+

WO2006041119A1 - ヒドラジド誘導体 - Google Patents

ヒドラジド誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2006041119A1
WO2006041119A1 PCT/JP2005/018853 JP2005018853W WO2006041119A1 WO 2006041119 A1 WO2006041119 A1 WO 2006041119A1 JP 2005018853 W JP2005018853 W JP 2005018853W WO 2006041119 A1 WO2006041119 A1 WO 2006041119A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
mmol
compound
salt
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/018853
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Richard Clark
Shinsuke Hirota
Hiroshi Azuma
Kazunobu Kira
Nobuhisa Watanabe
Tadashi Nagakura
Tatsuo Horizoe
Original Assignee
Eisai R & D Management Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R & D Management Co., Ltd. filed Critical Eisai R & D Management Co., Ltd.
Priority to US11/665,385 priority Critical patent/US20080132507A1/en
Priority to EP05793650A priority patent/EP1810965A4/en
Priority to JP2006540964A priority patent/JP4478157B2/ja
Publication of WO2006041119A1 publication Critical patent/WO2006041119A1/ja
Priority to US12/791,571 priority patent/US20100240654A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
    • C07C311/49—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C337/00—Derivatives of thiocarbonic acids containing functional groups covered by groups C07C333/00 or C07C335/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C337/06—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77—Hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/86—Hydrazides; Thio or imino analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/86—Hydrazides; Thio or imino analogues thereof
    • C07D213/87—Hydrazides; Thio or imino analogues thereof in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • C07D295/32—Nitrogen atoms acylated with carboxylic or carbonic acids, or their nitrogen or sulfur analogues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel hydrazide derivative useful as a pharmaceutical, a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, and a treatment or prevention of a disease caused by thrombus formation containing them as an active ingredient. It relates to the agent.
  • thrombin inhibitors such as henoline and hufarin that inhibit thrombin production or directly inhibit thrombin activity have been used as anticoagulants for the treatment or prevention of thrombosis.
  • thrombin inhibitors such as henoline and hufarin that inhibit thrombin production or directly inhibit thrombin activity have been used as anticoagulants for the treatment or prevention of thrombosis.
  • the medical satisfaction of these drugs cannot be said to be high, and research and development of new anticoagulants that can be administered orally with excellent dose responsiveness, low risk of hemorrhage, has been promoted worldwide. ing.
  • the blood coagulation mechanism is activated by the "endogenous coagulation pathway" that begins with the activation of factor XII (FXII) upon contact with negatively charged substances, and by tissue factor (TF) and factor VII (FVII).
  • FXII factor XII
  • TF tissue factor
  • FVII factor VII
  • a compound that inhibits blood coagulation factor VIIa located at the top of the extrinsic coagulation pathway is used to treat diseases caused by thrombus formation such as thrombosis involving the exogenous coagulation mechanism and Z Or it is considered useful as a preventive agent.
  • Non-patent literature l Tetrahedron, 55 ⁇ , 6219 pages, 1999
  • Patent Document 1 European Patent Application Publication No. 1078917
  • Patent Document 2 International Publication No. 00Z58346 Pamphlet
  • Patent Document 3 Pamphlet of International Publication No. 00Z66545
  • Patent Document 4 Pamphlet of International Publication No.OOZ35858
  • Patent Document 5 International Publication No. 00Z41531 Pamphlet
  • the present invention has been made in view of the above-described problems of the prior art, has a serine protease inhibitory activity, and in particular, a novel hydrazide derivative excellent in inhibitory activity against blood coagulation factor Vila,
  • the object is to provide a pharmacologically acceptable salt or a hydrate thereof, and a therapeutic and Z or prophylactic agent for diseases caused by thrombus formation using them.
  • the present inventors have succeeded in synthesizing novel hydrazide derivatives having a specific chemical structure, and these compounds are blood coagulation factor VIIa. It has been found that it has an excellent inhibitory activity against thrombosis, and in particular it has been found useful as a therapeutic and Z or prophylactic agent for diseases caused by thrombus formation. That is, the present invention provides the following [1] to [35].
  • R la , R lb , R lc and R ld each independently represent a hydrogen atom, a C16 alkyl group or a halogen atom.
  • R 2 means a phenyl group which may have 1 to 5 substituents for which the following A1 group force is also selected.
  • R 3 has a hydrogen atom, a C16 alkyl group, 1 to 5 substituents selected from the following A1 group forces! /, Or a C3-8 cycloalkyl group, and the following A1 group forces are selected.
  • the following A1 group power may also be selected C1-10 aryl amino group, A1 below It may have 1 to 5 substituents that are also selected for group power 5 to 10-membered heteroaryl methyl group or 1 to 5 substituents that are also selected for A1 group power below 5 ⁇ : L0 member hetero It means an arylamino group.
  • Z 2 and Z 3 each independently represent a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group.
  • Z 4 represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group.
  • X represents a single bond, —SO— group, CO group or CS group.
  • Group A1 has a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a carboxy group, a strong rubamoyl group, a nitro group, and 1 to 3 substituents selected from the following group B1! /, May! /, C 1 6 Alkyl group, C1 group force below 1 to 5 substituents selected! /, May!
  • the following C1 group forces may also be selected 1-6 substituents optionally having C6-10 aralkyl groups, and the following C1 group forces may also be selected having 1-5 substituents 5 ⁇ : L0 member heteroaryl group, the following C1 group force may also be selected 1-5 substituents may be selected 5: L0 member heteroaryloxy group, the following C1 group force selected 1-5 5 or 6-membered non-aromatic heterocyclic group which may have 1 substituent, which may have 1 to 5 substituents selected from group C1 below 5 or heterocyclic Okishi group and wherein the 6-membered nonaromatic - NR "-R 2t (wherein, R" and R 2t each independently represent a hydrogen atom, C 1-6 alkyl group
  • B1 group consists of halogen atom, C1-6 alkoxy group, C3-8 cycloalkyl group, amino group, mono (C 1-6 alkyl) amino group, di (C 1-6 alkyl) amino group, strong rubamoyl group, mono (C 1-6 alkyl) amino carbo group, di (C 1-6 alkyl) amino carbo ol group, the following C1 group forces may be selected 1-6 substituents optionally selected C6-10 A group consisting of aryl group and 5- to 10-membered heteroaryl group optionally having 1 to 5 substituents which are also selected as C1 group force.
  • the C1 group means a group consisting of a halogen atom, a C16 alkyl group and a C16 alkoxy group. Or a salt thereof or a hydrate thereof.
  • R 2 is a phenol group which may have 1 to 3 substituents for which the following A2 group force is also selected.
  • C1 6 alkoxy group C1-6 alkyl group, C1 6 alkoxy C1 6 alkyl group, C3-8 cycloalkyloxy group, C2-6 alkyloxy group which may have a group selected from the following B2 group , C2-6 A group consisting of an alkyloxy group, a benzyloxy group, a pyridylmethoxy group, a hydroxyl group and a halogen atom.
  • Fluorine atom C1-6 alkoxy group, amino group, mono (C 1-6 alkyl) amino group, di (C1 6 alkyl) amino group, strong rubamoyl group, mono (C1 6 alkyl) aminocarbol group and di (C1 A group consisting of 6 alkyl) aminocarbo groups.
  • the following group having a group selected from group 3! /, May! /, C1-6 alkoxy group, C2-6 alkoxyloxy group, hydroxyl group and halogen nuclear power.
  • R 2 is the formula
  • R represents a hydrogen atom or a fluorine atom.
  • R 2b means a hydrogen atom, a methoxy group, an isopropoxy group, an n-propoxy group, a aryloxy group or a 2-fluoroethoxy group.
  • R 2e and R 2d each independently represent a hydrogen atom, a methoxy group, an ethoxy group, an isopropoxy group, an n-propoxy group, a dimethylaminocarboromethoxy group, a 2-dimethylaminoethoxy group, or 2-amino-2.
  • R 2 is 3 ethoxy-4-dimethylamino methoxy methoxy group, 3, 4-diallyl oxyphenyl group, 3 ethoxy 4-one (2 dimethylamino ethoxy) file Group, 3 ethoxy 4-one (2-methoxyethoxy) phenol group, 3, 4 diethoxy phenol group, 3, 5-dimethoxy mono 4-hydroxy phenol group, 3-ethoxy mono 6-fluoro mono 4- Sopropoxyphenyl group, 3-ethoxy-4-isopropoxyphenyl group, 3-methoxy-4-isopropoxyphenyl group, 3,4-dimethoxy-6-fluorophenyl group, 3,4,5-trimethoxyphenol Group, 3-methoxy-5-n-propoxy 6-fluorophenyl group, 3-methoxy-5-alkyloxy 6-fluorophenyl group, 3-methoxy-1-5-hydroxypropyl-6-fluorophenyl group 3-methoxy-5- (2-fluoroethoxy) -6-fluflu
  • R 3 may have 1 to 3 substituents for which the following D1 group power is also selected 5 or 6-membered non-aromatic heterocyclic group, and the following D1 group power is selected for 1 to It may have 3 substituents, a phenyl group, the following D1 group power may also be selected. It may have 1 to 3 substituents, and may be a 5- to 10-membered heteroaryl group, D1 group power may have 1 to 3 substituents selected C6-10 aryl methyl group or D1 group power may also have 1 to 3 substituents selected 5-10
  • R 3 is a phenyl group, an indazolyl group, a furyl group, a pyridyl group, an N-oxypyridyl group, a pyrimidinyl group, a chenyl group, a pyradyl group, a benzotriazolyl group, a pyridonyl group,
  • Hydroxyl group fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, cyano group, nitro group, carboxy group, force rubamoyl group, acetyl group, methyl group, ethyl group, trifluoromethyl group, methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, Isopropoxy group, benzyloxy group, phenoxy group, methylthio group, methylsulfol group, amino group, methylamino group, dimethylamino group, acetylamino group, furol group, 5-tetrazolyl group, pyrrolyl group and morpholino group
  • R 3 is a group selected from the group consisting of (1) hydroxyl group, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, cyano group, nitro group, force alkoxy group, acetylamino group, methylsulfonyl group and methoxy group.
  • R 3 is 2 pyridyl group, 3 bromopyridine 2-yl group, 3-carboxypyridin 2-yl group, 3 methylpyridine 2-yl group, 3 pyridyl group, 2 3-yl group, 2 fluoropyridine-3-yl group, 2 methylpyridine-3-yl group, 4-chloropyridine-3-yl group, 4-methylpyridine-3-yl group, 2 — (Dimethylamino) pyridine-3-yl group, 4-pyridyl group, 3-bromopyridine-4-yl group, 3-chloropyridin-4-yl group, 3-fluoropyridine-4-yl group, 3-methylpyridine-4-yl group, 2 Pyrimidyl group, (pyridine-N-oxide) -3-yl group, (pyridine-N-oxide) 2-yl group, 3 Pyridylmethyl group, 3 Chermethyl group, N-Methyl-2 — Pyridone-5-yl group, N-
  • a medicament comprising the compound according to any one of [1] to [17], a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • a therapeutic or prophylactic agent for diseases caused by thrombus formation comprising the compound according to any one of [1] to [17] or a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • R 41 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group.
  • T 1 and T 2 each independently represent a methine group or a nitrogen atom.
  • the Z 4G may have 1 to 3 substituents for which the A1 group force described in [1] above is also selected.
  • R la , R lb , R lc , R ld , R 2 , ZZ 2 and Z 3 are the same as R la , R lb , R lc , R ld , R 2 , ZZ 2 and Z 3 described in [1], respectively. It is the same meaning. Or a salt thereof or a hydrate thereof.
  • R 2 is, following A2 groups force is also 1-3 may have a substituent group phenyl group selected, said [22] - [26], according to the deviation or claim Compound or salt thereof or hydrate thereof:
  • ⁇ Group A2> CI 6 alkoxy group, C1-6 alkyl group, C1-6 alkoxy C1 6 alkyl group, C3-8 cycloalkyloxy group, C2-6 alkyloxy group which may have a group selected from the following B2 group , C2-6 A group consisting of an alkyloxy group, a benzyloxy group, a pyridylmethoxy group, a hydroxyl group and a halogen atom.
  • Fluorine atom C1-6 alkoxy group, amino group, mono (C 1-6 alkyl) amino group, di (C1 6 alkyl) amino group, strong rubamoyl group, mono (C1 6 alkyl) aminocarbol group and di (C1 A group consisting of 6 alkyl) aminocarbo groups.
  • R 2 is a phenyl group having 2 to 3 substituents for which the following A4 group force is also selected.
  • R 2 is the formula
  • R represents a hydrogen atom or a fluorine atom.
  • R 2b means a hydrogen atom, a methoxy group, an isopropoxy group, an n-propoxy group, a aryloxy group or a 2-fluoroethoxy group.
  • R 2e and R 2d each independently represent a hydrogen atom, a methoxy group, an ethoxy group, an isopropoxy group, an n-propoxy group, a dimethylaminocarboromethoxy group, a 2-dimethylaminoethoxy group, or 2-amino-2.
  • R 2 is a 3 ethoxy-4-dimethylaminocarboromethoxy group, a 3,4-diaryloxyphenyl group, a 3 ethoxy-4 mono (2 dimethylaminoethoxy) phenol group, 3 Ethoxy 4 1- (2-methoxyethoxy) phenol group, 3, 4 Diethoxy phenol group, 3, 5-Dimethoxy mono 4-hydroxy phenol group, 3-Ethoxy 1 6-Fluoro 4-I Sopropoxy Phenol group, 3-ethoxy-4-isopropoxyphenyl group, 3-methoxy-4 isopropoxyphenyl group, 3,4-dimethoxy-6-fluorophenol group, 3,4,5-trimethoxyphenol Group, 3-methoxy-5-n-propoxy 6-fluorophenyl group, 3-methoxy-1-5-aryloxy 6-fluorophenol group, 3-methoxy-1-5-hydroxypropyl-6-fluorophenol group, 3 —Methoxy— 5— (2-Fluoroe
  • a therapeutic or prophylactic agent for diseases caused by thrombus formation comprising the compound according to any one of the above [22] to [31], or a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • a therapeutic or prophylactic agent for a disease selected from the following group E1, comprising the compound according to any one of the above [22] to [31] or a salt thereof, or a hydrate thereof: ⁇ Group E1>
  • a therapeutic or prophylactic agent for a disease selected from the following group E2, comprising the compound according to any one of the above [22] to [31], or a salt thereof, or a hydrate thereof: ⁇ Group E2>
  • the structural formula of the compound may represent a certain isomer for convenience.
  • the present invention includes all geometrical isomers, optical isomers, and the like that occur in the structure of the compound. It includes isomers such as stereoisomers and tautomers, and mixtures of isomers, and is not limited to the description of the formula for convenience, and may be any one isomer or mixture. Therefore, the compound of the present invention is not limited in the present invention and may include both optically active substances and racemates.
  • crystal polymorphism may exist, but it is not limited in the same manner, and it may be a single substance or a mixture of any of the crystal forms. Hydrates are included.
  • the "disease caused by thrombus formation” is not particularly limited as long as it is a disease in which thrombus formation occurs directly or indirectly, but specific examples include, for example, thrombosis and deep vein thrombosis.
  • Pulmonary embolism, cerebral infarction, myocardial infarction, vascular restenosis, disseminated intravascular coagulation syndrome means a malignant tumor, and preferably includes deep vein thrombosis, pulmonary embolism, cerebral infarction, myocardial infarction, vascular restenosis or disseminated intravascular coagulation syndrome.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • Preferable examples of “no, rogen atom” include, for example, fluorine atom, chlorine atom and the like.
  • the "C1-6 alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, and a 1 propyl group.
  • the "C2-6 alkenyl group” means a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms containing one double bond.
  • vinyl group ethyl group
  • aryl group (2-probe group)
  • 1 probe group iso-propyl group (1-methylvinyl group)
  • 1-buture group 2 butyr group
  • 3 A butyr group a pentenyl group, a hexyl group and the like can be mentioned.
  • C2-6 alkynyl group means a linear or branched alkyl group having 2 to 6 carbon atoms and having one triple bond.
  • ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propyl group, butur group, pentynyl group, hexynyl group and the like can be mentioned.
  • C3-8 cycloalkyl group means a monocyclic saturated aliphatic hydrocarbon having 3 to 8 carbon atoms Specific examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, and the like.
  • C6-10 aryl group means an aromatic hydrocarbon cyclic group having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples thereof include a phenyl group and a naphthyl group.
  • a "5- to 10-membered heteroaryl group” is an aromatic group having 5 to 10 atoms constituting a ring and containing 1 to 5 heteroatoms in the atoms constituting the ring. Specific examples include, for example, furyl, chenyl, pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, flazanyl.
  • thiadiazolyl group oxaziazolyl group, pyridyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, triazyl group, purinyl group, pteridyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, naphthyridinyl group, quinoxalinyl group, cinnolinyl group, quinazolinyl group Group, phthalajuryl group, imidazopyridyl group, imidazothiazolyl group, imidazoxazolyl group Benzothiazolyl group, benzoxazolyl group, benzimidazolyl group, indolyl group, isoindolyl group, indazolyl group, pyropyridyl group, chenobilidyl group, furopyridyl group, benzothiadiazolyl group, benzoxaziazolyl group,
  • 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group means (1) the number of atoms constituting the ring is 5 or 6, and (2) 1 to 2 atoms in the atoms constituting the ring (3) 1 to 2 double bonds in the ring, or (4) 1 to 2 carbocyclic groups in the ring.
  • (5) means a non-aromatic cyclic group, and specific examples thereof include, for example, pyrrolidinyl group, piperidyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, tetrahydrofuryl group, tetrahydropyranyl group, pyridonyl Groups and the like.
  • di- 16-alkoxy group means an oxy group to which the above-defined "di-16 alkyl group” is bonded, and specific examples thereof include, for example, a methoxy group, an ethoxy group, and a 1-propyloxy group.
  • the "C3-8 cycloalkyloxy group” means an oxy group to which the above-defined "C3-8 cycloalkyl group” is bonded.
  • a cyclopropyloxy group A cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclooctyloxy group, and the like.
  • the "C2-6 alkyloxy group” means an oxy group to which the above-defined "C2-6 alkyl group” is bonded, and specific examples thereof include, for example, a vinyloxy group (ethyloxy group). Group), allyloxy group (2-propyloxy group), 1 probeloxy group, isopropoxyl group (1-methyl butyloxy group), 1 butyroxy group, 2-butyroxy group, 3-butenyloxy group, Examples include a pentyloxy group and a hexyloxy group.
  • the "C2-6 alkyloxy group” means an oxy group to which the above-defined "C2-6 alkyl group” is bonded, and specific examples thereof include, for example, an ethynyloxy group, 1 propoxy group, and the like. -Luoxy group, 2-propyoxy group, butyroxy group, pentyloxy group, hexynyloxy group and the like.
  • the "C16 alkylthio group” means a thio group to which the above-defined “dialkyl group” is bound, and specific examples thereof include, for example, a methylthio group, an ethylthio group, and a 1 propylthio group. Group, 2-propylthio group, butylthio group, pentylthio group and the like.
  • the "C16 alkyl sulfiel group” is a bond of the above defined “dialkyl group”. Specific examples thereof include, for example, methylsulfuryl group.
  • Ethylsulfuryl group 1-propylsulfuryl group, 2-propylsulfuryl group, butylsulfyl group, pentylsulfuryl group and the like.
  • the "C16 alkyl sulfonyl group” means a sulfonyl group to which the above-defined "C16 alkyl group” is bonded. Specific examples include, for example, a methyl sulfonyl group, Examples thereof include ethinolesnorehoninole group, 1-propinolesnorehoninole group, 2-propinolesnorehoninole group, butinosenosulfonyl group, pentylsulfol group and the like.
  • the "C2-7 alkyl carbo group” means a carbonyl group to which the above-defined "C 1-6 alkyl group” is bonded. Specific examples thereof include, for example, an acetyl group, propio group, and the like. -Group, isopropionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, bivaloyl group and the like.
  • the "C6-10 aryloxy group” means an oxy group to which the above-defined "C6-10 aryloxy group” is bonded. Specific examples include, for example, a phenyloxy group, a 1 naphthyloxy group, A 2-naphthyloxy group may be mentioned.
  • the "5- to 10-membered heteroaryloxy group” means an oxy group to which the above-defined "5- to 10-membered heteroaryl group” is bonded.
  • a furyloxy group for example, a furyloxy group , A phenyloxy group, a pyrrolyloxy group, an imidazolyloxy group, a pyridyloxy group, a pyrazi-loxy group, and the like.
  • the "5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group” means an oxy group to which the above-defined "5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group” is bonded. Examples thereof include a pyrrolidyl-oxy group, a piperidyl-loxy group, a morpholinyloxy group, a thiomorpholinyloxy group, a tetrahydrofuryloxy group, a tetrahydrobilanyloxy group, and the like.
  • C6-10 aryl group means a methyl group to which the above-defined "C6-10 aryl group” is bonded. Specific examples include, for example, a benzyl group, a 1 naphthylmethyl group. 2-naphthylmethyl group.
  • the "C6-10 aryl group” means an amino group to which the above-defined “C6-10 aryl group” is bonded, and specific examples thereof include a phenylamino group, a 1 naphthylamino group, and the like. , 2-naphthylamino group.
  • the "5- to 10-membered heteroarylmethyl group” means a methyl group to which the above-defined "5- to 10-membered heteroarylmethyl group” is bonded.
  • a furylmethyl group And a phenylmethyl group, a pyrrolylmethyl group, an imidazolylmethyl group, a pyridylmethyl group, and a pyradylmethyl group As a specific example, for example, a furylmethyl group And a phenylmethyl group, a pyrrolylmethyl group, an imidazolylmethyl group, a pyridylmethyl group, and a pyradylmethyl group.
  • the "5- to 10-membered heteroarylamino group” means an amino group to which the above-defined "5- to 10-membered heteroarylamino group” is bonded.
  • a furylamino group A cherylamino group, a pyrrolylamino group, an imidazolylamino group, a pyridylamino group, a pyrajylamino group, and the like.
  • “Mono (C1-6 alkyl) amino group” means an amino group in which one “C1-6 alkyl group” defined above is bonded, and specific examples include, for example, a methylamino group. And ethylamino group.
  • the “di (C16 alkyl) amino group” means an amino group in which two “C16 alkyl groups” defined above are bonded, and specific examples include, for example, a dimethylamino group, methylethyl group, and the like. And a luamino group.
  • “Mono (C1-6 alkyl) aminocarbonyl group” means a carbo group to which the above-defined “mono (C1-6 alkyl) amino group” is bonded. Examples thereof include a methylaminocarbonyl group and an ethylaminocarbonyl group.
  • the "di (C1-6 alkyl) aminocarbonyl group” means a carbo group to which the above-defined “di (C1-6 alkyl) amino group” is bonded. Examples thereof include dimethylaminocarbol group, methylethylaminocarbo ol group and the like.
  • “Mono (C2-7 alkylcarbol) amino group” means an amino group to which one of the above-defined “C2-7 alkyl group” is bonded. Examples thereof include an acetylamino group and an ethylcarbo-lumino group.
  • the “di (C2-7 alkylcarbonyl) amino group” means an amino group in which two “C2-7 alkylcarbonyl groups” defined above are bonded. Examples thereof include a diacetylamino group and a di (ethylcarbonyl) amino group.
  • dimethylamino C1 6 alkoxy group means the "C 1-6 alkoxy group to which the dimethylamino group is bonded" as defined above, specifically, a 2 dimethylamino-ethoxy group, a 3- Examples thereof include dimethylaminopropoxy group.
  • the "C1-6 alkoxy C1-6 alkyl group” means a “C1-6 alkyl group” to which the above-defined "C1-6 alkoxy group” is bonded, specifically a methoxymethyl group, An ethoxymethyl group etc. are mentioned.
  • the “pyridylmethoxy group” means a methoxy group to which a pyridyl group is bonded, and specifically includes 2-pyridylmethoxy group, 3-pyridylmethoxy group, and 4-pyridylmethoxy group.
  • indazolyl group means a monovalent group derived by removing one hydrogen atom at any position of the indazole ring force, and specifically includes 1 indazolyl group, 3 indazolyl group, and the like. Can be mentioned.
  • the "furyl group” means a monovalent group derived by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from the furan ring, and specifically includes a 2 furyl group and a 3 furyl group.
  • Pyridyl group means a monovalent group derived from the pyridine ring force by removing one hydrogen atom at an arbitrary position, specifically, a 2-pyridyl group, a 3-pyridyl group, a 4-pyridyl group. Are listed.
  • N-oxypyridyl group means the above-mentioned “pyridyl group” in which a nitrogen atom in the ring is oxidized, specifically, an N-oxy-2 pyridyl group, an N-oxy-3 Examples include a pyridyl group and an N-oxy-4 pyridyl group.
  • the "pyrimidinyl group” means a -valent group derived by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from the pyrimidine ring, specifically, a 2 pyrimidinyl group, a 4 pyrimidyl group, 5 And pyrimidinyl group.
  • Chenyl group means a monovalent group derived by removing one hydrogen atom at any position of the thiophene ring force, and specific examples include a 2-chenyl group and a 3-chenyl group. .
  • the "pyrazur group” means a monovalent group derived by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from a pyrazine ring.
  • Benzotriazolyl group means a monovalent group derived by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from a benzotriazole ring, specifically, a 4-benzotriazolyl group or the like. Can be mentioned.
  • Pyridonyl group means that the pyridone ring force is derived by removing one hydrogen atom at an arbitrary position. Means a monovalent group, specifically a formula
  • N-methylpyridonyl group means the above-mentioned “pyridonyl group” in which a methyl group is bonded to a nitrogen atom in the ring.
  • “Pyridylmethyl group” means a methyl group to which the above-defined “pyridyl group” is bonded, and specifically includes 2-pyridylmethyl group, 3-pyridylmethyl group, and 4-pyridylmethyl group.
  • “Chenylmethyl group” means a methyl group to which the “cell group” defined above is bound, and specific examples include a 2-phenylmethyl group and a 3-phenylmethyl group.
  • Z 4 ° is a morpholino group, formula
  • R 41 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group.
  • T 1 and T 2 each independently represent a methine group or a nitrogen atom.
  • the Z 4G may have 1 to 3 substituents for which the A1 group force described in [1] above is also selected.)
  • z 4G for example, the formula
  • the group represented by can be mentioned.
  • salt refers to a salt that forms a salt with the compound of the present invention and is pharmacologically. It is not particularly limited as long as it is acceptable, and examples thereof include inorganic acid salts, organic acid salts, inorganic basic salts, organic basic salts, acidic or basic amino acid salts, and the like.
  • Preferable inorganic acid salts include, for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate and the like.
  • Preferred examples of organic acid salts include, for example, acetate, succinate. Acid salt, fumarate, maleate, tartrate, citrate, lactate, stearate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzene Examples thereof include sulfonates.
  • Preferable examples of the inorganic base salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt and ammonium salt.
  • Preferred examples of the organic base salt include, for example, a jetylamine salt, a diethanolamine salt, a meglumine salt, N, N, monodibenzylethylenediamine salt and the like.
  • Preferable examples of acidic amino acid salts include, for example, aspartate, glutamate and the like, and preferable examples of basic amino acid salts include, for example, arginine salt, lysine salt, orthine salt and the like. .
  • the compound of the present invention has an excellent blood coagulation factor Vila inhibitory action and anti-blood coagulation action, diseases associated with thrombus formation (for example, deep vein thrombosis, pulmonary embolism, cerebral infarction, myocardial infarction) (Johannes Ruef & Hugo A Katus, New antithrombotic drugs on the n orizon, Expert Opin.Investig. Drugs (2003) 12 (5): 781-797).
  • the compound of the present invention having an excellent inhibitory effect on blood coagulation factor Vila is useful as a preventive or therapeutic agent for malignant tumors (Mattias Belting et al "Regulation of angiogenesis by tissue factor cytoplasmic domain signaling, Nature Medicine (2004) 10 (5): 502-509; X Jiang et al "Formation of tissue f actor-factor Vila-factor Xa complex promotes cellular signaling and migration of hu man breast cancer cells, J Thromb Haemost, (2004) 2 : 93—101; Hembrough TA.
  • Swa rtz GM Papathanassiu A. Vlasuk GP. Rote WE. Green SJ. Pribluda VS., Tissue fact or / factor Vila inhibitors block angiogenesis and tumor growth through a nonhemosta tic mechanism.Cancer Research. (2003) 63 (11): 2997— 3000).
  • the compound of the present invention has an excellent blood coagulation-inhibiting action, and is safer and has an appropriate physicochemical stability. Useful as a preventive agent.
  • the compound of the present invention can be produced by the method described below. However, the production method of the compound of the present invention is not limited to these.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by the following Method A, Method B or Method C.
  • compounds (la) in which Z 1 and Z 2 are hydrogen atoms can be produced by the following method C
  • a compound (lb) in which X is a formula —CO group, formula CS group or SO— group can be produced by the following method B.
  • R la , R lb , R lc , R ld , R 2 , R 3 x, zzz 3 and z 4 are as defined above.
  • This step is carried out in a solvent in the presence or absence of an active esterifying agent, in the presence of a condensing agent, This is a step for producing the compound (1) of the present invention by reacting the compound (2) with the compound (3) in the presence or absence of a group.
  • the compound (2) used can be used in free form or as a salt.
  • the salt of the compound (2) is not particularly limited, but specifically, hydrochloride (amidine moiety), trifluoroacetate (amidine moiety), lithium salt (carboxylic acid moiety), sodium salt (carboxylic acid moiety) And so on.
  • the compound (3) used can be used in a free form or a salt.
  • the salt of compound (3) is not particularly limited, and specific examples include hydrochloride.
  • hydrochloride of compound (3) it is carried out in the presence of a base such as triethylamine.
  • the compound (2), the compound (3), and the active esterifying agent can coexist and react.
  • the compound (2) is first reacted with the active esterifying agent, Compound (3) can also be added to the reaction mixture to react.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the raw material compounds and reagents to some extent. , Ethers (jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.), amides (dimethylformamide, dimethylacetamide, etc.) and the like, preferably dichloromethane, tetrahydrofuran or dimethylformamide.
  • the condensing agents used are dicyclohexyl carpositimide (DCC), 1,1'-oxalyldiimidazole, 2,2'-dipyridyl disulfide, N, N, disuccinimidyl carbonate, diphenol.
  • DCC dicyclohexyl carpositimide
  • 1,1'-oxalyldiimidazole 1,1'-oxalyldiimidazole
  • 2,2'-dipyridyl disulfide 1,1'-oxalyldiimidazole
  • N 1,1'-oxalyldiimidazole
  • 2,2'-dipyridyl disulfide 2,2'-dipyridyl disulfide
  • N N, N, disuccinimidyl carbonate
  • diphenol diphenol.
  • Examples of the base to be used include triethylamine and tertiary organic amines such as N-methylmorpholine, and preferred is triethylamine.
  • Examples of the active esterifying agent used include N-hydroxy compounds such as N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide, and preferably 1-hydroxybenzo Triazole.
  • the reaction temperature varies depending on the starting material, solvent, condensing agent, active esterifying agent, etc., but in the active esterification step, it is usually 10 to 25 ° C., preferably 5 to 10 ° C. In the subsequent amidation step, the temperature is usually 0 to 40 ° C, and preferably 10 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, condensing agent, active esterifying agent, reaction temperature and the like. Usually, the reaction time is 0.5 to 72 hours, and preferably 1 to 24 hours.
  • R la , R lb , R lc , R ld , R 2 , R 3 , Z 1 and Z 2 are as defined above.
  • Pro 1 is a protecting group for an amino group (preferably a t-butyloxycarbonyl group or the like)
  • X a is a —CO group, a —CS group or a —SO— group
  • L 1 is , Hydroxyl group, chlorine atom, odor
  • This step is a condensation reaction step in which compound (2) and compound (4) are reacted in a solvent in the presence or absence of an active esterifying agent, in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of a salt group. is there.
  • the compound (2) used can be used in free form or as a salt.
  • the salt of the compound (2) is not particularly limited, but specifically, hydrochloride (amidine moiety), trifluoroacetate (amidine moiety), lithium salt (carboxylic acid moiety), sodium salt (carboxylic acid moiety) And so on.
  • this process can be performed according to the above-mentioned A-1 process.
  • This step is a step for producing a compound (5) by deprotecting a protecting group in the compound obtained in the above-mentioned step B-1 in a solvent.
  • Examples of the protecting group for an amino group include, for example, an optionally substituted aliphatic acyl group, a substituted, aromatic asil group, a substituted methylene group that forms an alkoxycarbonyl group or a Schiff base.
  • Group can be used, and is preferably a t-butyloxycarboxyl group.
  • the protecting group in the compound obtained in the above-mentioned B-1 step is the protecting group of this amino group
  • the compound obtained in the above-mentioned B-1 step in a solvent in the presence of an acid or a base is the protecting group of this amino group
  • the solvent used does not inhibit the reaction and dissolves the raw materials and reagents to some extent.
  • alcohols methanol, ethanol, n propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexane Xanol, methylcerosolve, etc.
  • ethers jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, etc.
  • halogenated hydrocarbons (dichloromethane, 1,2-dichloroethane, black mouth) Form)
  • water or a mixed solvent of water and the above solvent, preferably ethers (particularly preferably dioxane) or alcohols (particularly preferably ethanol).
  • Examples of the acid used include inorganic acids (hydrobromic acid, hydrogen bromide, hydrochloric acid, hydrogen chloride, hydrogen fluoride, sulfuric acid, perchloric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc.) or organic acids (trifluoroacetic acid, Trifluoromethanesulfonic acid, etc.), preferably hydrogen chloride or trifluoroacetic acid.
  • inorganic acids hydrobromic acid, hydrogen bromide, hydrochloric acid, hydrogen chloride, hydrogen fluoride, sulfuric acid, perchloric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc.
  • organic acids trifluoroacetic acid, Trifluoromethanesulfonic acid, etc.
  • Examples of the base used include alkali metal carbonates (lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), alkali metal hydroxides (lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), metal Alkoxides (lithium methoxide, sodium methoxide, sodium metoxide, potassium t-butoxide, etc.) or ammonia (ammonia water, concentrated ammonia monomethanol, etc.).
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials, the solvent, the deprotecting agent and the like, but is usually 0 to 150 ° C., preferably 10 to 60 ° C.
  • reaction time varies depending on the starting material, solvent, deprotecting agent, reaction temperature and the like, it is usually 1 to 72 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the compound (5) to be used can be used in a free form or a salt.
  • the salt of the compound (5) is not particularly limited, and specific examples include hydrochloride and trifluoroacetate.
  • the compound (6) to be used is a carboxylic acid, it can be used in a free form or a salt.
  • the salt of the compound (6) there are no particular limitations on the salt of the compound (6), but specific examples include lithium salts and sodium salts. I can give it.
  • This step is a step for producing a compound (lb) by reacting compound (5) with compound (6) in a solvent in the presence of a base and a condensing agent.
  • this process can be performed according to the above-mentioned A-1 process.
  • L 1 is a leaving group (preferably a halogen atom such as a chlorine atom or a bromine atom)]
  • compound (5) is reacted with compound (6) in a solvent in the presence of a base.
  • the compound (lb) is produced.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the raw material compounds and reagents to some extent.
  • halogenated hydrocarbons chloroform, dichloromethane, 1, 2 -Dichloromethane, carbon tetrachloride, etc.
  • aromatic hydrocarbons benzene, toluene, black benzene, etc.
  • ethers jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, etc.
  • Organic solvents such as nitriles (acetonitrile, propio-tolyl, etc.), sulfoxides (dimethyl sulfoxide, etc.), and mixed solvents thereof can be mentioned, preferably 1,2-dichloroethane and dimethyl sulfoxide.
  • the base used is not particularly limited as long as the desired compound can be obtained and does not produce an inseparable by-product, and specific examples include N-methylmorpholine, triethylamine. , Tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methinorepiperidine, pyridine, 4 pyrrolidinopyridine, picoline, 4 (N, N dimethylamino) pyridine, 2, 6 di (t-butyl) 4-methylpyridine, quinoline, N, N- dimethylaline, N, N jetylaline, 1,5 diazabicyclo [4. 3. 0] nonane 5 (DBN), 1,4-diazabicyclo [2. 2. 2] Organic bases such as octane (DABCO), 1,8 diazabicyclo [5. 4. 0] unde 7 ene (DBU) are exemplified, and preferred is triethylamine or pyridine.
  • DBU octan
  • reaction temperature varies depending on the starting materials, solvent, base and the like, it is usually 10-50 ° C, preferably 0-40 ° C.
  • reaction time varies depending on the starting material, solvent, base, reaction temperature, etc., but is usually 0.5 to 72. C , which is preferably 36 hours
  • R la , R lb , R le , R ld , R 2 , R 3 , X, Z 3 and Z 4 are as defined above.
  • This step comprises reacting compound (7) with compound (3) in a solvent in the presence or absence of an active esterifying agent, in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of a salt group. ).
  • this process can be performed according to the above-mentioned A-1 process.
  • This step is a step for producing the compound (la) of the present invention from the compound (8), and (1) presence of an acid and a metal reagent in a solvent, or (2) presence of a catalytic reduction catalyst in a solvent. Can be done below.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material compounds and reagents to some extent.
  • alcohols methanol, ethanol, etc.
  • N propanol isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methyl caffeol sorb, etc.
  • ethers jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, Dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, etc.
  • water or a mixed solvent of water and the above organic solvent, preferably a mixed solvent of alcohols and water (most preferably methanol and water). is there.
  • the acid to be used examples include inorganic acids (hydrogen bromide aqueous solution, hydrogen chloride aqueous solution, sulfuric acid, perchloric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc.), organic acids (acetic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, etc.), etc.
  • it is a salt / aqueous hydrogen chloride solution or acetic acid.
  • the metal reagent to be used examples include iron, zinc, tin and the like, and iron is preferable.
  • reaction temperature varies depending on the starting materials, solvent, acid, metal reagent and the like, it is generally 10-100 ° C, preferably 30-60 ° C.
  • reaction time varies depending on the starting material, solvent, acid, metal reagent, reaction temperature and the like, it is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • esters methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, jetyl carbonate
  • ethers jetyl ether, Diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, etc.
  • alcohols methanol, ethanol, n propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexane Hexanol, methyl caffeosolve, etc.
  • organic acids such as acetic acid
  • water or a mixed solvent of the above solvent and water, preferably alcohols, ethers, organic acids or water (most preferably Alcohols or organic
  • the catalyst used is preferably noradium carbon, Raney nickel, acid platinum, platinum-black, rhodium-aluminum oxide, triphenylphosphine-rhodium chloride, palladium barium sulfate.
  • the pressure is not particularly limited, but is usually 1 to: LO pressure.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound, catalyst, pressure, solvent, etc.
  • reaction time varies depending on the raw material compound, catalyst, solvent, reaction temperature and the like, but is usually 1 hour to 72 hours.
  • Compound (6) or Compound (7) may be a commercially available product, or can be easily produced from a commercially available product by a method commonly used by those skilled in the art.
  • compound (2) and compound (7) should be manufactured by method D (D1-1 and D2-1 steps) or method E (E1-1 and steps E2-1) described below. You can also.
  • R la R lb R lc , R ld R 2 Z 1 and Z 2 are as defined above.
  • the compound (9), the compound (10), and the compound (11) commercially available ones can be used, or they can be easily produced from commercially available ones by those skilled in the art.
  • the compound (9) to be used can be used in a free form or a salt.
  • the salt of the compound (9) is not particularly limited, and specific examples include hydrochloride and trifluoroacetate.
  • This step is carried out in the presence of a Lewis acid in an appropriate solvent in the presence of compound (9), compound (10) and Process of producing ester by reacting cyanide (first half process) and process of hydrolyzing the resulting ester form to produce compound (2) (second half process)
  • the solvent used include alcohols (methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, Methyl solvate, etc.), preferably methanol.
  • Lewis acid examples include boron trifluoride 'jetyl ether complex, aluminum chloride, zinc chloride, tin chloride, and tetrasalt-titanium, and boron trifluoride ⁇ jetyl ether is preferable. It is a complex.
  • isocyanide examples include (4-tolylsulfol) methyl isocyanide (para-toluenesulfol methyl isocyanide) and 2- (4-morpholinyl) ethyl isocyanide, and preferably (4- Tolylsulfol) methyl isocyanide.
  • the reaction temperature varies depending on the starting material, solvent, isocyanate, etc., but is usually from -10 ° C to 100 ° C, preferably from 0 ° C to 60 ° C.
  • reaction time varies depending on the starting material, solvent, isocyanate, reaction temperature, etc., it is usually 1 to 72 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • the solvent used in the latter process is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material compounds and reagents to some extent.
  • alcohols methanol, ethanol, n -propanol, Isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methylcetosolve, etc.), amides (formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide, N-methylpyrrolidone), ethers (such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether), sulfoxides (dimethylsulfone) And a mixed solvent thereof, preferably alcohols (preferably methanol).
  • Bases used in the latter half of the process include lithium hydroxide, sodium hydroxide, hydroxide Examples thereof include potassium and calcium hydroxide, and sodium hydroxide is preferred.
  • the reaction temperature in the latter half of the process varies depending on the starting material, solvent, base and the like, but is usually ⁇ 10 to 150 ° C., and preferably 0 to 60 ° C.
  • reaction time varies depending on the starting material, solvent, base, reaction time, etc., but is usually 1 to 72 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • compound (11), compound (10), and isocyanic acid compounds are reacted in an appropriate solvent in the presence of a Lewis acid, and then the resulting ester is hydrolyzed to produce compound (7).
  • this process can be performed according to the above-mentioned D1-1 process.
  • R la , R lb , R lc , R ld , R 2 , Z 1 and Z 2 are as defined above.
  • Pro 2 means a protecting group for a carboxyl group (preferably a C1-6 alkyl group, particularly a methyl, ethyl, isopropyl group, etc.).
  • the compound (14) a commercially available product can be used, or it can be easily produced from a commercially available product by a method usually performed by those skilled in the art.
  • the solvent used in the first step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material compounds and reagents to some extent.
  • aliphatic hydrocarbons penentane, hexane, heptane
  • aromatic hydrocarbons toluene, benzene, xylene, mesitylene, nitrobenzene, etc.
  • nitriles acetonitrile, etc.
  • halogenated hydrocarbons dichloromethane, chloroform, tetrasalt-carbon, etc.
  • a mixed solvent thereof, and toluene is preferable.
  • Examples of the metal catalyst used in the first step include rhodium acetate, rhodium trifluoroacetate, rhodium chloride, copper sulfate, copper chloride, diacetylacetone copper, and preferably rhodium acetate.
  • the reaction temperature in the first step varies depending on the starting material, solvent, metal catalyst, etc., but is usually 10 to 150. C, preferably 30-120. C.
  • the reaction time in the first half of the process varies depending on the starting material, solvent, metal catalyst, reaction temperature, etc. Power is usually 1 to 72 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • the solvent used in the latter process is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material compounds and reagents to some extent.
  • alcohols methanol, ethanol, n -propanol, Isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methylcetosolve, etc.), amides (formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide, N-methylpyrrolidone, etc.), ethers (jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, etc.), nitriles (acetonitrile) Etc.), sulfoxides (such as dimethylsul
  • Bases used in the latter half of the process include lithium hydroxide, sodium hydroxide, hydroxide Examples thereof include potassium and calcium hydroxide, and sodium hydroxide is preferred.
  • the reaction temperature in the latter half of the process varies depending on the starting material, solvent, base and the like, but is usually ⁇ 10 to 150 ° C., and preferably 0 to 60 ° C.
  • reaction time in the latter half of the process varies depending on the starting material, solvent, base, reaction temperature, etc., but is usually 1 to 72 hours, preferably 6 to 24 hours.
  • This step is a step of producing compound (7) by reacting compound (11) with compound (14) in a solvent in the presence of a metal catalyst and further removing the protecting group.
  • This step can be performed according to the above-mentioned E1-1 step.
  • Compound (11) and compound (14) of Method D and Method E can also be produced by the following method.
  • This method is a method for producing compound (11) c
  • R la , R lb , and R ia are as defined above, and Pro or amino group A protecting group (preferably a t-butyloxycarbonyl group, etc.).
  • Pro or amino group A protecting group preferably a t-butyloxycarbonyl group, etc.
  • This step is a step for producing the compound (16) by protecting the amino group of the compound (15) in a solvent.
  • protecting groups varies depending on the type, generally known methods in the art of organic synthetic chemistry, such as TWGreene, (Protective uroups in Organic Syntnesis), John Wiley & Sons: JFWMcOmis, (Protective Groups in Organic Hemistry), Plenum Press, and can be carried out as follows.
  • This step is a step for producing the compound (17) by reacting the compound (16) with hydroxylamine hydrochloride in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material compounds and reagents to some extent.
  • alcohols methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n— Butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methylcetosolve, etc.
  • amides formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethyl phosphate triamide, N-methyl Pyrrolidone
  • ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide.
  • a mixed solvent thereof can be mentioned, preferably, alcohol ethers (
  • Examples of the base to be used include triethylamine and tertiary organic amines such as N-methylmorpholine, and preferred is triethylamine.
  • reaction temperature varies depending on the starting material, solvent, base, etc., but is usually 0 to 150 ° C. Appropriately ⁇ , 50 ⁇ : LOO ° C.
  • reaction time varies depending on the starting material, solvent, base, reaction temperature and the like, it is usually 1 to 96 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • This step is a step for producing compound (18) by reacting compound (17) with an acetylating agent in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material compound and the reagent to some extent.
  • aliphatic hydrocarbons penentane, hexane, heptane, etc.
  • Aromatic hydrocarbons toluene, benzene, xylene, mesitylene, nitrobenzene, etc.
  • esters methyl acetate, ethyl acetate, etc.
  • amides formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide, N— Methylpyrrolidone, etc.
  • ethers jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, etc.
  • ketones acetone, methyl ethyl ketone, etc.
  • nitriles acetonitrile, etc.
  • Ro
  • acetylating agent examples include acetyl chloride and acetic anhydride, and acetyl chloride is preferable.
  • Examples of the base to be used include triethylamine and tertiary organic amines such as N-methylmorpholine, and preferred is triethylamine.
  • the reaction temperature varies depending on the starting material, solvent, acetylating agent and the like. . And preferably 25-60. C.
  • reaction time varies depending on the starting material, solvent, acetylating agent, reaction temperature, etc., it is usually 1 to 72 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • This step is a step for producing compound (19) by reacting compound (18) with a base in a solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the raw material compounds and reagents to some extent.
  • ethers jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxy, etc.
  • Ethane diethylene glycol dimethyl ether
  • ketones acetone, methyl ethyl ketone
  • nitriles aceto-tolyl, etc.
  • halogens diichloromethane, 1,2-dichloroethane, black mouth form, etc.
  • sulfoxides Dimethyl sulfoxide and the like
  • tetrahydrofuran is preferred.
  • Examples of the base to be used include organic bases such as tetraptylammonium fluoride and triethylamine, and tetraptylammonium fluoride is preferred.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials, solvent, base and the like, but is usually 10 to 150 ° C, preferably 0 to 100. C.
  • reaction time varies depending on the starting material, solvent, base, reaction temperature, etc., it is usually 1 to 72 hours, preferably 6 to 24 hours.
  • This step is a step for producing a compound (11) by removing a protecting group from the compound (19) in a solvent.
  • this process can be performed according to the above-mentioned B-2 process.
  • Compound (14) can be produced by the following method.
  • This method is a method for producing compound (14).
  • R 2 has the same meaning as described above, and Pro 2 is a protecting group for a carboxyl group (preferably a C16 alkyl group, more preferably a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, etc. ).
  • a carboxyl group preferably a C16 alkyl group, more preferably a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, etc.
  • This step is a step for producing the compound (20) by protecting the carboxyl group of the compound (19) in a solvent.
  • protecting groups varies depending on the type, generally known methods in the art of organic synthetic chemistry, such as TWGreene, (Protective uroups in Organic Syntnesis), John Wiley & Sons: JFWMcOmis, (Protective Groups in Organic Hemistry), Plenum Press, and can be carried out as follows.
  • the protecting group is a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group or the like
  • the compound (19) is reacted with an alkyl halide (preferably, odomethane, odoethane, 2-yodopropane, etc.) in the presence of a base.
  • an alkyl halide preferably, odomethane, odoethane, 2-yodopropane, etc.
  • This step is a step of producing a compound (14) by reacting the compound (20) with a diazo reagent in the presence of a base in a solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material compounds and reagents to some extent.
  • aliphatic hydrocarbons penentane, hexane, heptane
  • aromatic Group hydrocarbons toluene, benzene, xylene, mesitylene, -toxene benzene, etc.
  • esters methyl acetate, ethyl acetate, etc.
  • amides formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide, N —Methyl pyrrolidone, etc.
  • Ethers Jetyl ether, Diisopropyl ether, Tetrahydrofuran, Dioxane, Dimethoxyethane, Diethylene glycol dimethyl ether, etc.
  • Ketones Acetone, Methyl ethyl ketone, etc.
  • Nitriles Accetonitrile, etc.
  • the diazotizing reagents used include 4-acetylaminobenzenesulfol azide, 4-methylbenzenesulfol azide, 2-naphthalenesulfol azide, benzenesulfone -Luazide and trifluoromethylsulfol azide are preferable, and 4-acetylaminobenzenesulfol azide is preferable.
  • the base to be used is not particularly limited as long as it can obtain the target compound and does not produce an inseparable by-product.
  • Specific examples include N-methylmorpholine, triethylamine. , Tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methinorepiperidine, pyridine, 4 pyrrolidinopyridine, picoline, 4 (N, N dimethylamino) pyridine, 2, 6 di (t-butyl) 4-methylpyridine, quinoline, N, N- dimethylaline, N, N jetylaline, 1,5 diazabicyclo [4. 3. 0] nonane 5 (DBN), 1,4-diazabicyclo [2. 2.
  • Organic bases such as octane (DABCO), 1,8 diazabicyclo [5. 4. 0] unde 7 1 (DBU), preferably 1,5 diazabicyclo [4. 3 0] Nona 1 5 Nen (DBN), 1, 4 Diazabicyclo [2. 2. 2] Octane (DABCO), or 1,8 diazabicyclo [5. 4. 0] Undeka 7 (DBU).
  • reaction temperature varies depending on the starting materials, solvent, diazo reagent, etc., it is generally 10 to 150 ° C, preferably 0 to 40 ° C.
  • reaction time varies depending on the starting material, solvent, diazotization reagent, reaction temperature, etc., it is usually 1 to 72 hours, preferably 1 to 16 hours.
  • the compound (1-2) of the present invention can be produced by the following Y method and Z method.
  • compounds (12a) in which Z 1 and Z 2 are hydrogen atoms can be produced by the following Z method.
  • R la , R lb , R, R ld , RZZZ 3 and Z 4 ° are as defined above.
  • This step is carried out by reacting compound (2) and compound (3z) in a solvent in the presence or absence of an active esterifying agent, in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of a base group. In this step, compound (12) is produced.
  • this process can be performed according to the above-mentioned A-1 process.
  • R la , R lb , R le , R ld , R 2 , Z 3 and Z 4 ° are the same as described above.
  • each process of the Z method will be described.
  • This step comprises reacting compound (7) with compound (3z) in a solvent in the presence or absence of an active esterifying agent, in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of a salt group, and compound (8z). ).
  • this process can be performed according to the above-mentioned A-1 process.
  • This step is a step for producing the compound (12a) of the present invention from the compound (8z). (1) In the solvent, in the presence of an acid and a metal reagent, or (2) In the solvent, the presence of a metal catalyst. The reaction can be carried out in the presence of catalytic reduction.
  • this process can be performed according to the above-mentioned C-2 process.
  • the target compound in each step is in accordance with a conventional method.
  • the reaction mixture may be brought to room temperature if desired, or ice-cooled, and neutralized with acid, alkali, oxidizing agent or reducing agent as appropriate, and not miscible with water and ethyl acetate.
  • Add an organic solvent that does not react with the target compound and separate the layer containing the target compound.
  • a solvent that is immiscible with the obtained layer and does not react with the target compound is added, the layer containing the target compound is washed, and the layer is separated.
  • the target compound can be collected by drying using a desiccant such as anhydrous magnesium sulfate or anhydrous sodium sulfate and removing the solvent.
  • the target compound can be collected by electrically desalting and then freeze-drying. When the entire reaction mixture is liquid and possible The target compound can be collected only by distilling off substances other than the target compound (eg, solvent, reagent, etc.) under normal pressure or reduced pressure.
  • substances other than the target compound eg, solvent, reagent, etc.
  • the target compound is first filtered by a filtration method.
  • the target compound collected by filtration is washed with an appropriate organic or inorganic solvent and dried to treat the mother liquor in the same manner as when the whole reaction mixture is liquid, thereby collecting further target compound. be able to.
  • the reagent or catalyst is present as a solid, or the reaction mixture as a whole is liquid, and only the reagent or catalyst is precipitated as a solid during the collection process, and If the target compound is dissolved in the solution, first remove the reagent or catalyst by filtration, wash the filtered reagent or catalyst with an appropriate organic or inorganic solvent, and combine the resulting washing solution with the mother liquor. The resulting mixture is mixed with the above reaction mixture
  • the target compound can be collected by treating in the same manner as when the body is liquid. In particular, when a compound other than the target compound contained in the reaction mixture does not inhibit the reaction in the next step, it can be used in the next step as the reaction mixture without isolating the target compound.
  • the purity of the target compound can usually be improved by a recrystallization method.
  • a single solvent or a mixed solvent that does not react with the target compound can be used. Specifically, first, the target compound is dissolved in a single or a plurality of solvents that do not react with the target compound at room temperature or under heating. The target compound can be crystallized from the mixture by allowing the resulting mixture to cool with ice water or the like or at room temperature.
  • the purity of the target compound can be improved by various chromatographic methods.
  • weakly acidic silica gels such as silica gel 60 (70-230mesh or 340-400mesh) manufactured by Merck or BW-300 (300mesh) manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd. can be used. If the target compound has basicity and the above silica gels are excessively adsorbed, propylamine-coated silica gel (200-350 mesh) manufactured by Fuji Silicon Chemical Co., Ltd. can be used.
  • NAM-200H or NAM-300H manufactured by Nam Laboratories can be used.
  • the purity of the target compound can also be improved by distillation.
  • the target compound can be distilled by reducing the pressure of the target compound at room temperature or under heating.
  • the above is a representative example of the production method of the compounds (1) and (1-2) according to the present invention.
  • the raw material compound in the production of the compound of the present invention ⁇
  • Various reagents are salts, hydrates or solvents. There is no particular limitation as long as it forms a hydrate, depending on the starting material, the solvent used, etc., and so long as the reaction is not hindered. It goes without saying that the solvent to be used is not particularly limited as long as it varies depending on starting materials and reagents and can dissolve the starting material to some extent without inhibiting the reaction.
  • the compounds (1) and (1-2) according to the present invention are obtained as a free monolith, the compounds (1) and (12) may be formed into salts or hydrates thereof. It can be converted according to conventional methods.
  • the compounds (1) and (12) according to the present invention are obtained as salts of the compounds (1) and (12) or hydrates of the compounds (1) and (12), the compound (1)
  • the free form of (12) can be converted according to the conventional method.
  • various isomers for example, geometric isomer, optical isomer, rotational isomer, stereoisomer, tautomer, etc.
  • Purified and isolated by separation means such as recrystallization, diastereomeric salt method, enzyme resolution method, various chromatographies (eg thin layer chromatography, column chromatography, gas chromatography, etc.) Can do.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is used as a medicine, the compound of the present invention and a suitable additive are usually mixed and formulated. However, the above does not deny that the compound of the present invention is used as a drug as it is.
  • excipients As the above additives, excipients, binders, lubricants, disintegrating agents, coloring agents, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, which are generally used in medicine. Agents, isotonic agents, buffering agents, preservatives, antioxidants, stabilizers, absorption promoters, and the like, and these can be used in appropriate combinations as desired.
  • excipient examples include lactose, sucrose, glucose, corn starch, mannitol, sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, light anhydrous caustic acid, aluminum silicate, calcium silicate, and metasilicate aluminate.
  • excipient examples include magnesium and calcium hydrogen phosphate.
  • binder examples include polybulal alcohol, methylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinyl chloride. -Lepyrrolidone, macrogol, etc. can be mentioned.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, polyethylene glycol, colloidal silica and the like.
  • disintegrant examples include crystalline cellulose, agar, gelatin, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, low-substituted hydroxypropylene noserose, canoleoxy methinoresenololose, Examples thereof include canoleboxymethinoresenorelose canoleum, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch, carboxymethyl starch sodium, and the like.
  • the above colorants are permitted to be added to pharmaceuticals such as iron sesquioxide, yellow sesquioxide, carmine, caramel, ⁇ -strength, titanium oxide, talc, riboflavin sodium phosphate, yellow aluminum lake, etc. Things can be mentioned.
  • flavoring agent examples include cocoa powder, heart force brain, fragrance powder, heart force oil, dragon brain, and cinnamon powder.
  • emulsifier or surfactant examples include stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, lauryl aminopropionic acid, lecithin, glyceryl monostearate, sucrose fatty acid ester, and glycerin fatty acid ester.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, benzyl benzoate, ethanol, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, polysorbate 80, nicotinamide, and the like.
  • hydrophilic properties such as polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, methinoresenorelose, hydroxymethinoresenorelose, hydroxyethinoresenolate, hydroxypropylcellulose, etc. There may be mentioned polymers.
  • isotonic agent examples include glucose, sodium chloride salt, mannitol, sorbitol, etc.
  • buffers such as phosphates, acetates, carbonates, and citrates.
  • preservatives examples include methyl paraben, propyl paraben, chlorobutanol, and benzil.
  • examples thereof include alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • antioxidant examples include sulfite, ascorbic acid, a-tocopherol and the like.
  • Examples of the stabilizer include those generally used in medicine.
  • the above preparations include tablets, powders, granules, capsules, syrups, troches, oral preparations such as inhalants; suppositories, ointments, eye ointments, tapes, eye drops, External preparations such as nasal drops, ear drops, poultices, lotions and injections can be mentioned.
  • oral preparation is formulated by appropriately combining the additives. If necessary, these surfaces can be coated.
  • the above external preparations are particularly excipients, binders, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, preservatives, antioxidants, Formulate with appropriate combinations of stabilizers or absorption enhancers.
  • the injection is an emulsifier, surfactant, solubilizer, suspending agent, isotonic agent, buffer, preservative, antioxidant, stabilizer, or absorption enhancer.
  • emulsifier surfactant, solubilizer, suspending agent, isotonic agent, buffer, preservative, antioxidant, stabilizer, or absorption enhancer.
  • the dosage of the pharmaceutical agent according to the present invention varies depending on the degree of symptoms, age, sex, body weight, dosage form 'salt type, sensitivity difference to drug, specific type of disease, etc.
  • about lmg to about lOOOmg preferably about lOmg to about 30 Omg
  • about lmg to about lOOOmg preferably about 10 to about 300 mg
  • injection about 1 ⁇ g to about 3000 g (preferably about 3 g to about 3000 / zg) per 1 kg body weight is administered once a day or divided into 2 to 6 times.
  • the compound (1) or (12) of the present invention can be produced, for example, by the method described in the following examples, and the effects of the compounds are described in the following test examples. In the way It can be confirmed more.
  • a compound having a document name or the like is shown to have been produced according to the document or the like.
  • Example 4 (4-Carbamimidoylphenol)-(3-ethoxymono-4-isopropoxyphenol) acetic acid methyl ester (3.7 g, 9.64 mmol) prepared in la was added to tetrahydrofuran and methanol. Dissolved in a mixed solvent (50 ml), 5N aqueous sodium hydroxide solution (2.5 ml) was added. The reaction mixture was stirred at 30 ° C. for 2 hours and then concentrated under reduced pressure. The obtained concentrate was suspended in tetrahydrofuran, 1N aqueous hydrochloric acid solution (20 ml) was added, and the suspension was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was washed with a mixed solvent of ethyl acetate and methanol to obtain the title compound (2.55 g, yield 65%) as a pale yellow solid.
  • 1-Hydroxybenzotriazole hydrate (30 mg, 0.196 mmol) and 1-ethyl-3- (3 dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (39 mg, 0.202 mmol) were added to the reaction solution and stirred for 30 minutes. Further, a solution of phenol hydrazine (0.02 ml, 0.203 mmol) in N, N dimethylformamide (l ml) was added.
  • 1-Hydroxybenzotriazole hydrate (45 mg, 0.294 mmol) and 1-ethyl-3- (3 dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 56 mg, 0.294 mmol
  • 2 hydrazinobenzoic acid 55 mg, 0.294 mmol was added.
  • Example 4 4- (1- (3 ethoxy-4 isopropoxyphenyl) -2- ( ⁇ '-(1-methyl-6-oxo 1.6 dihydropyridine 3-carbonyl) hydrazino) 2-oxoethylamino) benzamidine trifluoroacetic acid salt
  • 1-Hydroxybenzotriazol in the reaction solution Ru-hydrate (338 mg, 2.21 mmol) and 1-ethyl-3- (3 dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (423 mg, 2.21 mmol) were added and stirred for 1 hour, and then hydrazinecarboxylic acid t- Butyl ester (291 mg, 2.21 mmol) was added.
  • reaction mixture was stirred at room temperature for 5 days, the reaction mixture was roughly purified by silica gel column chromatography (NH silica gel (Fuji Silysia), dichloromethane / methanol) to give the title compound (357 mg, yield) as a yellow solid. The rate was 102%).
  • Example 7 2 (4— (1— (4 Carbamimidoyl phenylamino) —2 oxo 2— ( ⁇ ′ (pyridine-2-carbonyl) hydrazino) -ethyl) -2-ethoxyphenoxy) — ⁇ . ⁇ Dimethylacetamide trifluoroacetate
  • Example 8 2 (4- (1— (4 Carbamimidoylphenylamino) 2-oxo 2— (N ′ (pyridine-4-carbonyl) hydrazino) ethyl) -2 ethoxyphenoxy) N. N —Dimethylacetamide trifluoroacetate
  • Example 10 4- (1- (3 ethoxy-4 isopropoxyphenyl) -2- (2-((2-methanesulfoyl) phenolsulfo) hydrazino) 2-oxoethylamino) Benzamidine trifluoroacetate
  • Example 11 4- (1— (4 Isopropoxy-3 methoxyphenyl) -2-oxo 2— ( ⁇ ′ (pyridine-4-carbonyl) hydrazino) ethylamino) benzamidine trifluoro oral acetate
  • the obtained crude product was dissolved in methanol (1.5 ml), and 5N aqueous sodium hydroxide solution (0.25 ml) was added. After stirring at room temperature for 3 hours, the reaction mixture was neutralized with 5N hydrochloric acid. This was purified by reverse phase high performance liquid chromatography to obtain the title compound (39.3 mg, 18%).
  • the reaction mixture was stirred at room temperature overnight, heptane was added, and the methanol layer was separated. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained methanol layer, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The separated organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (NH silica gel (manufactured by Fuji Silysia), ethyl acetate-chloroform methanol) to obtain the title compound (1.93 g, yield 36%) as a pale yellow solid.
  • reaction solution was roughly purified by silica gel column chromatography (NH silica gel (manufactured by Fuji Silysia), ethyl acetate-dichloromethane methanol) to obtain the title compound (277 mg, yield 92%) as a colorless solid.
  • Example 16 4- (1— (2 Fluoro-4.5 dimethoxyphenyl) -2- ( ⁇ '-(2-fluoropyridine 3-carbonyl) hydrazino) 2-oxoethylamino) benzamidin trifluoroacetate
  • Example 17 4- (1— (2 Fluoro-4.5 dimethoxyphenyl) -2- ( ⁇ '-(3-Fluoropyridine 4-carbonyl) hydrazino) 2-oxoethylamino) benzamidin trifluoroacetate
  • Example 19 4- (1- (3 ethoxy-4-monoisopropoxyphenyl) -2- ( ⁇ '-(3-methylpyridine 4-carbonyl) hydrazino) 2-oxoethylamino) benzamidine trifluoroacetate
  • Example 22 4- (1- (3-Ethoxy-4 isopropoxyphenyl) -2- ( ⁇ '-(2-fluoropyridine 3-carbonyl) hydrazino) 2-oxoethylamino) benzamidin trifluoroacetate
  • Example 26 4- (1- (3-Ethoxy-4 isopropoxyphenyl) -2- ( ⁇ '-(2-methylpyridine 3-carbonyl) hydrazino) 2-oxoethylamino) benzamidine trifluoro salt
  • Example 27 4- (1- (3 ethoxy-4 isopropoxyphenyl) -2- ( ⁇ '-(4 methylpyridine 3 carbonyl) hydrazino) 2-oxoethylamino) benzamidine trifluoroacetate
  • Example 28 4- (1— (3 ethoxy-4 isopropoxyphenyl) -2— ( ⁇ ′ — (3-fluoropyridine 4 carbonyl) hydrazino) 2 oxoethylamino) benzamidin trifluoroacetate
  • Example 29 4- (1— (3 ethoxy-4 isopropoxyphenyl) -2-oxo 2— ( ⁇ ′ — (1 oxypyridine-3 carbonyl) hydrazino) ethylamino /) benzamidine trifluoro salt
  • Example 32 4- (1- (3 ethoxy-4 isopropoxyphenyl) -2- ( ⁇ '-(2-nitrobenzoyl) hydrazino) 2-oxoethylamino /) benzamidine trifluoroacetate
  • Example 36 4- (1- (3 ethoxy-4 isopropoxyphenyl) -2- ( ⁇ '-(3-methylpyridine 2-carbonyl) hydrazino) 2-oxoethylamino) benzamidine trifluoro salt
  • a mixture of (aminopropyl) carbodiimide hydrochloride (28.2 mg, 0.147 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (22.5 mg, 0.147 mmol) and N, N dimethylformamide (lml) was stirred at 0 ° C. for 1 hour.
  • Tiophene 3 Acetyl hydrazide (23 mg, 0.147 mmol) was added and stirred at room temperature overnight.
  • the reaction solution was purified by reverse phase high performance liquid chromatography to obtain the title compound (18.02 mg, yield 59%) as a colorless solid.
  • Example 41 4- (1— (3 ethoxy-4 isopropoxyphenyl) -2 oxo 2— ( ⁇ ′ — (2 pyridine-3-ylacetyl) hydrazino) ethylamino) benzamidine trifluoroacetate
  • Example (4-Carbamimidoylphenol)-(3-Ethoxy-4 —isopropoxyphenyl) acetic acid hydrochloride (20 mg, 0.0490 mmol), 1-ethyl 3 — (3 Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (28.2 mg, 0.147 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (22.5 mg, 0.147 mmol) and N, N dimethylformamide (lml) at 0 ° C for 1 hour Stir. Nicotinic acid hydrazide (20.2 mg, 0.147 mmol) was added to the reaction mixture and stirred at room temperature overnight. The reaction solution was purified by reverse phase high performance liquid chromatography to obtain the title compound (21.48 mg, yield 73%) as a pale yellow solid.
  • Example (4-Carbamimidoylphenol)-(3-Ethoxy-4 —isopropoxyphenyl) acetic acid hydrochloride (200 00 mg, 0.0490 mmol), 1-ethyl 3 — (3 Dimethylaminopropyl) carbodiimide salt with a mixture of acid salt (28.2 mg, 0.147 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (22.5 mg, 0.147 mmol) and N, N-dimethylformamide (1.25 ml) Stir at ° C for 1 hour. 2-Hydrazinonicotinic acid (9 mg, 0.0588 mmol) was added to the reaction solution and stirred at room temperature overnight. The reaction solution was purified by reverse phase high performance liquid chromatography to obtain the title compound (3.11 mg, yield 10%) as a pale yellow solid.
  • the desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (Merck, ethyl acetate-heptane) to obtain the title compound (0.748 g, yield 92%) as a colorless viscous solid.
  • the desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (Merck, ethyl acetate-heptane) to obtain the title compound (0.671 g, yield 83%) as a white solid.
  • Example 46 4-((((4 hydroxy-l3.5 dimethoxyphenyl)-((''-phenylhydrazinocarbonyl) methyl) amino) benzamidine trifluoroacetate
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 days, then the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated.
  • the obtained residue was roughly purified by silica gel column chromatography (NH silica gel (Fuji Silysia), ethyl acetate-methanol-aqueous ammonia) to obtain the title compound (4.76 g, yield 83%) as a yellow solid. .
  • Methyl ester (4.76 g, 11. 483 mmol) prepared in Example 49a (4-Carbamimidoylphenol)-(4- (2 dimethylaminoethoxy) -3 cyclohexyl) acetic acid was dissolved in methanol (20 ml), and 5N aqueous sodium hydroxide solution (2.5 ml) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, 5N hydrochloric acid was added to neutralize the mixture, and then concentrated to obtain a crude product of the title compound (5.25 g). A portion of this crude product was purified by reverse phase high performance liquid chromatography to give the title compound as a light brown solid.
  • Example 50 4- (1— (4 ((2-dimethylaminoethoxy) 3 ethoxyphenyl) 2 -oxo 2-( ⁇ '(pyridine 3 carbonyl) hydrazino) ethylamino) benzamidine trifluoroacetate
  • Example 51 4- (1— (4 ((2-dimethylaminoethoxy) -3 ethoxyphenyl) -2-oxo-2- ( ⁇ '(pyridine-4-carbonyl) hydrazino) ethylamino) benzamidine trifluoroacetate

