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WO2006061493A1 - Indoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation - Google Patents

Indoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation Download PDF

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WO2006061493A1
WO2006061493A1 PCT/FR2005/003003 FR2005003003W WO2006061493A1 WO 2006061493 A1 WO2006061493 A1 WO 2006061493A1 FR 2005003003 W FR2005003003 W FR 2005003003W WO 2006061493 A1 WO2006061493 A1 WO 2006061493A1
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WO
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phenyl
carboxamide
ureido
indole
trifluoromethyl
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Application number
PCT/FR2005/003003
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English (en)
Inventor
Frank Halley
Catherine Souaille
Michel Tabart
Eric Bacque
Fabrice Viviani
Baptiste Ronan
Jean-Philippe Letallec
Bruno Filoche-Romme
Original Assignee
Aventis Pharma S.A.
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Publication date
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates in particular to new chemical compounds, particularly new substituted indoles, the compositions containing them, and their use as medicaments.
  • the invention relates to new specific indoles and 4-aza indoles exhibiting anticancer activity, via the modulation of the activity of certain kinases.
  • most commercial compounds used in chemotherapy pose significant problems of side effects and tolerance for patients. These effects could be limited if the drugs used selectively act on cancer cells, excluding healthy cells.
  • One of the solutions to limit the undesirable effects of chemotherapy could thus consist in the use of drugs acting on metabolic pathways or constitutive elements of these pathways, mainly expressed in cancer cells, and which would not be or only rarely expressed in healthy cells.
  • Protein kinases are an enzyme family that catalyze the phosphorylation of hydroxyl groups of protein-specific residues such as tyrosine, serine or threonine residues.
  • protein kinases play an important role in the regulation of a wide variety of cellular processes, including metabolism, cell proliferation, cell differentiation, cell migration, and cell survival.
  • various cellular functions in which the activity of a protein kinase is involved some represent attractive targets for treating cancerous diseases as well as other diseases.
  • one of the objects of the present invention is to provide compositions having anticancer activity, acting in particular with respect to certain kinases.
  • KDR and Tie2 are preferred.
  • a and Ar are independently selected from the group consisting of: aryl, heteroaryl, substituted aryl, substituted heteroaryl; b) R1 is H or alkyl, optionally substituted; (c) X is N or N-oxide or CR12; d) L is selected from the group consisting of: bond, CO, NH, CO-NH, NH-CO, NH-SO, SO-NH, NH-SO 2 , SO 2 NH, NH-CH 2 , CH 2 - NH, CH 2 -CO-NH, NH-CO-CH 2 , NH-CH 2 -CO, CO-CH 2 -NH, NH-CO-NH, NH-CS-NH, NH-CO-O, O- CO-NH; e) R5, R6, R7, and R12 are each independently selected from the group consisting of: H, halogen, CF 3, NO 2, R 2, CN, O (R2), OC (O) (R2)
  • each R2, R3, R4 is independently selected from the group consisting of H, alkyl, alkylene, alkynyl, aryl, alkylaryl, heteroaryl, alkylheteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heterocyclyl, alkylheterocyclyl, substituted alkyl, substituted alkylene, substituted alkynyl, aryl substituted, substituted heteroaryl, substituted cycloalkyl, substituted heterocyclyl; wherein when R2 and R3
  • R1, R2 is as defined previously;
  • X is N or CR12;
  • L is as defined previously;
  • a and Ar are independently selected from the group consisting of: aryl, heteroaryl, substituted aryl, substituted heteroaryl; b) R1 is H; (c) X is CH or N; d) L is selected from NH-SO 2 and NH-CO-NH; e) R5, R6, R7, and R12 are each independently selected from the group consisting of: H, halogen, CF 3, NO 2, R 2, CN, O (R2),
  • each R2, R3, R4 is independently selected from the group consisting of H, alkyl, alkylene, alkynyl, aryl, alkylaryl, heteroaryl, alkylheteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heterocyclyl, alkylheterocyclyl, substituted alkyl, substituted alkylene, substituted alkynyl, aryl substituted by a compound.
  • each R2, R3, R4 is independently selected from the group consisting of H, alkyl, alkylene, alkynyl, aryl, alkylaryl, heteroaryl, alkylheteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heterocyclyl, alkylheterocyclyl, substituted alkyl, substituted alkynyl, aryl substitute
  • each X1, X2, X3 and X4 is independently selected from N and C-R11, wherein R11 is selected from the group consisting of H, halogen, NO 2, R 2, CN, O (R2), OC (O) (R2), OC (O) N (R2) (R3), OS (O 2) (R2),
  • R11 substituents are selected from the group consisting of H, F, Cl, methyl, NH 2 , OCF 3 , and CONH 2 .
  • Preferred substituents R 5, R 6, R 7 and R 8 are each independently selected from the group consisting of H, halogen, methyl, OCH 3 , OCF 3 , OH, NH 2 , NH (CH 2 ) 2 OH, NH (CH 2 ) 2 OCH 3 , O (CH 2 ) COOH, O (CH 2 ) 2 COOH, O (CH 2 ) 2 NH (CH 2 ) 2 OCH 3> O (CH 2 ) 2 NH (CH 2 ) 2 OH, pyridin-3 -ylcarbonylamino-, 2- (N, N -diethylamino) -ethoxy, 3- (N, N-diethylamino) propoxy, 2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy, 3- (pyrrolidin-1-yl) ) -
  • Preferred LA substituents are selected from NH-CO-NH-A, NH-SO 2 -A, and NH-CO-CH 2 -A. A particularly effective combination is obtained when LA is NHCONH-A.
  • Products according to the invention preferably have a substituent A which is selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, indolyl.
  • A is selected from phenyl, pyrazolyl and isoxazolyl; optionally substituted.
  • Substituent A is very advantageously substituted with a first substituent selected from the group consisting of alkyl, halogenated alkyl, alkylene, alkynyl, aryl, O-alkyl, O-cycloalkyl, O-aryl, O-heteroaryl, S-alkyl, S- cycloalkyl, S-aryl, S-heteroaryl, each optionally substituted with a substituent selected from (C1-C3) alkyl, halogen, O- (C1-C3) alkyl.
  • a first substituent selected from the group consisting of alkyl, halogenated alkyl, alkylene, alkynyl, aryl, O-alkyl, O-cycloalkyl, O-aryl, O-heteroaryl, S-alkyl, S- cycloalkyl, S-aryl, S-heteroaryl, each optionally substituted with a substituent selected from (C1
  • Substituent A is preferably substituted with a second substituent selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, SO 3 M, COOM, CN, NO 2 , CON (R 8) (R 9), N (R 8) CO (R9), (C1-C3) alkyl-OH, (C1-C3) alkyl-N (R8) (R9), (C1-C3) alkyl- (R10), (C1-C3) alkyl-COOH, N (R8) (R9), O- (C2-C4) alkyl-NR8R9; wherein R8 and R9 are independently selected from H, (C1-C3) alkyl, (C1-C3) alkyleOH, (C1-C3) alkyleNH 2, (C1- C3) alkyleCOOM, (C1-C3) alkyleSO 3 M; wherein when R8 and R9 are simultaneously different from H, they may be linked to form a ring which contains from 0 to 3 heteroatoms selected
  • substituents A are selected from phenyl, pyrazolyl and isoxazolyl; said substituents A being preferably substituted by halogen (in particular F), (C1-C4) alkyl, (C1-C3) alkyl halogen (in particular CF 3 ), O- (C1-C4) alkyl, O-cycloalkyl, S- (C 1 -C 4) alkyl, S-cycloalkyl, O- (C 1 -C 4) alkyl halogen, and S- (C 1 -C 4) alkyl halogen.
  • halogen in particular F
  • C1-C4 alkyl C1-C3 alkyl halogen (in particular CF 3 )
  • O- (C1-C4) alkyl O-cycloalkyl
  • S- (C 1 -C 4) alkyl, S-cycloalkyl, O- (C 1 -C 4) alkyl halogen and S- (C 1
  • a preferred substituent A is phenyl substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of alkyl, halogenated alkyl, alkylene, alkynyl, aryl, O-alkyl, O-cycloalkyl, O-aryl, O-heteroaryl, S-alkyl, S-cycloalkyl, S-aryl, S-heteroaryl; each being optionally substituted with a substituent selected from (C1-C3) alkyl, halogen, O- (C1-C3) alkyl; and F, Cl, Br, I, OH, SO 3 M, COOM, CN, NO 2 , CON (R 8) (R 9), N (R 8) CO (R 9), (C 1 -C 3) alkyl-OH, (Cl -C3) alkyl-N (R8) (R9), (C1-C3) alkyl- (R10), (C1-C3) alkyl-COOH,
  • a product according to the invention may be used for the manufacture of a medicament useful for treating a pathological state, in particular a cancer, or a disease related to a deregulation of angiogenesis such as psoriasis, chronic inflammation, age-related macular degeneration, rheumatoid arthritis, diabetic retinopathy, Kaposi's sarcoma, infantile hemangioma.
  • a pathological state in particular a cancer
  • a disease related to a deregulation of angiogenesis such as psoriasis, chronic inflammation, age-related macular degeneration, rheumatoid arthritis, diabetic retinopathy, Kaposi's sarcoma, infantile hemangioma.
  • the present invention also relates to therapeutic compositions comprising a product according to the invention, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient according to the chosen mode of administration.
  • the pharmaceutical composition may be in solid, liquid or liposome form.
  • solid compositions include powders, capsules, tablets.
  • Oral forms may also include solid forms protected from the acidic environment of the stomach.
  • the supports used for the solid forms consist in particular of mineral supports such as phosphates, carbonates or organic supports such as lactose, celluloses, starch or polymers.
  • the liquid forms consist of solutions of suspensions or dispersions. They contain as dispersive carrier either water, or an organic solvent (ethanol, NMP or others) or mixtures of surfactants and solvents or complexing agents and solvents.
  • the liquid forms will preferably be injectable and therefore will have an acceptable formulation for such use.
  • Acceptable injection routes of administration include intravenous, intraperitoneal, intramuscular, and subcutaneous routes, with the intravenous route usually being preferred.
  • the administered dose of the compounds of the invention will be adapted by the practitioner according to the route of administration to the patient and the state of the latter.
  • the compounds of the present invention may be administered alone or in admixture with other anticancer agents.
  • anticancer agents we can mention:
  • Platinum derivatives such as cisplatin, carboplatin or oxaliplatin antibiotic agents such as bleomycin, mitomycin, dactinomycin • antimicrotubule agents such as vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine, taxoids (paclitaxel and docetaxel)
  • anthracyclines such as doxorubicin, daunorubicin, idarubicin, epirubicin, mitoxantrone, losoxantrone • topoisomerase inhibitors of groups I and II such as etoposide, teniposide, amsacrine, irinotecan , topotecan and tomudex
  • Fluoropyrimidines such as 5-fluorouracil, UFT, floxuridine
  • Cytidine analogues such as 5-azacytidine, cytarabine, gemcitabine, 6-mercaptomurine, 6-thioguanine, adenosine analogs such as pentostatin, cytarabine or fludarabine phosphate
  • antivascular agents such as derivatives of combretastatin or colchicine and their prodrugs.
  • KDR KDR
  • Tie2 Aurorai, Aurora2, FAK
  • PDGFR FLT1, FGFR
  • VEGF-R3 kinases for which the products of the invention will be particularly useful as inhibitors.
  • KDR and Tie2 are preferred.
  • the products of general formula (I) in which X is a nitrogen atom are preferred as inhibitors of KDR, Tie2 and FAK. The reasons for which these last kinases are chosen are given below: KDR
  • KDR Keratinase insert Domain Receptor
  • VEGF-R2 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2
  • VEGF-R2 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2
  • VEGF-R2 mutants have been demonstrated in particular using VEGF-R2 mutants (Millauer et al., Cancer Research, 1996, vol 56, p.1615-1620).
  • the VEGF-R2 receptor appears to have no other function in the adult than that related to the angiogenic activity of VEGF. Therefore, a selective inhibitor of VEGF-R2 kinase activity should demonstrate only low toxicity.
  • VEGF expression contributes to tumor cell survival after chemo- and radiotherapies, highlighting the potential synergy of KDR inhibitors with other agents (Lee et al Cancer Research, 2000, vol 60, p.5565-5570).
  • Tie-2 is a member of a family of tyrosine kinase receptors, expressed primarily in endothelial cells.
  • Tie2 is the first tyrosine kinase receptor known to have both the agonist (angiopoietin 1 or Ang1) that stimulates receptor autophosphorylation and cell signaling [S. Davis et al (1996) CeII 87, 1161-1169] and the antagonist (angiopoietin 2 or Ang2) [PC Maisonpierre et al. (1997) Science 277, 55-60].
  • Angiopoietin 1 can synergize with VEGF in the late stages of neoangiogenesis [AsaharaT. Wax.
  • Tie2 inhibitors may be used in situations where neovascularization is inappropriate (ie diabetic retinopathy, chronic inflammation, psoriasis, Kaposi's sarcoma, chronic neovascularization due to macular degeneration, rheumatoid arthritis, infantile hemangioma and cancers).
  • FAK FAK Fluorescence Activated tyrosine kinase
  • integrins a family of heterodimeric receptors for cell adhesion.
  • FAK and integrins are colocalized in perimembrane structures called adhesion plates. It has been shown in many cell types that the activation of FAK and its phosphorylation on tyrosine residues and in particular its autophosphorylation on tyrosine 397 were dependent on the binding of integrins to their extracellular ligands and therefore induced during the cell adhesion [Kornberg L, et al. J. Biol. Chem.
  • Phosphatidylinositol-3-OH kinase also binds to FAK on tyrosine 397 and this interaction may be required for PI3-kinase activation [Chen and Guan, Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 91: 10148-10152. 1994; Ling et al. J. CeII. Biochem. 73: 533-544. 1999].
  • the FAK / Src complex phosphorylates various substrates such as paxillin and p130CAS in fibroblasts [Vuori et al. Mol. IECI. Biol. 16: 2606-2613. 1996].
  • FAK has also been shown to promote cell migration in vitro.
  • fibroblasts deficient for the expression of FAK knockout mice for FAK
  • FRNK C-terminal domain of FAK
  • halogen refers to a member selected from F, Cl, Br, and I.
  • alkyl refers to a linear or branched, saturated hydrocarbon substituent having from 1 to 12 carbon atoms. The substituents methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, heptyl, 1-ethylpentyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, and dode
  • alkylene refers to a linear or branched hydrocarbon substituent having one or more unsaturations, having 2 to 12 carbon atoms.
  • the substituents ethylenyl, 1-methylethylenyl, prop-1-enyl, prop-2-enyl, Z-1-methylprop-1-enyl, E-1-methylprop-1-enyl, Z-1,2-dimethylpropyl 1-enyl, E-1, 2-dimethylprop-1-enyl, but-1,3-dienyl, 1-methylidenylprop-2-enyl, 2-methylbut-1,3-dienyl, E-2 methylbut-1,3-dienyl, 2-methyl-1-methylidenylprop-2-enyl, undec-1-enyl and undec-10-enyl are examples of alkylene substituents.
  • alkynyl refers to a linear or branched hydrocarbon substituent having at least two unsaturations carried by a pair of vicinal carbon atoms having 2 to 12 carbon atoms. Ethynyl substituents; prop-1-ynyl; prop-2-ynyl; and but-1 -ynyl are examples of alkynyl substituents.
  • aryl refers to a mono- or polycyclic aromatic substituent having from 6 to 14 carbon atoms.
  • Phenyl, naphth-1-yl substituents; naphth-2-yl; anthracen-9-yl; 1,2,3,4-tetrahydronaphth-5-yl; and 1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl are examples of aryl substituents.
  • heteroaryl refers to a mono- or polycyclic heteroaromatic substituent having 1 to 13 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms.
  • Pyrrol-1-yl substituents; pyrrol-2-yl; pyrrol-3-yl; furyl; thienyl; imidazolyl; oxazolyl; thiazolyl; isoxazolyl; isothiazolyl; 1,2,4-triazolyl; oxadiazolyl; thiadiazolyl; tetrazolyl; pyridyl; pyrimidyl; pyrazinyl; 1,3,5-triazinyl; indolyl; benzo [b] furyl; benzo [b] thienyl; indazolyl; benzimidazolyl; azaindolyl; quinolyl; isoquinolyl; carbazolyl; and acridyl are examples of heteroaryl substituents.
  • heteroatom refers here to at least one divalent atom, different from carbon. NOT; O; S; and are examples of heteroatoms.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon substituent having from 3 to 12 carbon atoms.
  • Cyclopropyl substituents are examples of cycloalkyl substituents.
  • cyclobutyl; cyclopentyl; cyclopentenyl; cyclopentadienyl; cyclohexyl; cyclohexenyl; cycloheptyl; bicyclo [2.2.1] heptyl; cyclooctyl; bicyclo [2.2.2] octyl; adamantyl; and perhydronaphthyl are examples of cycloalkyl substituents.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon substituent having 1 to 13 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms.
  • the saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon substituent will be monocyclic and will have 4 or 5 carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms.
  • substituted refers to a substituent other than H, for example halogen; alkyl; aryl; heteroaryl, cycloalkyl; heterocyclyl; alkylene; alkynyl; OH ; O-alkyl; O-alkylene; O-aryl; O-heteroaryl; NH 2 ;
  • NH-aikyle NH-aryl; NH-heteroaryl; SH; S-alkyl; S-aryl; S (O 2 ) H; S (O 2 ) - alkyl; S (O 2 ) -aryl; SO 3 H; SO 3 -alkyl; SO 3 -aryl; CHO; C (O) -alkyl; C (O) - aryl; C (O) OH; C (O) O-alkyl; C (O) O-aryl; OC (O) -alkyl; OC (O) -aryl;
  • an alternative synthetic route consists in condensing on bromo (aza) indole the boronic acid carrying the urea chain.
  • the subject of the present invention is also a process for the preparation of the products of general formula (I) as defined in claim 1, characterized in that a following p Vl):
  • protective groups of the amino, carboxyl and alcohol functions are those that allow to be eliminated without touching the rest of the molecule.
  • protecting groups for the amino function include butyl carbamate which can be regenerated by means of iodotrimethylsilane, acetyl which can be regenerated in acidic medium (hydrochloric acid for example).
  • protecting groups of the carboxyl function mention may be made of esters (methoxymethyl ester, benzyl ester for example).
  • esters (benzoylester for example) which can be regenerated in an acid medium or by catalytic hydrogenation.
  • Other useful protecting groups are described by TW GREENE et al. in Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, 1999, Wiley-Interscience.
  • the compounds of formula (I) are isolated and can be purified by the usual known methods, for example by crystallization, chromatography or extraction.
  • the enantiomers and diastereoisomers of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds of formula (I) comprising a basic residue may optionally be converted to addition salts with a mineral or organic acid, by the action of such an acid in a solvent, for example an organic solvent such as an alcohol or a ketone. , an ether or a chlorinated solvent.
  • the compounds of formula (I) comprising an acidic residue may optionally be converted into metal salts or addition salts with nitrogenous bases according to the methods known per se. These salts can be obtained by the action of a metal base (alkaline or alkaline earth for example), ammonia, an amine or an amine salt on a compound of formula (I), in a solvent.
  • the salt formed is separated by the usual methods.
  • salts can be prepared by reaction between said product and a mineral or organic acid.
  • Pharmaceutically acceptable salts include chlorides, nitrates, sulphates, hydrogen sulphates, pyrosulphates, bisulphates, sulphites, bisulphites, phosphates, monohydrogenphosphates, dihydrogenphosphates, metaphosphates, pyrophosphates, acetates, propionates, acrylates, 4-hydroxybutyrates, caprylates, caproates, decanoates, oxalates, malonates, succinates, glutarates, adipates, pimelates, maleates, fumarates, citrates, tartrates, lactates, phenylacetates, mandelates, sebacates, suberates, benzoates, phthalates, methanesulfonates, propanesulfonates, xylenesulfonates, salicylates,
  • compositions may be prepared by reaction between said product and a mineral or organic base.
  • Pharmaceutically acceptable bases include hydroxides of alkali or alkaline earth metal cations such as Li 1 Na, K, Mg, Ca, basic amine compounds such as ammonia, arginine, histidine, piperidine, morpholine, piperazine, triethylamine.
  • the LC / MS analyzes were performed on a Micromass LCT model connected to an HP 1100.
  • the abundance of the products was measured using an HP G1315A diode array detector over a range of 200-600 nm and a Sedex 65 light scattering detector.
  • Mass spectra mass spectra were acquired over a range of 180 to 800. The data were analyzed using the Micromass MassLynx software.
  • the separation was carried out on a Hypersil BDS C18 column, 3 ⁇ m (50 ⁇ 4.6 mm), eluting with a linear gradient of 5 to 90% of acetonitrile containing 0.05% (v / v) of trifluoroacetic acid ( TFA) in water containing 0.05% (v / v) TFA in 3.5 min at a flow rate of 1 mL / min.
  • the total analysis time, including the rebalancing period of the column, is 7 minutes.
  • the MS spectra were made in electrospray (ES + ) on a Platform II (Micromass). The main ions observed are described.
  • the melting points were measured in capillary, on a Mettler FP62 apparatus, range 30 ° C. at 300 ° C., mounted at 20 ° C. per minute.
  • the retention times of Examples 72 to 74 are carried out on columns of XBRIDGE C18 type 3 ⁇ 50 mm, particles of 2.5 ⁇ m.
  • the products are eluted with a linear gradient of 5 to 95% acetonitrile in water containing 0.1% formic acid in 7 minutes at a flow rate of 1.1 ml / min.
  • the retention times of Examples 77 to 102 are carried out on columns of the Waters Xterra C 18 3 ⁇ 50 mm type, particles of 3.5 ⁇ m.
  • the products are eluted with a linear gradient of 5 to 90% acetonitrile in water containing 0.5% TFA in 7 minutes at a flow rate of 600 ⁇ l / min. Purification by LC / MS:
  • the products can be purified by LC / MS using a Waters FractionsLynx system consisting of a Waters Model 600 gradient pump, a Waters Model 515 regeneration pump, a Waters Reagent Manager dilution pump, a car -injector Waters model 2700, two Rheodyne model LabPro valves, a Waters model 996 diode array detector, a Waters model ZMD mass spectrometer and a Gilson model 204 fraction collector.
  • the system was controlled by the Waters FractionLynx software.
  • the separation was carried out alternately on two Waters Symmetry columns (C-i ⁇ , 5 ⁇ M, 19 ⁇ 50 mm, catalog number 186000210), a column being regenerated with a water / acetonitrile mixture 95/5 (v / v) containing 0, 07% (v / v) trifluoroacetic acid, while the other column was being separated. Elution of the columns was performed using a linear gradient of 5-95% acetonitrile containing 0.07% (v / v) trifluoroacetic acid in water containing 0.07% (v / v) d. trifluoroacetic acid at a flow rate of 10 ml / min.
  • one thousandth of the effluent is separated by an LC Packing Accurate, diluted with methyl alcohol at a flow rate of 0.5 mL / min and sent to the detectors, at a rate of 75%. to the diode array detector, and the remaining 25% to the mass spectrometer.
  • the remainder of the effluent (999/1000) is sent to the fraction collector where the flow is eliminated until the mass of the expected product is detected by the FractionLynx software.
  • the molecular formulas of the expected products are provided to the FractionLynx software which triggers the product collection when the detected mass signal corresponds to the [M + H] + and / or [M + Na] + ion.
  • tin 1.3 g of tin are added to a suspension of 1.3 g of 3- (4-nitro-phenyl) -1H-indole-2-carboxamide in 50 ml of 5N chloridic acid. The mixture is stirred at ambient temperature for 5 hours and then neutralized with 5N sodium hydroxide solution. The aqueous phase is extracted with 3 times 50 ml of ethyl acetate and the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Ethyl 1 H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carboxylate 18.4 g of ethyl 3- (3-nitro-pyridin-2-yl) -2-oxo-propionate and 5.5 g of 10% palladium on charcoal are added to 50OmL of ethanol and the reaction mixture is hydrogenated under 2 bars for 3 hours at 20 ° C.
  • Example 12 3- ⁇ 4- [3- (2-Methoxy-5-trifluoromethyl-phenyl) -ureido] -phenyl ⁇ -1H-indole-2-carboxamide
  • reaction mixture After stirring for 18 hours at a temperature in the region of 20 ° C., the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 0.7 g of a brown oil which is purified by flash chromatography [ eluent: ethyl acetate / cyclohexane (7/3 by volume)].
  • the solution of 5-dimethylamino-2-fluoro-phenyl isocyanate in 0.14 N tetrahydrofuran can be prepared in the following manner: A 2.82 g (9.5 mmol) of triphosgene dissolved in 150 cm 3 of dichloromethane at a temperature in the region of 5 ° C. under an argon atmosphere, 1.09 g (7.1 mmol) of 4-fluoro-N, N-dimethyl-benzene-1,3-diamine and then 4,6 cm 3 of pyridine.
