または当該誘導体それらの医薬学的に許容される塩またはそ れらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物の提供。
発明の効果
[0009] 本発明者らは式 (I)に示す 3 ォキシ 1, 2, 4ートリアゾール誘導体に着目して鋭 意研究をし、 3 ォキシ化合物群が優れた 11 β -HSD1抑制作用を有していること、 並びに、 3 チォ 1, 2, 4ートリアゾール誘導体に比べて代謝安定性に顕著に優 れていることを見出した。具体的には、式 (I)における酸素原子を硫黄原子に変換し た化合物群は、ヒト血清中もしくはヒト肝ミクロソームにおいて極めて速やかにまた大 幅に代謝される為、ヒトに対する実用的な医薬となりうるかについて大きな懸念が抱 かれるのに対し、本発明の化合物はヒト血清中における安定性が顕著であり、医薬と しての高 、可能性が期待される。
発明を実施するための最良の形態
[0010] [本発明の態様]
本発明は以下の態様に示される医薬用組成物、或は、新規ィ匕合物もしくはこれらの 医薬用途である。
本発明を以下の態様により詳細に説明する。
[0011] 態様 1
式 (I)
[0012] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0013] (式中、 R1は、
I^a)水素原子、
R^ C
1〜6直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基 I^cD Q1 （CO) c で示される直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、もしく m 丄〜 o
は
R1e)R4R5N- (CO) C で示される直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基で n 1〜6
あり、 R4、 R5は、独立に、水素原子、 C で示される直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭
1〜6
化水素基若しくは Q1である力 R4R5N -として更に窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子 から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでいてもよい飽和もしくは部分的に不 飽和の 3〜10員複素環基を表し、
COはカルボニル基であり、 m、 nはそれぞれ独立して整数 0もしくは 1であり、 Q1は、
Q11) C ァリール基、
6〜10
Q'^ C 脂環式炭化水素基、
3〜10
(^3)窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子力 任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含ん でいる 5〜10員へテロアリール基、
Q1^窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子力 任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含ん でいる 3〜10員脂環式炭化水素基力もなる環状の基であり、
Q1は更に置換基群 Aから任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよぐ
R2は、
R 水酸基もしくは C アルコキシ基で置換されていてもよい、 C 直鎖もしくは分
1 ""^ '6 1
枝鎖の脂肪族炭化水素基もしくは C 脂環式炭化水素基、もしくは
3〜10
R2b) Q2で置換された C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基
1〜6
Q2は、
Q21) C ァリール基、
6〜10
Q22) C 脂環式炭化水素基、
3〜10
Q23)窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子力 任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含ん でいる 5〜10員へテロアリール基、
Q24)窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子力 任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含ん でいる 3〜10員脂環式炭化水素基力もなる環状の基であり、
Q2は更に置換基群 Bから任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよぐ R3は、
R3a) C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基
1〜6
R3b) Q3
R3c) Q3— Y—で置換された、 C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基もしくは
1〜6
c の脂環式炭化水素基
3〜10
Q3は
Q31) C ァリール基、
6〜10
Q32) C 脂環式炭化水素基、
3〜10
Q33)窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子力 任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含ん でいる 5〜10員へテロアリール基、
Q34)窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子力 任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含ん でいる 3〜10員脂環式炭化水素基力もなる環状の基であり、
Q3は更に置換基群 C力も任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよぐ
Yは、単結合である力、酸素原子、 NR6, CONR6, NR6CO、 NR6SOもしくは SO N z z
R6であり、
zは整数 1または 2であり、
R6は、水素原子、 C アルキル基、 C ァリール基、窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原
1〜6 6—10
子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでいる 5〜10員へテロアリール基、 C ァリール C アルキル基、窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれる
6〜： L0 1〜6
ヘテロ原子 1〜4個を含んでいる 5〜10員へテロアリール C アルキル基であり、
1〜6
置換基群 A、 B、 Cは独立に、
ハロゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、 C ァリールォキシ基、アミノ基、 C
1 '6 6 ""^ 10 1 "^· '6 アルキル基もしくは c ァリール基より選ばれる基でモノ 若しくはジー置換された
6〜10
アミノ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、カルボキシル基、シァノ基、二 トロ基、 C ァリール基若しくは C アルキル基力 選ばれる基でモノー若しくはジ
6〜： L0 1〜6
置換されて ヽてもよ ヽァミノカルボ-ル基、ォキソ基、 C 脂環式炭化水素基、窒
3〜10
素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでいる C 脂環式炭化水素基、 C ァリール基、窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意 に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでいる 5〜10員へテロアリール基、窒素原子' 酸素原子'硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでいる 5〜10員 ヘテロァリール C アルキル基、 C アルキルスルホ-ル基、 C アルキル基でモ
1 ""^ '6 1 "^· '3 1 "^· '6 ノー若しくはジ—置換されていてもよいアミノスルホ -ル基、 C ァリール基でモノー
6〜10
若しくはジ—置換されていてもよいアミノスルホ -ル基、 C ァリール基でモノー若
6〜10
しくはジ 置換されて!、てもよ 、アミノスルフィエル基、窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原 子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでいる 5〜10員へテロアリールアミ ノスルホニル基、窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜 4個を含んでいる 5〜10員へテロアリールアミノスルフィエル基、窒素原子'酸素原子 '硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでいる 5〜： L0員へテロァリ ールォキシ基、窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4 個を含んでいる 5〜10員へテロアリールァミノカルボ-ル基、 C ァリール C アル
6〜： L0 1〜6 コキシ基、 C アルキルカルボ-ル基、 C ァリールカルボ-ル基、 C ァリール
1〜6 6〜： L0 6〜： L0
C アルキルカルボニル基、 C ァリールァミノカルボニル基、 N—メチルー N— C
1〜6 6〜： L0
ァリールァミノカルボ-ル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C アルキルカル
6〜： L0 1〜6 1〜3
ボ-ルァミノ基、 C ァリールォキシカルボ-ル基、 C アルキルスルホ -ルァミノ
6—10 1〜3
基、 C ァリールスルホ -ルァミノ基、窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子力 任意に選
6〜10
ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでいる 5〜10員へテロアリールスルホ -ルァミノ基、 水酸基'ノヽロゲン原子 'C アルコキシ基 'C アルキルカルボニル基 'C アルキ
1〜3 1〜3 1〜3 ルァミノ基 ·カルボキシル基 アルコキシカルボ-ル基 ·カルボキシ C ァリール
1〜3 6〜： L0
• C アルキルスルホニル基 ·トリハロゲノメチルスルホニル基 · C アルキルスルフィ
1〜3 1〜3
-ル基 'C ァリールスルホ -ル基 'C ァリキルチオ基で置換されてもよい C ァ
6〜： L0 1〜3 1〜6 ルキル基力もなる）で示される化合物若しくはそれらの医薬用許容される塩、又はそ の溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とし、
1) 11 j8 -HSD1の阻害もしくは、
2) 11 18 -HSD1の活性の調節が
必要な患者に投与される為の医薬組成物。
当該患者が罹患する疾患としては公知の文献 [非特許文献 1]〜[非特許文献 10] を考慮して選ばれるが、具体的には糖尿病、緑内障、認識障害、免疫障害、鬱病、 異常脂質血症、心臓血管疾患、動脈硬化、ァテローム性動脈硬化、筋障害、筋萎縮 症、神経変性疾患、クッシング症候群、アジソン病、結核症、乾癬、糖尿病性合併症 [例えば網膜症、腎症、神経障害、骨減少症、白内障、大血管障害、糖尿病性高浸 透圧昏睡、感染症 (例えば骨粗鬆症、尿路感染症、呼吸器感染症、消化器感染症、 下肢感染症、皮膚軟部組織感染症)、聴覚の低下、口腔乾燥症、糖尿病性壊疽、脳 血管障害、末梢血行障害]、肥満症、悪液質 (例、癌性悪液質、糖尿病性悪液質、 結核性悪液質、内分泌疾患性悪液質、血液疾患性悪液質、感染症性悪液質または 後天性免疫不全症候群による悪液質)、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎 臓疾患 (例、糖尿病性ネフ口パシー、糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、末期腎臓疾 患、糸球体硬化症、高血圧性腎硬化症）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳 血管障害 (例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームおメタボリッ クシンドローム (2型糖尿病、耐糖能異常あるいはインスリン抵抗性の内、少なくとも一 つを有し、肥満、高血圧、脂質代謝異常あるいは微量アルブミン尿の内、少なくとも 2 つ以上を併せ持つ状態）、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫 瘍 (例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌)、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢 、腰痛、胱炎、炎症性疾患 (例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、 痛風、咽喉頭炎、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、炎症性大腸疾患、膀肝 炎 (非アルコール性脂肪性肝炎を含む)、肺炎、膝炎、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（ アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む)）、内臓肥満症候群が挙げられる 態様 2
態様 1の医薬組成物において、式 (I)の化合物の R1が
R Q^ R^ Q1— (CO) — C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、もしく m 1〜
は
R1e)R4R5N- (CO) —C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基であり、 R4、 R 5は、独立に、水素原子、 C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基若しくは で
1〜6
あるか、 R4R5N として更に窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるへ テロ原子 1 4個を含んで 、てもよ 、飽和もしくは部分的に不飽和の 3〜： LO員複素環 基を表し、 COはカルボ-ル基であり、 m nはそれぞれ独立して整数 0もしくは 1を表 すものである組成物。
[0016] 態様 3
態様 1の医薬組成物にお 、て、式 (I)の化合物の が
R 水酸基もしくは C アルコキシ基で置換されていてもよい、 C 直鎖もしくは分
1 1 "^· '6
枝鎖の脂肪族炭化水素基、もしくは、 C 脂環式炭化水素基である組成物。
3 10
[0017] 態様 4
態様 1の医薬組成物にお 、て、式 (I)の化合物の が
R3b) Q3
R3c) Q3 Y—で置換された C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基もしくは C
1 6
3 10の脂環式炭化水素基である組成物
[0018] 態様 5
態様 1の医薬組成物において、式 (I)の化合物の R1が
I^cD Q1 （CO) — C 直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基もしくは
m ι 4
R1e)R4R5N- (CO) — C 直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基であり、 R4 R5 は、独立に、水素原子、 C
1 6直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基若しくは で あるか、 R4R5N として更に窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれる テロ原子 1 4個を含んで 、てもよ 、飽和もしくは部分的に不飽和の 3〜： L0員複素環 基を表し、 COはカルボ-ル基であり、 m nはそれぞれ独立して整数 0もしくは 1を表 し
が
R 水酸基もしくは C アルコキシ基で置換されていてもよい、 C 直鎖もしくは分
1 1 "^· '6
枝鎖の脂肪族炭化水素基もしくは C 脂環式炭化水素基もしくは、
3 10
R2b) Q2で置換された C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基であり、
1 6
が
R3b) Q3もしくは、 R3c) Q3 Y—で置換された C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基もしくは C