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

明 細 書
ヒドラジド誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、医薬として有用な新規なヒドラジド誘導体、その薬理学的に許容される 塩またはそれらの水和物、並びにそれらを有効成分として含有する血栓形成に起因 する疾患の治療または予防剤に関する。
背景技術
[0002] 生体は血管が破綻すると速やかにトロンビンを産生することで、出血死を免れる。そ の一方、傷害血管での炎症反応等に伴って過量のトロンビンが産生すると血栓症を 引き起こし、重要臓器機能を障害する。そこで、血栓症の治療または予防にトロンビ ン産生を阻害したり、トロンビン活性を直接阻害するへノリンやヮーフアリン等のトロン ビン阻害剤が抗血液凝固薬として長い間使われてきた。しかし、これらの薬物の医療 的な満足度は高いとは言えず、用量反応性に優れた、出血の危険性が低い、経口 投与可能な新しい抗血液凝固薬の研究開発が世界的に進められている。
[0003] ところで、血液凝固機構は、陰性荷電物質との接触により第 XII因子 (FXII)の活性 化に始まる「内因性凝固経路」と、組織因子 (TF)と第 VII因子 (FVII)により活性化さ れる「外因性凝固経路」との二つに分類されていた力 血栓症の発症においては、病 態時に TFが特異的に発現することから外因性凝固の重要性が示唆されている。そこ で、凝固カスケードにおいて、外因性凝固経路の最上流に位置する血液凝固第 VII a因子を阻害する化合物は、外因性凝固機構が関与する血栓症などの血栓形成に 起因する疾患の治療および Zまたは予防剤として有用であると考えられている。
[0004] このような血液凝固第 Vila因子を阻害する化合物としては、従来、アミジノナフトー ル誘導体 (非特許文献 1参照）、アミジノ誘導体 (特許文献 1参照）、 N スルフォニル ジペプチド誘導体 (特許文献 2参照）、 6 [ [ (ァリル)ォキシ]メチル]ナフタレン— 2 カルボキシイミダミド誘導体 (特許文献 3参照）、フエ-ルグリシン誘導体 (特許文献 4、 5参照）等が知られている。
[0005] し力しながら、従来公知の化合物であっても、血液凝固第 Vila因子に対する阻害 活性、血液凝固作用、血栓症治療作用等の点において未だ十分なものではなかつ た。
[0006] また、ヒドラジド骨格を有する血栓形成に起因する疾患の治療剤は知られていなか つた o
[0007] 非特許文献 l :Tetrahedron、 55卷、 6219ページ、 1999年
特許文献 1 :欧州特許出願公開第 1078917号明細書
特許文献 2：国際公開第 00Z58346号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 00Z66545号パンフレット
特許文献 4 :国際公開第 OOZ35858号パンフレット
特許文献 5 :国際公開第 00Z41531号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、セリンプロテ ァーゼ阻害活性を有しており、特に血液凝固第 Vila因子に対する阻害活性に優れ た新規なヒドラジド誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物、並 びにそれらを用いた血栓形成に起因する疾患の治療および Zまたは予防剤を提供 することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは上記事情に鑑みて鋭意研究を行った結果、特定の化学構造を有す る新規なヒドラジド誘導体を合成することに成功し、これらの化合物が血液凝固第 VII a因子に対する優れた阻害活性を有することを見出し、特に、血栓形成に起因する疾 患の治療および Zまたは予防剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。 すなわち本発明は以下の〔1〕〜〔35〕を提供する。
〔1〕 一般式 (1)
[化 1]
Figure imgf000005_0001
[式中、 Rla、 Rlb、 Rlcおよび Rldは、それぞれ独立して水素原子、 C1 6アルキル 基またはハロゲン原子を意味する。
R2は、下記 A1群力も選択される 1〜5個の置換基を有していてもよいフエ-ル基を 意味する。
R3は、水素原子、 C1 6アルキル基、下記 A1群力 選択される 1〜5個の置換基 を有して!/、てもよ 、C3 - 8シクロアルキル基、下記 A1群力 選択される 1〜5個の置 換基を有して 、てもよ 、5または 6員非芳香族へテロ環式基、下記 A1群から選択さ れる 1〜5個の置換基を有していてもよい C6— 10ァリール基、下記 A1群から選択さ れる 1〜5個の置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基、下記 A1群から 選択される 1〜5個の置換基を有して!/、てもよ!/、C6 - 10ァリールメチル基、下記 A1 群力も選択される 1〜5個の置換基を有していてもよい C6— 10ァリールアミノ基、下 記 A1群力も選択される 1〜5個の置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール メチル基または下記 A1群力も選択される 1〜5個の置換基を有していてもよい 5〜： L0 員へテロァリールアミノ基を意味する。
Z2および Z3は、それぞれ独立して水素原子または C1— 6アルキル基を意味す る。
Z4は、水素原子または C1— 6アルキル基を意味する。
Xは、単結合、—SO—基、 CO 基または CS 基を意味する。
2
A1群は、水酸基、ハロゲン原子、シァノ基、カルボキシ基、力ルバモイル基、ニトロ 基、下記 B1群から選択される 1〜3個の置換基を有して!/、てもよ!/、C 1 6アルキル 基、下記 C1群力 選択される 1〜5個の置換基を有して!/、てもよ!/、C3 - 8シクロアル キル基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2— 6アルキ-ル基、下記 B1群から選択される 1〜 3個の置換基を有していてもよい C1 6アルコキシ基、下記 C1群から選択される 1〜 5個の置換基を有して 、てもよ 、C3 - 8シクロアルキルォキシ基、 C2— 6ァルケ-ル ォキシ基、 C2— 6アルキ-ルォキシ基、 C1— 6アルキルチオ基、 C1— 6アルキルス ルフィ-ル基、 C1 6アルキルスルホ-ル基、 C2— 7アルキルカルボ-ル基、下記 C 1群力も選択される 1〜5個の置換基を有していてもよい C6— 10ァリール基、下記 C 1群力も選択される 1〜5個の置換基を有していてもよい C6— 10ァリールォキシ基、 下記 C1群力も選択される 1〜5個の置換基を有していてもよい 5〜： L0員へテロアリー ル基、下記 C1群力も選択される 1〜5個の置換基を有していてもよい 5〜： L0員へテロ ァリールォキシ基、下記 C1群力 選択される 1〜5個の置換基を有していてもよい 5 または 6員非芳香族へテロ環式基、下記 C1群力 選択される 1〜5個の置換基を有 していてもよい 5または 6員非芳香族へテロ環ォキシ基および式— NR"—R2t (式中、 R"および R2tは、それぞれ独立して水素原子、 C 1—6アルキル基、 C2— 7アルキル カルボ-ル基、下記 C1群から選択される 1〜5個の置換基を有して!/、てもよ!/、C6— 10ァリール基または下記 C1群力も選択される 1〜5個の置換基を有していてもよい 5 〜10員へテロアリール基を意味する。 )で表わされる基力もなる群を意味する。
B1群は、ハロゲン原子、 C1— 6アルコキシ基、 C3— 8シクロアルキル基、アミノ基、 モノ（C 1—6アルキル）アミノ基、ジ（C 1—6アルキル）アミノ基、力ルバモイル基、モノ (C 1—6アルキル）ァミノカルボ-ル基、ジ（C 1—6アルキル）ァミノカルボ-ル基、下 記 C1群力も選択される 1〜5個の置換基を有していてもよい C6— 10ァリール基およ び下記 C1群力も選択される 1〜5個の置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリ ール基力 なる群を意味する。
C1群は、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基および C1 6アルコキシ基からなる群 を意味する。 ]で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔2〕 Rla、 Rlb、 Rlcおよび Rldが、水素原子である、前記〔1〕に記載の化合物もしくは その塩またはそれらの水和物。
〔3〕 Z1が、水素原子である、前記〔1〕または〔2〕に記載の化合物もしくはその塩また はそれらの水和物。
〔4〕 Z2が、水素原子である、前記〔1〕〜〔3〕のいずれか一項に記載の化合物もしく はその塩またはそれらの水和物。 〔5〕 Z3が、水素原子である、前記〔1〕〜〔4〕のいずれか一項に記載の化合物もしく はその塩またはそれらの水和物。
〔6〕 Z4が、水素原子である、前記〔1〕〜〔5〕のいずれか一項に記載の化合物もしく はその塩またはそれらの水和物。
〔7〕 Xが、単結合、 SO—基または CO 基である、前記〔1〕〜〔6〕のいずれか
2
一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔8〕 Xが、単結合または CO 基である、前記〔1〕〜〔6〕のいずれか一項に記載 の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔9〕 R2が、下記 A2群力も選択される 1〜3個の置換基を有していてもよいフエ-ル 基である、前記〔1〕〜〔8〕の 、ずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物：
<A2群 >
下記 B2群から選ばれる基を有していてもよい C1 6アルコキシ基、 C1— 6アルキ ル基、 C1 6アルコキシ C1 6アルキル基、 C3— 8シクロアルキルォキシ基、 C2— 6ァルケ-ルォキシ基、 C2— 6アルキ-ルォキシ基、ベンジルォキシ基、ピリジルメト キシ基、水酸基およびハロゲン原子からなる群。
< B2群 >
フッ素原子、 C1— 6アルコキシ基、アミノ基、モノ（C 1—6アルキル）アミノ基、ジ（C1 6アルキル）アミノ基、力ルバモイル基、モノ（C1 6アルキル）ァミノカルボ-ル基 およびジ（C1 6アルキル）ァミノカルボ-ル基からなる群。
〔10〕 R2が、下記 A3群力も選択される 2〜3個の置換基を有するフエニル基である、 前記〔1〕〜〔8〕の 、ずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物：
<Α3群 >
下記 Β3群から選ばれる基を有して!/、てもよ!/、C1— 6アルコキシ基、 C2— 6ァルケ -ルォキシ基、水酸基およびハロゲン原子力もなる群。
< B3群 >
フッ素原子、 C1— 6アルコキシ基、アミノ基、モノ（C 1—6アルキル）アミノ基、ジ（C1 6アルキル）アミノ基およびジ（C1 6アルキル）ァミノカルボ-ル基からなる群。 〔11〕 R2が、下記 A4群力も選択される 2〜3個の置換基を有するフエニル基である、 前記〔1〕〜〔8〕の 、ずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物：
<A4群 >
メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、 n—プロポキシ基、ジメチルァミノカルボ -ルメトキシ基、 2—ジメチルアミノエトキシ基、 2—アミノー 2—メチルプロポキシ基、 2 ージメチルアミノー 1 メチルエトキシ基、 2—メトキシェトキシ基、ァリルォキシ基、水 酸基、フッ素原子および 2 -フルォロエトキシ基力 なる群。
〔12〕 R2が、式
[化 2]
Figure imgf000008_0001
(式中、 R ま、水素原子またはフッ素原子を意味する。
R2bは、水素原子、メトキシ基、イソプロポキシ基、 n—プロポキシ基、ァリルォキシ基 または 2—フルォロェトキシ基を意味する。
R2eおよび R2dはそれぞれ独立して、水素原子、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキ シ基、 n—プロポキシ基、ジメチルァミノカルボ-ルメトキシ基、 2—ジメチルァミノエト キシ基、 2—アミノー 2—メチルプロポキシ基、 2—ジメチルアミノー 1 メチルエトキシ 基、 2—メトキシェトキシ基、ァリルォキシ基、水酸基、フッ素原子および 2—フルォロ エトキシ基を意味する。 )で表わされる 2〜3個の置換基を有するフエニル基である、 前記〔1〕〜〔8〕の 、ずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物。
〔13〕 R2が、 3 エトキシー4ージメチルァミノカルボ-ルメトキシフエ-ル基、 3, 4— ジァリルォキシフエ-ル基、 3 エトキシー4一（2 ジメチルアミノエトキシ）フエ-ル 基、 3 エトキシー 4一（2—メトキシエトキシ）フエ-ル基、 3, 4 ジエトキシフエ-ル 基、 3, 5—ジメトキシ一 4—ヒドロキシフエ-ル基、 3—エトキシ一 6—フルォロ一 4—ィ ソプロポキシフエ-ル基、 3—エトキシー4 イソプロポキシフエ-ル基、 3—メトキシー 4 イソプロポキシフエ-ル基、 3, 4—ジメトキシー 6—フルオロフェ-ル基、 3, 4, 5 ートリメトキシフエ-ル基、 3—メトキシ—5—n—プロポキシー6—フルオロフェ-ル基 、 3—メトキシ一 5—ァリルォキシ 6—フルオロフェ-ル基、 3—メトキシ一 5—イソプ 口ポキシ—6—フルオロフェ-ル基、 3—メトキシ— 5— (2—フルォロエトキシ）—6— フルオロフェ-ル基、 4— (2 アミノー 2—メチルプロポキシ）—3 エトキシフエ-ル 基または 4— (2—ジメチルァミノ— 1—メチルエトキシ）—3—エトキシフエ-ル基であ る、前記〔1〕〜〔8〕の 、ずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水 和物。
〔14〕 R3が、下記 D1群力も選択される 1〜3個の置換基を有していてもよい 5または 6員非芳香族へテロ環式基、下記 D1群力 選択される 1〜3個の置換基を有してい てもよ 、フエ二ル基、下記 D1群力も選択される 1〜3個の置換基を有して 、てもよ ヽ 5〜10員へテロアリール基、下記 D1群力 選択される 1〜3個の置換基を有していて もよい C6— 10ァリールメチル基または下記 D1群力も選択される 1〜3個の置換基を 有していてもよい 5〜10員へテロアリールメチル基である、前記〔1〕〜〔13〕のいずれ か一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
< D1群 >
水酸基、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、カルボキシ基、力ルバモイル基、 C2— 7アルキルカルボ-ル基、 C1 6アルキル基、 1〜3個のハロゲン原子を有する C1— 6アルキル基、 C1— 6アルコキシ基、 C1— 6アルキルチオ基、 C1— 6アルキルスルホ -ル基、アミノ基、モノ（C 1—6アルキル）アミノ基、ジ（C 1—6アルキル）アミノ基、モノ (C2— 7アルキルカルボ-ル）アミノ基、ジ（C2— 7アルキルカルボ-ル）アミノ基、フ ェニル基、フエノキシ基、ベンジルォキシ基、 5ーテトラゾリル基、ピロリル基およびモ ルホリノ基力 なる群。
〔15〕 R3が、フエ-ル基、インダゾリル基、フリル基、ピリジル基、 N—ォキシピリジル 基、ピリミジニル基、チェニル基、ピラジュル基、ベンゾトリァゾリル基、ピリドニル基、 ベンジル基、ピリジルメチル基またはチェニルメチル基である、前記〔1〕〜〔13〕のい ずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物（ただし、当該 R3 は、下記 D2群力も選択される 1〜3個の置換基を有していてもよい。 )：
< D2群 >
水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シァノ基、ニトロ基、カルボキシ基、力 ルバモイル基、ァセチル基、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基、ベンジルォキシ基、フエノキシ基、メ チルチオ基、メチルスルホ -ル基、アミノ基、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ァセチ ルァミノ基、フ -ル基、 5—テトラゾリル基、ピロリル基およびモルホリノ基力 なる群
〔16〕 R3が、（1)水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シァノ基、ニトロ基、力 ルポキシ基、ァセチルァミノ基、メチルスルホニル基およびメトキシ基カゝらなる群から 選択される基を有していてもよいフエニル基、（2)フッ素原子、塩素原子、臭素原子、 メチル基、ジメチルァミノ基およびカルボキシ基力 なる群力 選択される基を有して いてもよいピリジル基、（3) N—ォキシピリジル基、（4)ピリミジ -ル基、（5) N—メチル ピリドニル基、（6)ピリジルメチル基または（7)チェ-ルメチル基である、前記〔1〕〜〔 13〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔17〕 R3が、 2 ピリジル基、 3 ブロモピリジン一 2—ィル基、 3—カルボキシピリジ ン 2—ィル基、 3 メチルピリジン 2—ィル基、 3 ピリジル基、 2 クロ口ピリジン 3—ィル基、 2 フルォロピリジンー3—ィル基、 2 メチルピリジンー3—ィル基、 4 —クロ口ピリジン— 3—ィル基、 4—メチルピリジン— 3—ィル基、 2— (ジメチルァミノ） ピリジンー3—ィル基、 4 ピリジル基、 3—ブロモピリジンー4ーィル基、 3—クロ口ピリ ジンー4ーィル基、 3—フルォロピリジンー4ーィル基、 3—メチルピリジンー4ーィル 基、 2 ピリミジ -ル基、（ピリジン— N—ォキシド）— 3—ィル基、（ピリジン— N—ォキ シド） 2—ィル基、 3 ピリジルメチル基、 3 チェ-ルメチル基、 N—メチルー 2— ピリドンー5—ィル基、 N—メチルー 4 ピリドンー3—ィル基、フエ-ル基、 2 ブロモ フエ-ル基、 2—クロ口フエ-ル基、 2—フルオロフェ-ル基、 2—シァノフエ-ル基、 2 カルボキシフエ-ル基、 2— -トロフエ-ル基、 2—メトキシフエ-ル基、 2—メチルス ルホ -ルフヱ-ル基、 4 ァセチルァミノフエ-ル基または 4 ヒドロキシフヱ-ル基で ある、前記〔1〕〜〔13〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれら の水和物。
〔18〕 前記〔1〕〜〔17〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれら の水和物を含有する医薬。
〔19〕 前記〔1〕〜〔17〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれら の水和物を含有する、血栓形成に起因する疾患の治療または予防剤。
〔20〕 前記〔1〕〜〔17〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれら の水和物を含有する、下記 E1群力 選択される疾患の治療または予防剤： <E1群 >
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、血管再狭窄、播種性血 管内血液凝固症候群および悪性腫瘍からなる群。
〔21〕 前記〔1〕〜〔17〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれら の水和物を含有する、下記 E2群力 選択される疾患の治療または予防剤： <E2群 >
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、血管再狭窄および播種 性血管内血液凝固症候群からなる群。
〔22〕 一般式（1 2)
[化 3]
Figure imgf000011_0001
[化 4]
Figure imgf000012_0001
(式中、 R41は水素原子または C 1—6アルキル基を意味する。 T1および T2はそれぞ れ独立して、メチン基または窒素原子を意味する。）で表わされる基を意味する（当該 Z4Gは、前記〔1〕記載の A1群力も選択される 1〜3個の置換基を有していてもよい。 )
Rla、 Rlb、 Rlc、 Rld、 R2、 Z Z2および Z3は、前記〔1〕記載の Rla、 Rlb、 Rlc、 Rld、 R2 、 Z Z2および Z3とそれぞれ同意義である。 ]で表される化合物もしくはその塩または それらの水和物。
〔23〕 Rla、 Rlb、 Rlcおよび Rldが、水素原子である、前記〔22〕に記載の化合物もしく はその塩またはそれらの水和物。
〔24〕 Z1が、水素原子である、前記〔22〕または〔23〕に記載の化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物。
〔25〕 Z2が、水素原子である、前記〔22〕〜〔24〕の 、ずれか一項に記載の化合物も しくはその塩またはそれらの水和物。
〔26〕 Z3が、水素原子である、前記〔22〕〜〔25〕の 、ずれか一項に記載の化合物も しくはその塩またはそれらの水和物。
[27] R2が、下記 A2群力も選択される 1〜3個の置換基を有していてもよいフエニル 基である、前記〔22〕〜〔26〕の 、ずれか一項に記載の化合物もしくはその塩または それらの水和物：
< A2群 > 下記 B2群から選ばれる基を有していてもよい CI 6アルコキシ基、 C1— 6アルキ ル基、 C1 6アルコキシ C1 6アルキル基、 C3— 8シクロアルキルォキシ基、 C2— 6ァルケ-ルォキシ基、 C2— 6アルキ-ルォキシ基、ベンジルォキシ基、ピリジルメト キシ基、水酸基およびハロゲン原子からなる群。
< B2群 >
フッ素原子、 C1— 6アルコキシ基、アミノ基、モノ（C 1—6アルキル）アミノ基、ジ（C1 6アルキル）アミノ基、力ルバモイル基、モノ（C1 6アルキル）ァミノカルボ-ル基 およびジ（C1 6アルキル）ァミノカルボ-ル基からなる群。
〔28〕 R2が、下記 A3群力も選択される 2〜3個の置換基を有するフエニル基である、 前記〔22〕〜〔26〕の 、ずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水 和物：
<A3群 >
下記 B3群から選ばれる基を有して!/、てもよ!/、C1— 6アルコキシ基、 C2— 6ァルケ -ルォキシ基、水酸基およびハロゲン原子力もなる群。
< B3群 >
フッ素原子、 C1— 6アルコキシ基、アミノ基、モノ（C 1—6アルキル）アミノ基、ジ（C1 6アルキル）アミノ基およびジ（C1 6アルキル）ァミノカルボ-ル基からなる群。 〔29〕 R2が、下記 A4群力も選択される 2〜3個の置換基を有するフエニル基である、 前記〔22〕〜〔26〕の 、ずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水 和物：
<A4群 >
メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、 n—プロポキシ基、ジメチルァミノカルボ -ルメトキシ基、 2—ジメチルアミノエトキシ基、 2—アミノー 2—メチルプロポキシ基、 2 ージメチルアミノー 1 メチルエトキシ基、 2—メトキシェトキシ基、ァリルォキシ基、水 酸基、フッ素原子および 2 -フルォロエトキシ基力 なる群。
〔30〕 R2が、式
[化 5]
Figure imgf000014_0001
(式中、 R ま、水素原子またはフッ素原子を意味する。
R2bは、水素原子、メトキシ基、イソプロポキシ基、 n—プロポキシ基、ァリルォキシ基 または 2—フルォロェトキシ基を意味する。
R2eおよび R2dはそれぞれ独立して、水素原子、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキ シ基、 n—プロポキシ基、ジメチルァミノカルボ-ルメトキシ基、 2—ジメチルァミノエト キシ基、 2—アミノー 2—メチルプロポキシ基、 2—ジメチルアミノー 1 メチルエトキシ 基、 2—メトキシェトキシ基、ァリルォキシ基、水酸基、フッ素原子および 2—フルォロ エトキシ基を意味する。 )で表わされる 2〜3個の置換基を有するフエニル基である、 前記〔22〕〜〔26〕の 、ずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水 和物。
〔31〕 R2が、 3 エトキシー4ージメチルァミノカルボ-ルメトキシフエ-ル基、 3, 4— ジァリルォキシフエ-ル基、 3 エトキシー4一（2 ジメチルアミノエトキシ）フエ-ル 基、 3 エトキシー 4一（2—メトキシエトキシ）フエ-ル基、 3, 4 ジエトキシフエ-ル 基、 3, 5—ジメトキシ一 4—ヒドロキシフエ-ル基、 3—エトキシ一 6—フルォロ一 4—ィ ソプロポキシフエ-ル基、 3—エトキシー4 イソプロポキシフエ-ル基、 3—メトキシー 4 イソプロポキシフエ-ル基、 3, 4—ジメトキシー 6—フルオロフェ-ル基、 3, 4, 5 ートリメトキシフエ-ル基、 3—メトキシ—5—n—プロポキシー6—フルオロフェ-ル基 、 3—メトキシ一 5—ァリルォキシ 6—フルオロフェ-ル基、 3—メトキシ一 5—イソプ 口ポキシ—6—フルオロフェ-ル基、 3—メトキシ— 5— (2—フルォロエトキシ）—6— フルオロフェ-ル基、 4— (2 アミノー 2—メチルプロポキシ）—3 エトキシフエ-ル 基または 4— (2—ジメチルァミノ— 1—メチルエトキシ）—3 エトキシフエ-ル基であ る、前記〔22〕〜〔26〕の 、ずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれら の水和物。 〔32〕 前記〔22〕〜〔31〕の ヽずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物を含有する医薬。
〔33〕 前記〔22〕〜〔31〕の ヽずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物を含有する、血栓形成に起因する疾患の治療または予防剤。
〔34〕 前記〔22〕〜〔31〕の ヽずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物を含有する、下記 E1群力 選択される疾患の治療または予防剤： <E1群 >
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、血管再狭窄、播種性血 管内血液凝固症候群および悪性腫瘍からなる群。
〔35〕 前記〔22〕〜〔31〕の ヽずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物を含有する、下記 E2群力 選択される疾患の治療または予防剤： <E2群 >
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、血管再狭窄および播種 性血管内血液凝固症候群からなる群。
[0010] 以下、本発明の内容について詳細に説明する。
[0011] 本明細書中にお!、ては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがある 力 本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、光学異性体、立体異性 体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定 されるものではなぐいずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明の 化合物には、光学活性体およびラセミ体が存在することがありえる力 本発明におい ては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様 に限定されず、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよぐそして 、本発明に係る化合物には無水物と水和物とが包含される。
[0012] 以下、本明細書において使用する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に 説明する。
[0013] 「血栓形成に起因する疾患」とは、血栓形成が直接的または間接的原因で発症す る疾患であれば特に限定されないが、具体例としては、例えば血栓症、深部静脈血 栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、血管再狭窄、播種性血管内血液凝固症候群 または悪性腫瘍を意味し、好適には、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗 塞、血管再狭窄または播種性血管内血液凝固症候群を挙げることができる。
[0014] 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「 ノ、ロゲン原子」の好適例としては、例えばフッ素原子、塩素原子等を挙げることができ る。
[0015] 「C1— 6アルキル基」とは、炭素数 1〜6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基 を意味し、具体例としては、例えばメチル基、ェチル基、 1 プロピル基 (n—プロピル 基）、 2—プロピル基 (i—プロピル基）、 2—メチルー 1 プロピル基 (i—ブチル基）、 2 メチル 2—プロピル基（t ブチル基）、 1 ブチル基（n ブチル基）、 2 ブチル 基（s ブチル基）、 1 ペンチル基、 2 ペンチル基、 3 ペンチル基、 2—メチルー 1 ブチル基、 3—メチルー 1 ブチル基、 2—メチルー 2 ブチル基、 3—メチルー 2 ブチル基、 2, 2 ジメチルー 1 プロピル基、 1一へキシル基、 2 へキシル基、 3 一へキシル基、 2—メチルー 1 ペンチル基、 3—メチルー 1 ペンチル基、 4ーメチ ルー 1 ペンチル基、 2—メチルー 2 ペンチル基、 3—メチルー 2 ペンチル基、 4 ーメチルー 2 ペンチル基、 2—メチルー 3 ペンチル基、 3—メチルー 3 ペンチル 基、 2, 3 ジメチル— 1—ブチル基、 3, 3 ジメチル— 1—ブチル基、 2, 2 ジメチ ルー 1 ブチル基、 2 ェチルー 1 ブチル基、 3, 3 ジメチルー 2 ブチル基、 2, 3 ジメチル 2 ブチル基等が挙られる。
[0016] 「C2— 6アルケニル基」とは、二重結合を 1個含んでいる、炭素数 2〜6個の有する 直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としては、例えばビニル基（ ェテュル基）、ァリル基（2—プロべ-ル基）、 1 プロべ-ル基、イソプロべ-ル基（1 ーメチルビ-ル基）、 1ーブテュル基、 2 ブテュル基、 3 ブテュル基、ペンテニル 基、へキセ -ル基等が挙げられる。
[0017] 「C2— 6アルキニル基」とは、三重結合を 1個有する、炭素数 2〜6個の直鎖状また は分枝鎖状のアルキ-ル基を意味し、具体例としては、例えばェチニル基、 1 プロ ピニル基、 2—プロピ-ル基、ブチュル基、ペンチニル基、へキシニル基等が挙げら れる。
[0018] 「C3— 8シクロアルキル基」とは、炭素数が 3ないし 8個の単環の飽和脂肪族炭化水 素基を意味し、具体例としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロべ ンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基等が挙げられる。
[0019] 「C6— 10ァリール基」とは、炭素数が 6ないし 10個の芳香族の炭化水素環式基を 意味し、具体例としては、例えばフエニル基、ナフチル基が挙げられる。
[0020] 「5〜 10員へテロアリール基」とは、環を構成する原子の数が 5〜 10であり、環を構 成する原子中に 1〜5個のへテロ原子を含有する芳香族性の環式基を意味し、具体 例としては、例えばフリル基、チェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリァゾリル基、 テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、イソ チアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、ォキサジァゾリル基、ピリジル基、ピ ラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジ-ル基、プリニル基、プテリジ- ル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル 基、キナゾリニル基、フタラジュル基、イミダゾピリジル基、イミダゾチアゾリル基、イミダ ゾォキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基 、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ピロ口ピリジル基、チェノビリジル基 、フロピリジル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾォキサジァゾリル基、ピリドピリミジ -ル基、ベンゾフリル基、ベンゾチェ-ル基、ベンゾ [1, 3]ジォキソール基、チェノフ リル基等が挙げられる。
[0021] 「5または 6員非芳香族へテロ環式基」とは、（1)環を構成する原子の数が 5または 6 であり、（2)環を構成する原子中に 1〜2個のへテロ原子を含有し、（3)環中に二重 結合を 1〜2個含んで 、てもよく、（4)環中にカルボ-ル基を 1〜2個含んで 、てもよ い、（5)非芳香族性の環式基を意味し、具体例としては、例えばピロリジニル基、ピぺ リジ-ル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピ ラニル基、ピリドニル基等が挙げられる。
[0022] 「じ1 6ァルコキシ基」とは、前記定義の「じ1 6ァルキル基」が結合したォキシ基 であることを意味し、具体例としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、 1 プロピルォ キシ基、 2—プロピルォキシ基、 2—メチルー 1 プロピルォキシ基、 2—メチルー 2— プロピルォキシ基、 1 ブチルォキシ基、 2—プチルォキシ基、 1 ペンチルォキシ基 、 2 ペンチルォキシ基、 3 ペンチルォキシ基、 2—メチルー 1 ブチルォキシ基、 3—メチルー 1 ブチルォキシ基、 2—メチルー 2 ブチルォキシ基、 3—メチルー 2 ブチルォキシ基、 2, 2—ジメチル 1 プロピルォキシ基、 1 へキシルォキシ基 、 2 へキシルォキシ基、 3 へキシルォキシ基、 2—メチルー 1 ペンチルォキシ基 、 3—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 4ーメチルー 1 ペンチルォキシ基、 2—メチ ルー 2 ペンチルォキシ基、 3—メチルー 2 ペンチルォキシ基、 4ーメチルー 2 ぺ ンチルォキシ基、 2—メチルー 3 ペンチルォキシ基、 3—メチルー 3 ペンチルォキ シ基、 2, 3 ジメチルー 1 ブチルォキシ基、 3, 3 ジメチルー 1 ブチルォキシ基 、 2, 2 ジメチルー 1 ブチルォキシ基、 2 ェチルー 1 ブチルォキシ基、 3, 3— ジメチルー 2 ブチルォキシ基、 2, 3 ジメチルー 2 ブチルォキシ基等が挙げられ る。
[0023] 「C3 - 8シクロアルキルォキシ基」とは、前記定義の「C3 - 8シクロアルキル基」が 結合したォキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばシクロプロピルォキシ 基、シクロブチルォキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基、シク 口へプチルォキシ基、シクロォクチルォキシ基等が挙げられる。
[0024] 「C2— 6ァルケ-ルォキシ基」とは、前記定義の「C2— 6ァルケ-ル基」が結合した ォキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばビニルォキシ基 (エテュルォキ シ基）、ァリルォキシ基（2—プロべ-ルォキシ基）、 1 プロべ-ルォキシ基、イソプロ ぺ-ルォキシ基（ 1ーメチルビ-ルォキシ基）、 1 ブテュルォキシ基、 2—ブテュル ォキシ基、 3—ブテニルォキシ基、ペンテ-ルォキシ基、へキセ -ルォキシ基等が挙 げられる。
[0025] 「C2— 6アルキ-ルォキシ基」とは、前記定義の「C2— 6アルキ-ル基」が結合した ォキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばェチニルォキシ基、 1 プロピ -ルォキシ基、 2—プロピ-ルォキシ基、ブチュルォキシ基、ペンチ-ルォキシ基、 へキシニルォキシ基等が挙げられる。
[0026] 「C1 6アルキルチオ基」とは、前記定義の「じ1 6ァルキル基」が結合したチォ基 であることを意味し、具体例としては、例えば、メチルチオ基、ェチルチオ基、 1 プロ ピルチオ基、 2—プロピルチオ基、プチルチオ基、ペンチルチオ基等が挙げられる。
[0027] 「C1 6アルキルスルフィエル基」とは、前記定義の「じ1 6ァルキル基」が結合し たスルフィエル基であることを意味し、具体例としては、例えば、メチルスルフィ -ル基
、ェチルスルフィ-ル基、 1 プロピルスルフィエル基、 2—プロピルスルフィエル基、 ブチルスルフィ-ル基、ペンチルスルフィ -ル基等が挙げられる。
[0028] 「C1 6アルキルスルホ-ル基」とは、前記定義の「C1 6アルキル基」が結合した スルホ-ル基であることを意味し、具体例としては、例えば、メチルスルホ -ル基、ェ チノレスノレホニノレ基、 1 プロピノレスノレホニノレ基、 2—プロピノレスノレホニノレ基、ブチノレス ルホニル基、ペンチルスルホ -ル基等が挙げられる。
[0029] 「C2— 7アルキルカルボ-ル基」とは、前記定義の「C 1—6アルキル基」が結合した カルボニル基であることを意味し、具体例としては、例えば、ァセチル基、プロピオ- ル基、イソプロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、 ビバロイル基等が挙げられる。
[0030] 「C6— 10ァリールォキシ基」とは、前記定義の「C6— 10ァリール基」が結合したォ キシ基であることを意味し、具体例としては、例えばフエニルォキシ基、 1 ナフチル ォキシ基、 2—ナフチルォキシ基が挙げられる。
[0031] 「5〜10員へテロアリールォキシ基」とは、前記定義の「5〜10員へテロアリール基」 が結合したォキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばフリルォキシ基、チ ェニルォキシ基、ピロリルォキシ基、イミダゾリルォキシ基、ピリジルォキシ基、ピラジ -ルォキシ基等が挙げられる。
[0032] 「5または 6員非芳香族へテロ環ォキシ基」とは、前記定義の「5または 6員非芳香族 ヘテロ環式基」が結合したォキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばピロ リジ-ルォキシ基、ピベリジ-ルォキシ基、モルホリニルォキシ基、チオモルホリニル ォキシ基、テトラヒドロフリルォキシ基、テトラヒドロビラニルォキシ基等が挙げられる。
[0033] 「C6— 10ァリールメチル基」とは、前記定義の「C6— 10ァリール基」が結合したメ チル基であることを意味し、具体例としては、例えばべンジル基、 1 ナフチルメチル 基、 2—ナフチルメチル基が挙げられる。
[0034] 「C6— 10ァリールアミノ基」とは、前記定義の「C6— 10ァリール基」が結合したアミ ノ基であることを意味し、具体例としては、例えばフエ-ルァミノ基、 1 ナフチルァミノ 基、 2—ナフチルァミノ基が挙げられる。 [0035] 「5〜 10員へテロアリールメチル基」とは、前記定義の「5〜 10員へテロアリール基」 が結合したメチル基であることを意味し、具体例としては、例えばフリルメチル基、チ ェニルメチル基、ピロリルメチル基、イミダゾリルメチル基、ピリジルメチル基、ピラジュ ルメチル基等が挙げられる。
[0036] 「5〜10員へテロアリールアミノ基」とは、前記定義の「5〜10員へテロアリール基」 が結合したアミノ基であることを意味し、具体例としては、例えばフリルアミノ基、チェ -ルァミノ基、ピロリルアミノ基、イミダゾリルァミノ基、ピリジルァミノ基、ピラジュルアミ ノ基等が挙げられる。
[0037] 「モノ（C1— 6アルキル)アミノ基」とは、前記定義の「C 1—6アルキル基」が 1つ結合 したアミノ基であることを意味し、具体例としては、例えばメチルァミノ基、ェチルァミノ 基等が挙げられる。
[0038] 「ジ（C1 6アルキル）アミノ基」とは、前記定義の「C1 6アルキル基」が 2つ結合し たァミノ基であることを意味し、具体例としては、例えばジメチルァミノ基、メチルェチ ルァミノ基等が挙げられる。
[0039] 「モノ（C1— 6アルキル）ァミノカルボ-ル基」とは、前記定義の「モノ（C1— 6アルキ ル)アミノ基」が結合したカルボ-ル基であることを意味し、具体例としては、例えばメ チルァミノカルボニル基、ェチルァミノカルボニル基等が挙げられる。
[0040] 「ジ（C1— 6アルキル）ァミノカルボ-ル基」とは、前記定義の「ジ（C1— 6アルキル） アミノ基」が結合したカルボ-ル基であることを意味し、具体例としては、例えばジメチ ルァミノカルボ-ル基、メチルェチルァミノカルボ-ル基等が挙げられる。
[0041] 「モノ（C2— 7アルキルカルボ-ル）アミノ基」とは、前記定義の「C2— 7アルキル力 ルポ二ル基」が 1つ結合したアミノ基であることを意味し、具体例としては、例えばァセ チルァミノ基、ェチルカルボ-ルァミノ基等が挙げられる。
[0042] 「ジ（C2— 7アルキルカルボ-ル）アミノ基」とは、前記定義の「C2— 7アルキルカル ボニル基」が 2つ結合したアミノ基であることを意味し、具体例としては、例えばジァセ チルァミノ基、ジ (ェチルカルボ-ル)アミノ基等が挙げられる。
[0043] 「ジメチルァミノ C1 6アルコキシ基」とは、前記定義の「ジメチルァミノ基が結合し た「C 1—6アルコキシ基」を意味し、具体的には 2 ジメチルァミノ—エトキシ基、 3— ジメチルァミノ プロポキシ基等が挙げられる。
[0044] 「C1— 6アルコキシ C1— 6アルキル基」とは、前記定義の「C1— 6アルコキシ基」が 結合した「C 1—6アルキル基」を意味し、具体的にはメトキシメチル基、エトキシメチル 基等が挙げられる。
[0045] 「ピリジルメトキシ基」とは、ピリジル基が結合したメトキシ基を意味し、具体的には 2 —ピリジルメトキシ基、 3—ピリジルメトキシ基、 4—ピリジルメトキシ基が挙げられる。
[0046] 「インダゾリル基」とは、インダゾール環力 任意の位置の水素原子を 1個除 、て誘 導される一価の基を意味し、具体的には 1 インダゾリル基、 3 インダゾリル基等が 挙げられる。
[0047] 「フリル基」とは、フラン環から任意の位置の水素原子を 1個除いて誘導される一価 の基を意味し、具体的には 2 フリル基、 3 フリル基が挙げられる。
[0048] 「ピリジル基」とは、ピリジン環力も任意の位置の水素原子を 1個除いて誘導される 一価の基を意味し、具体的には 2 ピリジル基、 3 ピリジル基、 4 ピリジル基が挙 げられる。
[0049] 「N—ォキシピリジル基」とは、環中の窒素原子が酸ィ匕された、前記「ピリジル基」を 意味し、具体的には N—ォキシ—2 ピリジル基、 N—ォキシ—3 ピリジル基、 N— ォキシー4 ピリジル基が挙げられる。
[0050] 「ピリミジニル基」とは、ピリミジン環から任意の位置の水素原子を 1個除いて誘導さ れるー価の基を意味し、具体的には 2 ピリミジニル基、 4 ピリミジ -ル基、 5 ピリミ ジニル基等が挙げられる。
[0051] 「チェニル基」とは、チォフェン環力 任意の位置の水素原子を 1個除 、て誘導され る一価の基を意味し、具体的には 2 チェニル基、 3 チェニル基が挙げられる。
[0052] 「ピラジュル基」とは、ピラジン環から任意の位置の水素原子を 1個除 、て誘導され る一価の基を意味する。
[0053] 「ベンゾトリァゾリル基」とは、ベンゾトリアゾール環から任意の位置の水素原子を 1 個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には 4一べンゾトリァゾリル基等が挙 げられる。
[0054] 「ピリドニル基」とは、ピリドン環力も任意の位置の水素原子を 1個除いて誘導される 一価の基を意味し、具体的には式
[化 6]
Figure imgf000022_0001
で表わされる基が挙げられる。
「N—メチルピリドニル基」とは、環中の窒素原子にメチル基が結合した、前記「ピリ ドニル基」を意味し、具体的には式
[化 7]
Figure imgf000022_0002
で表わされる基が挙げられる。
「ピリジルメチル基」とは、前記定義の「ピリジル基」が結合したメチル基を意味し、具 体的には 2—ピリジルメチル基、 3—ピリジルメチル基、 4—ピリジルメチル基が挙げら れる。 [0057] 「チェニルメチル基」とは、前記定義の「チェ-ル基」が結合したメチル基を意味し、 具体的には 2 チェニルメチル基、 3 チェニルメチル基が挙げられる。
[0058] 「置換基を有して 、てもよ 、」とは、置換可能な部位に、任意に組み合わせて 1また は複数個の置換基を有してもょ 、ことを意味する。
[0059] [Z4Gの意義]
Z4°は、モルホリノ基、式
[化 8]
Figure imgf000023_0001
(式中、 R41は水素原子または C 1—6アルキル基を意味する。 T1および T2はそれぞ れ独立して、メチン基または窒素原子を意味する。）で表わされる基を意味する（当該 Z4Gは、前記〔1〕記載の A1群力も選択される 1〜3個の置換基を有していてもよい。 ) z4Gの好適例としては、例えば式
[化 9]
Figure imgf000023_0002
で表わされる基をあげることができる。
[0060] 本明細書における「塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成し、かつ薬理学的に 許容されるものであれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基 塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩などがあげられる。
[0061] 無機酸塩の好ま 、例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、 リン酸塩などがあげられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸 塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安 息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、ベ ンゼンスルホン酸塩などがあげられる。
[0062] 無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金 属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、ァ ンモ -ゥム塩などがあげられ、有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジェチルァ ミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、 N, N，一ジベンジルエチレンジァミン塩 などがあげられる。
[0063] 酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩な どが挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン 塩、オル-チン塩などがあげられる。
発明の効果
[0064] 本発明の化合物は、優れた血液凝固第 Vila因子の阻害作用、抗血液凝固作用を 有するので、血栓形成に伴う疾患 (例えば、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、 心筋梗塞、血管再狭窄または播種性血管内血液凝固症候群など)の予防、治療剤と し飞 用である (Johannes Ruef & Hugo A Katus, New antithrombotic drugs on the n orizon, Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12(5): 781—797)。
[0065] また、血液凝固第 Vila因子阻害作用を有する物質が悪性腫瘍の転移抑制や縮小 等に効果があることが報告されている。したがって優れた血液凝固第 Vila因子の阻 害作用を有する本発明化合物は、悪性腫瘍等の予防、治療剤として有用である (Ma ttias Belting et al" Regulation of angiogenesis by tissue factor cytoplasmic domain si gnaling, Nature Medicine (2004) 10(5): 502—509; X Jiang et al" Formation of tissue f actor-factor Vila-factor Xa complex promotes cellular signaling and migration of hu man breast cancer cells, J Thromb Haemost, (2004) 2: 93—101; Hembrough TA. Swa rtz GM. Papathanassiu A. Vlasuk GP. Rote WE. Green SJ. Pribluda VS., Tissue fact or/ factor Vila inhibitors block angiogenesis and tumor growth through a nonhemosta tic mechanism.Cancer Research. (2003) 63(11):2997— 3000)。
[0066] 本発明の化合物は、優れた血液凝固の抑制作用を有し、より安全で、適度な物理 化学的な安定性を有するので、医薬、特に血栓形成に伴う疾患の治療および Zまた は予防剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0067] [本発明化合物の一般的製造方法]
本発明の化合物は、以下に記載する方法により製造することができる。但し、本発 明の化合物の製造方法は、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物（1)は、下記 A法、 B法または C法により製造することができる。特 に、本発明の化合物（1)のうち、 Z1および Z2が水素原子の化合物（la)は、下記 C法 により製造することができ、また、本発明の化合物（1)のうち、 Xが式—CO 基、式 CS 基または SO—基の化合物（lb)は、下記 B法により製造することができる 以下、各方法について説明する。
[0068] [A法]
[化 10]
Figure imgf000025_0001
上記において、 Rla、 Rlb、 Rlc、 Rld、 R2、 R3 x、 z z z3および z4は、前述と同意 義である。
以下、 A法の各工程について説明する。
[0069] (第 A— 1工程)縮合
本工程は、溶剤中、活性エステル化剤存在下または非存在下、縮合剤存在下、塩 基存在下または非存在下、化合物（2)と化合物（3)とを反応することにより本発明の 化合物（1)を製造する工程である。
用いる化合物（2)は、フリー体でも塩でも用いることができる。その化合物（2)の塩 は特に限定はないが、具体的には、塩酸塩 (アミジン部分）、トリフルォロ酢酸塩 (アミ ジン部分）、リチウム塩 (カルボン酸部分）、ナトリウム塩 (カルボン酸部分)などがあげ られる。
用いる化合物（3)は、フリー体でも塩でも用いることができる。その化合物（3)の塩 は特に限定はないが、具体的には、塩酸塩のなどがあげられる。化合物 (3)の塩酸塩 を用いる場合、トリェチルァミン等の塩基存在下で行う。
活性エステル化剤存在下では、化合物（2)、化合物（3)および活性エステル化剤 が共存させて反応することも、まずィ匕合物（2)と活性エステル化剤とを反応し、次いで 化合物（3)を反応混合液中へ加え、反応することもできる。
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、原料化合物及び試薬をある程度溶解 するものであれば、特に限定はないが、例えば、ハロゲンィ匕炭化水素類 (ジクロ口メタ ン、クロ口ホルムなど）、エーテル類（ジェチルエーテル、テトラヒドロフランなど）、アミ ド類 (ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミドなど)等を挙げられ、好適には、ジク ロロメタン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドである。
使用される縮合剤としては、ジシクロへキシルカルポジイミド (DCC)、 1, 1 '—ォキ ザリルジイミダゾール、 2, 2'ージピリジルジサルファイド、 N, N，ージサクシンィミジル カーボネート、ジフエ-ルリン酸アジド（DPPA)、ジェチルシアノリン酸（DEPC)、 N, N，一ビス（2—ォキソ 3—ォキサゾリジ-ル）ホスフィニッククロリド（BOP— CI) , N, N，一カルボ-ルジイミダゾール、 N, N，ージサクシンィミジルォキザレート（DSO)、 N, N，—ジフタールイミドォキザレート（DPO)、 N, N，—ビス（ノルボルネ-ルサクシ ンィミジル）ォキザレート（BNO)、 1, 1，一ビス（ベンゾトリァゾリル）ォキザレート（BB TO)、 1, 1，一ビス（6 クロ口べンゾトリァゾリル）ォキザレート（BCTO)、 1, 1，一ビス (6—トリフルォロメチルベンゾトリアゾリル）ォキザレート（BTBO)、ブロム—トリス―ピ ロリジノーホスホ-ゥム へキサフルォロ ホスフェート（PyBrOP)、 1 -ェチル 3 - (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド (WSCD)、 1—ェチル 3— (3 ジメ チルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 (WSCD-HC1)、ベンゾトリァゾール一 1― ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（BOP)が 挙げられ、好適には、 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩 酸塩 (WSCD · HC1)である。
使用される塩基としては、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリンのような 3級有機ァ ミンが挙げられ、好適には、トリェチルァミンである。
使用される活性エステル化剤としては、 N ヒドロキシサクシイミド、 1—ヒドロキシべ ンゾトリァゾール、 N ヒドロキシ 5 ノルボルネン 2, 3 ジカルボキシイミドのよう な N—ヒドロキシ化合物が挙げられ、好適には、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾールであ る。
反応温度は、出発原料、溶剤、縮合剤、活性エステル化剤等により異なるが、活性 エステル化工程では、通常、 10〜25°Cであり、好適には、 5〜10°Cである。続く アミド化の工程では、通常、 0〜40°Cであり、好適には、 10〜30°Cである。
反応時間は、出発原料、溶剤、縮合剤、活性エステル化剤、反応温度等により異な る力 通常、 0. 5〜72時間であり、好適には、 1〜24時間である。
[B法]
[化 11]
Figure imgf000027_0001
上記において、 Rla、 Rlb、 Rlc, Rld、 R2、 R3、 Z1および Z2は、前述と同意義である。 Pro1は、ァミノ基の保護基 (好適には、 t—ブチルォキシカルボ-ル基など）であり、 X aは、—CO 基、—CS 基または— SO—基であり、 L1は、水酸基、塩素原子、臭
2
素原子、ヨウ素原子または式 S— CH— CO Hで表わされる基である。
2 2
以下、 B法の各工程について説明する。
[0072] (第 B— 1工程）
本工程は、溶剤中、活性エステル化剤存在下または非存在下、縮合剤存在下、塩 基存在下または非存在下、化合物（2)と化合物 (4)とを反応する縮合反応の工程で ある。
用いる化合物（2)は、フリー体でも塩でも用いることができる。その化合物（2)の塩 は特に限定はないが、具体的には、塩酸塩 (アミジン部分）、トリフルォロ酢酸塩 (アミ ジン部分）、リチウム塩 (カルボン酸部分）、ナトリウム塩 (カルボン酸部分)などがあげ られる。
なお、本工程は、前述の A—1工程に準じて行うことができる。
[0073] (B— 2工程）
本工程は、溶剤中、前述の B— 1工程で得られる化合物中の保護基を脱保護し、 化合物（5)を製造する工程である。
保護基の除去はその種類によって異なるが、一般に有機合成化学の技術において 周知の方法、例 _は、 T.W.Greene, (Protective uroups in Organic Syntnesis) , John Wiley & Sons:J.F.W.McOmis, (Protective Groups in Organicし hemistry) , Plenum Pre ssに記載の方法により以下のように行うことができる。
ァミノ基の保護基としては例えば、置換されてもよい脂肪族ァシル基、置換されても ょ 、芳香族ァシル基、置換されてもょ 、アルコキシカルボニル基又はシッフ塩基を形 成する置換されたメチレン基を用いることができ、好適には、 t—プチルォキシカルボ -ル基である。
前述の B— 1工程で得られる化合物中の保護基が、このアミノ基の保護基である場 合には、溶剤中、酸または塩基の存在下に、前述の B— 1工程で得られる化合物を 反応することにより、化合物（5)を製造することができる。
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、原料化合物及び試薬をある程度溶解 するものであれば、特に限定はないが、例えば、アルコール類 (メタノール、エタノー ル、 n プロパノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 tーブタノ ール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロ へキサノール、メチルセ口ソルブなど）、エーテル類（ジェチルエーテル、ジイソプロピ ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコール ジメチルエーテルなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、 1, 2—ジクロ口エタ ン、クロ口ホルムなど）、水、又は水と上記溶剤との混合溶剤であり、好適には、エー テル類 (特に好適には、ジォキサン)またはアルコ一ル類 (特に好適には、エタノール )である。
使用される酸としては、例えば、無機酸 (臭化水素酸、臭化水素、塩酸、塩化水素、 フッ化水素、硫酸、過塩素酸、燐酸又は硝酸など）、あるいは有機酸（トリフルォロ酢 酸、トリフルォロメタンスルホン酸など)等であり、好適には、塩ィ匕水素またはトリフルォ 口酢酸である。
使用される塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩類 (炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなど）、アルカリ金属水酸ィ匕物類 (水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水 酸ィ匕カリウムなど）、金属アルコキシド類 (リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリ ゥムェトキシド、カリウム t—ブトキシドなど）、またはアンモニア類 (アンモニア水、濃 アンモニア一メタノールなど）等である。
反応温度は、出発原料、溶剤、脱保護剤等により異なるが、通常、 0〜150°Cであり 、好適に ίま、 10〜60°Cである。
反応時間は、出発原料、溶剤、脱保護剤、反応温度等により異なるが、通常、 1〜7 2時間であり、好適には、 1〜24時間である。
(B— 3工程）
本工程は、 L1の種類により、方法が異なる。
用いる化合物（5)は、フリー体でも塩でも用いることができる。その化合物（5)の塩 は特に限定はないが、具体的には、塩酸塩、トリフルォロ酢酸塩などがあげられる。 用いる化合物（6)がカルボン酸である場合、フリー体でも塩でも用いることができる 。その化合物（6)の塩は特に限定はないが、具体的には、リチウム塩、ナトリウム塩な どがあげられる。
[L1が水酸基の場合]
本工程は、溶剤中、塩基および縮合剤の存在下、化合物（5)と化合物 (6)とを反応 することによりィ匕合物（lb)を製造する工程である。
なお、本工程は、前述の A—1工程に準じて行うことができる。
[L1が脱離基 (好適には、塩素原子、臭素原子のようなハロゲン原子)の場合] 本工程は、溶剤中、塩基の存在下、化合物（5)と化合物（6)とを反応することにより 化合物（lb)を製造する工程である。
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、原料化合物及び試薬をある程度溶解 するものであれば、特に限定はないが、例えば、ハロゲンィ匕炭化水素類 (クロ口ホル ム、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロ口エタン、四塩化炭素など）、芳香族炭化水素類 (ベ ンゼン、トルエン、クロ口ベンゼンなど）、エーテル類（ジェチルエーテル、ジイソプロピ ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコール ジメチルエーテルなど）、二トリル類（ァセトニトリル、プロピオ-トリルなど）、スルホキ シド類 (ジメチルスルホキシドなど)等の有機溶剤ある 、はこれらの混合溶剤が挙げら れ、好適には、 1, 2—ジクロロェタンおよびジメチルスルホキシドの混合溶剤である。 使用される塩基としては、 目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副 生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、具体的には、 N メチルモル ホリン、トリエチルァミン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァ ミン、 N—メチノレピペリジン、ピリジン、 4 ピロリジノピリジン、ピコリン、 4 (N, N ジ メチルァミノ）ピリジン、 2, 6 ジ（t—ブチル） 4—メチルピリジン、キノリン、 N, N— ジメチルァ-リン、 N, N ジェチルァ-リン、 1, 5 ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ一 5 ーェン（DBN)、 1, 4ージァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)、 1, 8 ジァザ ビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力一 7 ェン (DBU)のような有機塩基類が挙げられ、好適 には、トリェチルァミンまたはピリジンである。
反応温度は、出発原料、溶剤、塩基等により異なるが、通常、 10〜50°Cであり、 好適には、 0〜40°Cである。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩基、反応温度等により異なるが、通常、 0. 5〜72 時間であり、好適には、 '36時間である c
[0075] [C法]
[化 12]
Figure imgf000031_0001
上記において、 Rla、 Rlb、 Rle、 Rld、 R2、 R3、 X、 Z3および Z4は、前述と同意義であ る。
以下、 C法の各工程について説明する。
[0076] (C— 1工程）
本工程は、溶剤中、活性エステル化剤存在下または非存在下、縮合剤存在下、塩 基存在下または非存在下、化合物（7)と化合物（3)とを反応することにより化合物 (8 )を製造する工程である。
なお、本工程は、前述の A—1工程に準じて行うことができる。
[0077] (C— 2工程）
本工程は、化合物（8)から、本発明の化合物（la)を製造する工程であり、（1)溶剤 中、酸および金属試薬の存在下、または（2)溶剤中、接触還元触媒の存在下で行う ことができる。
[酸および金属試薬の存在下での反応]
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、原料化合物及び試薬をある程度溶解 するものであれば、特に限定はないが、例えば、アルコール類 (メタノール、エタノー ル、 n プロパノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 tーブタノ ール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロ へキサノール、メチルセ口ソルブなど）、エーテル類（ジェチルエーテル、ジイソプロピ ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコール ジメチルエーテルなど）、水、または水と上記有機溶剤との混合溶剤であり、好適に は、アルコ一ル類と水の混合溶剤（最も好適には、メタノールと水）である。
使用される酸としては、例えば、無機酸 (臭化水素水溶液、塩化水素水溶液、硫酸 、過塩素酸、燐酸又は硝酸など）、あるいは有機酸 (酢酸、トリフルォロ酢酸、トリフル ォロメタンスルホン酸など）等であり、好適には、塩ィ匕水素水溶液または酢酸である。 使用される金属試薬としては、例えば、鉄、亜鉛、スズ等が挙げられ、好適には、鉄 である。
反応温度は、出発原料、溶剤、酸、金属試薬等により異なるが、通常、 10〜100°C であり、好適には、 30〜60°Cである。
反応時間は、出発原料、溶剤、酸、金属試薬、反応温度等により異なるが、通常、 1 〜48時間であり、好適には、 1〜12時間である。
[接触還元触媒の存在下での反応]
使用される溶剤は、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、 エステル類（酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチル）、 エーテル類（ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、アルコール類（ メタノール、エタノール、 n プロパノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、イソブ タノール、 tーブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、ォ クタノール、シクロへキサノール、メチルセ口ソルブなど）、有機酸類（酢酸など）、水、 または上記溶剤と水との混合溶媒であり、好適には、アルコール類、エーテル類、有 機酸類または水（最も好適には、アルコール類又は有機酸類)である。
使用される触媒は、好適には、ノラジウム 炭素、ラネーニッケル、酸ィ匕白金、白金 —黒、ロジウム—酸化アルミニウム、トリフエ-ルホスフィン—塩化ロジウム、パラジウム 硫酸バリウムが用いられる。 圧力は、特に限定はないが、通常、 1〜： LO気圧で行なわれる。
反応温度は、原料化合物、触媒、圧力、溶剤等により異なるが、通常、 0°C 100
°Cである。反応時間は、原料化合物、触媒、溶剤、反応温度等により異なるが、通常 1時間〜 72時間である。
[0078] 上記 A法、 B法または C法における中間体である、化合物（2)、化合物（3)、化合物
(4)、化合物（6)または化合物（7)は、市販のものを使用するか、また、市販のものか ら、当業者が通常行う方法により容易に製造できることができる。特に、化合物（2)お よび化合物（7)につ 、ては、以下に述べる D法 (D1— 1および D2— 1工程)または E 法 (E1— 1および E2— 1工程）により製造することもできる。
[0079] [D法]
[化 13]
Figure imgf000033_0001
(9)
[化 14]
Figure imgf000033_0002
上記において、 Rla Rlb Rlc, Rld R2 Z1および Z2は、前述と同意義である。 上記化合物（9)、化合物（10)、およびィ匕合物（11)は、市販のものを使用するか、 また、市販のものから、当業者が通常行う方法により容易に製造できることができる。 用いる化合物（9)は、フリー体でも塩でも用いることができる。その化合物（9)の塩 は特に限定はないが、具体的には、塩酸塩、トリフルォロ酢酸塩などがあげられる。 以下、 D法の各工程について説明する。
[0080] (D1— 1工程）
本工程は、適当な溶剤中、ルイス酸の存在下、化合物（9)、化合物（10)およびイソ シアンィ匕物類を反応することによりエステル体を製造する工程 (前半の工程)と、その 得られるエステル体を加水分解し、化合物（2)を製造する工程 (後半の工程)である 前半の工程で、使用される溶剤としては、例えば、アルコール類 (メタノール、ェタノ ール、 n—プロパノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 tーブタ ノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロ へキサノール、メチルセ口ソルブなど）であり、好適には、メタノールである。
使用されるルイス酸としては、ボロントリフルオリド 'ジェチルエーテル錯体、塩化ァ ルミ-ゥム、塩化亜鉛、塩化スズ、四塩ィ匕チタンなどが挙げられ、好適には、ボロントリ フルオリド ·ジェチルエーテル錯体である。
使用されるイソシアン化物としては、（4—トリルスルホ -ル)メチルイソシアニド (パラ トルエンスルホ-ルメチルイソシアニド）、 2- (4—モルホリ -ル）ェチルイソシアニド が挙げられ、好適には、（4—トリルスルホ -ル)メチルイソシアニドである。
反応温度は、出発原料、溶剤、イソシアンィ匕物等により異なるが、通常、— 10°C〜 100°Cであり、好適には、 0°C〜60°Cである。
反応時間は、出発原料、溶剤、イソシアンィ匕物、反応温度等により異なるが、通常、 1〜72時間であり、好適には、 1〜12時間である。
後半の工程で使用される溶剤としては、反応を阻害せず、原料化合物及び試薬を ある程度溶解するものであれば、特に限定はないが、例えば、アルコール類 (メタノー ル、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、イソブタノール 、 tーブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノー ル、シクロへキサノール、メチルセ口ソルブなど）、アミド類（ホルムアミド、ジメチルホル ムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド、 N—メチルピロリドン）、ェ 一テル類（ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサ ン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、スルホキシド類（ ジメチルスルホキシドなど）、あるいは、これらの混合溶媒が挙げられ、好適には、ァ ルコール類 (好適には、メタノール)である。
後半の工程で使用される塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕 カリウム、水酸ィ匕カルシウムなどが挙げられ、好適には、水酸ィ匕ナトリウムである。 後半の工程の反応温度は、出発原料、溶剤、塩基等により異なるが、通常、—10 〜150°Cであり、好適には、 0〜60°Cである。
後半の工程で反応時間は、出発原料、溶剤、塩基、反応時間等により異なるが、通 常、 1〜72時間であり、好適には、 1〜24時間である。
[0081] (D2—1工程）
本工程は、適当な溶剤中、ルイス酸の存在下、化合物（11)、化合物（10)およびィ ソシアンィ匕物類を反応した後、得られたエステルを加水分解し、化合物（7)を製造す る工程である。
なお、本工程は、前述の D1— 1工程に準じて行うことができる。
[0082] [E法]
[化 15]
Figure imgf000035_0001
(9) ( 14)
[化 16]
Figure imgf000035_0002
上記 El— 1、または E2— 1において、 Rla、 Rlb、 Rlc、 Rld、 R2、 Z1および Z2は、前述 と同意義である。
Pro2は、カルボキシル基の保護基 (好適には、 C1— 6アルキル基、特に、メチル、 ェチル、イソプロピル基など）を意味する。
上記化合物（14)は、市販のものを使用するか、また、市販のものから、当業者が通 常行う方法により容易に製造できることができる。
以下、 E法の各工程について説明する。 (El— 1工程）
本工程は、溶剤中、金属触媒の存在下、化合物（9)と化合物（14)とを反応するェ 程 (前半の工程)と、その得られた化合物中の保護基を加水分解反応により除去して 、化合物（2)を製造する工程 (後半の工程)である。
前半の工程で使用される溶剤としては、反応を阻害せず、原料化合物及び試薬を ある程度溶解するものであれば、特に限定はないが、例えば、脂肪族炭化水素類（ ペンタン、へキサン、ヘプタンなど）、芳香族炭化水素類（トルエン、ベンゼン、キシレ ン、メシチレン、ニトロベンゼンなど）、二トリル類 (ァセトニトリルなど）、ハロゲンィ匕炭化 水素類 (ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩ィ匕炭素など)あるいは、これらの混合溶媒 が挙げられ、好適には、トルエンである。
前半の工程で使用される金属触媒としては、酢酸ロジウム、トリフルォロ酢酸ロジゥ ム、塩ィ匕ロジウム、硫酸銅、塩化銅、ジァセチルアセトン銅などが挙げられ、好適には 、酢酸ロジウムである。
前半の工程の反応温度は、出発原料、溶剤、金属触媒等により異なるが、通常、 10〜150。Cであり、好適には、 30〜120。Cである。
前半の工程で反応時間は、出発原料、溶剤、金属触媒、反応温度等により異なる 力 通常、 1〜72時間であり、好適には、 1〜12時間である。
後半の工程で使用される溶剤としては、反応を阻害せず、原料化合物及び試薬を ある程度溶解するものであれば、特に限定はないが、例えば、アルコール類 (メタノー ル、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、イソブタノール 、 tーブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノー ル、シクロへキサノール、メチルセ口ソルブなど）、アミド類（ホルムアミド、ジメチルホル ムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド、 N—メチルピロリドンなど )、エーテル類（ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォ キサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、二トリル類（ ァセトニトリルなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、あるいは、これらの 混合溶媒が挙げられ、好適には、アルコール類 (好適には、エタノール)である。 後半の工程で使用される塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕 カリウム、水酸ィ匕カルシウムなどが挙げられ、好適には、水酸ィ匕ナトリウムである。 後半の工程の反応温度は、出発原料、溶剤、塩基等により異なるが、通常、—10 〜150°Cであり、好適には、 0〜60°Cである。
後半の工程の反応時間は、出発原料、溶剤、塩基、反応温度等により異なるが、通 常、 1〜72時間であり、好適には、 6〜24時間である。
[0084] (E2—1工程）
本工程は、溶剤中、金属触媒の存在下、化合物（11)と化合物（14)とを反応し、さ らに、保護基を除去して、化合物（7)を製造する工程である。
なお、本工程は、前述の E1— 1工程に準じて行うことができる。
上記 D法および E法の化合物（11)および化合物（14)は、以下の方法によっても 製造することができる。
[0085] [F法]
[化 17]
Figure imgf000037_0001
本方法は、化合物（11)の製造方法である c
Id
上記において、 Rla、 Rlb、 および Riaは、前述と同意義であり、 Pro ま、アミノ基 の保護基 (好適には、 t—プチルォキシカルボ-ル基など）を意味する。 以下、 F法の各工程について説明する。
[0086] (F— 1工程）
本工程は、溶剤中、化合物（15)のアミノ基を保護して、化合物（16)を製造するェ 程である。
保護基の導入はその種類によって異なるが、一般に有機合成化学の技術において 周知の方法、例 _は、 T.W.Greene, (Protective uroups in Organic Syntnesis) , John Wiley & Sons:J.F.W.McOmis, (Protective Groups in Organicし hemistry) , Plenum Pre ssに記載の方法により以下のように行うことができる。
例えば、保護基力 ¾—ブチルォキシカルボ-ル基の場合には、 N, N—ジメチルアミ ノビリジン等の塩基の存在下、化合物（15)とジー tーブチルジカーボネートなどを反 応することにより、化合物（16)を製造することができる。
[0087] (F— 2工程）
本工程は、溶剤中、塩基の存在下、化合物（16)とヒドロキシルァミン塩酸塩とを反 応することにより、化合物（17)を製造する工程である。
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、原料化合物及び試薬をある程度溶解 するものであれば、特に限定はないが、例えば、アルコール類 (メタノール、エタノー ル、 n—プロパノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 tーブタノ ール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロ へキサノール、メチルセ口ソルブなど）、アミド類（ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド、 N—メチルピロリドンなど）、エーテ ル類（ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジ メトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、スルホキシド類（ジメチ ルスルホキシドなど）、あるいは、これらの混合溶媒が挙げられ、好適には、アルコー ル類 (好適には、エタノール)である。
使用される塩基としては、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリンのような 3級有機ァ ミンが挙げられ、好適には、トリェチルァミンである。
反応温度は、出発原料、溶剤、塩基等により異なるが、通常、 0〜150°Cであり、好 適に ίま、 50〜： LOO°Cである。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩基、反応温度等により異なるが、通常、 1〜96時 間であり、好適には、 1ない 24時間である。
[0088] (F— 3工程）
本工程は、溶剤中、塩基の存在下、化合物（17)とァセチル化剤とを反応すること により、化合物（18)を製造する工程である。
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、原料化合物及び試薬をある程度溶解 するものであれば、特に限定はないが、例えば、脂肪族炭化水素類 (ペンタン、へキ サン、ヘプタンなど）、芳香族炭化水素類（トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレン、 ニトロベンゼンなど）、エステル類（酢酸メチル、酢酸ェチルなど）、アミド類（ホルムァ ミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド、 N—メ チルピロリドンなど）、エーテル類（ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト ラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル など）、ケトン類 (アセトン、メチルェチルケトンなど）、二トリル類 (ァセトニトリルなど）、 ノ、ロゲン類（ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロエタン、クロ口ホルムなど）、あるいは、これ らの混合溶媒が挙げられ、好適には、ジクロロメタンとテトラヒドロフランの混合溶媒で ある。
使用されるァセチル化剤としては、ァセチルクロリド、無水酢酸が挙げられ、好適に は、ァセチルクロリドである。
使用される塩基としては、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリンのような 3級有機ァ ミンが挙げられ、好適には、トリェチルァミンである。
反応温度は、出発原料、溶剤、ァセチル化剤等により異なる力 通常、— 10〜100 。。であり、好適には、 25〜60。Cである。
反応時間は、出発原料、溶剤、ァセチル化剤、反応温度等により異なるが、通常、 1〜72時間であり、好適には、 1〜12時間である。
[0089] (F— 4工程）