  • 4-Fluoro-N1, N1-dimethyl-benzene-1,3-diamine can be prepared in the following manner: A suspension of 0.6 g (5.63 mmol) of 10% palladium on carbon in 100 cm 3 methanol, 3.23 g (17.54 mmol) of (4-fluoro-3-nitro-phenyl) -dimethyl-amine are added at a temperature in the region of 20 ° C.
  • 2-Pyrrolidin-1-ylmethyl-5-trifluoromethylphenylamine may be prepared in the following manner: To a suspension of 0.05 g (0.47 mmol) of 10% palladium on carbon in 25 cm 3 of methanol, 0.44 g (1.604 mmol) of toluene are added at a temperature in the region of 25 ° C. 1- (2-nitro-4-trifluoromethyl-benzyl) -pyrrolidine.
  • reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 87 mg of toluene. a residue which is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol / acetonitrile (90/5/5 by volume)]. After concentration of the fractions containing the expected product under reduced pressure, 65 mg of a yellow solid are obtained which is triturated in 4 cm 3 of cyclohexane.
  • Methyl 3- (4-aminophenyl) -6- (2-methoxyethoxy) -1H-indole-2-carboxylate can be prepared in the following manner:
  • a solution of 104 mg (0.42 mmol) of methyl 6 ⁇ (2-methoxy-ethoxy) -1H-indole-2-carboxylate in 3 ml of dimethylformamide is cooled to -40 ° C. in an acetone / solid carbon dioxide bath and then a solution of 74 mg (0.41 mmol) of N-bromo succinimide in 1 ml of dimethylformamide is added at -40 ° C.
  • the solution is stirred at -45 ° C. to -30 ° C. for 30 minutes and then a solution of 30 mg ( 0.17 mmol) of N-bromo succinimide in 1 ml of dimethylformamide is added at -40 ° C.
  • the solution is stirred at -45 ° C. and -30 ° C. for 1 h.
  • the solution is diluted with ethyl acetate, the temperature is raised to ambient temperature then the organic phase is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the crude product is purified by flash chromatography [eluent: ethyl acetate / cyclohexane (1/2 by volume)]. After concentration of the fractions containing the expected product under reduced pressure, 92 mg of methyl 3-bromo-6- (2-methoxy-ethoxy) -1H-indole-2-carboxylate are obtained in the form of a white solid.
  • Methyl 6- (2-methoxy-ethoxy) -1H-indole-2-carboxylate can be prepared in the following manner:
  • Methyl 6-hydroxy-1H-indole-2-carboxylate can be prepared in the following manner: 0.144ml (2.70mmol) of concentrated sulfuric acid is added at room temperature to a solution of 5.98g (33, 75mmol) of 6-hydroxy-1H-indole-2-carboxylic acid in 350ml of methanol. The mixture is refluxed for 9 days and then the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained is taken up in water, basified to pH 9 with a 38% potassium hydroxide solution and then the product is extracted with ethyl acetate 6 times.
  • the 6-hydroxy-1H-indole-2-carboxylic acid acid can be prepared in the following manner:
  • reaction medium is then cooled to about 0 ° C. and a 1N hydrochloric acid solution (247 ml) is added slowly with stirring.
  • the mixture obtained is filtered on a frit.
  • the organic phase (methylene chloride) of the filtrate is separated then the aqueous phase is acidified with 5N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • the crude product is purified by flash chromatography [eluent: methylene chloride / methanol (70/30 by volume)]. After concentration under reduced pressure of the fractions containing the expected product, 32 mg of 3- ⁇ 4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -ureido] -phenyl ⁇ -6- (2-pyrrolidin-1) are obtained. -yl-ethoxy) -1H-indole-2-carboxamide, as a brown solid.
  • Methyl 3- (4-aminophenyl) -6- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -1H-indole-2-carboxylate can be prepared in the following manner:
  • Methyl 3-bromo-6- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -1H-indole-2-carboxylate can be prepared in the following manner:
  • Methyl 6- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -1H-indole-2-carboxylate can be prepared in the following manner: Under a stream of argon, 2.20 g (8.37 mmol) of triphenylphosphine is added at room temperature to a solution of 800 mg (4.18 mmol) of methyl 6-hydroxy-1H-indole-2-carboxylate in 60 ml of tetrahydrofuran. Then 0.979 ml (8.37 mmol) of 1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidine is added at ambient temperature to the reaction medium. The reaction is then cooled to about 5 ° C.
  • Methyl 6-hydroxy-1H-indole-2-carboxylate is prepared as described in Example 23.
  • Example 25 3- ⁇ 6- [3- (2-Fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -urido] -pyridin-3-yl ⁇ -6-methoxy-1H-indole-2-carboxamide
  • 3-Bromo-6-methoxy-1H-indole-2-carboxamide can be prepared in the following manner:
  • 6-Methoxy-1H-indole-2-carboxamide can be prepared as follows:
  • the crude product is purified by preparative LC / MS. After evaporation of the solvents to dryness under reduced pressure, the residue obtained is triturated with ethyl acetate and diisopropyl ether and after filtration, 48 mg of 3- ⁇ 4- [3- (2-fluoro) 5-trifluoromethyl-phenyl) -ureido] -phenyl ⁇ -6- (2-hydroxy-ethoxy) -1H-indole-2-carboxamide, as a gray solid.
  • the brown solid obtained is triturated with ethyl acetate and a little ether and after filtration, 14 mg of 3- ⁇ 4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -ureido] -phenyl 7- (2-Hydroxyethylamino) -1H-indole-2-carboxamide is obtained as a brown solid.
  • Example 32 7-amino-3- ⁇ 4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -ureido] -phenyl ⁇ -1H-indole-2-carboxamide can be obtained as described in Example 30.
  • Example 32 7- (2-Dimethylamino-acetyamino) -3- ⁇ 4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -ureido] -phenyl ⁇ -1H-indole-2-carboxamide
  • the crude product is purified by flash chromatography [eluent: methylene chloride / methanol (95/5 by volume)]. After concentration under reduced pressure of the fractions containing the expected product, 50 mg of 7- (2-dimethylamino-acetylamino) -3- ⁇ 4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -ureido] -phenyl are obtained. H -1 -indole-2-carboxamide, in the form of a cream solid.
  • 3-Bromo-1H-indole-2-carboxamide can be prepared in the following manner:
  • the methyl 3-bromo-1H-indole-2-carboxylate can be prepared as described in Example 1.
  • a solution of 3- (4-aminophenyl) -1H-indole-2-carboxamide in a solvent is prepared such that 100 mg of compound are distributed in 9 ml of THF per reactor used (reactions 1 to 13). or in 5 ml of toluene (reactions 14 to 20).
  • the compounds generated from precursors 2, 5, 14 soluble in dichloromethane are purified by chromatography on silica gel, after meeting, evaporation of the fractions containing the desired compound. The characteristics of the isolated compounds are described below.
  • the compounds from precursors 1 and 4 are purified by preparative LCMS.
  • the products were purified by LC / MS using a Waters FractionsLynx system consisting of a Waters Model 600 gradient pump, a Waters Model 515 regeneration pump, a Waters Reagent Manager dilution pump, a car -injector Waters model 2700, two Rheodyne model LabPro valves, a Waters model 996 diode array detector, a Waters model ZMD mass spectrometer and a Gilson model 204 fraction collector.
  • the system was controlled by of the Waters FractionLynx software.
  • the separation was carried out alternately on two Waters Symmetry columns (Ci 8 , 5 ⁇ M, 19 ⁇ 50 mm, catalog number 186000210), a column being regenerated with a water / acetonitrile mixture 95/5 (v / v) containing 0.07. % (v / v) of trifluoroacetic acid, while the other column was being separated. Elution of the columns was performed using a linear gradient of 5-95% acetonitrile containing 0.07% (v / v) trifluoroacetic acid in water containing 0.07% (v / v) d. trifluoroacetic acid at a flow rate of 10 ml / min.
  • one thousandth of the effluent is separated by an LC Packing Accurate, diluted with methyl alcohol at a flow rate of 0.5 mL / min and sent to the detectors, at a rate of 75%. to the diode array detector, and the remaining 25% to the mass spectrometer.
  • the rest of the effluent (999/1000) is sent to the fraction collector where the flow is discarded until the mass of the expected product is detected by the FractionLynx software.
  • the molecular formulas of the expected products are provided to the FractionLynx software which triggers the product collection when the detected mass signal corresponds to the [M + H] + and / or [M + Na] + ion.
  • Example 60 4-Methoxy-3- ⁇ 4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -ureido] -phenyl ⁇ -1H-indole-2-carboxamide
  • Example 65 7- (2-Pyrrolin-1-ylethoxy-3- ⁇ 4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -ureido] -phenyl ⁇ -1H-indole-2-carboxamide
  • Example 66 7- (3-Pyridin-3-ylcarbonylamino) -3- ⁇ 4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -ureido] -phenyl ⁇ -1H-indole-2-carboxamide
  • Example 70 6- (2-Morpholin-1-ylethoxy) -3- ⁇ 4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -ureido] -phenyl ⁇ -1H-indole-2-carboxamide
  • Example 72 3- ⁇ 4- [3- (4-Chloro-5-trifluoromethyl-phenyl) -ureido] -phenyl ⁇ -1H-indole-2-carboxamide
  • Example 75 3- ⁇ 4- [3- (4- (pyrrolidin-1-ylmethoxy) -3-trifluoromethylphenyl) -ureido] -phenyl ⁇ -1H-indole-2-carboxamide
  • Example 104 3- ⁇ 4- [3- (3,5-Dimethyl-phenyl) -ureido] -phenyl ⁇ -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carboxamide
  • the inhibitory effect of the compounds is determined in a substrate phosphorylation assay by the KDR enzyme in vitro by a scintillation technique (96-well plate, NEN).
  • the cytoplasmic domain of the human KDR enzyme was cloned as a GST fusion into the baculovirus expression vector pFastBac.
  • the protein was expressed in SF21 cells and purified to about 60% homogeneity.
  • Background noise is determined by measuring radioactivity in four different wells containing radioactive ATP and the substrate alone. A total activity control is measured in four different wells containing all the reagents ( ⁇ 33 P- [ATP], KDR and PLC ⁇ substrate) but in the absence of a compound.
  • the inhibition of KDR activity with the compound of the invention is expressed as a percentage inhibition of the control activity determined in the absence of compound.
  • the compound SU5614 (Calbiochem) (1 ⁇ M) is included in each plate as inhibition control.
  • Tie2 The human Tie2 coding sequence corresponding to amino acids of intracellular domain 776-1124 was generated by PCR using cDNA isolated from human placenta as a template. This sequence was introduced into a baculovirus expression vector pFastBacGT as a GST fusion protein. The inhibitory effect of the molecules is determined in a Tie2 PLC phosphorylation assay in the presence of GST-Tie2 purified to about 80% homogeneity.
  • the substrate is composed of SH2-SH3 fragments of PLC expressed as GST fusion protein.
  • Tie2 kinase activity was measured in 2mM MOPS buffer pH 7.2, containing 10mM MgCl 2 , 10mM MnCl 2 , 1mM DTT, 10mM glycerophosphate.
  • a reaction mixture composed of 70 .mu.l of kinase buffer containing 100 ng of GST-Tie2 enzyme per well is deposited. Then 10 .mu.l of the test molecule diluted in DMSO at a concentration of 10% maximum are added. For a given concentration, each measurement is made in four copies.
  • the reaction is initiated by adding 20 ⁇ l of solution containing 2 ⁇ g of GST-PLC, 2 ⁇ M of cold ATP and 1 ⁇ Ci of 33 P [ATP]. After 1 hour of incubation at 37 ° C., the reaction is stopped by adding 1 volume (100 ⁇ l) of EDTA at 200 mM. After removal of the incubation buffer, the wells are washed three times with 300 ⁇ l of PBS. The radioactivity is measured on a Wallac MicroBeta1450.
  • Inhibition of Tie2 activity is calculated and expressed as percent inhibition over control activity determined in the absence of compound.
  • the products according to the present invention have an IC50 for KDR or Tie2 or both, generally less than 1 ⁇ M, and preferably less than 50OnM, and even more preferably less than 10OnM.
  • some have an IC 50 for FAK, in general less than 1 ⁇ M, and preferably less than 50 ⁇ M, and even more preferably less than 10 ⁇ M.
  • the product of Example 10 has an IC 50 value of 303 nM for FAK.

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Abstract

La présente invention concerne notamment la préparation d'indoles substitués, des compositions les contenant, leur procédé de préparation, et leur utilisation comme médicament, en particulier en tant qu'agents anticancéreux. Formule (I).

Description

INDOLES SUBSTITUES, COMPOSITIONS LES CONTENANT, PROCEDE DE FABRICATION ET UTILISATION
La présente invention concerne notamment de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouveaux indoles substitués, les compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux indoles et 4-aza indoles spécifiques présentant une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de certaines kinases. A ce jour, la plupart des composés commerciaux utilisés en chimiothérapie posent des problèmes importants d'effets secondaires et de tolérance pour les patients. Ces effets pourraient être limités si les médicaments utilisés agissaient sélectivement sur les cellules cancéreuses, à l'exclusion des cellules saines. Une des solutions pour limiter les effets indésirables d'une chimiothérapie pourrait donc consister en l'utilisation de médicaments agissant sur des voies métaboliques ou des éléments constitutifs de ces voies, exprimés majoritairement dans les cellules cancéreuses, et qui ne seraient pas ou peu exprimés dans les cellules saines. Les protéines kinases sont une famille d'enzyme qui catalysent la phosphorylation de groupes hydroxyles de résidus spécifiques de protéines tels que des résidus tyrosine, serine ou thréonine. De telles phosphorylations peuvent largement modifier la fonction des protéines; ainsi, les protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération cellulaire, la différentiation cellulaire, la migration cellulaire ou la survie cellulaire. Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activité d'une protéine kinase est impliquée, certaines représentent des cibles attractives pour traiter les maladies cancéreuses ainsi que d'autres maladies. Ainsi, un des objets de la présente invention est de proposer des compositions ayant une activité anticancéreuse, en agissant en particulier vis- à-vis de certaines kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, KDR et Tie2 sont préférées.
Les produits faisant l'objet de la présente invention répondent à la formule (I) suivante :
Figure imgf000004_0001
Formule (I) dans laquelle : a) A et Ar sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par : aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ; b) R1 est H ou alkyle, éventuellement substitué ; c) X est N ou N-oxyde ou CR12 ; d) L est sélectionné dans le groupe constitué par : liaison, CO, NH, CO- NH, NH-CO, NH-SO, SO-NH, NH-SO2, SO2NH, NH-CH2, CH2-NH, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2-NH, NH-CO-NH, NH- CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH; e) R5, R6, R7, et R12 sont chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par : H, halogène, CF3, NO2, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R3), OS(O2)(R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3), N(R2)C(O)(R3), N(R2)C(O)O(R3), N(R4)C(O)N(R2)(R3), N(R2)C(O)R3N(R4)2, NHC(O)R2N(R3)(R4), N(R4)C(S)N(R2)(R3),
N(R2)C(S)R3N(R4)2, NHC(S)R2N(R3)(R4), N(R2)S(O2)(R3),
OS(O)2(R3), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R3) ; dans lequel chaque R2, R3, R4 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, alkylaryle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, cycloalkyle, alkylcycloalkyle, hétérocyclyle, alkylhétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué; dans lequel, lorsque R2 et R3 sont simultanément présents sur l'un des R5, R6, R7, et R12, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle comprenant de O à 3 hétéroatomes choisis parmi O, N et S; f) Q est choisi parmi H, CH3 et cyclopropyle.
Des produits de formule (I) préférés répondent à la définition suivante :
Figure imgf000005_0001
Formule (I) dans laquelle : a) A et Ar sont tels que définis précédemment ; b) R1 est tel que défini précédemment; c) X est N ou CR12 ; d) L est tel que défini précédemment; e) R5, R6, R7, et R12 sont chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par : H, halogène, CF3, NU2, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R3), OS(O2)(R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3), N(R2)C(O)(R3), N(R2)C(O)O(R3), N(R4)C(O)N(R2)(R3), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(O2)(R3), OS(O2)(R3), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R3) ; dans lequel chaque R2, R3, R4 sont tels que définis précédemment ; f) Q est tel que défini précédemment.
Des produits de formule (I) plus préférés répondent à la définition suivante :
Figure imgf000005_0002
Formule (I) dans laquelle : a) A et Ar sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par : aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ; b) R1 est H ; c) X est CH ou N ; d) L est choisi parmi NH-SO2 et NH-CO-NH; e) R5, R6, R7, et R12 sont chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par : H, halogène, CF3, NO2, R2, CN, O(R2),
OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R3), OS(O2)(R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3), N(R2)C(O)(R3), N(R2)C(O)O(R3), N(R4)C(O)N(R2)(R3),
N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(O2)(R3), OS(O2)(R3), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R3) ; dans lequel chaque R2, R3, R4 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, alkylaryl, hétéroaryle, alkylhétéroaryl, cycloalkyle, alkylcycloalkyl, hétérocyclyle, alkylhétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué; dans lequel, lorsque R2 et R3 sont simultanément présents sur l'un des R5, R6, R7, et R12, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle qui peut éventuellement contenir un ou plusieurs hétéroatomes.. choisis parmi O, N et S ; f) Q est H.
Les produits selon l'invention ont un substituant Q qui est de préférence H. Dans les produits de formule (I), Ar-L-A est avantageusement :
Figure imgf000006_0001
dans lequel chaque X1 , X2, X3 et X4 est indépendamment choisi parmi N et C-R11 , dans lequel R11 est sélectionné dans le groupe constitué par H, halogène, NO2, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R3), OS(O2)(R2),
N(R2)(R3), N=C(R2)(R3), N(R2)C(O)(R3), N(R2)C(O)O(R3),
N(R4)C(O)N(R2)(R3), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(O2)(R3), C(O)(R2),
C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R3).
Des substituants R11 préférés sont sélectionnés dans le groupe constitué par H, F, Cl, méthyle, NH2, OCF3, et CONH2. Des substituants R5, R6, R7 et R8 préférés sont chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, halogène, méthyle, OCH3, OCF3, OH, NH2, NH(CH2)2OH, NH(CH2)2OCH3, 0(CH2)COOH, O(CH2)2COOH, O(CH2)2NH(CH2)2OCH3> O(CH2)2NH(CH2)2OH, pyridin-3-yl- carbonylamino-, 2-(N,N-diéthylamino)-éthoxy, 3-(N,N-diéthylamino)-propoxy, 2-(pyrrolidin-1 -yl)-éthoxy, 3-(pyrrolidin-1 -yl)-propoxy, 2-(pipéridin-1 -yl)-éthoxy, 3-(pipéridin-1 -yl)-propoxy 2-(4-méthyl-pipérazin-1 yl)-éthoxy, 3-(4-méthyl- pipérazin-1 yl)-propoxy, 2-(morpholin-4-yl)-éthoxy, 3-(morpholin-4-yl)-propoxy. R5 et R7 sont avantageusement sélectionnés parmi H et F. R6 est de préférence H.
Des substituants L-A préférés sont choisis parmi NH-CO-NH-A, NH-SO2-A, et NH-CO-CH2-A. Une combinaison particulièrement efficace est obtenue lorsque L-A est NHCONH-A. Des produits conformes à l'invention ont de préférence un substituant A qui est sélectionné dans le groupe constitué par phényle, pyridyle, pyrimidyle, pyridazinyl, pyrazinyl, thiényle, furyle, pyrrolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, pyrazolyle, imidazolyle, indolyle, indazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle et benzothiazolyle ; éventuellement substitué. De manière plus préférée, A est choisi parmi phényle, pyrazolyle et isoxazolyle ; éventuellement substitué.
Le substituant A est très avantageusement substitué par un premier substituant sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, alkyle halogène, alkylène, alkynyle, aryle, O-alkyle, O-cycloalkyle, O-Aryle, O-hétéroaryle, S- alkyle, S-cycloalkyle, S-Aryle, S-hétéroaryle, chacun étant éventuellement substitué par un substituant choisi parmi (C1-C3)alkyle, halogène, O-(C1- C3)alkyle. Le substituant A est préférentiellement substitué par un deuxième substituant sélectionné dans le groupe constitué par F, Cl, Br, I, OH, , SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8) CO(R9), (C1-C3)alkyle-OH, (C1- C3)alkyle-N(R8)(R9), (C1-C3)alkyle-(R10), (C1-C3)alkyle-COOH, N(R8)(R9), O-(C2-C4)alkyl-NR8R9 ; dans lequel R8 et R9 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyleOH, (C1-C3)alkyleNH2, (C1- C3)alkyleCOOM, (C1-C3)alkyleSO3M ; dans lequel lorsque R8 et R9 sont simultanément différents de H, ils peuvent être liés pour former un cycle qui contient de O à 3 hétéroatomes choisis parmi N, S et O; dans lequel M est H ou un cation de métal alcalin choisi parmi Li, Na et K ; et dans lequel R10 est H ou un hétérocycle non aromatique éventuellement substitué, comprenant 2 à 7 atomes de carbone et 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S. Des substituants A particulièrement préférés sont choisis parmi phényle, pyrazolyle et isoxazolyle; lesdits substituants A étant préférentiellement substitués par halogène (en particulier F), (C1-C4)alkyle, (C1-C3)alkyle halogène (en particulier CF3), O-(C1-C4)alkyle, O-cycloAlkyl, S-(CI- C4)alkyle, S-cycloAlkyl, O-(C1 -C4)alkyle halogène, et S-(CI -C4)alkyle halogène. Un substituant A préféré est un phényle substitué par 0, 1 , 2, 3, 4 ou 5 substituants sélectionnés dans le groupe constitué par alkyle, alkyle halogène, alkylène, alkynyle, aryle, O-alkyle, O-cycloalkyle, O-Aryle, O- hétéroaryie, S-alkyle, S-cycloalkyle, S-Aryle, S-hétéroaryle ; chacun étant éventuellement substitué par un substituant choisi parmi (C1-C3)alkyle, halogène, O-(C1-C3)alkyle ; et F, Cl, Br, I, OH, SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8) CO(R9), (C1-C3)alkyle-OH, (C1-C3)alkyle-N(R8)(R9), (C1-C3)alkyle-(R10), (C1-C3)alkyle-COOH, N(R8)(R9), O-(C2-C4)alkyl- N(R8)(R9) ; dans lequel R8 et R9 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyleOH, (C1-C3)alkyleNH2, (C1-C3)alkyleCOOM, (C1-C3)alkyleSO3M ; dans lequel lorsque R8 et R9 sont simultanément différents de H, ils peuvent être liés pour former un cycle comprenant de O à 3 hétéroatomes choisis parmi O, N et S; dans lequel M est H ou un cation de métal alcalin choisi parmi Li, Na et K ; et dans lequel R10 est H ou un hétérocycle non aromatique éventuellement substitué, comprenant 2 à 7 atomes de carbone, et 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S. Les produits des exemples 1 à 104 sont avantageusement objet de la présente invention. Un produit conforme à l'invention pourra se présenter sous forme :
1) non chirale, ou
2) racémique, ou 3) enrichie en un stéréoisomère, ou
4) enrichie en un énantiomère ; et pourra être éventuellement salifié.
Un produit conforme à l'invention pourra être utilisé pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, en particulier un cancer, ou une maladie liée à une dérégulation de l'angiogénèse telle que le psoriasis, l'inflammation chronique, la dégénérescence maculaire liée à l'âge, l'arthrite rhumatoïde, la rétinopathie diabétique, le sarcome de Kaposi, l'hémoangiome infantile.
La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques comprenant un produit selon l'invention, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes.
Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose, les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants.
Les formes liquides seront, de préférence, injectables et de ce fait auront une formulation acceptable pour une telle utilisation. Des voies d'administration par injection acceptables incluent les voies intraveineuse, intra-péritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, la voie intraveineuse étant habituellement préférée.
La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration au patient et de l'état de ce dernier.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer:
• les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la procarbazine et l'hexaméthylmélamine
• les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carboplatine ou l'oxaliplatine • les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine • les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, les taxoïdes (paclitaxel et docétaxel)
• les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine, l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone • les inhibiteurs de topoisomérases des groupes I et II telles que l'étoposide, le teniposide, l'amsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le tomudex
• les fluoropyrimidines telles que la 5-fluorouracile, l'UFT, la floxuridine
• les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la 6-mercaptomurine, la 6-thioguanine « les analogues d'adénosine tels que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabine
• le méthotrexate et l'acide folinique
• les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide trans-rétinoique, la suramine, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptine ainsi que les hormones oestrogéniques, androgéniques
• les agents antivasculaires tels que les dérivés de la combretastatine ou de la colchicine et leurs prodrogues.
Il est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par des radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter.