1〜6
3〜10の脂環式炭化水素基である組成物
[0019] 態様 6
態様 1の医薬組成物において、式 (I)の化合物の R1, R2, R3の組合せ（以下 (R1, R2 , R3)と表す）が、以下の何れ力 1つよりなるものである組成物；
(R'a, R2a, R3a) , (R'a, R2a, R3b) , (R'a, R2a, R3c) , (R'a, R¾, R3a) , (R'a, R2b, R3b) , (R'a, R2b, R3c) ,
(R'b, R2a, R3a) , (R'b, R2a, R3b) , (R'b, R2a, R3c) , (R'b, R¾, R3a) , (R'b, R2b, R3b) , (R'b, R2b, R3c) ,
(R'c, R2a, R3a) , (R'C, R2a, R3b) , (R'C, R2a, R3c) , (R'C, R¾, R3a) , (R'C, R2b, R3b) , (R'c, R2b, R3c) ,
(R'd, R2a, R3a) , (R'd, R2a, R3b) , (R'd, R2a, R3c) , (R'd, R¾, R3a) , (R'd, R2b, R3b) , (R'd, R2b, R3c) ,
(R'e, R2a, R3a) , (R'e, R2a, R3b) , (R'e, R2a, R3c) , (R'e, R¾, R3a) , (R'e, R2b, R3b)または（I^e, R2b, R3c)。
[0020] 態様 7
態様 5の医薬組成物にお 、て、式 (I)の化合物の R1が
I^cD Q1 （CO) — C 直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基もしくは
m ι〜4
R1e)R4R5N- (CO) C 直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基であり、
R4、 R5は、独立に、水素原子、 C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基若しく
1〜6
は Q1である力 R4R5N—として更に窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子力も任意に選ば れるヘテロ原子 1〜4個を含んでいてもよい飽和もしくは部分的に不飽和の 3〜： LO員 複素環基を表し、 COはカルボ-ル基であり、 m、 nはそれぞれ独立して整数 0もしく は 1を表し
当該 Q1が、
Q11) C ァリール基、
6〜10
Q'^ C 脂環式炭化水素基、 (^3)窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子力 任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含ん でいる 5〜10員へテロアリール基、
窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子力 任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含ん でいる 3〜10員脂環式炭化水素基であり、
[0021] R2は、 R2a)もしくは R )力も選ばれ、
R2a)は水酸基もしくはじ アルコキシ基で置換されて 、てもよ 、、 C 直鎖または
1〜3 1〜4
分枝鎖の脂肪族炭化水素基もしくは c 脂環式炭化水素基、もしくは
3〜10
R2b)は Q2で置換された C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基であり、当該
1〜6
Q2が、 Q22であり、 R3は、 R3b)もしくは R3c)から選ばれ、
R3b)は Q3もしくは
R3c)は、 Q3— Y—で置換された C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基もしく
1〜6
はじ の脂環式炭化水素基であり、
3〜10
Q3は
Q31) C ァリール基、
6〜10
Q32) C 脂環式炭化水素基、
3〜10
Q33)窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子力 任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含ん でいる 5〜10員へテロアリール基からなる環状の基であり、
置換基群 A, B, Cおよび Yは、態様 1における定義と同義である医薬組成物。
[0022] 態様 8
態様 7の医薬組成物にお 、て、
。）、 R )ならびに I^e)の R4, R5における Q1が、
フエ-ル基、シクロへキシル基、 2 ピリジル基、 3 ピリジル基、 4 ピリジル基、 2— フリル基、 3 フリル基、 2 チェ-ル基、 3 チェ-ル基、 2 ピリミジ -ル基、 4ーピ リミジニル基、 5—ピリミジニル基、ピラジュル基、 3—ピリダジ -ル基、 4—ピリダジ- ル基、 2 イミダゾリル基、 4 イミダゾリル基、 2 チアゾリル基、 4 チアゾリル基、 5 チアゾリル基、 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2—ィル基、 1ーピペリジル基、 4 モル ホリニル基もしくは 1—ピペラジニル基力 選ばれ、
R2a)が、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、 2—ヒドロキシェチル基、 3 ヒドロキシプロピル基、 2—メトキシェチル基、 3—メトキシプロピル基またはシクロ プロピル基であり、
R3b)もしくは R3c)の Q3が、フエ-ル基、ァダマンチル基、ノルァダマンチル基、シクロ へキシル基、ビシクロォクチル基であり、
Yは、単結合である力、酸素原子、 NR6, CONR6, NR6CO、 NR6SOもしくは SO N z z
R6であり、
zは整数 1もしくは 2であり、
R6は、水素原子、 C アルキル基、 C ァリール基、窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原
1〜3 6—10
子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでいる 5〜10員へテロアリール基、 C ァリール C アルキル基、窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれる
6〜： L0 1〜3
ヘテロ原子 1〜4個を含んでいる 5〜10員へテロアリール C アルキル基であり、
1〜3
置換基群 A、 Bおよび Cが独立に、
ノ、ロゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、 C ァリールォキシ基、アミノ基、 C
1 6 ""^ 10 1 "^· アルキル基もしくは c ァリール基より選ばれる基でモノ 若しくはジー置換された
6〜10
アミノ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、カルボキシル基、シァノ基、二 トロ基、 C アルキル基、 C ァリール基若しくは C アルキル基力 選ばれる基
1 '6 6 ""^ 10 1 "^·
でモノ—若しくはジ—置換されていてもよいアミノカルボ-ル基、 C ァリール基若
6〜10
しくはじ アルキル基力 選ばれる基でモノ一若しくはジ一置換されて 、てもよ ヽァ
1〜6
ミノカルボニル基、ォキソ基カゝら選ばれるか、
置換基群 Cは、 Q3がビシクロォクチル基のときにおいて、更に C 脂環式炭化水素
3〜10
基、窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んで いる 3〜10員脂環式炭化水素基、 C ァリール基、窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子
6〜10
から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでいる 5〜10員へテロアリール基、 C
6 ァリール C アルキル基、窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるへ
〜10 ι〜6
テロ原子 1〜4個を含んでいる 5〜10員へテロアリール C アルキル基、窒素原子'
1〜6
酸素原子'硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでいる 5〜10員 ヘテロァリールァミノカルボ-ル基、 C ァリール C アルコキシ基、 C アルキル
6 ""^ 10 1 "^· 1 "^· '6 カルボ-ル基、 c ァリールカルボ-ル基、 C ァリール C アルキルカルボ-ル 基、カルボキシ C アルキル基、カルボキシ C ァリール C アルキル基、 C ァ
6 10
ルコキシカルボ-ル基、 c アルキルカルボ-ルァミノ基、 C ァリールォキシカル
6 10
ボ-ル基、 C アルキルスルホ -ルァミノ基、 C ァリールスルホ -ルァミノ基、窒
1 3 6—10
素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1 4個を含んでいる 5 10員へテロアリールスルホ -ルァミノ基、水酸基'ハロゲン原子 'C アルコキシ基
1 3
•C アルキルカルボ-ル基 'C アルキルスルホ-ル基'トリハロゲノメチルスルホ
1 3 1 3
-ル基 'C アルキルスルフィエル基 'C ァリールスルホ -ル基 'C アルキルァ
1 3 6 L0 1 3 ミノ基 'C アルキルチオ基で置換されてもよい C アルキル基力 選ばれうるもの。
1 3 1 3
[0024] 態様 9
態様 7もしくは 8の医薬組成物において、式 (I)の化合物の R1, R2, R3の組合せ（以 下 (R1, R2, R3)と表す）が、以下の何れ力 1つよりなるものである医薬組成物；
(R'c, R2a, R3b) , (R'c, R2a, R3c) , (R'C, R¾, R3b) , (R'C, R¾, R3C) , (R'd, R2a, R3b) , (R'd, R2a, R3c) , (R'd, R¾, R3b) , (R'd, R¾, R3C) , (R'e, R2a, R 3b) , (R'e, R2a, R3c) , (R'e, R¾, R )または（I^e, R¾, R3c)。
[0025] 以上の態様における各基にっ 、て説明する。
[0026] 「C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基」としては、炭素数 1 6を有する飽
1 6
和もしくは不飽和の炭化水素基であり例えば C アルキル基、 C アルケニル基、
1 6 2 6
C アルキニル基等が挙げられる。「c アルキル基」としては、例えばメチル基、ェ
2 6 1 6
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、 ter t ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 tert ペンチル基、 1 メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1, 2—ジメチルプロピル基、へキシル基、ィ ソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基 1, 1—ジメチルブチル基、 1, 2—ジメチルブチル基、 2, 2—ジメチルブチル基、 1, 3 ジメチルブチル基、 2, 3 ジメチルブチル基、 3, 3 ジメチルブチル基、 1 チルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1, 1, 2—トリメチルプロピル基、 1, 2, 2—トリメ チルプロピル基、 1ーェチルー 1 メチルプロピル基、 1ーェチルー 2—メチルプロピ ル基等が挙げられる。
[0027] 「C アルケニル基」としては、例えばビニル基、ァリル基、プロぺニル基、イソプロべ -ル基、 2—メチルァリル基、ブテニル基、ペンテニル基、へキセ -ル基等が挙げら れる。
「C アルキ-ル基」としては、例えばェチュル基、 1 プロピ-ル基、 2—プロピ-ル
2〜6
基、ブチュル基、ペンチ-ル基、へキシュル基等が挙げられる。
[0028] 「C ァリ—ル基」としては単環もしくは縮合の芳香環基を表し、例えばフエニル基、
6〜10
αもしくは βナフチル基等が挙げられる。
「C 脂環式炭化水素基」としては、飽和もしくは部分的に不飽和の炭素数 3〜10
3〜10
の飽和の単環式、縮合環式もしくは架橋環式脂環式炭化水素基を含み、例えばシク 口アルキル基等が挙げられる。具体的には例えばシクロプロピル基、シクロブチル基 、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへキセニル基、ビシクロォクチル基、ノ ルァダマンチル基、ァダマンチル基等が挙げられる。
「窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでい る 5〜10員へテロァリ—ル基」としては、例えばピロリル基、フリル基、チェニル基、ォ キサゾリル基、イミダゾリル基、イソォキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、 ピラゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ビラジニル 基、チアジアジ-ル基、キノリル基等が挙げられる。
[0029] 「窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでい る（飽和もしくは部分的に不飽和の） 3〜10員脂環式炭化水素基」としては、単環もし くは縮環の飽和もしくは部分的に不飽和の 3〜 10員の複素環基であり、ヘテロ原子 の数として好ましくは 1または 2個であり、例えばァゼチジニル基、ォキシラ-ル基、ォ キセタニル基、ピロリジ -ル基、テトラヒドロフリル基、チオラニル基、ビラゾリ-ル基、 ビラゾリジ-ル基、ピペリジル基、テトラヒドロビラニル基、モルホリニル基、ピぺラジュ ル基、テトラヒドロキノリル基、デカヒドロキノリル基等が挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げら れる。
「C アルコキシ基」としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロ
1〜6
ポキシ基、ブトキシ基、 sec ブトキシ基、 tert ブトキシ基、ペンチルォキシ基、 1,2 ジメチルプロピルォキシ基、 1 , 1 ジメチルプロピルォキシ基、 2, 2—ジメチルプロ ピルォキシ基、 2—ェチルプロピルォキシ基、へキシルォキシ基、 1,2—ジメチルブチ ルォキシ基、 2,3 ジメチルブチルォキシ基、 1,3 ジメチルブチルォキシ基、 1ーェ チルー 2—メチルプロピルォキシ基、 1ーメチルー 2—ェチルプロピルォキシ基等が 挙げられる。
「C ァリールォキシ基」としては、単環式もしくは縮環の芳香族ォキシ基を含み、
6〜10
例えばフエノキシ基、 αもしくは βナフチルォキシ基等が挙げられる。
「C アルキルスルホ-ル基」としては、例えばメタンスルホ-ル基、エタンスルホ-
1〜3
ル基、プロパンスルホ -ル基等が挙げられる。
[0030] 「窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1または 2個を含ん でいる 5または 6員へテロァリールォキシ基」としては、ピロリルォキシ基、フリルォキシ 基、チェニルォキシ基、ォキサゾリルォキシ基、イミダゾリルォキシ基、イソォキサゾリ ルォキシ基、チアゾリルォキシ基、イソチアゾリルォキシ基、ビラゾリルォキシ基、テト ラゾリルォキシ基、ピリジルォキシ基、ピリダジニルォキシ基、ピリミジ -ルォキシ基、 ピラジュルォキシ基、チアジアジニルォキシ基等が挙げられる。
「C アルキルカルボ-ル基」としては、例えばァセチル基、プロピオ-ル基、ブチリ
1〜6
ル基、バレリル基、イソバレリル基、ビバロイル基、力プロィル基などの炭素数 2〜6の 脂肪族飽和カルボン酸から誘導される基、アタリロイル基、プロピオロイル基、メタタリ ロイル基、クロトノィル基、イソクロトノィル基などの炭素数 3〜6の脂肪族不飽和カル ボン酸から誘導される基等が挙げられる。
「C アルコキシカルボ-ル基」としては、例えばメトキシカルボ-ル基、エトキシカル
1〜6
ボ-ル基、プロポキシカルボ-ル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボ- ル基、 sec ブトキシカルボ-ル基、 tert ブトキシカルボ-ル基、ペントキシカルボ ニル基等が挙げられる。
[0031] 「R4R5N として、更に窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原 子 1〜4個を含んでいてもよい飽和もしくは部分的に不飽和の 3〜： LO員複素環基」と しては、例えば 1ーピペリジニル基、 1ーピペラジ-ル基、 1 モルホリニル基等が挙 げられる。