本工程は、溶剤中、化合物（18)と塩基とを反応することにより化合物（19)を製造 する工程である。 使用される溶剤としては、反応を阻害せず、原料化合物及び試薬をある程度溶解 するものであれば、特に限定はないが、例えば、エーテル類 (ジェチルエーテル、ジ イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレング リコールジメチルエーテル）、ケトン類（アセトン、メチルェチルケトン）、二トリル類（ァ セト-トリルなど）、ハロゲン類（ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロエタン、クロ口ホルムなど )、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、あるいは、これらの混合溶媒が挙げら れ、好適には、テトラヒドロフランである。
使用される塩基としては、テトラプチルアンモ -ゥムフルオリド、トリェチルァミン等の 有機塩基が挙げられ、好適には、テトラプチルアンモ -ゥムフルオリドである。
反応温度は、出発原料、溶剤、塩基等により異なるが、通常、 10〜150°Cであり 、好適には、 0〜100。Cである。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩基、反応温度等により異なるが、通常、 1〜72時 間であり、好適には、 6〜24時間である。
[0090] (F 5工程）
本工程は、溶剤中、化合物（19)中の保護基を脱離させ、化合物（11)を製造する 工程である。
なお、本工程は、前述の B— 2工程に準じて行うことができる。
[0091] 以下の方法によって、化合物（14)を製造することができる。
[G法]
[化 18]
Ν θ
つ/^ G-1 G-2 | R2へ ΟΟΗ > R2へ OOPro2 ^ Ν ©
R" ^COOPro2
(19) (20)
(14) 本方法は、化合物（14)の製造方法である。
上記において、 R2は、前述と同意義であり、 Pro2は、カルボキシル基の保護基 (好 適には、 C1 6アルキル基であり、より好適には、メチル基、ェチル基、イソプロピル 基などである。）を意味する。 以下、 G法の各工程について説明する。
[0092] (G— 1工程）
本工程は、溶剤中、化合物（19)のカルボキシル基を保護して、化合物（20)を製 造する工程である。
保護基の導入はその種類によって異なるが、一般に有機合成化学の技術において 周知の方法、例 _は、 T.W.Greene, (Protective uroups in Organic Syntnesis) , John Wiley & Sons:J.F.W.McOmis, (Protective Groups in Organicし hemistry) , Plenum Pre ssに記載の方法により以下のように行うことができる。
例えば、保護基がメチル基、ェチル基、およびイソプロピル基等の場合には、塩基 の存在下、化合物（19)とハロゲン化アルキル（好適には、ョードメタン、ョードエタン 、 2—ョードプロパンなど）とを反応することにより、化合物 (20)を製造することができ る。
[0093] (G— 2工程）
本工程は、溶剤中、塩基の存在下、化合物（20)とジァゾィ匕試薬とを反応することに よりィ匕合物（14)を製造する工程である。
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、原料化合物及び試薬をある程度溶解 するものであれば、特に限定はないが、例えば、脂肪族炭化水素類 (ペンタン、へキ サン、ヘプタン）、芳香族炭化水素類（トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレン、 -ト 口ベンゼンなど）、エステル類（酢酸メチル、酢酸ェチルなど）、アミド類（ホルムアミド、 ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド、 N—メチル ピロリドンなど）、エーテル類（ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド 口フラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなど） 、ケトン類（アセトン、メチルェチルケトンなど）、二トリル類（ァセトニトリルなど）、ハロゲ ン化炭化水素類（ジクロロメタン、 1, 2—ジクロ口エタン、クロ口ホルムなど）、スルホキ シド類 (ジメチルスルホキシドなど）、あるいは、これらの混合溶媒が挙げられ、好適に は、ァセトニトリルである。
使用されるジァゾ化試薬としては、 4ーァセチルァミノベンゼンスルホ-ルアジド、 4 メチルベンゼンスルホ-ルアジド、 2—ナフタレンスルホ-ルアジド、ベンゼンスルホ -ルアジド、トリフルォロメチルスルホ-ルアジドが挙げられ、好適には、 4ーァセチル ァミノベンゼンスルホ-ルアジドである。
使用される塩基としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副 生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、具体的には、 N メチルモル ホリン、トリエチルァミン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァ ミン、 N—メチノレピペリジン、ピリジン、 4 ピロリジノピリジン、ピコリン、 4 (N, N ジ メチルァミノ）ピリジン、 2, 6 ジ（t—ブチル） 4—メチルピリジン、キノリン、 N, N— ジメチルァ-リン、 N, N ジェチルァ-リン、 1, 5 ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ一 5 ーェン（DBN)、 1, 4ージァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)、 1, 8 ジァザ ビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力一 7 ェン (DBU)のような有機塩基類が挙げられ、好適 には、 1, 5 ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ一 5 ェン（DBN)、 1, 4 ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)、または 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデカー 7 ーェン（DBU)である。
反応温度は、出発原料、溶剤、ジァゾィ匕試薬等により異なるが、通常、 10〜150 °Cであり、好適には、 0〜40°Cである。
反応時間は、出発原料、溶剤、ジァゾ化試薬、反応温度等により異なるが、通常、 1 〜72時間であり、好適には、 1〜16時間である。
[0094] 本発明の化合物（1— 2)は、下記、 Y法、 Z法により製造することができる。特に、本 発明の化合物（1 2)のうち、 Z1および Z2が水素原子の化合物（1 2a)は、下記 Z 法により製造することができる。
以下、各方法について説明する。
[0095] [Y法]
[化 19]
Figure imgf000042_0001
上記において、 Rla、 Rlb、 R , Rld、 R Z Z Z3および Z4°は、前述と同意義であ る。
以下、 Y法の各工程について説明する。
[0096] (第 Y— 1工程）
本工程は、溶剤中、活性エステル化剤存在下または非存在下、縮合剤存在下、塩 基存在下または非存在下、化合物（2)と化合物（3z)とを反応することにより本発明の 化合物（1 2)を製造する工程である。
なお、本工程は、前述の A—1工程に準じて行うことができる。
[0097] [Z法]
[化 20]
Figure imgf000043_0001
上記において、 Rla、 Rlb、 Rle、 Rld、 R2、 Z3および Z4°は、前述と同意義である。 以下、 Z法の各工程について説明する。
[0098] (Z— 1工程）
本工程は、溶剤中、活性エステル化剤存在下または非存在下、縮合剤存在下、塩 基存在下または非存在下、化合物（7)と化合物（3z)とを反応することにより化合物（ 8z)を製造する工程である。
なお、本工程は、前述の A—1工程に準じて行うことができる。
[0099] (Z— 2工程） 本工程は、化合物（8z)から、本発明の化合物（1 2a)を製造する工程であり、 (1) 溶剤中、酸および金属試薬の存在下、または（2)溶剤中、金属触媒の存在下、接触 還元の存在下で行うことができる。
なお、本工程は、前述の C— 2工程に準じて行うことができる。
上記各方法において、各工程の反応終了後、各工程の目的化合物は常法に従い
、反応混合物から採取することができる。
例えば、反応混合物全体が液体の場合、反応混合物を所望により室温に戻すか、 氷冷し、適宜、酸、アルカリ、酸化剤または還元剤を中和し、水と酢酸ェチルのような 混和せずかつ目的化合物と反応しない有機溶剤を加え、目的化合物を含む層を分 離する。次に、得られた層と混和せず目的化合物と反応しない溶剤を加え、目的化 合物を含む層を洗浄し、当該層を分離する。力 []えて、当該層が有機層であれば、無 水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤を用いて乾燥し、溶剤を留 去することにより、目的化合物を採取することができる。また、当該層が水層であれば 、電気的に脱塩した後、凍結乾燥することにより、目的化合物を採取することができる また、反応混合物全体が液体であって、かつ、可能な場合には、常圧または減圧 下、目的化合物以外のもの (例えば、溶剤、試薬等)を留去することのみにより、目的 化合物を採取することができる。
さらに、目的化合物のみが固体として析出している場合、または、上記反応混合物 全体が液体の場合であって、採取の過程で目的化合物のみが固体として析出した 場合、まず、ろ過法により目的化合物をろ取し、ろ取した目的化合物を適当な有機ま たは無機溶剤で洗浄し、乾燥することで母液を上記反応混合物全体が液体の場合と 同様に処理することにより、さらに目的化合物を採取することができる。
またさらに、試薬または触媒のみが固体として存在するか、または、上記反応混合 物全体が液体の場合であって、採取の過程で試薬または触媒のみが固体として析 出した場合であって、かつ、目的化合物が溶液に溶解している場合、まず、ろ過法に より試薬または触媒をろ去し、ろ去した試薬または触媒を適当な有機または無機溶 剤で洗浄し、得られる洗浄液を母液と合わせ、得られる混合液を上記反応混合物全 体が液体の場合と同様に処理することにより、目的化合物を採取することができる。 特に、反応混合物に含まれる目的化合物以外のものが次工程の反応を阻害しない 場合、特に目的化合物を単離することなぐ反応混合物のまま、次の工程に使用する ことちでさる。
[0101] 上記方法で採取した目的化合物の純度を向上させるため、適宜、再結晶法、各種 クロマトグラフィー法、蒸留法を実施することができる。
採取した目的化合物が固体の場合、通常、再結晶法により目的化合物の純度を向 上させることができる。再結晶法においては、目的化合物と反応しない単一溶剤また は複数の混合溶剤を用いることができる。具体的には、まず目的化合物を、目的化 合物と反応しない単一または複数の溶剤に、室温または加熱下に溶解する。得られ る混合液を氷水などで冷却する力または室温にて放置することにより、その混合液か ら目的化合物を晶出させることができる。
採取した目的化合物が液体の場合、各種クロマトグラフィー法により目的化合物の 純度を向上させることができる。一般的には、メルク社製シリカゲル 60 (70— 230me shまたは 340— 400mesh)または富士シリシァ化学株式会社製 BW— 300 (300me sh)のような弱酸性のシリカゲル類を用いることができる。目的化合物が塩基性を有し 、上述のシリカゲル類では吸着が激し過ぎる場合などは、富士シリシァ化学株式会社 製のプロピルアミンコーティングシリカゲル（200— 350mesh)などを用いることもでき る。また、目的化合物が双極性を有する場合またはメタノールなどの高極性溶剤での 溶出が必要な場合などは、ナム研究所製 NAM— 200Hまたは NAM— 300Hを用 いることもできる。これらのシリカゲルを用いて、目的化合物と反応しない単一または 複数の溶剤で目的化合物を溶出させ、溶剤を留去することにより、純度が向上した目 的化合物を得ることができる。
採取した目的化合物が液体の場合、蒸留法によっても目的化合物の純度を向上さ せることができる。蒸留法においては、目的化合物を室温または加熱下に減圧するこ とにより、目的化合物を留出させることができる。
[0102] 以上が本発明にかかる化合物（1)および（1— 2)の製造方法の代表例であるが、 本発明化合物の製造における原料化合物 ·各種試薬は、塩や水和物あるいは溶媒 和物を形成していてもよぐいずれも出発原料、使用する溶剤等により異なり、また反 応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶剤についても、出発原料、 試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定されないことは言うまでもない。本発明に係る化合物（1)、（1— 2)がフリ 一体として得られる場合、前記の化合物（1)、（1 2)が形成していてもよい塩または それらの水和物の状態に常法に従って変換することができる。
本発明に係る化合物（1)、（1 2)が化合物（1)、（1 2)の塩または化合物（1)、 ( 1 2)の水和物として得られる場合、前記の化合物（1)、（1 2)のフリー体に常法 に従って変換することができる。
また、本発明に係る化合物（1)、（1 2)について得られる種々の異性体 (例えば 幾何異性体、光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等)は、通常の分 離手段、例えば、再結晶、ジァステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフ ィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー 等)を用いることにより精製し、単離することができる。
[0103] 本発明の化合物を医薬として使用する場合、通常、本発明の化合物と適当な添加 剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、前記は、本発明の化合物を原体 のまま医薬として使用することを否定するものではな 、。
[0104] 上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤 、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、 緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望によ り、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
上記賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マン-トール、 ソルビトール、デンプン、 α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケィ 酸、ケィ酸アルミニウム、ケィ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸 水素カルシウム等を挙げることができる。
上記結合剤としては、例えばポリビュルアルコール、メチルセルロース、ェチルセル ロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセル ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビ -ルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。
上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フ マル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げる ことができる。
上記崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭 酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストリン、ぺクチン、低置換度ヒドロキシプ 口ピノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロースカノレシ ゥム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスタ ーチナトリウム等を挙げることができる。
上記着色剤としては、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、 β一力口 チン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、 医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる。
上記矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツ力脳、芳香散、ハツ力油、竜脳、桂皮末等 を挙げることができる。
上記乳化剤または界面活性剤としては、ステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫 酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖 脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。
上記溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸 ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸 ナトリウム、ポリソルベート 80、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。
上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、ポリビニルアルコール、ポリビ- ノレピロリドン、メチノレセノレロース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレ口 ース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。
上記等張化剤としては、ブドウ糖、塩ィ匕ナトリウム、マン-トール、ソルビトール等を 挙げることができ、
上記緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩などの緩衝液を挙げ ることがでさる。
上記防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジ ルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることがで きる。
上記抗酸化剤としては、亜硫酸塩、ァスコルビン酸、 a—トコフエロール等を挙げる ことができる。
上記安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
上記吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
[0105] また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤 、吸入剤のような経口剤;坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点 耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤を挙げることができる。 上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じて これらの表面をコーティングしてもよ 、。
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、 界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤また は吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁 ィ匕剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組 み合わせて製剤化する。
[0106] 本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態'塩の 種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成 人の場合は 1日あたり経口投与で約 lmg〜約 lOOOmg (好ましくは約 lOmg〜約 30 Omg)、外用剤の場合には、約 lmg〜約 lOOOmg (好ましくは約 10〜約 300mg)、 注射剤の場合には、体重 lkgあたり、約 1 μ g〜約 3000 g (好ましくは約 3 g〜約 3000 /z g)を 1日に 1回投与または 2〜6回に分けて使用する。
なお、上記経口剤および注射剤については、実際に投与する値を、また、外用剤 につ 、ては、実際に生体に吸収される値を示して 、る。
実施例
[0107] 本発明の化合物（1)または（1 2)は、例えば、以下の実施例に記載した方法によ り製造することができ、また、当該化合物の効果は、以下の試験例に記載した方法に より確認することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明は、如何 なる場合も以下の具体例に制限されるものではなぐまた本発明の範囲を逸脱しない 範囲で変化させてもよい。
文献名等が記載されている化合物は、その文献等に従って製造したことを示す。
[0108] 以下の実施例において、逆相高速液体クロマトグラフィーでの精製とは、特に説明 が無い限り以下の条件にて行った。
[0109] [使用したカラム]
以下のいずれかのカラムを選択して、もしくは組み合わせて使用することができる。 会社： SHISEIDO
名称： CAPCELL PAK C18
サイズ： 50mm X 20mmI.D.
タイプ： ACR
カタログ： 91702
[0110] 会社: YMC
名称： YMC CombiPrep ODS- A
サイズ： 50mm x 20mmI.D.
タイプ：
カタログ： CCAAS05- 0520WT A- 340 - CC
[0111] 会社: WAKO
名称： WAKOpak Combi ODS-A
サイズ： 50mm x 20mmI.D.
[0112] [移動相]
下記（1)と（2)とを 100： 0〜0： 100の比の範囲でグラジェントをかけて、液体クロマ トグラフィ一の移動層として使用した。
(1) 1%CH CN-H O (0. 1%トリフルォロ酢酸）
3 2
(2) 99. 9%CH CN (0. 1%トリフルォロ酢酸）
3
[0113] 以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約 10°Cから 35°Cを示す。％は特記しな い限り重量パーセントを示す。その他の本文中で用いられてレ、る略号は下記の意味 を示す。
s ： シングレット (singlet)
d ： ダブレット（doublet)
t ： トリプレット（triplet)
q ： クァノレテツト (quartet)
m ： マルチプレット (multiplet)
br ： ブロード (broad)
sept ：セプテツト (septet)
J ： カップリンク疋'数、 coupling constant)
Hz ： ヘルツ（Hertz)
CDC1 ： 重クロロホノレム
3
d -DMSO ： 重ジメチルスルホキシド
6
CD OD ： 重メタノール
3
'H-NMR ： プロトン核磁気共鳴
[0114] ( 施例 1 ) 4一 ( ( (3—エトキシー4一イソプロポキシフエニル）一（N，一フエニルヒドラ ジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 21]
Figure imgf000050_0001
[0115] (la) (4一カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (3—エトキシ一 4一イソプロポキシフエ ニル）酢酸 メチルエステル
[化 22]
Figure imgf000051_0001
3—エトキシ一 4—イソプロポキシベンズアルデヒド（2. 0g、 9. 6mmol)、4—ァミノ ベンズアミジン 二塩酸塩（2. Og、 9. 6 lmmol)およびメタノール（40ml)の混合物 を、 60°Cで 30分間攪拌した。ついで、反応混合物を室温まで冷却した後、パラトル エンスルホ-ルメチルイソシアニド（2. 25g、 11. 5mmol)を加えた。更に、反応混合 物を 0°Cに冷却した後、ボロントリフルオリド 'ジェチルエーテル錯体（3. 65ml、 28. 8mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、ヘプタンをカ卩ぇメタノール 層を分取し、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸ェチル、およびアンモニア水を加え 不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（NHシリカゲル（富士シリシァ製）、酢酸ェチルーメタノール—アンモニア水） にて粗く精製し、黄色固体として標記化合物（3. 7g、収率 116%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ : 1. 30 (d, J = 6. 4 Hz, 6H) , 1
3
. 38 (t, J = 7. 2 Hz, 3H) , 3. 73 (s, 3H) , 4. 04 (q, J = 5. 2 Hz , 2H) , 4. 51 (sept, J = 6. 0 Hz, 1H) , 5. 22 (s, 1H) , 6. 77 (d , J = 8. 8 Hz, 2H) , 6. 93 (d, J = 8. 4 Hz, 1H) , 7. 00 (dd, J = 2 . 0, 8. 0 Hz, 1H) , 7. 07 (d, J = 2. 0 Hz, 1H) , 7. 58 (d, J = 8. 8 Hz, 2H)
(lb) (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (3—エトキシ— 4—イソプロポキシフエ ニル)酢酸 塩酸塩
[化 23]
Figure imgf000051_0002
実施例 laで製造された (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (3—エトキシ一 4 イソプロポキシフエ-ル）酢酸 メチルエステル（3. 7g、 9. 64mmol)をテトラヒドロ フランおよび、メタノールの混合溶媒（50ml)に溶解し、 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（ 2. 5ml)を加えた。反応混合物を 30°Cで 2時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた 濃縮物をテトラヒドロフランに懸濁し、 1N塩酸水溶液（20ml)をカ卩え、懸濁液を減圧 濃縮した。得られた残渣を酢酸ェチルおよび、メタノールの混合溶媒で洗浄し、淡黄 色固体として標記化合物（2. 55g、収率 65%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ : 1. 29 (d, J = 6. 0 Hz, 6H) , 1
3
. 37 (t, J = 6. 8 Hz, 3H) , 4. 01—4. 07 (m, 2H) , 4. 51 (sept, J = 6. 0 Hz, 1H) , 5. 13 (s, 1H) , 6. 77 (d, J = 9. 2 Hz, 2H) , 6 . 93 (d, J = 8. 4 Hz, 1H) , 7. 03 (dd, J = 2. 4, 8. 8Hz, 1H) , 7. 10 (d, J = 2. 4 Hz, 1H) , 7. 58 (d, J = 8. 8 Hz, 2H)
(lc) 4— ( ( (3—エトキシ一 4—イソプロポキシフエ-ル）一（N，一フエ-ルヒドラジノカ ルポ-ル)メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 24]
Figure imgf000052_0001
実施例 lbで製造された (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (3—エトキシ— 4 —イソプロポキシフエ-ル）酢酸 塩酸塩（68mg、0. 167mmol)を N, N ジメチル ホルムアミド（2. 5ml)に溶解して、 5°Cに冷却した。反応液に 1—ヒドロキシベンゾ トリァゾールー水和物（30mg、 0. 196mmol)、および 1ーェチルー 3—（3 ジメチ ルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（39mg、0. 202mmol)をカ卩えて 30分間攪 拌した後、更に、フエ-ルヒドラジン（0. 02ml、 0. 203mmol)の N, N ジメチルホ ルムアミド（lml)溶液を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した後、酢酸ェチ ル（50ml)、および水（20ml)をカ卩ぇ有機層を分取した。この有機層を無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆 相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、淡褐色固体として標記化合物（29.9mg 、収率 39%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1
3
.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.55 (s ept, J = 6.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 6.56 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 6.71-6.78 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 ( d, J = 8.8Hz, 1H), 7.01— 7.13 (m, 3H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz , 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ; Mass spectrum (ESI) m/z:
462 (M+H) +
(実施例 2)4—（（（3 エトキシー 4 イソプロポキシフ ニル）一（Ν' ピリジン 2 ーィルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 25]
Figure imgf000053_0001
実施例 lbで製造された (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (3—エトキシ— 4 —イソプロポキシフエ-ル）酢酸 塩酸塩（50mg、0.135mmol)を N, N ジメチル ホルムアミド（lml)に溶解して、 5°Cに冷却した。反応液に 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾールー水和物（55mg、 0.405mmol)、および 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァ ミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩（78mg、0.405mmol)をカ卩えて 30分間攪拌し た後、更に、 2 ヒドラジノピリジン (44mg、 0.405mmol)をカ卩えた。反応混合物を 室温にて終夜攪拌した後、酢酸ェチル、および水を加え有機層を分取した。この有 機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し た。得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、淡褐色固体として標 記化合物（78mg、収率 21 %)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ : 1. 30 (d, J = 5. 2 Hz, 6H) , 1
3
. 39 (t, J = 6. 8 Hz, 3H) , 4. 07 (q, J = 6. 8 Hz, 2H) , 4. 52 (s ept, J = 5. 2 Hz, 1H) , 5. 33 (s, 1H) , 6. 86 (d, J = 8. 4 Hz, 2 H) , 6. 97 (d, J = 8. 0 Hz, 2H) , 7. 09— 7. 19 (m, 3H) , 7. 61 ( d, J = 8. 4 Hz, 2H) , 8. 01 (br, 2H) ; Mass spectrum (ESI) / z : 463 (M+H) +
(実施例 3) 2—（Ν'— (2- (4 カルバムイミドイルフエニルァミノ）ー2—（3 ェトキ シー 4 イソプロポキシフエニル)ァセチル)ヒドラジノ)安息香酸 トリフルォロ醉酴塩
[化 26]
Figure imgf000054_0001
実施例 lbで製造された (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (3—エトキシ— 4 —イソプロポキシフエ-ル）酢酸 塩酸塩（40mg、0. 098mmol)を N, N ジメチル ホルムアミド (0. 5ml)に溶解して、 5°Cに冷却した。反応液に 1—ヒドロキシベンゾ トリァゾールー水和物（45mg、 0. 294mmol)、および 1ーェチルー 3—（3 ジメチ ルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（56mg、0. 294mmol)をカ卩えて 30分間攪 拌した後、更に、 2 ヒドラジノ安息香酸（55mg、 0. 294mmol)を加えた。反応混合 物を室温にて終夜攪拌した後、酢酸ェチル、および水を加え有機層を分取した。こ の有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃 縮した。得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、淡褐色固体とし て標記化合物（27mg、収率 45%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ : 1. 32 (d, J = 6. 4 Hz, 6H) , 1 . 38 (t, J = 6. 8 Hz, 3H), 4. 06 (q, J = 7. 6 Hz, 2H) , 4. 55 (s ept, J = 6.4 Hz, 1H), 5. 13 (s, 1H), 6.44 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6. 74-6. 77 (m, 2H), 6. 83 (d, J = 6. 8 Hz, 2H), 7. 00 ( d, J = 8.4 Hz, 1H), 7. 12 (dd, J = 2. 0, 10. 0 Hz, 1H), 7. 16
(d, J = 2. 0 Hz, 1H), 7. 62 (d, J = 8. 8 Hz, 2H), 7. 88 (dd, J=l. 2, 7. 6 Hz, 1H)； Mass spectrum (ESI) m/z: 506 (M+H)
(実施例 4)4一（1— (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）—2— (Ν'—（1ーメ チルー 6 ォキソ 1. 6 ジヒドロピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ） 2—ォキソ ェチルァミノ)ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 27]
Figure imgf000055_0001
(4a) N' (2- (4 カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） 2—（3 エトキシ プロポキシフエ-ル）ァセチル）ヒドラジンカルボン酸 t ブチルエステル
[化 28]
Figure imgf000055_0002
実施例 lbで製造された (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (3—エトキシ— 4 —イソプロポキシフエ-ル）酢酸（300mg、 0. 735mmol)を N, N ジメチルホルム アミド（15ml)に溶解して、 0°Cに冷却した。反応液に 1—ヒドロキシベンゾトリァゾー ルー水和物（338mg、 2.21mmol)、および 1ーェチルー 3—（3 ジメチルアミノプ 口ピル)カルボジイミド 塩酸塩 (423mg、2.21mmol)をカ卩えて 1時間攪拌した後、 更に、ヒドラジンカルボン酸 t—ブチルエステル（291mg、 2.21mmol)を加えた。反 応混合物を室温にて 5日間攪拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (NHシリカゲル（富士シリシァ製）、ジクロロメタン一メタノール）にて粗く精製し、 黄色固体として標記化合物（357mg、収率 102%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1
3
.38 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.46 (brs, 9H), 4.03—4. 11 (m, 2 H), 4.49 (sept, J = 6.0 Hz, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.0 , 8.4Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H)
(4b)4— (((3 エトキシー4 イソプロポキシフエ-ル）ヒドラジノカルボ-ルメチル） ァミノ）ベンズアミジン 二塩酸塩
[化 29]
Figure imgf000056_0001
実施例 4aで得られた N，一（2—（4一カルバムイミドイルフエ-ルァミノ）ー2—（3— エトキシ一 4—イソプロポキシフエ-ル）ァセチル）ヒドラジンカルボン酸 t—ブチルェ ステル（365mg、 0.752mmol)をエタノール（3ml)に溶解し、 40%塩化水素ェタノ ール（3ml)を加えて室温で 10時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物として 標記化合物（345mg、収率 108%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1
3
.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.07 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 4.52 (s ept, J = 6.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.4, 8.4Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 2H) (4c) 4- (1— (3 エトキシー4 イソプロポキシフエ-ル）ー2—（N，一（1 メチル 6 ォキソ 1, 6 ジヒドロピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチ ルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 30]
Figure imgf000057_0001
1ーメチルー 6 ォキソ 1, 6 ジヒドロピリジンー3—力ルボン酸（4mg、 0.0872 mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（0.25ml)に溶解し、 0°Cに冷却した。反応液 に 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（4mg、0.0 209mmol)、および 1—ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（5mg、 0.0326mmo 1)をカ卩えて 1時間攪拌した後、実施例 4bで得られた 4— (((3—エトキシ一 4—イソプ 口ポキシフエ-ル）ヒドラジノカルボ-ルメチル）ァミノ）ベンズアミジン 二塩酸塩（10 mg、 0.0218mmol)、およびトリェチルァミン（0.01ml)を加えた。反応混合物を室 温にて 3日間攪拌した後、反応混合物を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて 精製し、標記化合物（2.8mg、収率 20%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1
3
.39 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.59 (s, 3H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz , 2H), 4.52 (sept, J = 6.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 6.53 (d , J = 9.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8 .0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.88 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H )； Mass spectrum (ESI) m/z: 521 (M+H) + (実施例 5)4—（1— (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）—2— (Ν'—（1ーメ チルー 4 ォキソ 1.4ージヒドロピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ） 2—ォキソ ーェチルァミノ）一べンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 31]
Figure imgf000058_0001
1—メチル 4—ォキソ 1, 4 ジヒドロピリジン一 3—カルボン酸（5mg、 0. 109m mol)を N, N ジメチルホルムアミド（0. 25ml)に溶解し、 0°Cに冷却した。反応液に 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（5mg、 0. 026 lmmol)、および 1ーヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（6mg、 0. 0407mmol) をカロえて 1時間攪拌した後、実施例 4bで得られた 4— (((3 エトキシ— 4—イソプロ ポキシフエ-ル）ヒドラジノカルボ-ルメチル）ァミノ）ベンズアミジン 二塩酸塩（ 10mg 、 0. 0218mmol)、およびトリェチルァミン（0. 01ml)を加えた。反応混合物を室温 にて終夜攪拌した後、反応混合物を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製 し、標記化合物（1. 6mg、収率 9%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1. 29 (d, J = 6. 0 Hz, 6H), 1
3
. 39 (t, J = 6. 8 Hz, 3H), 3. 59 (s, 3H), 4. 08 (q, J = 6. 8 Hz , 2H), 4. 52 (sept, J = 6. 0 Hz, 1H), 5. 13 (s, 1H), 6. 53 (d , J = 9. 6 Hz, 1H), 6. 86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6. 95 (d, J = 8 . 4 Hz, 1H), 7. 09 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 7. 20 (s, 1H), 7. 63 (d, J = 8. 8 Hz, 2H), 7. 87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8. 30 (s, 1H )； Mass spectrum (ESI) m/z: 521 (M+H) +
(実施例 6) 2—（4一 （1— (4一カルバムイミドイルフエニルァミノ）ー2—（N， 一 （2 ク ロロべンゾィル）ヒドラジノ)— 2—ォキソェチル) _ 2—エト _キシフエノキシ〕 N._N— ジメチルァセトアミド トリフルォロ酢酸塩
[化 32]
Figure imgf000059_0001
(6a) (4 カルバムイミドイルフエ-ルァミノ）一（4 ジメチルカルバモイルメトキシ エトキシフエ-ル）酢酸 メチルエステル
[化 33]
Figure imgf000059_0002
2- (2 エトキシ— 4 ホルミルフエノキシ） N, N ジメチルァセトアミド [C AS : 9 3475- 19- 51 (6. 471g、 25. 75mmol)、 4 ァミノべンズアミジン 二塩酸塩（5. 36g、 25. 75mmol)およびメタノール（100ml)の混合物を、 60°Cで 30分間攪拌し た。ついで、反応混合物を室温まで冷却した後、パラトルエンスルホ-ルメチルイソシ アニド（6. 00g、 30. 90mmol)を加えた。更に、反応混合物を 0°Cに冷却した後、ボ ロントリフルオリド 'ジェチルエーテル錯体（9. 8ml、 77. 26mmol)をカ卩えた。反応混 合物を室温で終夜攪拌した後、ヘプタンを加えメタノール層を分取し、減圧濃縮した 。得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル（富士シリシァ製）、酢酸ェチルー メタノール—水）にて粗く精製し、黄色固体として標記化合物（399mg、収率 3. 6%) を得た。
(6b) (4 カルバムイミドイルフエ-ルァミノ）一（4 ジメチルカルバモイルメトキシ エトキシフ ニル）酢酸 塩酸塩
[化 34]
Figure imgf000060_0001
実施例 6aで製造された (4—カルバムイミドイル一フエ-ルァミノ） - (4—ジメチルカ ルバモイルメトキシ— 3 エトキシフエ-ル）酢酸 メチルエステル（379mg、 0.885 mmol)をメタノール（5ml)に溶解し、 5N水酸化ナトリウム水溶液（0.2ml)をカ卩えた 。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、 5N塩酸 (0.2ml)を加え、懸濁液を減圧濃 縮し、淡黄色固体として標記化合物（397mg、収率 109%)を粗生成物として得た。 'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2
3
.96 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 4.02—4. 13 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 6.75 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 2H)
(6c) 2- (4— (1— (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ）—2— (N， - (2 クロ口べ ンゾィル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチル） 2—エトキシフエノキシ） N, N ジメチ ルァセトアミド トリフルォロ酢酸塩
[化 35]
Figure imgf000061_0001
実施例 6bで製造された (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (4—ジメチルカル バモイルメトキシ— 3 エトキシフエ-ル）酢酸 塩酸塩（8. Omg、0. O15mmol)を N , N—ジメチルホルムアミド (0.5ml)に溶解して、 5°Cに冷却した。反応液に 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾールー水和物（7. Omg、 0.045mmol)、および 1ーェチルー 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（9. Omg、 0.045mmol)を 加えて 30分間攪拌した後、更に、 2 クロ口—安息香酸ヒドラジド（7.7mg、 0.045 mmol)を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した後、反応混合物を直接、逆 相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（2.54mg、収率 25%)を得 た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2
3
.95 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.8 0 (s, 2H), 5.15 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 ( d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d , J = 2.0 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.42— 7.51 (m, 2H ), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.22 (br , 1H), 8.78 (br, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 567 (M+H) +
(実施例 7) 2—（4一（1— (4 カルバムイミドイル フエニルァミノ）ー2 ォキソー2 一（Ν' （ピリジンー2—カルボニル）ヒドラジノ）ーェチル）ー2—エトキシフエノキシ） — Ν. Ν ジメチルァセトアミド トリフルォロ酢酸塩
[化 36]
Figure imgf000062_0001
実施例 6bで製造された (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (4—ジメチルカル バモイルメトキシ— 3 エトキシフエ-ル）酢酸 塩酸塩（8. Omg、0. O15mmol)を N , N—ジメチルホルムアミド (0.5ml)に溶解して、 5°Cに冷却した。反応液に 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾールー水和物（7. Omg、 0.045mmol)、および 1ーェチルー 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（9. Omg、0.045mmol)をカロ えて 30分間攪拌した後、更に、ピリジン一 2—カルボン酸ヒドラジド（6.2mg、 0.045 mmol)を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した後、反応混合物を直接、逆 相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（3.09mg、収率 32%)を得 た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2
3
.96 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 4.20—4.38 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J=l.2, 4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.6 3 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.96 (dt, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 8.0 7 (dt, J=l.2, 8.0Hz, 1H), 8.23 (br, 1H), 8.63 (ddd, J = 0 .8, 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.78 (br, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 534 (M+H) +
(実施例 8) 2— (4- (1— (4 カルバムイミドイルフエニルァミノ） 2—ォキソ 2— ( N' （ピリジンー4 カルボニル）ヒドラジノ）ェチル）ー2 エトキシーフエノキシ） N . N—ジメチルァセトアミド トリフルォロ酢酸塩
[化 37]
Figure imgf000063_0001
実施例 6bで製造された (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (4—ジメチルカル バモイルメトキシ— 3 エトキシフエ-ル）酢酸 塩酸塩（8. Omg、0. O15mmol)を N , N—ジメチルホルムアミド (0.5ml)に溶解して、 5°Cに冷却した。反応液に 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾールー水和物（7. Omg、 0.045mmol)、および 1ーェチルー 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（9. Omg、 0.045mmol)を 加えて 30分間攪拌した後、更に、ピリジン— 4—カルボン酸ヒドラジド（6.2mg、 0.0 45mmol)を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した後、反応混合物を直接、 逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（3.26mg、収率 34%)を 得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2
3
.96 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.8 0 (s, 2H), 5.17 (s, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.94 ( d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.25 ( d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.77 (d, J = 6.0Hz, 2H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 534 (M+H) +
(実施例 9) N— (4- (2- (2- (4 カルバムイミドイルフ ニルァミノ） 2—（3 ェ トキシー 4 イソプロポキシフエニル）ァセチル）ヒドラジノスルホニル）フエニル）ァセト アミド、 トリフルォロ酢酸塩
[化 38]
Figure imgf000064_0001
実施例 4bで製造された 4— ( ( (3—エトキシ一 4—イソプロポキシフエ-ル)ヒドラジノ カルボ-ルメチル）ァミノ）ベンズアミジン 二塩酸塩（15mg、0.0327mmol)をァセ トニトリル（0.8ml)とジメチルスルホキシド（0.2ml)の混合液に溶解して、—30°Cに 冷却した。混合溶液にトリェチルァミン（7mg、 0.0654mmol)、および 4ーァセチル ァミノベンゼンスルホユルクロリド（7.7mg、0.0327mmol)をカ卩え、同温で 1時間攪 拌した後に、反応液を室温に昇温した。 10時間攪拌した後に、反応液を直接、逆相 高速液体クロマトグラフィーにて精製し、黄色油状物として標記化合物（2.99mg、 収率 16%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1
3
.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz , 2H), 4.58 (sept, J = 6.0 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 6.68 (d , J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d , J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42— 7.44 (m , 2H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ; Mas s spectrum (ESI) m/z: 583 (M+H) +
(実施例 10)4—（1— (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2— (2-((2- メタンスルホ -ル）フエ-ルスルホ -ル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズァ ミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 39]
Figure imgf000065_0001
実施例 4bで製造された 4— ( ( (3—エトキシ一 4—イソプロポキシフエ-ル)ヒドラジノ カルボ-ルメチル）ァミノ）ベンズアミジン 二塩酸塩（15mg、0.0327mmol)をァセ トニトリル（0. 8ml)とジメチルスルホキシド（0. 2ml)の混合液に溶解して、—30°Cに 冷却した。混合溶液にトリェチルァミン（7mg、 0.0654mmol)、および 2 メタンス ルホ-ルベンゼンスルホ-ルクロリド（8.4mg、 0.0327mmol)を加え、同温で 1時 間攪拌した後に、反応液を室温に昇温した。 10時間攪拌した後に、反応液を逆相高 速液体クロマトグラフィーにて精製し、黄色油状物として標記化合物（3. 98mg、収 率 20%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1. 36 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1
3
.42 (t, J = 7. 2 Hz, 3H), 3. 35 (s, 3H), 3. 99 (q, J = 7. 2 Hz , 2H), 4. 59 (sept, J = 6.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 6.66 (d , J = 8.8 Hz, 2H), 6.85— 6.86 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6. 9 4 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7. 33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7. 57 (d, J = 8. 8 Hz, 2H), 7. 74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8. 20 (d, J = 7.6 Hz, 1H) ; Mass spectrum (ESI) / z: 604 (M + H) +
(実施例 11)4一（1— (4 イソプロポキシー3 メトキシフエニル）ー2—ォキソー2— (Ν' （ピリジンー4 カルボニル）ヒドラジノ）ェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォ 口酢酸塩
[化 40]
Figure imgf000066_0001
(11a) (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (4—イソプロポキシ 3—メトキシフ ェニル）酢酸 トリフルォロ酢酸塩
[化 41]
Figure imgf000066_0002
4 ヒドロキシ一 3—メトキシベンズアルデヒド（70mg、 0. 46mmol)を N, N ジメ チルホルムアミド（1. 5ml)に溶解し、これに 2 ョードプロパン（0. 070ml、0. 72m mol)、炭酸カリウム（125mg、 0. 9mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌 後、反応混合物に 1N塩酸を加え、酢酸ェチルにて抽出した。得られた有機層を濃 縮し、 4—イソプロポキシ—3—メトキシベンズアルデヒドを粗生成物として得た。 これをメタノール（1. 5ml)に溶解し、 4 ァミノべンズアミジン 二塩酸塩（100mg、 0. 48mmol)を加え、 60°Cで 6時間攪拌した。ついで、反応混合物を室温まで冷却 した後、パラトルエンスルホ-ルメチルイソシアニド（120mg、 0. 62mmol)をカ卩えた 。更に、反応混合物を 0°Cに冷却した後、ボロントリフルオリド 'ジェチルエーテル錯 体 (0. 175ml, 1. 38mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、ヘプ タンを加えメタノール層を分取した。得られたメタノール層に酢酸ェチル、および飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出し、得られた有機層を濃縮し た。
得られた粗生成物をメタノール（1. 5ml)に溶解し、 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 25ml)を加えた。室温にて 3時間攪拌後、反応混合物を 5N塩酸にて中和した。この ものを逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（39. 3mg、 18%)を 得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ : 1. 30 (d, J = 6. 0 Hz, 6H) , 3
3
. 81 (s, 3H) , 4. 52 (sept, J = 6. 0 Hz, 1H) , 5. 14 (s, 1H) , 6 . 77 (d, J = 8. 8 Hz, 2H) , 6. 93 (d, J = 8. 4Hz, 1H) , 7. 03 (dd , J = 8. 4, 2. 4 Hz, 1H) , 7. 11 (d, J= 2. 4 Hz, 1H) , 7. 58 (d, J = 8. 8 Hz, 2H)； Mass spectrum (ESI) m/z : 358 (M+H) + (l lb) 4—（1— (4 イソプロポキシー3—メトキシフエ-ル）ー2 ォキソー2—（N， （ピリジンー4 カルボ-ル）ヒドラジノ）ェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢 酸塩
[化 42]
Figure imgf000067_0001
実施例 11aで製造された (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (4—イソプロボ キシ— 3—メトキシフエ-ル）酢酸 トリフルォロ酢酸塩（10mg、 0. 0212mmol)を N , N—ジメチルホルムアミド（lml)に溶解して、 0°Cに冷却した。反応液に 1ーヒドロキ シベンゾトリアゾールー水和物（10mg、 0. 0635mmol)、および 1—ェチル 3— ( 3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（12mg、0. 0635mmol)をカロえ て 90分間攪拌した後、更に、イソニコチン酸ヒドラジド（9mg、 0. 0635mmol)をカロえ た。反応混合物を室温にて終夜攪拌した後、反応液を直接、逆相高速液体クロマト グラフィ一にて精製し、淡黄色油状物として標記化合物（7.29mg、収率 58%)を得 た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3
3
.87 (s, 3H), 4.55 (sept, J = 6.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 6 .87— 6.91 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63— 7.66
(m, 2H), 7.89-7.90 (m, 2H), 8.75— 8.77 (m, 2H)； Mass spectrum (ESI) m/z: 477 (M+H) +
(実施例 12) 4— (l-(3.4 ビスァリルォキシフエニル）一 2— (N，一（2 クロ口べ ンゾィル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩 [化 43]
Figure imgf000068_0001
(12a) (3, 4 ビスァリルォキシフエ-ル）一（4 カルバムイミドイルフエ-ルァミノ) 酢酸 メチルエステル
[化 44]
Figure imgf000068_0002
3, 4 ビスァリルォキシベンズアルデヒド（2.96g、 13.6mmol)、 4 ァミノべンズ アミジン 二塩酸塩（2.97g、 14.3mmol)およびメタノール（50ml)の混合物を、 70 °Cで 2時間攪拌した。ついで、反応混合物を室温まで冷却した後、パラトルエンスル ホ-ルメチルイソシアニド（3. 32g、 17mmol)を加えた。更に、反応混合物を 0°Cに 冷却した後、ボロントリフルオリド 'ジェチルエーテル錯体（5. 16ml、 40. 8mmol)を 加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、ヘプタンを加えてメタノール層を分取 した。得られたメタノール層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチル で抽出した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（NHシリカゲル（富士シリシァ製）、酢酸ェチルークロロホルム メタノール )で精製して、淡黄色固体の標記化合物（1. 93g、収率 36%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ : 3. 72 (s, 3H) , 4. 55—4. 57 (
3
m, 4H) , 5. 20- 5. 25 (m, 3H) , 5. 35— 5. 42 (m, 2H) , 5. 99— 6. 11 (m, 2H) , 6. 75 (d, J = 9. 2 Hz, 2H) , 6. 94 (d, J = 8. 4 Hz, 1H) , 7. 02 (dd, J = 8. 4, 2. 0 Hz, 1H) , 7. 09 (d, J = 2. 0 Hz, 1H) , 7. 57 (d, J = 9. 2 Hz, 2H)
(12b) (3, 4 ビスァリルォキシフエ-ル）一（4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） 酢酸 塩酸塩
[化 45]
Figure imgf000069_0001
実施例 12aで製造された（3, 4 ビスァリルォキシフエ-ル）一（4—カルバムイミド ィルフヱ-ルァミノ）酢酸 メチルエステル（1. 93g、 4. 88mmol)をメタノール（50ml )に溶解して、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（2. 56ml、 5. 12mmol)をカ卩えた。反応混 合物を室温で終夜撹拌した後、 5N塩酸で中和した。この混合物にジェチルエーテ ルおよびテトラヒドロフランを加えて、析出している固体を濾取した。得られた固体を テトラヒドロフランに懸濁させて、 2N塩酸水溶液 (8ml)を加えて減圧濃縮した。得ら れた残渣を酢酸ェチルおよび、ジクロロメタンの混合溶媒で洗浄して、黄色固体の標 記化合物（2.04g、収率 78%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :4.53-4.59 (m, 4H), 5.13 (
3
s, 1H), 5.18-5.26 (m, 2H), 5.34— 5.43 (m, 2H), 5.99— 6 . 11 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 H z, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 H z, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H)
(12c)4- (1— (3, 4 ビスァリルォキシフエ-ル） 2— (N， - (2 クロ口べンゾィ ル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 46]
Figure imgf000070_0001
実施例 12bで製造された（3, 4 ビスァリルォキシフエ-ル） - (4—カルバムイミド ィルフエ-ルァミノ）酢酸 塩酸塩（15mg、0.036mmol)、 1ーェチルー 3—（3 ジ メチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（21mg、0. 108mmol)、 1—ヒドロキシ ベンゾトリァゾールー水和物（16.5mg、0.108mmol)および N, N ジメチルホル ムアミド（lml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に 2—クロ口安息香酸ヒ ドラジド（18mg、 0.106mmol)をカ卩えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速 液体クロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の標記化合物（11.84mg、収率 51 %)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :4.57 (dt, J = 5.2, 1.6 Hz, 2
3
H), 4.60 (dt, J = 5.2, 1.6 Hz, 2H), 5.13(s, 1H), 5.20— 5. 25 (m, 2H), 5.36— 5.44 (m, 2H), 6.01— 6.12 (m, 2H), 6. 87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (dd , J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.35— 7. 61 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ; Mass spectrum (ESI) m/z: 534 (M+H)
(実施例 13) 4— (l-(3.4 ビスァリルォキシフエニル）ー2—（N，一（4ーヒドロキシ ベンゾィル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩 [化 47]
Figure imgf000071_0001
実施例 12bで製造された（3, 4 ビスァリルォキシフエ-ル） - (4—カルバムイミド ィルフエ-ルァミノ）酢酸 塩酸塩（15mg、0.036mmol)、 1ーェチルー 3—（3 ジ メチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（21mg、0. 108mmol)、 1—ヒドロキシ ベンゾトリァゾールー水和物（16.5mg、0.108mmol)および N, N ジメチルホル ムアミド（lml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に 4ーヒドロキシ安息香 酸ヒドラジド（16mg、 0. 105mmol)を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相 高速液体クロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の標記化合物（13.57mg、収 率 60%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :4.56 (dt, J = 5.2, 1.6 Hz, 2
3
H), 4.58-4.62 (m, 2H), 5. 15 (s, 1H), 5.20— 5.26 (m, 2 H), 5.36— 5.44 (m, 2H), 6.01— 6.12 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2 H)； Mass spectrum (ESI) m/z: 516 (M + H) +
(実施例 14)4一（1— (2 フルオロー 4.5 ジメトキシフエニル）ー2—（Ν'—（3 メ チルピリジン 2—カルボニル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ 塩
[化 48]
Figure imgf000072_0001
(14a) (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (2—フルオロー 4, 5—ジメトキシフ ニル）酢酸 メチルエステル
[化 49]
Figure imgf000072_0002
2—フルオロー 4, 5—ジメトキシベンズアルデヒド（2. 5g、 13. 6mmol)、4—ァミノ ベンズアミジン 二塩酸塩（2. 97g、 14. 3mmol)およびメタノール（50ml)の混合物 を、 60°Cで 4時間攪拌した。ついで、反応混合物を室温まで冷却した後、パラトルェ ンスルホ-ルメチルイソシアニド（3. 32g、 17mmol)をカ卩えた。更に、反応混合物を 0°Cに冷却した後、ボロントリフルオリド 'ジェチルエーテル錯体（5. 16ml, 40. 8m mol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、ヘプタンを加えてメタノール 層を分取した。得られたメタノール層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢 酸ェチルで抽出した。分取した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル（富士シリシァ製）、酢酸ェチルークロロ ホルム—メタノール)で粗く精製して、黄色固体の標記化合物（754mg)を得た。 (14b) (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (2—フルオロー 4, 5—ジメトキシフエ ニル)酢酸 塩酸塩
[化 50]
Figure imgf000073_0001
実施例 14aで製造された (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (2 フルォ口— 4, 5—ジメトキシフエ-ル）酢酸 メチルエステルの粗生成物（754mg)をメタノール（ 2ml)に溶解して、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. lml、 2. 2mmol)を加えた。反応 混合物を室温で終夜撹拌した後、 2N塩酸で中和した。この混合物にジェチルエー テルおよびテトラヒドロフランをカ卩えて、析出している固体を濾取した。得られた固体 をテトラヒドロフランに懸濁させて、 2N塩酸（1. 5ml)を加えて減圧濃縮した。得られ た残渣を酢酸ェチルおよび、ジクロロメタンの混合溶媒で洗浄して、黄色固体の標記 化合物（560mg、 2段階収率 11%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ : 3. 76 (s, 3H) , 3. 83 (s, 3H)
3
, 5. 43 (s, 1H) , 6. 78 (d, J = 9. 2 Hz, 2H) , 6. 83 (d, J= l l. 2 Hz, 1H) , 6. 97 (d, J = 7. 2 Hz, 1H) , 7. 59 (d, J = 9. 2 Hz, 2H)； Mass spectrum (ESI) m/z : 348 (M+H) +
(14c) N， - (2- (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ）—2— (2 フルオロー 4, 5 ジメトキシフエ-ル）ァセチル）ヒドラジンカルボン酸 t ブチルエステル
[化 51]
Figure imgf000073_0002
実施例 14bで製造された (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (2 フルオロー 4, 5 ジメトキシフエ-ル）酢酸 塩酸塩（250mg、 0. 651mmol)、 1—ェチル 3 — (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（374mg、 1. 95mmol)、 1— ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（299mg、 1. 95mmol)および N, N ジメチ ルホルムアミド（5ml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液にヒドラジンカル ボン酸 t—ブチルエステル（258mg、 1. 95mmol)をカ卩えて、室温で終夜攪拌した。 反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル（富士シリシァ製）、酢酸 ェチルージクロロメタン メタノール)で粗く精製して、無色固体の標記化合物（277 mg、収率 92%)を得た。
[0145] (14d) 4—( ( (2 フルオロー 4, 5 ジメトキシフエ-ル）ヒドラジノカルボ-ルメチル） ァミノ）ベンズアミジン 二塩酸塩
[化 52]
Figure imgf000074_0001
実施例 14cで製造された N， - (2- (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - 2- ( 2 フルオロー 4, 5 ジメトキシフエ-ル）ァセチル）ヒドラジンカルボン酸 t ブチル エステル（277mg、 0. 600mmol)およびエタノール（2ml)の混合物に 40%塩化水 素エタノール溶液（2ml)を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液を減圧濃縮した 。残渣をジクロロメタンで洗浄して、黄色固体の標記化合物（250mg、収率 96%)を 得た。
Mass spectrum (ESI) m/z : 362 (M+H) +
[0146] (14e) 4— (1— (2 フルォロ— 4, 5 ジメトキシフエ-ル）—2— (N， - (3—メチル ピリジン一 2—カルボ-ル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリフ ルォロ酢酸塩
[化 53]
Figure imgf000074_0002
3—メチルピリジン— 2—カルボン酸（4.5mg、0.0328mmol)、 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（6. lmg、0. O318mmol)、 l —ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（4.9mg、0. O320mmol)および N, N— ジメチルホルムアミド（1ml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に実施例 1 4dで製造された 4 （（（2 フルオロー 4, 5 ジメトキシフエ-ル）ヒドラジノカルボ- ルメチル）ァミノ）ベンズアミジン 二塩酸塩（14mg、 0.0322mmol)を加えて、室温 で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の 標記化合物（5.47mg、収率 29%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :2.60 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)
3
, 3.85 (s, 3H), 5.50 (s, 1H), 6.85 (d, J=ll.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44
(dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.72
— 7.76 (m, 1H), 8.42— 8.43 (m, 1H) ; Mass spectrum (ESI) m/z: 481 (M+H) +
(実施例 15) 4— (2- (Ν'—（3 ブロモピリジン 2 カルボニル）ヒドラジノ） 1
(2 フルオロー 4.5 ジメトキシフエ-ル） 2—ォキソェチルアミ/)ベンズアミジン トリフルォロ 塩
[化 54]
Figure imgf000075_0001
3 ブロモピリジン— 2—カルボン酸（6.5mg、 0.0322mmol)、 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（6. lmg、0.0318mmol)、 l —ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（4.9mg、0.0320mmol)および N, N— ジメチルホルムアミド（1ml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に実施例 1 4dで製造された 4 （（（2 フルオロー 4, 5 ジメトキシフエ-ル）ヒドラジノカルボ- ルメチル）ァミノ）ベンズアミジン 二塩酸塩（14mg、 0.0322mmol)を加えて、室温 で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の 標記化合物（6.66mg、収率 31%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :3.83 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)