Les produits de l'invention sont utiles comme agents inhibiteurs de certaines kinases. KDR, Tie2, Aurorai , Aurora2, FAK, PDGFR, FLT1 , FGFR, et VEGF- R3 sont des kinases pour lesquelles les produits de l'invention seront particulièrement utiles en tant qu'inhibiteurs. Parmi ces kinases, KDR et Tie2 sont préférées. Parmi les produits de l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle X est un atome d'azote, sont préférés en tant qu'inhibiteurs de KDR, Tie2 et FAK. Les raisons pour lesquelles ces dernières kinases sont choisies sont données ci-après : KDR
KDR (Kinase insert Domain Receptor) aussi appelée VEGF-R2 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2), est exprimé essentiellement dans les cellules endothéliales. Ce récepteur fixe le facteur de croissance angiogénique VEGF, et sert ainsi de médiateur à un signal transductionnel via l'activation de son domaine kinase intracellulaire. L'inhibition directe de l'activité kinase de VEGF-R2 permet de réduire le phénomène d'angiogénèse en présence de VEGF exogène (Vascular Endothelial Growth Factor : facteur de croissance vasculaire endothelial) (Strawn et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p.3540-3545). Ce processus a été démontré notamment à l'aide de mutants VEGF-R2 (Millauer et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p.1615- 1620). Le récepteur VEGF-R2 semble n'avoir aucune autre fonction chez l'adulte que celle liée à l'activité angiogénique du VEGF. Par conséquent, un inhibiteur sélectif de l'activité kinase du VEGF-R2 ne devrait démontrer que peu de toxicité. En plus de ce rôle central dans le processus dynamique angiogénique, des résultats récents suggèrent que l'expression de VEGF contribue à la survie des cellules tumorales après des chimio- et radio-thérapies, soulignant la synergie potentielle d'inhibiteurs de KDR avec d'autres agents (Lee et al. Cancer Research, 2000, vol. 60, p.5565-5570). Tie2
Tie-2 (TEK) est un membre d'une famille de récepteurs à tyrosine kinase, exprimé essentiellement dans les cellules endothéliales. Tie2 est le premier récepteur à activité tyrosine kinase dont on connaît à la fois l'agoniste (angiopoïetine 1 ou Ang1) qui stimule l'autophosphorylation du récepteur et la signalisation cellulaire [S. Davis et al (1996) CeII 87, 1161-1169] et l'antagoniste (angiopoïetine 2 ou Ang2) [P.C. Maisonpierre et al. (1997) Science 277, 55-60]. L'angiopoïetine 1 peut synergiser avec le VEGF dans les derniers stades de la néo-angiogénèse [AsaharaT. Cire. Res.(1998) 233- 240]. Les expériences de knock-out et les manipulations transgéniques de l'expression de Tie2 ou de Ang1 conduisent à des animaux qui présentent des défauts de vascularisation [DJ. Dumont et al (1994) Gènes Dev. 8, 1897- 1909 et C. Suri (1996) CeII 87, 1171-1180]. La liaison d'Angi à son récepteur conduit à l'autophosphorylation du domaine kinase de Tie2 qui est essentielle pour la néovascularisation ainsi que pour le recrutement et l'interaction des vaisseaux avec les péricytes et les cellules musculaires lisses ; ces phénomènes contribuent à la maturation et la stabilité des vaisseaux nouvellement formés [P.C. Maisonpierre et al (1997) Science 277, 55-60]. Lin et al (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 et Lin P. (1998) PNAS 95, 8829-8834, ont montré une inhibition de la croissance et de la vascularisation tumorale, ainsi qu'une diminution des métastases de poumon, lors d'infections adénovirales ou d'injections du domaine extracellulaire de Tie-2 (Tek) dans des modèles de xénographes de tumeur du sein et de mélanome. Les inhibiteurs de Tie2 peuvent être utilisés dans les situations où une néovascularisation se fait de façon inappropriée (c'est-à-dire dans la rétinopathie diabétique, l'inflammation chronique, le psoriasis, le sarcome de Kaposi, la néovascularisation chronique due à la dégénérescence maculaire, l'arthrite rhumatoïde, l'hémoangiome infantile et les cancers). FAK FAK (Focal Adhésion Kinase) est une tyrosine kinase cytoplasmique jouant un rôle important dans la transduction du signal transmis par les intégrines, famille de récepteurs hétérodimériques de l'adhésion cellulaire. FAK et les intégrines sont colocalisés dans des structures périmembranaires appelées plaques d'adhérence. Il a été montré dans de nombreux types cellulaires que l'activation de FAK ainsi que sa phosphorylation sur des résidus tyrosine et en particulier son autophosphorylation sur la tyrosine 397 étaient dépendantes de la liaison des intégrines à leurs ligands extracellulaires et donc induites lors de l'adhésion cellulaire [Kornberg L, et al. J. Biol. Chem. 267(33): 23439-442. (1992)]. L'autophosphorylation sur la tyrosine 397 de FAK représente un site de liaison pour une autre tyrosine kinase, Src, via son domaine SH2 [Schaller et al. Mol. CeII. Biol. 14 :1680-1688. 1994; Xing et al. Mol. CeII. Biol. 5 :413-421. 1994]. Src peut alors phosphoryler FAK sur la tyrosine 925, recrutant ainsi la protéine adaptatrice Grb2 et induisant dans certaines cellules l'activation de la voie ras et MAP Kinase impliquée dans le contrôle de la prolifération cellulaire [Schlaepfer et al. Nature; 372:786-791. 1994; Schlaepfer et al. Prog. Biophy. Mol. Biol. 71 :435-478. 1999; Schlaepfer and Hunter, J. Biol. Chem. 272:13189-13195. 1997]. L'activation de FAK peut aussi induire la voie de signalisation jun NH2-terminal kinase (JNK) et résulter dans la progression des cellules vers la phase G1 du cycle cellulaire [Oktay et al., J. CeII. Biol.145 :1461-1469. 1999]. Phosphatidylinositol-3-OH kinase (PI3-kinase) se lie aussi à FAK sur la tyrosine 397 et cette interaction pourrait être nécessaire à l'activation de PI3-kinase [Chen and Guan, Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 91 : 10148-10152. 1994; Ling et al. J. CeII. Biochem. 73 :533-544. 1999]. Le complexe FAK/Src phosphoryle différents substrats comme la paxilline et p130CAS dans les fibroblastes [Vuori et al. Mol. CeII. Biol. 16: 2606-2613. 1996]. Les résultats de nombreuses études soutiennent l'hypothèse que les inhibiteurs de FAK pourraient être utiles dans le traitement du cancer. Des études ont suggéré que FAK puisse jouer un rôle important dans la prolifération et/ou la survie cellulaire in vitro. Par exemple, dans les cellules CHO, certains auteurs ont démontré que la surexpression de p125FAK conduit à une accélération de la transition G1 à S, suggérant que p125FAK favorise la prolifération cellulaire [Zhao J.-H ét al. J. CeII Biol. 143:1997-2008. 1998]. D'autres auteurs ont montré que des cellules tumorales traitées avec des oligonucléotides anti-sens de FAK perdent leur adhésion et entrent en apoptose (Xu et al, CeII Growth Differ. 4:413-418. 1996). Il a également été démontré que FAK promeut la migration des cellules in vitro. Ainsi, des fibroblastes déficients pour l'expression de FAK (souris « knockout » pour FAK) présentent une morphologie arrondie, des déficiences de migration cellulaire en réponse à des signaux chimiotactiques et ces défauts sont supprimés par une réexpression de FAK [DJ. Sieg et al., J. CeII Science. 112:2677-91. 1999]. La surexpression du domaine C-terminal de FAK (FRNK) bloque l'étirement des cellules adhérentes et réduit la migration cellulaire in vitro [Richardson A. and Parsons JT. Nature. 380:538-540. 1996]. La surexpression de FAK dans des cellules CHO, COS ou dans des cellules d'astrocytome humain favorise la migration des cellules. L'implication de FAK dans la promotion de la prolifération et de la migration des cellules dans de nombreux types cellulaires in vitro, suggère le rôle potentiel de FAK dans les processus néoplasiques. Une étude récente a effectivement démontré l'augmentation de la prolifération des cellules tumorales in vivo après induction de l'expression de FAK dans des cellules d'astrocytome humain [Cary L.A. et al. J. CeII Sci. 109:1787-94. 1996; Wang D et al. J. CeII Sci. 113:4221-4230. 2000]. De plus, des études immunohistochimiques de biopsies humaines ont démontré que FAK était surexprimé dans les cancers de la prostate, du sein, de la thyroïde, du colon, du mélanome, du cerveau et du poumon, le niveau d'expression de FAK étant directement corrélé aux tumeurs présentant le phénotype le plus agressif [Weiner TM, et al. Lancet. 342(8878):1024-1025. 1993 ; Owens et al. Cancer Research. 55:2752-2755. 1995; Maung K. et al. Oncogene. 18:6824-6828. 1999; Wang D et al. J. CeII Sci. 113:4221-4230. 2000]. Définitions
Le terme « halogène » fait référence à un élément choisi parmi F, Cl, Br, et I. Le terme « alkyle » fait référence à un substituant hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Les substituants méthyle, éthyle, propyle, 1-méthyléthyl, butyle, 1-méthylpropyl, 2-méthylpropyle, 1 ,1-diméthyléthyle, pentyle, 1-méthylbutyle, 2-méthylbutyle, 3-méthylbutyle, 1 ,1-diméthylpropyle, 1 ,2-diméthylpropyle, 2,2-diméthyl- propyle, 1-éthylpropyle, hexyle, 1 -méthylpentyle, 2-méthylpentyle, 1-éthyl- butyle, 2-éthylbutyle, 3,3-diméthylbutyle, heptyle, 1-éthylpentyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, et dodécyle sont des exemples de substituant alkyle.
Le terme « alkylène » fait référence à un substituant hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant une ou plusieurs insaturations, ayant de 2 à 12 atomes de carbone. Les substituants éthylènyle, 1-méthyléthylènyle, prop-1-ènyle, prop- 2-ènyle, Z-1-méthylprop-1-ènyle, E-1-méthylprop-1-ènyle, Z-1 ,2-diméthyl- prop-1-ènyle, E-1 ,2-diméthylprop-1-ènyle, but-1 ,3-diényle, 1 -méthylidènyl- prop-2-ènyle, Z-2-méthylbut-1 ,3-diényle, E-2-méthylbut-1 ,3-diényle, 2-méthyl- 1-méthylidènylprop-2-ènyle, undéc-1-ènyle et undéc-10-ènyle sont des exemples de substituant alkylène. Le terme « alkynyle » fait référence à un substituant hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant au moins deux insaturations portées par une paire d'atomes de carbone vicinaux, ayant de 2 à 12 atomes de carbone. Les substituants éthynyle; prop-1-ynyle; prop-2-ynyle; et but-1 -ynyle sont des exemples de substituant alkynyle. Le terme « aryle » fait référence à un substituant aromatique mono- ou polycyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone. Les substituants phényle, napht-1-yle ; napht-2-yle ; anthracen-9-yl ; 1 ,2,3,4-tétrahydronapht-5-yle ; et 1 ,2,3,4-tétrahydronapht-6-yle sont des exemples de substituant aryle. Le terme « hétéroaryle » fait référence à un substituant hétéroaromatique mono- ou polycyclique ayant de 1 à 13 atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes. Les substituants pyrrol-1-yle ; pyrrol2-yle ; pyrrol3-yle ; furyle ; thienyle ; imidazolyle ; oxazolyle ; thiazolyle ; isoxazolyle ; isothiazolyle ; 1 ,2,4-triazolyle ; oxadiazolyle ; thiadiazolyle ; tétrazolyle ; pyridyle ; pyrimidyle ; pyrazinyle ; 1 ,3,5-triazinyle ; indolyle ; benzo[b]furyle ; benzo[b]thiényle ; indazolyle ; benzimidazolyle ; azaindolyle ; quinoléyle ; isoquinoléyle ; carbazolyle ; et acridyle sont des exemples de substituant hétéroaryle.
Le terme « hétéroatome » fait référence ici à un atome au moins divalent, différent du carbone. N; O; S; et Se sont des exemples d'hétéroatome. Le terme « cycloalkyle » fait référence à un substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé ayant de 3 à 12 atomes de carbone. Les substituants cyclopropyle; cyclobutyle; cyclopentyle; cyclopentènyle; cyclopentadiényle; cyclohexyle; cyclohexènyle; cycloheptyle; bicyclo[2.2.1]heptyle ; cyclooctyle; bicyclo[2.2.2]octyle ; adamantyle ; et perhydronapthyle sont des exemples de substituant cycloalkyle.
Le terme « hétérocyclyle » fait référence à un substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé ayant de 1 à 13 atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes. De préférence, le substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé sera monocyclique et comportera 4 ou 5 atomes de carbone et 1 à 3 hétéroatomes.
Le terme « substitué » fait référence à un substituant différent de H, par exemple halogène; alkyle; aryle; hétéroaryle, cycloalkyle ; hétérocyclyle ; alkylène; alkynyle; OH ; O-alkyle; O-alkylène ; O-aryle; O-hétéroaryle; NH2 ;
NH-aikyle; NH-aryle; NH-hétéroaryle; SH ; S-alkyle; S-aryle; S(O2)H ; S(O2)- alkyle; S(O2)-aryle; SO3H ; SO3-alkyle; SO3-aryle; CHO ; C(O)-alkyle; C(O)- aryle ; C(O)OH ; C(O)O-alkyle; C(O)O-aryle ; OC(O)-alkyle; OC(O)-aryle ;
C(O)NH2 ; C(O)NH-alkyle; C(O)NH-aryle ; NHCHO ; NHC(O)-alkyle; NHC(O)- aryle ; NH-cycloalkyle ; NH-hétérocyclyle.
Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de la chimie organique. Les schémas 1 et 2 ci-dessous sont illustratifs de deux méthodes utilisées pour la préparation des exemples qui suivent. A ce titre, elles ne sauraient constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués. méthode a:
Figure imgf000016_0001
méthode b:
Figure imgf000016_0002
Schéma 2
Dans les deux cas, une voie alternative de synthèse consiste à condenser sur le bromo(aza)indole l'acide boronique portant la chaîne urée. La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale (I) tels que définis à la revendication 1 , caractérisé en ce que un p Vl) suivante :
Figure imgf000017_0001
subit les étapes suivantes :
- halogénation en position 3, puis
- couplage de Suzuki en position 3, pour obtenir un produit de formule générale (IV) suivante :
Figure imgf000017_0002
réduction du groupe nitro-phényle en amino-phényle en position 3 et amidation de l'ester en position 2, ou, amidation de l'ester en position 2 et réduction du groupe nitro-phényle en amino-phényle en position 3, pour obtenir le produit de formule générale (II) suivante :
Figure imgf000017_0003
- acylation du groupe amino-phényle en position 3.
Les produits intermédiaires de formule générale (II), (IV) et (Vl) sont également objet de la présente invention.
Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en œuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires. Ces groupes sont ceux qui permettent d'être éliminés sans toucher au reste de la molécule. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction amino, on peut citer le carbamate de ferf-butyle qui peut être régénéré au moyen d'iodotriméthylsilane, l'acétyle qui peut être régénéré en milieu acide (acide chlorhydrique par exemple). Comme groupes protecteurs de la fonction carboxyle, on peut citer les esters (méthoxyméthylester, benzylester par exemple). Comme groupes protecteurs de la fonction alcool, on peut citer les esters (benzoylester par exemple) qui peuvent être régénérés en milieu acide ou par hydrogénation catalytique. D'autres groupes protecteurs utilisables sont décrits par T. W. GREENE et coll. dans Protective Groups in Organic Synthesis, third édition, 1999, Wiley-lnterscience. Les composés de formule (I) sont isolés et peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction.
Les énantiomères, diastéréoisomères des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique, par action d'un tel acide au sein d'un solvant, par exemple organique tel un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Les composés de formule (I) comportant un reste acide peuvent être éventuellement transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec des bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'une aminé ou d'un sel d'aminé sur un composé de formule (I), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les méthodes habituelles.
Ces sels font également partie de l'invention.
Lorsqu'un produit selon l'invention présente au moins une fonction basique libre, des sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par réaction entre ledit produit et un acide minéral ou organique. Des sels pharmaceutiquement acceptables incluent les chlorures, nitrates, sulfates, hydrogénosulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, phosphates, monohydrogénophosphates, dihydrogénophosphates, métaphosphates, pyrophosphates, acétates, propionates, acrylates, 4-hydroxybutyrates, caprylates, caproates, décanoates, oxalates, malonates, succinates, glutarates, adipates, pimélates, maléates, fumarates, citrates, tartrates, lactates, phénylacétates, mandélates, sébacates, subérates, benzoates, phtalates, méthanesulfonates, propanesulfonates, xylènesulfonates, salicylates, cinnamates, glutamates, aspartates, glucuronates, galacturonates.
Lorsqu'un produit selon l'invention présente au moins une fonction acide libre, des sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par réaction entre ledit produit et une base minérale ou organique. Des bases pharmaceutiquement acceptables incluent des hydroxydes de cations de métaux alcalins ou alcalino-terreux tels que Li1 Na, K, Mg, Ca, des composés aminés basiques tels qu'ammoniac, arginine, histidine, pipéridine, morpholine, pipérazine, triéthylamine.
L'invention est également décrite par les exemples suivants, donnés à titre d'illustration de l'invention.
Les analyses LC/MS ont été réalisées sur un appareil Micromass modèle LCT relié à un appareil HP 1100. L'abondance des produits a été mesurée à l'aide d'un détecteur à barrette de diodes HP G1315A sur une gamme d'onde de 200-600 nm et un détecteur à dispersion de lumière Sedex 65. L'acquisition des spectres de masses Mass spectra a été réalisée sur une gamme de 180 à 800. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel Micromass MassLynx. La séparation a été effectuée sur une colonne Hypersil BDS C18, 3 μm (50 x 4.6 mm), en éluant par un gradient linéaire de 5 à 90% d'acétonitrile contenant 0,05% (v/v) d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau contenant 0,05% (v/v) TFA en 3,5 mn à un débit de 1 mL/mn. Le temps total d'analyse, incluant la période de rééquilibration de la colonne, est de 7 mn. Les spectres MS ont été réalisés en électrospray (ES+) sur un appareil Platform II (Micromass). Les principaux ions observés sont décrits.
Les points de fusion ont été mesurés en capillaire, sur un appareil Mettler FP62, gamme 300C à 3000C, montée de 20C par minute. Les temps de rétention des exemples 72 à 74 sont réalisés sur des colonnes de type XBRIDGE C18 3x50 mm, particules de 2,5 μm. Les produits sont élues par un gradient linéaire de 5 à 95% d'acétonitrile dans l'eau contenant 0,1 % d'acide formique en 7 mn à un débit de 1 ,1ml/mn. Les temps de rétention des exemples 77 à 102 sont réalisés sur des colonnes de type Waters Xterra C18 3x50 mm, particules de 3,5 μm. Les produits sont élues par un gradient linéaire de 5 à 90% d'acétonitrile dans l'eau contenant 0,5% de TFA en 7 mn à un débit de 600μl/mn. Purification par LC/MS:
Les produits peuvent être purifiés par LC/MS en utilisant un système Waters FractionsLynx composé d'une pompe à gradient Waters modèle 600, d'une pompe de régénération Waters modèle 515, d'une pompe de dilution Waters Reagent Manager, d'un auto-injecteur Waters modèle 2700, de deux vannes Rheodyne modèle LabPro, d'un détecteur à barrette de diodes Waters modèle 996, d'un spectromètre de masse Waters modèle ZMD et d'un collecteur de fractions Gilson modèle 204. Le système était contrôlé par le logiciel Waters FractionLynx. La séparation a été effectuée alternativement sur deux colonnes Waters Symmetry (C-iβ, 5μM, 19x50 mm, référence catalogue 186000210), une colonne étant en cours de régénération par un mélange eau/acétonitrile 95/5 (v/v) contenant 0,07% (v/v) d'acide trifluoroacétique, pendant que l'autre colonne était en cours de séparation. L'élution des colonnes a été effectuée en utilisant un gradient linéaire de 5 à 95% d'acétonitrile contenant 0,07% (v/v) d'acide trifluoroacétique dans l'eau contenant 0,07% (v/v) d'acide trifluoroacétique, à un débit de 10 mL/mn. A la sortie de la colonne de séparation, un millième de l'effluent est séparé par un LC Packing Accurate, dilué à l'alcool méthylique à un débit de 0,5 mL/mn et envoyé vers les détecteurs, à raison de 75% vers le détecteur à barrette de diodes, et les 25% restants vers le spectromètre de masse. Le reste de l'effluent (999/1000) est envoyé vers le collecteur de fractions où le flux est éliminé tant que la masse du produit attendu n'est pas détectée par le logiciel FractionLynx. Les formules moléculaires des produits attendus sont fournies au logiciel FractionLynx qui déclenche la collecte du produit quand le signal de masse détecté correspond à l'ion [M+H]+ et/ou au [M+Na]+. Dans certains cas, dépendant des résultats de LC/MS analytique, quand un ion intense correspondant à [M+2H]++ a été détecté, la valeur correspondant à la moitié de la masse moléculaire calculée (MW/2) est aussi fournie au logiciel FractionLynx. Dans ces conditions, la collecte est aussi déclenchée quand le signal de masse de l'ion [M+2H]++ et/ou [M+Na+H]++ sont détectés. Les produits ont été collectés en tube de verre tarés. Après collecte, les solvants ont été évaporés, dans un évaporateur centrifuge Savant AES 2000 ou Genevac HT8 et les masses de produits ont été déterminées par pesée des tubes après évaporation des solvants. Exemple 1 : 3-{4-[3-(2-Fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}- 1 H-îndoIe-2-carboxamide
Figure imgf000021_0001
méthode a:
3-Bromo-1 H-indole-carboxylate-2 d'éthyle
A une solution de 37.8 g d'indole-carboxylate-2 d'éthyle dans 90OmL de pyridine sont ajoutés lentement à 0°c sous argon, 67 g de tri-bromure de pyridinium dans 30OmL de pyridine. La solution est ensuite chauffée à 500C pendant 30 minutes puis versée sur 4L d'eau glacée. Le solide formé est filtré, lavé à l'eau et essoré. Après séchage sous vide, 48.4g de 3-Bromo-1 H- indole-carboxylate-2 d'éthyle sont obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre MS (ES+) : m/z = 269 [MH]+ Point de fusion = 148-1500C (Kôfler).
Spectre RMN 1 H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 1 ,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ; 4,38 (q, J = 7,0 Hz, 2H) ; 7,20 (t large, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,37 (t large, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,50 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,54 (d large, J = 8,0 Hz, 1H) ; 12,2 (m étalé, 1H) Spectre IR (KBr) : 3454; 3319; 3297; 1701 ; 1681 ; 1517; 1331 ; 1240 et 644 cm -1
3-(4-Nitro-phényl)-1 H-indole-carboxylate-2 d'éthyle
A une solution de 5g de 3-Bromo-1 H-indole-carboxylate-2 d'éthyle et de 7.8g d'acide 4-nitrophényl boronique dans 11OmL d'éthanol et 11OmL de toluène sont ajoutés successivement, sous argon et agitation, 46mL d'une solution 1 M de carbonate de sodium, 2.23g de chlorure de lithium puis 1.1g de palladium tétrakis triphénylphosphine. La solution est chauffée au reflux pendant 2 heures et 30 minutes puis concentrée sous pression réduite. Le précipité est filtré puis recristallisé dans l'éthanol pour donner 5.1g de 3-(4- Nitro-phényl)-1 H-indole-carboxylate-2 d'éthyle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z = 311 [MH]+ Point de fusion = 218-22O0C (Kôfler). Spectre RMN 1 H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 1 ,21 (t, J= 7,0 Hz, 3H) ; 4,26 (q, J = 7,0 Hz, 2H) ; 7,14 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,37 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; de 7,50 à 7,60 (m, 2H) ; 7,81 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,30 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 12,2 (m large, 1 H) . Spectre IR (KBr) : 3405; 1717; 1510; 1343; 1239; 859 et 757 cπf1
3-(4-Nitro-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide
A une solution de 3.3g de 3-(4-Nitro-phényl)-1 H-indole-carboxylate-2 d'éthyle dans 5OmL d'ammoniac méthanolique 7N est ajoutée une solution de 0.5g de chlorure d'ammonium dans 3OmL d'ammoniaque concentré. La solution est ensuite chauffée en tube scellé à 125°C pendant 15 heures. Après refroidissement, le solide formé est filtré, lavé à l'eau puis essoré. Après séchage sous vide, 1.5g de 3-(4-Nitro-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide sont obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre MS (ES+) : m/z = 282 [MH]+ Point de fusion = 258-2600C (Kôfler). Analyse élémentaire : C% : 63.74; H% : 3.76; N% : 14.90 (théorie : C%: 64.06; H% : 3.94; N% : 14.94)
Spectre RMN 1 H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 7,13 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; de 7,22 à 7,65 (m très étalé partiellement masqué, 2H) ; 7,30 (t large, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,51 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,59 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,79 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,31 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 11 ,4 à 11 ,8 (m très étalé, 1H) .