「C ァリール C アルキル基」としては、例えばべンジル基、フエネチル基、 αもし くは j8—ナフチルメチル基等が挙げられる。
「C アルキル基もしくは C ァリール基より選ばれる基でモノー若しくはジ—置換
1〜6 6〜： LO
されたアミノ基」としては、例えばジメチルァミノ基、 N—フエ-ルー N—メチルァミノ基 等が挙げられる。
「C ァリール基若しくは C アルキル基力 選ばれる基でモノー若しくはジー置
6〜： LO 1〜6
換されて!/、てもよ!/、ァミノカルボ-ル基」としては、例えばジメチルァミノカルボ-ル基 、 N フエ-ル N メチルァミノカルボ-ル基等が挙げられる。
「窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでい る 5〜10員へテロアリール C アルキル基」としては、例えば 2 ピリジルメチル基、 2
1〜6
フリルメチル基等が挙げられる。
「窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでい る 5〜10員へテロアリール C アルキル基」としては、例えば 2 ピリジルメチル基、 2
1〜6
フリルメチル基等が挙げられる。
「c アルキル基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミノスルホ -ル基」とし
1〜6
ては、例えばメチルアミノスルホ -ル基、 Ν,Ν ジメチルアミノスルホ -ル基等が挙げ られる。
「C ァリール基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミノスルホ -ル基」と
6〜10
しては、例えばフエ-ルアミノスルホ -ル基、 ひ ナフチルアミノスルホ -ル基等が挙 げられる。
「c ァリール基でモノー若しくはジ—置換されていてもよいアミノスルフィエル基」と
6〜10
しては、例えばフエ-ルアミノスルフィエル基、 α ナフチルアミノスルフィエル基等が 挙げられる。
「窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでい る 5〜10員へテロアリールアミノスルホ -ル基」としては、例えば 2 ピリジルアミノスル ホニル基、 2—フリルアミノスルホ -ル基等が挙げられる。
「窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでい る 5〜10員へテロアリールアミノスルフィエル基」例えば 2 ピリジルアミノスルフィ二 ル基、 2—フリルアミノスルフィエル基等が挙げられる。 「窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでい る 5〜10員へテロアリールァミノカルボ-ル基」としては、例えば 2 ピリジルァミノ力 ルポ二ル基、 2—フリルァミノカルボ-ル基等が挙げられる。
「C ァリール C アルコキシ基」としては、例えばフエ-ルメチルォキシ基、フエ-
6〜： L0 1〜6
ルブチルォキシ基等が挙げられる。
「c アルキルカルボニル基」としては、例えばァセチル基、バレリル基等が挙げられ
1〜6
る。
「c ァリールカルボ-ル基」としては、例えばベンゾィル基等が挙げられる。
6〜10
「C ァリール C アルキルカルボニル基」としては、例えば 2—ォキソー2—フエ二
6〜： L0 1〜6
ルェチル基、例えば 3—ォキソー3—フエ-ルプロピル基等が挙げられる。
「C ァリールァミノカルボ-ル基」としては、例えば N—フエ-ルーアミノカルボ-ル
6〜10
メチル基等が挙げられる。
「N—メチル N— C ァリールァミノカルボ-ル基」としては、例えば N—
6〜10 (4—ハロ ゲノフエ-ル） N メチル ァミノカルボ-ルメチル基等が挙げられる。
「C アルキルカルボ-ルァミノ基」としては、例えばメチルカルボ-ルァミノ基、ブチ
1〜3
ルカルボニルァミノ基等が挙げられる。
「C アルコキシカルボ-ル基」としては、例えばメトキシカルボ-ル基、ブトキシカル
1〜6
ボニル基等が挙げられる。
「c ァリールォキシカルボ-ル基」としては、例えばフエ-ルォキシカルボ-ル基、
6〜10
a ナフチルォキシカルボ-ル基等が挙げられる。
「C アルキルスルホ -ルァミノ基」としては、例えばメタンスルホ -ルァミノ基、ブタン
1〜3
スルホニルァミノ基等が挙げられる。
「C ァリールスルホ -ルァミノ基」としては、例えばフエ-ルスルホ -ルァミノ基、 α
6〜10
ナフチルスルホニルァミノ基等が挙げられる。
「窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでい る 5〜10員へテロアリールスルホ -ルァミノ基」としては、例えば 2 ピリジルスルホ- ルァミノ基、 2—フリルスルホ -ルァミノ基等が挙げられる。
「水酸基'ノヽロゲン原子 'C アルコキシ基 'C アルキルカルボニル基 'C アルキ ルァミノ基 ·カルボキシル基 アルコキシカルボ-ル基 ·カルボキシ C ァリール
1 3 6 L0
• C アルキルスルホニル基 ·トリハロゲノメチルスルホニル基 · C アルキルスルフィ
1 3 1 3
-ル基 'C ァリールスルホ -ル基 'C アルキルチオ基で置換されてもよい C
6 L0 1 3 1 6 アルキル基」としては、例えばメチル基、ヒドロキエチル基、 1 ハロゲノエチル基、メト キシェチル基、ァセチルメチル基、 N—メチルァミノメチル基、カルボキシルメチル基 、メトキシカルボ-ルメチル基、ベンゾィルメチル基、メタンスルホ-ルメチル基、トリフ ルォロメタンスルホ-ルメチル基、メタンスルフィエルメチル基、フエ-ルスルホ -ルメ チル基、メチルチオェチル基等が挙げられる。
ここで R1として好ましくは
I^cD Q1 （CO) — C 直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基もしくは
m 1 2
R1e)R4R5N- (CO) — C 直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基であり、 R4 R5 n 1 2
は、独立に、水素原子、 c
1 6直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基若しくは で あるか、 R4R5N として、更に窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子力 任意に選ばれるへ テロ原子 1 4個を含んでいてもよい 3〜： L0員脂環式炭化水素基を表わし、 COは力 ルポニル基であり、 m nはそれぞれ独立して整数 0もしくは 1を表し
当該 Q1が、
Q11) C ァリール基、
6 10
(^3)窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子力 任意に選ばれるヘテロ原子 1 4個を含ん でいる 5 10員へテロアリール基、
窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子力 任意に選ばれるヘテロ原子 1または 2個を 含んでいる 3 6員脂環式炭化水素基であり、より好ましくは次の置換基群力 任意 に選ばれる基である。
4 ロゲノフエ-ル基、 4 ロゲノベンジル基、 4 ロゲノフエネチル基、 2—（1 —ピペリジル）ェチル基、 2 シクロへキシルェチル基、 2— (4 モルホリ -ル）ェチ ル基、 2—（4ーメチルー 1ーピぺラジュル）ェチル基、 2 ォキソー2—（4 ロゲノ フエ-ル）ェチル基、 2—ォキソ—2— (2—ピリジル）ェチル基、 2—ォキソ—2— (2— フリル）ェチル基、 N— (4 ロゲノフエ-ル） N—メチルァミノカルボ-ルメチル基 、 N— (2—ピリジル）—N—メチルァミノカルボ-ルメチル基、 N— (2—チェ-ル)— N ーメチルァミノカルボ-ルメチル基、 2—ォキソー2—（1ーピペリジル）ェチル基、 2— ォキソ 2—（4 モルホリニル）ェチル基、 2 ォキソ一（4ーメチルー 1ーピぺラジュ ル）ェチル基、 2 ピリジルメチル基、 3 ピリジルメチル基、 4 ピリジルメチル基、 2 一（2 ピリジル）ェチル基、 2— (3 ピリジル)ェチル基、 2— (4 ピリジル)ェチル基 、 4 ピリミジ -ルメチル基、 2 ピラジュルェチル基、 2 フリル基、 3 フリル基、 2 フリルメチル基、 3 フリルメチル基、 2—（2 フリル）ェチル基、 2— (3 フリル)ェ チル基、 2 チェ-ル基、 3 チェ-ル基、 2 チェ-ルメチル基、 3 チェ二ルメチ ル基、 2—（2 チェ-ル）ェチル基、 2—（3 チェ-ル）ェチル基、 4 イミダゾリルメ チル基、 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2—ィルメチル基、 2—（4ーメチルー 5 チアゾ リル）ェチル基。
R2として好ましくは R2a)であり、水酸基もしくは C アルコキシ基で置換されていて
1〜6
もよい、 C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基または C 脂環式炭化水素
1〜6 3〜： L0
基であり、より好ましくはメチル基、ェチル基、シクロプロピル基、 3—ヒドロキシプロピ ル基および 3—メトキシプロピル基力 選ばれる基である。
R3として好ましくは R3b)、 R3c)であり、 Q3、 Q3— Y—で置換された C 直鎖もしく
1〜6
は分枝鎖の脂肪族炭化水素基もしくは c の脂環式炭化水素基力 選ばれる基で
3〜10
あり、
より好ましくは 1ーァダマンチル基、 3 ノルァダマンチル基、ビシクロ [2, 2, 2]オタ タン一 1—ィル基、シクロへキシル基、 4—ハロゲノベンジル基、 N— (4—ハロゲノフエ -ル）アミノメチル基、 3—ハロゲノアダマンタン一 1—ィル基、 3 ヒドロキシァダマン タン一 1—ィル基、 3 アミノアダマンタン一 1—ィル基、 4—ハロゲノビシクロ [2, 2, 2 ]オクタン 1ーィル基、 4ーメトキシカルボ-ルビシクロ [2, 2, 2]オクタンー1ーィル 基、 4 ペンチルビシクロ [2, 2, 2]オクタン 1ーィル基、 4 （プロボキシ)メチルビ シクロ [2, 2, 2]オクタン 1ーィル基、 4 [2 （ェタンスルホ -ル）ェチル]ビシクロ [2, 2, 2]オクタン 1ーィル基、 4ーメチルシクロへキシル基、 4ーメトキシシクロへキ シル基、 4, 4—ジハロゲノシクロへキシル基、 4—アミノシクロへキシル基、 4 メチル ベンジル基、 4—ヒドロキシベンジル基、 4—メトキシベンジル基、 4—ァミノべンジル 基、 1ーメチルー 1一（4 ロゲノフエ-ル）ェチル基、 1一（4ーメトキシフエ-ル）シ クロプロピル基、 1一（4 ロゲノフエ-ル）シクロブチル基および 1一（4 ロゲノ フエ-ル）シクロペンチル基から選ばれる基である。
[0036] 態様 10
式 (I)
[0037] [化 2]
Figure imgf000021_0001
(式中、 R1が、 4—ハロゲノフエ-ル基、 4—ハロゲノベンジル基、 4—ハログノフエネ チル基、 2—（1ーピペリジル）ェチル基、 2 シクロへキシルェチル基、 2—（4 モル ホリニル）ェチル基、 2—（4ーメチルー 1ーピペラジ-ル）ェチル基、 2 ォキソー2— (4 ロゲノフエ-ル）ェチル基、 2—ォキソー2—（2—ピリジル）ェチル基、 2—ォキ ソ 2—（2 フリル）ェチル基、 N— (4 ロゲノフエ-ル）—N—メチルァミノカルボ -ルメチル基、 N— (2—ピリジル） N—メチルァミノカルボ-ルメチル基、 N—(2— チェ-ル)— N—メチルァミノカルボ-ルメチル基、 2—ォキソ—2— (1—ピペリジル） ェチル基、 2 ォキソ 2—（4 モルホリ -ル）ェチル基、 2 ォキソ一（4ーメチルー 1 ピぺラジュル）ェチル基、 2 ピリジルメチル基、 3 ピリジルメチル基、 4 ピリジ ルメチル基、 2—（2 ピリジル）ェチル基、 2— (3 ピリジル)ェチル基、 2— (4 ピリ ジル)ェチル基、 4 ピリミジ -ルメチル基、 2 ピラジュルェチル基、 2 フリル基、 3 —フリル基、 2 フリルメチル基、 3 フリルメチル基、 2— (2 フリル)ェチル基、 2— ( 3 フリル)ェチル基、 2 チェ-ル基、 3 チェ-ル基、 2 チェ-ルメチル基、 3— チェ-ルメチル基、 2—（2 チェ-ル）ェチル基、 2- (3 チェ-ル）ェチル基、 4 イミダゾリルメチル基、 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2—ィルメチル基、 2—（4 メチル 5—チアゾリル)ェチル基力 選ばれる基であり、
[0038] R2が、メチル基、ェチル基、シクロプロピル基、 3 ヒドロキシプロピル基および 3— メトキシプロピル基力 選ばれる基であり、
R3が、 1ーァダマンチル基、 3 ノルァダマンチル基、ビシクロ [2, 2, 2]オクタン 1ーィル基、シクロへキシル基、 4 ロゲノベンジル基、 N— (4 ロゲノフエ-ル） アミノメチル基、 3—ハロゲノアダマンタン一 1—ィル基、 3 ヒドロキシァダマンタン一 1ーィル基、 3 アミノアダマンタン一 1—ィル基、 4—ハロゲノビシクロ [2, 2, 2]オタ タン 1ーィル基、 4ーメトキシカルボ-ルビシクロ [2, 2, 2]オクタン 1ーィル基、 4 ペンチルビシクロ [2, 2, 2]オクタン 1ーィル基、 4 （プロボキシ)メチルビシクロ [2, 2, 2]オクタンー1ーィル基、 4 [2—(ェタンスルホ -ル）ェチル]ビシクロ [2, 2 , 2]オクタン一 1—ィル基、 4—メチルシクロへキシル基、 4—メトキシシクロへキシル 基、 4, 4 ジハロゲノシクロへキシル基、 4 アミノシクロへキシル基、 4 メチルベン ジル基、 4 ヒドロキシベンジル基、 4—メトキシベンジル基、 4 ァミノべンジル基、 1 —メチルー 1 - (4—ハロゲノフエ-ル）ェチル基、 1一（4—メトキシフエ-ル）シクロプ 口ピル基、 1一（4ーハロゲノフエ-ル）シクロブチル基および 1一（4ーハロゲノフエ- ル)シクロペンチル基カも選ばれる基である）の化合物、その医薬学的に許容される 塩もしくはそれらの溶媒和物。
[0039] 態様 11
態様 10の化合物、医薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分と して含有する医薬組成物。
[0040] 態様 12
態様 10の化合物、医薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分と して含有することを特徴とし、
1) 11 j8 -HSD1の阻害もしくは、
2) 11 18 -HSD1の活性の調節が
必要な患者に投与される為の医薬組成物。
[0041] 態様 13
態様 1 10の何れかの式 (I)において定義される化合物、その医薬学的に許容さ れる塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とし、糖尿病、 肥満、緑内障、骨粗鬆症、認識障害、免疫障害、鬱病、異常脂質血症、高血圧、心 臓血管疾患、動脈硬化、ァテローム性動脈硬化、筋障害、筋萎縮症、あるいは神経 変性疾患の少なくとも 1つを治療又は予防するための医薬用組成物。
[0042] 態様 14
態様 1〜10の何れかの式 (I)において定義される化合物、その医薬学的に許容さ れる塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とし、以下の疾 病の治療若しくは処置においてダルココルチコイドレセプター作動薬と併用されるこ とにより、ダルココルチコイドレセプター作動薬治療による副作用を予防もしくは軽減 することを目的とする医薬組成物であって、当該疾患が、クッシング病'クッシング症 候群 ·アレルギー性免疫疾患 ·呼吸器系疾患;感染性内臓疾患；免疫、結合組織や 関節疾患；内分泌疾患；血液病；癌、化学療法による嘔吐；筋肉及び神経筋細胞疾 患;手術や移植の術前術後治療;脳腫瘍、嘔吐、感染、高カルシウム症、副腎皮質 過形成、自己免疫肝臓炎、延髄疾患もしくは嚢状動脈瘤のいずれかであるもの。当 該副作用として例えば、骨粗鬆症、無菌性骨壊死、クッシング様顔貌、精神症状、ィ ンスリン抵抗性、高血圧、筋障害、白内障あるいは緑内障が挙げられる。
[0043] 態様 15
態様 1〜10の何れかの式 (I)において定義される化合物、その医薬学的に許容さ れる塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とし、以下の疾 病の予防もしくは治療を目的としてダルココルチコイド作動薬と併用されることを目的 とする医薬組成物であって、当該疾患が、クッシング病、クッシング症候群、喘息、ァ トビー性皮膚炎、嚢胞性繊維症、肺気腫、気管支炎、過敏症、肺炎、好酸球性肺炎 、肺線維症、クローン病、潰瘍性大腸炎、反応性関節炎、慢性関節リウマチ、シ ー ダレン症候群、全身エリテマトーデス、ループス腎炎、ヘーンホーシエーンライン紫斑 病、ゥ ゲナー肉芽腫症、側頭動脈炎、全身性硬化症、脈管炎、サーコイド一シス、 皮膚筋炎一多発性筋炎、尋常性天疱瘡、甲状腺機能亢進症、低アルドステロン症、 下垂体機能低下症、溶血性貧血、血小板減少症、発作性夜間血色素尿症、脊髄腫 瘍性圧縮、脳腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、ホジキン病、化学療法による吐き気、 重症筋無力症、 heriditary筋疾患、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、外傷、術後ストレ ス、手術ストレス、腎臓移植、肝移植、肺移植、脾臓の小島移植、血液幹細胞移植、 骨髄移植、心臓移植、副腎移植、気管移植 (腸の移植)、角膜移植、皮膚移植、角膜 移植術、水晶体転移、吐き気、伝染病、高カルシウム血症、副腎過形成、自己免疫 の肝炎力 選ばれる疾病であるもの。