3
, 5.49 (s, 1H), 6.85 (d, J=ll.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9. 2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 4. 8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.16 (dd, J = 8.0, 1. 6Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H) ; Mass spectrum ( ESI) m/z: 545 (M+H) +
(実施例 16)4—（1— (2 フルオロー 4.5 ジメトキシフエニル）ー2—（Ν'—（2— フルォロピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ） 2 ォキソェチルアミノ）ベンズアミジ ン トリフルォロ酢酸塩
[化 55]
Figure imgf000076_0001
2 フルォロニコチン酸（4.5mg、0.0319mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメチ ルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（6. lmg、0.0318mmol)、 1—ヒドロキシ ベンゾトリァゾールー水和物（4.9mg、0.0320mmol)および N, N ジメチルホル ムアミド（lml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に実施例 14dで製造さ れた 4 （（（2 フルオロー 4, 5 ジメトキシフエ-ル）ヒドラジノカルボ-ルメチル）ァ ミノ）ベンズアミジン 二塩酸塩（14mg、 0.0322mmol)を加えて、室温で終夜攪拌 した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物 (5.24mg、収率 27%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :3.834 (s, 3H), 3.837 (s, 3
3
H), 5.48 (s, 1H), 6.86 (d, J=ll.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42— 7.46 (m, 1 H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.27— 8.32 (m, 1H), 8.35— 8.37 (m, 1H)； Mass spectrum (ESI) m/z: 485 (M+H) +
(実施例 17)4—（1— (2 フルオロー 4.5 ジメトキシフエニル）ー2—（Ν'—（3— フルォロピリジン 4 カルボニル）ヒドラジノ） 2 ォキソェチルアミノ）ベンズアミジ ン トリフルォロ酢酸塩
[化 56]
Figure imgf000077_0001
3 フルォロイソニコチン酸（4.5mg、 0.0319mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメ チルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（6. lmg、 0.0318mmol)、 1ーヒドロキ シベンゾトリァゾールー水和物（4.9mg、0.0320mmol)および N, N—ジメチルホ ルムアミド（1ml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に実施例 14dで製造 された 4 （（（2 フルオロー 4, 5 ジメトキシフエ-ル）ヒドラジノカルボ-ルメチル） ァミノ）ベンズアミジン 二塩酸塩（14mg、 0.0322mmol)を加えて、室温で終夜攪 拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、黄色固体の標記化合 物（6. 13mg、収率 32%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :3.83 (s, 6H), 5.48 (s, 1H)
3
, 6.86 (d, J=ll.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.2 2 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.72 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.62 (d, J=l.6 Hz, 1H); Mass spectrum (ESI) m/z: 485 (M + H) +
(実施例 18)4— (2- (Ν'—（3 クロ口ピリジンー4 カルボニル）ヒドラジノ）ー1一（ 2 フルオロー 4.5 ジメトキシフエ-ル） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩 [化 57]
Figure imgf000078_0001
3 クロ口イソニコチン酸（5.2mg、0.0330mmol)、 1—ェチル 3— (3 ジメチ ルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（6. lmg、0. O318mmol)、 1—ヒドロキシ ベンゾトリァゾールー水和物（4.9mg、0. O320mmol)および N, N ジメチルホル ムアミド（lml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に実施例 14dで製造さ れた 4 （（（2 フルオロー 4, 5 ジメトキシフエ-ル）ヒドラジノカルボ-ルメチル）ァ ミノ）ベンズアミジン 二塩酸塩（14mg、 0.0322mmol)を加えて、室温で終夜攪拌 した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、黄色固体の標記化合物 (6.24mg、収率 32%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :3.825 (s, 3H), 3.831 (s, 3
3
H), 5.47 (s, 1H), 6.86 (d, J=ll.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.2 H z, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.69 (s, 1H); Mass spectrum (ESI) m/z: 501 (M+H) +
(実施例 19)4一 （1— (3 エトキシー4一イソプロポキシフエニル）ー2—（Ν'—（3— メチルピリジン 4 カルボニル）ヒドラジノ） 2 ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 58]
Figure imgf000078_0002
3—メチルイソニコチン酸（4.5mg、0.0328mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメチ ルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（6. lmg、0. O318mmol)、 1—ヒドロキシ ベンゾトリァゾールー水和物（4.9mg、0. O320mmol)および N, N ジメチルホル ムアミド（lml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に実施例 4bで製造され た 4一（（（3—エトキシー4 イソプロポキシフエ-ル）ヒドラジノカルボ-ルメチル）アミ ノ）ベンズアミジン 二塩酸塩（15mg、 0.0327mmol)を加えて、室温で終夜攪拌し た。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物（ 2.45mg、収率 12%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1
3
.39 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz , 2H), 4.52 (sept, 6.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.4 , 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.52 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H); Mass spectrum (ESI) m/z: 505 (M+H) + (実施例 20)4—（1— (3—エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—（Ν'—（4 メトキシピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ） 2 ォキソェチルアミノ）ベンズアミジ ン トリフルォロ酢酸塩
[化 59]
Figure imgf000079_0001
4—メトキシニコチン酸 リチウム塩（8mg、0.0503mmol)、 1—ェチル—3— (3— ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（6. lmg、0.0318mmol)、 1ーヒドロ キシベンゾトリァゾールー水和物（4.9mg、0.0320mmol)および N, N ジメチル ホルムアミド（lml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に実施例 4bで製造 された 4一 ( ( (3—エトキシー4一イソプロポキシフエ-ル）ヒドラジノカルボ-ルメチル） ァミノ）ベンズアミジン 二塩酸塩（15mg、 0.0327mmol)を加えて、室温で終夜攪 拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合 物（8.5mg、収率 41%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1
3
.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz , 2H), 4.52 (sept, 6.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 0.8, 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.08 (dd, J = 2.4 , 8.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J= 2.0 Hz, 1H) ; Mass spectrum ( ESI) m/z: 521 (M+H) +
(実施例 21) 4—（2—（Ν'—（3 ブロモピリジン 2 カルボニル）ヒドラジノ） 1 (3 エトキシ 4 イソプロポキシフエ-ル） 2 ォキソェチルアミノ）ベンズアミジン トリフルォロ 塩
[化 60]
Figure imgf000080_0001
3 ブロモピリジン— 2—カルボン酸（6.5mg、 0.0322mmol)、 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（6. lmg、0.0318mmol)、 l —ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（4.9mg、0.0320mmol)および N, N— ジメチルホルムアミド (0.5ml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に実施 例 4bで製造された 4— ( ( (3—エトキシ一 4—イソプロポキシフエ-ル）ヒドラジノカル ボ -ルメチル）ァミノ）ベンズアミジン 二塩酸塩（15mg、0.0327mmol)を加えて、 室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固 体の標記化合物（8.24mg、収率 37%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1
3
.39 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 4.07—4.14 (m, 2H), 4.52 (sept, 6.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.9 6 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.2
3 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=4.4, 8.0 Hz, 1H), 7.6
4 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.15 (dd, J=l.2, 8.0 Hz, 1H), 8.5 6 (d, J= 1.6, 4.4 Hz, 1H) ; Mass spectrum (ESI) m/z: 569
(M + H) +
(実施例 22)4—（1— (3—エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—（Ν'—（2— フルォロピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ） 2 ォキソェチルアミノ）ベンズアミジ ン トリフルォロ酢酸塩
[化 61]
Figure imgf000081_0001
2 フルォロニコチン酸（4.8mg、0.0340mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメチ ルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（6. lmg、0.0318mmol)、 1—ヒドロキシ ベンゾトリァゾールー水和物（4.9mg、0.0320mmol)および N, N ジメチルホル ムアミド (0.5ml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に実施例 4bで製造 された 4一 ( ( (3—エトキシー4 イソプロポキシフエ-ル）ヒドラジノカルボ-ルメチル) ァミノ）ベンズアミジン 二塩酸塩（15mg、 0.0327mmol)を加えて、室温で終夜攪 拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合 物（3.69mg、収率 18%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1
3
.39 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 4.10 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 4.52 (s ept, 6.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 6.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H) , 7.22 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.42— 7.45 (m, 1H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.26-8.32 (m, 1H), 8.34— 8.38 (m, 1H) ； Mass spectrum (ESI) m/z: 509 (M+H) +
[0155] (実施例 23)4— (2- (N，一（2 クロ口べンゾィル）ヒドラジノ） 1 （2 フルオロー 4.5 ジメトキシフエニル） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢 酸塩
[化 62]
Figure imgf000082_0001
実施例 14bで製造された (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (2 フルオロー 4, 5 ジメトキシフエ-ル）酢酸 塩酸塩（10mg、0.0261mmol)、 1—ェチル 3 — (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（15mg、0.0783mmol)、 1 ーヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（12mg、 0.0783mmol)および N, N ジ メチルホルムアミド（lml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に 2—クロ口 安息香酸ヒドラジド（13mg、 0.0783mmol)を加えて、室温で終夜攪拌した。反応 液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の標記化合物（9.57 mg、収率 60%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)
3
, 5.48 (s, 1H), 6.85 (d, J=ll.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8. 8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37— 7.41 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.58— 7.60 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.
8 Hz, 2H)； Mass spectrum (ESI) m/z: 500 (M + H) +
[0156] (実施例 24) 4 し 1—し 2 フルォロ一 4L 5 ジメヒキシフエ-ル — 2—ォキソ 2— ( N' （ピリジンー4 カルボニル）ヒドラジノ）ェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォ 口酢酸塩
[化 63]
Figure imgf000083_0001
実施例 14bで製造された (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (2 フルオロー 4, 5 ジメトキシフエ-ル）酢酸 塩酸塩（10mg、0.0261mmol)、 1—ェチル 3 — (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（15mg、0.0783mmol)、 1 ーヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（12mg、 0.0783mmol)および N, N ジ メチルホルムアミド（lml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液にイソ-コチ ン酸ヒドラジド（llmg、 0.0783mmol)をカ卩えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆 相高速液体クロマトグラフィーで精製して、黄色固体の標記化合物（9.88mg、収率 65%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :3.835 (s, 3H), 3.842 (s, 3
3
H), 5.49 (s, 1H), 6.86 (d, J=ll.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 H z, 2H), 7.91 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.77 (d, J = 6.4 Hz, 2H) ； Mass spectrum (ESI) m/z: 467 (M+H) +
(実施例 25)4— (2- (Ν'—（4 クロ口ピリジンー3 カルボニル）ヒドラジノ）ー1一（ 3 エトキシ 4 イソプロポキシフエ-ル） 2 ォキソェチルアミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 64]
Figure imgf000084_0001
4 クロ口ニコチン酸（5mg、 0.0317mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノ プロピル）カルボジイミド 塩酸塩（6. lmg、0.0318mmol)、 1—ヒドロキシベンゾト リアゾールー水和物（4.9mg、0.0320mmol)および N, N ジメチルホルムアミド（ lml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に実施例 4bで製造された 4— (( (3—エトキシ一 4—イソプロポキシフエ-ル）ヒドラジノカルボ-ルメチル）ァミノ）ベン ズアミジン 二塩酸塩（15mg、 0.0327mmol)をカ卩えて、室温で終夜攪拌した。反 応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、黄色固体の標記化合物（2.84 mg、収率 14%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1
3
.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.53 (s ept, J = 6.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.71 ( s, 1H)； Mass spectrum (ESI) m/z: 525 (M+H) +
(実施例 26)4—（1— (3—エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—（Ν'—（2— メチルピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ 塩
[化 65]
Figure imgf000085_0001
2—メチルニコチン酸（4.6mg、 0.0335mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメチル ァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（6. lmg、0.0318mmol)、 1—ヒドロキシべ ンゾトリァゾールー水和物（4.9mg、0.0320mmol)および N, N ジメチルホルム アミド（lml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に実施例 4bで製造された 4一（（（3—エトキシー4 イソプロポキシフエ-ル）ヒドラジノカルボ-ルメチル）ァミノ） ベンズアミジン 二塩酸塩（15mg、 0.0327mmol)を加えて、室温で終夜攪拌した 。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の標記化合物（ 14.82mgゝ収率 73%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1
3
40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.80 (s, 3H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz 2H), 4.53 (sept, J = 6.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 6.88 (d J = 9.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8 4, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 9 2 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 5.6, 1.6 Hz, 1H) ; Mass s pectrum (ESI) m/z: 505 (M+H) +
(実施例 27)4—（1— (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—（Ν'—（4 メチルピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 66]
Figure imgf000086_0001
4—メチルニコチン酸 塩酸塩（5. 7mg、0. 0328mmol)、 1—ェチル—3— (3— ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（6. lmg、0. O318mmol)、 1ーヒドロ キシベンゾトリァゾールー水和物（4. 9mg、0. O320mmol)および N, N ジメチル ホルムアミド（lml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に実施例 4bで製造 された 4一 ( ( (3—エトキシー4 イソプロポキシフエ-ル）ヒドラジノカルボ-ルメチル） ァミノ）ベンズアミジン 二塩酸塩（15mg、 0. 0327mmol)を加えて、室温で終夜攪 拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合 物（10. 99mg、収率 54%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1. 30 (d, J = 6. 0 Hz, 6H), 1
3
40 (t, J = 7. 2 Hz, 3H), 2. 61 (s, 3H), 4. 10 (q, J = 7. 2 Hz 2H), 4. 53 (sept, J = 6. 0 Hz, 1H), 5. 16 (s, 1H), 6. 88 (d J = 8. 8 Hz, 2H), 6. 96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7. 10 (dd, J = 8 4, 2. 0 Hz, 1H), 7. 23 (d, J = 2. 0 Hz, 1H), 7. 60 (d, J= 5 6 Hz, 1H), 7. 64 (d, J = 8. 8 Hz, 2H), 8. 58 (d, J = 5. 6 Hz 1H), 8. 72 (s, 1H)； Mass spectrum (ESI) m/z: 505 (M+H)
(実施例 28)4—（1— (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）—2— (Ν'—（3— フルォロピリジン 4 カルボニル）ヒドラジノ） 2 ォキソェチルアミノ）ベンズアミジ ン トリフルォロ酢酸塩
[化 67]
Figure imgf000087_0001
3 フルォロイソニコチン酸（4.8mg、 0.0340mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメ チルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（6. lmg、0.0318mmol)、 1—ヒドロキシ ベンゾトリァゾールー水和物（4.9mg、0.0320mmol)および N, N ジメチルホル ムアミド（lml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に実施例 4bで製造され た 4一（（（3—エトキシー4 イソプロポキシフエ-ル）ヒドラジノカルボ-ルメチル）アミ ノ）ベンズアミジン 二塩酸塩（15mg、 0.0327mmol)を加えて、室温で終夜攪拌し た。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の標記化合物 (5.20mg、収率 26%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1
3
.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.53 (s ept, J = 6.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7 .71 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.52 (dd, J=4.8, 0.8 Hz, 1H), 8 .61 (d, J=l.6 Hz, 1H); Mass spectrum (ESI) m/z: 509 (M + H) +
(実施例 29)4—（1— (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—ォキソー2— (Ν'—（1 ォキシピリジンー3 カルボニル）ヒドラジノ）ェチルアミ/)ベンズアミジン トリフルォロ 塩
[化 68]
Figure imgf000088_0001
1—ォキシニコチン酸（4.5mg、0.0323mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメチル ァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（6. lmg、0.0318mmol)、 1—ヒドロキシべ ンゾトリァゾールー水和物（4.9mg、0. O320mmol)および N, N ジメチルホルム アミド（lml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に実施例 4bで製造された 4一（（（3—エトキシー4 イソプロポキシフエ-ル）ヒドラジノカルボ-ルメチル）ァミノ) ベンズアミジン 二塩酸塩（15mg、 0.0327mmol)を加えて、室温で終夜攪拌した 。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の標記化合物（ 9. llmg、収率 45%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1
3
.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.53 (s ept, J = 6.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61— 7.60 (m, 3H), (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.94-7.97 (m, 1H), 8.44— 8.47 (m, 1H), 8 .68-8.70 (m, 1H) ; Mass spectrum (ESI) m/z: 507 (M+H) + (実施例 30)4—（1— (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—（Ν'—（4 ヒドロキシベンゾィル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォ 口酢酸塩
[化 69]
Figure imgf000089_0001
実施例 lbで製造された (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (3—エトキシ— 4 —イソプロポキシフエ-ル）酢酸 塩酸塩（20mg、0.0490mmol)、 1—ェチル 3 — (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（28mg、0. 145mmol)、 l— ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（22mg、 0. 145mmol)および N, N ジメチ ルホルムアミド（lml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に 4ーヒドロキシ 安息香酸ヒドラジド（22mg、 0. 145mmol)を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液 を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無 cn色固体の標記化合物（15. 79mg 、収率 52%)を得た。
¾— NMR (400 MHz, CD OD) δ :1. 30 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1
3
.40 (t, J = 7. 2 Hz, 3H), 4.09 (q, J = =7. 2 Hz, 2H), (s ept, J = 6.0 Hz, 1H), 5. 15 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2
H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7
O L
. 11 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7. 21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7
. 63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7. 72 (d, J = =8.8 Hz, 2H)； Mass sp ectrum (ESI) m/z: 506 (M+H)
(実施例 31)4— (2- (Ν' - (2 シァノベンゾィル)ヒドラジノ）—1— (3 エトキシ— 4 イソプロポキシフエニル） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢 酸塩
[化 70]
Figure imgf000090_0001
2 シァノ安息香酸（4.7mg、0. O319mmol)、 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァ ミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（6. lmg、0. O318mmol)、 1—ヒドロキシベン ゾトリァゾールー水和物（4.9mg、 0. O320mmol)および N, N ジメチルホルムァ ミド (0.6ml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に実施例 4bで製造され た 4一（（（3—エトキシー4 イソプロポキシフエ-ル）ヒドラジノカルボ-ルメチル）アミ ノ）ベンズアミジン 二塩酸塩（15mg、 0.0327mmol)を加えて、室温で終夜攪拌し た。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物（ 2.27mg、収率 11%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1
3
.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.17 (qd, J = 7.2, 2.4 Hz, 2H), 4 .57 (sept, J = 6.0 Hz, 1H) , 5.23 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.86-7.93 (m, 4H) ; Mass spectrum (ESI) m/z: 515 (M + H) +
(実施例 32)4—（1— (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—（Ν'—（2— ニトロべンゾィル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルアミ/)ベンズアミジン トリフルォロ酢 酸塩
[化 71]
Figure imgf000091_0001
2 -トロ安息香酸（5.3mg、0. O317mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメチルアミ ノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（6. lmg、0. O318mmol)、 1—ヒドロキシベンゾ トリァゾールー水和物（4.9mg、0. O320mmol)および N, N—ジメチルホルムアミド (0.6ml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に実施例 4bで製造された 4 一 ( ( (3—エトキシー4 イソプロポキシフエ-ル）ヒドラジノカルボ-ルメチル）ァミノ） ベンズアミジン 二塩酸塩（15mg、 0.0327mmol)を加えて、室温で終夜攪拌した 。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の標記化合物（ 1.95mg、収率 9%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1
3
.40 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 4.52 (s ept, J = 6.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7 .69— 7.81 (m, 3H), 8.12 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H)； Mass s pectrum (ESI) m/z: 535 (M+H) +
(実施例 33) 4— (2- (Ν'—（3 クロ口ピリジンー4 カルボニル）ヒドラジノ） 1一（ 3 エトキシ 4 イソプロポキシフエ-ル） 2 ォキソェチルアミノ）ベンズアミジン トリフルォロ 塩
[化 72]
Figure imgf000092_0001
3 クロ口— 4 ピリジンカルボン酸（5. Omg、0. O317mmol)、 1—ェチル 3— ( 3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（6. lmg、0. O318mmol)、 l— ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（4.9mg、0. O320mmol)および N, N ジメ チルホルムアミド (0.6ml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に実施例 4 bで製造された 4一 ( ( (3—エトキシー4 イソプロポキシフエ-ル）ヒドラジノカルボ- ルメチル）ァミノ）ベンズアミジン 二塩酸塩（15mg、 0.0327mmol)を加えて、室温 で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体 の標記化合物（3.91mg、収率 19%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1
3
.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.53 (s ept, J = 6.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=4.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.57 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8 .68 (d, J = 0.8 Hz, 1H)； Mass spectrum (ESI) m/z: 525 (M + H) +
(実施例 34) 4—（2—（Ν'—（3 ブロモピリジン 4 カルボニル）ヒドラジノ） 1 (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 73]
Figure imgf000093_0001
3 ブロモ—4 ピリジンカルボン酸（6. 5mg、 0. 0321mmol)、 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（6. lmg、0. 0318mmol)、 l —ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（4. 9mg、0. O320mmol)および N, N— ジメチルホルムアミド (0. 6ml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に実施 例 4bで製造された 4— ( ( (3—エトキシ一 4—イソプロポキシフエ-ル）ヒドラジノカル ボ -ルメチル）ァミノ）ベンズアミジン 二塩酸塩（ 〇15mg、0. 0327mmol)を加えて、 室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、淡黄色 固体の標記化合物（4. 30mg、収率 19%)を得た。
¾— NMR (400 MHz, CD OD) δ : 1. 30 (d, J = 6. 4 Hz, 6H) , 1
3
. 40 (t, J = 6. 8 Hz, 3H) , 4. 10 (q, J = = 6. 8 Hz, 2H) , 4. 53 (s ept, J = 6. 4 Hz, 1H) , 5. 15 (s, 1H) , 6. 88 (d, J = 8. 8 Hz, 2
H) , 6. 96 (d, J = 8. 4 Hz, 1H) , (dd, J = 8. 4, 2. 0 Hz, 1
H) , 7. 21 (d, J = 2. 0 Hz, 1H) , 7. 57 (d, J=4. 8 Hz, 1H) , 7
. 64 (d, J = 8. 8 Hz, 2H) , 8. 60 (d, J = =4. 8 Hz, 1H) , 8. 79 (s
, 1H)； Mass spectrum (ESI) m/z : 569 (M+H)
(実施例 35) 4— (2- (Ν' - (2 クロ口ピリジン— 3 カルボニル）ヒドラジノ）—1— ( 3 エトキシ 4 イソプロポキシフエ-ル） 2 ォキソェチルアミノ）ベンズアミジン トリフルォロ 塩
[化 74]
Figure imgf000094_0001
2 クロ口ニコチン酸（5. Omg、0.0317mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメチルァ ミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（6. lmg、0. O318mmol)、 1—ヒドロキシベン ゾトリァゾールー水和物（4.9mg、 0.0320mmol)および N, N ジメチルホルムァ ミド (0.6ml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に実施例 4bで製造され た 4一（（（3—エトキシー4 イソプロポキシフエ-ル）ヒドラジノカルボ-ルメチル）アミ ノ）ベンズアミジン 二塩酸塩（15mg、 0.0327mmol)を加えて、室温で終夜攪拌し た。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の標記化合物 (1.93mg、収率 9%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1
3
.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.53 (s ept, J = 6.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1 H), 7.64 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 8.02 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H) ; Mass spectrum (ESI) m/z: 525 (M+H) +
(実施例 36)4—（1— (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—（Ν'—（3— メチルピリジン 2—カルボニル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ 塩
[化 75]
Figure imgf000095_0001
3—メチノレピコリン酸（4.4mg、0. O320mmol)、 1—ェチノレ一 3— (3 ジメチノレア ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（6. lmg、 0. O318mmol)、 1—ヒドロキシベンゾ トリァゾールー水和物（4.9mg、0. O320mmol)および N, N—ジメチルホルムアミド (0.6ml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に実施例 4bで製造された 4 一 ( ( (3—エトキシー4 イソプロポキシフエ-ル）ヒドラジノカルボ-ルメチル）ァミノ） ベンズアミジン 二塩酸塩（15mg、 0.0327mmol)を加えて、室温で終夜攪拌した 。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の標記化合物（ 5.89mg、収率 29%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1
3
.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.61 (s, 3H), 4.08—4.14 (m, 2H) , 4.53 (sept, J = 6.0 Hz, 1H) , 5.17 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8 .8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2 .0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.6, 4 .8 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H) ; Mass spectru m (ESI) m/z: 505 (M+H) +
(実施例 37)4— (2- (Ν'—（2 ブロモベンゾィル）ヒドラジノ）ー1 （3 エトキシー 4—インプロボキ フエ-ル) _ 2— ソェチルアミ Ζ)ベンズアミジン トリフルォロ i¾
[化 76]
Figure imgf000096_0001
実施例 4bで製造された 4— ( ( (3—エトキシ一 4—イソプロポキシフエ-ル)ヒドラジノ カルボ-ルメチル）ァミノ）ベンズアミジン 二塩酸塩（15mg、 0. 0327mmol)、ァセ トニトリル（lml)およびジメチルスルホキシド（0. lml)の混合物に 2—ブロモ安息香 酸クロリド（10mg、 0. 0456mmol)およびトリェチルァミン（2滴）を順次加えて、室温
O C 〇
で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体 の標記化合物（2. 08mg、収率 9%)を得た。
H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1. 30 (d, J = 6. 0 Hz, 6H)
3
. 40 (t, J = 6. 8 Hz, 3H), (q, J = 6. 8 Hz, 2H), 4. 52 (s ept, J = 6. 0 Hz, 1H), 5. 14 (s, 1H), 6. 88 (d, J = 9. 2 Hz, 2
H), 6. 96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7. 09 (dd, J = 8.4, 2. 0 Hz, 1
H), 7. 21 (d, J = 2. 0 Hz, 1H), 7. 37 (ddd, J = 7. 6, 7. 6, 1. 6
Hz, 1H), 7. 43 (ddd, J = =7. 6, 7. 6, 1. 2 Hz, 1H), 7. 56 (dd
， J = 7. 6, 1. 6 Hz, 1H), (d, J=9. 2 Hz, 2H), 7. 65 (dd
， J = 7. 6, 1. 2 Hz, 1H)； Mass spectrum (ESI) m/z: 568 (M +
H) +
(実施例 38)N— (4- (Ν'— (2- (4 カルバムイミドイルフ ニルァミノ） 2—（3— エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ァセチル）ヒドラジノカルボニル）フエニル）ァ セトアミド トリフルォロ酢酸塩
[化 77]
Figure imgf000097_0001
実施例 4bで製造された 4— ( ( (3—エトキシ一 4—イソプロポキシフエ-ル)ヒドラジノ カルボ-ルメチル）ァミノ）ベンズアミジン 二塩酸塩（15mg、 0.0327mmol)、ァセ トニトリル（lml)およびジメチルスルホキシド（0. lml)の混合物に 4 ァセチルァミノ 安息香酸クロリド（10mg、 0.0506mmol)およびトリェチルァミン（2滴）を順次加え て、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、淡 黄色固体の標記化合物（2.40mg、収率 11%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1
3
.40 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 4.10 (q, J = 6.8 Hz , 2H), 4.52 (sept, J = 6.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 6.88 (d , J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8 .0, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8. 8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H)； Mass spectrum (ESI) m/z: 547 (M+H) +
(実施例 39)4— (((3 エトキシー4 イソプロポキシフ ニル）一（Ν' ピリミジン— 2—ィルヒドラジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 78]
Figure imgf000097_0002
実施例 lbで製造された (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (3—エトキシ— 4 —イソプロポキシフエ-ル）酢酸 塩酸塩（20mg、0.0490mmol)、 1—ェチル 3 — (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（28mg、0. 145mmol)、 l— ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（23mg、 0.150mmol)および N, N ジメチ ルホルムアミド（lml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液にピリミジン— 2 —ィルヒドラジン（16mg、 0.145mmol)をカ卩えて、室温で終夜攪拌した。反応液を 逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物（20.15mg、 収率 71%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1
3
.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.52 (s ept, J = 6.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 6.83 (t, J=4.8 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7 . 10 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7 .62 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H) ; Mass sp ectrum (ESI) m/z: 464 (M+H) +
(実施例 40)4—（1— (3—エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—ォキソー2— (Ν'—（2 チオフ ン 3—ィルァセチル）ヒドラジノ）ェチルアミ/)ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 79]
Figure imgf000098_0001
実施例 lbで製造された (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (3—エトキシ— 4 —イソプロポキシフエ-ル）酢酸 塩酸塩（20mg、0.0490mmol)、 1—ェチル 3 — (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（28.2mg、0.147mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（22.5mg、0.147mmol)および N, N ジメチル ホルムアミド（lml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液にチォフェン 3— ィル酢酸ヒドラジド（23mg、 0.147mmol)を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液 を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物（18.02mg 、収率 59%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1
3
.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.59 (s, 2H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz , 2H), 4.51 (sept, J = 6.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 6.83 (d , J = 9.2 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04— 7.07 (m , 2H), 7. 15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24— 7.25 (m, 1H), 7.3 3 (dd, J = 4.8, 3.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 2H) ; Mas s spectrum (ESI) m/z: 510 (M+H) +
(実施例 41)4一（1— (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2 ォキソー2— (Ν'—（2 ピリジンー3—ィルァセチル）ヒドラジノ）ェチルァミノ）ベンズアミジン トリ フルォロ酢酸塩
[化 80]
Figure imgf000099_0001
実施例 lbで製造された (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (3—エトキシ— 4 —イソプロポキシフエ-ル）酢酸 塩酸塩（20mg、0.0490mmol)、 1—ェチル 3 — (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（28.2mg、0.147mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（22.5mg、0.147mmol)および N, N— ジメチルホルムアミド（1ml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液にピリジン —3—ィル酢酸ヒドラジド（Australian Journal of Chemistry, 1985, 38 ( 10) , 1491. ) (22.2mg、 0.147mmol)を加えて、室温で終夜攪拌した。反応 液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物（20.20m g、収率 67%)を得た。 'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1. 29 (d, J = 6. 0 Hz, 6H), 1
3
.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.85 (s, 2H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz , 2H), 4.51 (sept, J = 6.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 6.82 (d , J = 9.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8 .4, 2.0 Hz, 1H), 7. 16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9. 2 Hz, 2H), 7.90-7.94 (m, 1H), 8.43— 8.46 (m, 1H), 8.6 9-8.73 (m, 2H)； Mass spectrum (ESI) m/z: 505 (M+H) + (実施例 42)4—（1— (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—ォキソー2— (Ν' （ピリジンー4 カルボニル）ヒドラジノ）ェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォ 口酢酸塩
[化 81]
Figure imgf000100_0001
実施例 lbで製造された (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (3—エトキシ— 4 —イソプロポキシフエ-ル）酢酸 塩酸塩（20mg、0.0490mmol)、 1—ェチル 3 — (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（28.2mg、0.147mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（22.5mg、0.147mmol)および N, N— ジメチルホルムアミド（1ml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液にイソニコ チン酸ヒドラジド（20.2mg、 0.147mmol)をカ卩えて、室温で終夜攪拌した。反応液 を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、黄色固体の標記化合物（23.44mg 、収率 79%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.30 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1
3
.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 4.10 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 4.53 (s ept, J = 6.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2
H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7. 23 (d, J = 2. 0 Hz, 1H), 7. 63 (d, J = 8. 8 Hz, 2H), 7 . 94— 7. 96 (m, 2H), 8. 79 (d, J = 5. 2 Hz, 2H)； Mass spectru m (ESI) m/z: 491 (M+H) +
(実施例 43)4—（1— (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—ォキソー2— (Ν' （ピリジン 3—カルボニル）ヒドラジノ）ェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォ 口酢酸塩
[化 82]
Figure imgf000101_0001
実施例 lbで製造された (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (3—エトキシ— 4 —イソプロポキシフエ-ル）酢酸 塩酸塩（20mg、0. 0490mmol)、 1—ェチル 3 — (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（28. 2mg、0. 147mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（22. 5mg、0. 147mmol)および N, N ジメチル ホルムアミド（lml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液にニコチン酸ヒドラ ジド（20. 2mg、 0. 147mmol)をカ卩えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速 液体クロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の標記化合物（21.48mg、収率 73 %)を得た。
¾- NMR (400 MHz, CD OD) δ :1. 30 (d, J = 6. 0 Hz, 6H), 1
3
. 41 (t, J = 6. 8 Hz, 3H), 4. 10 (q, J = 6. 8 Hz, 2H), 4. 53 (s ept, J = 6. 0 Hz, 1H), 5. 17 (s, 1H), 6. 88 (d, J = 8. 8 Hz, 2
H), 6. 97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7. 12 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1
H), 7. 23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7. 64 (d, J = 8. 8 Hz, 2H), 8
. 33 —8. 39 (m, 1H), 8. 72— 8. 79 (m, 1H), 9. 03 (brs, 1H)
+
Mass spectrum (ESI) m/z: 491 (M+H)
(実施例 44) 2 し N， -し 2—し 4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ) _ 2— (3 エトま シー4 イソプロポキシフエニル）ァセチル）ヒドラジノ）ニコチン酸 トリフルォロ酢酸 塩
[化 83]
Figure imgf000102_0001
実施例 lbで製造された (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (3—エトキシ— 4 —イソプロポキシフエ-ル）酢酸 塩酸塩（20 00mg、0.0490mmol)、 1—ェチル 3 — (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩に酸塩（28.2mg、0.147mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（22.5mg、0.147mmol)および N, N— ジメチルホルムアミド（1.25ml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に 2— ヒドラジノニコチン酸（9mg、 0.0588mmol)をカ卩えて、室温で終夜攪拌した。反応 液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の標記化合物（3.11 mg、収率 10%)を得た。
¾- NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1
3
.39 (t, J =6.8 Hz, 3H), 4.08 (q, J = =6.8 Hz, 2H), 4.53 (s ept, J = 6.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2
H),
Figure imgf000102_0002
(dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1
H), 7.12 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1
H), (d, J = 8.8 Hz, 2H), (dd, J=4.8, 2.0 Hz, 1
H), 8.37 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H); Mass spectrum (ESI) m
/z: 507 (M + H) +
(実施列 45)4—（2.2.2 卜リフノレ才ロー 1一（4ーメ卜キシー 3.5 ジメチノレフエ二 ル） 1一（Ν' フエ-ルヒドラジノカルボ-ル）ェチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフ ルォロ酢酸塩 [化 84]
Figure imgf000103_0001
(45a) 3, 3, 3—トリフルォロ— 2—ヒドロキシ
フエ-ル）プロピ才ン酸 ェチノレエステノレ
[化 85]
Figure imgf000103_0002
窒素の雰囲気下、 2, 6—ジメチルフエノール（3. 96g、 32. 4mmol)およびトリフル ォロピルビン酸ェチルエステル（5. 00g、 29. 4mmol)の四塩化炭素（30ml)溶液 にトリエチルァミン (0. 148g、 1. 46mmol)を加え、室温で 20時間攪拌した後、反応 液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メルク、酢酸 ェチルーヘプタン）にて精製し、白色の固体として標記化合物（7. 96g、収率 84%) を得た。
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ : 1. 39 (t, J = 7. 3Hz, 3H) , 2. 27 (
3
s, 6H) , 4. 20 (s, 1H) , 4. 36—4. 50 (m, 2H) , 4. 76 (s, 1H) , 7. 37 (s, 2H)
(45b) 2- (3, 5—ジメチルー 4—ォキソシクロへキサ一 2, 5—ジェ-リデン）一3, 3 , 3—トリフルォロプロピオン酸 ェチルエステル
[化 86]
Figure imgf000104_0001
窒素の雰囲気下、実施例 45aで製造された 3, 3, 3 トリフルォロ 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシ—3, 5 ジメチルフエ-ル）プロピオン酸ェチルエステル（2. 9 2g、 lOmmol)の塩化チォ -ル（30ml)溶液にピリジン（2. 37g、 30mmol)を加え、 6時間加熱還流した。次いで、反応混合物を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。得 られた濃縮物を酢酸ェチル: t ブチルメチルエーテルの 1： 1混合溶媒（300ml)お よび 5%硫酸水溶液（100ml)に溶解し、有機層を分取した。この有機層を無水硫酸 マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、粗生成物として 標記化合物（2. 80g、収率 102%)を得た。
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ : 1. 39 (t, J = 7. 3 Hz, 3H) , 2. 26
3
(s, 6H) , 4. 33—4. 41 (m, 2H) , 7. 16 (s, 2H)
(45c) 2- (4—シァノフエ-ルァミノ） 3, 3, 3 トリフルォロ一 2— (4—ヒドロキシ一 3、 5—ジメチルフエ-ル）プロピオン酸ェチルエステル
[化 87]
Figure imgf000104_0002
窒素の雰囲気下、実施例 45bで製造された 2— (3, 5 ジメチル— 4—ォキソシクロ へキサ— 2, 5 ジェ-リデン）—3, 3, 3 トリフルォロプロピオン酸 ェチルエステ ル（2. 80g、 10. 2mmol)、 4 ァミノべンゾ-トリル（2. 41g、 20. 4mmol)およびト ルェン（20ml)の混合物を 80°Cで 16時間、更に 100°Cで 24時間攪拌した。次いで 、反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチル（800ml)および 0. 5N塩酸（200 ml)を加え、有機層を分取した。この有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (メルク、酢酸ェチル—ヘプタン）にて精製し、無色の粘稠性固体として標記 化合物（2.84g、収率 71%)を得た。
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ :1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.22
3
(s, 6H), 4.15-4.23 (m, 1H), 4.29—4.37 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 6.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (s,
2H), 7.27 (d, J = 8.8Hz, 2H)
(45d) 2— (4—シァノフエ-ルァミノ）一 3, 3, 3—トリフルォロ一 2— (4—メトキシ一 3 、 5—ジメチルフエ-ル）プロピオン酸 ェチルエステル
[化 88]
Figure imgf000105_0001
窒素の雰囲気下、実施例 45cで製造された、 2- (4—シァノフエ-ルァミノ）—3, 3 , 3—トリフルオロー 2—（4ーヒドロキシ—3, 5—ジメチルフエ-ル）プロピオン酸ェチ ルエステル（0.786g、 2. Ommol)の N, N—ジメチルホルムアミド（20ml)溶液に炭 酸カリウム（0.332g、 2.4mmol)およびヨウィ匕メチル（0.426g、 3. Ommol)を加え た後、室温で 18時間攪拌した。次いで、酢酸ェチル（100ml)および水（100ml)を 加え、有機層を分取した。この有機層を水（50ml)で 2回洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (メルク、酢酸ェチル—ヘプタン）にて精製し、無色の粘 稠性固体として標記化合物 (0.748g、収率 92%)を得た。
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ :1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.26 (
3
s, 6H), 3.73 (s, 3H), 4.16—4.23 (m, 1H), 4.30—4.38 (m , 1H), 5.71 (s, 1H), 6.45 (d, J = 8.9Hz, 2H), 7.11 (s, 2 H), 7.27 (d, J = 8.9Hz, 2H) [0182] (45e) 3, 3, 3 トリフルォロ一 2— (4— (N ヒドロキシカルバムイミドイル）フエ-ル ァミノ） 2—（4ーメトキシ 3, 5 ジメチルフエ-ル）プロピオン酸ェチルエステル [化 89]
Figure imgf000106_0001
窒素の雰囲気下、実施例 45dで製造された、 2—（4 シァノフエ-ルァミノ）—3, 3 , 3 トリフルォロ 2— (4—メトキシ— 3, 5 ジメチルフエ-ル）プロピオン酸ェチル エステル（0. 748g、 1. 84mmol)のメタノール（20ml)溶液に塩化ヒドロキシルアン モ-ゥム（0. 511g、 7. 36mmol)およびトリェチルァミン（1. 28ml, 9. 2mmol)を 加え、 60°Cで 18時間攪拌した。次いで、酢酸ェチル（300ml)および水（100ml)を 加え、有機層を分取した。この有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤 を濾去して、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メルク、酢酸ェチル—ヘプタン）にて精製し、白色の固体として標記化合物（0. 671 g、収率 83%)を得た。
'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ : 1. 18 (t, J = 7. 2Hz, 3H) , 2. 26 (
3
s, 6H) , 3. 72 (s, 3H) , 4. 16—4. 23 (m, 1H) , 4. 26—4. 34 (m , 1H) , 4. 71 (s, 2H) , 5. 35 (s, 1H) , 6. 47 (d, J = 9. 0Hz, 2 H) , 7. 16 (s, 2H) , 7. 28 (d, J = 9. 0Hz, 2H)
[0183] (45f) 2- (4 カルバムイミドイルフエ-ルァミノ）—3, 3, 3 トリフルオロー 2—（4 メトキシ—3, 5—ジメチルフエ-ル）プロピオン酸 ェチルエステル 酢酸塩
[化 90]
Figure imgf000106_0002
実施例 45eで製造された、 3, 3, 3 トリフルォロ一 2— (4— (N—ヒドロキシカルバ ムイミドイル）フエ-ルァミノ） - 2- (4—メトキシ— 3, 5—ジメチルフエ-ル）プロピオ ン酸 ェチルエステル（0. 671g、 1. 53mmol)の酢酸（20ml)溶液に無水酢酸（3m 1)およびパラジウム カーボン粉末（10%、 0. 069g)を加え、水素の雰囲気下、室 温で 13時間攪拌した。触媒を濾去して、濾液を減圧濃縮して、粗生成物として標記 化合物（0. 848g、収率 112%)を得た。
'H -NMR (400MHZ, CD OD) δ : 1. 15 (t, J = 7. 2Hz, 3H) , 2. 25
3
(s, 6H) , 3. 73 (s, 3H) , 4. 19—4. 35 (m, 2H) , 6. 70 (d, J = 9. 0Hz, 2H) , 7. 26 (s, 2H) , 7. 50 (d, J = 9. 0Hz, 2H)
[0184] (45g) 2— (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ）— 3, 3, 3 トリフルォロ 2— (4 ーメトキシー 3, 5—ジメチルフエ-ル）プロピオン酸 トリフルォロ酢酸塩
[化 91]
Figure imgf000107_0001
実施例 45fで製造された、 2— (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ）一 3, 3, 3 ト リフルオロー 2—（4ーメトキシ 3, 5 ジメチルフエ-ル）プロピオン酸ェチルエステ ル 酢酸塩（0. 109g、 0. 226mmol)のメタノール（4ml)溶液に 5N水酸化ナトリウム 水溶液 (0. 50ml)を加えた。室温で 3時間撹拌した後、逆相高速液体クロマトグラフ ィ一にて精製し、白色の固体として標記化合物（0. 058g、収率 50%)を得た。
'H -NMR (400MHZ, CD OD) δ : 2. 24 (s, 6H) , 3. 73 (s, 3H) ,
3
6. 77 (d, J = 9. 0Hz, 2H) , 7. 25 (s, 2H) , 7. 48 (d, J = 9. 0Hz, 2H)
[0185] (45h) 4- (2, 2, 2 トリフルォロ一 1— (4—メトキシ一 3, 5 ジメチルフエ-ル）一 1 一（N， 一フエ-ルヒドラジノカルボ-ル）ェチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢 酸塩 [化 92]
Figure imgf000108_0001
(4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (3—エトキシ— 4—イソプロポキシフエ- ル)酢酸に代えて、実施例 45gで製造された、 2—（4 カルバムイミドイルフエ-ルァ ミノ） 3, 3, 3 トリフルオロー 2— (4—メトキシ— 3, 5 ジメチルフエ-ル）プロピオ ン酸 トリフルォロ酢酸塩（58mg、 0. 146mmol)を用いて、実施例 lcと同様に反応 し、無色の固体として標記化合物（29mg、収率 41%)を得た。
'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ :2. 28 (s, 6H), 3. 38 (s, 3H),
3
6.54 (d, J = 7.9Hz, 2H), 6.75 (d, J = 9Hz, 2H), 6.77 (t, J
=7.9Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.5
3 (d, J = 9.0Hz, 2H), 8.23 (s, 2H), 8.80 (s, 2H), 9.85 (s
, 1H); Mass spectrum (ESI) m/z: 486 (M+H) +
(実施例 46)4— (((4 ヒドロキシ一 3.5 ジメトキシフエニル）一（Ν'—フエ二ルヒド ラジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 93]
Figure imgf000108_0002
(46a) (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (4 ヒドロキシ一 3, 5 ジメトキシフ ェニル）酢酸 トリフルォロ酢酸塩
[化 94]
Figure imgf000109_0001
4一（t ブチルジメチルシラ -ルォキシ）—3, 5 ジメトキシベンズアルデヒド（100 mg、0. 33mmol)、 4 ァミノべンズアミジン 二塩酸塩（50mg、 0. 24mmol)およ びメタノール（1. 5ml)の混合物を、 60°Cで 4時間攪拌した。ついで、反応混合物を 室温まで冷却した後、パラトルエンスルホ-ルメチルイソシアニド（50mg、 0. 25mm ol)をカ卩えた。更に、反応混合物を 0°Cに冷却した後、ボロントリフルオリド'ジェチル エーテル錯体 (0. lml、 0. 79mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した 後、ヘプタンを加えメタノール層を分取した。得られたメタノール層に酢酸ェチル、お よび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出し、得られた有機層 を濃縮した。得られた粗生成物をメタノール（1. 5ml)に溶解し、 5N水酸ィ匕ナトリウム 水溶液を (0. 25ml)加えた。室温にて 3時間攪拌後、反応混合物を 5N塩酸にて中 和、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z : 346 (M+H) +
(46b) 4— ( ( (4 ヒドロキシ一 3, 5 ジメトキシフエ-ル）一（N，一フエニルヒドラジノ カルボ-ル)メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 95]
Figure imgf000109_0002
実施例 46aで製造された (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (4ーヒドロキシ - 3, 5 ジメトキシフエ-ル）酢酸 トリフルォロ酢酸塩（8mg、 0. 017mmol)を N, N ジメチルホルムアミド (0. 5ml)に溶解して、 5°Cに冷却した。反応液に 1—ヒド ロキシベンゾトリアゾール（8mg、 0. O52mmol)、および 1—ェチル 3— (3 ジメチ ルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（10mg、0. O52mmol)をカ卩えて 30分間攪 拌した後、更に、フエ-ルヒドラジン（10mg、 0.092mmol)の N, N ジメチルホル ムアミド (0.2ml)溶液を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した後、反応混合 物を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（2.36mg、収 率 25%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :3.89 (s, 6H), 5.13 (s, 1H)
3
, 6.63 (m, J = 7.2 Hz, 2H), 6.72— 7.24 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (s, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H)； Mass spectrum (ESI) m/z: 436 (M+H) +