3-(4-Amino-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide
A une suspension de 1.3g de 3-(4-Nitro-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide dans 5OmL d'acide chloridrique 5N sont ajoutés 2.7g d'étain. Le mélange est agité à température ambiante pendant 5 heures puis neutralisé avec une solution d'hydroxyde de sodium 5N. La phase aqueuse est extraite avec 3 fois 5OmL d'acétate d'éthyle et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice, en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (20/80 en volumes), 0,15 g de 3-(4- Aminuteso-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide sont obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre MS (ES+) : m/z = 252 [MH]+ Point de fusion = 180-1820C (Kôfler). Spectre RMN 1 H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 5,24 (s large, 2H) ; 6,12 (m étalé, 1 H) ; 6,70 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,01 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,13 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,20 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,33 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,43 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; de 7,30 à 7,45 (m étalé partiellement masqué, 1 H) ; 11 ,45 (m large, 1H). Spectre IR (KBr) : 3452; 3370; 1648; 1582; 1545; 1345 et 747 crcï1
3-{4-[3-(2-Fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2- carboxamide
A une solution de 0.11g de 3-(4-Amino-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide dans 18mL de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à 100C, 0.089mL de 2-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl isocyanate en solution dans 2mL de tétrahydrofuranne. Après agitation pendant 1 heure à 2O0C, 5 mL de méthanol et 2mL de triéthylamine sont ajoutés et l'agitation est poursuivie pendant 1 heure. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (35/65 en volumes) pour donner 0.13g de 3-{4-[3-(2-Fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}- 1 H-indole-2-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre MS (ES+) : m/z ≈ 457 [MH]+ Point de fusion = 240-242°C (Kôfler). Spectre RMN 1 H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm):
6,48 (m étalé, 1 H) ; 7,06 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,23 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; de 7,36 à 7,57 (m, 7H) ; 7,60 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,65 (dd, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,97 (m étalé, 1 H) ; 9,32 (m étalé, 1 H) ; 11 ,6 (m large, 1 H) . Spectre IR (KBr) : 3463; 3338; 1651 ; 1590; 1543; 1443; 1340; 1119; 1070 et 745 cm'1 Exemple 2 : 3-{4-[3-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}- 1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2"Carboxamide
Figure imgf000024_0001
méthode b:
3-(3-Nitro-pyridin-2-yl)-2-oxo-propionate d'éthyle
A une solution d'éthanolate de sodium préparée par addition de 4 g de sodium à 40OmL d'éthanol agité sous argon sont ajoutés 121.7g d'oxalate d'éthyle puis 15.8g de 2-méthyl-3-nitro pyridine en solution dans 10OmL d'éthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures et le solide formé est filtré, lavé successivement avec 10OmL d'éthanol et 10OmL d'éther diisopropylique, puis essoré. Le solide est repris dans 30OmL d'éthanol et acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique 5N. Le solide obtenu est filtré, lavé avec 5OmL d'une solution d'acide chlorhydrique 5N puis avec 10OmL d'éthanol et essoré. Après séchage sous vide 18.7g de 3-(3-Nitro-pyridin-2- yl)-2-oxo-propionate d'éthyle sont obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z = 239 [MH]+ Point de fusion = 38 0C (Kôfler). Spectre RMN 1 H (400MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 1 ,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ; 4,29 (q, J = 7,0 Hz, 2H) ; 7,12 (s, 1 H) ; 7,57 (dd, J = 5,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 8,66 (d large, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 8,85 (d large, J = 5,5 Hz, 1 H) ; 14,9 (m étalé, 1 H) . Spectre IR (KBr) : 1722; 1644; 1560; 1532; 1346; 1231 ; 1141 ; 1024 et 777 cm"1
1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxylate d'éthyle 18.4g de 3-(3-nitro-pyridin-2-yl)-2-oxo-propionate d'éthyle et 5.5g de palladium sur charbon à 10% sont ajouté à 50OmL d'éthanol et le mélange réactionnel est hydrogéné sous 2 bars pendant 3 heures à 2O0C. Le mélange réactionnel est ensuite filtré sur une couche mince de gel de silice et le filtrat concentré sous pression réduite pour donner 14.1g de 1 H-pyrrolo[3,2- b]pyridine-2-carboxylate d'éthyle dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre MS (ES+) : m/z = 191 [MH]+ Point de fusion = 176-178 0C (Kôfler).
Spectre RMN 1 H (400MHz, DMSO-dβ, δ en ppm): 1 ,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ; 4,37 (q, J = 7,0 Hz, 2H) ; 7,20 (s large, 1H) ; 7,27 (dd, J = 4,5 et 8,5 Hz, 1H) ; 7,84 (d large, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 8,45 (dd, J = 1 ,5 et 4,5 Hz, 1 H) ; 12,15 (m étalé, 1H) .
3-Bromo-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxylate d'éthyle
A une solution de 0.5 g de 1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxylate d'éthyle dans 12mL de pyridine sont ajoutés lentement à 0°c sous argon, 0.9g de tri- bromure de pyridinium dans 5mL de pyridine. La solution est ensuite chauffée à 500C pendant 15 min puis versée sur 10OmL d'eau glacée. Le solide formé est filtré, lavé à l'eau et essoré. Après séchage sous vide, 0.56g de 3-Bromo- 1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sont obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre MS (ES+) : m/z = 270 [MH]+ Point de fusion = 18O0C (Kôfler).
Spectre IR (KBr) : 2983; 2841 ; 2681 ; 1711 ; 1513; 1374; 1346; 1261; 1209; 1012; 767 et 651 crrï1
3-(4-Nitro-phényl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxylate d'éthyle
A une solution de 2g de 3-Bromo-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxylate d'éthyle et 1.5g d'acide 4-nitrophényl boronique dans 5OmL de dioxanne sont ajoutés 3g de carbonate de potassium et 0.8g de palladium tetrakis(triphénylphosphine). Le mélange est chauffé au reflux pendant 20 heures, puis filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) pour donner 0.52g de 3-(4-Nitro-phényl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxylate d'éthyle dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre MS (ES+) : m/z = 312 [MH]+ Point de fusion = 234-236°C (Kôfler).
Spectre RMN 1H (300MHz, DMSO-dβ, δ en ppm): 1 ,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ; 4,32 (q, J = 7,0 Hz, 2H) ; 7,38 (dd, J = 4,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,94 (dd, J = 1 ,5 et 8,5 Hz, 1H) ; 7,99 (d large, J = 9,0 Hz, 2H) ; 8,30 (d large, J = 9,0 Hz, 2H) ; 8,52 (dd, J = 1 ,5 et 4,5 Hz, 1 H) ; 12,4 (s large, 1 H) .
Spectre IR (KBr) : 3371 ; 1724; 1598; 1508; 1345; 1252; 1158; 857 et
771 cm"1
3-(4-Nitro-phényl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide
Une solution de 0.4g de 3-(4-Nitro-phényl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- carboxylate d'éthyle dans 1OmL de méthanol ammoniacal 7N est chauffée à 1000C pendant 16heures dans une cuve fermée. Le solvant est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle pour donner 0.16g de 3- (4-Nitro-phényl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre MS (ES+) : m/z = 283 [MH]+ Point de fusion >260°C (Kôfler).
Spectre RMN 1H (400MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 7,33 (dd large, J = 4,5 et 8,5 Hz, 1H) ; 7,82 (m étalé, 2H) ; 7,91 (d large, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 8,16 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,33 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,52 (d large, J = 4,5 Hz, 1H) ; 12,25 (m étalé, 1 H) .
3-(4-Amino-phényl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide
A une solution de 0.15g de 3-(4-Nitro-phényl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- carboxamide dans 1OmL de méthanol sont ajoutés 0.113g de Pd/C (10%). Après 3.5 heures d'agitation à 22°C sous 2 bars d'hydrogène, le milieu réactionnel est filtré sur gel de silice puis concentré sous pression réduite pour donner 0.1g de 3-(4-Amino-phényl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre MS (ES+) : m/z = 253 [MH]+ Point de fusion 236-238°C (Kôfler).
Spectre RMN 1 H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 5,20 (s large, 2H) ; 6,46 (m étalé, 1H) ; 6,68 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,20 (dd, J = 4,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,28 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,62 (m étalé, 1 H) ; 7,78 (d large, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 8,35 (d large, J = 4,5 Hz1 1 H) ; 11 ,65 (m étalé, 1 H) . 3-{4-[3-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-pyrrolo[3,2- b]pyridine-2-carboxamide
A une solution de 80mg de 3-(4-Amino-phényl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- carboxamide dans 18ml_ de tétrahydrofuranne sont ajoutés 73mg de 2-fluoro- 5-Trifluorométhyl-phényl isocyanate. Après agitation pendant 1 heure, le mélange est concentré sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (20/80 en volumes) pour donner 110mg de 3-{4-[3-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1H-pyrrolo[3,2- b]pyridine-2~carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre MS (ES+) : m/z = 458 [MH]+ Point de fusion = 206-2080C (Kôfler).
Spectre RMN 1 H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 6,91 (m étalé, 1H) ; 7,24 (dd, J = 4,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,39 (m large, 1 H) ; 7,51 (m partiellement masqué, 1 H) ; 7,56 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,64 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,60 à 7,71 (m étalé partiellement masqué, 1H) ; 7,82 (dd, J = 1,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 8,40 (dd, J = 1 ,5 et 4,5 Hz, 1 H) ; 8,65 (dd large, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,96 (m étalé, 1H) ; 9,31 (s large, 1 H) ; de 11 ,7 à 11 ,9 (m très étalé, 1 H) . Spectre IR (KBr) : 3456; 3382; 1717; 1659; 1600; 1543; 1442; 1340; 1312; 1193; 1167; 1118; 1069 et 774 crτï1
Exemple 3 : 3-[4-(3-Phényl-uréido)-phényl]-1H-indoIe-2-carboxamide
Figure imgf000027_0001
Le 3-[4-(3-Phényl-uréido)-phényl]-1 H-indole-2-carboxamide a été préparé selon la méthode a précédemment décrite à partir du phényl isocyanate. Ses caractéristiques sont les suivantes : Spectre MS (ES+) : m/z= 371 [MH+] Point de fusion : 232-234°C Spectre RMN 1 H (400MHz1 DMSO-d6, δ en ppm): 6,43 (m étalé, 1H) ; 6,98 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,05 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,23 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,29 (t large, J = 8,0 Hz, 2H) ; de 7,39 à 7,52 (m, 7H) ; 7,59 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,72 (s large, 1H) ; 8,80 (s large, 1 H) ; 11 ,6 (s large, 1H). Spectre IR (KBr) : 3460; 3384; 3325; 1654; 1596; 1540; 1499; 1312; 1231 et 747 crrf 1
Exemple 4: 3-[4-(3-m-Tolyl-uréido)-phényl]-1 H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000028_0001
La 3-[4-(3-m-Tolyl-uréido)-phényl]-1 H-indole-2-carboxamide a été préparée selon la méthode a précédemment décrite à partir du 3-méthyl-phényl isocyanate. Ses caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z= 385 [MH+]
Point de fusion : 140-1420C
Spectre RMN 1 H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 2,30 (s, 3H) ; 6,42 (m étalé, 1 H) ; 6,80 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,05 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; de
7,13 à 7,30 (m, 3H) ; 7,32 (s large, 1 H) ; de 7,38 à 7,53 (m, 5H) ; 7,59 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,69 (s large, 1 H) ; 8,83 (s large, 1 H) ; 11 ,6 (s large,
1 H) .
SpectreIR(KBr):3461;3377; 1655; 1592; 1542; 1218et746cm"1 Exemple 5 : 3-[4-(3-Trifluorométhyl-phényl-uréido)-phényl]-1H-indole-2- carboxamide
Figure imgf000029_0001
La 3-[4-(3-Trifluorométhyl-phényl-uréido)-phényl]-1 H-indole-2-carboxamide a été préparée selon la méthode a précédemment décrite à partir du 3- trifluorométhyl-phényl isocyanate. Ses caractéristiques sont les suivantes : Spectre MS (ES+) : m/z= 439 [MH+] Point de fusion : 156-158°C
Spectre RMN 1 H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 6,45 (m étalé, 1H) ; 7,05 (t large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,23 (t large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,32 (d large, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,43 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,38 7,64 (m, 5H) ; 7,61 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,04 (s large, 1 H) ; 8,97 (s large, 1 H) ; 9,15 (s large, 1 H) ; 11 ,6 (s large, 1 H) .
Spectre IR (KBr) : 3462; 3378; 1654; 1590; 1542; 1448; 1337; 1312; 1230; 1125; 1070; 746et698cm-1
Exemple 6: 3-[4-(3,5-Diméthyl-phényl-uréido)-phényl]-1H-indole-2- carboxamide
Figure imgf000029_0002
La 3-[4-(3,5-Diméthyl-phényl-uréido)-phényl]-1 H-indole-2-carboxamide a été préparée selon la méthode a précédemment décrite à partir du 3,5-diméthyl- phényl isocyanate. Ses caractéristiques sont les suivantes : Spectre MS (ES+) : m/z= 399 [MH+] Point de fusion : 168-1700C
Spectre RMN 1 H (400MHz1 DMSO-dδ, δ en ppm): 2,24 (s, 6H) ; 6,43 (m étalé, 1 H) ; 6,62 (s large, 1 H) ; 7,05 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,10 (s large, 2H) ; 7,23 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; de 7,39 à 7,53 (m, 5H) ; 7,58 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,60 (s large, 1H) ; 8,82 (s large, 1H) ; 11 ,6 (s large, 1H) . Spectre IR (KBr) : 3459; 3375; 1654; 1586; 1541 ; 1310; 1215; 851 et 745 cm-1
Exemple 7 : 3-[4-(2-Fluoro-phényl-uréido)-phényl]-1H-indole-2- carboxamide
Figure imgf000030_0001
La 3-[4-(2-Fluoro-phényl-uréido)-phényl]-1 H-indole-2-carboxamide a été préparée selon la méthode a précédemment décrite à partir du 2-fluoro- phényl isocyanate. Ses caractéristiques sont les suivantes : Spectre MS (ES+) : m/z= 389 [MH+] Point de fusion : 146-148°C Spectre RMN 1 H (400MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 6,46 (m étalé, 1 H) ; de 6,98 à 7,08 (m, 2H) ; 7,15 (t large, J = 8,0 Hz, 1H) ; de 7,20 à 7,28 (m, 2H) ; 7,43 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,40 à 7,52 (m masqué, 1 H) ; 7,46 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,49 (m étalé, 1 H) ; 7,59 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,18 (t large, J = 8,0 Hz, 1H) ; 8,64 (s large, 1H) ; 9,24 (s large, 1H) ; 11 ,6 (s large, 1 H) .
Spectre IR (KBr) : 3457; 3374; 1651 ; 1596; 1540; 1455; 1313 et 747 crτT1 Exemple 8 : 3-{4-[3-(2-Fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}- 1 -méthyl-1 H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000031_0001
La 3-{4-[3-(2-Fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 -méthyl-1 H- indole-2-carboxamide a été préparée selon la méthode a précédemment décrite à partir du 3-(4-Nitro-phényl)-1H-indole-2-carboxamide (exemple 1):
1 -Méthyl-3-(4-nitro-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide
A une solution de 0.3g de 3-(4-Nitro-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide dans
8ml_ de diméthylformamide anhydre sous argon, sont ajoutés 0.047g d'hydrure de sodium puis 73μL d'iodure de méthane. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à température ambiante et 45mL d'eau sont ajoutés. Le solide formé est filtré, lavé avec 3 fois 15mL d'au et essoré. Après séchage sous vide, 0.22g de 1-Méthyl-3-(4-nitro-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide sont obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre MS (ES+) : m/z= 389 [MH+] Point de fusion : 146-148°C
1 -Méthyl-3-(4-amino-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide
0.2g de 1-Méthyl-3-(4-nitro-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide et 0.14g de palladium sur charbon à 10% sont ajouté à 8mL de méthanol et le mélange réactionnel est hydrogéné sous 5 bars pendant 4 heures et 30 minutes à 25°C. Le mélange réactionnel est ensuite filtré sur une couche mince de gel de silice et le filtrat concentré sous pression réduite pour donner 0.91g de 1- Méthyl-3-(4-amino-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre MS (ES+) : m/z= [MH+] Point de fusion : 96-98 0C Spectre RMN 1 H (400MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 3,82 (s, 3H) ; 5,11 (s large, 2H) ; 6,65 (d large, J = 8,0 Hz, 2H) ; 7,08 (t large, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,15 (d large, J = 8,0 Hz, 2H) ; 7,21 (m étalé, 1 H) ; 7,25 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,50 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,53 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,61 (m étalé, 1H) .
3-{4-[3-(2-Fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1-méthyl-1H- indole-2-carboxamide
A une solution de 0.086g de 1-Méthyl-3-(4-amino-phényl)-1 H-indole-2- carboxamide dans 18ml_ de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 0.075g de 2- fluoro-5-trifluorométhyl-phényl isocyanate et l'agitation est poursuivie pendant
1 heure. 5mL de méthanol sont ajoutés, le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (20/80 en volumes) pour donner 90mg de 3-{4-[3-(2-Fluoro-5- Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 -méthyl-1 H-indole-2-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z= 471 [MH+]
Point de fusion : >260 0C
Spectre RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 3,83 (s, 3H) ; 7,13 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,29 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,39 (m, 1 H) ; 7,45 (d large, J
= 8,5 Hz, 2H) ; de 7,49 à 7,58 (m, 5H) ; 7,62 (d large, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,71
(m étalé, 1H); 8,65(dd, J =2,5 et7,5 Hz, 1H); 8,95(m étalé, 1H); 9,28 (m étalé, 1H).
Spectre IR (KBr): 3477; 3351; 3308; 3281; 3181; 1712; 1650; 1600; 1537; 1442; 1310; 1116;821 et743cm"1
Exemple 9 : 3-{4-[3-(3-Chloro-4-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}- 1 H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000033_0001
La 3-{4-[3-(3-Chloro-4-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2- carboxamide a été préparée selon la méthode a précédemment décrite à partir du 3-chloro-4-trifluorométhyl-phényl isocyanate. Ses caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z= 473 [MH+]
Point de fusion : 168-17O0C
Spectre RMN 1 H (300MHz1 DMSO-d6, δ en ppm): 6,49 (m étalé, 1H) ; 7,05 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,23 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; de 7,40 à 7,54 (m, 6H) ;
7,60 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,95 (d, J = 1,5 Hz,
1H);9,08(métalé, 1H);9,38(métalé, 1H); 11,6(métalé, 1H).
Spectre IR (KBr) : 3463; 3343; 1650; 1590; 1536; 1312; 1100 et 745 crτï1
Exemple 10 : 3-{4-[3-(5-tert-Butyl-îsoxazol-3-yl)-uréido]-phényl}-1H- indole-2-carboxamide
Figure imgf000033_0002
La 3-{4-[3-(5-tert-Butyl-isoxazol-3-yl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2- carboxamide a été préparée selon la méthode a précédemment décrite à partir du 5-tert-butyl-isoxazole-3-isocyanate. Ses caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z= 418 [MH+]
Point de fusion : 176-178°C Spectre RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 1 ,31 (s, 9H) ; 6,47 (m étalé, 1H) ; 6,52 (s, 1H) ; 7,05 (t large, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,23 (t large, J = 8,0
Hz, 1 H) ; de 7,39 à 7,52 (m, 5H) ; 7,58 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,94 (s large, 1 H) ; 9,52 (s large 1 H) ; 11 ,6 (s large, 1H) .
Spectre IR (KBr) : 3461 ; 3275; 2968; 1695; 1653; 1607; 1539; 1280 et 745 cm"1
Exemple 11 : 3-{4-[3-(4-TrifluoroMéthoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1H- i ndole-2-carboxam ide
Figure imgf000034_0001
La 3-{4-[3-(4-TrifluoroMéthoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2- carboxamide a été préparée selon la méthode a précédemment décrite à partir du 4-trifluorométhoxy-phényl isocyanate. Ses caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z= 455 [MH+]
Point de fusion : 162-164°C Analyse élémentaire : C% : 60.92; H% : 3.66; N% :11.85 (théorie : C%: 60.79;
H% : 3.77; N% : 12.33)
Spectre RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 6,44 (m étalé, 1H) ; 7,05 (t large, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,23 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,30 (d large, J = 8,5
Hz, 2H) ; de 7,38 à 7,52 (m, 5H) ; 7,58 (m, 4H) ; 8,86 (s large, 1H) ; 8,94 (s large, 1 H) ; 11 ,6 (s large, 1 H) . Exemple 12 : 3-{4-[3-(2-Méthoxy-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]- phényl}-1 H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000035_0001
La 3-{4-[3-(2-Méthoxy-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1H-indole
-2-carboxamide a été préparée selon la méthode a précédemment décrite à partir du 2-méthoxy-5-trifluorométhyl-phényl isocyanate. Ses caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z= 469 [MH+]
Point de fusion : 178-180°C
Spectre RMN 1 H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 3,99 (s, 3H) ; 6,46 (m étalé, 1 H) ; 7,05 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; de 7,19 à 7,27 (m, 2H) ; 7,33 (dd, J
= 2,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; de 7,40 à 7,54 (m, 5H) ; 7,60 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ;
8,56 (s large, 1H) ; 8,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 9,55 (s large, 1H) ; 11,6 (m étalé,
1 H) .
Spectre IR (KBr): 3463; 3342; 1655; 1593; 1540; 1447; 1269; 1134 et
Exemple 13 : 3-[4-(2-Fluoro-5-Trifluorométhyl-benzenesulfonylamino)- phényl]-1 H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000035_0002
A une solution de 100mg de 3-(4-Amino-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide (exemple 1) dans 12mL de pyridine à O0C sont ajoutés goutte à goutte 162 mg de chlorure de 2-fluoro-5-trifluorométhyl-phénylsulfonyl dans 6 ml_ de pyridine. Le mélange est agité à température ambiante pendant 6 heures puis versé sur 5OmL d'eau glacée, le précipité formé est filtré. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice, en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (20/80 en volumes), 50m g de -[4~(2-Fluoro- 5-Trifluorométhyl-benzenesulfonylamino)-phényl]-1 H-indole-2-carboxamide sont obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre MS (ES+) : m/z= 478 [MH+] Point de fusion : 176-178°C
Analyse élémentaire : C% : 55.11 ; H% : 3.47; N% :8.34 (théorie : C%: 55.35; H% : 3.17; N% : 8.80) Spectre RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 6,50 (m étalé, 1H) ; 7,02 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; de 7,18 à 7,25 (m, 3H) ; 7,31 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; de 7,35 à 7,50 (m, 4H) ; 7,72 (t large, J = 8,0 Hz, 1H) ;de 8,07 à 8,18 (m, 2H) ; 10,9 (s large, 1 H) ; 11 ,6 (s large, 1 H) .
Exemple 14 : 3-[4-(2,3-Dichloro-benzenesulfonylamino)-phényl]-1H- indole-2- carboxamide
Figure imgf000036_0001
La 3-[4-(2,3-Dichloro-benzenesulfonylamino)-phényl]-1 H-indole-2- carboxamide a été préparée selon l'exemple 13, à partir du chlorure de 3,4- dichloro-phénylsulfonyl. Ses caractéristiques sont les suivantes : Spectre MS (ES+) : m/z= 460 [MH+] Point de fusion : > 26O0C
Spectre RMN 1 H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 6,54 (m étalé, 1 H) ; 7,02 (t large, J = 8,0 Hz, 1H) ; de 7,17 à 7,25 (m, 3H) ; de 7,31 à 7,50 (m, 5H) ; 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,95 (dd, J = 2,5 et 8,0 Hz, 1H) ; 8,10 (dd, J = 2,5 et 8,0 Hz, 1H) ; 10,9 (m étalé, 1 H) ; 11 ,6 (s large, 1 H) .