[0044] 態様 16
ダルココルチコイドレセプター作動薬が以下の薬物群力も選ばれる、態様 14または 1 5に記載の併用療法のための医薬組成物
ベタメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロ ン、プレドニゾン、ベクロメタゾン、ブチキコート、クロべタゾール、フル二ゾリド、フル力 チゾン（及びそのアナログ）、モメタゾン、トリアムシノロンァセトニド、トリアムシノロンへ キサセト-ド GW— 685698、 NXC— 1015、 NXC— 1020、 NXC— 1021、 NS— 1 26、 P— 4112、 P— 4114、 RU— 24858、及び T— 25。
[0045] 態様 17
態様 1〜10の医薬品にその使用が許容される担体、賦形剤、及び希釈剤をまとめ て第一回投与とし、ダルココルチコイドレセプター作動薬と、医薬品にその使用が許 容される担体、賦形剤、及び希釈剤をまとめて第二回投与とする、同一の入れ物に 包含されるキット。
[0046] 態様 18
態様 1〜10の何れかの式 (I)において定義される化合物、その医薬学的に許容さ れる塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とし、以下の疾 病の予防もしくは治療を目的として抗高血圧薬と併用されることを目的とする医薬組 成物であって、当該疾患が、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、異常脂質血 症、肥満または高血圧のいずれかであるもの。
[0047] 態様 19
抗高血圧薬が次の中力 選ばれる、態様 18記載の組み合わせ
ベータブロッカー、ベータ 2ブロッカー、 ACE (アンギオテンシン転換酵素)抑制剤、 カルシウム 'チャンネル 'ブロッカー、 αブロッカー、利尿薬、ループ利尿薬、カリウム 保持性利尿薬、エンドセリン ΕΤ-Αアンタゴ-スト、エンドセリンアンタゴ-スト、レニン 抑制剤、バソプレツシン VIアンタゴ-スト、バソプレツシン V2アンタゴ-スト、 Βタイプナ トリウム排泄ペプチドァゴ-スト、アンギオテンシン 11アンタゴ-スト、 5-HT2ァゴ-スト 、アデノシン A1アンタゴニスト、トロンボキサン A2アンタゴニスト、エンドべプチダーゼ 阻害剤、一酸化窒素ァゴ-スト、ドーパミン D1アンタゴ-スト、ドーパミン D2ァゴ-スト 、 n- 3脂肪酸、プロスタシクリンァゴ-スト、 PGE1ァゴ-スト、 Na+/K+ATPァーゼモジュ レーター、カリウム 'チャンネル活性剤、ワクチン。
[0048] 態様 20
抗高血圧薬が次の中力 選ばれる、態様 18記載の組み合わせ
ァロプレノノロ一ノレ、ァテノロ一ノレ、チモローノレ、ピンドローノレ、プロプラノロ一ノレ、メト プロローノレ、ビスプロローノレフメラート、エスモローノレ、ァセッテロ一ノレ、ァセットロー ノレ、ベタキソローノレ、セリプロローノレ、ネビボローノレ、テノレタトロ一ノレ、オクスプレノロ一 ル、アムソラロール、カルヴェジロール、ラベタロール、 Sァテノロール、 OPC—1085 、キナプリル、イシノプリル、ェナラプリル、カプトプリル、ベンゼプリル、ぺリンドプリル 、トランドラプリル、フオシノプリル、ラミプリル、シラザプリル、デラプリル、イミダプリル、 モエキシプリル、スピラプリルなど。
[0049] 本発明の態様 1〜20における医薬組成物の態様は、また、換言すれば、
(1)各態様において定義されている式 (I)の化合物等を用いて当該目的の医薬組成 物を製造するための式 (I)の化合物等の使用であり、
(2)各態様にぉ 、て定義されて 、る式 (I)の化合物等を用いることを特徴とする、当該 目的の疾病や症状の予防もしくは治療方法または併用療法であり、あるいは、当該 ダルココルチコイド作動薬療法における副作用軽減もしくは予防方法である。
[0050] 本発明化合物 (I)は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によつ ては塩基との塩を形成する場合もある。カゝかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩 であれば特に限定されないが、具体的には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カル シゥム、アルミニウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属等の塩基との塩;塩 酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸類、酢酸、プロピオン酸 、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、ギ酸、リンゴ酸、酒石 酸、クェン酸、マンデル酸等の有機カルボン酸類、メタンスルホン酸、エタンスルホン 酸、 p—トルエンスルホン酸、 2—ヒドロキシエタンスルホン酸等の有機スルホン酸類、 ァスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸類等との酸付加塩;メチルァミン、ェチ ルァミン、トリエチルァミン、エタノールァミン、ピリジン、リジン、アルギニン、オルニチ ン等の有機塩基との塩や、アンモ-ゥム塩等が挙げられる。
[0051] また、本発明化合物の塩には、モノ塩、ジ塩もしくはトリ塩が含まれうる。或いは本発 明化合物は側鎖の置換基によっては、酸付加塩と塩基との塩との両方を同時に形成 しうる。本発明化合物は不斉炭素を有する場合があり、本発明化合物には、幾何異 性体、互変異性体、光学異性体などの各種の異性体の混合物や単離されたものが 含まれる。力かる異性体の単離、精製は、優先晶出ゃカラムクロマトグラフィーを用い た分割あるいは不斉合成等を通じて当業者が通常の技術により成し得ることが出来 る。
更に本発明は、化合物 (I)の製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形の もの等も含まれる。なお、当然ながら本発明は、後述実施例に記載された化合物に 限定されるものではなぐ式 (I)で示される 3—ォキシ一 1, 2, 4ートリアゾール化合物 または製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。また薬理学的に許容 される溶媒和物を包含するものである。溶媒和物としては特に限定されないが、具体 的には水和物、アルコール和物（例えばメタノール和物、エタノール和物、プロパノー ル和物など）、エーテル和物（ェチルエーテル和物、 THF和物等）、エステル和物（ 酢酸ェチル和物等）、酢酸和物等である。
[0052] [本発明化合物の製造方法]
以下に、本発明の 3—ォキシ—1, 2, 4—トリァゾール誘導体 (I)の製造方法につい て説明する力 本発明はこの方法に何ら限定されるものではない。
[0053] [製造法]
一般式 (I)で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、例えば下記 (反 応式 1)の方法で製造することができる。
[0054] [化 3] R'
Figure imgf000027_0001
(反応式 1 )
[0055] (式中、
Figure imgf000027_0002
R2、 R3は前記と同じ意味を表し、 Aは酸素原子または硫黄原子を表し、 Xはハロゲン原子またはアルキルスルホ-ル基に代表される脱離基を表す。 ) すなわち、式 (I)で表される化合物は、巿販もしくは文献公知であるか或は後述の 製造方法により容易に得ることができる式 (Π)で表される化合物を式 (III)で表される 化合物へと変換した後に、式 (IV)で表される化合物と反応させることにより製造する ことができる。
式 (Π)で表される化合物力 式 (III)で表される化合物への変換は、 Aおよび Xの種 類により、それぞれ以下の方法により行うことができる。
[0056] [Aが酸素原子で、 Xがハロゲン原子の場合]
式 (Π)で表される化合物を反応に関与しない溶媒中、塩ィ匕チォニル、臭化チォニ ル、ォキシ塩化リン、五塩化リンなどに代表されるハロゲン化剤と— 20°C力も反応混 合物が還流する温度の範囲で、反応が十分に進行する時間反応させることにより式（ III)で表される化合物を製造することができる。反応溶媒としては、トルエン、ベンゼ ンなどの芳香族炭化水素溶媒、クロ口ホルム、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタンに 代表されるハロゲン系溶媒が好ましぐ反応温度としては、室温から反応混合物が還 流する温度が好ましい。
[0057] [Aが硫黄原子で、 Xがハロゲン原子の場合]
式 (Π)で表される化合物を反応に関与しない溶媒中、塩素、臭素、塩化スルフリル 、臭化スルフリルなどに代表されるハロゲン化剤と— 20°C力 反応混合物が還流す る温度の範囲で、反応が十分に進行する時間反応させることにより式 (ΠΙ)で表される 化合物を製造することができる。反応に関与しない溶媒としては、水、メタノールなど の極性溶媒、トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、クロ口ホルム、塩化メ チレン、 1, 2—ジクロロェタンに代表されるハロゲン系溶媒が好ましぐ反応温度とし ては、 0°Cから 50°Cが好ましい。ハロゲン化スルフリルを用いる場合、硝酸カリウムに 代表される硝酸塩共存下に反応を行うこともでき、この場合には、溶媒としてはァセト 二トリルが好ましい。
[0058] [Aが硫黄原子で Xがアルキルスルホニル基の場合]
式 (Π)で表される化合物を反応に関与しない溶媒、好ましくは、 N, N ジメチルホ ルムアミド、 1, 3 ジメチル一 2—イミダゾリジノンなどの極性溶媒中、炭酸カリウム、 炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あ るいはトリエチノレアミン、ピリジン、 N, N ジァノレキノレア-リン、リチウムジイソプロピル アミド等の有機塩基存在下にハロゲン化アルキル、硫酸アルキルエステルなどに代 表されるアルキル化剤と 20°Cから反応混合物が還流する温度の範囲で反応が十 分に進行する時間反応させた後、生成するアルキルチオ体を反応に関与しな!、溶媒 、好ましくは、水、アルコールなどの極性溶媒、クロ口ホルム、塩化メチレン、 1, 2—ジ クロ口エタンに代表されるハロゲン系溶媒中、過酸化水素、過酢酸、 3—クロ口過安息 香酸などに代表される過酸ィ匕物などで酸ィ匕することにより式 (ΠΙ)で表される化合物を 製造することができる。
[0059] 式 (I)で表される化合物の製造は、式 (III)で表される化合物を反応に関与しな！、 溶媒中、塩基存在下に式 (IV)で表される化合物と反応させることにより行うことがで きる。反応に関与しない溶媒としては、例えばトルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化 水素溶媒、水、メタノール、 N, N ジメチルホルムアミド、 1, 3 ジメチル— 2—イミダ ゾリジノン、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒、トリェチルァミン、ピリジンなどの塩 基性溶媒、クロ口ホルム、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタンに代表されるハロゲン 系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサンなどのエーテル系 溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いることができ、塩基としては、溶媒の種類およ びそれぞれの反応性に応じて、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸 化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいはトリェチルァミン、ピリジン、 N, N ジアルキルァ-リン、リチウムジイソプロピルアミド等の有機塩基を用いることが出 来る。溶媒と塩基の組み合わせとしては、 N, N ジメチルホルムアミド、 1, 3 ジメ チル— 2—イミダゾリジノンなどの極性溶媒と水素化ナトリウムに代表される無機塩基 が好ましい。反応は、—78°C力も溶媒が還流する温度の範囲で行うことができるが、 反応が進行しにくい場合には、封管中で沸点以上の温度で行うことも可能である。反 応時間としては、反応が十分進行する時間である。
本反応は、式 (IV)で表される化合物を対応する金属アルコキシドに変換した後に、 上記条件に準じて塩基非存在下に式 (III)で表される化合物と反応させることによつ てち行うことが出来る。
R2、 R3が反応性置換基 (例えば水酸基、アミノ基、カルボキシル基等）を有する 場合には、これらの基を適宜保護して反応を行った後に当該保護基を除去すること もできる。こうした保護基の導入 ·除去の方法は、保護される基あるいは保護基のタイ プにより適宜行われる力 例えば [プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis)第 3版、 1999年、ジョ ン ウィリー アンド サンズ]の総説に記載の方法等により行うことができる。
また、式 (I)
Figure imgf000029_0001
R2、 R3に存在する官能基については、公知の 方法またはこれに準じて他の官能基へと変換することも可能である。
たとえば、官能基として低級アルコキシカルボ-ル基を有する場合には、
1)還元反応によるヒドロキシメチル基への変換
'ヒドロキシメチル基のアルキル化によるアルキルォキシメチル基への変換
'ヒドロキシメチル基の酸化によるホルミル基への変換
2)還元反応によるホルミル基への変換
•ホルミル基のウィティッヒ（Wittig)反応によるアルケ-ル基への変換および、生成 したァルケ-ル基の水素添加によるアルキル基への変換
•ホルミル基の還元的ァミノ化反応によるアルキルアミノメチル基への変換
3)加水分解によるカルボキシル基への変換
•カルボキシル基のアルキル化によるアルコキシカルボ-ル基への変換
•カルボキシル基のアルキルアミノィ匕によるアルキルアミド基への変換
などにより、種々の官能基へと変換することが可能である。
(反応式 1)の原料となる式 (Π)で表される化合物は、文献公知の方法またはそれに 準じて、たとえば、下記 (反応式 2)に従って製造することが出来る。
[0061] [化 4]
R2-N=C=A
(VI) H H
H2N-NH2 H2N'NyN-R2 (VII)
(V) A
O
R3 OH R3人 OH
(VIII) (VIII)
R3 '
Figure imgf000030_0001
(反応式 2)
[0062] (式中、 R1 R2 R3および Aは前記と同じ意味を表す。 )
式 (V)で表されるヒドラジンまたはその水和物と式 (VI)で表さ HNれ丫る化合物を反応さ
s
せて得られる式 (VII)で表される化合物を、式 (VIII)で表されるカル HNボン酸またはそ の活性ィ匕物と反応させて式 (IX)で表される化合物とし、これを塩基性条件下で環化 させることにより式 (Π)で表される化合物を製造することができる。
式 (IX)で表される化合物は、式 (V)で表されるヒドラジンまたはその水和物を式 (V III)で表されるカルボン酸またはその活性ィ匕物と反応させて式 (X)で表される化合物 とした後に、式 (VI)で表される化合物と反応させることにより製造することもできる。 式 (VII)で表される化合物のうち Aが硫黄原子である化合物 (νΐΓ)は、文献公知 の方法またはそれに準じて、たとえば下記 (反応式 3)に従って製造することもできる。
[0063] [化 5]
(XI)
Figure imgf000030_0002
(反応式 3) [0064] (式中、 R2は前記と同じ意味を表す。 )
すなわち、式 (XI)で表される化合物を二硫ィ匕炭素と反応させた後によう化メチルで アルキルィ匕して式 (ΧΠ)で表される化合物とし、次いで、式 (V)で表されるヒドラジン またはその水和物と反応させることにより式 (νπ' )で表される化合物を製造すること ができる。
上記の（反応式 1)、（反応式 2)および (反応式 3)の式 (IV)、式 (VI)、式 (VIII)お よび式 (XI)で表される化合物は市販品である力、または巿販化合物力 公知の方法 で製造することができる。
[0065] たとえば、式 (VIII)で表される化合物のうち R3が置換されていても良いビシクロ〔2.