(実施例 47)4— (((3.4 ビスァリルォキシフエニル）―（Ν'—ピリジン— 2—ィルヒ ドラジノカルボニル)メチル)アミノ)ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 96]
Figure imgf000110_0001
(47a) (3, 4 ビスァリルォキシフエ-ル）一（4 カルバムイミドイルフエ-ルァミノ) 酢酸 トリフルォロ酢酸塩
[化 97]
Figure imgf000110_0002
3, 4—ジヒドロキシベンズアルデヒド（100mg、 0. 72mmol)を N, N—ジメチルホ ノレムアミド（2. Oml)に溶解し、これにァリノレブロミド（0. 157ml、 1. 8mmol)、炭酸力 リウム（250mg、 1. 8mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌後、反応混合 物に 1N塩酸を加え、酢酸ェチルにて抽出した。得られた有機層を濃縮し、 3, 4—ビ スァリルォキシベンズアルデヒドを粗生成物として得た。これをメタノール（1. 5ml)に 溶解し、 4—ァミノべンズアミジン 二塩酸塩（150mg、 0. 72mmol)を加え、 60°Cで 5時間攪拌した。ついで、反応混合物を室温まで冷却した後、パラトルエンスルホ- ルメチルイソシアニド（180mg、 092mmol)を加えた。更に、反応混合物を 0°Cに冷 却した後、ボロントリフルオリド 'ジェチルエーテル錯体（0. 28ml、 2. 2mmol)を加え た。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、ヘプタンを加えメタノール層を分取した。 得られたメタノール層に酢酸ェチル、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、得られた有機層を濃縮した。得られた粗生成物をメタノール (1. 5ml)に溶解し、 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 25ml)をカ卩えた。室温にて 3時 間攪拌後、反応混合物を 5N塩酸にて中和した。この混合液を逆相高速液体クロマト グラフィ一にて精製し、標記化合物 (45mg、 13%)を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z : 382 (M+H) +
(47b) 4- ( ( (3, 4—ビスァリルォキシフエ-ル）一（N，一ピリジン一 2—ィル一ヒドラ ジノカルボ-ル)メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 98]
Figure imgf000111_0001
実施例 47aで製造された（3, 4—ビスァリルォキシフエ-ル）―（4—カルバムイミド ィルフエ-ルァミノ）酢酸 トリフルォロ酢酸塩（20mg、 0. 040mmol)を N, N—ジメ チルホルムアミド（1. Oml)に溶解して、 0°Cに冷却した。反応液に 1—ヒドロキシベン ゾトリァゾールー水和物（20mg、 0.130mmol)、および 1—ェチル 3— (3 ジメ チルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（26mg、0.135mmol)をカ卩えて 0°Cにて 、 1時間攪拌した。ピリジン一 2—ィル一ヒドラジン（15mg、 0.138mmol)の N, N— ジメチルホルムアミド（lml)溶液を加え、室温にて終夜攪拌した後、反応混合物を直 接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（19.74mg、収率 85 %)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :4.61 (m, 4H), 5.24— 5.46 (
3
m, 4H), 5.34 (s, 1H), 6.05— 6.14 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8 .8 Hz, 2H), 6.96-7.24 (m, 5H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.02-8.08 (m, 2H)； Mass spectrum (ESI) m/z: 473 (M + H) +
[0192] (実施例 48) 4— (((3.4 ジエトキシフエニル）一（Ν' ピリジン 2—ィルヒドラジノ カルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 99]
Figure imgf000112_0001
[0193] (48a) (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (3, 4 ジェトキシフ
リフルォロ酢酸塩
[化 100]
Figure imgf000112_0002
3, 4—ジヒドロキシベンズアルデヒド（100mg、 0. 72mmol)を N, N—ジメチルホ ノレムアミ、（2. Oml)に溶解し、これにヨウィ匕ェチノレ（0. 135ml、 1. 8mmol)、炭酸力 リウム（250mg、 1. 8mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌後、反応混合 物に 1N塩酸を加え、酢酸ェチルにて抽出した。得られた有機層を濃縮し、 3, 4—ジ エトキシベンズアルデヒドを粗生成物として得た。これをメタノール（1. 5ml)に溶解し 、 4—ァミノべンズアミジン 二塩酸塩（150mg、 0. 72mmol)を加え、 60°Cで 5時間 攪拌した。ついで、反応混合物を室温まで冷却した後、パラトルエンスルホ-ルメチ ルイソシアニド（180mg、 0. 92mmol)をカ卩えた。更に、反応混合物を 0°Cに冷却し た後、ボロントリフルオリド 'ジェチルエーテル錯体（0. 28ml、 2. 2mmol)を加えた。 反応混合物を室温で終夜攪拌した後、ヘプタンを加えメタノール層を分取した。得ら れたメタノール層に酢酸ェチル、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸 ェチルにて抽出し、得られた有機層を濃縮した。得られた粗生成物をメタノール（1. 5ml)に溶解し、 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 25ml)をカ卩えた。室温にて 3時間攪 拌後、反応混合物を 5N塩酸にて中和した。この混合液を逆相高速液体クロマトダラ フィ一にて精製し、標記化合物（65mg、 19%)を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z : 358 (M+H) +
(48b) 4- ( ( (3, 4ージエトキシフエ-ル）一（N，一ピリジンー2—ィルーヒドラジノカ ルポ-ル)メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 101]
Figure imgf000113_0001
実施例 48aで製造された（3, 4—ジエトキシフエ-ル）一（4—カルバムイミドイルフ ェ-ルァミノ）酢酸 トリフルォロ酢酸塩（30mg、 0. 063mmol)を N, N—ジメチルホ ルムアミド（1. Oml)に溶解して、 0°Cに冷却した。反応液に 1—ヒドロキシベンゾトリア ゾールー水和物（28mg、 0. 183mmol)、および 1ーェチルー 3—（3 ジメチルアミ ノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (40mg、0. 208mmol)をカ卩えて 1時間攪拌した 後、更に、ピリジン— 2—ィルヒドラジン（23mg、 0. 211mmol)の N, N—ジメチルホ ルムアミド（lml)溶液を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した後、反応混合 物を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（19. 32mg、収 率 54%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ : 1. 43 (m, 6H) , 4. 10 (m, 4
3
H) , 5. 34 (s, 1H) , 6. 87 (d, J = 8. 8 Hz, 2H) , 6. 98— 7. 22 ( m, 5H) , 7. 65 (d, J = 8. 8 Hz, 2H) , 8. 06 (d, J = 6. 8 Hz, 2H )； Mass spectrum (ESI) m/z : 449 (M+H) +
(実施例 49) 4一（1— (4一（2 ジメチルアミノエトキシ） 3 エトキシフエニル） 2 ーォキソ 2—（Ν' （ピリジン 2—カルボニル）ヒドラジノ）ェチルアミ/)ベンズアミ ジン トリフルォロ酢酸塩
[化 102]
Figure imgf000114_0001
(49a) (4 カルバムイミドイルフエ-ルァミノ）一（4一（2 ジメチルアミノエトキシ) 3 エトキシフエ-ル）酢酸 メチルエステル
[化 103]
Figure imgf000115_0001
3 エトキシ一 4— (2 ジメチルアミノエトキシ）ベンズアルデヒド [CAS. No. 8675 9- 23- 1] (3. 3g、 13. 906mmol)、 4 ァミノべンズアミジン 二塩酸塩（2. 9g、 1 3. 923mmol)およびメタノール（50ml)の混合物を、 60°Cで 30分間攪拌した。つい で、反応混合物を室温まで冷却した後、パラトルエンスルホ-ルメチルイソシアニド（3 . 3g、 16. 687mmol)をカ卩えた。更に、反応混合物を 0°Cに冷却した後、ボロントリフ ルオリド'ジェチルエーテル錯体（5. 3ml、41. 718mmol)をカ卩えた。反応混合物を 室温で 2日間攪拌した後、反応混合物をろ過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル（富士シリシァ製）、酢酸ェチルー メタノール—アンモニア水）にて粗く精製し、黄色固体として標記化合物 (4. 76g、収 率 83%)を得た。
(49b) (4 カルバムイミドイルフエ-ルァミノ）一（4一（2 ジメチルアミノエトキシ） 3—エトキシフヱ-ル）酢酸 トリフルォロ酢酸塩
[化 104]
Figure imgf000115_0002
実施例 49aで製造された (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (4— (2 ジメチ ルアミノエ卜キシ）—3 ェ卜キシフエ-ル）酢酸 メチルエステル（4. 76g、 11. 483m mol)をメタノール（20ml)に溶解し、 5N水酸化ナトリウム水溶液（2. 5ml)をカ卩えた。 反応混合物を室温で終夜攪拌した後、 5規定塩酸を加え、混合物を中和し、次いで 濃縮し、標記化合物の粗生成物（5. 25g)を得た。この粗生成物の一部を逆相高速 液体クロマトグラフィーにて精製し、淡褐色固体として標記化合物を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ : 1. 42 (t, J = 7. 2 Hz, 3H) , 3
3
. 03 (s, 6H) , 3. 57 (t,
J = 5. 2 Hz, 2H) , 4. 08—4. 15 (m, 2H) , 4. 32 (t, J = 5. 2 Hz, 2 H) , 5. 18 (s, 1H) , 6. 76 (d, J = 9. 2 Hz, 2H) , 7. 03— 7. 10 ( m, 2H) , 7. 18 (d, J= l. 6 Hz, 1H) , 7. 58 (d, J = 8. 8 Hz, 2H) (49c) 4一（1— (4一（2 ジメチルアミノエトキシ） 3 エトキシフエ-ル） 2—ォキ ソー2—（N， 一（ピリジン 2—カルボ-ル）ヒドラジノ）ェチルァミノ）ベンズアミジン ト リフルォロ酢酸塩
[化 105]
Figure imgf000116_0001
実施例 49bで製造された (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (4— (2 ジメチ ルアミノエトキシ） 3 エトキシフエ-ル）酢酸 トリフルォロ酢酸塩（10mg、 0. 017 mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（lml)に溶解して、 0°Cに冷却した。反応液に 1ーヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（10mg、 0. 065mmol)、および 1ーェチ ルー 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（13mg、 0. 067mmol )をカ卩えて 1時間攪拌した後、更に、ピリジン— 2—カルボン酸ヒドラジド（10mg、 0. 0 73mmol)を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した後、反応液を直接、逆相 高速液体クロマトグラフィーにて精製し、無色固体として標記化合物（6. 13mg、収 率 57%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ : 1. 43 (t, J = 6. 8 Hz, 3H) , 3 .04 (s, 6H), 3.58 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.15—4.23 (m, 2H) , 4.33 (t, J=4.8 Hz, 2H), 5.22 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=l.6, 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=l.6 Hz, 1H), 7.55— 7.59 (m, 1H), 7 .65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.96 (dt, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 8 .07 (dt, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 8.63 (dt, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H); Mass spectrum (ESI) m/z: 520 (M+H) +
(実施例 50) 4—（1— (4一（2 ジメチルアミノエトキシ） 3 エトキシフエニル） 2 ーォキソー2—（Ν' （ピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ）ェチルァミノ）ベンズアミ ジン トリフルォロ酢酸塩
[化 106]
Figure imgf000117_0001
実施例 49bで製造された (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (4— (2 ジメチ ルアミノエトキシ） 3 エトキシフエ-ル）酢酸 トリフルォロ酢酸塩（10mg、 0.017 mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（lml)に溶解して、 0°Cに冷却した。反応液に 1ーヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（10mg、 0.065mmol)、および 1ーェチ ルー 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（13mg、0.067mmol )をカ卩えて 1時間攪拌した後、更に、ピリジン— 3—カルボン酸ヒドラジド（10mg、 0.0 73mmol)を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した後、反応液を直接、逆相 高速液体クロマトグラフィーにて精製し、無色固体として標記化合物（7.55mg、収 率 70%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3 .04 (s, 6H), 3.59 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.15—4.21 (m, 2H) , 4.34 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 5.21 (s, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=l.6, 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=l.6 Hz, 1H), 7.59— 7.64 (m, 1H), 7 .66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.07 (dt, J=l.2, 8.0 Hz, 1H), 8 .74 (dd, J=l.6, 4.8 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 0.8, 2.0 Hz, 1H); Mass spectrum (ESI) m/z: 520 (M+H) +
(実施例 51)4—（1— (4一（2 ジメチルアミノエトキシ）ー3 エトキシフエニル）—2 ーォキソー2—（Ν' （ピリジンー4 カルボニル）ヒドラジノ）ェチルァミノ）ベンズアミ ジン トリフルォロ酢酸塩
[化 107]
Figure imgf000118_0001
実施例 49bで製造された (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (4— (2 ジメチ ルアミノエトキシ） 3 エトキシフエ-ル）酢酸 トリフルォロ酢酸塩（10mg、 0.017 mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（lml)に溶解して、 0°Cに冷却した。反応液に 1ーヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（10mg、 0.065mmol)、および 1ーェチ ルー 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（13mg、0.067mmol )をカ卩えて 1時間攪拌した後、更に、ピリジン— 4—カルボン酸ヒドラジド（10mg、 0.0 73mmol)を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した後、反応液を直接、逆相 高速液体クロマトグラフィーにて精製し、無色固体として標記化合物（7.91mg、収 率 74%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3
3
.04 (s, 6H), 3.59 (t, J=4.8 Hz, 2H), 4.15—4.21 (m, 2H) , 4.33 (t, J=4.8 Hz, 2H), 5.21 (s, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=l.6, 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.74 (d, J = 6.0 Hz, 2H) ; M ass spectrum (ESI) m/z: 520 (M+H) +
(実施例 52) 4—（1— (4一（2 ジメチルアミノエトキシ） 3 エトキシフエニル） 2 ーォキソー 2—（Ν'—（4 メチルピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ）ェチルァミノ） ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 108]
Figure imgf000119_0001
(52a)N'-(2- (4 カルバムイミドイルフエ-ルァミノ）ー2—（4一（2 ジメチルァ ミノエトキシ） 3- -エトキシフエ-ル）ァセチル）ヒドラジンカルボン酸 t—ブチルエス テノレ
[化 109]
Figure imgf000119_0002
実施例 49bで製造された (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (4— (2 ジメチ ルアミノエトキシ）— 3 エトキシフエ-ル）酢酸 トリフルォロ酢酸塩（318mg、 0.50 6mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（2.5ml)に溶解して、 0°Cに冷却した。反応 液に 1—ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（310mg、 2. 02mmol)、および 1— ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（390mg、2. 03m mol)を加えて 1時間攪拌した後、更に、ヒドラジンカルボン酸 t ブチル（270mg、 2 . 02mmol)を加えた。反応混合物を室温にて 3日間攪拌した後、反応混合物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル（富士シリシァ製）、ジクロロメタン一メ タノール）にて粗く精製し、黄色固体として標記化合物（370mg、収率 142%)を得た
(52b) 4- ( ( (4- (2 ジメチルアミノエトキシ） 3 エトキシフエ-ル）ヒドラジノカル ボ -ルメチル）ァミノ）ベンズアミジン 二トリフルォロ酢酸塩
[化 110]
Figure imgf000120_0001
実施例 52aで製造された N， - (2- (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ）—2— ( 4一（2 ジメチルアミノエトキシ） 3 エトキシフエ-ル）ァセチル）ヒドラジンカルボ ン酸 t—ブチルエステル （370mg、 0. 719mmol)を 40%塩ィ匕水素エタノール溶 液 (30ml)に溶解した。反応混合物を室温にて 1時間攪拌した後、反応液を濃縮し、 残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、無色固体として標記化合物（86 mg、収率 19%)を得た。
(52c) 4 （1— (4一（2 ジメチルアミノエトキシ） 3 エトキシフエ-ル） 2—ォキ ソー2—（N，一（4 メチルピリジン 3 カルボ-ル）ヒドラジノ）ェチルァミノ）ベンズ アミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 111]
Figure imgf000121_0001
4—メチルニコチン酸塩酸塩（4mg, 0.023mmol)を N, N ジメチルホルムアミド (0.25ml)に溶解し、 0°Cに冷却した。反応液に 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノ プロピル）カルボジイミド 塩酸塩（4mg、0.0209mmol)、および 1—ヒドロキシベン ゾトリァゾールー水和物（5mg、 0.0326mmol)をカ卩えて 1時間攪拌した後、実施例 52bで製造された 4— (((4— (2 ジメチルアミノエトキシ）—3 エトキシフエ-ル）ヒ ドラジノカルボ-ルメチル）ァミノ）ベンズアミジン 二トリフルォロ酢酸塩（10mg、 0.0 155mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（0.1ml)溶液をカ卩えた。反応液を室温で 終夜攪拌した後、反応液を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、無色 固体として標記化合物（3.72mg、収率 37%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2
3
.54 (s, 3H), 3.03 (s, 6H), 3.58 (t, J=4.8 Hz, 2H), 4. 12 —4.21 (m, 2H), 4.33 (t, J=4.8 Hz, 2H), 5.20 (s, 1H), 6 .88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7. 17 (d d, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d , J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.53 (d, J = 5 .2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H) ; Mass spectrum (ESI) m/z: 534 ( M + H) +
(実施例 53) 4—（1— (4一 （2 ジメチルアミノエトキシ）一 3 エトキシフエニル）一 2 ーォキソ 2—（Ν'—（3 フルォロピリジンー4 カルボニル）ヒドラジノ）ェチルアミ ノ)ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 112] 〇 O C
Figure imgf000122_0001
3 フルォロイソニコチン酸（4mg, 0. 029mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（ 0. 25ml)に溶解し、 0°Cに冷却した。反応液に 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノ プロピル）カルボジイミド 塩酸塩（4mg、0. 0209mmol)、および 1—ヒドロキシベン ゾトリァゾールー水和物（5mg、 0. 0326mmol)をカ卩えて 1時間攪拌した後、実施例 52bで製造された 4— ( ( (4— (2 ジメチルアミノエトキシ）—3 エトキシフエ-ル）ヒ ドラジノカルボ-ルメチル）ァミノ）ベンズアミジン 二トリフルォロ酢酸塩（10mg、 0. 0 155mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（0. 1ml)溶液をカ卩えた。反応液を室温で 終夜攪拌した後、反応液を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、無色 固体として標記化合物（3. 60mg、収率 36%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ : 1. 43 (t, J = 7. 2 Hz, 3H) , 3
. 04 (s, 6H) , 3.
, 4. 33 (t, J = 5.
Figure imgf000122_0002
Hz, 1H) ,
H) , (t, J=
H) , 8. 61 (d, J =
8 (M + H)
(実施例 54) 4— (1— (4— (2 ジメチルァミノヱトキシ）—3 ヱトキシフエ-ル）—2 ーォキソー2—（Ν'—（3 メチルピリジンー4 カルボニル）ヒドラジノ）ェチルアミ/) ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 113]
Figure imgf000123_0001
3—メチルイソニコチン酸（4mg, 0.029mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（0. 25ml)に溶解し、 0°Cに冷却した。反応液に 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロ ピル）カルボジイミド 塩酸塩（4mg、 0.0209mmol)、および 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾールー水和物（5mg、 0.0326mmol)をカ卩えて 1時間攪拌した後、実施例 52b で製造された 4— (((4— (2 ジメチルアミノエトキシ） 3 エトキシフエ-ル)ヒドラ ジノカルボ-ルメチル）ァミノ）ベンズアミジン 二トリフルォロ酢酸塩（10mg、 0.015 5mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（0.1ml)溶液をカ卩えた。反応液を室温で終 夜攪拌した後、反応液を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、無色固 体として標記化合物（3.41mg、収率 34%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2
3
.48 (s, 3H), 3.03 (s, 6H), 3.58 (t, J=4.8 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 5.19 (s, 1H) , 6.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.52 (d, 5 .2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H) ; Mass spectrum (ESI) m/z: 534 ( M + H) +
(実施例 55) 4—（1— (4一 （2 ジメチルアミノエトキシ）一 3 エトキシフエニル）一 2 ーォキソー2—（Ν'—（3 クロ口ピリジンー4 カルボニル）ヒドラジノ）ェチルァミノ） ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 114]
Figure imgf000124_0001
O C
3 クロ口イソニコチン酸（4mg, 0.025mmol)を N, N—ジメチルホルムアミド（0. 25ml)に溶解し、 0°Cに冷却した。反応液に 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロ ピル）カルボジイミド 塩酸塩（4mg、 0.0209mmol)、および 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾールー水和物（5mg、 0.0326mmol)をカ卩えて 1時間攪拌した後、実施例 52b で製造された 4— (((4— (2 ジメチルアミノエトキシ） 3 エトキシフエ-ル)ヒドラ ジノカルボ-ルメチル）ァミノ）ベンズアミジン 二トリフルォロ酢酸塩（10mg、 0.015 5mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（0.1ml)溶液をカ卩えた。反応液を室温で終
O L
夜攪拌した後、反応液を直接、逆相高速液体クロマトグラフィー0 0にて精製し、無色固 体として標記化合物（3.22mg、収率 32%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3
.03 (s, 6H),
Figure imgf000124_0002
(t, J = 5.2 Hz, 2H), 4. 18 (
2H), 4. 33 (t, J=4.4 Hz, 2H), 5. .19 (s , 1H),
.8 Hz, 2H),
Figure imgf000124_0003
(d, J = =8.0 Hz, 1H),
.4 Hz, 1H), (d, J = =2.0 Hz, 1H),
.4 Hz, 1H), (d, J = =9.2 Hz, 2H), 8.56
H), 8.68 (s, 1H); Mass spectrum (ESI) mZ z:
(実施例 56)4— (((4—（2 ジメチルァミノヱトキシ）ー3 ヱトキシフエニル）一（Ν' 一（2—メトキシフエニル）ヒドラジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフル ォロ酢酸塩
[化 115]
Figure imgf000125_0001
実施例 49bで製造された (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (4— (2 ジメチ ルアミノエトキシ） 3 エトキシフエ-ル）酢酸 トリフルォロ酢酸塩（10mg、 0.017 mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（0.35ml)に溶解して、 0°Cに冷却した。反応 液に 1—ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（10mg、 0. O65mmol)、および 1— ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（13mg、0.067m mol)を加えて 1時間攪拌した後、更に、 2—メトキシフエ二ルヒドラジン塩酸塩（10mg 、 0.057mmol)とトリェチルァミン（8 1, 0.057mmol)をカ卩えた。反応混合物を室 温にて終夜攪拌した後、反応液を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し 、無色固体として標記化合物（5.04mg、収率 50%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3
3
.04 (s, 6H), 3.59 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 4. 12 ( q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 5.16 (s, 1H) , 6.37 (dd, J=l.6, 8.0 Hz, 1H), 6.61 (dt, J=l.6, 7.6 Hz , 1H), 6.76 (dq, J=l.6, 8.4 Hz, 1H) , 6.83 (d, J = 9.2 Hz , 2H), 6.82-6.87 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H)ゝ 7.1 6 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7. 63 (d, J = 9.2 Hz, 2H)； Mass spectrum (ESI) m/z: 521 (M + H) +
(実施例 57) 4—（（（4一（2 ジメチルアミノエトキシ） 3 エトキシフエニル）一（Ν' ピリジン 2—ィルヒドラジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ 塩
[化 116]
Figure imgf000126_0001
実施例 49bで製造された (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (4— (2 ジメチ ルアミノエトキシ） 3 エトキシフエ-ル）酢酸 トリフルォロ酢酸塩（10mg、 0.017 mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（0.35ml)に溶解して、 0°Cに冷却した。反応 液に 1—ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（10mg、 0. O65mmol)、および 1— ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（13mg、0.067m mol)を加えて 1時間攪拌した後、更に、ピリジン一 2—ィル一ヒドラジン（10mg、 0.0 92mmol)を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した後、反応液を直接、逆相 高速液体クロマトグラフィーにて精製し、無色固体として標記化合物（2.58mg、収 率 26%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3
3
.03 (s, 6H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4. 13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 5.31 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8 .0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=l.6, 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87 (dt, J=l.6, 6.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H) ; Mass spectrum (ESI) m/z: 492(M+H) +
(実施例 58) 2—（4一（1— (4 カルバムイミドイルフエニルァミノ）ー2—（N，一（2— メトキシピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ）ー2—ォキソェチル）ー2 エトキシフエ ノキシ） N. N ジメチルァセトアミド トリフルォロ酢酸塩
[化 117]
Figure imgf000127_0001
(58a) N， 一 (2- (4 カルバムイミドイルフエ-ルァミノ）ー2—（4 ジメチルカルバ モイルメトキシ 3—エトキシフエ-ル）ァセチル）ヒドラジノカルボン酸 tーブチルェ ステル
[化 118]
Figure imgf000127_0002
実施例 6bで製造された (4—カルバムイミドイル一フエ-ルァミノ） - (4—ジメチルカ ルバモイルメトキシ— 3 エトキシフエ-ル）酢酸 塩酸塩（397mg、 0. 885mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（3ml)に溶解して、 0°Cに冷却した。反応液に 1—ヒドロ キシベンゾトリァゾールー水和物（406mg、 2. 655mmol)、および 1ーェチルー 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（510mg、 2. 655mmol)をカロえ て 1時間攪拌した後、更に、ヒドラジンカルボン酸 t—ブチル（351mg、 2. 655mmol )を加えた。反応混合物を室温にて 3日間攪拌した後、反応混合物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（NHシリカゲル（富士シリシァ製）、ジクロロメタン一メタノール）に て粗く精製し、黄色固体として標記化合物（378mg、収率 81%)を得た。
(58b) 2—（4一（（4 カルバムイミドイルフエ-ルァミノ）ヒドラジノカルボ-ルメチル） —2—エトキシフエノキシ）—N, N ジメチルァセトアミド 二塩酸塩 [化 119]
Figure imgf000128_0001
実施例 58aで製造された N， - (2- (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ）—2— ( 4 ジメチルカルバモイルメトキシ 3—エトキシフエニル）ァセチル）ヒドラジノカルボ ン酸 t ブチルエステル （378mg、 0. 715mmol)を 4N塩化水素ジォキサン溶液 (5ml)とメタノール（lml)の混合溶媒に溶解した。反応混合物を室温にて 1時間攪 拌した後、反応液を濃縮し、黄色固体として標記化合物 (450mg、収率 126%)を得 た。
(58c) 2—（4一 （1— (4一カルバムイミドイルフエ-ルァミノ）一 2—（N， 一 （2—メトキ シピリジン 3 カルボ-ル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチル） 2 エトキシフエノキシ )— N, N ジメチルァセトアミド トリフルォロ酢酸塩
[化 120]
Figure imgf000128_0002
2—メトキシニコチン酸（6mg, 0. 039mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（0. 2 8ml)に溶解し、 0°Cに冷却した。反応液に 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロ ピル）カルボジイミド 塩酸塩（4mg、 0. 0209mmol)、および 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾールー水和物（5mg、 0. 0326mmol)をカ卩えて 1時間攪拌した後、実施例 58b で製造された 2—（4— ((4 カルバムイミドイルフエ-ルァミノ）ヒドラジノカルボ-ルメ チル）—2—エトキシフエノキシ） N, N—ジメチルァセトアミド 二塩酸塩（10mg、 0 . O15mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（0.1ml)溶液をカ卩えた。反応液を室温 で終夜攪拌した後、反応液を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、無 色固体として標記化合物（2.30mg、収率 17%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.
3
96 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.10—4.15 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 2H ), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.08— 7.14 (m, 2H), 7.23 (d , J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.27— 8.34 (m , 2H)； Mass spectrum (ESI) m/z: 564(M+H) +
(実施例 59) 2—（4一（1— (4 カルバムイミドイルフエニルァミノ）ー2—（N，一（4 メチルピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチル） 2 エトキシフエノ キシ）—N. N ジメチルァセトアミド トリフルォロ酢酸塩
[化 121]
Figure imgf000129_0001
4—メチルニコチン酸（6mg、 0.044mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（0.28 ml)に溶解し、 0°Cに冷却した。反応液に 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピ ル）カルボジイミド 塩酸塩（4mg、0.0209mmol)、および 1—ヒドロキシベンゾトリア ゾールー水和物（5mg、 0.0326mmol)を加えて 1時間攪拌した後、実施例 58bで 製造された 2— (4— ((4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ）ヒドラジノカルボ-ルメチ ル）—2—エトキシフエノキシ） N, N ジメチルァセトアミド 二塩酸塩（10mg、 0.0 15mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（0.1ml)溶液をカ卩えた。反応液を室温で 終夜攪拌した後、反応液を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、無色 固体として標記化合物（1. 38mg、収率 10%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ : 1. 41 (t, J = 7. 2 Hz, 3H) , 2
3
. 55 (s, 3H) , 2. 96 (s, 3H) , 3. 11 (s, 3H) , 4. 13 (q, J = 7. 2 Hz, 2H) , 4. 82 (s, 2H) , 5. 16 (s, 1H) , 6. 87 (d, J = 8. 8 H z, 2H) , 6. 93 (d, J = 8. 4 Hz, 1H) , 7. 09 (dd, J = 2. 0, 8. 4 H z, 1H) , 7. 24 (d, J = 2. 4 Hz, 1H) , 7. 48 (d, J = 5. 2 Hz, 1H) , 7. 63 (d, J=8. 8 Hz, 2H) , 8. 52 (d, J = 5. 2 Hz, 1H) , 8. 64 (s, 1H)； Mass spectrum (ESI) m/z : 548 (M+H) +
(実施例 60) 2—（4一（1— (4 カルバムイミドイルフエニルァミノ）ー2—（N，一（3— フルォロピリジン 4 カルボニル） ヒドラジノ） 2—ォキソェチル） 2 エトキシ フエノキシ）— N. N ジメチルーァセトアミド トリフルォロ酢酸塩
[化 122]
Figure imgf000130_0001
3 フルォロイソニコチン酸（6mg、 0. 044mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（ 0. 28ml)に溶解し、 0°Cに冷却した。反応液に 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノ プロピル）カルボジイミド 塩酸塩（4mg、0. 0209mmol)、および 1—ヒドロキシベン ゾトリァゾールー水和物（5mg、 0. 0326mmol)をカ卩えて 1時間攪拌した後、実施例 58bで製造された 2—（4— ( (4 カルバムイミドイルフエ-ルァミノ）ヒドラジノカルボ -ルメチル）—2—エトキシフエノキシ）—N, N ジメチルァセトアミド 二塩酸塩（10 mg、 0. 015mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（0. 1ml)溶液をカ卩えた。反応液 を室温で終夜攪拌した後、反応液を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製 し、無色固体として標記化合物（1. 20mg、収率 9%)を得た。 H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 2
3
.96 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.8 0 (s, 2H), 5.15 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 ( d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H) , 7.63 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.52
(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H) ; Mass spectrum (ESI) m /z: 552(M+H) +
(実施例 61) 2— (4- (1一（4 カルバムイミドイルフ ニルァミノ） -2- (Ν'—（3— クロ口ピリジンー4 カルボニル）ヒドラジノ）ー2—ォキソェチル）ー2 エトキシフエノ キシ）—Ν. Ν ジメチルァセトアミド トリフルォロ酢酸塩
[化 123]
Figure imgf000131_0001
3 クロ口イソニコチン酸（6mg、 0.038mmol)を N, N—ジメチルホルムアミド（0. 28ml)に溶解し、 0°Cに冷却した。反応液に 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロ ピル）カルボジイミド 塩酸塩（4mg、 0.0209mmol)、および 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾールー水和物（5mg、 0.0326mmol)をカ卩えて 1時間攪拌した後、実施例 58b で製造された 2—（4— ((4 カルバムイミドイルフエ-ルァミノ）ヒドラジノカルボ-ルメ チル）—2—エトキシフエノキシ） N, N—ジメチルァセトアミド 二塩酸塩（10mg、 0 .015mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（0.1ml)溶液をカ卩えた。反応液を室温 で終夜攪拌した後、反応液を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、無 色固体として標記化合物（1.80mg、収率 13%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2 .96 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 4.12 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 4.8 0 (s, 2H), 5.15 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 ( d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.23 ( d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8 .8 Hz, 2H), 8.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H) ; Mass spectrum (ESI) m/z: 568(M+H) +
(実施例 62) 2—（4一（1— (4 カルバムイミドイルフエニルァミノ）ー2—（N，一（3— メチルピリジン 2—カルボニル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチル） 2—エトキシフエノ キシ) N. N ジメチルァセトアミド トリフルォロ酢酸塩
[化 124]
Figure imgf000132_0001
3—メチルピコリン酸（6mg、 0.044mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（0.28 ml)に溶解し、 0°Cに冷却した。反応液に 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピ ル）カルボジイミド 塩酸塩（4mg、0.0209mmol)、および 1—ヒドロキシベンゾトリア ゾールー水和物（5mg、 0.0326mmol)を加えて 1時間攪拌した後、実施例 58bで 製造された 2— (4— ((4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ）ヒドラジノカルボ-ルメチ ル）—2—エトキシフエノキシ） N, N ジメチルァセトアミド 二塩酸塩（10mg、 0.0 15mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（0.1ml)溶液をカ卩えた。反応液を室温で 終夜攪拌した後、反応液を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、無色 固体として標記化合物（2.12mg、収率 16%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2
3
.60 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 4.14 (dq, J = 2. 4, 6.8 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 6.86 (d, J = 9. 2 Hz, 2H), 6. 93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.0 , 8.4 Hz, 1H), 7. 26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=4.8 , 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9. 2 Hz, 2H), 7. 73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 4.4 Hz, 1H) ; Mass spectrum (ESI) / z: 548(M + H) +
(実施例 63) 2—（4一（1— (4 カルバムイミドイルフエニルァミノ）ー2—（N，一（3— メチルピリジン 4 カルボニル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチル） 2 エトキシフエノ キシ） N. N ジメチルァセトアミド トリフルォロ酢酸塩
[化 125]
Figure imgf000133_0001
3—メチルイソニコチン酸（6mg、 0.044mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（0. 28ml)に溶解し、 0°Cに冷却した。反応液に 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロ ピル）カルボジイミド 塩酸塩（4mg、 0.0209mmol)、および 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾールー水和物（5mg、 0.0326mmol)をカ卩えて 1時間攪拌した後、実施例 58b で製造された 2—（4— ((4 カルバムイミドイルフエ-ルァミノ）ヒドラジノカルボ-ルメ チル）—2—エトキシフエノキシ） N, N—ジメチルァセトアミド 二塩酸塩（10mg、 0 .015mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（0. 1ml)溶液をカ卩えた。反応液を室温 で終夜攪拌した後、反応液を直接、逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製し、無 色固体として標記化合物（1.67mg、収率 12%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2
3
.48 (s, 3H), 2. 96 (s, 3H), 3. 11 (s, 3H), 4. 12 (q, J = 7. 2 Hz, 2H), 4. 80 (s, 2H), 5. 16 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 H z, 2H), 6. 93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.0, 8.4 H z, 1H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.63 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.51 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.56
(s, 1H)； Mass spectrum (ESI) m/z: 548(M+H) +
(実施例 64)4— (2- (Ν'—（3 クロ口ピリジン 4 カルボニル）ヒドラジノ） 1一（ 5 エトキシ 2 フルォロ 4 イソプロポキシフエニル） 2 ォキソェチルァミノ） ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 126]
Figure imgf000134_0001
(64a) 5 エトキシー2 フルオロー 4 イソプロポキシベンズアルデヒド
[化 127]
Figure imgf000134_0002
3 エトキシー4 イソプロポキシベンズアルデヒド（440mg、 2. llmmol)をァセト 二トリル（6. lml)に溶解し、これに SELECTFLUOR™(Air Products and Ch emicals, Inc. ;787mg、 2.22mmol)、をカ卩え、反応混合物を 70°Cで 3時間攪拌 した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物に水を加え、酢酸ェチルにて 抽出した。得られた有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精 製し、標記化合物（88mg、 18%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.43 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1
3
.45 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 4.08 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 4.60 (s ept, J = 6.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J=12 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8. 8 Hz, 1H) , 10. 19 (s, 1H)
(64b) 4— ( ( (5 エトキシ 2 フルォロ 4 イソプロポキシフエ-ル）ヒドラジノカ ルボニルメチル）ァミノ）ベンズアミジン 二塩酸塩
[化 128]
Figure imgf000135_0001
実施例 64aで製造された 5—エトキシ 2 フルォロ 4 イソプロポキシベンズァ ルデヒド（1. 34g、5. 92mmol)をメタノール（50ml)に溶解し、 4 ァミノべンズアミ ジン 二塩酸塩（1. 54g、 7. 4mmol)を加え、 80°Cで 6時間攪拌した。ついで、反応 混合物を室温まで冷却した後、パラトルエンスルホ-ルメチルイソシアニド（1. 44g、 7. 4mmol)を加えた。更に、反応混合物を 0°Cに冷却した後、ボロントリフルオリド' ジェチルエーテル錯体（2. 03ml、 17. 8mmol)を加えた。反応混合物を室温で終 夜攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。次にヘプタンを加えメタノー ル層を分取した。得られたメタノール層に酢酸ェチル、および水を加え、酢酸ェチル で 2度抽出した。さらに、水層を濃縮し、これに酢酸ェチルを加え再抽出した。合わせ た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、濃縮した。得られた残渣を カラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル（富士シリシァ製）、クロ口ホルム一メタノール） で粗く精製した。
得られた粗生成物をメタノール（5ml)に溶解し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（3ml) を加えた。室温にて 16時間攪拌後、反応混合物を 1N塩酸にて中和した。これにジ ェチルエーテルをカ卩え、析出した固体を濾取した。得られた固体を風乾し、精製せ ず次の反応へと用いた（29 lmg)。
得られた粗生成物（291mgのうちの 200mgを用いた）を N, N—ジメチルホルムァ ミド（2ml)に溶解して、 0°Cに冷却した。反応液に 1—ヒドロキシベンゾトリァゾールー 水和物（208mg、 1. 54mmol)、および 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピ ル)カルポジイミド 塩酸塩（300mg、 1. 56mmol)をカ卩えて 30分間攪拌した後、更 に、ヒドラジンカルボン酸 t—ブチルエステル（203mg、 1. 54mmol)を加えた。反応 混合物を室温にて終夜攪拌した後、反応液をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲ ル（富士シリシァ製）、クロ口ホルム一メタノール）にて粗く精製した。
得られた粗生成物をメタノール（3ml)に溶解し、室温にて 4N塩ィ匕水素—ジォキサ ン溶液（lml)を滴下した。同温で 5時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣にテト ラヒドロフランを加え、超音波粉砕した。混合液をしばらく静置し、上澄みを除去した。 残存溶媒を減圧留去し、黄色固体として標記化合物（178mg)を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z : 404 (M+H) +
(64c) 4- (2— (N， - (3 クロ口ピリジン一 4—カルボ-ル）ヒドラジノ） 1— (5 ェ トキシ 2 フルォロ 4 イソプロポキシフエ-ル） 2 ォキソェチルァミノ）ベンズ アミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 129]
Figure imgf000136_0001
3 クロ口イソニコチン酸（5. Omg、0. 0314mmol)、 1—ェチル 3— (3 ジメチ ルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（6. 6mg、0. 0346mmol)、 1—ヒドロキシ ベンゾトリァゾールー水和物（5. 3mg、0. 0346mmol)および N, N ジメチルホル ムアミド (0. 8ml)の混合物を 0°Cで 30分撹拌した。この反応液に実施例 64bで製造 された 4 - ( ( (5 エトキシ 2 フルォロ 4 イソプロポキシフエ-ル）ヒドラジノカ ルボニルメチル）ァミノ）ベンズアミジン 二塩酸塩
(15mg、 0. 0314mmol)をカ卩えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体ク 口マトグラフィ一で精製して、標記化合物（2. 55mg、収率 15%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ : 1. 21 (d, J = 6. 4 Hz, 6H) , 1 .35 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 4.01—4.08 (m, 2H), 4.57 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 6.84 (d, J=ll.6 Hz, 1H), 6.87-6.90 (m, 2H), 7.20 (d,
J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.64— 7.67 (m, 2H), 8.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H)； Mass spectrum (ESI) m/z: 543 (M+H) +
(実施例 65) 2—（4一（1— (4 カルバムイミドイルフエニルァミノ）ー2—（N，一（2— フルォ口べンゾィル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチル） 2—エトキシフエノキシ） N. N -ジメチルァセトアミド トリフルォロ酢酸塩
[化 130]
Figure imgf000137_0001
2 フルォロ安息香酸（2.6mg、0.0186mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメチル ァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（3.5mg、0.0183mmol)、 1—ヒドロキシべ ンゾトリァゾールー水和物（2.8mg、0.0183mmol)および N, N ジメチルホルム アミド (0.8ml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に実施例 58bで製造さ れた 2—（4— ((4 カルバムイミドイルフエ-ルァミノ）ヒドラジノカルボ-ルメチル） 2 エトキシフエノキシ） N, N ジメチルァセトアミド 二塩酸塩（10mg、0.0199 mmol)を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで 精製して、無色固体の標記化合物（3.05mg、収率 23%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2
3
.96 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.8 0 (s, 2H), 5.16 (s, 1H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.93 ( d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.19— 7. 24 (m, 2H) , 7. 28 (td, J = 7. 6, 1. 2 Hz, 1H) , 7. 53— 7. 59 (m, 1H) , 7. 63 (d, J = 9. 2 Hz, 2H) , 7. 76 (td, J = 7. 6, 2. 0 Hz, 1H) ; Mass spectrum (ESI) m/z : 551 (M + H) +
[0224] (実施例 66) 4— (2- (Ν'—（2 クロ口べンゾィル）ヒドラジノ）ー2 ォキソー1 （3 ^.4, 5 -トリメトキシフエニル）ェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 131]
Figure imgf000138_0001
[0225] (66a) (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (3, 4, 5 トリメトキシフ
メチルエステル
[化 132]
Figure imgf000138_0002
3, 4, 5 トリメトキシベンズァノレデヒド（3. Og、 15. 3mmol)、 4 ァミノべンズアミ ジン 二塩酸塩（3. 34g、 16. lmmol)およびメタノール（50ml)の混合物を、 70°C で 2時間攪拌した。ついで、反応混合物を室温まで冷却した後、パラトルエンスルホ 二ルメチルイソシアニド（3. 73g、 19. lmmol)をカ卩えた。更に、反応混合物を 0°Cに 冷却した後、ボロントリフルオリド 'ジェチルエーテル錯体（5. 81ml、 45. 9mmol)を 加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、ヘプタンを加えてメタノール層を分取 した。得られたメタノール層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチル で抽出した。分取した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（NHシリカゲル（富士シリシァ製）、酢酸ェチルークロロホルム メタノール)で粗く精製して、黄色固体の標記化合物（874mg)を得た。
[0226] (66b) (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (3, 4, 5 トリメトキシフエ-ル）酢酸 塩酸塩
[化 133]
Figure imgf000139_0001
実施例 66aで製造された (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ）—（3, 4, 5—トリメ トキシフヱ-ル）酢酸 メチルエステルの粗生成物（871mg)をメタノール（10ml)に溶 解して、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 28ml、 2. 56mmol)を加えた。反応混合物 を室温で終夜撹拌した後、 5N塩酸で中和した。この混合物にジェチルエーテルおよ びテトラヒドロフランを加えて、析出している固体を濾取した。得られた固体をテトラヒド 口フランに懸濁させて、 5N塩酸を加えた。これを減圧濃縮して、淡黄色固体の標記 化合物（552mg、 2段階収率 9. 1%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ : 3. 75 (s, 3H) , 3. 83 (s, 6H)
3
, 5. 17 (s, 1H) , 6. 78 (d, J = 8. 8 Hz, 2H) , 6. 84 (s, 2H) , 7. 59 (d, J = 8. 8 Hz, 2H)
[0227] (66c) 4— (2— (N， - (2 クロ口べンゾィル）ヒドラジノ） 2—ォキソ 1— (3, 4, 5
-トリメトキシフヱ-ル）ェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 134]
Figure imgf000139_0002
実施例 66bで製造された (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ）—（3, 4, 5—トリメ トキシフヱ-ル）酢酸 塩酸塩（10mg、 0. 0253mmol)、 1ーェチルー 3—（3 ジメ チルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（14. 5mg、0. 0758mmol)、 1ーヒドロ キシベンゾトリァゾールー水和物（11. 6mg、0. 0758mmol)および N, N ジメチ ルホルムアミド（lml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に 2—クロ口安息 香酸ヒドラジド（12. 9mg、 0. 0756mmol)を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液 を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物（10. 49mg 、収率 66%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ : 3. 74 (s, 3H) , 3. 86 (s, 6H)
3
, 5. 17 (s, 1H) , 6. 89 (d, J = 8. 8 Hz, 2H) , 6. 94 (s, 2H) , 7. 36- 7. 60 (m, 4H) , 7. 64 (d, J = 8. 8 Hz, 2H)； Mass spectru m (ESI) m/z : 512 (M+H) +
[0228] (実施例 67) 4— (2- (Ν'—（2 クロ口べンゾィル）ヒドラジノ） 1 （3 エトキシー 4一（2 メトキシエトキシ）フエニル） 2 ォキソェチルアミ/)ベンズアミジン トリフ ルォロ酢酸塩
[化 135]
Figure imgf000140_0001
[0229] (67a) 3 エトキシー 4一（2 メトキシェトキシ）ベンズアルデヒド
[化 136]
Figure imgf000140_0002
3 エトキシ一 4 ヒドロキシベンズアルデヒド（5. 32g、 32mmol)、 2 ブロモェチ ルメチルエーテル（1. 5ml、 16mmol)、炭酸カリウム（4. 42g、 32mmol)、ヨウ化テ トラブチルアンモ -ゥム（118mg、 0. 32mmol)および N, N ジメチルホルムアミド（ 50ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸ェチルで抽出し た。分取した有機層を 0. 5N水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン 酢酸ェチル)で精製して、無色 固体の標記化合物（2. 79g、 78%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ : 1. 47 (t, J = 7. 2 Hz, 3H) , 3
3
. 47 (s, 3H) , 3. 80— 3. 84 (m, 2H) , 4. 14 (q, J = 7. 2 Hz, 2H ) , 4. 23-4. 26 (m, 2H) , 6. 99 (d, J = 8. 0 Hz, 1H) , 7. 38— 7. 42 (m, 2H) , 9. 82 (s, 1H)
(67b) (4 カルバムイミドイルフエ-ルァミノ）一（3 エトキシー4一（2—メトキシエト キシ）フエ-ル）酢酸 メチルエステル
[化 137]
Figure imgf000141_0001
実施例 67aで製造された 3 エトキシ一 4— (2—メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド (2. 79g、 12. 4mmol)、 4 ァミノべンズアミジン 二塩酸塩（2. 71g、 13mmol)お よびメタノール（50ml)の混合物を、 70°Cで 3時間攪拌した。ついで、反応混合物を 室温まで冷却した後、パラトルエンスルホ-ルメチルイソシアニド（3. 03g、 15. 5mm ol)をカ卩えた。更に、反応混合物を 0°Cに冷却した後、ボロントリフルオリド'ジェチル エーテル錯体 (4. 71ml, 37. 2mmol)をカ卩えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し た後、ヘプタンを加えてメタノール層を分取した。得られたメタノール層に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出した。分取した有機層を水、飽和食 塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル（富士シ リシァ製）、酢酸ェチルークロロホルム メタノール)で粗く精製して、淡黄色固体の 標記化合物（1. 396g)を得た。
(67c) (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (3 エトキシ— 4— (2—メトキシエト キシ）フ ニル）酢酸ナトリウム
[化 138]
Figure imgf000142_0001
実施例 67bで製造された (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (3 ェトキシ— 4一（2—メトキシエトキシ）フエ-ル）酢酸 メチルエステル（1. 396g)をメタノール（1 Oml)に溶解して、 2N水酸化ナトリウム水溶液（1. 74ml、 3. 48mmol)を加えた。反 応混合物を室温で終夜撹拌した後、析出している固体を濾取した。得られた固体をメ タノールで洗浄して、無色固体の標記化合物（936mg、 2段階収率 18%)を得た。 Mass spectrum (ESI) m/z : 388 (M+H) +
(67d) 4—（2—（N， 一 （2 クロ口べンゾィル）ヒドラジノ）一 1 （3 エトキシー4一 (2 —メトキシエトキシ）フエ-ル） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ 酢酸塩
[化 139]
Figure imgf000142_0002
実施例 67cで製造された (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (3 ェトキシ— 4— (2—メトキシエトキシ）フエ-ル）酢酸ナトリウム（10mg、 0. 0244mmol)、 1—ェ チル— 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（14. lmg、 0. 0737 mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（11. 3mg、 0. 0737mmol)およ び N, N ジメチルホルムアミド（lml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液 に 2 クロ口安息香酸ヒドラジド（12.6mg、 0.0737mmol)をカ卩えて、室温で終夜攪 拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合 物（10.76mg、収率 67%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3
3
.41 (s, 3H), 3.71-3.75 (m, 2H), 4.05—4.14 (m, 4H), 5.
15 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36-7.60 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ; Mass spectrum (ESI) m/z: 540 (M+H) +
(実施例 68)4— (1— (3 エトキシ— 4— (2 メトキシエトキシ)フエニル）—2—ォキ ソ 2—（Ν' （ピリジンー4 カルボニル）ヒドラジノ）ェチルアミ/)ベンズアミジン ト リフルォロ酢酸塩
[化 140]
Figure imgf000143_0001
実施例 67cで製造された (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (3 ェトキシ— 4— (2—メトキシエトキシ）フエ-ル）酢酸ナトリウム（10mg、 0.0244mmol)、 1—ェ チル— 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（14. lmg、 0.0737 mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（11.3mg、 0.0737mmol)およ び N, N ジメチルホルムアミド（lml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液 にイソニコチン酸ヒドラジド（10. lmg、 0.0737mmol)を加えて、室温で終夜攪拌し た。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、黄色固体の標記化合物（ 12.2mg、収率 81%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3
3
.42 (s, 3H), 3.72-3.76 (m, 2H), 4.07—4.15 (m, 4H), 5. 17 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.82 (d, J = 6.4 Hz, 2H)； Mass spectrum (ESI) m/z: 507 ( M + H) +
(実施例 69)4— (1— (2 フルォロ一 4.5 ジメトキシフエニル） 2— (Ν' - (3 メ チルピリジン 4 カルボニル）ヒドラジノ） 2 ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 141]
Figure imgf000144_0001
3—メチルイソニコチン酸（3.2mg、0.0233mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメチ ルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（4.4mg、 0.0230mmol)、 1—ヒドロキシ ベンゾトリァゾールー水和物（3.5mg、0.0229mmol)および N, N ジメチルホル ムアミド (0.6ml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に実施例 14dで製造 された 4 （（（2 フルオロー 4, 5 ジメトキシフエ-ル）ヒドラジノカルボ-ルメチル） ァミノ）ベンズアミジン 二塩酸塩（10mg、 0.0230mmol)を加えて、室温で終夜攪 拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合 物（2. 16mg、収率 16%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :2.49 (s, 3H), 3.827 (s, 3H
3
), 3.833 (s, 3H), 5.48 (s, 1H), 6.86 (d, J=ll.6 Hz, 1H) , 6.89 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H) ; Mass spectrum (ESI) m/z: 48 1 (M + H) +
(実施例 70) 4 し 1—し 2 フルォロ一 4t 5 ジメト シフエ-ル i— 2— (Ν' - (2 メ トキシピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 142]
Figure imgf000145_0001
2—メトキシニコチン酸（3.5mg、0.0229mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメチル ァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（4.4mg、 0.0230mmol)、 1—ヒドロキシべ ンゾトリァゾールー水和物（3.5mg、0.0229mmol)および N, N ジメチルホルム アミド (0.6ml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に実施例 14dで製造さ れた 4 （（（2 フルオロー 4, 5 ジメトキシフエ-ル）ヒドラジノカルボ-ルメチル）ァ ミノ）ベンズアミジン 二塩酸塩（10mg、 0.0230mmol)を加えて、室温で終夜攪拌 した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物 (3.76mg、収率 27%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :3.832 (s, 3H), 3.835 (s, 3
3
H), 4.06 (s, 3H), 5.51 (s, 1H), 6.85 (d, J=ll.6 Hz, 1H ), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.08— 7.12 (m, 1H), 7.23 (d , J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.26— 8.34 (m , 2H)； Mass spectrum (ESI) m/z: 497 (M+H) +
(実施例 71)4— (2- (Ν'—（2 ジメチルァミノピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ） 1 （2 フルオロー 4.5 ジメトキシフエ-ル） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズァ ミジン トリフルォロ i¾酸塩
Figure imgf000146_0001