Spectre IR (KBr) : 3476; 3422; 3389; 3358; 1670; 1651 ; 1583; 1540; 1404; 1343; 1166; 935; 748 et 596 cm"1
Exemple 15 : 3-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-uréido]- phényl}-1H-indole-2- carboxamide
Figure imgf000037_0001
A une solution delOOmg de 3-(4-Amino-phényl)-1H-indole-2-carboxamide (exemple 1) dans 18ml_ de tétrahydrofuranne sont ajoutés 43 mg de triphosgène puis 110μl_ de triéthylamine à 00C. Le mélange est agité pendant une heure à température ambiante puis 110mg de 5-tert~butyl-2-p-tolyl-2H- pyrazol-3-ylamine sont ajoutés. Le mélange est agité une heure, concentré sous pression réduite et le résidu trituré avec 2mL d'acétate d'éthyle pour donner un solide blanc. Après filtration et séchage, 150mg de 3-{4-[3-(5-tert- butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2- carboxamide sont obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre MS (ES+) : m/z= 507 [MH+] Point de fusion : > 26O0C Spectre RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 1 ,29 (s, 9H) ; 2,39 (s, 3H) ; 6,38 (s, 1 H) ; 6,41 (m étalé, 1 H) ; 7,05 (t large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,22 (t large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,35 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,37 à 7,48 (m, 7H) ; 7,54 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,37 (s large, 1H) ; 9,13 (s large, 1H) ; 11 ,65 (s large, 1 H) . Spectre IR (KBr) : 3457; 3374; 1651 ; 1596; 1540; 1455; 1313; 1246; 1181 ; 854 et 747 cm'1 Exemple 16 : 3-{4-[3-(2-Fluoro-5-méthyl-phényl)-uréido]-phényl}-1H- indole-2-carboxamide
Figure imgf000038_0001
A 0,2 g (0,796 mmol) de 3-(4-amino-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute à une température voisine de 200C, sous atmosphère d'argon, 0,115 cm3 (0,876 mmol) de 2- fluoro-5-méthyl-phényl isocyanate. Après 18 heures d'agitation à une température voisine de 200C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 400 mg d'un résidu qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : acétate d'éthyle / cyclohexane (7 / 3 en volumes)]. Après concentration sous pression réduite des fractions contenant le produit attendu, on obtient 250 mg d'un résidu jaune qui est agité dans 10 cm3 de dichlorométhane puis filtré et séché sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 180 mg de 3-{4-[3-(2-fluoro-5-méthyl-phényl)- uréido]-phényl}-1 H-indole-2-carboxamide, sous forme d'un solide beige fondant à 220°C ;
R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, - δ en ppm) : 2,28 (s : 3H) ; 6,46 (s étalé : 1 H) ; 6,81 (m : 1 H) ; 7,06 (t large, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,11 (t large, J = 10 Hz : 1 H) ; 7,23 (t large, J = 8 Hz : 1 H) ; de 7,36 à 7,53 (m : 5H) ; 7,59 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 8,02 (d large, J = 8 Hz : 1H) ; 8,55 ( s large : 1H) ; 9,21 (s : 1 H) ; 11 ,61 (s : 1 H). ; SM-ES+ : m/z = 403(+)=(M+H)(+) ; SM-ES- : m/z = 401(-)=(M-H)(-).
Exemple 17 : 3-{4-[3-(5-Diméthylamino-2-fluoro-phényl)-uréido]-phényl}- 1 H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000039_0001
A 0,2 g (0,796 mmol) de 3-(4-amino-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide, on ajoute à une température voisine de 2O0C, sous atmosphère d'argon, 18 cm3 (2,52 mmol) d'une solution de 5-diméthylamino-2-fluoro-phényl isocyanate dans le tétrahydrofurane à 0,14 N puis 0,1 cm3 (0,796 mmol) de triéthylamine. Après 18 heures d'agitation à une température voisine de 200C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,7 g d'une huile marron qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : acétate d'éthyle / cyclohexane (7 / 3 en volumes)]. Après concentration sous pression réduite des fractions contenant le produit attendu, on obtient 220 mg d'un résidu jaune qui est agité dans 10 cm3 de diéthyléther puis filtré et séché sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 200 mg de 3-{4-[3-(5- diméthylamino-2-fluoro-phényl)-uréido]-phényl}-1H-indole-2-carboxamide, sous forme d'un solide beige fondant entre 1800C et 2200C ; R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, - δ en ppm) : 2,86 (s : 6H) ; 6,32 (dt, J = 3 et 9 Hz : 1 H) ; 6,43 (s très étalé : 1 H) ; de 7,00 à 7,08 (m : 2H) ; 7,23 (t, J = 7 Hz : 1 H) ; de 7,38 à 7,54 (m : 5H) ; 7,59 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,68 (dd, J = 3 et 7 Hz : 1H) ; 8,45 (s large : 1H) ; 9,19 (s : 1H) ; 11 ,6 (s : 1H). ; SM-ES+ : m/z = 432(+)=(M+H)(+).
La solution de 5-diméthylamino-2-fluoro-phényl isocyanate dans le tétrahydrofurane à 0,14 N peut être préparée de la manière suivante : A 2,82 g (9,5 mmol) de triphosgène en solution dans 150 cm3 de dichlorométhane, on ajoute à une température voisine de 5°C, sous atmosphère d'argon, 1 ,09 g (7,1 mmol) de 4-fluoro-N1 ,N1-diméthyl-benzène- 1 ,3-diamine puis 4,6 cm3 de pyridine. Après 18 heures d'agitation à une température voisine de 200C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est trituré dans 40 cm3 de tétrahydrofurane. Après filtration, on obtient une solution de 5- diméthylamino-2-fluoro-phényl isocyanate dans le tétrahydrofurane approximativement à 0,14 N qui est engagé directement dans l'étape suivante.
La 4-fluoro-N1 ,N1-diméthyl-benzène-1 ,3-diamine peut être préparée de la manière suivante : A une suspension de 0,6 g (5,63 mmol) de palladium sur charbon à 10% dans 100 cm3 de méthanol, on ajoute à une température voisine de 2O0C, 3,23 g (17,54 mmol) de (4-fluoro-3-nitro-phényl)-diméthyl-amine. Après 30 minutes d'hydrogénation en autoclave sous 5 bars d'hydrogène, à une température voisine de 25°C, le mélange réactionnel est filtré, le catalyseur est rincé avec 3 fois 10 cm3 de méthanol puis le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 2,7 g de 4-fluoro-N1 ,N1- diméthyl-benzène-1 ,3-diamine, sous forme d'une huile marron; SM-EI: m/z = 154(+)=(M)(+).
La (4-fluoro-3-nitro-phényl)-diméthyl-amine peut être préparée de la manière suivante :
A 5 g (32 mmol) de 4-fluoro-3-nitroaniline en solution dans 50 cm3 de diméthylformamide, on ajoute à une température voisine de 200C, sous atmosphère d'argon, 13,27 g (96 mmol) de carbonate de potassium puis, à une température voisine de 50C, 4,6 cm3 (73,6 mmol) de iodométhane. Après 63 heures d'agitation à une température voisine de 200C, le mélange réactionnel est versé dans 100 cm3 d'eau puis extrait avec 3 fois 100 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 3 fois 100 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 5,5 g d'un résidu qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : acétate d'éthyle / cyclohexane (2 / 8 en volumes)]. Après concentration sous pression réduite des fractions contenant le produit attendu, on obtient 2,78 g de (4-fluoro-3- nitro-phényl)-diméthyl-amine, sous forme d'un solide rouge orange; SM-ES+ : m/z = 185(+)=(M+H)(+).
Exemple 18 : 3-{4-[3-(3-Diméthylamino-phényl)-uréido]-phényl}-1H- indole-2-carboxamide
Figure imgf000041_0001
A 0,1 g (0,4 mmol) de 3-(4-amino-phényl)-1H-indole-2-carboxamide, on ajoute à une température voisine de 200C, sous atmosphère d'argon, 8,5 cm3 (0,8 mmol) d'une solution de 3-diméthylamino-phényl isocyanate dans le tétrahydrofurane à 0,14 N puis 0,055 cm3 (0,4 mmol) de triéthylamine. Après 18 heures d'agitation à une température voisine de 200C, on ajoute 0,1 cm3 d'eau puis le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,7 g d'un résidu qui est purifiée par chromatographie- flash [éluant : dichlorométhane / méthanol (95 / 5 en volumes)]. Après concentration sous pression réduite des fractions contenant le produit attendu, on obtient 81 mg de 3-{4-[3-(3-diméthylamino-phényl)-uréido]- phényl}-1 H-indole-2-carboxamide, sous forme d'un solide blanc fondant entre 160°C et 220°C ; R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, - δ. en ppm) : 2,89 (s : 6H) ; 6,38 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 6,42 (s étalé : 1H) ; 6,74 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 6,94 (s large : 1 H) ; de 7,00 à 7,12 (m : 2H) ; 7,23 (t, J = 7 Hz : 1 H) ; 7,40 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,43 (d partiellement masqué, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,46 (d, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,49 (s étalé : 1H) ; 7,58 (d, J = 8 Hz : 2H), 8,56 (s : 1H) ; 8,72 (s : 1H) ; 11 ,60 (s : 1H). ; SM-ES+ : m/z = 414(+)=(M+H)(+).
La solution de 3-diméthylamino-phényl isocyanate dans le tétrahydrofurane à 0,14 N peut être préparée de la manière suivante :
A 2,82 g (9,5 mmol) de triphosgène en solution dans 150 cm3 de dichlorométhane, on ajoute à une température voisine de 5°C, sous atmosphère d'argon, 1 ,46 g (7 mmol) de dichlorhydrate de N1 ,N1-diméthyl- benzène-1 ,3-diamine puis 9,9 cm3 (71 ,64 mmol) de triéthylamine. Après 20 heures d'agitation à une température voisine de 2O0C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est trituré dans 50 cm3 de tétrahydrofurane. Après filtration, on obtient une solution de 3-diméthylamino-phényl isocyanate dans le tétrahydrofurane approximativement à 0,14 N qui est engagé directement dans l'étape suivante.
Exemple 19 : 3-{4-[3-(2-Pyrrolidin-1-ylméthyl-5-trifluorométhyI-phényI)- uréido]-phényl}-1 H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000042_0001
A 0,05 g (0,2 mmol) de 4-(4-amino-phényl)-1 H-pyrrole-3-carboxamide en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute à une température voisine de 2O0C, sous atmosphère d'argon, 19,7 mg (0,066 mmol) de triphosgène puis 0,056 cm3 (0,4 mmol) de triéthylamine. Après 1 heure d'agitation à une température voisine de 2O0C, on ajoute 48,61 mg (0,2 mmol) de 2-pyrrolidin-1-ylméthyl-5-trifluorométhyl-phénylamine en solution dans 2 cm3 de tétrahydrofurane. Après 3 heures d'agitation à une température voisine de 200C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,15 g d'un résidu qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : dichlorométhane / méthanol (95 / 5 en volumes)]. Après concentration sous pression réduite des fractions contenant le produit attendu, on obtient 45 mg de 3-{4-[3-(2-pyrrolidin-1-ylméthyl-5- trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-carboxamide, sous forme d'un solide beige fondant entre 190°C et 250°C ;
R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, - δ. en ppm) : 1 ,74 (m : 4H) ; 2,50 (m partiellement caché : 4H) ; 3,73 (s : 2H) ; 6,52 (s étalé : 1 H) ; 7,05 (t, J = 7 Hz : 1H) ; 7,23 (t, J = 7 Hz : 1 H) ; 7,31 (d, J = 8 Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,52 (m : 6H) ; 7,63 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 8,37 (s : 1H) ; 9,63 (s : 1H) ; 9,86 (s : 1H) ; 11 ,68 (s large : 1H). ;
SM-ES+ : m/z = 521(+)=(M+H)(+).
La 2-pyrrolidin-1-ylméthyl-5-trifluorométhyl-phénylamine peut être préparée de la manière suivante : A une suspension de 0,05 g (0,47 mmol) de palladium sur charbon à 10% dans 25 cm3 de méthanol, on ajoute à une température voisine de 250C, 0,44 g (1 ,604 mmol) de 1-(2-nitro-4-trifluorométhyl-benzyl)-pyrrolidine. Après 3 heures d'hydrogénation en autoclave sous 5 bars d'hydrogène, à une température voisine de 25°C, le mélange réactionnel est filtré, le catalyseur est rincé avec 3 fois 5 cm3 de méthanol puis le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,4 g de 2-pyrrolidin-1-ylméthyl-5- trifluorométhyl-phénylamine, sous forme d'une huile orange; SM-ES+ : m/z = 245(+)=(M+H)(+).
Le 1-(2-nitro-4-trifluorométhyl-benzyl)-pyrrolidine peut être préparée de la manière suivante :
A 0,5 g (2,087 mmol) de 1-chlorométhyl-2-nitro-4-trifluorométhyl-benzène en solution dans 20 cm3 de dichlorométhane, on ajoute à une température voisine de 200C, sous atmosphère d'argon, 0,35 cm3 (4,174 mmol) de pyrrolidine. Après 16 heures d'agitation à une température voisine de 2O0C, le mélange réactionnel est dilué avec 250 cm3 de dichlorométhane, lavé par 3 fois 200 cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium anhydre, filtré et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 458 mg de 1-(2- nitro-4-trifluorométhyl-benzyl)-pyrrolidine, sous forme d'une huile; SM-EI: m/z = 274(+)=(M)(+) ; 257(+)=(M-OH)(+); 226(+)=(M-H2NO2)(+); 70(+MC4H8NX+).
Exemple 20: 3-{4-[3-(2-Méthoxyméthyl-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]- phényl>-1 H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000043_0001
A 134,7 mg (0,536 mmol) de 4-(4-amino-phényl)-1H-pyrrole-3-carboxamide en solution dans 20 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute à une température voisine de 20°C, sous atmosphère d'argon, 52,5 mg (0,177 mmol) de triphosgène puis 0,15 cm3 (1 ,072 mmol) de triéthylamine. Après 1 heure d'agitation à une température voisine de 2O0C, on ajoute 110 mg (0,536 mmol) de 2-méthoxyméthyl-5-trifluorométhyl-phénylamine en solution dans 2 cm3 de tétrahydrofurane. Après 3 heures d'agitation à une température voisine de 2O0C, on ajoute 0, 1 cm3 d'eau puis le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,4 g d'un solide jaune qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : acétate d'éthyle / cyclohexane (7 / 3 en volumes)]. Après concentration sous pression réduite des fractions contenant le produit attendu, on obtient 20 mg de 3-{4-[3-(2- méthoxyméthyl-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2- carboxamide, sous forme d'un solide beige fondant entre 170°C et 2200C ; R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, - δ . en ppm) : 3,38 (s partiellement masqué : 3H) ; 4,58 (s : 2H) ; 6,46 (s étalé : 1 H) ; 7,05 (t, J = 7 Hz : 1 H) ; 7,23 (t, J = 7 Hz : 1H) ; de 7,32 à 7,51 (m : 6H) ; 7,56 (d, J = 7 Hz : 1H) ; 7,64 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 8,32 (s large : 1 H) ; 8,77 (s très étalé : 1 H) ; 9,96 (s très étalé : 1 H) ; 11 , 63 (s très étalé : 1 H). ; SM-ES+ : m/z = 482(+)=(M+H)(+).
Le 2-méthoxyméthyl-5-trifluorométhyl-phénylamine peut être préparée de la manière suivante :
A une suspension de 0,02 g (0,188 mmol) de palladium sur charbon à 10% dans 20 cm3 de méthanol, on ajoute à une température voisine de 250C, 0,15 g (0,638 mmol) de 1-méthoxyméthyl-2-nitro-4-trifluorométhyl-benzène. Après 3 heures d'hydrogénation en autoclave sous 1 bars d'hydrogène, à une température voisine de 25°C, le mélange réactionnel est filtré, le catalyseur est rincé avec 3 fois 5 cm3 de méthanol puis le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,12 g de 2-méthoxyméthyl-5- trifluorométhyl-phénylamine, sous forme d'une huile jaune; SM-ES+ : m/z = 206(+)=(M+H)(+) ; 174(+)=(M-CH3O)(+).
Le 1-méthoxyméthyl-2-nitro-4-trifluorométhyl-benzène peut être préparée de la manière suivante :
A 0,222 g (1 mmol) de (2-nitro-4-trifluorométhyl-phényl)-méthanol en solution dans 10 cm3 de dichlorométhane, on ajoute à une température voisine de 200C, sous atmosphère d'argon, 0,65 cm3 (10 mmol) de iodométhane puis 1 ,163 g (5 mmol) d'oxyde d'argent et 0,07 cm3 d'eau. Après 18 heures d'agitation à une température voisine de 20°C à l'abri de la lumière, le mélange réactionnel est filtré sur Célite®. La Célite® est rincée par 10 cm3 de dichlorométhane. Le filtrat est ensuite concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est remis en solution dans 10 cm3 de dichlorométhane, on ajoute à une température voisine de 2O0C, sous atmosphère d'argon, 0,65 cm3 (10 mmol) de iodométhane puis 1 ,163 g (5 mmol) d'oxyde d'argent et 0,07 cm3 d'eau. Après 60 heures d'agitation à une température voisine de 200C à l'abri de la lumière, mélange réactionnel est filtré sur Célite®. La Célite® est rincée par 10 cm3 de dichlorométhane. Le filtrat est ensuite concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est purifié par chromatographie-flash [éluant : dichlorométhane]. Après concentration sous pression réduite des fractions contenant le produit attendu, on obtient 157 mg de 1-méthoxyméthyl-2-nitro-4-trifluorométhyl-benzène, sous forme d'une huile;
R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, - δ en ppm) : 3,40 (s : 3H) ; 4,83 (s : 2H) ; 7,96 (d, J = 8 Hz : 1 H) ; 8,16 (dd, J = 8 et 1 ,5 Hz : 1 H) ; 8,49 (d, J = 1 ,5 Hz : 1H).
Le (2-nitro-4-trifluorométhyl-phényl)-méthanol peut être préparée de la manière suivante
A 0,5 g (1 ,9 mmol) d'acétate de 2-nitro-4-trifluorométhyl-benzyle en solution dans 50 cm3 de méthanol, on ajoute à une température voisine de 200C, 1 ,9 cm3 (1 ,9 mmol) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 M. Après 2 heures d'agitation à une température voisine de 200C, on ajoute 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en phosphate de sodium puis on extrait par 3 fois 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,424 g de de (2-nitro-4-trifluorométhyl-phényl)- méthanol, sous forme d'une huile ; SM-ES- : m/z = 220(-)=(M-H)(-).
L'acétate de 2-nitro-4-trifluorométhyl-benzyle peut être préparée de la manière suivante
A 20 g (244 mmol) d'acétate de sodium en solution dans 100 cm3 d'acide acétique, on ajoute à une température voisine de 200C, sous atmosphère d'argon, 2 g (8,348 mmol) de 1-chlorométhyl-2-nitro-4-trifluorométhyl- benzène. Après 60 heures d'agitation à une température voisine de 1000C, le mélange réactionnel est dilué avec 200 cm3 d'eau puis extrait par 2 fois 300 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 100 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 2,15 g d'acétate de 2-nitro-4-trifluorométhyl-benzyle, sous forme d'une huile orange; SM-CI : m/z = 281(+)≈(M+NH4)(+).
Exemple 21 : 3-{4-[3-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl>- 4-oxy-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide
Figure imgf000046_0001
A 0,1 g (0,218 mmol) de 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]- phényl}-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide en solution dans 4 cm3 de chloroforme, on ajoute à une température voisine de 00C, sous atmosphère d'argon, 109,5 mg (0,444 mmol) d'acide 3-chloroperoxybenzoique en solution dans 6 cm3 de dichlorométhane. Après 1 heure d'agitation à une température voisine de O0C puis 24 heures d'agitation à une température voisine de 200C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 87 mg d'un résidu qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : dichlorométhane / méthanol / acétonitrile (90 / 5 / 5 en volumes)]. Après concentration sous pression réduite des fractions contenant le produit attendu, on obtient 65 mg d'un solide jaune qui est trituré dans 4 cm3 de cyclohexane. Après filtration et séchage sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 3O0C, on obtient 57 mg de 3-{4-[3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-4-oxy-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- carboxamide sous forme d'un solide blanc fondant vers 283°C ; R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, - δ en ppm) : 6,12 (s étalé : 1H) ; 7,17 (dd, J = 9 et 6 Hz : 1H) ; de 7,35 à 7,55 (m : 3H) ; 7,37 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,43 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,49 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,69 (s large : 1 H) ; 7,96 (d, J = 6 Hz : 1 H) ; 8,64 (d large, J = 6 Hz : 1 H) ; 9,03 (s : 1 H) ; 9,38 (s : 1H) ; 12,37 (s étalé : 1 H) ; SM-ES+ : m/z = 474(+)=(M+H)(+) Exemple 22 : 3-{4-[3-(2-Méthoxy-5-trifluorométhyl-phényI)-uréido]- phényl}-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide
Figure imgf000047_0001
A 0,2 g (0,793 mmol) de 3-(4-aminophényl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- carboxamide en solution dans 18 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute à une température voisine de 2O0C, sous atmosphère d'argon, 82,4 mg (0,278 mmol) de triphosgène puis 0,223 cm3 de triéthylamine. Après 1 heure d'agitation à une température voisine de 200C, on ajoute 182 mg (0,952 mmol) de 2-méthoxy-5-trifluorométhyl-phénylamine en solution dans 17 cm3 de tétrahydrofurane. Après 16 heures d'agitation à une température voisine de 200C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : dichlorométhane / méthanol / acétonitrile (90 / 5 / 5 en volumes)]. Après concentration sous pression réduite des fractions contenant le produit attendu, on obtient 109 mg de 3-{4-[3-(2-méthoxy-5-trifluorométhyl-phényl)- uréido]-phényl}-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide, sous forme d'un solide jaune fondant vers 194°C ;
R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, - δ en ppm) : 3,99 (s : 3H) ; 6,97 (s étalé : 1 H) ; de 7,18 à 7,27 (m : 2H) ; 7,33 (dd, J = 9 et 1 Hz : 1 H) ; 7,56 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,63 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,66 (s très étalé : 1 H) ; 7,81 (dd, J= 8 et 1 ,5Hz : 1 H) ; 8,40 (dd, J= 4 ,5 et 1 ,5Hz : 1 H) ; 8,58 (m : 2H) ; 9,56 (s : 1H) ; 11 ,88 (s très étalé : 1 H). ; SM-ES+ : m/z = 470(+)=(M+H)(+) .
Le 3-(4-aminophényl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide est préparé comme décrit dans l'exemple 2. Exemple 23: 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}- 6-(2-méthoxy-éthoxy)-1H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000048_0001
A une solution de 79mg (0,24mmol) de 3-(4-amino-phényl)-6-(2-méthoxy- éthoxy)-1 H-indole-2-carboxamide dans 6ml de tétrahydrofurane est ajoutée 40μl (0,28mmol) de 2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl isocyanate sous argon à température ambiante. Après 22h d'agitation à température ambiante sous argon, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite.
Le produit brut est purifié par chromatographie-flash [éluant : chlorure de méthylène / méthanol (96/4 en volume)]. Après concentration sous pression réduite des fractions contenant le produit attendu, on obtient 78mg de 3-{4-[3- (2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-6-(2-méthoxy-éthoxy)-1H- indole-2-carboxamide, sous forme d'un solide blanc.
R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, - δ en ppm) : 3,32 (s , partiellement masqué, 3H) ; 3,69 (m, 2H) ; 4,09 (m, 2H) ; 6,31 (m étalé, 1H) ; 6,72 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 6,91 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,32 à 7,45 (m étalé, 1 H) ; 7,39 (m, 1 H) ; 7,42 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,51 (dd, J = 9,0 et 11 ,0 Hz, 1H) ; 7,59 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,64 (dd, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,98 (s large, 1 H) ; 9,34 (s large, 1 H) ; 11 ,4 (s, 1 H). ES : m/z=531 (MH+), m/z=514 (MH+ - NH3) pic de base.
Le 3-(4-amino-phényl)-6-(2-méthoxy~éthoxy)-1 H-indole-2-carboxamide peut être préparé de la manière suivante :
8ml d'ammoniaque 7N dans le méthanol et 4ml d'ammoniaque à 28% dans l'eau sont ajoutés à 80mg (0.24mmol) de 3-(4-amino-phényl)-6-(2-méthoxy- éthoxy)-1H-indole-2-carboxylate de méthyle et le milieu réactionnel est chauffé à 1000C pendant 16h dans un tube en verre hermétiquement fermé. Puis 2ml d'ammoniaque à 28% dans l'eau est ajoutée et la réaction est chauffée à 1000C pendant 24h. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie-flash [éluant : chlorure de méthylène / méthanol (98/2 puis 95/5 en volume)]. Après concentration sous pression réduite des fractions contenant le produit attendu, on obtient 40mg de 3-(4-amino-phényl)-6-(2-méthoxy-éthoxy)-1 H- indole-2-carboxamide sous forme d'un solide marron. El : m/z=325 (M+ ) pic de base, m/z=308 (M - NH3)+, m/z=249 (m/z=308 - C3H7O)+, m/z=221 (m/z=249 - CO)+, m/z=59 (C3H7O+).
Le 3-(4-amino-phényl)-6-(2-méthoxy-éthoxy)-1 H-indole-2-carboxylate de méthyle peut être préparé de la manière suivante :
0,321 ml ( 2,29mmol) de triéthylamine est ajouté à température ambiante à 396mg (2,29mmol) de chlorhydrate de (4-aminophényl) boronic acid dans un mélange méthanol/toluène (30ml/25ml). Le mélange est agité à température ambiante pendant 15 minutes puis 300mg (0,91 mmol) de 3-bromo-6-(2- méthoxy-éthoxy)-1H-indole-2-carboxylate de méthyle est ajouté à température ambiante suivi d'une solution de 242mg (2,28mmol) de carbonate de sodium dans 5ml d'eau. 108mg (2,55mmol) de chlorure de lithium est ajouté à température ambiante sous argon suivi de 74mg (0,06mmol) de palladium tetrakis triphénylphosphine. La réaction est chauffée à reflux pendant 4h30 sous argon et à température ambiante pendant 16h. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie-flash [éluant : chlorure de méthylène / méthanol (99/1 en volume)]. Après concentration sous pression réduite des fractions contenant le produit attendu, on obtient 219mg de 3-(4-amino-phényl)-6-(2-méthoxy- éthoxy)-1 H-indole-2-carboxylate de méthyle, sous forme d'un solide jaune pâle.