2.2〕オクタン 1ーィル基である化合物は、ジエイ ディー ロバーツ (J. D. Roberts )らのジャーナル ォブ ザ アメリカン ケミカル ソサエティ一（Journal of the A merican Chemical Society) 75, 637— 640、 1953年、ェヌ ビー チヤプマ ン（N. B. Chapman)らのザ ジャーナノレ ォブ オーガニック ケミストリー（The Jo urnal of Organic Chemistry) SS、 917— 923、 1970年、ェイチ ディー ホ ルツ（H. D. Holtz)らのジャーナル ォブ ザ アメリカン ケミカル ソサエティ一（Jo urnal of the American Chemical Society) 巡、 5183— 5188、 1964年 などに記載されている方法またはこれらに準じて合成することができる。
[0066] 試験例 1 11 |8 -HSD1阻害活性試験
本発明化合物の優れた 11 β -HSD1阻害活性は以下に示す試験例により確認さ れる。
11 β -HSD1に対する阻害活性の測定は、 384wellプレートを用い、以下の方法で行 つた o
すなわち、予め 11 β -HSD1酵素液を入れておいた wellに、被験薬物（検体、本発明 の化合物）、コルチゾンおよび NADPHの混合液を添加することにより反応を開始した 。酵素は、哺乳類細胞用のベクターを使用して、ヒト 11 β -HSD1を強制過剰発現さ せた Cos-1細胞のホモジネートを用いた。反応液の組成（終濃度）は、 0.01〜0.03 mg /ml酵素、 150nMコルチゾン、 2mM NADPH, 2% DMS0、 1〜10,000 nM検体、 0.15 mM EDTA、 20mMリン酸ナトリウムバッファー、 pH=7.4、とした。これらの wellのうち、 検体を含まな ヽ wellを対照群として用い、検体も酵素も含まな ヽ wellを酵素ブランクと して用いた。
室温で 1時間のインキュベート後、各 wellの反応液を、反応停止液により 30倍希釈し 、その希釈液中コルチゾール濃度を Cisbio社の HTRF法によるキットを用い測定した。 反応停止液は、 10 Mカルべノキソロン含有、 20mMリン酸ナトリウムバッファー、 pH =7.4、を用いた。阻害活性 (%)は、対照群のコルチゾール濃度を 0%阻害とし、酵素ブラ ンク群のコルチゾール濃度を 100%阻害として、各 wellのコルチゾール濃度を、直線回 帰させることにより算出した。 IC 値は、阻害活性が 50%付近の値を示す、 2もしくは 3
50
点のデータを用い、検体濃度の対数値と阻害活性値を一次回帰させることにより算 出した。
[0067] 本発明の化合物の 11 β -HSD1に対する IC 値は、通常、 l-ΙΟ,ΟΟΟηΜの間に存在
50
する。本発明を説明するために、下記の本発明化合物のヒト 11 β -HSD1に対する IC 値を測定した。
50
[0068] [表 1]
Figure imgf000032_0001
[0069] 試験例 2 ヒト肝ミクロソームにおける代謝安定性試験
ヒト月干ミクロソームを用 ヽて、実施 f列 1, 2, 3, 8, 9, 10, 11, 12及び参考 f列 1, 2の 化合物の代謝分解率を検討した。即ち、化合物（終濃度 1 μ Μ)および肝ミクロソーム (終蛋白濃度 0. 5 mgZmL)を含むりん酸緩衝溶液 (ρΗ7. 4)を 37°Cにて 5分間プ レインキュベートし、 NADPH生成系の添加後 20分間反応させた後、ァセトニトリル 添加にて反応を停止し、遠心上清中の未変化体濃度を測定した。なお、代謝分解率 は未反応の検体と 20分間反応させた検体との未変化体濃度を比較し、未変化体の 減少率として算出した。結果を表 1に示した。 [0070] 表 1 肝ミクロソームにおける代謝分解率
A.参考例 1 2のヒト肝ミクロソームにおける代謝分解率
[0071] [表 2]
Figure imgf000033_0001
[0072] B.実施例 1 2 3 8 9 10 11 12のヒト肝ミクロソームにおける代謝分解率 [0073] [表 3]
Figure imgf000034_0001
[0074] 式 (I)において、 R1に一般的な置換基として（1)単純なァラルキル基 (2)芳香族基 ( 3)複素環基で置換された脂肪族炭化水素基を選択し、それぞれに代表的な置換基 として 4ーハロゲノベンジル基、 4ーハロゲノフエネチル基、 4ーハロゲノフエ-ル基、 2 - (ピペリジン— 1—ィル)ェチル基を選択した。また R3に一般的な置換基として（1) 単純な脂肪族環状炭化水素基 (2)嵩高 ヽ環状炭化水素基 (3)芳香族基を選択し、 それぞれに代表的な置換基としてシクロへキシル基、ァダマンチル基、 4ーノ、ロゲノ フエ二ル基を選択した。
表 1Aに示される如ぐ 3—チォー誘導体は何れも速やかなかつ著しい代謝を受け たのに対し、表 1Bに示される本発明化合物の 3—ォキシ—誘導体は代謝率が大幅 に改善された。医薬品の開発に於いて、力かる 3—チォ—誘導体の代謝の受け易さ は、致命的とも言える結果を招来することは当業者にとって想像に難くない。
以上の実験結果から、態様 1の式 (I)の基本骨格を持つ本発明化合物は、酸素原 子の替わりに硫黄原子を挿入したィ匕合物に比べ、ヒト肝ミクロソームにおいて代謝的 な安定性が改善されることが当業者にとって容易に理解される。特に、当業者であれ ば R1が R R'd, であり R2が R2a、 R であり、 R3が R¾、 R3cであるものの組み合 わせ力 なる化合物群 (態様 7〜態様 10に記載の式 (I)の化合物）において安定性 の向上が容易に推察される。
In VIVOでの試験
(1)哺乳類における、本発明の 11 β -HSD1の in vivoにおける阻害試験は、公知の 報告、例えば WO 2004/058741の ASSAY: MEASUREMENT OF IN V IVO INHIBITION (p. 29〜30)に記載されている以下の方法を参考に実施する ことができる。
概して、試験化合物は哺乳類に対して経口で、 1〜24時間のうちの所定の時間に て投与される。トリチウムラベルしたコルチゾンを静脈注射により投与し、数分後採血 する。ステロイドは、分離された血清から抽出され、 HPLCにて測定される。 3H—コル チゾンおよびその代謝物である3 H—コルチゾールが、薬物を投与された動物もしく はビークルを投与されたコントロール動物において測定される。これらの値から変化 の阻害率を求める。
より具体的には、試験化合物は、ビークル（5%ヒドロキシプロピル一 βシクロデキス トリン vZv H O)に溶カゝして経口投与用とし、望まれる濃度で、典型的には 10mg
2
Zkgの用量が投与される。動物を一晩絶食した後、 ICRマウス (チャールズリバ一） に経口で、一匹あたり、一用量を 0. 5mLとして一群 3匹で試験を行う。
所望の時間経過後、 4〜16時間の間において、 3 μ Μの3 Η—コルチゾンを dPBSに 添加し 0. 2mLとしたものを尾静脈より注射する。動物を CO室で 2分拘束した後、蘇
2
生させつつ、採血する。血液は室温にて 30分以内に分離チューブにて血清分離さ れる。インキュベーションの終了後、血清が 3000Xg、 4°Cにて 10分間遠心分離され る。
ステロイド類の分析は、まず有機溶媒にて抽出される。 0. 2mLの血清を清浄な微 小遠心チューブに移し、酢酸ェチル 1. OmLを加え、 1分間激しく浸透させる。急ぎ 遠心して水相を沈殿させ、有機層の上澄みを得る。 0. 85mLの有機層を新鮮な微 小遠心チューブに移し、乾燥させる。乾燥した資料を、 HPLCでの特定用のコルチゾ ンおよびコルチゾールを高濃度含む DMSO0. 250mLに懸濁する。
0. 200mLの試験易を 30%メタノールで平衡化した、 Metachem Inertsil C- 18クロ マトカラムもしくはこれに相当する逆相クロマトカラムにかけ、 50%メタノールまでの直 線的濃度勾配で目的のステロイド類を溶出する。同時に UV254nmで、非標識の内 部標準物質を計測する。トリチウムシグナルをラジオクロマトグラフィー検出器を用い て収集し、データ解析する。 3H—コルチゾンの3 H—コルチゾールへの転換を、コル チゾンとコルチゾールとの複合 AUCに対するコルチゾールの AUCの比として計算 する。
(2)或はまた、試験薬物を、病態モデルに 3日〜28日間連日経口投与後、採血を行 い、血糖、血清脂質および血清インスリン等を測定、または一晩絶食後、経口ダルコ ース負荷を行った後、経時的に採血を行って血糖を測定することにより耐糖能を測 定、または連日体重を測定し体重増加量を測定、または連投終了後剖検し全身の脂 肪組織重量や肝臓中の脂質含量を測定、などの実験を行い、抗糖尿病、抗高血圧 作用、抗高脂血症作用、抗肥満作用、体脂肪低下に対する作用を調べることができ る。病態モデルとは、例えば、自然発症の糖尿病、肥満もしくは高血圧のマウスおよ びラット、例えば、自然発症 2型肥満糖尿病モデルマウスである db/dbマウス、 ob/ob マウスもしくは KK-Ayマウス薬物誘発の糖尿病、肥満もしくは高血圧のマウスおよび ラット、特殊飼料 (高脂肪食、高ショ糖食など)誘発の糖尿病、肥満もしくは高血圧の マウスおよびラットなどを、意味する。かかる試験は、例えば、 Endocrinology 144 (11) :4755-4762, 2003年記載の方法、殊に 4756〜4758頁を参考に実施すること ができる。
[0076] 次に本発明の医薬組成物を以下に説明する。経口投与のための固体組成物とし ては、カプセル剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成 物においては、一つ又はそれ以上の活性物質力 少なくとも一つの不活性な担体と 組み合わせてつくられる。より詳細には、賦形剤（例えば乳糖、白糖、マン-トール、 ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル口—ス、微結晶セル口—ス、メタケイ酸）、結合剤（例 えば結晶セル口一ス、糖類、デキストリン、ヒドロキシプロピルセル口一ス、ヒドロキシプ 口ピルメチルセル口—ス、ポリビュルピロリドン、マクロゴ—ル）、滑沢剤（例えば、ステ アリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク）、崩壊剤（例えばトウモロコシ デンプン、カルボキシメチルセルロース、繊維素グリコール酸カルシウム）、安定化剤 (例えばラクト—ス等の糖アルコ—ルゃ糖)、可溶化な ヽしは溶解補助剤（例えばコレ ステロ—ル、トリェタノ—ルァミン、グルタミン酸、ァスパラギン酸）、着色剤、香味剤、 防腐剤、等張化剤、分散剤、酸ィ匕防止剤 (例えばァスコルビン酸、プチルヒドロキシ ァ-ソ—ル）、緩衝剤、保存剤（例えばパラベン、ベンジルアルコ—ル)を含みうる。 なお、錠剤、丸剤、顆粒剤等は、必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメ チルセル口一スフタレ トなどの胃溶性ある ヽは腸溶性のフィルムコ一ティングを施し てもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶解剤、懸濁剤、 乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の担体としては、例えば注射用蒸留水、 生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の担体としては、プロピレンダリ コール、ポリエチレングリコール、ォリーブ油のような植物油、エチルアルコールのよう なアルコ—ル類、ポリソルベート 80 (TM)等がある。
[0077] こうした組成物は、更に上述の等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定 ィ匕剤、可溶化剤もしくは溶解補助剤等の添加剤を含みうる。これらは例えばメンブラ ンフィルターによる濾過、殺菌剤の配合又は紫外線照射等によって無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を製造し、用時溶解、乳濁または懸濁して用いる注 射剤とすることもできる。本発明化合物の溶解性が低い場合には、可溶化処理を施 してちよい。
当該処理としては、医薬製剤に適用できる公知の方法、例えば界面活性剤 (ポリオ キシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル類、 ショ糖脂肪酸エステル類等)を添加する方法、薬物と可溶化剤例えば高分子 (ポリエ チレングリコ一ル（PEG)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC)、ポリビニル ピロリドン（PVP)等の水溶性高分子、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ HPMCP)、メタアクリル酸メチルーメタアクリル酸共重合体 (オイドラギット L, S (TM) ；ローム ·アンド ·ハース社製)等の腸溶性高分子)との固体分散体を形成する方法が 挙げられる。さらに必要により、 a―、 β—或いは γ —シクロデキストリン、ヒドロキシ プロビルシクロデキストリン等を用いて包接ィ匕合物を形成させる方法も挙げられる。ま た、「薬学モノグラフ No. 1 ,生物化学利用能」永井恒司等、ソフトサイエンス社、 78 —82 ( 1988)或いは「最近の製剤技術とその応用」、内海勇等、医薬ジャ—ナル 15 7— 159 ( 1983)などを参考に、目的とする薬物に応じて、可溶化の手法を適宜変更 することも可能である。これらのうち、好ましくは薬物と可溶化剤との固体分散体を形 成させ溶解性を改善する方法が採用され得る（特開昭 56— 49314号、 FR246066 7号)。
望ましい用量は、好都合には単一用量において、または適切な間隔で (例えば、 1 日当たり 2、 3、 4以上の準用量で)投与される分割した用量としてとして表され得る。 この準用量自体は、（例えば、大まかに間隔を空けた別々の多くの投与に；例えば、 注入器からの複数の吸入、または眼への複数の滴の適用によって）さらに分割され 得る。
本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や 性別等を考慮して適宜決定されるが、通常成人一日当たり経口で 0. 001〜50mg
Zkg、好ましくは 0. 01〜25mgZkg、より好ましくは 0. 05〜5mgZkgである。
<製剤の実施例 > 以下に、本発明の医薬組成物の例を挙げる。