2 ジメチルァミノニコチン酸リチウム（7mg、 0.0407mmol)、 1—ェチル—3— (3 —ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（4.4mg、 0.0230mmol)、 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾールー水和物（3.5mg、0.0229mmol)および N, N—ジメ チルホルムアミド (0.6ml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に実施例 1 4dで製造された 4 （（（2 フルオロー 4, 5 ジメトキシフエ-ル）ヒドラジノカルボ- ルメチル）ァミノ）ベンズアミジン 二塩酸塩（10mg、 0.0230mmol)を加えて、室温 で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の 標記化合物 (4.43mg、収率 31%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :3.18 (s, 6H), 3.82 (s, 3H)
3
, 3.83 (s, 3H), 5.46 (s, 1H), 6.86 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 7.2, 6.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.05
(dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 8. 10 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H) ;
Mass spectrum (ESI) m/z: 510 (M+H) +
(実施例 72)4— (2- (Ν'—（2 ブロモベンゾィル）ヒドラジノ） 1一（2 フルォロ -4.5 ジメトキシフエ-ル） 2 ォキソェチルアミ/)ベンズアミジン トリフルォロ 塩
Figure imgf000146_0002
2 ブロモ安息香酸（4. 6mg、0. 0229mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメチルァ ミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（4.4mg、 0. 0230mmol)、 1—ヒドロキシベン ゾトリァゾールー水和物（3. 5mg、 0. 0229mmol)および N, N ジメチルホルムァ ミド (0. 6ml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に実施例 14dで製造され た 4— ( ( (2—フルオロー 4, 5—ジメトキシフエ-ル）ヒドラジノカルボ-ルメチル）ァミノ )ベンズアミジン 二塩酸塩（10mg、 0. 0230mmol)を加えて、室温で終夜攪拌した 。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標記化合物（1. 54mg、収率 10%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :3. 825 (s, 3H), 3. 831 (s, 3
3
H), 5.48 (s, 1H), 6. 85 (d, J=ll. 6 Hz, 1H), 6. 89 (d, J = 8. 8 Hz, 2H), 7. 21 (d, J = 6. 8 Hz, 1H), 7. 36— 7.46 (m, 2 H), 7. 57 (dd, J = 7. 6, 1. 6 Hz, 1H), 7. 63— 7. 68 (m, 3H) ; Mass spectrum (ESI) /z: 544 (M+H) +
[0238] (実施例 73)4—（1— (3 エトキシー4一（2 メトキシエトキシ）フエニル）ー2—（Ν' 一（3 メチルピリジン 2 カルボニル）ヒドラジノ） 2 ォキソェチルアミ/)ベンズ アミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 145]
Figure imgf000147_0001
[0239] (73a)N， - (2— (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ）—2— (3 エトキシ— 4— (2 ーメトキシエトキシ）フエ-ル）ァセチル）ヒドラジンカルボン酸 t—ブチルエステル
Figure imgf000148_0001
実施例 67cで製造された (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ） - (3 ェトキシ— 4— (2—メトキシエトキシ）フエ-ル）酢酸ナトリウム（400mg、 0.977mmol)、 1—ェ チル— 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（562mg、2.93mm ol)、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（449mg、 2.93mmol)および N, N —ジメチルホルムアミド（5ml)の混合物を 0°Cで 1時間 30分撹拌した。この反応液に ヒドラジンカルボン酸 t—ブチルエステル（387mg、 2.93mmol)を加えて、室温で終 夜攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル（富士シリシ ァ製）、酢酸ェチルージクロロメタン メタノール)で粗く精製して、淡黄色固体の標 記化合物（523mg、収率 107%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1
3
.46 (brs, 9H), 3.42 (s, 3H), 3.71— 3.74 (m, 2H), 4.05—4 . 13 (m, 4H), 5.01 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.9
4 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.1
5 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H)
(73b)4— (((3 エトキシー4一（2—メトキシエトキシ）フエ-ル）ヒドラジノカルボ-ル メチル）ァミノ）ベンズアミジン 二塩酸塩
[化 147]
Figure imgf000148_0002
実施例 73aで製造された N， - (2- (4—カルバムイミドイルフエ-ルァミノ）—2— ( 3 エトキシー 4一（2—メトキシエトキシ）フエ-ル）ァセチル）ヒドラジンカルボン酸 t ブチルエステル（523mg、 1.04mmol)およびメタノール（2ml)の混合物に 40%塩 化水素エタノール溶液（2ml)を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液を減圧濃縮 した。残渣をテトラヒドロフランで洗浄して、黄色固体の標記化合物 (493mg、収率 1 02%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3
3
.42 (s, 3H), 3.71-3.75 (m, 2H), 4.03—4.13 (m, 4H), 5. 18 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz,
1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H)
(73c)4- (1— (3 エトキシ一 4— (2—メトキシエトキシ）フエ-ル） 2— (N， - (3 —メチルビリジン一 2—カルボ-ル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジ ン トリフルォロ酢酸塩
[化 148]
Figure imgf000149_0001
3—メチルピリジン— 2—カルボン酸（4.5mg、0.0328mmol)、 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（6. lmg、0.0318mmol)、 l —ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（4.9mg、0.0320mmol)および N, N— ジメチルホルムアミド (0.6ml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に実施 例 73bで製造された 4— (((3 エトキシ一 4— (2—メトキシエトキシ)フエ-ル)ヒドラ ジノカルボ-ルメチル）ァミノ）ベンズアミジン 二塩酸塩（15mg、0.0316mmol)を 加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して 、無色固体の標記化合物（9.33mg、収率 47%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2
3
.60 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.71— 3.76 (m, 2H), 4.06—4. 16 (m, 4H), 5. 18 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72-7.77 (m, 1H), 8.40— 8.44 (m, 1H); Mass spectrum (ESI) m/z: 521 (M+H) +
(実施例 74) 4—（2—（Ν'—（3 ブロモピリジン 2 カルボニル）ヒドラジノ） 1
(3 エトキシー4一（2 メトキシエトキシ）フエニル） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズ アミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 149]
Figure imgf000150_0001
3 ブロモピリジン— 2—カルボン酸（6.5mg、 0.0322mmol)、 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（6. lmg、0.0318mmol)、 l —ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（4.9mg、0.0320mmol)および N, N— ジメチルホルムアミド (0.6ml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に実施 例 73bで製造された 4— (((3 エトキシ一 4— (2—メトキシエトキシ)フエ-ル)ヒドラ ジノカルボ-ルメチル）ァミノ）ベンズアミジン 二塩酸塩（15mg、0.0316mmol)を カロえて、室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して 、無色固体の標記化合物（12.31mg、収率 56%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3
3
.42 (s, 3H), 3.72-3.75 (m, 2H), 4.09—4.15 (m, 4H), 5.
17 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.15 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.56 (dd, J=4.8, 1 .2 Hz, 1H); Mass spectrum (ESI) m/z: 585 (M+H)
(実施例 75)4—（1— (3 エトキシー4一（2 メトキシエトキシ）フエニル）ー2—（N， 一（2 フルォロピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルァミノ）ベン ズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 150]
Figure imgf000151_0001
2 フルォロニコチン酸（4.5mg、0.0319mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメチ ルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（6. lmg、0. O318mmol)、 1—ヒドロキシ ベンゾトリァゾールー水和物（4.9mg、0. O320mmol)および N, N ジメチルホル ムアミド (0.6ml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に実施例 73bで製造 された 4 （（（3 エトキシー4一（2—メトキシエトキシ）フエ-ル）ヒドラジノカルボ-ル メチル）ァミノ）ベンズアミジン 二塩酸塩（15mg、 0.0316mmol)を加えて、室温で 終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標 記化合物（10.61mg、収率 53%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3
3
.41 (s, 3H), 3.72-3.75 (m, 2H), 4.09—4.15 (m, 4H), 5. 15 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.25 — 8.37 (m, 2H)； Mass spectrum (ESI) m/z: 525 (M+H) +
(実施例 76)4—（1— (3 エトキシー4一（2 メトキシエトキシ）フエニル）ー2—（Ν' 一（4 メチルピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズ アミジン トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000152_0001
4—メチルニコチン酸 塩酸塩（6.5mg、0.0374mmol)、 1—ェチル—3— (3— ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（6. lmg、0.0318mmol)、 1—ヒド ロキシベンゾトリァゾールー水和物（4.9mg、 0.0320mmol)および N, N ジメチ ルホルムアミド (0.6ml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に実施例 73b で製造された 4— (((3 エトキシ一 4— (2—メトキシエトキシ)フエ-ル)ヒドラジノカル ボ -ルメチル）ァミノ）ベンズアミジン 二塩酸塩（15mg、0.0316mmol)を加えて、 室温で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固 体の標記化合物 (4.78mg、収率 24%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2
3
.54 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.72— 3.75 (m, 2H), 4.09—4.
15 (m, 4H), 5. 16 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J
= 8.8 Hz, 2H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H) ; M ass spectrum (ESI) m/z: 521 (M+H) +
(実施例 77)4—（1— (3 エトキシー4一（2 メトキシエトキシ）フエニル）ー2—（Ν' 一（3 フルォロピリジン 4 カルボニル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルァミノ）ベン ズアミジン トリフルォロ酢酸塩 H
Figure imgf000153_0001
3 フルォロイソニコチン酸（4.5mg、 0.0319mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメ チルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（6. lmg、 0.0318mmol)、 1ーヒドロキ シベンゾトリァゾールー水和物（4.9mg、0.0320mmol)および N, N—ジメチルホ ルムアミド (0.6ml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に実施例 73bで製 造された 4— (((3 エトキシ一 4— (2—メトキシエトキシ）フエ-ル）ヒドラジノカルボ- ルメチル）ァミノ）ベンズアミジン 二塩酸塩（15mg、 0.0316mmol)を加えて、室温 で終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の 標記化合物（6.40mg、収率 32%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3
3
.42 (s, 3H), 3.72-3.74 (m, 2H), 4.07—4.15 (m, 4H), 5.
15 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H),
8.52 (dd, J=4.8, 0.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J=2.0 Hz, 1H) ;
Mass spectrum (ESI) m/z: 525 (M+H) +
(実施例 78)4— (2- (Ν'—（3 クロ口ピリジンー4一カルボニル）ヒドラジノ）ー1一 （
3 エトキシー4一（2 メトキシエトキシ）フエニル） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズ アミジン トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000153_0002
3 クロ口イソニコチン酸（5.2mg、0.0330mmol)、 1—ェチル 3— (3 ジメチ ルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（6. lmg、0. O318mmol)、 1—ヒドロキシ ベンゾトリァゾールー水和物（4.9mg、0. O320mmol)および N, N ジメチルホル ムアミド (0.6ml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に実施例 73bで製造 された 4 （（（3 エトキシー4一（2—メトキシエトキシ）フエ-ル）ヒドラジノカルボ-ル メチル）ァミノ）ベンズアミジン 二塩酸塩（15mg、 0.0316mmol)を加えて、室温で 終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標 記化合物（5.70mg、収率 28%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.39 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3
3
.42 (s, 3H), 3.72-3.75 (m, 2H), 4.07—4.15 (m, 4H), 5.
15 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.58 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H) ; Mass spectrum (ES
I) m/z: 541 (M+H) +
(実施例 79) 4— (2- (Ν'—（3 ブロモピリジンー4 カルボニル）ヒドラジノ） 1 (3 エトキシー4一（2 メトキシエトキシ）フエニル） 2 ォキソェチルアミ/)ベンズ アミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 154]
Figure imgf000154_0001
3 ブロモイソニコチン酸（6.5mg、 0.0322mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメチ ルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（6. lmg、0.0318mmol)、 1—ヒドロキシ ベンゾトリァゾールー水和物（4.9mg、0.0320mmol)および N, N ジメチルホル ムアミド (0.6ml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に実施例 73bで製造 された 4 （（（3 エトキシー4一（2—メトキシエトキシ）フエ-ル）ヒドラジノカルボ-ル メチル）ァミノ）ベンズアミジン 二塩酸塩（15mg、 0.0316mmol)を加えて、室温で 終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標 記化合物（7.08mg、収率 32%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3
3
.41 (s, 3H), 3.72-3.75 (m, 2H), 4.07—4.14 (m, 4H), 5.
15 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J=l.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.60 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H) ; Mass spectrum (ES
I) m/z: 585 (M+H) +
(実施例 80)4—（1— (3—エトキシー4一（2 メトキシエトキシ）フエニル）ー2—（Ν' 一（3 メチルピリジン 4 カルボニル）ヒドラジノ） 2 ォキソェチルアミ/)ベンズ アミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 155]
Figure imgf000155_0001
3—メチルイソニコチン酸（4.5mg、0.0328mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメチ ルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（6. lmg、0.0318mmol)、 1—ヒドロキシ ベンゾトリァゾールー水和物（4.9mg、0.0320mmol)および N, N ジメチルホル ムアミド (0.6ml)の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に実施例 73bで製造 された 4 （（（3 エトキシー4一（2—メトキシエトキシ）フエ-ル）ヒドラジノカルボ-ル メチル）ァミノ）ベンズアミジン 二塩酸塩（15mg、 0.0316mmol)を加えて、室温で 終夜攪拌した。反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、無色固体の標 記化合物（5.06mg、収率 25%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.39 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2
3 .47 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.72— 3.75 (m, 2H), 4.07—4.
15 (m, 4H), 5. 15 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J
= 8.8 Hz, 2H), 8.49 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H) ; M ass spectrum (ESI) m/z: 521 (M+H) +
[0249] (実施例 81 )4-(l-(2-フルォロ 5 メトキシ 3 プロポキシフエニル） 2— ォキソ 2—「Ν' - (ピリジン一 4 カルボニル）ヒドラジノ Ίェチルアミノ}ベンズアミジ ン トリフルォロ酢酸塩
[化 156]
Figure imgf000156_0001
Ο
、ΟΗ
[0250] (81 a) 3 ジメトキシメチル 2 フルォロ 5 メトキシフエノ
[化 157]
Figure imgf000156_0002
2 フルオロー 5—メトキシベンズアルデヒド（5g、 32.4mmol)をメタノール（300m 1)に溶解し、これにオルトギ酸トリメチル（35mL、 320mmol)、パラトルエンスルホン 酸 一水和物（840mg, 4.88mmol)をカ卩え、反応混合物を 50°Cで終夜攪拌した。 さらに、反応混合物にパラトルエンスルホン酸 一水和物（840mg, 4.88mmol)を 加え、外温 90°Cで 9時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、トリェチルァ ミン（2.3mL)をカ卩え、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にジェチルエーテルと希 塩酸を加え、ジェチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾 去後、濃縮した。
得られた粗精製物（6. 91g)と N, N, N，， N，， N，，一ペンタメチルジェチレントリア ミン（6. 77mL, 32. 4mmol)をテトラヒドロフラン（200ml)に溶解し、この混合液を — 78°Cで冷却撹拌した。混合液に n—ブチルリチウム（1. 54Mへキサン溶液， 22. lmL, 34mmol)を徐々に滴下し、同温で 3時間撹拌した。さらに反応混合液にほう 酸トリメチル（7. 36mL, 64. 8mmol)を徐々に滴下した後に、外温を室温まで昇温 し、 2時間撹拌した。反応混合液を 0°Cに冷却後、酢酸（5. lmL, 89. lmmol)を徐 々に滴下し、 0°Cで 30分撹拌した。反応混合液に 30%過酸ィ匕水素水（5. 51mL, 4 8. 6mmol)を徐々に滴下後、氷浴を除き、終夜撹拌した。混合液に飽和亜硫酸ナト リウム水溶液 (50mL)を加え、撹拌を停止した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣に 水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル クロマトグラフィー (メルク、酢酸ェチル—ヘプタン）にて精製し、標記化合物 (4. 13g 、 59%)を黄色油状物として得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ : 3. 38 (s, 6Η) , 3. 76 (s, 3H) ,
3
5. 23 (br, 1H) , 5. 55 (s, 1H) , 6. 55 (dd, J = 6. 8, 3. 2 Hz, 1H) , 6. 60 (dd, J=4. 8, 3. 2 Hz, 1H)
(81b) 2-フルォロ 3 ヒドロキシ - 5 メトキシベンズアルデヒド
[化 158]
Figure imgf000157_0001
実施例 8 laで製造された 3 -ジメトキシメチルー 2 -フルォロ 5 メトキシフエノー ル（4. 13g, 19. lmmol)に酢酸（lOmL)と水（5mL)をカ卩え、外温 60°Cで終夜撹 拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え空冷後、撹拌を停止し た。混合液に酢酸ェチルを加え 2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム で乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (メルク、酢酸ェチル—ヘプタン）にて精製し、標記化合物（2. 98 g、 92%)を淡灰色固体として得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ : 3. 77 (s, 3H) , 6. 74— 6. 78 (
3
m, 2H) , 10. 24 (s, 1H)
(81c) (4—シァノフエ-ルァミノ） - (2—フルオロー 5—メトキシ一 3—プロポキシフエ -ル）酢酸ェチル
[化 159]
Figure imgf000158_0001
実施例 8 lbで製造された 2—フルォロ— 3—ヒドロキシ - 5—メトキシベンズアルデヒ ド（1. 5g、 8. 82mmol)を N, N—ジメチルホルムアミド（30mL)に溶解し、これに炭 酸カリウム（2. 58g, 18. 7mmol)と 1—ョードプロパン（3. 17g, 18. 7mmol)をカロ え、室温で終夜撹拌した。反応混合液に水を加え、ジェチルエーテルで 2回抽出し た。合わせた有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾 燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去した。
得られた粗精製物をエタノール（30ml)に溶解し、 4—ァミノべンゾ-トリル（1. 16g 、 9. 79mmol)と 4— (2—イソシァノエチル）モルホリン（1. 35mL、 9. 79mmol)を 加えた。更に、反応混合物を 0°Cに冷却した後、ボロントリフルオリド'ジェチルェ—テ ル錯体 (4. 28ml, 37. 4mmol)を加えた。反応混合物を室温で 3時間攪拌した後、 水（3. 4mL)を加え、外温 50°Cで終夜撹拌した。反応混合液を濃縮後、得られた残 渣に水をカ卩え、酢酸ェチルで 2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで 乾燥し、乾燥剤を濾去後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (メルク、酢酸ェチル—ヘプタン）にて精製し、標記化合物（2. 32g、 64%)を淡黄 色固体として得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ : 1. 06 (t, J = 7. 6 Hz, 3H) , 1
3
. 21 (t, J = 6. 8 Hz, 3H) , 1. 78— 1. 87 (m, 2H) , 3. 71 (s, 3H) , 3. 97 (t, J = 6. 8 Hz, 2H) , 4. 15—4. 25 (m, 2H) , 5. 48 (s, 1H) , 6. 48 (dd, J=4. 4, 2. 8 Hz, 1H) , 6. 58 (dd, J = 7. 2, 2. 8 Hz, 1H) , 6. 69-6. 72 (m, 2H) , 7. 38— 7. 41 (m, 2H)
(81 d) 4— { 1— (2 フルォロ 5—メトキシ一 3 プロポキシフエ-ル） 2 ォキソ - 2- [N， - (ピリジン— 4—カルボ-ル）ヒドラジノ]ェチルアミノ}ベンズアミジン トリ フルォロ酢酸塩
[化 160]
Figure imgf000159_0001
実施例 81cで製造された (4—シァノフエ-ルァミノ） - (2—フルオロー 5—メトキシ 3 プロポキシフエ-ル）酢酸ェチル（2. 32g, 5. 99mmol)をエタノール（20mL) に溶解し、これにヒドロキシノレアミン 塩酸塩（1. 66g, 24. Ommol)と卜リエチノレアミ ン（2. 74g, 24. Ommol)を加え、外温 70°Cで終夜撹拌した。反応混合液を濃縮後 、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去した。
得られた粗精製物を酢酸（30mL)に溶解し、これに無水酢酸（3mL)と 10%パラジ ゥム—カーボン（lg)をカ卩えた。この混合物を、室温下、常圧、水素雰囲気下で 2時間 反応させた。反応混合液をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。
得られた粗精製物をメタノール（30ml)に溶解し、 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（7. 5 ml)を加えた。室温にて 10時間攪拌後、反応混合物を塩酸にて中和した。これにジ ェチルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を少量のジェチル エーテルと少量の水で洗浄後、風乾し、精製せず次の反応へと用いた。
得られた粗精製物の一部（5mg)を 0°Cに冷却した。これに 1 ヒドロキシベンゾトリ ァゾ—ル 一水和物（5. 6mg、 0. 0364mmol)、および 1—ェチル 3— (3 ジメ チルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（7. Omg、 0.0364mmol)の N, N ジメ チルホルムアミド (0. 8ml)溶液を加えて、同温で 1時間攪拌した。更に、反応混合液 にイソニコチン酸ヒドラジド（5mg、 0.0364mmol)を加えた。反応混合液を室温にて 終夜攪拌した後、その反応液を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、黄色油 状物の標記化合物 (4.49mg、 61%)を得た。
'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ :1.06 (t, J = 7. 2 Hz, 3H), 1
3
. 78-1.87(m, 2H), 3. 78 (s, 3H), 3. 99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5 . 56 (s, 1H), 6.63 (dd, J = 7. 2, 3. 2 Hz, 1H), 6. 74 (dd, J = 4. 8, 3. 2 Hz, 1H), 6.88— 6. 92 (m, 2H), 7.64— 7. 67 (m, 2 H), 7. 94 (dd, J=4.8, 1. 2 Hz, 2H), 8. 78 (dd, J=4.8, 1. 2 Hz, 2H)； Mass spectrum (ESI) m/z: 495 (M+l) +
[0254] 上記、本発明化合物の一般的製造方法、上記実施例と同様の方法にて、以下の 化合物を製造した。
[0255] (実施例 X— 1)4 (2- (Ν'—（3 ブロモピリジン 4 カルボニル）ヒドラジノ） 1 （2 フルオロー 4. 5 ジメトキシフエ-ル） 2 ォキソェチルアミ/)ベンズアミ ジン トリフルォロ酢酸塩
[化 161]
Figure imgf000160_0001
Mass spectrum (ESI) m/z: 545 (M+H)
(実施例 X 2)4— (2- (Ν' （6 ァセチルビリジン 2 カルボニル）ヒドラジノ) 1 （3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル） 2 ォキソェチルアミ/)ベンズ アミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 162]
Figure imgf000161_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 533 (M+H)
(実施例 X— 3) 4— (2- (Ν' - (4 ジメチルァミノピリジン— 3 カルボニル)ヒドラ ジノ）一 1一（3 エトキシー 4一イソプロポキシフエニル）一 2—ォキソェチルァミノ）ベ ンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 163]
Figure imgf000161_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 534 (M+H)
(実施例 X—4) 4— (2- (Ν'—（2 ジメチルァミノピリジンー3 カルボニル）ヒドラ ジノ）一 1一（3 エトキシー 4一イソプロポキシフエニル）一 2—ォキソェチルァミノ）ベ ンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 164]
Figure imgf000161_0003
Mass spectrum (ESI) m/z : 534 (M+H)
(実施例 X— 5) 4— (2- (Ν'—（3 アミノビリジン 2 カルボニル）ヒドラジノ） 1 - 一エト _キシ一 4—イソプロポキシフエ-ル _}—2—ォキソェチルァミノ) _べンズアミ ジン トリフルォロ酢酸塩
[化 165]
Figure imgf000162_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 506 (M+H)
(実施例 X— 6) 4—（2—（N ' ベンゾィルヒドラジノ） 1一（3. 4 ビスァリルォキ シフエ-ル） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 166]
Figure imgf000162_0002
Mass spectrum (ESI) m/ z : 500 (M+H)
(実施例 X— 7) 4— (1— (3. 4 ビスァリルォキシフエニル）—2— (Ν' - (フラン 2—カルボニル）ヒドラジ ) 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢 酸塩
[化 167]
Figure imgf000162_0003
Mass spectrum (ESI) m/z : 490 (M + H) (実施例 X— 8) 4—（1— (3. 4 ビスァリルォキシフエ二ル）— 2—ォキソ—2— (Ν' - (ピリジン一 2 -カルボニル）ヒドラジノ）ェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢 酸塩
[化 168]
Figure imgf000163_0001
Mass spectrum (ESI) m/ z : 501 (M+H)
(実施例 X— 9) 4—（1— (3. 4 ビスァリルォキシフエ二ル）一 2 ォキソ 2— (Ν' （ピリジンー3—カルボニル）ヒドラジノ）ェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢 酸塩
[化 169]
Figure imgf000163_0002
Mass spectrum (ESI) m/ z : 501 (M+H)
(実施例 X—10) 4—(l—(3. 4 ビスァリルォキシフエニル） 2 ォキソ 2— (N ，一 (ピリジンー4 カルボニル）ヒドラジノ）ェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ 麵塩
[化 170] Mass spectrum (ESI) m/z: 501 (M+H)
(実施例 X—ll)4— (1— (3. 4 ビスァリルォキシフエニル）ー2—（Ν'—（3 メチ ルビリジン 2—カルボニル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリ フルォロ酢酸塩
[化 171]
Figure imgf000164_0001
Mass spectrum (ESI) /z: 515 (M+H)
(実施例 X— 12) 4—（1一（3. 4 ビスァリルォキシフエニル） 2—（N '—（3 ブ ロモピリジン 2—力ノレボニノレ）ヒドラジノ) 2—ォキソェチルァミノ )_ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 172]
Figure imgf000164_0002
Mass spectrum (ESI) m/z: 579 (M+H)
(実施例 X—13)4— (1 - (3^ 4 ビスァリルォキシフエニル） 2— (N，一（2 フ ルォロピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 173]
Figure imgf000165_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 519 (M+H)
[0268] (実施例 X—14) 4—（1— (3. 4 ビスァリルォキシフエニル）ー2—（Ν'—（4ーメチ ルビリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ） 2 ォキソェチルアミ/)ベンズアミジン トリ フルォロ酢酸塩
[化 174]
Figure imgf000165_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 515 (M+H)
[0269] (実施例 X— 15) 4— (1— (3. 4 ビスァリルォキシフエニル）ー2—（Ν'—（4 クロ 口ピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリ フルォロ酢酸塩
[化 175]
Figure imgf000166_0001
Mass spectrum (ESI) m/z: 535 (M + H)
( 施例 X— ί6)4— (1—（3. 4 ビスァリルォキシフエニル）—2— (Ν'—（3 フ ルォロピリジンー4 カルボニル）ヒドラジノ） 2 ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 176]
Figure imgf000166_0002
Mass spectrum (ESI) m/z: 519 (M + H)
(実施例 X— 17)4— (1—（3. 4 ビスァリルォキシフエニル） 2— (N，—（3 クロ 口ピリジンー4 カルボニル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリ フルォロ酢酸塩
[化 177]
Figure imgf000166_0003
Mass spectrum (ESI) /z: 535 (M+H)
( 施例 X— 18) 4—〔1一 4 ビスァリルォキシフエニル） 2— (N，—（3 メチ ルビリジンー4 カルボニル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリ フルォロ酢酸塩
[化 178]
Figure imgf000167_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 515 (M+H)
(実施例 X— 19) 4一（（（3 エトキシー 4 イソプロポキシフ ニル）一（Ν'—（2 メ トキシフエ二ル）ヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸 塩
[化 179]
Figure imgf000167_0002
Mass spectrum (ESI) m/ z : 492 (M+H)
(実施例 X—20) 4— ( ( (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）一（Ν'—（3 メ トキシフ ニル）ヒドラジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸 塩
[化 180]
Figure imgf000167_0003
Mass spectrum (ESI) m/z: 492 (M+H)
(実施例 X— 21)4— (((3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）一（Ν'—（4ーメ トキシフ ニル）ヒドラジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸 塩
[化 181]
Figure imgf000168_0001
Mass spectrum (ESI) m/z: 492 (M+H)
(実施例 X— 22)4—（（（3 エトキシー 4 イソプロポキシフ ニル）一（Ν'— (2- フルオロフェニル）ヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢 酸塩
[化 182]
Figure imgf000168_0002
Mass spectrum (ESI) m/z: 480 (M+H)
(実施例 X— 23)4—（（（3 エトキシー 4 イソプロポキシフ ニル）一（Ν'—（3— フルオロフェニル）ヒドラジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢 酸塩
[化 183]
Figure imgf000169_0001
Mass spectrum (ES m/z: 480 (M+H)
[0278] (実施例 X— 24)4—（（（3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）一（Ν'—（4 フルオロフェ -ル）ヒドラジノカルボ-ル）メチル）アミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢 酸塩
[化 184]
Figure imgf000169_0002
Mass spectrum (ESI) m/z: 480 (M + H)
[0279] (実施例 X— 25)4 1 （3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2 ォキ ソー2—（2—（フエニルスルホニル）ヒドラジノ）ェチル）アミ/)ベンズアミジン トリフノレ ォロ酢酸塩
[化 185]
Figure imgf000169_0003
Ή-NMR (400MHz, CD OD) δ :1.33 (d, J = 6.1Hz, 6H), 1.40
3
(t, J = 7.2Hz, 3H)， 4.22 (q, J = 7.2Hz, 2H) , 4.55 (sept, J =6. 1Hz, 1H), 4.99 (s, 1H)， 6.70 (d, J = 9.2Hz, 2H)， 6.9 0-6.97 (m, 3H), 7.27 (t, J = 8.0Hz, 2H), 7.46— 7.53 (m, 3H), 7.58 (d, J = 9.2Hz, 2H)
(実施例 X— 26)4 ( ( (ベンジリデンヒドラジノカルボニル）一（3 エトキシー 4ーィ ソプロポキシフエニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 186]
Figure imgf000170_0001
Mass spectrum (ESI) m/z: 474 (M+H)
(実施例 X— 27)4—（（（3 エトキシー 4 イソプロポキシフエニル）一（Ν' メチル —N' フエニルヒドラジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢 酸塩
[化 187]
Figure imgf000170_0002
Mass spectrum (ESI) m/z: 476 (M+H)
(実施例 X—28)4— (((3—エトキシー4 イソプロポキシフエニル）一（Ν'—キノリ ン 2—ィルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩 [化 188]
Figure imgf000171_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 513 (M+H)
(実施例 X—29) 4—" (3. 5—ビスァリルォキシフエニル）一（Ν' フエニルヒドラ ジノカルボニル)メチル)ァミノ)ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 189]
Figure imgf000171_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 472 (M+H)
(実施例 X— 30) 4— ( ( (Ν'—フエニルヒドラジノカルボ二ル）一（3. 4. 5 トリスァリ ルォキシフエニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 190]
Figure imgf000171_0003
Mass spectrum (ESI) m/z : 528 (M+H)
(実施例 X— 31) 4—（（（4ーァリルォキシ 3 ブロモフエニル）一（Ν' フエニルヒ ドラジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩 [化 191]
Figure imgf000172_0001
Mass spectrum (ESI) m/z: 494 (M+H)
施例 X— 32)4— ( ( (3. 5—ビスァリルォキシフエニル）―（Ν' - (2—メトキシフ ェニル）ヒドラジノカルボュル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 192]
Figure imgf000172_0002
Mass spectrum (ESI) m/z: 502 (M+H)
[0287] (実施例 X— 33)4— (((3—エトキシ— 4—ヒドロキシフエニル）―（N，—フエニルヒ ドラジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 193]
Figure imgf000172_0003
Mass spectrum (ESI) m/z: 420 (M+H)
[0288] (ま施例 X— 34)4— (((2—べンジルォキシ—4. 5—ジメトキシフエ二ル）一（Ν'— フエニルヒドラジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 194]
Figure imgf000173_0001
Mass spectrum (ESI) m/z: 526 (M+H)
(実施例 X—35)4— (((5 エトキシー4 イソプロポキシー2 （ピリジンー2—ィ ルメトキシ）フエニル）一（Ν' フエニルヒドラジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミ ジン トリフルォロ酢酸塩
[化 195]
Figure imgf000173_0002
Mass spectrum (ESI) m/z: 569 (M+H)
(実施例 X— 36)4— (((3.4 ジメトキシフエ二ル）一（Ν'—ピリジン一 2—ィルヒド ラジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 196]
Figure imgf000174_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 421 (M+H)
施例 X— 37) 2— (Ν' - (2- (3. 4—ビスァリルォキシフエ-ル）—2— (4—力 ルバムイミドイルフエニルァミノ）ァセチル)ヒドラジノ）安息呑酴 トリフルォロ酢酸塩 [化 197]
Figure imgf000174_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 516 (M+H)
( 施例 X—38) 2— (N，一（2—（4一カルバムイミドイルフエ-ルアミ/)一 2—（3. 4—ジエトキシフエニル)ァセチル)ヒドラジノ）安息呑酸 トリフルォロ酢酸塩
[化 198]
Figure imgf000174_0003
Mass spectrum (ESI) m/z : 492 (M + H)
施例 X— 39) 2— (N， - (2— (4—カルバムイミドイルフエニルァミノ）—2— (3. 4 -ジメトキシフエニル)ァセチル)ヒドラジノ）安息呑酸 トリフルォロ酢酸塩
[化 199]
Figure imgf000175_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 464 (M+H)
(実施例 X— 40) 4— ( ( (Ν' —ピリジン一 2—ィルヒドラジノカルボニル）一（3. 4. 5 -トリメトキシフエニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 200]
Figure imgf000175_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 451 (M+H)
施例 X— 41) 4— (N， - (2— (4—カルバムイミドイルフエニルァミノ）—2— (3— エトキシー 4一イソプロポキシフエニル）ァセチル）ヒドラジノ）安息呑酸 トリフルォロ酢 酸塩
[化 201]
Figure imgf000175_0003
Mass spectrum (ESI) m/z : 507 (M + H)
(実施例 X— 42) 4— ( ( (3—エトキシー4一イソプロポキシフエニル）一（Ν'― (4—ト リフルォロメチルピリミジン 2—ィル）ヒドラジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミ ジン トリフルォロ酢酸塩
[化 202]
Figure imgf000176_0001
Mass spectrum (ESI) m/ z : 532 (M+H)
(実施例 X— 43) 4—（（（4ーァリルォキシ一 3. 5—ジメチルフ ニル）一 （Ν' フエ ニルヒドラジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 203]
Figure imgf000176_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 444 (M+H)
(実施例 X— 44) 4— ( ( (4—ヒドロキシ一 3. 5—ジメトキフエ二ル）一（Ν'—ピリジン 2—ィルヒドラジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩 [化 204]
Figure imgf000176_0003
Mass spectrum (ESI) m/z : 437 (M+H) (実施例 X—45) 2—（Ν'—（2—（4 カルバムイミドイルフエニルァミノ）ー2—（4 ヒドロキシー 3. 5—ジメトキシフエ二ル）ァセチル）ヒドラジノ）安息呑酸 トリフルォロ酢 酸塩
[化 205]
Figure imgf000177_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 480 (M+H)ナ
(実施例 X— 46) 4— ( ( (2—エトキシ一4. 5 ジメトキシフエニル）一（N，一フエ二 ルヒドラジノカルボ-ル）メチル）アミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酴塩
[化 206]
Figure imgf000177_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 464 (M+H)
施例 X— 47) 4— ( ( (2—（2 ブチュルォキシ）一 4. 5 ジメトキシフエエル）一 ( N' フエニルヒドラジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸 塩
[化 207]
Figure imgf000178_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 488 (M+H)
(実施例 X— 48) 4— ( ( (4. 5 ジメトキシ— 2 プロポキシフエ二ル）—（Ν'—フエ ニルヒドラジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 208]
Figure imgf000178_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 478 (M+H)
(実施例 X— 49) 2—（4 カルバムイミドイルフエニルァミノ） 2—（3 エトキシー 4 イソプロポキシフエニル） N— (2 メチルー 2. 3 ジヒドロインドールー 1 ィル） ァセトアミド トリフルォロ酢酸塩
[化 209]
Figure imgf000178_0003
Mass spectrum (ESI) m/z : 502 (M+H)
(実施例 X— 50) 4—（（（Ν'—（2. 5 ジクロロフ ニル）ヒドラジノカルボニル）一（3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ 塩
[化 210]
Figure imgf000179_0001
Mass spectrum (ESI) m/ z : 530 (M+H)
(実施例 X—51) 4— ( ( (Ν'—シクロへキシルヒドラジノカルボニル）一（3 エトキシ 4 イソプロポキシフエニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩 [化 211]
Figure imgf000179_0002
(実施例 X— 52) 4—（（（3 エトキシー 4一イソプロポキシフエニル）一 （Ν' メチル ヒドラジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 212]
Figure imgf000179_0003
Mass spectrum (ESI) m/z: 400 (M+H) +
[0307] (実施例 X— 53)4—（（（3 エトキシー 4 イソプロポキシフエニル） N メチルヒ ドラジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 213]
Figure imgf000180_0001
Mass spectrum (ESI) m/z: 400 (M+H)
(実施例 X—54)4— (((3—エトキシー4 イソプロポキシフエニル）一（Ν'—ェチ ルーヒドラジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 214]
Figure imgf000180_0002
Mass spectrum (ESI) m/z: 414 (M+H)
[0309] (実施例 X—55)4— (((3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）一（N ェチル ヒドラジノカルボニル)メチル)アミノ)ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩 [化 215]
Figure imgf000180_0003
Mass spectrum (ESI) m/z : 414 (M+H)
(実施例 X— 56) 4— (2- (Ν'—（6 ジメチルァミノピリジン 3 カルボニル）ヒド ラジノ） 1一（3 エトキシー 4 イソプロポキシフエニル） 2—ォキソェチルァミノ） ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 216]
Figure imgf000181_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 534 (M+H)
(実施例 X— 57) 4—（1— (3—エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—（Ν'— (4ーメトキシ 2 メチルピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ） 2 ォキソェチルァ ミノ)ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 217]
Figure imgf000181_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 535 (M+H)
(実施例 X—58) N— (4— (Ν'—（2—（4 カルバムイミドイルフエニルァミノ） 2 一（3—エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ァセチル）ヒドラジノカルボニル）ピリジ ン 3—ィル)ァセトアミド、 トリフルォロ醉酴塩
[化 218]
Figure imgf000182_0001
Mass spectrum (ESI) m/z: 548 (M+H)
(実施例 X— 59)4—（1一（3 エトキシー 4 イソプロポキシカルボニルフエニル） — 2 (N ' ( 1 メチル 2 ォキソ 1. 2 ジヒドロピリジン 3 カルボニル）ヒド ラジノ） 2—ォキソェチルァミノ)ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 219]
Figure imgf000182_0002
Mass spectrum (ESI) m/z: 521 (M+H)
(実施例 X— 60)4— (2- (Ν'—（3 ジメチルァミノピリジン 4 カルボニル）ヒド ラジノ） 1 3 エトキシー 4 イソプロポキシフエニル） 2 ォキソェチルアミ/) ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 220]
Figure imgf000182_0003
Mass spectrum (ESI) m/z : 534 (M+H)
(実施例 X— 61) 4— (2- (Ν'—（3 シァノピリジン 4 カルボニル）ヒドラジノ） 1 （3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズ アミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 221]
Figure imgf000183_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 516 (M+H)
(実施例 X— 62) 4—（1— (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—（Ν'— (5 -メチルピリジン 2 カルボニル）ヒドラジノ） 2 ォキソェチルァミノ）ベンズァ ミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 222]
Figure imgf000183_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 505 (M+H)
(実施例 X— 63) 4—（1— (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—（Ν'— (5 ブロモピリジン 2 カルボニル）ヒドラジノ） 2 ォキソェチルアミノ）ベンズァ ミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 223]
Figure imgf000184_0001
Mass spectrum (ESI) m/z: 569 (M+H)
(実施例 X— 64)4— (((3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル） Ν'—メチ —N' ピリジン 2—ィルヒドラジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフ ルォロ酢酸塩
[化 224]
Figure imgf000184_0002
Mass spectrum (ESI) m/z: 477 (M+H)
(実施例 X—65)3— (Ν' 2—（4 カルバムイミドイルフエニルアミ/)ー2—（3— エトキシー 4 イソプロポキシフエニル）ァセチル）ヒドラジノ）安息呑酸 トリフルォロ酢 酸塩
[化 225]
Figure imgf000184_0003
Mass spectrum (ESI) m/z : 506 (M+H)
(実施例 X— 66) 4— (2- (Ν' ベンゾィルヒドラジノ） 1一（3 エトキシー 4ーィ ソプロポキシフエニル） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩 [化 226]
Figure imgf000185_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 490 (M+H)
(実施例 X— 67) 4—（1— (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2 ォキソ — 2—(Ν' (ピリジン 2—カルボニル）ヒドラジノ）ェチルアミ/)ベンズアミジン トリ フルォロ酢酸塩
[化 227]
Figure imgf000185_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 491 (M+H)
(実施例 X— 68) 4—（（（Ν'—（2 ブロモフ ニル）ヒドラジノカルボニル）一（3 ェ トキシー 4 イソプロポキシフエニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸 塩
[化 228]
Figure imgf000186_0001
Mass spectrum (ESI) m/z: 540 (M+H)
(実施例 X— 69)4—（（（Ν'—（2 クロ口フ ニル）ヒドラジノカルボニル）一（3 ェ トキシー 4 イソプロポキシフエニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸 塩
[化 229]
Figure imgf000186_0002
Mass spectrum (ESI) m/z: 496 (M+H)
(実施例 X—70)2—（4 カルバムイミドイルフエニルァミノ） -2- (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）—N—モルホリンー4ーィルァセトアミド トリフルォロ酢酸 塩
[化 230]
Figure imgf000187_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 456 (M+H)
(実施例 X— 71) 4— ( ( (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）一（Ν'—（2 ト リフルォロメチルフエニル）ヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン トリフ ルォロ酢酸塩
[化 231]
Figure imgf000187_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 530 (M + H)
( 施例 X— 72) 4—（（（3 エトキシー 4 イソプロポキシフエニル）一（Ν'—（5— ニトロピリジン 2—ィル）ヒドラジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフル ォロ酢酸塩
[化 232]
Figure imgf000188_0001
Mass spectrum (ESI) m/z: 508 (M + H)
(実施例 X— 73)4— (((3.4—ジイソプロポキシフエニル）一（Ν'—フエニルヒドラ ジノカルボニル）メチル）アミノ)ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 233]
Figure imgf000188_0002
Mass spectrum (ESI) m/z: 476 (M+H)
(実施例 X— 74)4— ( ( (3.4—ジイソプロポキシフエニル）―（Ν'—ピリジン— 2- ィルヒドラジノカルボニル）メチル）アミ/)ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 234]
Figure imgf000188_0003
Mass spectrum (ESI) m/z: 477 (M+H)
(実施例 X—75)4— (((3.4 ジイソプロポキシフ ニル）一（Ν'—（2 メトキシフ 工ニル）ヒドラジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 235]
Figure imgf000189_0001
Mass spectrum (ESI) m/z: 506 (M+H)
(実施例 X— 76)4— (1— (3.4 ジイソプロポキシフ 二ル）一 2—ォキソ 2— (N （ピリジンー2—カルボニル）ヒドラジノ）ェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ 塩
[化 236]
Figure imgf000189_0002
Mass spectrum (ESI) m/z: 505 (M+H)
(実施例 X—77)2— (Ν' （2—（4 カルバムイミドイルフ ニルァミノ） -2-(3. 4—ジイソプロポキシフエニル)ァセチル)ヒドラジノ)安息香酸 トリフルォロ醉酴塩 [化 237]
Figure imgf000190_0001
Mass spectrum (ESI) m/z: 520 (M+H)
(実施例 X—78)3— (Ν'—（2—（4 カルバムイミドイルフエニルァミノ） -2-(3- エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ァセチル）ヒドラジノ）ー2 クロ口安息香酸 ト リフルォロ酢酸塩
[化 238]
Figure imgf000190_0002
Mass spectrum (ESI) m/z: 540 (M+H)
(実施例 X— 79)4—（（2—（2—（（2 シァノフ ニル)スルホニル）ヒドラジノ） 1 一（3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル） 2—ォキソェチル）アミ/)ベンズアミ ジン トリフルォロ酢酸塩
[化 239]
Figure imgf000191_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 551 (M +H)
(実施例 X— 80) 4—（（2—（2—（（2 二トロフエニル)スルホニル）ヒドラジノ） 1 (3 エトキシ 4 イソプロポキシフエニル） 2 ォキソェチル）アミノ）ベンズアミジ ン トリフルォロ酢酸塩
[化 240]
Figure imgf000191_0002
Mass spectrum (ESI) /z : 571 (M +H) +
(実施例 X— 81) 4—（（2—（2—（（2 フルオロフヱニル)スルホニル）ヒドラジノ） 1一（3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル） 2—ォキソェチル）ァミノ）ベンズァ ミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 241]
Figure imgf000192_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 544 (M+H)
(実施例 X— 82) 4—（（2—（2—（（2 ブロモフ ニル)スルホニル）ヒドラジノ） 1 一（3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル） 2—ォキソェチル）ァミノ）ベンズアミ ジン トリフルォロ酢酸塩
[化 242]
Figure imgf000192_0002
Mass spectrum (ESI) m/ z : 604 (M+H)
(実施例 X— 83) 4—（（2—（2—（（2 メチルフ ニル)スルホニル）ヒドラジノ） 1 一（3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル） 2—ォキソェチル）ァミノ）ベンズアミ ジン トリフルォロ酢酸塩
[化 243]
Figure imgf000193_0001
Mass spectrum (ESI) m/z: 540 (M+H)
[0338] (実施例 X—84)N—べンゾトリァゾールー 1ーィルー 2—（4一カルバムイミドイルフ ェ-ルァミノ)一 2—（3—エトキシー 4一イソプロポキシフエニル）ァセトアミド トリフル ォロ麵塩
[化 244]
Figure imgf000193_0002
Mass spectrum (ESI) m/z: 488 (M+H)
「03391 ( 施例 X— 85)4— ((2—（2— ((2.4—ジフルオロフェニル)スルホニル）ヒドラジ
ノ）ー1一（3—エトキシー4一イソプロポキシフエニル）ー2—ォキソェチル）ァミノ）ベ ンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 245]
Figure imgf000194_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 562 (M+H)
(実施例 X— 86) 4—（（2—（2—（（3 フルオロフ ニル)スルホニル）ヒドラジノ） 1一 （3 エトキシー4一イソプロポキシフエニル）一 2—ォキソェチル）アミ/)ベンズァ ミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 246]
Figure imgf000194_0002
Mass spectrum (ESI) m/ z : 544 (M+H)
(実施例 X 87) 4—（（2—（2—（（4 フルオロフヱニル)スルホニル）ヒドラジノ） 1一 （3 エトキシー4一イソプロポキシフエニル）一 2—ォキソェチル）ァミノ）ベンズァ ミジン トリフルォロ i¾酸塩
[化 247]
Figure imgf000195_0001
Mass spectrum (ESI) m/z: 544 (M+H)
(実施例 X— 88) 4— ((2—（2— ((3 メトキシフエニル)スルホニル）ヒドラジノ） 1 一（3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル） 2—ォキソェチル）ァミノ）ベンズアミ ジン トリフルォロ酢酸塩
[化 248]
Figure imgf000195_0002
Mass spectrum (ESI) m/z: 556 (M+H)
(実施例 X— 89)4— ((2—（2— ((4 メトキシフエニル)スルホニル）ヒドラジノ） 1 一（3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル） 2—ォキソェチル）ァミノ）ベンズアミ ジン トリフルォロ酢酸塩
[化 249] Mass spectrum (ESI) m : 556 (M+H)
(実施例 X— 90) 4—（（2—（2—（（3 ブロモフ ニル)スルホニル）ヒドラジノ） 1 一（3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル） 2—ォキソェチル）ァミノ）ベンズアミ ジン トリフルォロ酢酸塩
[化 250]
Figure imgf000196_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 604 (M+H) +
(実施例 X— 91) 4一（（2—（2—（（4 ブロモフ ニル)スルホニル）ヒドラジノ） 1 一（3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル） 2—ォキソェチル）ァミノ）ベンズアミ ジン トリフルォロ酢酸塩
[化 251]
Figure imgf000197_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 604 (M+H)
(実施例 X— 92) 4—（（2—（2—（（3 シァノフ ニル)スルホニル）ヒドラジノ） 1
3 ェト_キシ 4 イソプロポキシフエ-ル） 2 ォキソェチル _)アミ/)ベンズアミ ジン トリフルォロ酢酸塩
[化 252]
Figure imgf000197_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 551 (M+H)
(実施例 X— 93) 4- LL2- (2- ( A一二トロフ ニル)スルホニル）ヒドラジノ)
(3 エトキシ 4 イソプロポキシフエ-ル） 2 ォキソェチル）アミノ）ベンズアミジ ン トリフルォロ酢酸塩
[化 253]
Figure imgf000198_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 571 (M +H) +
(実施例 X 94) 4一（（2—（2—（（4ーァセチルフエニル)スルホニル）ヒドラジノ） 1一（3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル） 2—ォキソェチル）ァミノ）ベンズァ ミジン トリフルォロ i¾酸塩
[化 254]
Figure imgf000198_0002
Mass spectrum (ESI) m/ z : 568 (M +H)
(実施例 X— 95) 3—（（2—（2—（4 カルバムイミドイルフ ニルァミノ） 2—（3— エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ァセチル）ヒドラジノ）スルホニル）ベンズアミド トリフルォロ 塩
[化 255]
Figure imgf000199_0001
Mass spectrum (ESI) m/z: 569 (M+H)
(実施例 X— 96)4— (1— (4 ヒドロキシ 3. 5 ジメトキシフエ二ル） 2 ォキソ -2- (Ν' （ピリジン— 3—カルボニル）ヒドラジノ）ェチルァミノ）ベンズアミジン トリ フルォロ酢酸塩
[化 256]
Figure imgf000199_0002
Mass spectrum (ESI) m/z: 465 (M+H)
WM X— 97)4— (1— (2 クロロー 3.4 ジメトキシフエ二ノレ）一 2—ォキソ 2 一（Ν' （ピリジンー2—カルボニル）ヒドラジノ）ェチルアミ/)ベンズアミジン トリフル ォロ酢酸塩
[化 257]
Figure imgf000200_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 483 (M+H)
[0352] (実施例 X—98) 4—(l—(2 クロロー 3, 4 ジメトキシフエ二ノレ） 2 ォキソ 2
— (N，一 (ピリジン 3—カルボニル）ヒドラジノ）ェチルァミノ）ベンズアミジン トリフル ォロ酢酸塩
[化 258]
Figure imgf000200_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 483 (M+H)
「03531 (実施例 X— 99) 4—（1— (2 クロロー 3. 4 ジメトキシフエ二ノレ）ー2 ォキソー2
一（N，一（ピリジンー4 カルボニル）ヒドラジノ）ェチルァミノ）ベンズアミジン トリフル ォロ酢酸塩
[化 259]
Figure imgf000201_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 483 (M+H)
[0354] (実施例 X— 100) 4— (2— (N，—ベンゾィルヒドラジノ）—1— (2—クロロー 3. 4—
2 hキシフエ-ル) _— -ォキソェチルアミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 260]
Figure imgf000201_0002
Mass spectrum (ESI) m/ z : 482 (M+H)
[0355] (実施例 X— 101) 2—（N，一（2—（4一カルバムイミドイルフエニルァミノ）一 2— (2
一クロロー 3. 4—ジメトキシフエニル）ァセチル）ヒドラジノ）ニコチン酸 トリフルォロ酢 酸塩
[化 261]
Figure imgf000201_0003
Mass spectrum (ESI) m/z: 499 (M+H)
[0356] (実施例 X— 102)4— (1— (2 クロ口一 3. 4 ジメトキシフエ二ル）一 2— (Ν'— ( フラン 2—カルボニル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリフ ルォロ酢酸塩
[化 262]
Figure imgf000202_0001
Mass spectrum (ESI) m/z: 472 (M+H)
(実施例 X— 103)4— ( ( (3 エトキシ 4 イソプロポキシフエニル) - (N，—チォ ベンゾィルヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩 [化 263]
Figure imgf000202_0002
Mass spectrum (ESI) m/z: 506 (M+H)
[0358] (実施例 X— 104)4—（1一（3—（3 ジメチルアミノー 2. 2 ジメチルプロポキシ) —5 ェチルフエニル） 2—ォキソ 2— (Ν' - (ピリジン一 3 カルボニル）ヒドラジ ノ)ェチルァミノ)ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 264]
Figure imgf000203_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 546 (M+H)
( 施例 Χ—ί05) 4—（ί一（4 イソプロポキシー3 メトキシフエニル）ー2—ォキ ソー2—（Ν' （ピリジンー2—カルボニル）ヒドラジノ）ェチルアミ/)ベンズアミジン ト リフルォロ酢酸塩
[化 265]
Figure imgf000203_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 477 (M+H)十
(実施例 X— 106) 4—（1一 （4一イソプロポキシー3 メトキシフエニル）ー2—ォキ ソー2—（Ν' （ピリジンー3 カルボニル）ヒドラジノ）ェチルアミ/)ベンズアミジン ト リフルォロ齚酸塩
[化 266]
Figure imgf000204_0001
Figure imgf000204_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 477 (M+H)
(実施例 X— 107) 4—（1— (5 エトキシー2 フルオロー 4 イソプロポキシフエ二 ル）ー2—ォキソー2—（Ν' （ピリジンー2—カルボニル）ヒドラジノ）ェチルァミノ）ベ ンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 267]
Figure imgf000204_0003
Mass spectrum (ESI) m/ z : 509 (M+H)
(実施例 X— 108) 4—（1— (5 エトキシー2 フルオロー 4 イソプロポキシフエ二 ル）ー2—ォキソー2—（Ν' （ピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ）ェチルアミ/)ベ ンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 268]
Figure imgf000205_0001