El : m/z=340 (M+ ) pic de base, m/z=308 (M - CH3OH)+-, m/z=281(M - C2H3Oa)+, m/z=221 (m/z=281 - C3H8O)+, m/z=59 (C3H7O+). Le 3-bromo-6-(2-méthoxy-éthoxy)-1 H-indole-2-carboxylate de méthyle peut être préparé de la manière suivante :
Une solution de 104mg (0,42mmol) de 6~(2-méthoxy-éthoxy)-1H-indole-2- carboxylate de méthyle dans 3ml de diméthylformamide est refroidie à -400C dans un bain acétone/dioxyde de carbone solide puis une solution de 74mg (0,41 mmol) de N-bromo succinimide dans 1ml de diméthylformamide est ajoutée à -4O0C. La solution est agitée entre -45°C et -3O0C pendant 30 minutes puis une solution de 30mg (0,17mmol) de N-bromo succinimide dans 1ml de diméthylformamide est ajoutée à -400C. La solution est agitée entre - 45°C et -30°C pendant 1 h.
La solution est diluée avec de l'acétate d'éthyle, la température est remontée à l'ambiante puis la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie-flash [éluant : acétate d'éthyle / cyclohexane (1/2 en volume)]. Après concentration sous pression réduite des fractions contenant le produit attendu, on obtient 92mg de 3-bromo-6-(2- méthoxy-éthoxy)-1 H-indole-2-carboxylate de méthyle, sous forme d'un solide blanc. El : m/z=327 (M+ ), m/z=269 (M - C2H2O2)-", m/z=237 (m/z=269 - CH3OH)+, m/z=59 (C3H7O+), m/z=45 (C2H5O+) pic de base.
Le 6-(2-méthoxy-éthoxy)-1 H-indole-2-carboxylate de méthyle peut être préparé de la manière suivante :
4,915ml (52,30mmol) de 2-bromoéthylméthylether est ajouté à une suspension de 2g (10,46mmol) de 6-hydroxy-1 H-indole-2-carboxylate de méthyle , 8,68g (52,30mmol) d'iodure de potassium et 7,23g (52,30mmol) de carbonate de potassium dans 150ml d'acétone à température ambiante. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 22h. La réaction est ramenée à température ambiante puis de l'acétate d'éthyle est ajouté. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie-flash [éluant : acétone / cyclohexane (1/6 en volume)]. Après concentration sous pression réduite des fractions contenant le produit attendu, on obtient 630mg de 6-(2-méthoxy-éthoxy)-1 H-indole-2-carboxylate de méthyle, sous forme d'un solide jaune. El : m/z=249 (M+ ) pic de base, m/z=191 (M - C2H2O2)*-, m/z=159 (m/z=191
- CH3OH)+-
Le 6-hydroxy-1 H-indole-2-carboxylate de méthyle peut être préparé de la manière suivante : 0,144ml (2,70mmol) d'acide sulfurique concentré est ajouté à température ambiante à une solution de 5,98g (33,75mmol) de 6-hydroxy-1 H-indole-2- carboxylic acide dans 350ml de méthanol. Le mélange est chauffé à reflux pendant 9 jours puis le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans de l'eau, basifié à pH9 avec une solution d'hydroxyde de potassium à 38% puis le produit est extrait à l'acétate d'éthyle 6 fois. Les phases organiques sont combinées puis séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 5,81g de 6-Hydroxy-1 H-indole-2- carboxylate de méthyle, sous forme d'un solide marron. El : m/z=191 (M+ ) pic de base, m/z=159 (M - CH3OH)+-, m/z=131 (m/z=159
- CO)+-
Le 6-hydroxy-1H-indole-2-carboxylic acide peut être préparé de la manière suivante :
146ml (146mmol) de tribromure de bore 1 M dans du chlorure de méthylène est ajouté lentement à 00C à une solution de 10g (48,73mmol) de 6-méthoxy- 2-indole carboxylate de méthyle dans 500ml de chlorure de méthylène. Le milieu réactionnel est agité à 00C pendant 1h et à température ambiante pendant 2h. Le milieu réactionnel est refroidi à O0C et 100ml (lOOmmol) de tribromure de borel M dans du chlorure de méthylène est ajouté lentement à 00C. La réaction est agitée à 00C pendant 1 h et à température ambiante pendant 16h. Puis le milieu réactionnel est refroidi à environ O0C et une solution d'acide chlorhydrique 1 N (247ml) est ajoutée lentement sous agitation. Le mélange obtenu est filtré sur fritte. La phase organique (chlorure de méthylène) du filtrat est séparée puis la phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 5N et extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique (acétate d'éthyle) est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite pour donner 6,39g de 6- hydroxy-1H-indole-2-carboxylic acide, sous forme d'un solide marron. ES : m/z=176 (M - H) " pic de base. Exemple 24 : 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}- 6-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy) amide
Figure imgf000052_0001
A une solution de 45mg (0,12mmol) de 3-(4-amino-phényl)-6-(2-pyrrc>lidin-1- yl-éthoxy)-1 H-indole-2-carboxamide dans 6ml de tétrahydrofurane est ajoutée 17μl (0,12mmol) de 2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl isocyanate sous argon à température ambiante. Après 22h d'agitation à température ambiante sous argon, le mélange réactionnel est repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie-flash [éluant : chlorure de méthylène / méthanol (70/30 en volume)]. Après concentration sous pression réduite des fractions contenant le produit attendu, on obtient 32mg de 3-{4-[3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-6-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-1H-indole- 2-carboxamide, sous forme d'un solide marron.
R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, - δ en ppm) : 1 ,69 (m, 4H) ; 2,54 (m, 4H) ; 2,81 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ; 4,08 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ; 6,30 (m étalé, 1 H) ; 6,72 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1H) ; 6,91 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,32 à 7,48 (m étalé, 1 H) ; 7,39 (m, 1 H) ; 7,42 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,51 (dd, J = 9,0 et 11,0 Hz, 1H) ; 7,60 (d large, J = 8,5 Hz1 2H) ; 8,65 (dd, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1H) ; 8,99 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 9,36 (s, 1 H) ; 11 ,4 (s, 1 H). ES : m/z=570 (MH+) pic de base
Le 3-(4-amino-phényl)-6-(2~pyrrolidin-1 -yl-éthoxy)-1 H-indole-2-carboxamide peut être préparé de la manière suivante :
8ml d'ammoniaque 7N dans le méthanol et 4ml d'ammoniaque à 28% dans l'eau sont ajoutés à 133mg (0,35mmol) de 3-(4-amino-phényl)-6-(2-pyrrolidin- 1-yl-éthoxy)-1H-indole-2-carboxylate de méthyle et le milieu réactionnel est chauffé à 1000C pendant 16h dans un tube en verre hermétiquement fermé. Puis 2ml d'ammoniaque à 28% dans l'eau est ajouté et la réaction est chauffée à 1000C pendant 24h. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie-flash [éluant : acétate d'éthyle / méthanol (70/30 en volume)]. Après concentration sous pression réduite des fractions contenant le produit attendu, on obtient 25mg de 3-(4-amino-phényl)-6-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-1 H-indole-2- carboxamide sous forme d'un solide jaune pâle. ES : m/z=365 (MH+) pic de base
Le 3-(4-amino-phényl)-6-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-1 H-indole-2-carboxylate de méthyle peut être préparé de la manière suivante :
0.223ml (1 ,59mmol) de triéthylamine est ajoutée à température ambiante à 275mg (1 ,59mmol) de chlorhydrate d' acide (4-aminophényl) boronique dans un mélange méthanol/toluène (30ml/25ml). Le mélange est agité à température ambiante pendant 15 minutes puis 222mg (0,60mmol) de 3- bromo-6-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-1H-indole-2-carboxylate de méthyle est ajouté à température ambiante suivi d'une solution de 168mg (1 ,58mmol) de carbonate de sodium dans 5ml d'eau. 75mg (1 ,77mmol) de chlorure de lithium est ajouté à température ambiante sous argon suivi de 51 mg (0,04mmol) de palladium tetrakis triphénylphosphine. La réaction est chauffée à reflux pendant 5h sous argon et à température ambiante pendant 16h. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie-flash [éluant : chlorure de méthylène / méthanol (98/2 en volume)]. Après concentration sous pression réduite des fractions contenant le produit attendu, on obtient 252mg de 3-(4-amino-phényl)-6-(2-pyrrolidin-1- yl-éthoxy)-1 H-indole-2-carboxylate de méthyle, sous forme d'un solide orange.
El : m/z=379 (M+ ), m/z=84 (C5H10N+) pic de base
Le 3-bromo-6-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-1 H-indole-2-carboxylate de méthyle peut être préparé de la manière suivante :
Une solution de 495mg (1 ,72mmol) de 6-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-1H-indole- 2-carboxylate de méthyle dans 11ml de diméthylformamide est refroidie à - 400C dans un bain acétone/dioxyde de carbone solide puis une solution de 306mg (1 ,72mmol) de N-bromo succinimide dans 6ml de diméthylformamide est ajoutée goutte à goutte à -400C. La solution est agitée à -4O0C et ramenée à température ambiante lentement sur 5h. Le résidu obtenu est repris dans de l'acétate d'éthyle, puis lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium anhydre, filtré et concentré à sec sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie-flash [éluant : chlorure de méthylène / méthanol (90/10 en volume)]. Après concentration sous pression réduite des fractions contenant le produit attendu, on obtient 263mg de 3- bromo-6-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-1 H-indole-2-carboxylate de méthyle, sous forme d'un solide gris. ES : m/z=367 (MH+) pic de base
Le 6-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-1 H-indole-2-carboxylate de méthyle peut être préparé de la manière suivante : Sous un courant d'argon, 2,20g (8,37mmol) de triphénylphosphine est ajouté à température ambiante à une solution de 800mg (4,18mmol) de 6-hydroxy- 1 H-indole-2-carboxylate de méthyle dans 60ml de tétrahydrofurane. Puis 0,979ml (8,37mmol) de 1-(2-hydroxyéthyl)pyrrolidine est ajoutée à température ambiante au milieu réactionnel. La réaction est ensuite refroidie à environ 5°C dans un bain eau/glace et une solution de 1 ,46g (8,37mmol) de diéthylazodicarboxylate dans 5ml de tétrahydrofurane est ajoutée goutte à goutte au milieu réactionnel, la température étant maintenue entre 5 et 1O0C pendant l'addition. La réaction est agitée ensuite à 5°C pendant 15 minutes puis à température ambiante pendant 4Oh. De l'acétate d'éthyle est ajouté au milieu réactionnel. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie-flash [éluant : chlorure de méthylène / méthanol (90/10 en volume)]. Après concentration sous pression réduite des fractions contenant le produit attendu, on obtient 880mg de 6-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-1 H-indole-2-carboxylate de méthyle, sous forme d'un solide marron. El : m/z=288 (M+ ), m/z=84 (C5Hi0N+) pic de base.
Le 6-hydroxy-1 H-indole-2-carboxylate de méthyle est préparé comme décrit dans l'exemple 23. Exemple 25 : 3-{6-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyI-phényl)-uréîdo]-pyrîdin- 3-yl}-6-méthoxy-1H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000055_0001
Une suspension de 100mg (0,37mmol) de 3-bromo-6-méthoxy-1 H-indole-2- carboxamide et de 43mg (0,04mmol) de tétrakis triphénylphosphine palladium (0) dans 5ml de dioxane est agitée à température ambiante pendant 10 minutes. Puis 190mg (0,45mmol) de 1-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-[5- (4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-yl]-urée ainsi que 6ml de dioxane sont ajoutés à température ambiante suivis d'une solution de 86mg (1 ,48mmol) de fluorure de potassium dans 1ml d'eau. Le mélange est chauffé à reflux pendant 16h45. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie-flash [éluant : chlorure de méthylène / méthanol (99/1 puis 98/2 puis 97/3 puis 94/4 en volume)]. Après concentration sous pression réduite des fractions contenant le produit attendu, on obtient 60mg de 3-{6-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl- phényl)-uréido]-pyridin-3-yl}-6-méthoxy-1 H-indole-2-carboxamide, sous forme d'un solide jaune.
R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, - δ en ppm) : 3,81 (s, 3H) ; 6,75 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 6,93 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 7,00 (m étalé, 1 H) ; 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; de 7,39 à 7,59 (m, 4H) ; 7,89 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 8,70 (d large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 10,05 (s large, 1 H) ; 11 ,3 (m très étalé, 1 H) ; 11 ,5 (s large, 1 H). ES : m/z=488 (MH+) pic de base.
Le 3-bromo-6-méthoxy-1 H-indole-2-carboxamide peut être préparé de la manière suivante :
Une solution de 540mg (2,84mmol) de 6-méthoxy-1 H-indole-2-carboxamide dans 8ml de pyridine est refroidie à O0C et une solution de 908mg (2,84mmol) de tribromure de pyridinium dans 6ml de pyridine y est ajoutée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à 00C pendant 30 minutes et à température ambiante pendant 19h. 20ml d'eau glacée est ajoutée au milieu réactionnel. Celui-ci est ensuite agité à température ambiante pendant 1 h puis filtré sur fritte pour donner 538mg de 3-bromo-6-méthoxy-1 H-indole-2- carboxamide, sous forme de solide blanc.
ES : m/z=269 (MH+) pic de base.
Le 6-méthoxy-1H-indole-2-carboxamide peut être préparé de la manière suivante :
Une suspension de 4g (19,49mmol) de 6-méthoxy-2-indole-carboxylate de méthyle dans 60ml d'ammoniaque aqueux à 28% est chauffée à 500C pendant 14h dans un autoclave. Après filtration du mélange sur fritte, le solide blanc obtenu est lavé à l'eau et séché puis il est ajouté à un mélange chaud acétate d'éthyle/cyclohexane (100ml/10ml). Le milieu est refroidi dans un bain eau/glace et filtré sur fritte pour donner 1 ,05g de 6-méthoxy-1 H- indole-2-carboxamide, sous forme de solide blanc. El : m/z=190 (M+ ) pic de base, m/z=173 (M - NH3)+, m/z=145 (M - CH3NO)+
La 1 -(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-[5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2- dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-yl]-urée peut être préparé de la manière suivante : Une suspension de 505mg (1 ,80mmol) de tricyclohexylphosphine et de 276mg (0,48mmol) de bis(dibenzylideneacétone) palladium dans 20ml de dioxane est agitée à température ambiante sous argon pendant 10 minutes. 4,54g (12,01mmol) de 1-(5-bromo-pyridin-2-yl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl- phényl)-urée est ajouté au milieu réactionnel suivi de 80ml de dioxane, 4,12g (16,20mmol) de bis(pinacolato)diborane et 1 ,77g (18,04mmol) d'acétate de potassium. La réaction est chauffée à reflux sous argon pendant 16h puis 300ml d'eau est ajouté à température ambiante. Le mélange est agité à température ambiante pendant 10 minutes puis filtré sur fritte et le solide obtenu lavé avec un peu d'eau. Le solide obtenu est repris dans 350ml d'acétate d'éthyle bouillant et après filtration à chaud, le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite. On obtient 3,05g de 1-(2-fluoro-5-trifluorométhyl- phényl)-3-[5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-yl]-urée sous forme d'un solide jaune pâle. ES : m/z=426 (MH+) pic de base. Le 1 -(5-bromo-pyridin-2-yl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée peut être préparé de la manière suivante :
3,27ml (23,44mmol) de triéthylamine est ajouté à O0C à une solution de 4 ,06g (23,47mmol) de 2-amino-5-bromopyridine dans 200ml de tétrahydrofurane anhydre. Puis 3,39ml (23,44mmol) de 2-fluoro-5- trifluorométhyl phénylisocyanate est ajouté à O0C goutte à goutte. La réaction est agitée à température ambiante pendant 64h. 400ml d'acétate d'éthyle est ajouté au milieu réactionnel. La phase organique est ensuite lavée à l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, puis est enfin filtrée sur fritte. On obtient 4,55g de 1-(5-bromo-pyridin-2-yl)-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-urée, sous forme d'un solide blanc. El : m/z=377 (M+ ), m/z=179 (C7H5NF4 + ), m/z=172 (C5H5N2Br+ ) pic de base.
Exemple 26 : 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}- 6-méthoxy-1H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000057_0001
Une suspension de 2,54g (9,44mmol) de 3-bromo-6-méthoxy-1 H-indole-2- carboxamide et de 1 ,09g (0,94mmol) de tétrakis triphénylphosphine palladium (0) dans 125ml de dioxane est agitée à température ambiante pendant 10 minutes. Puis 4,81g (11 ,33mmol) de 1-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-[4- (4,4,5, 5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-phényl]-urée ainsi que 150ml de dioxane sont ajoutés à température ambiante suivis d'une solution de 2,19g (37,77mmol) de fluorure de potassium dans 25ml d'eau. Le mélange est chauffé à reflux pendant 18h. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie-flash [éluant : chlorure de méthylène / méthanol (98/2 en volume)]. Après concentration sous pression réduite des fractions contenant le produit attendu, on obtient 1 ,73g de 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl- phényl)-uréido]-phényl}-6-méthoxy-1 H-indole-2-carboxamide, sous forme d'un solide marron. R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, - ζ en ppm) : 3,78 (s, 3H) ; 6,30 (m étalé, 1 H) ; 6,71 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 6,91 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; de 7,32 à 7,45 (m étalé, 1H) ; 7,39 (m, 1H) ; 7,42 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,51 (dd, J = 9,0 et 11 ,0 Hz, 1 H) ; 7,60 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,64 (dd, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,99 (s large, 1 H) ; 9,37 (s large, 1 H) ; 11 ,4 (s large, 1H). ES : m/z=487 (MH+), m/z=470 (MH+ - NH3) pic de base.
La 1 -(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2- dioxaborolan-2-yl)-phényl]-urée peut être préparée selon le mode opératoire décrit dans le brevet US 2005043347 A1.
Le 3-bromo-6-méthoxy-1 H-indole-2-carboxamidepeut être préparé comme décrit dans l'exemple 25.
Exemple 27 : 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}- 6-hydroxy-1H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000058_0001
Une suspension de 1 ,11g (2,28mmol) de 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl- phényl)-uréido]-phényl}-6-méthoxy-1 H-indole-2-carboxamide dans 100ml de chlorure de méthylène est refroidie à -5°C dans un bain acétone/dioxyde de carbone solide puis 12,34ml (12,34mmol) d'une solution de tribromure de borel M dans du chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte à -5°C. La réaction est agitée pendant 2h à environ 00C puis à température ambiante pendant 26h. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à environ O0C dans un bain eau/glace et 30ml d'acide chlorhydrique 1 N est ajouté goutte à goutte suivi de 50ml de chlorure de méthylène et 30ml d'eau. Le mélange est agité à environ O0C pendant 15 minutes puis à température ambiante pendant 30 minutes. Le milieu réactionnel est ensuite filtré sur fritte pour donner un solide marron. Celui-ci est purifié par chromatographie-flash [éluant : chlorure de méthylène / méthanol (95/5 en volume)]. Après concentration sous pression réduite des fractions contenant le produit attendu, on obtient 840mg de 3-{4- [3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-6-hydroxy-1H-indole-2- carboxamide, sous forme d'un solide marron.
R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, - δ en ppm) : 6,21 (m étalé, 1 H) ; 6,58 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 6,80 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,30 (m étalé, 1H) ; 7,40 (m, 3H) ; 7,51 (dd, J = 9,0 et 11 ,0 Hz, 1H) ; 7,58 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,65 (dd, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,92 (d, J = 3,0 Hz, 1 H) ; 9,23 (s, 1 H) ; 9,29 (s, 1 H) ; 11 ,2 (s, 1 H). ES : m/z=471 (M - H)' pic de base.
Le 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-6-méthoxy-1 H- indole-2-carboxamide peut être préparé comme décrit dans l'exemple 26.
Exemple 28 : 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}- 6-(2-hydroxy-éthoxy)-1H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000059_0001
1 ,23g (8,90mmol) de carbonate de potassium est ajouté à température ambiante à une solution de 280mg (0,59mmol) de 3-{4-[3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-6-hydroxy-1H-indole-2-carboxamide dans 10ml de diméthylformamide. Puis 0,69ml (8,89mmol) d'iodoéthanol est ajouté à température ambiante. Le milieu réactionnel est chauffé à 1100C pendant 2h30. Le milieu est repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le produit brut est purifié par LC/MS préparative. Après évaporation des solvants à sec sous pression réduite, le résidu obtenu est trituré avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther diisopropylique et après filtration, on obtient 48mg de 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-6-(2- hydroxy-éthoxy)-1 H-indole-2-carboxamide, sous forme de solide gris.
R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, - δ en ppm) : 3,75 (q, J = 5,5 Hz, 2H) ; 4,00 (t, J = 5,5 Hz, 2H) ; 4,86 (t, J = 5,5 Hz, 1 H) ; 6,30 (m étalé, 1H) ; 6,73 (dd, J = 2,0 et 9,0 Hz, 1 H) ; 6,91 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,32 à 7,47 (m étalé, 1 H) ; 7,39 (m, 1 H) ; 7,42 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,51 (dd, J = 9,0 et 11 ,0 Hz, 1 H) ; 7,59 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,65 (dd, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,97 (s large, 1 H) ; 9,33 (s large, 1 H) ; 11 ,4 (s, 1 H). ES : m/z=517(MH+) pic de base, m/z=500 (MH+ - NH3).
Le 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-6-hydroxy-1 H- indole-2-carboxamide peut être préparé comme décit dans l'exemple 27.
Exemple 29 : 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}- 7-nitro-1 H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000060_0001
Une suspension de 2,70g (9,5mmol) de 3-bromo-7-nitro-1 H-indole-2- carboxamide et de 1 ,10g (0,95mmol) de tétrakis triphénylphosphine palladium (0) dans 135ml de dioxane est agitée à température ambiante pendant 10 minutes. Puis 4,84g (11 ,41mmol) de 1-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-[4- (4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-phényl]-urée ainsi que 165ml de dioxane sont ajoutés à température ambiante suivis d'une solution de 2,215g (38,13mmol) de fluorure de potassium dans 27ml d'eau. Le mélange est chauffé à reflux pendant 18h. Une spatule de noir de charbon est alors ajoutée au milieu réactionnel à environ 5O0C puis celui-ci est agité à 500C pendant 10 minutes. Le milieu réactionnel est filtré sur célite puis lavé avec de l'acétate d'éthyle. Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie-flash [éluant : chlorure de méthylène / méthanol (99/1 puis 98/2 en volume)]. Après concentration sous pression réduite des fractions contenant le produit attendu, on obtient 3,44g de 3-{4-[3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-7-nitro-1H-indole-2-carboxamide, sous forme d'un solide jaune.
R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, - δ en ppm) : 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,40 (m, 1H) ; 7,45 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,51 (dd, J = 9,0 et 11,0 Hz, 1 H) ; 7,59 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,69 (m étalé, 2H) ; 7,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,27 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 8,65 (dd, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,95 (d large, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 9,32 (s, 1 H) ; 11 ,55 (s, 1 H). ES : m/z=500 (M - H)" pic de base.
Le 3~bromo-7-nitro-1 H-indole-2-carboxamide peut être préparé de la manière suivante :
Une suspension de 2,57g (12,53mmol) de 7-nitro-1 H-indole-2-carboxamide dans 35ml de pyridine est refroidie à 00C dans un bain eau/glace. Puis une solution de 4,01g (12,53mmol) de tribromure de pyridinium dans 20ml de pyridine est ajoutée à O0C goutte à goutte puis la réaction est agitée à 00C pendant 30 minutes et à température ambiante pendant 16h. 70ml d'eau glacée sont alors ajoutés au milieu réactionnel. Celui-ci est ensuite agité à température ambiante pendant 15 minutes puis filtré sur fritte pour donner 2,81g de 3-bromo-7-nitro-1 H-indole-2-carboxamide, sous forme de solide marron.
El : m/z=283 (M+ ) pic de base, m/z=266 (M - NH3)+, m/z=220 (m/z=266 - NO2)*. m/z=141 (m/z=220 - Br)+-
Le 7-nitro-1 H-indole-2-carboxamide peut être préparé de la manière suivante :
Une suspension de 133mg (0,57mmol) de 7-nitroindole-2-carboxylate d'éthyle dans 3.84ml d'ammoniaque aqueux à 28% est chauffée à 500C dans un tube en verre bouché pendant 18h. Le milieu réactionnel est filtré sur fritte. Le solide jaune obtenu est lavé à l'eau et au cyclohexane puis séché sous vide. On obtient 70mg de 7-nitro-1 H-indole-2-carboxamide, sous forme d'un solide jaune.
ES : m/z=206 (MH+) pic de base.