(a)錠剤 (lmg)
実施例 6の化合物 1. Og
乳糖 90. Og
カルボキシメチルセルロースナトリウム 7. Og
コーンスターチペースト（5%WZVペースト） 1. Og
ステアリン酸マグネシウム 1. Og
上記の成分を秤量し、常法により打錠し、 lOOmgの錠剤となす。
(b)錠剤 (lOmg)
実施例 3の化合物 10g
乳糖 140g
クロスカルメロースナトリウム 7. Og
コーンスターチ 37. 5g
ポリビュルピロリドン 2. 5g
ステアリン酸マグネシウム 3g
上記の成分を秤量し、常法により打錠して 200mgの錠剤としたのち、酢酸フタル酸 セルロースで被覆し腸溶剤となす。
(c)錠剤 (lOOmg)
実施例 6の化合物 100g
乳糖 180g
クロスカルメロースナトリウム I3g
コーンスターチ（5%WZVペースト） 4g
ステアリン酸マグネシウム 3g
上記の成分を秤量し、常法により 300mgの錠剤に打錠する。
(d)カプセル剤 (50mg)
実施例 11の化合物 100g
ラタ卜ース 395. 5g
ステアリン酸マグネシウム 4. 5g 上記成分をそれぞれ秤量したのち均一に混合し、混合粉体を局方 No. 1のハード カプセルに 250mgずつ封入する。
[0079] [合成実施例]
次に、本発明をさらに詳細に説明するために合成実施例をあげるが、本発明はこれ に限定されるものではない。
核磁気共鳴スペクトル（NMR)の測定に ίお EOL JNM ΕΧ270 (日本電子（株） 製)また ¾JEOL JNM— LA300 (日本電子 (株)製)を用い、 TMS (テトラメチルシラ ン）を内部標準として δ (ppm)で表示した。 NMR ^ベクトルデータ中に *印がつい ているものは、 JEOL JNM— EX270 (日本電子 (株)製)で測定したデータであり、 無 、ものは、 JEOL JNM-LA300 (日本電子 (株)製)で測定したデータである。液 体クロマトグラフィー Z質量分析スペクトル（LCZMS)の測定には FractionLynx— MSシステム（Waters製）を用い、カラム： SunFire— C18 (4. 6 X 50mm; Waters 製)、温度:室温、流速: 3. OmlZ分、溶出溶媒： (A) 0. 05%酢酸水溶液、（B)ァセ トニトリル、勾配：0分 90%AZB→6分 50%AZB→9分 10%AZBの条件であり、 # 印がつ!、て 、るものは、勾配： 0分 90%AZB→5分 10%AZB→7分 10%AZBの 条件で測定した。
[0080] (実施例 1)
3 シクロへキシル 5— (4 フルォロベンジルォキシ） 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾールの合成
く工程 1 > 3 シクロへキシルー 4ーメチルー 5 （メチルチオ）—4Η—1, 2, 4ート リアゾールの合成
3 シクロへキシル 5—メルカプト一 4—メチル 4H—1, 2, 4ートリアゾール（4. Og)を N, N ジメチルホルムアミド（44ml)に溶解し、氷水冷下、水素化ナトリウム（6 0%含有油性物； 1. Og)を加え、同温で 15分間攪拌した。ここに、ョードメタン（1. 4 ml)を加え、室温で 1時間攪拌した。氷水冷下反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥 剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣にエーテルを加え、濾過することにより、標 記化合物（3. 6g)が得られた。 く工程 2 > 3—シクロへキシル—4—メチル—5— (メチルスルホ -ル） 4H— 1, 2 , 4 トリァゾールの合成
工程 1で得られた化合物（3. 5g)を塩化メチレン（200ml)に溶解し、氷水冷下、 3 —クロ口過安息香酸（35%含水； 6. 3g)をゆっくり加え、室温で一夜攪拌した。反応 液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣 にエーテルを加え、濾過することにより、標記化合物（2. 3g)が得られた。
く工程 3 > 3—シクロへキシル 5— (4—フルォロベンジルォキシ） 4—メチル 4 H- 1, 2, 4 トリァゾーノレの合成
4 -フルォ口べンジルアルコール（90 1)を 1, 3 ジメチル - 2-イミダゾリジノン（ 1 . Oml)に溶解し、氷水冷下、水素化ナトリウム（60%含有油性物; 41mg)を加え、室 温で 30分間攪拌した。ここに、氷水冷下、工程 2で得られたィ匕合物（0. 10g)をカロえ 、室温で一夜攪拌した。氷水冷下反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸ェチル：へキ サン = 1： 5〜酢酸ェチル)で精製することにより、標記化合物（83mg)が得られた。
[0081] (実施例 2)
3— (4 クロ口ベンジルォキシ） 5 シクロへキシル 4—メチル 4H—1, 2, 4— トリァゾールの合成
実施例 1の工程 2で得られた化合物（0. 10g)および 4 クロ口べンジルアルコール (0. 12g)を用い、実施例 1の工程 3と同様にして、標記化合物（90mg)が得られた。
[0082] (実施例 3)
3 シクロへキシル 5— (4 フルオロフエネチルォキシ） 4—メチル 4H— 1, 2 , 4 トリァゾールの合成
実施例 1の工程 2で得られた化合物（0. 10g)および 4 フルオロフエネチルアルコ ール (0. 10ml)を用い、実施例 1の工程 3と同様にして、標記化合物（64mg)が得ら れた。
[0083] (実施例 4) 3 シクロへキシル 4—メチル 5— [2— (ピペリジン一 1—ィル）エトキシ]—4H— 1, 2, 4 トリァゾールの合成
実施例 1の工程 2で得られたィ匕合物（0.10g)および 2— (ピペリジン— 1—ィル)ェ タノール (0.11ml)を用い、実施例 1の工程 3と同様にして、標記化合物（78mg)が 得られた。
[0084] (実施例 5)
3- (ァダマンタン一 1—ィル） -5- (4 フルォロベンジルォキシ） 4—メチル 4 H-1, 2, 4 トリァゾーノレの合成
く工程 1>3 (ァダマンタン一 1—ィル） 4—メチル 5— (メチルスルホ -ル） 4 H-1, 2, 4 トリァゾーノレの合成
3—(ァダマンタンー1ーィル）ー4ーメチルー 5 （メチルチオ）—4Η—1, 2, 4ート リアゾール（1.9g)および 3 クロ口過安息香酸（35%含水; 4.2g)を用い、実施例 1 の工程 2と同様にして、標記化合物（1.7g)が得られた。
く工程 2>3— (ァダマンタン一 1—ィル） 5— (4 フルォロベンジルォキシ） 4— メチルー 4H—1, 2, 4 トリァゾールの合成
工程 1で得られた化合物（0.10g)および 4 フルォ口べンジルアルコール（85mg )を用い、実施例 1の工程 3と同様にして、標記化合物（55mg)が得られた。
[0085] (実施例 6)
3- (ァダマンタン一 1—ィル） -5- (4 クロ口ベンジルォキシ） 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾールの合成
実施例 5の工程 1で得られた化合物（0.10g)および 4 クロ口べンジルアルコール (97mg)を用い、実施例 1の工程 3と同様にして、標記化合物（74mg)が得られた。
[0086] (実施例 7)
3- (ァダマンタン一 1—ィル） -5- (4 フルオロフエネチルォキシ） 4—メチルー 4H-1, 2, 4 トリァゾールの合成
実施例 5の工程 1で得られた化合物（0.10g)および 4 フルオロフエネチルアルコ ール (85 1)を用い、実施例 1の工程 3と同様にして、標記化合物 (42mg)が得られ [0087] (実施例 8)
3- (ァダマンタン一 1—ィル） 4—メチル 5— [2— (ピペリジン一 1—ィル）エトキシ ] -4Η- 1, 2, 4 トリァゾールの合成
実施例 5の工程 1で得られたィ匕合物（0. 10g)および 2— (ピペリジン— 1—ィル)ェ タノール（90 1)を用い、実施例 1の工程 3と同様にして、標記化合物（74mg)が得 られた。
[0088] (実施例 9)
3- (ァダマンタン一 1—ィル） - 5 - (4 フルオロフエノキシ） 4—メチル 4H— 1 , 2, 4 トリァゾールの合成
実施例 5の工程 1で得られた化合物（0. 10g)、 4 フルオロフェノール（0. 91g)お よび炭酸カリウム（68mg)を封管中、 180〜200度で 30分間加熱した。氷水冷下、 1 規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を、水、飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮し た。残渣をカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1： 1〜酢酸ェ チル)で精製することにより、標記化合物（94mg)が得られた。
[0089] (実施例 10)
3- (4—フルォロベンジルォキシ）—5— (4—フルオロフェ -ル）— 4—メチル— 4H - 1, 2, 4 トリァゾールの合成
く工程 1 > 3—（4 フルオロフェ -ル）ー4ーメチルー 5 （メチルスルホ -ル）—4H - 1, 2, 4 トリァゾールの合成
3— (4 フルオロフェ-ル）—4—メチル—5— (メチルチオ）— 4H—1, 2, 4 トリ ァゾール（1. 75g)および m—クロ口過安息香酸（35%含水； 5. 2g)を用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（1. 7g)が得られた。
く工程 2> 3—（4 フルォロベンジルォキシ）ー5—（4 フルオロフェ -ル）ー4ーメ チルー 4H— 1, 2, 4 トリァゾールの合成
工程 1で得られた化合物（0. 10g)および 4 フルォ口べンジルアルコール（85 μ 1) を用い、実施例 1の工程 3と同様にして、標記化合物（96mg)が得られた。
[0090] (実施例 11) 3- (4 クロ口ベンジルォキシ） 5— (4 フルオロフェ -ル） 4—メチル 4H— 1 , 2, 4 トリァゾールの合成
実施例 10の工程 1で得られた化合物（0. 10g)および 4 クロ口べンジルアルコー ル (0. l lg)を用い、実施例 1の工程 3と同様にして、標記化合物（87mg)が得られ た。
[0091] (実施例 12)
3—（4 フルオロフエネチルォキシ） 5—（4 フルオロフェ -ル） 4ーメチルー 4
H- 1, 2, 4 トリァゾーノレの合成
実施例 10の工程 1で得られた化合物（0. 10g)および 4 フルオロフエネチルアル コール（98 1)を用い、実施例 1の工程 3と同様にして、標記化合物 (49mg)が得ら れた。
[0092] (実施例 13)
3- (4 フルオロフェ -ル） 4—メチル 5— [2— (ピペリジン一 1—ィル）エトキシ] -4H- 1, 2, 4 トリァゾールの合成
実施例 10の工程 1で得られたィ匕合物（0. 10g)および 2— (ピペリジン— 1—ィル） エタノール (0. 10ml)を用い、実施例 1の工程 3と同様にして、標記化合物（90mg) が得られた。
[0093] (実施例 14)
3- (4 フルオロフエノキシ） 5— (4 フルオロフェ -ル） 4—メチル 4H— 1, 2 , 4 トリァゾールの合成
実施例 10の工程 1で得られた化合物（0. 10g)および 4 フルオロフェノール（1. 1 g)を用い、実施例 9と同様にして、標記化合物（62mg)が得られた。
[0094] (実施例 15)
3 シクロへキシル 4 ェチル 5— (4 フルオロフエノキシ） 4H—1, 2, 4 ト リアゾールの合成
く工程 1 > 3 クロ口一 5 シクロへキシル 4 ェチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾー ルの合成
3 シクロへキシルー 4ーェチルー 5 メルカプト 4H—1, 2, 4ートリアゾール（0 . 17g)をァセトニトリル (8. Oml)に溶解し、硝酸カリウム (0. 24g)を加えた後、氷水 冷下、塩化スルフリル (0. 31ml)をカ卩え、 1時間攪拌した。氷水冷下、反応液に飽和 重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣に塩化メチ レンを加え、不溶物を濾過により取り除いた。濾液を濃縮することにより、標記化合物 (0. 17g)が得られた。
く工程 2 > 3 シクロへキシル 4 ェチル 5— (4 フルオロフエノキシ） 4H— 1, 2, 4 トリァゾールの合成
工程 1で得られた化合物（50mg)および 4 フルオロフェノール（0. 63g)を用い、 実施例 9と同様にして、標記化合物（57mg)が得られた。
(実施例 16)
3- (ァダマンタン一 1—ィル） 4 ェチル 5— (4 フルオロフエノキシ） 4H— 1 , 2, 4 トリァゾールの合成
<工程 1 > 3 (ァダマンタン 1 ィル） 4 ェチル 5 ヒドロキシ一 4H— 1 , 2, 4ートリアゾール
イソシアン酸ェチル（0. 58ml)をメタノール（13ml)に溶解し、 1—ァダマンタンカル ボン酸ヒドラジド（1. 3g)をカ卩え、 1時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣に 2規定水酸化ナトリウム水溶液（50 ml)を加え、 7時間加熱還流した。反応液に 2規定塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を 濾去し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物（1. 2g)が得られた。
く工程 2> 3—(ァダマンタン一 1—ィノレ）一 5 クロ口一 4 ェチノレ一 4H— 1, 2, 4— トリァゾールの合成
工程 1で得られた化合物（0. 50g)および五塩化りん（0. 55g)に塩ィ匕ホスホリル (0 . 94ml)をカ卩え、 140〜 150度で 4時間加熱した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒;酢酸ェチル：へキサン = 1： 1〜酢酸ェチル)で精製することにより、標記化合物（ 0. 34g)が得られた。
<工程 3 > 3 (ァダマンタン 1 ィル） 4 ェチル 5— (4 フルオロフエノキシ )— 4H— 1, 2, 4 トリァゾールの合成