Mass spectrum (ESI) m/z: 509 (M+H) +
[0363] (実施例 X— 109)4—（1— (5—エトキシー2 フルオロー 4 イソプロポキシフコ ル） 2 ォキソ 2—(N，一（ピリジン 4 カルボニル）ヒドラジノ)ェチルァミノ) _ ンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 269]
Figure imgf000205_0002
Mass spectrum (ESI) m/z: 509 (M+H)T
「0364] (実施例 X—110)4—(2—(N，一ベンゾィルヒドラジノ)一 1一（5—エト—キシ—2- フルオロー 4 イソプロポキシフエニル） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリ フルォロ酢酸塩
[化 270]
Figure imgf000206_0001
Mass spectrum (ESI) m/z: 508 (M+H)
[0365] (実施例 Χ—111)4— (2— (Ν'— (2 クロ口べンゾィル）ヒドラジノ）—1— (5 エト キシ 2 フルォロ 4 イソプロポキシフエ-ル） 2 ォキソェチルアミノ）ベンズ アミジン トリフルォロ醉酸塩
[化 271]
Figure imgf000206_0002
Mass spectrum (ESI) m/z: 542 (M+H)
[0366] (実施例 X— 112)4—（1一（5 エトキシ 2 フルォロ 4 イソプロポキシフエ二 ル）—2— (Ν' （フラン 2—カルボニル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルアミ/)ベン ズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 272]
Figure imgf000207_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 498 (M+H) +
(実施例 X—113) 4—(l—(5 ェトキシ 2 フルォロ 4 イソプロポキシフエ二 ル） 2—（Ν'—（4ーヒドロキシベンゾィル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルァミノ）ベン ズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 273]
Figure imgf000207_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 524 (M+H)
(実施例 X— 114) 4— ( (2— (2 （フエニルスルホニル）ヒドラジノ） 1 （5 エト キシ 2 フルォロ 4 イソプロポキシフエニル） 2 ォキソェチル）アミノ）ベンズ アミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 274]
Figure imgf000208_0001
Mass spectrum (ESI) /z: 544 (M+H)
(実施例 X— 115) 4—（（（3 エトキシ一 4一イソプロポキシフエニル）一 （N '— o ト リルヒドラジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 275]
Figure imgf000208_0002
Mass spectrum (ESI) m/z: 476 (M+H)
(実施例 X— 116)4— (((Ν'—（6 クロ口ピリダジン 3 ィル）ヒドラジノカルボ二 ル）一 （3—エトキシー 4 イソプロポキシフエニル）メチル）アミ/)ベンズアミジン トリ フルォロ酢酸塩
[化 276]
Figure imgf000208_0003
Mass spectrum (ESI) m/z: 498 (M+H) [0371] (実施例 X—117) 4— ( ( (Ν'—（6 クロ口ピリジンー2 ィル）ヒドラジノカルボニル )一（3—エトキシー4 イソプロポキシフエニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフ ルォロ酢酸塩
[化 277]
Figure imgf000209_0001
Mass spectrum (ESI) m/ z : 497 (M+H)
[0372] ( 施例 X— 118) 4—（（（Ν'—（2 シァノフエニル）ヒドラジノカルボニル）一（3— エトキシー4 イソプロポキシフエ-ル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢 酸塩
[化 278]
Figure imgf000209_0002
Mass spectrum (ESI) m/ z : 487 (M+H)
[0373] ( 施例 X— 119) 4— ( ( (3—エトキシー4 イソプロポキシフエニル）一（Ν'—（5— トリフルォロメチルピリジン一 2—ィル）ヒドラジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミ ジン トリフルォロ齚酸塩
[化 279]
Figure imgf000210_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 531 (M+H)
(実施例 X— 120) 2— (4 カルバムイミドイルフエニルァミノ）—N—(l. 3 ジォキ ソ 1. 3 ジヒドロイソインドールー 2 ィル）ー2—（3 エトキシー4 イソプロポキ シフエニル）ァセトアミド トリフルォロ酢酸塩
[化 280]
Figure imgf000210_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 516 (M+H)
(実施例 X— 121) 4—（1— (3—エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—（Ν' （フラン 2—カルボニル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルアミ/)ベンズアミジン トリ フルォロ酢酸塩
[化 281]
Figure imgf000210_0003
Mass spectrum (ESI) m/ z : 480 (M+H) (実施例 X— 122) 4— ( ( (3 エトキシ— 4—イソプロポキシフエニル）―（Ν' - (2, 4. 6—トリメチルフエニル）ヒドラジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフ ルォロ酢酸塩
[化 282]
Figure imgf000211_0001
Mass spectrum (ESI) m/ z : 504 (M+H)
(実施例 X— 123) 4— (1— (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2— (Ν' - (2—ヒドロキシベンゾィル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリ フルォロ酢酸塩
[化 283]
Figure imgf000211_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 506 (M+H)
(実施例 X— 124) 4—（1— (3—エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—ォキ ソ 2—（N ' フエ-ルァセチルヒドラジノ）ェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ 麵塩
[化 284] 0
Figure imgf000212_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 504 (M+H)
(実施例 X— 125) 2— ( (4 カルバムイミドイルフエニルァミノ）一（3 エトキシー 4 イソプロポキシフエニル）ァセチル） N フエニルヒドラジンカルボキサミド トリフ ルォロ酢酸塩
[化 285]
Figure imgf000212_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 505 (M + H)
(実施例 X— 126) 2— ( (4 カルバムイミドイルフエニルァミノ） 3 エトキシー 4 イソプロポキシフエニル）ァセチル） N— (4—メトキシフエニル）ヒドラジンカルボチ オアミド トリフルォロ酢酸塩
[化 286]
Figure imgf000212_0003
Mass spectrum (ESI) m/z : 551 (M+H)
(実施例 X—127) 2—(N'— (2— (4 カルバムイミドイルフエニルァミノ）—2—（5 エトキシ 2 フルオロー 4 イソプロポキシフエニル）ァセチル）ヒドラジノ）安息香 酸 トリフルォロ酢酸塩
[化 287]
Figure imgf000213_0001
Mass spectrum (ESI) m/z: 524 (M+H)
(実施例 X— 128)4— (((5—エトキシー2 フルオロー 4 イソプロポキシフエニル )一（Ν' ピリジン 2—ィルヒドラジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリ フルォロ酢酸塩
[化 288]
Figure imgf000213_0002
Mass spectrum (ESI) m/z: 481 (M+H)
(実施例 X—129)4—(((N'— (2.6 ジクロ口フ ニル）ヒドラジノカルボニル）一（ 3—エトキシー4 イソプロポキシフエニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ 塩
[化 289]
Figure imgf000214_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 530 (M+H)
[0384] (実施例 X— 130) 4— ( ( (3 エトキシー4一イソプロポキシフエニル）一 （Ν'—（2— ニトロフエニル）ヒドラジノカルボニル）メチル）アミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸 塩
[化 290]
Figure imgf000214_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 507 (M+H)
(実施例 X— 1 31 ) 4— ( ( (3 エトキシー4一イソプロポキシフエニル）一 （Ν' ピリ ジン 4ーィルヒドラジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸 塩
[化 291]
Figure imgf000214_0003
Mass spectrum (ESI) m/z : 463 (M+H)
[0386] (実施例 Χ—ί32) 4— ( ( (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル） ヒドラジノカ ルボニルメチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 292]
Figure imgf000215_0001
Mass spectrum (ESI) m/z: 386 (M+H)
(実施例 X— ί33)4—（1— (3 エトキシ— 4—イソプロポキシフエニル）—2— (Ν' 一（2—フルォロベンゾィル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリ フルォロ酢酸塩
[化 293]
Figure imgf000215_0002
Mass spectrum (ESI) /z: 508 (M+H)
(実施例 X— 134)4— ( ( (Ν'—ビフエ二ルー 2—ィルヒドラジノカルボニル）一（3— エトキシー4 イソプロポキシフエ-ル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢 酸塩
[化 294]
Figure imgf000215_0003
Mass spectrum (ESI) m/z: 538 (M + H) [0389] (実施例 X— 135) 4— ( ( (3 エトキシ— 4—イソプロポキシフエニル）一 (Ν' - (2— フエノキシフエニル）ヒドラジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ 讀塩
[化 295]
Figure imgf000216_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 554 (M+H)
(実施例 X— ί36) 4— (1— (3 エトキシ— 4—イソプロポキシフエニル）—2— (Ν' 一（4 フルォロベンゾィル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリ フルォロ酢酸塩
[化 296]
Figure imgf000216_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 508 (M+H)
[0391] (実施例 X— 137) 4— (1— (3 エトキシ— 4—イソプロポキシフエニル）—2— (Ν' 一（2—メトキシベンゾィル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリフ ルォロ酢酸塩
[化 297]
Figure imgf000217_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 520 (M+H)
( 施例 Χ—ί38) 4—（1一（3—エトキシー4一イソプロポキシフエニル）ー2—（Ν' - (3-メトキシベンゾィル）ヒドラジノ）一 2—ォキソェチルアミノ）ベンズアミジン トリフ ルォロ酢酸塩
[化 298]
Figure imgf000217_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 520 (M + H)
[0393] ( 施例 Χ—ί39) 4— Π —（3—エトキシー4一イソプロポキシフエニル）ー2—（Ν' 一（4ーメトキシベンゾィル）ヒドラジノ）一 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリフ ルォロ酢酸塩
[化 299]
Figure imgf000217_0003
Mass spectrum (ESI) m/z : 520 (M+H)
[0394] (実施例 X— 140) 4—（1— (3—エトキシー4一イソプロポキシフエエル）ー2—（N 一（3 フルォ口べンゾィル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリ フルォロ酢酸塩
[化 300]
Figure imgf000218_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 508 (M+H)
(実施例 X— 141) 4—（1— (3—エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—（N 一（4一二トロべンゾィル）ヒドラジノ） 2 ォキソェチルアミ/)ベンズアミジン トリフ ルォロ酢酸塩
[化 301]
Figure imgf000218_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 535 (M+H)
(実施例 X— 142) 4—（2—（Ν'—（3 ブロモベンゾィル）ヒドラジノ） 1一（3 ェ トキシー 4 イソプロポキシフエニル） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリフ ルォロ酢酸塩
[化 302]
Figure imgf000218_0003
Mass spectrum (ESI) m/z : 568 (M+H)
(実施例 X— 143) 4—（2—（Ν'—（4一ブロモベンゾィル）ヒドラジノ）一 1一 （3 ェ トキシー 4 イソプロポキシフエニル） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリフ ルォロ酢酸塩
[化 303]
Figure imgf000219_0001
Mass spectrum (ESI) m/ z : 568 (M+H)
(実施例 X— 144) 4—（1— (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—（Ν' 一（5 メチルー 1H イミダゾールー 4 カルボニル）ヒドラジノ） 2 ォキソェチル ァミノ)ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 304]
Figure imgf000219_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 494 (M+H)
(実施例 X— 145) 4—（1一（3 エトキシー 4 イソプロポキシフエニル） 2—ォキ ソー 2—（N， 一（チォフェン 3 カルボニル）ヒドラジノ）ェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ 塩
[化 305]
Figure imgf000220_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 496 (M+H)
[0400] ( 施例 X 146) 4— (2 (N，一（2 ジメチルァミノべンゾィル）ヒドラジノ） 1
(3 エトキシ 4 イソプロポキシフエニル） 2 ォキソェチルアミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 306]
Figure imgf000220_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 533 (M+H)
( 施例 X— 147) 4— (1— (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—ォキ ソ 2— (Ν' （ピリミジン一 4 カルボニル）ヒドラジノ）ェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 307]
Figure imgf000220_0003
Mass spectrum (ESI) m/ z : 492 (M+H)
[0402] (実施例 X— 148) 4—（1— (3—エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—ォキ ノ、 ー 2— (Ν' （ピリミジン一 5—カルボニル）ヒドラジノ）ェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 308]
Figure imgf000221_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 492 (M+H)
(実施例 X— 149) 4—（1— (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—ォキ ソー2—（Ν' （ピラジン 2—カルボニル）ヒドラジノ）ェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 309]
Figure imgf000221_0002
Mass spectrum (ESI) m/ z : 492 (M+H)
(実施例 X— 150) 4— (2- (Ν'—（2 シァノピリジンー4 カルボニル）ヒドラジノ) 1 （3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル） 2 ォキソェチルアミ/)ベンズ アミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 310]
Figure imgf000221_0003
Mass spectrum (ESI) m/z : 516 (M+H)
(実施例 X— 151) 4— (2- (Ν'—（2 ブロモピリジン 4 カルボニル）ヒドラジノ) 1 （3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズ アミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 311]
Figure imgf000222_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 569 (M+H)
(実施例 X— 152) 4— (2- (Ν'—（2 クロ口ピリジン 4 カルボニル）ヒドラジノ) 1 （3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル） 2 ォキソェチルアミ/)ベンズ アミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 312]
Figure imgf000222_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 525 (M+H)
(実施例 X— 153) 4—（1— (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—（Ν' 一（2 メトキシピリジンー3 カルボニル）ヒドラジノ） 2 ォキソェチルアミ/)ベンズ アミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 313]
Figure imgf000223_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 521 (M+H)
(実施例 X— 154) 4—（1— (3—エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—ォキ ソー2—（Ν'—（4 トリフルォロメチルピリジンー3 カルボニル）ヒドラジノ）ェチルァ ミノ)ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 314]
Figure imgf000223_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 559 (M+H)
(実施例 X— 155) 4—（1— (3—エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—ォキ ソー2—（Ν'—（6 トリフルォロメチルピリジンー3 カルボニル）ヒドラジノ）ェチルァ ミノ)ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 315]
Figure imgf000223_0003
Mass spectrum (ESI) m/z : 559 (M+H)
(実施例 X— 156)_4— (1— (3 ェ上キシ— 4—イソプロポキシフエ-ル 1— 2— 一（4 ェチルピリジン 2 カルボニル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズ アミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 316]
Figure imgf000224_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 519 (M+H)
(実施例 X— 157) 4— (2- (Ν'—（6 ブロモピリジン 2 カルボニル）ヒドラジノ) 1 （3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル） 2 ォキソェチルアミ/)ベンズ アミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 317]
Figure imgf000224_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 569 (M+H)
(実施例 X— 158) 4—（1— (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—（Ν' 一（6 メチルピリジン 2 カルボニル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズ アミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 318]
Figure imgf000224_0003
Mass spectrum (ESI) m/z : 505 (M+H)
(実施例 X— 159) 4—（1一（3 エトキシー 4 イソプロポキシフエニル） 2—ォキ ソー 2—（N，一（チォフェン 2—カルボニル）ヒドラジノ）ェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 319]
Figure imgf000225_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 496 (M+H)
(実施例 X— 160) 4—（1— (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—（N 一（3 二トロべンゾィル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリフ ルォロ酢酸塩
[化 320]
Figure imgf000225_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 535 (M+H)
(実施例 X— 161) 4—（1— (3—エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—ォキ ソ 2—（Ν'—（1 ォキシピリジン 2—カルボニル）ヒドラジノ）ェチルアミ/)ベンズ アミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 321]
Figure imgf000226_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 507 (M+H)
(実施例 X— 162) 4—（1— (3—エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—ォキ ソー 2—（Ν'—（1 ォキシピリジン 4 カルボニル）ヒドラジノ）ェチルァミノ）ベンズ アミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 322]
Figure imgf000226_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 507 (M+H)
(実施例 X— 163) 4—（1— (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—（Ν' 一（2—メタンスルホニルベンゾィル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルアミ/)ベンズアミ ジン トリフルォロ酢酸塩
[化 323]
Figure imgf000226_0003
Mass spectrum (ESI) m/z : 568 (M+H)
(実施例 X— 164)_4— (1— (3—ェ上キシ— 4—イソプロポキシフエ-ル 1— 2—ォキ ソ一 2— (N，一（2—ピロール - 1—ィルベンゾィル）ヒドラジノ）ェチルァミノ）ベンズァ ミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 324]
Figure imgf000227_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 555 (M+H)
(実施例 X— 165) 4—（1一（3 エトキシー 4 イソプロポキシフエニル） 2—ォキ ソー2—（Ν'— (2- (1H—テトラゾールー 5 ィル）ベンゾィル）ヒドラジノ）ェチルアミ ノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 325]
Figure imgf000227_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 558 (M+H)
(実施例 X— 166) N—（4一（Ν'— (2- (4 カルバムイミドイルフエニルァミノ） 2 一（3—エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ァセチル）ヒドラジノカルボニル）ピリジ ン 2—ィル)ァセトアミド、 トリフルォロ醉酴塩
[化 326]
Figure imgf000228_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 548 (M+H)
(実施例 X— 167) 4—（1— (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—（Ν' 一（2 メチルスルファ二ルビリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ） 2 ォキソェチル ァミノ)ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 327]
Figure imgf000228_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 537 (M+H)
(実施例 X— 168) 4— (2- (Ν'—（5 ブロモピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ) 1 （3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズ アミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 328]
Figure imgf000228_0003
Mass spectrum (ESI) m/z : 569 (M+H)
(実施例 X— 169) 4—（1— (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—（Ν' - (5—メチノレピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ)— 2— ソェチルア^ Ζ)ベンズ アミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 329]
Figure imgf000229_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 505 (M+H)
(実施例 X— 170) 4—（1— (3—エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—（Ν' 一（6 メチルピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ） 2 ォキソェチルアミ/)ベンズ アミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 330]
Figure imgf000229_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 505 (M+H)
(実施例 X— 171) 4— (2- (Ν'—（6 クロ口ピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ) 1 （3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズ アミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 331]
Figure imgf000229_0003
Mass spectrum (ESI) m/z : 525 (M+H) (実施例 X— 172) 4—（1— (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—（N: 6 モルホリン 4ーィルピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチ ルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 332]
Figure imgf000230_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 576 (M+H)
(実施例 X— 173) 4—（1— (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—ォキ ソー 2—（Ν'—（3 プロポキシピリジン 2 カルボニル）ヒドラジノ）ェチルアミ/)ベ ンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 333]
Figure imgf000230_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 549 (M+H)
(実施例 X— 174) 4— (2- (Ν'—（4 クロ口ピリジン 2 カルボニル）ヒドラジノ) 1 （3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル） 2 ォキソェチルアミ/)ベンズ アミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 334]
Figure imgf000231_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 525 (M+H)
[0429] (実施例 X— 175) 4—（1— (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—ォキ ソー2—（N，一（2—フエノキシベンゾィル）ヒドラジノ）ェチルァミノ）ベンズアミジン ト リフルォロ酢酸塩
[化 335]
Figure imgf000231_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 582 (M+H)
[0430] (実施例 X— 176) 4—（2—（N '—（2 ベンジルォキシベンゾィル）ヒドラジノ） 1 一（3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミ ジン トリフルォロ酢酸塩
[化 336]
Figure imgf000231_0003
Mass spectrum (ESI) m/z : 596 (M+H)
(実施例 X— 177)_2— N，—（2— (4—カルバムイミドイルフエニルァミノ） 2- (2 一フルオロー 4, 5—ジメトキシフエ二ル）ァセチル）ヒドラジノ）安息呑酸 トリフルォロ 塩
[化 337]
Figure imgf000232_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 482 (M+H)
(実施例 X— 178) 4— (2— (Ν'—ベンゾィルヒドラジノ）ー1ー（2—フルオロー 4. 5 ージメトキシフエニル）一 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩 [化 338]
Figure imgf000232_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 466 (M+H)
(実施例 X— 179) 4— (1—（2—フルオロー 4. 5—ジメトキシフエニル）一 2—（Ν' - (フラン— 2—カルボュル）ヒドラジノ）—2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリ フルォロ酢酸塩
[化 339]
Figure imgf000232_0003
Mass spectrum (ESI) m/z : 456 (M + H) (実施例 X— 180) 2—（4 カルバムイミドイルフエニルァミノ） N—（1. 3 ジォキ ソ一 1. 3 ジヒドロイソインドール一 2—ィル） 2— (2 フルォロ一 4. 5 ジメトキシ フエ-ル)ァセトアミド トリフルォロ酢酸塩
[化 340]
Figure imgf000233_0001
Mass spectrum (ESI) m/ z : 492 (M+H)
(実施例 X— 181) 4—（（2— (2- (フ ニルスルホニル）ヒドラジノ）一 1一 （2 フル オロー 4. 5 ジメトキシフエ-ル） 2—ォキソェチル）アミ/)ベンズアミジン トリフル ォロ酢酸塩
[化 341]
Figure imgf000233_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 502 (M+H)
(実施例 X—182) 4—(l—(2 フルオロー 4. 5 ジメトキシフ ニル）ー2 ォキソ 2—（N， 一（ピリジン 2—カルボニル）ヒドラジノ）ェチルァミノ）ベンズアミジン トリ フルォロ酢酸塩
[化 342]
Figure imgf000234_0001
Mass spectrum (ESI) m/z: 467 (M+H)
(実施例 X— 183)4—（1一 （2 フルオロー 4. 5 ジメトキシフ ニル）一 2 ォキソ — 2—(Ν' (ピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ）ェチルアミ/)ベンズアミジン トリ フルォロ酢酸塩
[化 343]
Figure imgf000234_0002
Mass spectrum (ESI) m/z: 467 (M+H)
(実施例 X— 184)4— (2- (Ν'—（2 クロ口べンゾィル）ヒドラジノ） 1一（3 エト キシー4 イソプロポキシフエ-ル） 2 ォキソェチルアミ/)ベンズアミジン トリフル ォロ酢酸塩
[化 344]
Figure imgf000234_0003
Mass spectrum (ESI) m/z: 524 (M+H)
(実施例 X— 185)4—（1— (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—（Ν' -(3-ヒドロキシベンゾィル）ヒドラジノ) -2-ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン フルォロ酢酸塩
[化 345]
Figure imgf000235_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 506 (M+H)
(実施例 X—186) 4—(2—(N'— (3. 6 ジクロ口ピリジン 2 カルボニル）ヒドラ ジノ） 1 3 エトキシー 4 イソプロポキシフエニル） 2 ォキソェチルアミ/)ベ ンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 346]
Figure imgf000235_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 559 (M+H)
(実施例 X— 187) 2—（4 カルバムイミドイルフエニルァミノ）—N—(l. 3 ジォキ ソ 1. 3 ジヒドロピロ口「3. 4— clピリジンー2—ィノレ）ー2—（3 エトキシー4 イソ プロポキシフエニル）ァセトアミド トリフルォロ酢酸塩
[化 347]
Figure imgf000235_0003
Mass spectrum (ESI) m/z : 517 (M+H) (実施例 X— 188) 4— ( (2—（2 （ピリジン 2 スルホニル）ヒドラジノ） 1 （3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—ォキソェチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 348]
Figure imgf000236_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 527 (M+H)
(実施例 X— 189) 4— ( (2- (2- (ピリジン 3 スルホニル）ヒドラジノ） 1 3 ェトキシ 4 イソプロポキシフエニル） 2 ォキソェチル）アミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 349]
Figure imgf000236_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 527 (M+H)
(実施例 X— 190) 4— (2- (Ν'—（6 クロ口ピリジンー2 カルボニル）ヒドラジノ) 1 （3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズ アミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 350]
Figure imgf000237_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 525 (M+H)
(実施例 X— 191) 4—（1— (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—（N 一（2 モルホリン 4ーィルピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチ ルァミノ)ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 351]
Figure imgf000237_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 576 (M+H)
(実施例 X— 192) 4—（1— (3 エトキシー4 イソプロポキシフエニル）ー2—（N モルホリン 4ーィルピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチ ルァミノ)ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 352]
Figure imgf000237_0003
Mass spectrum (ESI) m/z : 576 (M+H) (実施例 X—193) 4—(l—(2 フルオロー 4. 5 ジメトキシフエニル）—2—(Ν' 一 （4一メチルピリジン一 3 カルボニル）ヒドラジノ）一 2—ォキソェチルァミノ）ベンズ アミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 353]
Figure imgf000238_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 481 (M+H)
(実施例 X— 194) 2—（4一 （1— (4一カルバムイミドイルフエ-ルァミノ）ー2—（Ν' 一（6 メチルピリジン 2 カルボニル） ヒドラジノ） 2—ォキソェチル） 2 エト キシフエノキシ）—Ν. Ν ジメチルァセトアミド トリフルォロ酢酸塩
[化 354]
Figure imgf000238_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 548 (M+H)
(実施例 X— 195) 4—（2—（Ν'—（2 クロ口べンゾィル）ヒドラジノ） 1一（4 (2 ージメチルアミノエトキシ）ー3 エトキシフエニル） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズァ ミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 355]
Figure imgf000239_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 553 (M+H)
[0450] (実施例 X— 196) 4— (1— (4—（2 ジメチルアミノエトキシ） 3 エトキシフエ二 ル） 2—ォキソ 2—（Ν'—（2 メトキシピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ）ェチ ルァミノ)ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 356]
Figure imgf000239_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 550 (M+H)
[0451] (実施例 X— 197) 4— (1— (4—（2 ジメチルアミノエトキシ） 3 エトキシフエ二 ル）ー2—ォキソー2—（Ν'—（3 メチルピリジン 2 カルボニル）ヒドラジノ）ェチ ルァミノ)ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 357]
Figure imgf000240_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 534 (M+H)
(実施例 X— 198) 4—（（（4一（2 ジメチルアミノエトキシ） 3 エトキシフエニル) 一（N ' （フエニルヒドラジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ 塩
[化 358]
Figure imgf000240_0002
(実施例 X— 199) 4一（（（4一（2 ジメチルアミノエトキシ） 3 エトキシフエニル) 一（Ν'—（2—フルオロフ工ニルヒドラジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 359]
Figure imgf000241_0001
Mass spectrum (ESI) m/z: 509 (M + H)
( 施例 X— 200) 4 (((4~ (2 ジメチルアミノエトキシ） 3 エトキシフエニル) 一（N，一（2—クロ口フエニルヒドラジノカルボニル）メチル）アミ/)ベンズアミジン トリ フルォロ酢酸塩
[化 360]
Figure imgf000241_0002
Mass spectrum (ESI) m/z: 525 (M+H)
施例 X— 201)4—（（（4一（2 ジメチルアミノエトキシ） 3 エトキシフエニル） 一（Ν'—（2—ブロモフエニルヒドラジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリ フルォロ酢酸塩
[化 361]
Figure imgf000241_0003
Mass spectrum (ESI) m/z : 569 (M+H)
(実施例 X— 202) 4—（（（4一（2 ジメチルアミノエトキシ） 3 エトキシフエニル) 一（Ν'—（2—トリフルォロメチルヒドラジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 362]
Figure imgf000242_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 559 (M+H)
(実施例 X— 203) 2—（3— ( (4 カルバムイミドイルフ ニルァミノ）一（Ν'—（2— メトキシフエニル）ヒドラジノカルボニル）メチル） 5—エトキシフエノキシ） Ν. Ν ジ メチルァセトアミド トリフルォロ酢酸塩
[化 363]
Figure imgf000242_0002
Mass spectrum (ESI) m/ z : 535 (M+H) τ
(実施例 X— 204) 4—（（（3—（2 ジメチルアミノエトキシ） 5 エトキシフエニル) 一（Ν'—（2—メトキシフエニル）ヒドラジノカルボニル）メチル）ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 364]
Figure imgf000243_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 521 (M+H)
(実施例 X— 205) 4—（1— (3—（2 ジメチルアミノエトキシ） 5 エトキシフエ二 ル）ー2—ォキソー2—（Ν' （ピリジンー2—カルボニル）ヒドラジノ）ェチルアミ/)ベ ンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 365]
Figure imgf000243_0002
Mass spectrum (ESI) m/ z : 520 (M+H)
(実施例 X— 206) 2- (4 カルバムイミドイルフエニルァミノ） -N- (1. 3 ジォキ ソ一 1. 3 ジヒドロイソインドール 2 ィル） 2— (5—エトキシ一 2 フルォロ 4 イソプロポキシフエニル）ァセトアミド トリフルォロ酢酸塩
[化 366]
Figure imgf000243_0003
Mass spectrum (ESI) m/z : 534 (M+H)
(実施例 X— 207) 4—（1— (5 エトキシー2 フルオロー 4 イソプロポキシフエ二 ル） 2—（Ν'—（3 メチルピリジン 2 カルボニル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチ ルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 367]
Figure imgf000244_0001
Mass spectrum (ESI) m/ z : 523 (M+H)
(実施例 X— 208) 4— (2- (Ν'—（3 ブロモピリジン 2 カルボニル）ヒドラジノ） 1 （5 エトキシー2 フルオロー 4 イソプロポキシフエニル）ー2 ォキソェチル ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 368]
Figure imgf000244_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 587 (M+H)
(実施例 X— 209) 4—（1— (5—エトキシー2 フルオロー 4 イソプロポキシフエ二 ル）ー2—（Ν'—（4 メチルピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチ ルァミノ)ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 369]
Figure imgf000245_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 523 (M+H)
(実施例 X— 210) 4—（1— (5 エトキシー2 フルオロー 4 イソプロポキシフエ二 ル） 2—（Ν'—（2 フルォロピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチ ルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 370]
Figure imgf000245_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 527 (M+H)
(実施例 X— 211) 4—（1— (5 エトキシー2 フルオロー 4 イソプロポキシフエ二 ル） 2—（Ν'—（3 メチルピリジン 4 カルボニル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチ ルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 371]
Figure imgf000245_0003
Mass spectrum (ESI) m/z: 523 (M+H)
[0466] (実施例 X— 212)4—（1— (5 エトキシー2 フルオロー 4 イソプロポキシフエ二 ル）ー2—（Ν'—（3 フルォロピリジンー4 カルボニル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチ ルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 372]
Figure imgf000246_0001
Mass spectrum (ESI) m/z: 527 (M+H)
[0467] (実施例 X— 213)4—（2—（Ν'—（3 ブロモピリジン 4 カルボニル）ヒドラジノ）
— 1—し 5 エトキシ 2 フルォロ 4 イソプロポキシフエ-ル) _ 2 -ォキソェチル ァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 373]
Figure imgf000246_0002
Mass spectrum (ESI) m/z: 587 (M+H)
(実施例 Χ-214)_4-(2-(Ν'-ベンゾィルヒ ジ L— 2 -： ¾ソ 1— (3.4.
5 -トリメトキシフエ-ル）ェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 374]
Figure imgf000247_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 478 (M+H)
[0469] (実施例 X— 215) 4—（2—（Ν'—（4ーヒドロキシベンゾィル）ヒドラジノ） 2—ォキ ソ— 1— (3. 4. 5 トリメトキシフエニル)ェチルアミ/)ベンズアミジン ヒリフルォロ J
[化 375]
Figure imgf000247_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 494 (M+H)
(実施例 X—216) 2—（4ーカルバムィミドィルフェ-ルァミノ）ーN—（1. 3 ジォキ ソ一 1. 3 ジヒドロイソインドール一 2—ィル） 2— (3. 4. 5 トリメトキシフエニル）ァ セトアミド トリフルォロ酢酸塩
[化 376]
Figure imgf000247_0003
Mass spectrum (ESI) m/z : 504 (M+H)
[0471] (実施例 X— 217) 4—（2—（Ν' （フラン 2 カルボニル）ヒドラジノ） 2—ォキ ソ一 1— (3. 4. 5 トリメトキシフ ニル)ェ ルア^)ベンズア ジン トリフルォロ酢 [化 377]
Figure imgf000248_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 468 (M+H)
(実施例 X— 218) 4—（2 ォキソ 2—（Ν' （ピリジン 2 カルボニル）ヒドラジ ノ） 1一（3. 4. 5 トリメトキシフエニル）ェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢 酸塩
[化 378]
Figure imgf000248_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 479 (M+H)
(実施例 X— 219) 4—（2 ォキソ 2—（Ν' （ピリジン 3 カルボニル）ヒドラジ ノ） 1一（3. 4. 5 トリメトキシフエニル）ェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢 酸塩
[化 379]
Figure imgf000248_0003
Mass spectrum (ESI) m/z : 479 (M+H)
(実施例 X— 220) 4—（2 ォキソ 2—（Ν' （ピリジンー4 カルボニル）ヒドラジ ノ）ー1ー（3. 4. 5 トリメトキシフエ-ル）ェチルアミ/)ベンズアミジン トリフノレオ口酢 酸塩
[化 380]
Figure imgf000249_0001
Mass spectrum (ESI) m/z: 479 (M+H)
[0475] (実施例 X— 221)4— (2— (Ν'—ベンゾィルヒドラジノ） 1— (3, 4 ジエトキシフ ェニル） 2—ォキソェチルァミノ iベンズアミジン hUフルォロ
[化 381]
Figure imgf000249_0002
Mass spectrum (ESI) m/z: 476 (M+H)
(実施例 X— 222)4— (2- (Ν' - (2—クロ口べンゾィル）ヒドラジノ) (3,4- ジエトキシフエニル） 2—ォキソェチルアミ/)ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩 [化 382]
Figure imgf000249_0003
Mass spectrum (ESI) m/z: 510 (M+H)
[0477] (実施例 X— 223)4—（1— (3.4 ジエトキシフエ二/レ）ー2—（N，一（4ーヒドロキ シベンゾィル）ヒドラジノ)— 2—ォキソェチルァミノ 1ベンズアミジン トリフルォロ酢酸 [化 383]
Figure imgf000250_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 492 (M+H)
( 施例 X— 224) 2—（4 カルバムイミドイルフエニルアミ/) 2—（3. 4 ジエト キシフエ-ル）一 N— (1. 3 ジォキソ一" 1 . 3 ジヒドロイソインドールー 2—ィル）ァ セトアミド トリフルォロ酢酸塩
[化 384]
Figure imgf000250_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 502 (M+H)
( 施例 X— 225) 4— (1— (3. 4 ジェトキシフエニル） 2— (Ν' （フラン一 2— カルボニル）ヒドラジノ） 2—ォキソーェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸 塩
[化 385]
Figure imgf000250_0003
466 (Μ+Η) (実施例 X— 226) 4—（1— (3. 4—ジエトキシフエニル）—2—ォキソ—2— (Ν' - ( ピリジン 2—カルボニル）ヒドラジノ）ェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸 塩
[化 386]
Figure imgf000251_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 477 (M+H)
(実施例 X— 227) 4— (1— (3. 4 ジエトキシフ ニル）—2—ォキソ—2— (Ν' - ( ピリジン 3—カルボニル）ヒドラジノ）ェチルアミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸 塩
[化 387]
Figure imgf000251_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 477 (M+H)
(実施例 X— 228) 4— (1 - (3. 4 ジエトキシフエニル）—2—ォキソ—2— (Ν' - ( ピリジンー4 カルボニル）ヒドラジノ）ェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸 塩
[化 388]
Figure imgf000252_0001
Mass spectrum (ESI) m/z: 477 (M+H)
(実施例 X— 229) 4—（2—（Ν' ベンゾィルヒドラジノ）一 1一 （4一イソプロポキシ 3 メトキシフエ-ル） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩 [化 389]
Figure imgf000252_0002
Mass spectrum (ESI) m/z: 476 (M+H)
(実施例 X— 230) 4—（2— (N，一（2 クロ口べンゾィル）ヒドラジノ）ー1 （4 イソ プロポキシ 3 メトキシフエ-ル） 2 ォキソェチルアミ/)ベンズアミジン トリフル ォロ酢酸塩
[化 390]
Figure imgf000252_0003
Mass spectrum (ESI) m/z: 510 (M+H)
(実施例 X— 231)4— (2— (Ν'— (4 ヒドロキシベンゾィル）ヒドラジノ）—1— (4 イソプロポキシー3 メトキシフエニル） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリ フルォロ酢酸塩 [化 391]
Figure imgf000253_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 492 (M+H)
(実施例 X—232) 2- (4 カルバムイミドイルフエニルァミノ） -N- (1. 3 ジォキ ソ一 1. 3 ジヒドロイソインドール一 2—ィル） 2— (4—イソプロポキシ 3 メトキシ フエニル)ァセトアミド トリフルォロ醉酴塩
[化 392]
Figure imgf000253_0002
Mass spectrum (ESI) m/ z : 502 (M+H)
(実施例 X— 233) 4— (2- (Ν' （フラン 2 カルボニル）ヒドラジノ） 1一（4 イソプロポキシ 3 メトキシフエニル） 2 ォキソェチルアミ/)ベンズアミジン トリ フルォロ酢酸塩
[化 393]
Figure imgf000253_0003
Mass spectrum (ESI) m/z : 466 (M+H)
(実施例 X— 234)_4— (2— (N，—ベンゾィルヒ ジノ) _ 1— —エト _キシ— 4— ( 2—メトキシエトキシ）フエニル） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ 塩
[化 394]
Figure imgf000254_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 506 (M+H)
(実施例 X— 235) 4—（1— (3 エトキシー4一（2 メトキシエトキシ）フエニル）—2 一（Ν'—（4ーヒドロキシベンゾィル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミ ジン トリフルォロ酢酸塩
[化 395]
Figure imgf000254_0002
Mass spectrum (ESI) m/ z : 522 (M+H)
(実施例 X— 236) 2- (4 カルバムイミドイルフエニルァミノ） -N- (1. 3 ジォキ ソ一 1. 3 ジヒドロイソインドール一 2—ィル） 2— (3 エトキシ一 4— (2 メトキシ エトキシ)フエニル)ァセトアミド トリフルォロ酢酸塩
[化 396]
Figure imgf000254_0003
Mass spectrum (ESI) m/z : 532 (M+H)
(実施例 X— 237) 4—（1— (3 エトキシー4一（2 メトキシエトキシ）フエニル）ー2 一 （Ν' （フラン一 2—カルボニル）ヒドラジノ）一 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジ ン トリフルォロ酢酸塩
[化 397]
Figure imgf000255_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 496 (M+H)
(実施例 X— 238) 4—（1— (3 エトキシー4一（2 メトキシエトキシ）フエニル）ー2 ーォキソ 2—（Ν' （ピリジン 2—カルボニル）ヒドラジノ）ェチルアミ/)ベンズアミ ジン トリフルォロ酢酸塩
[化 398]
Figure imgf000255_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 507 (M+H)
(実施例 X— 239) 4—（1— (3 エトキシー4一（2 メトキシエトキシ）フエニル）ー2 ーォキソー2—（Ν' （ピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ）ェチルァミノ）ベンズアミ ジン トリフルォロ酢酸塩
[化 399]
Figure imgf000256_0001
Mass spectrum (ESI) m/z: 507 (M+H)
(実施例 X— 240)4—（1一（2 フルオロー 4. 5 ジメトキシフ ニル） 2 ォキソ — 2—(Ν'— (1—ォキシピリジン 2—カルボニル）ヒドラジノ）ェチルアミ/)ベンズァ ミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 400]
Figure imgf000256_0002
Mass spectrum (ESI) m/z: 483 (M+H)
(実施例 X— 241)4— (2- (Ν'—（4 クロ口ピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ） 1 （2 フルオロー 4. 5 ジメトキシフエ-ル） 2 ォキソェチルアミ/)ベンズァ ミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 401]
Figure imgf000256_0003
Mass spectrum (ESI) m/z: 501 (M+H)
(実施例 X—242)4—(l—(2 フルオロー 4. 5 ジメトキシフエ二ル）ー2—（Ν' -(4-モルホ ン— 4 レビ 2ジン 3 カルボニル）ヒドラジノ） 2 -ォ ソェ！: ルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 402]
Figure imgf000257_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 552 (M+H)
(実施例 X— 243) 4—（2—（Ν'—（2 フルォロベンゾィル）ヒドラジノ） 1一（2— フルオロー 4. 5 ジメトキシフエ-ル） 2 ォキソェチルアミ/)ベンズアミジン トリ フルォロ酢酸塩
[化 403]
Figure imgf000257_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 484 (M+H)
(実施例 X—244) 4—(l—(2 フルオロー 4. 5 ジメトキシフエニル）ー2—（Ν' 一（2—二トロべンゾィル）ヒドラジノ） 2—ォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリフ ルォロ酢酸塩
[化 404]
Figure imgf000257_0003
Mass spectrum (ESI) m/z: 511 (M+H)
[0499] (実施例 X— 245) 4—（2—（Ν'—（2 ジメチルァミノべンゾィル）ヒドラジノ） 1
(2 -フルォロ 4 5 ジメト_キシフエ-ル) _ 2 ォキソェチルアミ/)ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 405]
Figure imgf000258_0001
Mass spectrum (ESI) m/z: 509 (M+H)
(実施例 X— 246) 2—「Ν'—「2—（4 カルバムイミドイルフ ニルァミノ） 2— (4 ジメチルカルバモイルメトキシ 3—エトキシフエニル）ァセチル Ίヒドラジノ Ί安息香 酸 トリフルォロ酢酸塩
[化 406]
Figure imgf000258_0002
Mass spectrum (ESI) m/z: 549 [(M+l) (M+1)T
[0501] (実施例 ー247)4—「1ー「4ー（2—ァミノー2 メチルプロポキシ） 3 エトキシ フエニル 1 2—「Ν'—（2—クロ口べンゾィル） ヒドラジノ Ί 2—ォキソェチルァミノ Ί ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化術]
Figure imgf000259_0001
Mass spectrum (ESI) m/z: 554 (M+l)
(実施例 X— 248) 4一「1一「4一（2 アミノー 2 メチルプロポキシ）一 3 エトキシ フエニル Ί 2 「Ν' （3 フルォロピリジンー4 カルボニル） ヒドラジノ Ί 2— ォキソェチルァミノ 1ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 408]
Figure imgf000259_0002
Mass spectrum (ESI) m/z: 538 (M+l)
(実施例 X— 249) 2—「Ν'—「2—「4一（2 アミノー 2 メチルプロポキシ） 3— エトキシフエニル Ί 2—（4 カルバムイミドイルフエニルァミノ）ァセチル Ίヒドラジノ Ί 安息呑酴 トリフルォロ酢酸塩
[化 409]
Figure imgf000259_0003
Mass spectrum (ESI) m/z: 535 (M+l) (実施例 X— 250) 2—（Ν'—（2—（4 カルバムイミドイルフ ニルァミノ）ー2—（3 —エトキシ— 4— (2—メトキシエトキシ)フエニル)ァセチル)ヒドラジノ)安息香酸 トリ フルォロ酢酸塩
[化 410]
Figure imgf000260_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 522 (M+ l)
(実施例 X— 251) 2—（Ν'—（2—（4 カルバムイミドイルフ ニルァミノ） 2—（4 一（2 ジメチルアミノー 1 メチルエトキシ） 3 エトキシフエニル）ァセチル）ヒドラ ジノ) ^ ^南、 トリフルォロ i¾酸塩
[化 411]
Figure imgf000260_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 549 (M+ l)
(実施例 X— 252) 4—（2—（Ν'—（2 クロ口べンゾィル）ヒドラジノ） 1一（4 (2 ージメチルアミノー 1 メチルエトキシ） 3 エトキシフエ-ル） 2—ォキソェチルァ ミノ)ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 412]
Figure imgf000261_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 567 (M+ l)
(実施例 X— 253) 4—（1一（4一（2 ジメチルアミノー 1 メチルエトキシ） 3 ェ トキシフエニル） 2—ォキソ 2—（Ν' （ピリジン 2—カルボニル）ヒドラジノ）ェチ ルァミノ)ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 413]
Figure imgf000261_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 534 (M+ l)
(実施例 X— 254) 4—（1一（4一（2 ジメチルアミノー 1 メチルエトキシ） 3 ェ トキシフエニル）ー2—（Ν'—（3 フルォロピリジンー4 カルボニル）ヒドラジノ） - 2 ーォキソェチルァミノ）ベンズアミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 414]
Figure imgf000261_0003
Mass spectrum (ESI) m/z : 552 (M+ l J
(実施例 X— 255) 4— i l一（2 フルォロ 5 メトキシ 3 プロポキシフエニル) - 2-ォキソ— 2— [N， ^ジン— 2—カルボニル）ヒドラジノ Ίェチルァミノ 1ベンズ アミジン トリフルォロ i¾酸塩
[化 415]
Figure imgf000262_0001
Mass spectrum (ESI) m/z : 495 (M+ l)
(実施例 X— 256) 4— 一（2 フルオロー 5 メトキシー 3 プロポキシフエニル） 2—ォキソー2—「Ν' （ピリジンー3 カルボニル）ヒドラジノ Ίェチルアミノ}ベンズ アミジン トリフルォロ酢酸塩
[化 416]
Figure imgf000262_0002
Mass spectrum (ESI) m/z : 495 (M+ l)
(実施例 X— 257) 4—「2—「Ν'—（2 クロ口べンゾィル）ヒドラジノ Ί 1一（2 フ ルォロ 5 メトキシ 3 プロポキシフエ-ル） 2 ォキソェチルアミノ 1ベンズアミ ジンン 塩酸塩
[化 417]
Figure imgf000262_0003
Mass spectrum (ESI) m/z: 528 (M+l)
(実施例 Χ—258)2—ίΝ'—「2— (4 カルバムイミドイルフ ニルァミノ） 2—（2 フルォロ 5—メトキシ 3—プロポキシフエニル）ァセチル Ίヒドラジノ }安息香酸 請塩
[化 418]
Figure imgf000263_0001
HCI
Mass spectrum (ESI) /z: 510 (M+l)"
(実施例 X— 259) 4— il 2 フルォロ 5 メトキシ 3 プロポキシフエニル) -2-「Ν' （3 メチルピリジンー2 カルボニル）ヒドラジノ Ί 2—ォキソェチルァ ミノ 1ベンズアミジン 塩酸塩
[化 419]
Figure imgf000263_0002
HCI
Mass spectrum (ESI) m/z: 509 (M+l) +
(実施例 X— 260)4—「2—「Ν'—（3 ブロモピリジン 2 カルボニル）ヒドラジノ Ί 1 （2 フルオロー 5 メトキシー3 プロポキシフエニル）ー2 ォキソェチルアミ ノ Ίベンズアミジン 塩酸塩
[化 420]
Figure imgf000264_0001
HCI
Mass spectrum (ESI) m/z: 573 (M+l) +
(実施例 X— 261)4— il 2 フルォロ 5 メトキシ 3 プロポキシフエニル) — 2 Ν'— (4 メチルピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ Ί 2—ォキソェチルァ ミノ 1ベンズアミジン 塩酸塩
[化 421]
Figure imgf000264_0002
HCI
Mass spectrum (ESI) m/z: 509 (M+l) +
(実施例 X— 262)4—「2—「Ν'—（4 クロ口ピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ Ί 1 （2 フルオロー 5 メトキシー3 プロポキシフエニル）ー2 ォキソェチルアミ ノ Ίベンズアミジン 塩酸塩
[化 422]
Figure imgf000264_0003
HCI
Mass spectrum (ESI) m/z: 529 (M+l) +
(実施例 X— 263) 4— il一（2 フルォロ 5 メトキシ 3 プロポキシフエニル) — 2—「Ν'— (2 フルォロピリジン 3 カルボニル）ヒドラジノ Ί 2 ォキソェチル アミ べンズアミジン 塩酸塩 [化 423]
Figure imgf000265_0001
HCI
Mass spectrum (ESI) m/z: 513 (M+l) +
[0518] (実施例 X— 264) 4 ί 1一（2 フルォロ 5 メトキシ 3 プロポキシフエニル)
- 2 -ΓΝ ' - (3 メチノレピリジン― 4 カルボニル）ヒドラジノ Ί 2 -ォキソェチルァ ミノ 1ベンズアミジン 塩酸塩
[化 424]
Figure imgf000265_0002
HCI
Mass spectrum (ESI) m/z: 509 (M+l)"
[0519] (実施例 X— 265)4— ί_1— (2—フルオロー 5—メト_キシ一 3 プロポキシフエ-ル i
2—「Ν'—（3 フルォロピリジン 4 カルボニル）ヒドラジノ Ί 2 ォキソェチル ァミノ 1ベンズアミジン 塩酸塩
[化 425]
Figure imgf000265_0003
HCI
Mass spectrum (ESI) m/z: 513 (M+l)"
[0520] (実施例 X— 266)4—「2—「Ν'—（3 クロ口ピリジン 4 カルボニル）ヒドラジノ Ί
— 1 し 2 フルォロ 5 メトキシ 3 プロポキシフエ-ル) _ 2 ォキソェチルアミ ノ Ίベンズアミジン 塩酸塩
[化 426]
Figure imgf000266_0001
HCI
Mass spectrum (ESI) m/z : 529 (M + l) +
[0521] (実施例 X— 267) 4—「2—「Ν '—（3 ブロモピリジン 4 カルボニル）ヒドラジノ Ί
— 1 し 2 フルォロ 5 メトキシ 3 プロポキシフエ-ル) _ 2 ォキソェチルアミ ノ Ίベンズアミジン 塩酸塩
[化 427]
Figure imgf000266_0002
HCI
Mass spectrum (ESI) m/z : 573 (M + l) "
[0522] (薬理試験例 1)
[血液凝固第 Vila因子に対する阻害活性]
[0523] ( 1)方法
本発明化合物の濃度が lOmmolZLであるジメチルスルホキシド（DMSO)溶液を 調製した（ lOmmolZLィ匕合物溶液)。
トリス一ヒドロキシメチルァミノメタン一プレセット（Trisプレセット）（SIGMA社製 力 タログ番号 T8293)—包、塩化ナトリウム（NaCl) 8. 8g、ゥシ血清アルブミン（BSA) lgを水 1Lに溶解し、 Tris- BSA緩衝液 (100mmol/L Tris,0.15mol/L NaCl, 0.1% BSA, pH7.4)を調製した。
上記 lOmmolZL化合物溶液（20 L)に上記 Tris- BSA緩衝液（180 L)を加え た。当該混合溶液に対して、上記 Tris-BSA緩衝液を用いて 10倍希釈系列を実施し 、化合物の濃度が 1. Ommol/L, 100、 10、 1および 0.： L molZLである各溶液 をそれぞれ作製した（1. Ommol〜0.： L molZLの各化合物溶液)。
DMSOを上記 Tris-BSA緩衝液で 10倍に希釈した溶液をコントロールとして準備し た（コントロール 10%溶液)。
Trisプレセット一包、 NaCl(8. 8g)、： BSA(lg)を水（約 900mL)に溶解し、次いで ImolZL塩化カルシウム（CaCl )水溶液（15mL)、 lmgZmLセフアリン（Cephalin
2
)水溶液（30mL)をカ卩え、全量が 1Lになるように水をカ卩えた。次いでこの溶液に、ヒト 組織因子 (TF)標品（Calbiochem社製，カタログ番号 612151)の濃度が lOnmol /Lとなるように TF標品（450 μ g)を加え、次!、で、ヒト血液凝固第 7因子 (Factor VII a)精製標品 (Enzyme Research Laboratories社製，カタログ番号 HFVIIa)の濃度が 5n mol/Lとなるように Factor Vila精製標品（250 μ g)を加え、酵素溶液を調製した (10 Ommol/L Tris— HC1, 0.15mol/L NaCl, 15mmol/L CaCl , 30 μ g/mLし ephalin, lmg/m
2
L BSA, lOnmol/L TF, 5nmol/L Factor Vila )。
上記酵素反応液 110 Lに 1. Ommol〜0. 1 molZLの上記各化合物溶液を 1 5 μ Lカロえ、次いで 1. OmmolZLの合成発色基質溶液 (spectrozyme VII)を 25 μ L 加え、室温にて 40分間静置した。その後、溶液中に遊離した 4—二トロア-リドの量 を吸光度測定 (405nm)により定量した。
上記化合物溶液のかわりに上記コントロール 10%溶液を用いて、コントロールとし て同様に測定した。
当該測定により本発明の各化合物 100 molZLから 1. OnmolZL存在下での酵 素反応阻害率を得た。これらの各化合物濃度での酵素反応阻害率につ!、て非線形 回帰分析し、各化合物の血液凝固第 Vila因子に対する阻害活性の IC50値を算出 した。
[0524] (2)結果
表 1に、各化合物における、血液凝固第 Vila因子に対する阻害活性の IC50値 (IC 50 FVIIa /z M))を示す。
[0525] [表 1] IC50 of FVHa (mM) 1C50 of FVHa (mM) 実施例 2 0. 096 実施例 60 0. 203
実施例 3 0. 051 実施例 61 0. 1 84
実施例 9 0. 31 6 実施例 72 0. 259
実施例 1 0 0. 233 実 例76 0. 1 69
実施例 23 0. 255 実施例 78 0. 049
実施例 25 0. 084 実施例 81 0. 078
実施例 27 0. 069 実施例 X— 246 0. 1 65 実施例 32 0. 1 1 0 実施例 X— 24フ 0. 336
実施例 33 0. 057 実施例 X— 248 0. 1フ3
実施例 34 0. 063 実施例 X— 251 0. 1 66
実施例 53 0. 1 64 実施例 X— 252 0. 098
実施例 56 0. 1 98 実施例 X— 254 0. 050
[0526] (薬理試験例 2)
[血液凝固時間延長作用]
[0527] (1)方法
本発明化合物の濃度が lOmmolZLであるジメチルスルホキシド（DMSO)溶液を 調製した（ lOmmolZLィ匕合物溶液)。
トリス一ヒドロキシメチルァミノメタン一プレセット（Trisプレセット）（SIGMA社製 力 タログ番号 T8293)—包、塩化ナトリウム（NaCl) 8. 8g、ゥシ血清アルブミン（BSA) lgを水 1Lに溶解し、 Tris- BSA緩衝液 (100mmol/L Tris,0.15mol/L NaCl, 0.1% BSA, pH7.4)を調製した。上記 lOmmolZL化合物溶液（20 L)に上記 Tris-BSA緩衝液（ 180 L)をカ卩えた。当該混合溶液に対して、上記 Tris- BSA緩衝液を用いて 1000, 300, 100, 30, 10, 3および 1 mol/Lのィ匕合物溶液を作製した。
DMSOを上記 Tris-BSA緩衝液で 10倍に希釈した溶液をコントロールとして準備し た（コントロール 10%溶液)。
外因系凝固の指標であるプロトロンビン時間の測定はヒト正常血漿 90 μ Lに上記化 合物溶液 10 Lを加え、 37°Cにて 3分以上インキュベーションした。そこに 37°Cにカロ 温しておいた 0. 5単位 ZmLのヒトトロンボプラスチン溶液（トロンボレル S、ディドべ 一リングマールブルグ社製、カタログ番号： GTS— 200A)を 100 /z Lカ卩え、血液を凝 固させた。血液凝固時間はスチールボール法により計測した。
当該 S'J定により本発明の各ィ匕合物 100、 30、 10、 3、 1、 0. 3および 0. 1 μ mol/L 存在下での血液凝固時間を測定した。これらの各化合物濃度での血液凝固時間に ついて、コントロールの凝固時間と比べて 10%延長する化合物濃度を算出した。
[0528] (2)結果
表 2に、各化合物における血液凝固時間について、コントロールの凝固時間と比べ て 10%延長する化合物濃度 (h PT xl .1( M))を示す。
[0529] [表 2]
Figure imgf000269_0001
産業上の利用可能性
[0530] 本発明の化合物は、優れた血液凝固の抑制作用を有し、より安全で、適度な物理 化学的な安定性を有するので、医薬、特に血栓形成に伴う疾患の治療または予防に 有用な医薬となり得る。