Exemple 30 : 7-amîno-3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]- phényl}-1 H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000062_0001
3,28g de palladium sur charbon est ajouté à une suspension de 3,42g (6,82mmol) de 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-7- nitro-1 H-indole-2-carboxamide dans 480ml de méthanol. Le mélange réactionnel est hydrogéné à 300C sous 3 bars pendant 2h dans un autoclave puis est filtré sur célite. Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est trituré avec de l'acétate d'éthyle et un peu de chlorure de méthylène puis filtré. 1 ,30g de 7-amino-3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl- phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-carboxamide est obtenu, sous forme d'un solide gris.
R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, - δ en ppm) : 5,40 (s large, 2H) ; 6,17 (m étalé, 1 H) ; 6,41 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 6,62 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 6,78 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,39 (m, 1 H) ; 7,41 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,47 (m étalé, 1H) ; 7,51 (dd, J = 9,0 et 11,0 Hz, 1H) ; 7,61 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,65 (dd, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,99 (m étalé, 1 H) ; 9,33 (m étalé, 1 H) ; 11 ,25 (s large, 1H). ES : m/z=472 (MH+) pic de base, m/z=455 (MH+ - NH3).
Le 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-7-nitro-1 H- indole-2-carboxamide peut être préparé comme décrit à l'exemple 29. Exemple 31 : 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trîfluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}- 7-(2-hydroxy-éthylamino)-1H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000063_0001
Une suspension de 160mg (0,34mmol) de 7-amino-3-{4-[3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1H-indole-2-carboxamide et de 20mg (0,34mmol) de 2-hydroxyacétaldéhyde dans 16ml de méthanol et 19,43μl (0,34mmol) d'acide acétique est chauffée à 500C pendant 3h puis 64mg (1 ,02mmol) de cyanoborohydrure de sodium est ajouté à température ambiante et la réaction est agitée à cette température pendant 16h. La réaction est évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par de l'acétate d'éthyle et de l'eau puis basifié jusqu'à pH10 avec de l'hydroxyde de sodium à 30%. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie-flash [éluant : chlorure de méthylène / méthanol (94/6 en volume)]. Le solide brun obtenu est trituré avec de l'acétate d'éthyle et un peu d'éther et après filtration, 14mg de 3-{4- [3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-7-(2-hydroxy- éthylamino)-1H-indole-2-carboxamide est obtenu sous forme de solide marron. R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, - δ en ppm) : 3,25 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,67 (q, J = 6,0 Hz, 2H) ; 4,72 (t, J = 6,0 Hz, 1 H) ; 5,95 (t, J = 6,0 Hz, 1H) ; 6,17 (m étalé, 1H) ; 6,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 6,64 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 6,86 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; de 7,35 à 7,48 (m, 4H) ; 7,51 (m, 1 H) ; 7,60 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,65 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 8,97 (s large, 1 H) ; 9,33 (s, 1 H) ; 11 ,4 (s, 1 H).
ES : m/z=516(MH+) pic de base, m/z=499 (MH+ - NH3).
Le 7-amino-3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H- indole-2-carboxamide peut être obtenu comme décrit à l'exemple 30. Exemple 32 : 7-(2-diméthylamino-acetyIamino)-3-{4-[3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1H-îndole-2-carboxamide
Figure imgf000064_0001
14,78μl (0,11mmol) de triéthylamine est ajouté à température ambiante à une suspension de 50mg (0,11mmol) de 7-amino-3-{4-[3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-carboxamide, 11 mg
(0,11mmol) de N,N-diméthylglycine, 20mg (0,10mmol) de chlorhydrate de 1- (3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 16mg (0,10mmol) de 1- hydroxybenzotriazole hydrate dans 6ml de chlorure de méthylène. 2ml de diméthylformamide est ensuite ajouté pour solubiliser le mélange. La réaction est agitée à température ambiante pendant 24h. Le milieu réactionnel est dilué par addition de chlorure de méthylène, puis est lavé succesivement avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis de l'eau. La phase aqueuse est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie-flash [éluant : chlorure de méthylène / méthanol (95/5 en volume)]. Après concentration sous pression réduite des fractions contenant le produit attendu, on obtient 50mg de 7-(2-diméthylamino-acetylamino)-3-{4- [3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2- carboxamide, sous forme d'un solide crème.
R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, - δ en ppm) : 2,34 (s, 6H) ; 3,21 (s, 2H) ; 6,35 (m étalé, 1H) ; 7,02 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,39 (m, 1 H) ; 7,43 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,51 (m, 1 H) ; 7,58 (m étalé, 1 H) ; 7,63 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,85 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,64 (dd, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 9,00 (s large, 1 H) ; 9,38 (s, 1 H) ; 9,86 (s, 1 H) ; 11 ,55 (s, 1 H). ES : m/z=557 (MH+) pic de base, m/z=540 (MH+ - NH3).
Le 7-amino-3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1H- indole-2-carboxamide peut être obtenu comme décrit à l'exemple 30. Exemple 33 : 3-{6-[3-(2-méthoxy-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]- pyridin-3-yl}-1H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000065_0001
Une suspension de 400mg (1 ,67mmol) de 3-bromo-1 H-indole-2-carboxamide et de 193mg (0,17mmol) de tétrakis triphénylphosphine palladium (0) dans 9,25ml de dioxane est agitée à température ambiante pendant 10 minutes. Puis 805mg (1 ,84mmol) de 1-(2-méthoxy-5-trifluorométhyl-phényl)-3-[5- (4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-yl]-urée ainsi que 10ml de dioxane sont ajoutés à température ambiante suivis d'une solution de 389mg (6,69mmol) de fluorure de potassium dans 1 ,75ml d'eau. Le mélange est chauffé à reflux pendant 18h. Le milieu réactionnel est repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie-flash [éluant : chlorure de méthylène / méthanol (97/3 en volume)]. Le solide beige obtenu après concentration des fractions à sec sous pression réduite est trituré avec du méthanol puis après filtration sur fritte, on obtient 26mg de 3-{6-[3-(2-méthoxy-5-trifluorométhyl- phényl)-uréido]-pyridin-3-yl}-1 H-indole-2-carboxamide, sous forme d'un solide blanc. R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, - δ en ppm) : 4,00 (s, 3H) ; 7,03 (m étalé, 1 H) ; 7,10 (t large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,27 (t large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,36 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,42 (m étalé, 1 H) ; 7,49 (m , 3H) ; 7,88 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1H) ; 8,41 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 8,65 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 10,05 (s, 1 H) ; 11 ,5 (m très étalé, 1 H) ; 11,75 (s large, 1 H).
ES : m/z=470 (MH+) pic de base.
Le 3-bromo-1 H-indole-2-carboxamide peut être préparé de la manière suivante :
Un mélange de 5g (18,65mmol) de 3-bromo-1 H-indole-2-carboxylate de méthyle et de 70ml d'ammoniaque 7N dans le méthanol est chauffé à 1000C pendant 23h dans un autoclave. Puis le milieu réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie-flash [éluant : acétate d'éthyle / heptane (50/50 en volume)]. Le solide rosé obtenu après concentration des fractions à sec sous pression réduite est solubilisé dans environ 100ml d'acétate d'éthyle, on y ajoute une spatule de charbon végétal. Après agitation pendant quelques minutes puis filtration, le filtrat est évaporé sous pression réduite et on obtient 3,11g de 3-bromo-1 H-indole-2- carboxamide, sous forme d'un solide jaune clair. ES : m/z=239 (MH+) pic de base.
Le 3-bromo-1 H-indole-2-carboxylate de méthyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 1.
La 1 -(2-méthoxy-5-trifluorométhyl-phényl)-3-[5-(4,4,5J5-tétraméthyl-1 ,3,2- dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-yl]-urée peut être préparé de la manière suivante : Une suspension de 539mg (1 ,92mmol) de tricyclohexylphosphine et de 295mg (0,52mmol) de bis(dibenzylideneacétone) palladium dans 25ml de dioxane est agitée à température ambiante sous argon pendant 10 minutes. 5g (12,82mmol) de 1-(5-bromo-pyridin-2-yl)-3-(2-méthoxy-5-trifluorométhyl- phényl)-urée est ajouté au milieu réactionnel suivi de 125ml de dioxane, 4,40g (17,3mmol) de bis(pinacolato)diborane et 1,89g (19,2mmol) d'acétate de potassium. La réaction est chauffée à reflux sous argon pendant 5h30 puis 300ml d'eau est ajouté à température ambiante. Le mélange est agité à température ambiante pendant 15 minutes puis filtré sur fritte et le solide obtenu lavé avec un peu d'eau. On obtient 5,42g de 1-(2-méthoxy-5- trifluorométhyl-phényl)-3-[5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)- pyridin-2~yl]-urée sous forme d'un solide vert pâle.
El : m/z=437 (M+ ) pic de base, m/z=220 (CnH17N2O2B+ ), m/z=191 (C8H8NOF3 +- ).
La 1-(5-bromo-pyridin-2-yl)-3-(2-méthoxy-5-trifluorométhyl-phényl)-urée peut être préparée de la manière suivante :
Une solution de 11 ,05g (57,80mmol) de 2-méthoxy-5-trifluorométhyl-aniline dans 100ml de tétrahydrofurane anhydre est ajoutée à 00C en 3 minutes à une solution de 6g (20,23mmol) de triphosgene dans 500ml de tétrahydrofurane anhydre. 16,50ml (116,80mmol) de triéthylamine est ajoutée à 0°C. La réaction est agitée à O0C pendant 10 minutes puis à température ambiante pendant 1h45. Puis une solution de 10g (57,80mmol) de 2-amino-5- bromopyridine dans 100ml de tétrahydrofurane anhydre est ajoutée à température ambiante. La réaction est agitée à température ambiante pendant 2Oh. Le mélange est filtré sur fritte et le solide blanc obtenu est lavé avec du tétrahydrofurane et un peu d'acétate d'éthyle. Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite et un solide jaune pale est obtenu. Celui-ci est trituré avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau puis après filtration sur fritte, on obtient 12,04g de 1-(5-bromo-pyridin-2-yl)-3-(2-méthoxy-5-trifluorométhyl- phényl)-urée, sous forme d'un solide blanc.
El : m/z=389 (M+ ), m/z=191 (C8H8NOF3 + ), m/z=172 (C5H5N2Br+ ) pic de base.
Exemple 34 : 3-{6-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-pyridin- 3-yl}-1 H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000067_0001
Une suspension de 186mg (0,78mmol) de 3-bromo-1 H-indole-2-carboxamide et de 90mg (0,08mmol) de tétrakis triphénylphosphine palladium (0) dans 9,25ml de dioxane est agitée à température ambiante pendant 10 minutes. Puis 398mg (0,94mmol) de 1-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-[5-(4,4,5,5- tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-yl]-urée ainsi que 10ml de dioxane sont ajoutés à température ambiante suivis d'une solution de 181mg (3,12mmol) de fluorure de potassium dans 1 ,75ml d'eau. Le mélange est chauffé à reflux pendant 18h. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie-flash [éluant : chlorure de méthylène / méthanol (98/2 en volume)]. Après concentration sous pression réduite des fractions contenant le produit attendu, on obtient 28mg de 3-{6-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-pyridin-3-yl}-1 H- indole-2-carboxamide, sous forme d'un solide blanc. R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO dδ, - δ en ppm) : 7,10 (t large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,12 (m étalé, 1H) ; 7,28 (t large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; de 7,40 à 7,58 (m, 6H) ; 7,91 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 8,37 (d large, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 8,71 (dd, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1 H) ; 10,05 (s large, 1 H) ; 11 ,3 (m très étalé, 1 H) ; 11 ,75 (s large, 1H). ES : m/z=458(MH+) pic de base.
Exemples 35 à 54 :
Le mode opératoire suivant est appliqué à chaque réaction ciblée mettant en jeu les réactifs 1 à 20 et le 3-(4-amino-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide.
Tableau A : Réactifs utilisés
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
On prépare une solution de 3-(4-amino-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide dans un solvant de telle sorte que 100 mg de composé soient distribués dans 9 ml de THF par réacteur utilisé (réactions 1 à 13) ou dans 5 ml de toluène (réactions 14 à 20).
Dans un réacteur adapté à la synthèse parallèle (Carrousel Radley ou Buchi Syncore), on place 100 mg de 3-(4-amino-phényl)-1H-indole-2-carboxamide en solution à 2O0C puis on introduit l'isocyanate correspondant (ref de 1 à 20, tableau A). Le mélange réactionnel est agité à 2O0C pendant 39 heures. L'ensemble est concentré à sec sous pression réduite, puis repris dans 5 ml de dichlorométhane.
Suivant leur état de solubilité dans le dichlorométhane les composés sont traités de différentes façons :
1. les composés générés à partir des précurseurs 2, 5, 14 solubles dans le dichlorométhane, sont purifiés par chromatographie sur gel de silice, après réunion, évaporation des fractions contenant le composé recherché. Les caractéristiques des composés isolés sont décrites plus bas.
Tableau B1
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000070_0001
2. les composés générés à partir des précurseurs 1 , 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 15-20 insolubles dans ces conditions, sont triturés dans le dichlorométhane, filtrés lavés puis séchés. Les composés suivants issus des précurseurs 3, 7, 9 à 13, 15 à 20 sont isolés et caractérisés. Les caractéristiques des composés isolés sont décrites plus bas.
Tableau B2
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000071_0001
3. les composés issus des précurseurs 6, 8 sont repris dans l'acétonitrile, triturés, filtrés, lavés et séchés. On isole, identifie et caractérise les composés suivants. Les caractéristiques des composés isolés sont décrites plus bas.
Tableau B3
Figure imgf000071_0002
4. les composés issus des précurseurs 1 et 4 sont purifiés par LCMS préparative.
Tableau B4
Figure imgf000071_0003
Tableau C: produits isolés et identifiés ainsi que leurs caractéristiques
Figure imgf000071_0004
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Méthodes analytiques LCMS
Figure imgf000073_0002
Acetonitrile 6.5 95
Colonne : Thermo Hypersil GoId, 50x3mm, 95
3μM (Ref 25003-053030)
Gradient: ci contre
Figure imgf000074_0001
Méthodes préparatives LCMS :
Les produits ont été purifiés par LC/MS en utilisant un système Waters FractionsLynx composé d'une pompe à gradient Waters modèle 600, d'une pompe de régénération Waters modèle 515, d'une pompe de dilution Waters Reagent Manager, d'un auto-injecteur Waters modèle 2700, de deux vannes Rheodyne modèle LabPro, d'un détecteur à barrette de diodes Waters modèle 996, d'un spectromètre de masse Waters modèle ZMD et d'un collecteur de fractions Gilson modèle 204. Le système était contrôlé par du logiciel Waters FractionLynx. La séparation a été effectuée alternativement sur deux colonnes Waters Symmetry (Ci8, 5μM, 19x50 mm, référence catalogue 186000210), une colonne étant en cours de régénération par un mélange eau / acétonitrile 95/5 (v/v) contenant 0,07% (v/v) d'acide trifluoroacétique, pendant que l'autre colonne était en cours de séparation. L'élution des colonnes a été effectuée en utilisant un gradient linéaire de 5 à 95% d'acétonitrile contenant 0,07% (v/v) d'acide trifluoroacétique dans l'eau contenant 0,07% (v/v) d'acide trifluoroacétique, à un débit de 10 mL/mn. A la sortie de la colonne de séparation, un millième de l'effluent est séparé par un LC Packing Accurate, dilué à l'alcool méthylique à un débit de 0,5 mL/mn et envoyé vers les détecteurs, à raison de 75% vers le détecteur à barrette de diodes, et les 25% restants vers le spectromètre de masse. Le reste de l'effluent (999/1000) est envoyé vers le collecteur de fractions où le flux est éliminé tant que la masse du produit attendu n'est pas détectée par le logiciel FractionLynx. Les formules moléculaires des produits attendus sont fournies au logiciel FractionLynx qui déclenche la collecte du produit quand le signal de masse détecté correspond à l'ion [M+H]+ et/ou au [M+Na]+. Dans certains cas, dépendant des résultats de LC/MS analytique, quand un ion intense correspondant à [M+2H]++ a été détecté, la valeur correspondant à la moitié de la masse moléculaire calculée (MW/2) est aussi fournie au logiciel FractionLynx. Dans ces conditions, la collecte est aussi déclenchée quand le signal de masse de l'ion [M+2H]++ et/ou [M+Na+H]++ sont détectés. Les produits ont été collectés en tube de verre tarés. Après collecte, les solvants ont été soit évaporés, dans un évaporateur centrifuge et les quantités de produits ont été déterminées par pesée des tubes après évaporation des solvants.
Exemple 55 : 5-fluoro-3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]- phényl}-1 H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000075_0001
Exemple 56 : 6-fluoro-3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréldo]- phényl}-1 H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000075_0002
Exemple 57 : 3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)- méthylcarbonylamino]-phényl}-1H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000076_0001
Exemple 58 : 3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-3-fluoro- phényl}-1 H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000076_0002
Exemple 59 : 3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-3- -carboxamide
Figure imgf000076_0003
Exemple 60 : 4-méthoxy-3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)- uréido]-phényl}-1H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000077_0001
Exemple 61 : 5-méthoxy -3-{4-[3-(2-fluoro-
uréido]-phényl}-1H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000077_0002
Exemple 62 : 5-nitro-3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]- e
Figure imgf000077_0003
Exemple 63: 5-trifluorométhoxy-3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifluorométhyl- phényl)-uréido]-phényl}-1H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000078_0001
Exemple 64 : 7-(2-morpholin-1-yléthoxy)-3-{4-[3-(2-fluoro-5- nyl>-1H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000078_0002
Exemple 65 : 7-(2-pyrrolîdin-1-yléthoxy-3-{4-[3-(2-fluoro-5- Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000078_0003
Exemple 66 :7-(3-pyridin-3-ylcarbonylamino)-3-{4-[3-(2-fluoro-5- Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000079_0001
Exemple 67 : 7-(3-méthoxy-ethylamino)-3-{4-[3-(2-fluoro-5- Trîfluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000079_0002
Exemple 68 : 7-hydroxy-3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)- -carboxamîde
Figure imgf000079_0003
Exemple 69 :7-méthoxy -3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)- uréïdo]-phényl}-1H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000080_0001
Exemple 70 : 6-(2-morpholin-1-yléthoxy)-3-{4-[3-(2-fluoro-5- Trîfluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000080_0002
Exemple 71 : 3-{4-[3-(2-fluoro-4-hydroxy-5-TrifluorOméthyl-phényl)- uréido]-phényl}-1H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000080_0003
Exemple 72 : 3-{4-[3-(4-chloro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]- phényl}-1 H-indoIe-2-carboxamide
Figure imgf000081_0001
SM: m/z = 473 (MH+).
Temps de rétention (min) = 4,2
Exemple 73 : 7-(2-morpholin-1-yléthoxy)-3-{4-[3-(4-fluoro-5- Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000081_0002
SM: m/z = 457 (MH+). Temps de rétention (min) = 4,0
Exemple 74 : 7-(2-morpholin-1-yléthoxy)-3-{4-[3-(4-méthyl-3- Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000081_0003
SM: m/z = 453 (MH+).
Temps de rétention (min) = 4,12
Exemple 75 : 3-{4-[3-(4-(pyrrolidin-1-ylméthoxy)-3-Trifluorométhyl- phényl)-uréido]-phényl}-1H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000082_0001
Exemple 76 : 3-{4-[3-(4-(4-méthylpiperazin-1-ylméthyl)-3-Trifluorométhyl- phényl)-uréido]-phényl}-1H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000082_0002
Exemple 77 : 3-{4-[3-(2-Fluoro-phényl)-uréîdo]-phényl}-1H-pyrrolo[3,2- b]pyridine-2-carboxamide
Figure imgf000082_0003
SM: m/z = 390 (MH+). Temps de rétention (min) = 2,8 Exemple 78 : 3-{4-[3-(2-Méthoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1H-pyrrolo[3,2- b]pyridine-2-carboxamide
Figure imgf000083_0001
SM: m/z = 402 (MH+).
Temps de rétention (min) = 2,9
Exemple 79 : 3-{4-[3-(2-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1H- pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide
Figure imgf000083_0002
SM: m/z = 440 (MH+). Temps de rétention (min) = 3,1
Exemple 80 : 3-[4-(3-o-Tolyl-uréido)-phényl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- carboxamide
Figure imgf000084_0001
SM: m/z = 386 (MH+). Temps de rétention (min) = 2,9
Exemple 81 : 3-{4-[3-(3-Fluoro-phényl)-uréido]-phényl}-1H-pyrrolo[3,2- b]pyridine-2-carboxamide
Figure imgf000084_0002
SM: m/z = 390 (MH+).
Temps de rétention (min) = 3
Exemple 82 : 3-{4-[3-(3-Méthoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1H-pyrrolo[3,2- b]pyridine-2-carboxamide
Figure imgf000084_0003
SM: m/z = 402 (MH+). Temps de rétention (min) = 2,8
Exemple 83 : 3-{4-[3-(3-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1H- pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamïde
Figure imgf000085_0001
SM: m/z = 440 (MH+). Temps de rétention (min) = 3,3
Exemple 84 : 3-[4-(3-m-Tolyl-uréido)-phényl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- carboxamide
Figure imgf000085_0002
SM: m/z = 386 (MH+). Temps de rétention (min) = 3 Exemple 85 : 3-{4-[3-(4-FIuoro-phényl)-uréido]-phényI}-1H-pyrroIo[3,2- b]pyridine-2-carboxamide
Figure imgf000086_0001
SM: m/z = 390 (MH+). Temps de rétention (min) = 2,9
Exemple 86 : 3-{4-[3-(4-Méthoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1H-pyrrolo[3,2- b]pyridine-2-carboxamide
Figure imgf000086_0002
SM: m/z = 402 (MH+). Temps de rétention (min) = 2,7
Exemple 87 : 3-{4-[3-(4-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1H- pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide
Figure imgf000086_0003
SM: m/z = 440 (MH+). Temps de rétention (min) = 3,4
Exemple 88 : 3-[4-(3-p-Tolyl-uréido)-phényl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- carboxamide
Figure imgf000087_0001
SM: m/z = 386 (MH+). Temps de rétention (min) = 3
Exemple 89 : 3-{4-[3-(4-Chloro-3-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}- b]pyridine-2-carboxamide
Figure imgf000087_0002
SM: m/z = 474 (MH+). Temps de rétention (min) = 3,6 uorométhyl-phényI)-uréîdo]-phényl}- mide
Figure imgf000088_0001
SM: m/z = 474 (MH+). Temps de rétention (min) = 3,4
Exemple 91 : 3-{4-[3-(2-Fluoro-3-trîfluorométhyl-phényl)-uréîdo]-phényl}- -b]pyridine-2-carboxamide
Figure imgf000088_0002
SM: m/z = 458 (MH+). Temps de rétention (min) = 3,4
Exemple 92 : 3-{4-[3-(4-Fluoro-3-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}- b]pyridine-2-carboxamide
Figure imgf000089_0001
SM: m/z = 458 (MH+). Temps de rétention (min) = 3,4
Exemple 93 : 3-{4-[3-(3-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}- b]pyridine-2-carboxamide
Figure imgf000089_0002
SM: m/z = 458 (MH+).
Temps de rétention (min) = 3,5 Exemple 94 : 3-{4-[3-(4-Méthyl-3-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}- b]pyridine-2-carboxamide
Figure imgf000090_0001
SM: m/z = 454 (MH+). Temps de rétention (min) = 3,5
Exemple 95 : 3-{4-[3-(4-Trifluorométhoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1H-
Figure imgf000090_0002
SM: m/z = 456 (MH+). Temps de rétention (min) = 3,5 méthoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1H- amide
Figure imgf000091_0001
SM: m/z = 438 (MH+). Temps de rétention (min) = 3,2
Exemple 97 : 3-{4-[3-(3,4-Diméthyl-phényl)-uréido]-phényl}-1H- pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide
Figure imgf000091_0002
SM: m/z == 400 (MH+). Temps de rétention (min) = 3,2
Exemple 98 : 3-{4-[3-(3,4-Diméthoxy-phényl)-uréîdo]-phényl}-1H- pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide
Figure imgf000091_0003
SM: m/z = 432 (MH+). Temps de rétention (min) = 2,6
Exemple 99 : 3-{4-[3-(3,5-Diméthoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1H- pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide
Figure imgf000092_0001
SM: m/z = 432 (MH+). Temps de rétention (min) = 2,9
Exemple 100 : 3-{4-[3-(2,5-Diméthyl-phényl)-uréido]-phényl}-1H. pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide
Figure imgf000092_0002
SM: m/z = 400 (MH+).
Temps de rétention (min) = 3,1
Exemple 101 : 3-{4-[3-(2-Méthoxy-5-méthyI-phényl)-uréido]-phényl}-1H- pyrrolo[3,2-b]pyrîdine-2-carboxamide
Figure imgf000093_0001
SM: m/z = 416 (MH+). Temps de rétention (min) = 3,1
Exemple 102 : 3-{4-[3-(2,5-Diméthoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1H- pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide
Figure imgf000093_0002
SM: m/z = 432 (MH+). Temps de rétention (min) = 3
Exemple 103 : 3-{4-[3-(3-Chloro-4-difluorométhoxy-phényl)-uréido]- phényl}-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide
Figure imgf000093_0003
SM: m/z = 471 (MH+).