工程 2で得られた化合物（0. 10g)および 4 フルオロフェノール（0. 63g)を用い、 実施例 9と同様にして、標記化合物（57mg)が得られた。
[0096] (実施例 17)
3- (ァダマンタン一 1—ィル） 4 ェチル 5— (4 フルォロベンジルォキシ） 4 H- 1, 2, 4 トリァゾーノレの合成
く工程 1 > 3 (ァダマンタン— 1—ィル）—4 ェチル—5— (メチルスルホ -ル）—4 H- 1, 2, 4 トリァゾーノレの合成
3—(ァダマンタンー1ーィル）ー4ーェチルー 5 （メチルチオ）—4Η—1, 2, 4ート リアゾール (6. 7g)および 3 クロ口過安息香酸（35%含水； 14g)を用い、実施例 1 の工程 2と同様にして、標記化合物 (4. 5g)が得られた。
く工程 2> 3— (ァダマンタン一 1—ィル） 4 ェチル 5— (4 フルォ口べンジル ォキシ）— 4H— 1, 2, 4 トリァゾールの合成
工程 1で得られた化合物（0. 10g)および 4 フルォ口べンジルアルコール（71 μ 1) を用い、実施例 1の工程 3と同様にして、標記化合物（16mg)が得られた。
[0097] (実施例 18)
3- (ァダマンタン一 1—ィル） 4 ェチル 5— (4 フルオロフエネチルォキシ） 4H- 1, 2, 4 トリァゾールの合成
実施例 17の工程 1で得られた化合物（0. 20g)および 4 フルオロフエネチルアル コール (0. 18g)を用い、実施例 1の工程 3と同様にして、標記化合物（27mg)が得ら れた。
[0098] [表 4] 表 2 (その 1) mmm ι 実旌辆 - 2
Figure imgf000047_0001
実施例 3 実施例 j
Figure imgf000047_0002
実旌例 5 実施例 6
Figure imgf000047_0003
実施例 7 実施例 ¾
Figure imgf000047_0004
実施例 9 実施例 ίθ
κ-κ
襄 2 (その 2) 実施例 i 実施例 12
Figure imgf000048_0001
/ sssosvuosfcld 8寸/ 66Ϊ8909 O00ΖAV
Figure imgf000049_0001
〔¾SI / sssosoovuifcld 266Ϊ89/ O0900ΖAV7
(δ2 ε0
Figure imgf000050_0001
〔〕〔〕820ΐο /vu sssososfcld 09/ O 66Ϊ890900ΖAV
Figure imgf000051_0001
^u6εοΐο 表 3 (その 4)
Figure imgf000052_0001
0] 表 3 (その 5 )
Figure imgf000053_0001
[0105] (実施例 19〜272)
また、以下に示すィ匕合物も、前記実施例同様にして合成される。化合物は下記の R R2, R3の各々力も選ばれる基で任意に組み合わされて合成されうる力 特に表中 に示される組合せが好まし1ヽ。ここで以下の表記にお!ヽて例えば R1として表記の U1 は 4—フルオロフェニル基を、 R2として表記の V3はシクロプロピル基を、 R3として表記 の W4はシクロへキシル基を表す。
[0106] [表 11]
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
[0107] [表 12] 表 5 (その 1 )
Ex. No. R， R2 R3
19 U1 V1 W2
20 U1 V1 W3
21 U1 V1 W4
22 U1 V1 W5
23 U1 V1 W6
24 U1 V2 W2
25 U1 V2 W3
26 U1 V2 W5
27 U1 V2 W6
28 U1 V3 W1
29 U1 V3 W2
30 U1 V3 W3
31 U1 V3 W4
32 U1 V3 W5
33 U1 V3 W6
34 U1 V4 W1
35 U1 V4 W2
36 U1 V4 W3
37 U1 V4 W4
38 U1 V4 W5
39 U1 V4 W6
40 U1 V5 W1 ] (その 2 )
Ex. No. R1 R2 R3
41 U1 V5 W2
42 U1 V5 W3
43 U1 V5 W4
44 U1 V5 W5
45 U1 V5 W6
46 U2 V1 W2
47 U2 V1 W3
48 U2 V1 W5
49 U2 V1 W6
50 U2 V2 W2
51 U2 V2 W3
52 U2 V2 W4
53 U2 V2 W5
54 U2 V2 W6
55 U2 V3 W1
56 U2 V3 W2
57 U2 V3 W3
58 U2 V3 W4
59 U2 V3 W5
60 U2 V3 W6
61 U2 V4 W1
62 U2 V4 W2
63 U2 V4 W3
64 U2 V4 W4
65 U2 V4 W5 4] 表 5 (その 3)
Ex. No. R1 R2 R3
66 U2 V4 W6
67 U2 V5 W1
68 U2 V5 W2
69 U2 V5 W3
70 U2 V5 W4
71 U2 V5 W5
72 U2 V5 W6
73 U3 VI W2
74 U3 V1 W3
75 U3 V1 W5
76 U3 V1 W6
77 U3 V2 W2
78 U3 V2 W3
79 U3 V2 W4
80 U3 V2 W5
81 U3 V2 W6
82 U3 V3 W1
83 U3 V3 W2
84 U3 V3 W3
85 U3 V3 W4
86 U3 V3 W5
87 U3 V3 W6
88 U3 V4 W1
89 U3 V4 W2
90 U3 V4 W3 5] 表 5 (その 4)
Ex. No. R' 2 R3
91 U3 V4 W4
92 U3 V4 W5
93 U3 V4 W6
94 U3 V5 W1
95 U3 V5 W2
96 U3 V5 W3
97 U3 V5 W4
98 U3 V5 W5
99 U3 V5 W6
100 U V1 W2
101 U4 V1 W3
102 U4 V1 W5
103 U4 V1 W6
104 U4 V2 W1
105 U4 V2 W2
106 U4 V2 W3
107 U4 V2 W4
108 U4 V2 W5
109 U4 V2 6
110 U4 V3 W1
111 U4 V3 W2
112 U4 V3 W3
113 U4 V3 W4
114 U4 V3 W5
115 U4 V3 W6 6] 表 5 (その 5)
Ex. No. R1 R2 R3
116 U4 V4 W1
117 U4 V4 W2
118 U4 V4 W3
119 U4 V4 W4
120 U4 V4 W5
121 U4 V4 W6
122 U4 V5 W1
123 U4 V5 W2
124 U4 V5 W3
125 U4 V5 W4
126 U4 V5 W5
127 U4 V5 W6
128 U1 V2 W7
129 U1 V2 W8
130 U1 V2 W9
131 U1 V2 W10
132 U1 V2 W11
133 U1 V2 W12
134 U1 V2 W13
135 U1 V2 W14
136 U1 V2 W15
137 U1 V2 W16
138 U1 V2 W17
139 U1 V2 W18
140 U1 V2 W19 ] 表 5 (その 6)
Ex. No. R1 R2 R3
141 U1 V2 W20
142 U1 V2 W21
143 U1 V2 W22
144 U1 V2 W23
145 U1 V2 W24
146 U1 V2 W25
147 U1 V2 W26
148 U3 V2 7
149 U3 V2 W8
150 U3 V2 W9
151 U3 V2 W10
152 U3 V2 W11
153 U3 V2 W12
154 U3 V2 W13
155 U3 V2 W14
156 U3 V2 W15
157 U3 V2 W16
158 U3 V2 W17
159 U3 V2 W18
160 U3 V2 W19
161 U3 V2 W20
162 U3 V2 W21
163 U3 V2 W22
164 U3 V2 W23
165 U3 V2 W24 8] 表 5 (その 7 )
Ex. No. R' R3
166 U3 V2 W25
167 U3 V2 W26
168 U5 V2 W1
169 U5 V2 W3
170 U5 V2 W4
171 U6 V2 W1
172 U6 V2 W3
173 U6 V2 W4
174 U7 V2 W1
175 U7 V2 W3
176 U7 V2 W4
177 U8 V2 W1
178 U8 V2 W3
179 U8 V2 W4
180 U9 V2 W1
181 U9 V2 W3
182 U9 V2 W4
183 U10 V2 W1
184 U10 V2 W3
185 U10 V2 W4
186 U11 V2 W1
187 U11 V2 W3
188 U11 V2 W4
189 U12 V2 W1
190 U12 V2 W3 9] 表 5 (その 8 )
Ex. No. R1 R2 R3
191 U12 V2 W4
192 U13 V2 W1
193 U13 V2 W3
194 U13 V2 W4
195 U14 V2 W1
196 U14 V2 W3
197 U14 V2 W4
198 U15 V2 W1
199 U15 V2 W3
200 U15 V2 W4
201 U16 V2 W1
202 U16 V2 W3
203 U16 V2 W4
204 U17 V2 W1
205 U17 V2 W3
206 U17 V2 W4
207 U18 V2 W1
208 U18 V2 W3
209 U18 V2 W4
210 U19 V2 W1
211 U19 V2 W3
212 U19 V2 W4
213 U20 V2 W1
214 U20 V2 W3
215 U20 V2 W4 ] 表 5 (その 9 )
Ex. No. R1 R2 3
216 U21 V2 W1
217 U21 V2 W3
218 U21 V2 W4
219 U22 V2 W1
220 U22 V2 W3
221 U22 V2 W4
222 U23 V2 W1
223 U23 V2 W3
224 U23 V2 W4
225 U24 V2 W1
226 U24 V2 W3
227 U24 V2 W4
228 U25 V2 W1
229 U25 V2 W3
230 U25 V2 W4
231 U26 V2 W1
232 U26 V2 W3
233 U26 V2 W4
234 U27 V2 W1
235 U27 V2 W3
236 U27 V2 W4
237 U28 V2 W1
238 U28 V2 W3
239 U28 V2 W4
2 0 U29 V2 W1 1] 表 5 (その 1 0)
Ex. No. R' r 3
241 U29 V2 W3
242 U29 V2 W4
243 U30 V2 W1
244 U30 V2 W3
245 U30 V2 W4
246 U31 V2 W1
247 U31 V2 W3
248 U31 V2 W4
249 U32 V2 W1
250 U32 V2 W3
251 U32 V2 W4
252 U33 V2 W1
253 U33 V2 W3
254 U33 V2 W4
255 U34 V2 W1
256 U34 V2 W3
257 U34 V2 W4
258 U35 V2 W1
259 U35 V2 W3
260 U35 V2 W4
261 U36 V2 W1
262 U36 V2 W3
263 U36 V2 W4
264 U37 V2 W1
265 U37 V2 W3 [0117] [表 22] 表 5 (その 1 1 )
Ex. No. R1 2 R3
266 U37 V2 W4
267 U38 V2 W1
268 U38 V2 W3
269 U38 V2 W4
270 U39 V2 W1
271 U39 V2 W3
272 U39 V2 W4
[0118] (実施例 273)
3— (2 クロ口フエ-ノレ）一 5— (4 フノレオロフエノキシ） 4—メチノレ一 4H—1, 2, 4 トリァゾール塩酸塩の合成
く工程 1 > 3 クロ口一 5— (2 クロ口フエ-ル）一 4—メチル 4H— 1,2,4 トリァゾ ールの合成
3— (2 クロ口フエニル） 5—メルカプト一 4—メチル 4H— 1,2,4 トリァゾール (5.0g)、硝酸カリウム（6.7g)および塩化スルフリル（8.5ml)を用い、実施例 15のェ 程 1と同様にして、標記化合物 (0.80g)が得られた。
く工程 2> 3— (2 クロ口フエ-ル） 5— (4 フルオロフエノキシ） 4—メチル 4 H- 1, 2, 4ートリアゾール塩酸塩の合成
工程 1で得られた化合物（0. 10g)および 4 フルオロフェノール（2. 8g)を用い、 実施例 9と同様にして得られたィ匕合物をメタノール（1. Oml)に溶解し、 4規定塩化水 素—酢酸ェチル溶液（2.0ml)を加えた。減圧濃縮して得た残渣にエーテルを加え、 濾過することにより、標記化合物（0. 12g)が得られた。
[0119] (実施例 274)
3- (4 フルオロフエノキシ）—4—メチル—5— (2 フエ-ルプロパン— 2—ィル） 4H- 1, 2, 4ートリアゾール塩酸塩の合成 く工程 1 > 3—メルカプト— 4—メチル—5— (2 フエ-ルプロパン— 2—ィル）—4H - 1, 2, 4 トリァゾールの合成
2—メチル—2 フエ-ルプロピオン酸（4. Og)をトルエン（230ml)〖こ溶解し、塩化 チォニル（3. 6ml)を加え、 1. 5時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣に塩化メ チレン (46ml)をカ卩え、次いで、 4—メチルセミカルバジド（2. 6g)をカ卩えた。ここに、 ピリジン（3. 9ml)を滴下し、室温で一夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に 2規定水 酸ィ匕ナトリウム水溶液（180ml)を加え、 2. 5時間加熱還流した。反応液に 1規定塩 酸を加えて、 pH4〜5に調製し、析出した結晶を濾取した。エタノールで洗浄し、標記 化合物 (2. lg)が得られた。
<工程 2 >4—メチルー 3—メチルチオ 5—（2 フエ-ルプロパン 2—ィル）ー4 H— 1, 2, 4 トリァゾーノレの合成
工程 1で得られた化合物（1. 5g)、水素化ナトリウム (60%含有油性物; 0. 31g)お よびョードメタン (0. 44ml)を用い、実施例 1の工程 1と同様にして、標記化合物（0. 95g)が得られた。
<工程 3 > 4 メチル 3 メチルスルホ -ル 5— ( 2 フエ-ルプロパン— 2 -ィル )一 4H— 1,2,4 トリァゾーノレの合成
工程 2で得られた化合物（0. 95g)および m—クロ口過安息香酸（35%含水； 1. 5g )を用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（0. 92g)が得られた。