Claims

請求の範囲
一般式 (1)
[化 1]
Figure imgf000270_0001
[式中、 Rla、 Rlb、 Rlcおよび Rldは、それぞれ独立して水素原子、 C1 6アルキル 基またはハロゲン原子を意味する。
R2は、下記 A1群力も選択される 1〜5個の置換基を有していてもよいフエ-ル基を 意味する。
R3は、水素原子、 C1 6アルキル基、下記 A1群力 選択される 1〜5個の置換基 を有して!/、てもよ 、C3 - 8シクロアルキル基、下記 A1群力 選択される 1〜5個の置 換基を有して 、てもよ 、5または 6員非芳香族へテロ環式基、下記 A1群から選択さ れる 1〜5個の置換基を有していてもよい C6— 10ァリール基、下記 A1群から選択さ れる 1〜5個の置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基、下記 A1群から 選択される 1〜5個の置換基を有して!/、てもよ!/、C6 - 10ァリールメチル基、下記 A1 群力も選択される 1〜5個の置換基を有していてもよい C6— 10ァリールアミノ基、下 記 A1群力も選択される 1〜5個の置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール メチル基または下記 A1群力も選択される 1〜5個の置換基を有していてもよい 5〜： L0 員へテロァリールアミノ基を意味する。
Z Z2および Z3は、それぞれ独立して水素原子または C1— 6アルキル基を意味す る。
Z4は、水素原子または C1— 6アルキル基を意味する。
Xは、単結合、—SO—基、 CO 基または CS 基を意味する。
2
A1群は、水酸基、ハロゲン原子、シァノ基、カルボキシ基、力ルバモイル基、ニトロ 基、下記 B1群から選択される 1〜3個の置換基を有して!/、てもよ!/、C 1 6アルキル 基、下記 CI群力 選択される 1〜5個の置換基を有して!/、てもよ!/、C3 - 8シクロアル キル基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2— 6アルキ-ル基、下記 B1群から選択される 1〜 3個の置換基を有していてもよい C1 6アルコキシ基、下記 C1群から選択される 1〜 5個の置換基を有して 、てもよ 、C3 - 8シクロアルキルォキシ基、 C2— 6ァルケ-ル ォキシ基、 C2— 6アルキ-ルォキシ基、 C1— 6アルキルチオ基、 C1— 6アルキルス ルフィ-ル基、 C1 6アルキルスルホ-ル基、 C2— 7アルキルカルボ-ル基、下記 C 1群力も選択される 1〜5個の置換基を有していてもよい C6— 10ァリール基、下記 C 1群力も選択される 1〜5個の置換基を有していてもよい C6— 10ァリールォキシ基、 下記 C1群力も選択される 1〜5個の置換基を有していてもよい 5〜： L0員へテロアリー ル基、下記 C1群力も選択される 1〜5個の置換基を有していてもよい 5〜： L0員へテロ ァリールォキシ基、下記 C1群力 選択される 1〜5個の置換基を有していてもよい 5 または 6員非芳香族へテロ環式基、下記 C1群力 選択される 1〜5個の置換基を有 していてもよい 5または 6員非芳香族へテロ環ォキシ基および式— NR"—R2t (式中、 R"および R2tは、それぞれ独立して水素原子、 C 1—6アルキル基、 C2— 7アルキル カルボ-ル基、下記 C1群から選択される 1〜5個の置換基を有して!/、てもよ!/、C6— 10ァリール基または下記 C1群力も選択される 1〜5個の置換基を有していてもよい 5 〜10員へテロアリール基を意味する。 )で表わされる基力もなる群を意味する。
B1群は、ハロゲン原子、 C1— 6アルコキシ基、 C3— 8シクロアルキル基、アミノ基、 モノ（C 1—6アルキル）アミノ基、ジ（C 1—6アルキル）アミノ基、力ルバモイル基、モノ (C 1—6アルキル）ァミノカルボ-ル基、ジ（C 1—6アルキル）ァミノカルボ-ル基、下 記 C1群力も選択される 1〜5個の置換基を有していてもよい C6— 10ァリール基およ び下記 C1群力も選択される 1〜5個の置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリ ール基力 なる群を意味する。
C1群は、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基および C1 6アルコキシ基からなる群 を意味する。 ]で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[2] Rla、 Rlb、 Rlcおよび Rldが、水素原子である、請求項 1に記載の化合物もしくはその 塩またはそれらの水和物。
[3] Z1が、水素原子である、請求項 1または 2に記載の化合物もしくはその塩またはそ れらの水和物。
[4] Z2が、水素原子である、請求項 1〜3のいずれか一項に記載の化合物もしくはその 塩またはそれらの水和物。
[5] Z3が、水素原子である、請求項 1〜4のいずれか一項に記載の化合物もしくはその 塩またはそれらの水和物。
[6] Z4が、水素原子である、請求項 1〜5のいずれか一項に記載の化合物もしくはその 塩またはそれらの水和物。
[7] X力 単結合、—SO—基または CO 基である、請求項 1〜6のいずれか一項
2
に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[8] X力 単結合または CO 基である、請求項 1〜6のいずれか一項に記載の化合 物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[9] R2が、下記 A2群力も選択される 1〜3個の置換基を有していてもよいフエ-ル基で ある、請求項 1〜8のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水 和物：
<A2群 >
下記 B2群から選ばれる基を有していてもよい C1 6アルコキシ基、 C1— 6アルキ ル基、 C1 6アルコキシ C1 6アルキル基、 C3— 8シクロアルキルォキシ基、 C2— 6ァルケ-ルォキシ基、 C2— 6アルキ-ルォキシ基、ベンジルォキシ基、ピリジルメト キシ基、水酸基およびハロゲン原子からなる群。
< B2群 >
フッ素原子、 C1— 6アルコキシ基、アミノ基、モノ（C 1—6アルキル）アミノ基、ジ（C1 6アルキル）アミノ基、力ルバモイル基、モノ（C1 6アルキル）ァミノカルボ-ル基 およびジ（C1 6アルキル）ァミノカルボ-ル基からなる群。
[10] R2が、下記 A3群力も選択される 2〜3個の置換基を有するフエニル基である、請求 項 1〜8のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物： <A3群 >
下記 B3群から選ばれる基を有して!/、てもよ!/、C1— 6アルコキシ基、 C2— 6ァルケ -ルォキシ基、水酸基およびハロゲン原子力もなる群。 < B3群 >
フッ素原子、 CI— 6アルコキシ基、アミノ基、モノ（C 1—6アルキル）アミノ基、ジ（C1 6アルキル）アミノ基およびジ（C1 6アルキル）ァミノカルボ-ル基からなる群。
[11] R2が、下記 A4群力も選択される 2〜3個の置換基を有するフエニル基である、請求 項 1〜8のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物： <A4群 >
メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、 n—プロポキシ基、ジメチルァミノカルボ -ルメトキシ基、 2—ジメチルアミノエトキシ基、 2—アミノー 2—メチルプロポキシ基、 2 ージメチルアミノー 1 メチルエトキシ基、 2—メトキシェトキシ基、ァリルォキシ基、水 酸基、フッ素原子および 2 -フルォロエトキシ基力 なる群。
[12] R2が、式
[化 2]
Figure imgf000273_0001
(式中、 R ま、水素原子またはフッ素原子を意味する。
R2bは、水素原子、メトキシ基、イソプロポキシ基、 n—プロポキシ基、ァリルォキシ基 または 2—フルォロェトキシ基を意味する。
R2eおよび R2dはそれぞれ独立して、水素原子、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキ シ基、 n—プロポキシ基、ジメチルァミノカルボ-ルメトキシ基、 2—ジメチルァミノエト キシ基、 2—アミノー 2—メチルプロポキシ基、 2—ジメチルアミノー 1 メチルエトキシ 基、 2—メトキシェトキシ基、ァリルォキシ基、水酸基、フッ素原子および 2—フルォロ エトキシ基を意味する。 )で表わされる 2〜3個の置換基を有するフエニル基である、 請求項 1〜8のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物
R2が、 3—エトキシー4ージメチルァミノカルボ-ルメトキシフエ-ル基、 3, 4—ジァリ ルォキシフエ-ル基、 3—エトキシ— 4— (2—ジメチルアミノエトキシ）フエ-ル基、 3— エトキシー4 （2—メトキシエトキシ）フエ-ル基、 3, 4 ジエトキシフエ-ル基、 3, 5 -ジメトキシ 4—ヒドロキシフエ-ル基、 3—ェトキシ 6—フルォロ 4—イソプロボ キシフエ-ル基、 3—エトキシー4 イソプロポキシフエ-ル基、 3—メトキシー4 イソ プロポキシフエ-ル基、 3, 4—ジメトキシー 6—フルオロフェ-ル基、 3, 4, 5—トリメト キシフエ-ル基、 3—メトキシ—5—n—プロポキシー6—フルオロフェ-ル基、 3—メト キシ 5—ァリルォキシ 6—フルオロフェ-ル基、 3—メトキシ 5—イソプロポキシ —6—フルオロフェ-ル基、 3—メトキシ一 5— (2—フルォロエトキシ） 6—フルォロ フエ-ル基、 4一（2 アミノー 2 メチルプロポキシ）一 3 エトキシフエ-ル基または 4一（2 ジメチルアミノー 1 メチルエトキシ） 3 エトキシフエ-ル基である、請求 項 1〜8のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[14] R3が、下記 D1群力 選択される 1〜3個の置換基を有していてもよい 5または 6員 非芳香族へテロ環式基、下記 D1群力 選択される 1〜3個の置換基を有していても よ 、フエ-ル基、下記 D1群力も選択される 1〜3個の置換基を有して!/、てもよ!/、5〜1 0員へテロァリール基、下記 D1群力 選択される 1〜3個の置換基を有していてもよ い C6— 10ァリールメチル基または下記 D1群力も選択される 1〜3個の置換基を有し ていてもよい 5〜10員へテロアリールメチル基である、請求項 1〜13のいずれか一項 に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
< D1群 >
水酸基、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、カルボキシ基、力ルバモイル基、 C2— 7アルキルカルボ-ル基、 C1 6アルキル基、 1〜3個のハロゲン原子を有する C1— 6アルキル基、 C1— 6アルコキシ基、 C1— 6アルキルチオ基、 C1— 6アルキルスルホ -ル基、アミノ基、モノ（C 1—6アルキル）アミノ基、ジ（C 1—6アルキル）アミノ基、モノ (C2— 7アルキルカルボ-ル）アミノ基、ジ（C2— 7アルキルカルボ-ル）アミノ基、フ ェニル基、フエノキシ基、ベンジルォキシ基、 5ーテトラゾリル基、ピロリル基およびモ ルホリノ基力 なる群。
[15] R3が、フエ-ル基、インダゾリル基、フリル基、ピリジル基、 N—ォキシピリジル基、ピ リミジ-ル基、チェニル基、ビラジニル基、ベンゾトリァゾリル基、ピリドニル基、ベンジ ル基、ピリジルメチル基またはチェ-ルメチル基である、請求項 1〜13のいずれか一 項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物（ただし、当該 R3は、下記 D 2群力も選択される 1〜3個の置換基を有していてもよい。 )：
< D2群 >
水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シァノ基、ニトロ基、カルボキシ基、力 ルバモイル基、ァセチル基、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基、ベンジルォキシ基、フエノキシ基、メ チルチオ基、メチルスルホ -ル基、アミノ基、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ァセチ ルァミノ基、フ -ル基、 5—テトラゾリル基、ピロリル基およびモルホリノ基力 なる群
[16] R3が、（1)水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シァノ基、ニトロ基、カルボ キシ基、ァセチルァミノ基、メチルスルホニル基およびメトキシ基力 なる群力 選択 される基を有していてもよいフエニル基、（2)フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチ ル基、ジメチルァミノ基およびカルボキシ基力 なる群力 選択される基を有して 、て もよいピリジル基、（3) N—ォキシピリジル基、（4)ピリミジ -ル基、（5) N—メチルピリ ドニル基、（6)ピリジルメチル基または（7)チェ-ルメチル基である、請求項 1〜13の V、ずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[17] R3が、 2 ピリジル基、 3 ブロモピリジン一 2—ィル基、 3—カルボキシピリジン一 2 ーィル基、 3 メチルピリジン 2—ィル基、 3 ピリジル基、 2 クロ口ピリジン 3— ィル基、 2 フルォロピリジンー3—ィル基、 2 メチルピリジンー3—ィル基、 4 クロ 口ピリジンー3—ィル基、 4 メチルピリジン 3—ィル基、 2 （ジメチルァミノ）ピリジ ン— 3—ィル基、 4 ピリジル基、 3—ブロモピリジン— 4—ィル基、 3—クロ口ピリジン 4ーィル基、 3 フルォロピリジンー4ーィル基、 3 メチルピリジンー4ーィル基、 2 —ピリミジ-ル基、（ピリジン— N—ォキシド）— 3—ィル基、（ピリジン— N—ォキシド） 2—ィル基、 3 ピリジルメチル基、 3 チェ-ルメチル基、 N—メチルー 2 ピリド ンー5—ィル基、 N—メチルー 4 ピリドンー3—ィル基、フエ-ル基、 2 ブロモフエ -ル基、 2—クロ口フエ-ル基、 2—フルオロフェ-ル基、 2—シァノフエ-ル基、 2—力 ルボキシフエ-ル基、 2— -トロフエ-ル基、 2—メトキシフエ-ル基、 2—メチルスルホ ユルフェ-ル基、 4 ァセチルァミノフエ-ル基または 4 ヒドロキシフエ-ル基である 、請求項 1〜13のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物。
[18] 請求項 1〜17のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物を含有する医薬。
[19] 請求項 1〜17のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物を含有する、血栓形成に起因する疾患の治療または予防剤。
[20] 請求項 1〜17のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物を含有する、下記 E1群力 選択される疾患の治療または予防剤：
<E1群 >
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、血管再狭窄、播種性血 管内血液凝固症候群および悪性腫瘍からなる群。
[21] 請求項 1〜17のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物を含有する、下記 E2群力 選択される疾患の治療または予防剤：
<E2群 >
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、血管再狭窄および播種 性血管内血液凝固症候群からなる群。
[22] 一般式（1 2)
[化 3]
Figure imgf000276_0001
[式中、 z4Uは、モルホリノ基、式
[化 4]
Figure imgf000277_0001
(式中、 R41は水素原子または CI— 6アルキル基を意味する。 T1および T2はそれぞ れ独立して、メチン基または窒素原子を意味する。）で表わされる基を意味する（当該 Z4Gは、請求項 1記載の A1群力 選択される 1〜3個の置換基を有していてもよい。 )
Rla、 Rlb、 Rlc、 Rld、 R2、 Z Z2および Z3は、請求項 1記載の Rla、 Rlb、 Rlc、 Rld、 R2 、 Z Z2および Z3とそれぞれ同意義である。 ]で表される化合物もしくはその塩または それらの水和物。
PCT/JP2005/018853 2004-10-13 2005-10-13 ヒドラジド誘導体 WO2006041119A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/665,385 US20080132507A1 (en) 2004-10-13 2005-10-13 Hydrazide Derivatives
EP05793650A EP1810965A4 (en) 2004-10-13 2005-10-13 HYDRAZIDE DERIVATIVES
JP2006540964A JP4478157B2 (ja) 2004-10-13 2005-10-13 ヒドラジド誘導体
US12/791,571 US20100240654A1 (en) 2004-10-13 2010-06-01 Hydrazide derivatives

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004-298379 2004-10-13
JP2004298379 2004-10-13

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US12/791,571 Division US20100240654A1 (en) 2004-10-13 2010-06-01 Hydrazide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006041119A1 true WO2006041119A1 (ja) 2006-04-20

Family

ID=36148406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2005/018853 WO2006041119A1 (ja) 2004-10-13 2005-10-13 ヒドラジド誘導体

Country Status (4)

Country Link
US (2) US20080132507A1 (ja)
EP (1) EP1810965A4 (ja)
JP (1) JP4478157B2 (ja)
WO (1) WO2006041119A1 (ja)

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007008942A2 (en) * 2005-07-11 2007-01-18 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Phenylamino-acetic acid [1-(pyridin-4-yl)-methylidene]-hydrazide derivatives and related compounds as modulators of g protein-coupled receptor kinases for the treatment of eye diseases
US7470787B2 (en) 2005-07-11 2008-12-30 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Isoquinoline compounds
US7816522B2 (en) 2006-03-24 2010-10-19 Eisai Co., Ltd. Triazolone derivatives
JP2011514910A (ja) * 2008-03-13 2011-05-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 第ｘｉａ因子阻害剤としてのピリダジン誘導体
US8357699B2 (en) 2007-01-10 2013-01-22 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
US8394826B2 (en) 2009-05-01 2013-03-12 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease
US8450344B2 (en) 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
US8455514B2 (en) 2008-01-17 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-and 7-amino isoquinoline compounds and methods for making and using the same
JP2013531035A (ja) * 2010-07-14 2013-08-01 コリア オーシャン リサーチ アンド ディベロップメント インスティテュート ラマリンの合成方法
US8809326B2 (en) 2006-09-20 2014-08-19 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Isoquinolinone Rho kinase inhibitors
US9415043B2 (en) 2013-03-15 2016-08-16 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy
US9643927B1 (en) 2015-11-17 2017-05-09 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof
US10550087B2 (en) 2015-11-17 2020-02-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof
US10858339B2 (en) 2017-03-31 2020-12-08 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds
US11389441B2 (en) 2016-08-31 2022-07-19 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Ophthalmic compositions
US11427563B2 (en) 2018-09-14 2022-08-30 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080132507A1 (en) * 2004-10-13 2008-06-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Hydrazide Derivatives
EP2202231A4 (en) * 2007-09-21 2011-09-28 Eisai R&D Man Co Ltd 2,3-DIHYDROIMINOISOINDOLE DERIVATIVE
TW201206905A (en) 2010-05-20 2012-02-16 Eisai R & Amp D Man Co Ltd Prodrug of triazolone compound
CN109528699B (zh) * 2018-12-27 2022-02-15 石家庄以岭药业股份有限公司 芬乐胺在制备神经保护药物中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999010316A1 (fr) * 1997-08-27 1999-03-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 3-amidinoaniline, inhibiteurs du facteur x de coagulation sanguine activee, et intermediaires de production de ces derives et de ces inhibiteurs
JP2003534311A (ja) * 2000-05-23 2003-11-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー フェニルグリシン誘導体
JP2003535844A (ja) * 2000-06-06 2003-12-02 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 第ＶＩＩａ因子阻害剤である（チオ）尿素誘導体、その製造方法およびその使用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0019586A1 (de) * 1979-05-11 1980-11-26 Ciba-Geigy Ag Neue antithrombotische Kombinationspräparate
SU1512055A1 (ru) * 1987-12-04 1992-07-23 Пермский фармацевтический институт Дигидрохлорид гидразида N-ацетил-N-аллилантраниловой кислоты, про вл ющий антиагрегатную активность по отношению к тромбоцитам плазмы крови
TR200101744T2 (tr) * 1998-12-14 2001-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Fenilglisin türevleri.
HUP0400467A3 (en) * 2001-04-19 2012-08-28 Eisai R & D Man Co 2-iminopyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
JP4209659B2 (ja) * 2001-11-15 2009-01-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 アミジノ誘導体並びにそれを用いた抗血液凝固剤および血栓症治療剤
US20080132507A1 (en) * 2004-10-13 2008-06-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Hydrazide Derivatives
AR051984A1 (es) * 2004-12-08 2007-02-21 Bristol Myers Squibb Co Compuestos heterociclicos como inhibidores del factor viia
CA2647423C (en) * 2006-03-24 2015-02-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Triazolone derivative
EP2202231A4 (en) * 2007-09-21 2011-09-28 Eisai R&D Man Co Ltd 2,3-DIHYDROIMINOISOINDOLE DERIVATIVE

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999010316A1 (fr) * 1997-08-27 1999-03-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 3-amidinoaniline, inhibiteurs du facteur x de coagulation sanguine activee, et intermediaires de production de ces derives et de ces inhibiteurs
JP2003534311A (ja) * 2000-05-23 2003-11-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー フェニルグリシン誘導体
JP2003535844A (ja) * 2000-06-06 2003-12-02 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 第ＶＩＩａ因子阻害剤である（チオ）尿素誘導体、その製造方法およびその使用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1810965A4 *

Cited By (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007008942A3 (en) * 2005-07-11 2007-04-12 Aerie Pharmaceuticals Inc Phenylamino-acetic acid [1-(pyridin-4-yl)-methylidene]-hydrazide derivatives and related compounds as modulators of g protein-coupled receptor kinases for the treatment of eye diseases
US7470787B2 (en) 2005-07-11 2008-12-30 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Isoquinoline compounds
US7671205B2 (en) 2005-07-11 2010-03-02 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
US8034943B2 (en) 2005-07-11 2011-10-11 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
WO2007008942A2 (en) * 2005-07-11 2007-01-18 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Phenylamino-acetic acid [1-(pyridin-4-yl)-methylidene]-hydrazide derivatives and related compounds as modulators of g protein-coupled receptor kinases for the treatment of eye diseases
US8455647B2 (en) 2005-07-11 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
US7816522B2 (en) 2006-03-24 2010-10-19 Eisai Co., Ltd. Triazolone derivatives
US7928228B2 (en) 2006-03-24 2011-04-19 Eisai Co., Ltd. Triazolone derivatives
US8163787B2 (en) 2006-03-24 2012-04-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Triazolone derivatives
US10624882B2 (en) 2006-09-20 2020-04-21 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Rho kinase inhibitors
US8809326B2 (en) 2006-09-20 2014-08-19 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Isoquinolinone Rho kinase inhibitors
US10899714B2 (en) 2007-01-10 2021-01-26 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
US9365518B2 (en) 2007-01-10 2016-06-14 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
US8455513B2 (en) 2007-01-10 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
US10472327B2 (en) 2007-01-10 2019-11-12 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
US9890123B2 (en) 2007-01-10 2018-02-13 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
US8357699B2 (en) 2007-01-10 2013-01-22 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
US8921392B2 (en) 2007-01-10 2014-12-30 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
US8455514B2 (en) 2008-01-17 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-and 7-amino isoquinoline compounds and methods for making and using the same
US8871757B2 (en) 2008-01-17 2014-10-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-and 7-amino isoquinoline compounds and methods for making and using the same
JP2011514910A (ja) * 2008-03-13 2011-05-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 第ｘｉａ因子阻害剤としてのピリダジン誘導体
US9884840B2 (en) 2008-07-25 2018-02-06 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
US8450344B2 (en) 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
US10882840B2 (en) 2008-07-25 2021-01-05 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
US9512101B2 (en) 2008-07-25 2016-12-06 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
US10532993B2 (en) 2008-07-25 2020-01-14 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
US11021456B2 (en) 2008-07-25 2021-06-01 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
US8759388B2 (en) 2008-07-25 2014-06-24 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
US10112920B2 (en) 2008-07-25 2018-10-30 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
US9096569B2 (en) 2008-07-25 2015-08-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
US9951059B2 (en) 2009-05-01 2018-04-24 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease
US8394826B2 (en) 2009-05-01 2013-03-12 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease
US8716310B2 (en) 2009-05-01 2014-05-06 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease
US10174017B2 (en) 2009-05-01 2019-01-08 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease
US10316029B2 (en) 2009-05-01 2019-06-11 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease
US11028081B2 (en) 2009-05-01 2021-06-08 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease
US11618748B2 (en) 2009-05-01 2023-04-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease
US10654844B2 (en) 2009-05-01 2020-05-19 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease
JP2013531035A (ja) * 2010-07-14 2013-08-01 コリア オーシャン リサーチ アンド ディベロップメント インスティテュート ラマリンの合成方法
US9993470B2 (en) 2013-03-15 2018-06-12 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy
US11185538B2 (en) 2013-03-15 2021-11-30 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Compositions for treating glaucoma or reducing intraocular pressure
US10568878B2 (en) 2013-03-15 2020-02-25 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy
US9415043B2 (en) 2013-03-15 2016-08-16 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy
US11197853B2 (en) 2013-03-15 2021-12-14 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy
US9931336B2 (en) 2013-03-15 2018-04-03 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy
US9849122B2 (en) 2013-03-15 2017-12-26 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy
US11020385B2 (en) 2013-03-15 2021-06-01 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy
US10588901B2 (en) 2013-03-15 2020-03-17 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy
US9643927B1 (en) 2015-11-17 2017-05-09 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof
US10550087B2 (en) 2015-11-17 2020-02-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof
US11389441B2 (en) 2016-08-31 2022-07-19 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Ophthalmic compositions
US11590123B2 (en) 2016-08-31 2023-02-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Ophthalmic compositions
US11707460B2 (en) 2016-08-31 2023-07-25 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Ophthalmic compositions
US11312700B2 (en) 2017-03-31 2022-04-26 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds
US10858339B2 (en) 2017-03-31 2020-12-08 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds
US12018012B2 (en) 2017-03-31 2024-06-25 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds
US11427563B2 (en) 2018-09-14 2022-08-30 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds
US11891376B2 (en) 2018-09-14 2024-02-06 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1810965A4 (en) 2009-10-28
JP4478157B2 (ja) 2010-06-09
EP1810965A1 (en) 2007-07-25
JPWO2006041119A1 (ja) 2008-05-15
US20100240654A1 (en) 2010-09-23
US20080132507A1 (en) 2008-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2006041119A1 (ja) ヒドラジド誘導体
DK2185515T3 (en) DERIVATIVES OF 1-PHENYL-2-PYRIDINYLALKYL ALCOHOLS AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS
JP5295961B2 (ja) ある種の置換アミド、その製造方法および使用方法
US7968724B2 (en) Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors
EP1000033B1 (en) Heterocyclic derivatives which inhibit factor xa
KR101292598B1 (ko) 키나아제 활성 조절제로서의 １，３-디아릴 치환된 우레아
KR20080016649A (ko) Ｎ-(피리딘-2-일)-술폰아미드 유도체
JP2002516326A (ja) イミダゾピリジン系トロンビン阻害薬
HUT74450A (en) Anthranilic acid derivative and pharmaceutical compns. contg. such compds.
CN105324117A (zh) 作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的多取代芳族化合物
TW200920366A (en) 5-membered heterocyclic compound
EP3083622B1 (en) Maleimide derivatives as modulators of wnt pathway
EP2138482A1 (en) Bicyclic heterocyclic compound
TWI409066B (zh) 作為血管內皮生長因子（ｖｅｇｆ）受體激酶抑制劑之新穎鄰胺基苯醯胺吡啶脲
KR100729289B1 (ko) 신규한 1,8-나프티리딘-2(1ｈ)-온 유도체
TWI870362B (zh) 一類新型二肽類化合物及用途
CN107108656A (zh) N‑取代‑3,5‑二取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用
KR20010102072A (ko) 인자 ｘａ의 저해제로서의 복소환 유도체
KR102670554B1 (ko) 캐스파제 저해제로서의 신규한 이소인돌리논 유도체 화합물
CN111848506B (zh) 双苯基脲类化合物及其药物组合物、制备方法及用途
WO2025007938A1 (zh) 一类细胞程序性坏死抑制剂及其制备方法和用途
MXPA00000505A (en) Heterocyclic derivatives which inhibit factor xa

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV LY MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NG NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006540964

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11665385

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005793650

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005793650

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 11665385

Country of ref document: US

点击 这是indexloc提供的php浏览器服务，不要输入任何密码和下载