Exemple 104 : 3-{4-[3-(3,5-Diméthyl-phényI)-uréido]-phényl}-1H- pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide
Figure imgf000094_0001
SM: m/z = 400 (MH+).
Détermination de l'activité des composés - Protocoles expérimentaux 1. KDR
L'effet inhibiteur des composés est déterminé dans un test de phosphorylation de substrat par l'enzyme KDR in vitro par une technique de scintillation (plaque 96 puits, NEN).
Le domaine cytoplasmique de l'enzyme KDR humaine a été clone sous forme de fusion GST dans le vecteur d'expression baculovirus pFastBac. La protéine a été exprimée dans les cellules SF21 et purifiée à environ 60 % d'homogénéité. L'activité kinase de KDR est mesurée dans 20 mM MOPS, 10 mM MgCI2, 10 mM MnCI2, 1 mM DTT, 2.5 mM EGTA, 10 mM b-glycérophosphate, pH = 7.2, en présence de 10 mM MgCl2, 100 μM Na3VO4, 1 mM NaF. 10 μl du composé sont ajoutés à 70 μl de tampon kinase contenant 100 ng d'enzyme KDR à 4°C. La réaction est lancée en ajoutant 20 μl de solution contenant 2 μg de substrat (fragment SH2-SH3 de la PLCγ exprimée sous forme de protéine de fusion GST), 2 μCi γ 33P[ATP] et 2 μM ATP froid. Après 1 heure d'incubation à 37°C, la réaction est stoppée en ajoutant 1 volume (100 μl) de 200 mM EDTA. Le tampon d'incubation est retiré, et les puits sont lavés trois fois avec 300 μl de PBS. La radioactivité est mesurée dans chaque puits en utilisant un compteur de radioactivité Top Count NXT (Packard).
Le bruit de fond est déterminé par la mesure de la radioactivité dans quatre puits différents contenant l'ATP radioactif et le substrat seul. Un contrôle d'activité totale est mesuré dans quatre puits différents contenant tous les réactifs (γ33P-[ATP], KDR et substrat PLCγ) mais en l'absence de composé.
L'inhibition de l'activité KDR avec le composé de l'invention est exprimée en pourcentage d'inhibition de l'activité contrôle déterminée en l'absence de composé.
Le composé SU5614 (Calbiochem) (1 μM) est inclus dans chaque plaque comme contrôle d'inhibition. 2. Tie2 La séquence codante de Tie2 humain correspondant aux acides aminés du domaine intracellulaire 776-1124 a été générée par PCR en utilisant le cDNA isolé de placenta humain comme modèle. Cette séquence a été introduite dans un vecteur d'expression baculovirus pFastBacGT sous forme de protéine de fusion GST. L'effet inhibiteur des molécules est déterminé dans un test de phosphorylation de PLC par Tie2 en présence de GST-Tie2 purifiée à environ 80% d'homogénéité. Le substrat est composé des fragments SH2-SH3 de la PLC exprimée sous forme de protéine de fusion GST. L'activité kinase de Tie2 est mesurée dans un tampon MOPS 2OmM pH 7.2, contenant 10 mM MgCI2, 10 mM MnCI2, 1 mM DTT, 10 mM de glycérophosphate. Dans une plaque 96 puits FlashPIate maintenue sur glace, on dépose un mélange réactionnel composé de 70 μl de tampon kinase contenant 100 ng d'enzyme GST-Tie2 par puits. Ensuite 10 μl de la molécule à tester diluée dans du DMSO à une concentration de 10 % maximum sont ajoutés. Pour une concentration donnée, chaque mesure est effectuée en quatre exemplaires. La réaction est initiée en ajoutant 20 μl de solution contenant 2 μg de GST-PLC, 2 μM d'ATP froid et 1 μCi d'33P[ATP]. Après 1 heure d'incubation à 370C, la réaction est stoppée en ajoutant 1 volume (100μl) d'EDTA à 200 mM. Après élimination du tampon d'incubation, les puits sont lavés trois fois avec 300 μl de PBS. La radioactivité est mesurée sur un MicroBeta1450 Wallac.
L'inhibition de l'activité Tie2 est calculée et exprimée en pourcentage d'inhibition par rapport à l'activité contrôle déterminée en l'absence de composé. Les produits selon la présente invention présentent une IC50 pour KDR ou Tie2 ou les deux, en général, inférieure à 1 μM, et de préférence inférieure à 50OnM, et encore plus préférentiellement inférieure à 10OnM. Parmi ces produits, certains présentent une IC50 pour FAK, en général, inférieure à 1 μM, et de préférence inférieure à 50OnM, et encore plus préférentiellement inférieure à 10OnM. Par exemple, le produit de l'exemple 10 a une valeur IC50 de 303 nM pour FAK.
Résultats : Tableau 1
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
H
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001

Claims

REVENDICATIONS
1. Produit répondant à la formule (I) suivante :
Figure imgf000102_0001
Formule (I) dans laquelle : a) A et Ar sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par : aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ; b) R1 est H ou alkyle, éventuellement substitué ; c) X est N ou N-oxyde ou CR12 ; d) L est sélectionné dans le groupe constitué par : liaison, CO, NH, CO- NH, NH-CO, NH-SO, SO-NH, NH-SO2, SO2NH, NH-CH2, CH2-NH,
CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2-NH, NH-CO-NH, NH- CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH; e) R5, R6, R7, et R12 sont chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par : H, halogène, CF3, NO2, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R3), OS(O2)(R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3),
N(R2)C(O)(R3), N(R2)C(O)O(R3), N(R4)C(O)N(R2)(R3),
N(R2)C(O)R3N(R4)2, NHC(O)R2N(R3)(R4), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)C(S)R3N(R4)2l NHC(S)R2N(R3)(R4), N(R2)S(O2)(R3), OS(O)2(R3), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2),
S(O2)N(R2)(R3) ; dans lequel chaque R2, R3, R4 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, alkylaryle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, cycloalkyle, alkylcycloalkyle, hétérocyclyle, alkylhétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué; dans lequel, lorsque R2 et R3 sont simultanément présents sur l'un des R5, R6, R7, et R12, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle comprenant de 0 à 3 hétéroatomes choisis parmi O, N et S; f) Q est choisi parmi H, CH3 et cyclopropyle.
2. Produit selon la revendication 1 répondant à la formule (I) suivante :
Figure imgf000103_0001
Formule (I) dans laquelle : a) A et Ar sont tels que définis à la revendication 1 ; b) R1 est tel que défini à la revendication 1 ; c) X est N ou CR12 ; d) L est tel que défini à la revendication 1 ; e) R5, R6, R7, et R12 sont chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par : H, halogène, CF3, NO2, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R3), OS(O2)(R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3), N(R2)C(O)(R3), N(R2)C(O)O(R3), N(R4)C(O)N(R2)(R3), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(O2)(R3), OS(O2)(R3), C(O)(R2),
C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R3) ; dans lequel chaque R2, R3, R4 sont tels que définis à la revendication 1 ; f) Q est tel que défini à la revendication 1 .
3. Produit selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que Q est H.
4. Produit selon la revendication 3, caractérisé en ce que : a) A et Ar sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ; b) R1 est H ; c) X est CH ou N ; et d) L est choisi parmi NH-SO2 et NH-CO-NH.
5. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que Ar-L-A est :
Figure imgf000104_0001
dans lequel chaque X1 , X2, X3 et X4 est indépendamment choisi parmi N et C-R11 , dans lequel R11 est sélectionné dans le groupe constitué par H, halogène, NO2, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R3), OS(O2)(R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3), N(R2)C(O)(R3), N(R2)C(O)O(R3),
N(R4)C(O)N(R2)(R3), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(O2)(R3), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R3).
6. Produit selon la revendication 5, caractérisé en ce que R11 est sélectionné dans le groupe constitué par H, F, Cl, méthyle, NH2, OCF3, et CONH2.
7. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R5, R6, R7 et R8 sont chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, halogène, méthyle, OCH3, OCF3, OH, NH2, NH(CH2)2OH, NH(CH2)2OCH3, 0(CH2)COOH, O(CH2)2COOH,
O(CH2)2NH(CH2)2OCH3, O(CH2)2NH(CH2)2OH, pyridin-3-yl-carbonylamino-, 2-(N,N-diéthylamino)-éthoxy, 3-(N,N-diéthylamino)-propoxy, 2-(pyrrolidin-1 - yl)-éthoxy, 3-(pyrrolidin-1-yl)-propoxy, 2-(pipéridin-1-yl)-éthoxy, 3-(pipéridin-1- yl)-propoxy 2-(4-méthyl-pipérazin-1 yl)-éthoxy, 3-(4-méthyl-pipérazin-1 yl)- propoxy, 2-(morpholin-4-yl)-éthoxy, 3-(morpholin-4-yl)-propoxy.
8. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que R5 et R7 sont indépendamment sélectionnés parmi H et F.
9. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que R6 est H.
10. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce que L-A est choisi parmi NH-CO-NH-A, NH-SO2-A, et NH-CO-CH2-A.
11. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que A est sélectionné dans le groupe constitué par phényle, pyridyle, pyrimidyle, pyridazinyle, pyrazinyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, pyrazolyle, imidazolyle, indolyle, indazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, et benzothiazolyle ; éventuellement substitué.
12. Produit selon la revendication 11 , caractérisé en ce que A est choisi parmi phényle, pyrazolyle et isoxazolyle ; éventuellement substitué.
13. Produit selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisé en ce que A est substitué par un premier substituant sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, alkyle halogène, alkylène, alkynyle, aryle, O- alkyle, O-cycloalkyle, O-Aryle, O-hétéroaryle, S-alkyle, S-cycloalkyle, S-Aryle, S-hétéroaryle, chacun étant éventuellement substitué par un substituant choisi parmi (C1-C3)alkyle, halogène, O-(C1-C3)alkyle.
14. Produit selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, caractérisé en ce que A est substitué par un deuxième substituant sélectionné dans le groupe constitué par F, Cl, Br, I, OH, SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8) CO(R9), (C1-C3)alkyle-OH, (C1-C3)alkyle-N(R8)(R9), (C1-C3)alkyle- (R10), (C1-C3)alkyle-COOH, N(R8)(R9), O-(C2-C4)alkyl-N(R8)(R9) ; dans lequel R8 et R9 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)alkyle, (C1- C3)alkyleOH, (C1-C3)alkyleNH2, (C1-C3)alkyleCOOM, (C1-C3)alkyleSO3M ; dans lequel lorsque R8 et R9 sont simultanément différents de H, ils peuvent être liés pour former un cycle comprenant de 0 à 3 hétéroatomes choisis parmi O, N et S; dans lequel M est H ou un cation de métal alcalin choisi parmi Li, Na et K ; et dans lequel R10 est H ou un hétérocycle non aromatique éventuellement substitué, comprenant 2 à 7 atomes de carbone, et 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S.
15. Produit selon l'une quelconque des revendications 10 à 14, caractérisé en ce que A est phényle, pyrazolyle ou isoxazolyle substitué par halogène, en particulier F, (C1-C4)alkyle, (C1-C3)alkyle halogène, en particulier CF3, O- (C1-C4)alkyle, O-cycloalkyle, S-(CI -C4)alkyle, S-cycloalkyle, O-(C1-C4)alkyle halogène, S-(CI -C4)alkyle halogène.
16. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que A est phényle substitué par 0, 1 , 2, 3, 4 ou 5 substituants sélectionnés dans le groupe constitué par alkyle, alkyle halogène, alkylène, alkynyle, aryle, O-alkyle, O-cycloalkyle, O-Aryle, O-hétéroaryle, S-alkyle, S- cycloalkyle, S-Aryle, S-hétéroaryle ; chacun étant éventuellement substitué par un substituant choisi parmi (C1-C3)alkyle, halogène, O-(C1-C3)alkyle ; et F, CI, Br, I, OH, SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8) CO(R9), (C1- C3)alkyle-OH, (C1-C3)alkyle-N(R8)(R9), (C1-C3)alkyle-(R10), (C1-C3)alkyle- COOH, N(R8)(R9), O-(C2-C4)alkyl-N(R8)(R9) ; dans lequel R8 et R9 sont indépendamment choisis parmi H1 (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyleOH, (C1- C3)alkyleNH2> (C1-C3)alkyleCOOM, (C1-C3)alkyleSO3M ; dans lequel lorsque R8 et R9 sont simultanément différents de H, ils peuvent être liés pour former un cycle comprenant de O à 3 hétéroatomes choisis parmi O, N et S; dans lequel M est H ou un cation de métal alcalin choisi parmi Li, Na et K ; et dans lequel R10 est H ou un hétérocycle non aromatique éventuellement substitué, comprenant 2 à 7 atomes de carbone, et 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S.
17. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :
3-{4-[3-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2- carboxamide,
3-{4-[3-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-pyrrolo[3,2- b]pyridine-2-carboxamide,
3-[4-(3-Phényl-uréido)-phényl]-1 H-indole-2-carboxamide,
3-[4-(3-m-Tolyl-uréido)-phényl]-1 H-indole-2-carboxamide,
3-[4-(3-Trifluorométhyl-phényl-uréido)-phényl]-1 H-indole-2-carboxamide,
3-[4-(3,5-Diméthyl-phényl-uréido)-phényl]-1H-indole-2-carboxamide, 3-[4-(2-Fluoro-phényl-uréido)-phényl]-1 H-indole-2-carboxamide,
3-{4-[3-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1-méthyl-1 H- indole-2-carboxamide,
3-{4-[3-(3-Chloro-4-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2- carboxamide, 3-{4-[3-(5-tert-Butyl-isoxazol-3-yl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-carboxamide,
3-{4-[3-(4-TrifluoroMéthoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1H-indole-2-carboxamide,
3-{4-[3-(2-Méthoxy-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2- carboxamide,
3-[4-(2-Fluoro-5-Trifluorométhyl-benzenesulfonylamino)-phényl]-1 H-indole-2- carboxamide, 3-[4-(2,3-Dichloro-benzenesulfonylamino)-phényl]-1H-indole-2- carboxamide,
3-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2- carboxamide,
3-{4-[3-(2-Fluoro-5-méthyl-phényl)-uréido]-phényl}-1H-indole-2-carboxamide, 3-{4-[3-(5-Diméthylamino-2-fluoro-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2- carboxamide,
3-{4-[3-(3-Diméthylamino-phényl)-uréido]-phényl}-1H-indole-2-carboxamide,
3-{4-[3-(2-Pyrrolidin-1-ylméthyl-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1H- indolθ-2-carboxamide, 3-{4-[3-(2-Méthoxyméthyl-5-trif luorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-
2-carboxamide,
3-{4-[3-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-4-oxy-1H- pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide,
3-{4-[3-(2-Méthoxy-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-pyrrolo[3,2- b]pyridine-2-carboxamidθ,
3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-6-(2-méthoxy- éthoxy)-1 H-indole-2-carboxamide,
3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-6-(2-pyrrolidin-1-yl- éthoxy)-1H-indole-2-carboxamide, 3-{6-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-pyridin-3-yl}-6-méthoxy-1H- indole-2-carboxamide,
3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-6-méthoxy-1H- indole-2-carboxamide,
3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-6-hydroxy-1 H- indole-2-carboxamide,
3-{4-[3-(2-fluoro,-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-6-(2-hydroxy- éthoxy)-1 H-indole-2-carboxamide,
3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-7-nitro-1 H-indole-2- carboxamide, 7-amino-3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1H-indole-
2-carboxamide,
3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-7-(2-hydroxy- éthylamino)-1H-indole-2-carboxamide,
7-(2-diméthylamino-acetylannino)-3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)- uréido]-phényl}-1 H-indole-2-carboxamide, 3-{6-[3-(2-méthoxy-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-pyridin-3-yl}-1 H-indole-2- carboxamide, 3-{6-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-pyridin-3-yl}-1 H-indole-2- carboxamide, 3-{4-[3-(4-tθrt-Butyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-carboxamide, 3-{4-[3-(4-Trifluorométhylsulfanyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2- carboxamide,
3-{4-[3-(4-DifluoroMéthoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1H-indole-2-carboxamide, 3-{4-|;3-(3-Fluoro-4-méthyl-phényl)-uréido]-phényl}-1H-indole-2-carboxamide, 3-{4-[3-(4-Chloro-phényl)-uréido]-phényl}-1H-indole-2-carboxamide,
3-{4-[3-(4-Diméthylamino-phényl)-uréido]-phényl}-1H-indole-2-carboxamide, 3-[4-(3-p-Tolyl-uréido)-phényl]-1H-indole-2-carboxamide, 3-{4-[3-(4-Fluoro-phényl)-uréido]-phényl}-1H-indole-2-carboxamide, 3-{4-[3-(3-Chloro-4-fluoro-phényl)-uréido]-phényl}-1H-indole-2-carboxamide, 3-[4-(3-Thiophen-2-yl-uréido)-phényl]-1 H-indole-2-carboxamide,
3-{4-[3-(2-DifluoroMéthoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1H-indole-2-carboxamide, 3-{4-[3-(3-Méthoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1H-indole-2-carboxamide, 3-{4-[3-(4-Méthoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1H-indole-2-carboxamide, 3-{4-[3-(3-Bromo-phényl)-uréido]-phényl}-1H-indole-2-carboxamide, 3-{4-[3-(3-Fluoro-phényl)-uréido]-phényl}-1H-indole-2-carboxamide, 3-{4-[3-(3-Chloro-phényl)-uréido]-phényl}-1H-indole-2-carboxamide, 3-{4-[3-(4-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1H-indole-2-carboxamide, 3-{4-[3-(3-Éthyl-phényl)-uréido]-phényl}-1H-indole-2-carboxamide, 3-{4-[3-(4-lsopropyl-phényl)-uréido]-phényl}-1H-indole-2-carboxamide, 3-{4-[3-(5-Méthyl-2-Trifluorométhyl-furan-3-yl)-uréido]-phényl}-1H-indole-2- carboxamide,
5-fluoro-3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1H-indole- 2-carboxamide, 6-fluoro-3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1H-indole- 2-carboxamide,
3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-méthylcarbonylamino]-phényl}-1H- indole-2-carboxamide
3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-3-fluoro-phényl}-1H-indole- 2-carboxamide 3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-3-méthyl-phényl}-1H- indole-2-carboxamide, 4-méthoxy-3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1H- indole-2-carboxamide
5-méthoxy -3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1H- indole-2-carboxamide, 5-nitro-3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)- uréido]-phényl}-1 H-indole-2-carboxamide,
5-trifluorométhoxy-3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-
1 H-indole-2-carboxamide,
7-(2-morpholin-1-yléthoxy)-3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]- phényl}-1H-indole-2-carboxamide, 7-(2-pyrrolidin-1-yléthoxy-3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]- phényl}-1 H-indole-2-carboxamidθ,
7-(3-pyridin-3-ylcarbonylamino)-3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)- uréido]-phényl}-1 H-indole-2-carboxamide,
7-(3-méthoxy-ethylamino)-3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]- phényl}-1 H-indole-2-carboxamide,
7-hydroxy-3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1H- indole-2-carboxamide,
7-méthoxy -3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1H- indole-2-carboxamide, 6-(2-morpholin-1-yléthoxy)-3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]- phényl}-1H-indolθ-2-carboxamide,
3-{4-[3-(2-fluoro-4-hydroxy-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1H- indole-2-carboxamide,
3-{4-[3-(4-chloro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1H-indole-2- carboxamide,
7-(2-morpholin-1-yléthoxy)-3-{4-[3-(4-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]- phényl}-1H-indole-2-carboxamide,
7-(2-morpholin-1-yléthoxy)-3-{4-[3-(4-méthyl-3-Trifluorométhyl-phényl)- uréido]-phényl}-1H-indole-2-carboxamide, 3-{4-[3-(4-(pyrrolidin-1-ylméthoxy)-3-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-
1 H-indole-2-carboxamide,
3-{4-[3-(4-(4-méthylpiperazin-1-ylméthyl)-3-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]- phényl}-1 H-indole-2-carboxamide,
3-{4-[3-(2-Fluoro-phényl)-uréido]-phényl}-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- carboxamide, 3-{4-[3-(2-Méthoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- carboxamide, 3-{4-[3-(2-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- carboxamide, S-μ-CS-o-Tolyl-uréidoJ-phényπ-IH-pyrrolop^-blpyridine^-carboxamide,
3-{4-[3-(3-Fluoro-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- carboxamide,
3-{4-[3-(3-Méthoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- carboxamide, 3-{4-[3-(3-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- carboxamide,
3-[4-(3-m-Tolyl-uréido)-phényl]-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide,
3-{4-[3-(4-Fluoro-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- carboxamide, 3-{4-[3-(4-Méthoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- carboxamide,
3-{4-[3-(4-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- carboxamide,
3-[4-(3-p-Tolyl-uréido)-phényl]-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide, 3-{4-[3-(4-Chloro-3-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-pyrrolo[3,2- b]pyridine-2-carboxamide,
3-{4-[3-(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-pyrrolo[3,2- b]pyridine-2-carboxamide,
3-{4-[3-(2-Fluoro-3-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-pyrrolo[3,2- b]pyridine-2-carboxamide,
3-{4-[3-(4-Fluoro-3-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-pyrrolo[3,2- b]pyridine-2-carboxamide,
3-{4-[3-(3-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-pyrrolo[3,2- b]pyridine-2-carboxamide, 3-{4-[3-(4-Méthyl-3-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-pyrrolo[3,2- b]pyridine-2-carboxamide,
3-{4-[3-(4-Trifluorométhoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-
2-carboxamide,
3-{4-[3-(4-Difluorométhoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine- 2-carboxamide, S-t^^S^-Diméthyl-phényO-uréidol-phénylî-I H-pyrroloïS.a-blpyridine-a- carboxamide,
3-{4-[3-(3,4-Diméthoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- carboxamide, 3-{4-[3-(3,5-Diméthoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- carboxamide,
3-{4-[3-(2,5-Diméthyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- carboxamide,
3-{4-[3-(2-Méthoxy-5-méthyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-pyrrolo[3,2- b]pyridine-2-carboxamide,
3-{4-[3-(2,5-Diméthoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- carboxamide,
3-{4-[3-(3-Chloro-4-difluorométhoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-pyrrolo[3,2- b]pyridine-2-carboxamide, 3-{4-[3-(3,5-Diméthyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- carboxamide.
18. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il s'agit du :
3-{4-[3-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2- carboxamide.
19. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisé en ce qu'il est sous forme :
1) non chirale, ou
2) racémique, ou 3) enrichie en un stéréo-isomère, ou
4) enrichie en un énantiomère ; et en ce qu'il est éventuellement salifié.
20. Procédé de préparation des produits de formule générale (I) tels que définis à la revendication 1 , caractérisé en ce que un produit de formule générale (Vl) suivante :
Figure imgf000112_0001
subit les étapes suivantes :
- halogénation en position 3, puis
- couplage de Suzuki en position 3, pour obtenir un produit de formule générale (IV) suivante :
Figure imgf000112_0002
- réduction du groupe nitro-phényle en amino-phényle en position 3 et amidation de l'ester en position 2, ou, amidation de l'ester en position 2 et réduction du groupe nitro-phényle en amino-phényle en position 3, pour obtenir le produit de formule générale (II) suivante :
Figure imgf000112_0003
- acylation du groupe amino-phényle en position 3.
21. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un produit de formule (I) selon l'une quelconque des revendication 1 à 19, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvate du produit de formule (I).
22. Composition pharmaceutique comprenant un produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
23. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, comme agent inhibiteur d'une réaction catalysée par une kinase.
24. Utilisation selon la revendication 23, d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, caractérisée en ce que la kinase est choisie parmi KDR, Tie2, Aurorai , Aurora2, FAK, PDGFR, FLT1 , FGFR, VEGF-R1 et VEGF-R3.
25. Utilisation selon la revendication 24, d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, caractérisée en ce que la kinase est choisie parmi KDR et Tie2.
26. Utilisation selon la revendication 24, d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, comme agent inhibiteur de plusieurs réactions catalysées par des kinases choisies parmi KDR, Tie2, Aurorai , Aurora2, FAK, PDGFR, FLT1 , FGFR, VEGF-R1 et VEGF-R3.
27. Utilisation selon la revendication 26, d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, caractérisée en ce que les kinases sont KDR et Tie2, ou KDR, Tie2 et FAK.
28. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique.
29. Utilisation selon la revendication 28, caractérisée en ce que l'état pathologique est le cancer.
30. Utilisation selon la revendication 28, caractérisée en ce que l'état pathologique est une maladie liée à une dérégulation de l'angiogénèse telle que le psoriasis, l'inflammation chronique, la dégénérescence maculaire liée à l'âge, l'arthrite rhumatoïde, la rétinopathie diabétique, le sarcome de Kaposi, l'hémoangiome infantile.
31. A titre de produits intermédiaires, les produits de formule générale (Vl), (IV) et (II), tels que définis à la revendication 19, avec R1 , R5, R6, R7 et X tels que définis à la revendication 1.
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