く工程 4> 3— (4 フルオロフエノキシ）—4—メチル—5— (2 フエ-ルプロパン— 2—ィノレ）一 4H— 1, 2, 4 トリァゾール塩酸塩の合成
工程 3で得られた化合物（0. 10g)、4 フルオロフェノール（0. 96g)および炭酸カリ ゥム（72mg)を用い、実施例 19の工程 2と同様にして、標記化合物（73mg)が得ら れた。
(実施例 275)
3— (2, 6 ジメチルフエノキシ） 4—メチル 5— (2 フエ-ルプロパン一 2—ィル )— 4H— 1, 2, 4 トリァゾール塩酸塩の合成
実施例 20工程 3で得られたィ匕合物（0. 10g)、 2, 6 ジメチルフエノール（1. lg)お よび炭酸カリウム（72mg)を用い、実施例 19の工程 2と同様にして、標記化合物（68 mg)が得られた。
[0121] (実施例 276)
3—（4ーフノレオロフエノキシ） 4 イソプロピノレー 5—（2—メトキシー 4 -トロフエ- ル）—4Η—1, 2, 4 トリァゾールの合成
く工程 1 >4—イソプロピル一 3—メルカプト一 5— (2—メトキシ一 4 -トロフエ-ル） -4H- 1, 2, 4 トリァゾールの合成
2—メトキシー4 -トロ安息香酸（5. Og)、塩化チォ-ル（5. 6ml)、4 イソプロピ ルセミカルバジド（3. 7g)および 2規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（200ml)を用い、実 施例 20の工程 1と同様にして、標記化合物（5. 3g)が得られた。
く工程 2 >4—イソプロピル一 3— (2—メトキシ一 4 -トロフエ-ル） 5—メチルチ ォ—4H—1, 2, 4 トリァゾールの合成
工程 1で得られた化合物（2. Og)、水素化ナトリウム (60%含有油性物; 0. 33g)お よびョードメタン (0. 47ml)を用い、実施例 1の工程 1と同様にして、標記化合物（1. 63g)が得られた。
く工程 3 >4—イソプロピル一 3— (2—メトキシ一 4 -トロフエ-ル） 5—メチルス ノレホニノレ 4H— 1 , 2 ,4 トリァゾーノレの合成
工程 2で得られた化合物（1. 5g)および m—クロ口過安息香酸（35%含水； 1. 9g) を用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（1. 6g)が得られた。
く工程 4> 3— (4 フルオロフエノキシ） 4—イソプロピル一 5— (2—メトキシ一 4— ニトロフエ-ル）—4Η—1, 2, 4 トリァゾールの合成
工程 3で得られたィ匕合物（1. 2g)、4 フルオロフェノール（9. 49g)および炭酸カリ ゥム（0. 71g)を用い、実施例 9と同様にして、標記化合物（1. Og)が得られた。
[0122] (実施例 277)
3— (4 アミノー 2—メトキシフエ-ノレ） 5— (4 フノレオロフエノキシ） 4—イソプロ ピル— 4H— 1, 2, 4 トリァゾールの合成
実施例 22の工程 4で得られたィ匕合物（1. Og)をメタノール（10ml)に溶解し、 10%— パラジウム炭素 (0. 10g)を加え、水素雰囲気下、室温で 4時間攪拌した。反応液を セライト濾過後、母液を濃縮することにより、標記化合物 (0. 90g)が得られた。 [0123] 上記の実施例で得られた本発明化合物の構造を表 2に示す。また、実施例化合物 およびその中間体の物性データを表 3に示す。なお、表 3において、「実施例番号 1 —1」とあるのは、「実施例 1の工程 1」により得られた化合物を意味する。各実施例に おいて、例えば工程 1、工程 2とあるものにおいては、工程 1の産物は工程 2の中間体 であり、式 (I)の化合物には含まれな 、ことを注記しておく。
[0124] [表 23]
Figure imgf000069_0001
実施例 277

Claims

請求の範囲 式 (I)
[化 1]
Figure imgf000070_0001
R2 ( i )
(式中、 R1は、
I^a)水素原子、
R^ C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基
1〜6
R'^ Q1
I^cD Q1 （CO) — C で示される直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、もしく m 丄〜 o
は
R1e)R4R5N- (CO) C で示される直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基で n 1〜6
あり、 R4、 R5は、独立に、水素原子、 C で示される直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭
1〜6
化水素基若しくは Q1である力 R4R5N -として更に窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子 から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでいてもよい飽和もしくは部分的に不 飽和の 3〜10員複素環基を表し、
COはカルボニル基であり、 m、 nはそれぞれ独立して整数 0もしくは 1であり、 Q1は、
Q'D C ァリール基、
6〜10
Q'^ C 脂環式炭化水素基、
3〜10
(^3)窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子力 任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含ん でいる 5〜10員へテロアリール基、
Q1^窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子力 任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含ん でいる 3〜10員脂環式炭化水素基力もなる環状の基であり、
Q1は更に置換基群 Aから任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよぐ R2は、
R 水酸基もしくは C アルコキシ基で置換されていてもよい、 C 直鎖もしくは分
1 ""^ '6 1
枝鎖の脂肪族炭化水素基もしくは C 脂環式炭化水素基、もしくは
3〜10
R2b) Q2で置換された C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基
1〜6
Q2は、
Q21) C ァリール基、
6〜10
Q22) C 脂環式炭化水素基、
3〜10
Q23)窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子力 任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含ん でいる 5〜10員へテロアリール基、
Q24)窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子力 任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含ん でいる 3〜10員脂環式炭化水素基力もなる環状の基であり、
Q2は更に置換基群 Bから任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよぐ R3は、
R3a) C
1〜6直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基
R3b) Q3
R3c) Q3— Y—で置換された、 C
1〜6直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基もしくは c 3〜10の脂環式炭化水素基
Q3は
Q31) C ァリール基、
6〜10
Q32) C 脂環式炭化水素基、
3〜10
Q33)窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子力 任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含ん でいる 5〜10員へテロアリール基、
Q34)窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子力 任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含ん でいる 3〜10員脂環式炭化水素基力もなる環状の基であり、
Q3は更に置換基群 C力も任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよぐ
Yは、単結合である力、酸素原子、 NR6, CONR6, NR6CO、 NR6SOもしくは SO N z z
R6であり、
zは整数 1または 2であり、 R6は、水素原子、 C アルキル基、 C ァリール基、窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原
1〜6 6—10
子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでいる 5〜10員へテロアリール基、 C ァリール C アルキル基、窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれる
6〜： L0 1〜6
ヘテロ原子 1〜4個を含んでいる 5〜10員へテロアリール C アルキル基であり、
1〜6
置換基群 A、 B、 Cは独立に、
ハロゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、 C ァリールォキシ基、アミノ基、 C
1 '6 6 ""^ 10 1 "^· '6 アルキル基もしくは c ァリール基より選ばれる基でモノ 若しくはジー置換された
6〜10
アミノ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、カルボキシル基、シァノ基、二 トロ基、 C ァリール基若しくは C アルキル基力 選ばれる基でモノー若しくはジ
6〜： L0 1〜6
置換されて ヽてもよ ヽァミノカルボ-ル基、ォキソ基、 C 脂環式炭化水素基、窒
3〜10
素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1乃至 4個を含んでいる 飽和もしくは部分的に不飽和の単環もしくは縮環の 3〜10員脂環式炭化水素基、 C
6 ァリール基、窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子力 任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4
〜10
個を含んでいる 5〜10員へテロアリール基、窒素原子'酸素原子'硫黄原子から任意 に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでいる 5〜10員へテロアリール C アルキル
1〜6
基、 C アルキルスルホニル基、 C アルキル基でモノー若しくはジー置換されて
1〜3 1〜6
いてもよいアミノスルホ -ル基、 C ァリール基でモノー若しくはジ—置換されてい
6〜10
てもよいアミノスルホ -ル基、 C ァリール基でモノー若しくはジ—置換されていても
6〜10
、アミノスルフィニル基、窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ 原子 1〜4個を含んで!/、る 5〜 10員へテロァリールアミノスルホ -ル基、窒素原子 ·酸 素原子'硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでいる 5〜： L0員へ テロァリールアミノスルフィエル基、窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれ るへテロ原子 1〜4個を含んでいる 5〜10員へテロアリールォキシ基、窒素原子'酸 素原子'硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでいる 5〜： L0員へ テロアリールァミノカルボ-ル基、 C ァリール C アルコキシ基、 C アルキル力
6 ""^ 10 1 "^· 丄 ""^ 6
ルボニル基、 C ァリールカルボニル基、 C ァリール C アルキルカルボニル
6〜： L0 6〜： L0 1〜6
基、 C ァリールァミノカルボ-ル基、 Ν—メチルー N— C ァリールァミノカルボ
6〜10 6〜10
-ル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C アルキルカルボ-ルァミノ基、 C ァリ ールォキシカルボ-ル基、 C アルキルスルホ -ルァミノ基、 c ァリールスルホ-
1〜3 6〜10
ルァミノ基、窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個 を含んで!/、る 5〜 10員へテロアリールスルホ -ルァミノ基、水酸基 ·ハロゲン原子 · C アルコキシ基 'C アルキルカルボ-ル基 'C アルキルアミノ基 ·カルボキシル基
〜3 1〜3 1〜3
•C アルコキシカルボ-ル基 ·カルボキシ C ァリール 'C アルキルスルホ-ル
1〜3 6〜： L0 1〜3
基 ·トリハロゲノメチルスルホニル基 · c アルキルスルフィニル基 · C ァリールス
1〜3 6〜： L0 ルホニル基 'C ァリキルチオ基で置換されてもよい C アルキル基からなる）で示
1〜3 1〜6
される化合物若しくはそれらの医薬用許容される塩、又はその溶媒和物を有効成分 として含有することを特徴とし、
1) 11 j8 -HSD1の阻害もしくは、
2) 11 18 -HSD1の活性の調節が
必要な患者に投与される為の医薬組成物。
[2] U -HSD1の阻害剤もしくは、 11 β -HSD1の活性の調節剤の製造のための請 求項 1に記載の式 (I)で示される化合物若しくはそれらの医薬用許容される塩、又は その溶媒和物の使用。
[3] 請求項 1に記載の式 (I)で示される化合物若しくはそれらの医薬用許容される塩、 又はその溶媒和物を用いることを目的とする、
1) 11 j8 -HSD1の阻害もしくは、
2) 11 18 -HSD1の活性の調節が
必要な患者に投与する、当該疾患の予防もしくは治療方法。
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