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WO2005090349A1 - ４’−ｃ−置換−２−ハロアデノシン誘導体 - Google Patents

４’−ｃ−置換−２−ハロアデノシン誘導体 Download PDF

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WO2005090349A1
WO2005090349A1 PCT/JP2005/005374 JP2005005374W WO2005090349A1 WO 2005090349 A1 WO2005090349 A1 WO 2005090349A1 JP 2005005374 W JP2005005374 W JP 2005005374W WO 2005090349 A1 WO2005090349 A1 WO 2005090349A1
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WO
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compound
formula
group
mmol
residue
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/005374
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Satoru Kohgo
Hiroshi Ohrui
Eiichi Kodama
Masao Matsuoka
Hiroaki Mitsuya
Original Assignee
Yamasa Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamasa Corporation filed Critical Yamasa Corporation
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Publication of WO2005090349A1 publication Critical patent/WO2005090349A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a 4 ′ C -substituted 2-haloadenosine derivative and its pharmaceutical use, particularly AIDS
  • AZT Zidovudine
  • ddl Zidanocine
  • ddC Zalcitabine
  • d4T Stavudine
  • 3TC Long Term Evolution
  • NRTIs nucleoside reverse transcriptase inhibitors
  • HAART highly active an tiretroviral therapy
  • HIV-1 human immunodeficiency virus-1
  • AZT AZT It was reported that 42% of HIV-infected patients who were resistant to both HIV and 3TC were rare in early 1990, compared with 1995-1996.
  • Non-Patent Document 1 Nucleic Acids Symp Ser, Jan 2000; (44): 105-6.
  • Non-Patent Document 2 J Med Chem, Nov 2000; 43 (23): 4516-25
  • Non-patent document 3 Curr Drug Targets Infect Disord, May 2001; 1 (1): 1-10
  • Non-patent document 4 Antimicrob.Agents Chemother., May 2001; 45: 1539-1546
  • Non-Patent Document 5 Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids, May 2003; 22 (5-8): 887-9.
  • Non-Patent Document 6 Chem. Pharm. Bull., 42 (1994), pl688
  • Non-Patent Document 7 J. Med.Chem., 39 (1996), p3847
  • Non-patent document 8 Bioorg Med Chem Lett, Nov 2003; 13 (21): 3775-7
  • Patent document 1 WO00 / 69876
  • Patent Document 2 WO00Z69877
  • Patent Document 3 WO03Z68796
  • the present inventors have developed a 4'-C-etulpurine nucleoside derivative and a 4'-I-C-sialic acid which show particularly excellent anti-HIV activity among various 4, -C-substituted nucleosides in vitro.
  • the toxicity of the nopurine nucleoside derivative was evaluated.
  • (1) 2,6-diaminopurine derivatives and guanine derivatives showing the strongest anti-HIV activity show toxicity in vitro and in vivo
  • (2) low toxicity, and adenine derivatives show in blood It was evident that adenosine deaminase promptly converted it into a hypoxanthine derivative and reduced its anti-HIV activity.
  • the present inventors aimed at further improving the selection coefficient (cytotoxic concentration Z anti-HIV activity concentration) and imparting resistance to inactivation by adenocin deaminase with various 4'C-positions.
  • the substituted purine nucleosides 4,1-C-substituted 2'-deoxyadenosine, which exhibits strong anti-HIV activity and has low toxicity, is used as a lead compound, and a large number of such compounds can be obtained by chemically modifying the lead conjugate.
  • Non-Patent Documents 6 and 7 Conventionally, with respect to imparting resistance to inactivation by adenosine deaminase, introduction of an electron-withdrawing halogen atom into position 2 of the base of the adenosine derivative makes the adenosine deaminase slightly resistant to adenosine deaminase.
  • Non-Patent Documents 6 and 7 there is no suggestion about improvement of the selectivity coefficient by the introduction of halogen atoms.
  • Only the introduction of an ethyl group at the 4-position of d4T stavudine; 2,3,1-didehydro-3, -deoxythymidine
  • Non-patent document 8 adenosine derivatives that are purine-based nucleosides having significantly different basic skeletons could not be expected to have the same effect, and were not helpful at all.
  • the present invention further develops this finding, and synthesizes various 4 ′ C-substituted 2-haloadenosine derivatives having 2-haloadenine as a nucleic acid base and having an ethur group or a cyano group at the 4-position of the sugar moiety. It was completed by confirming its activity.
  • the present invention comprises a 4 ′ C-substituted 2-haloadenosine derivative represented by the following formula [ ⁇ ], [ ⁇ ] or [III], and the derivative and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising:
  • X represents a halogen atom
  • R 1 represents an ethur group or a cyano group
  • R 2 represents a hydrogen atom, phosphoric acid, or a derivative residue thereof.
  • the present invention also relates to a method for treating AIDS, which comprises administering the above 4 ′ C-substituted 2-haloadenosine derivative or a pharmaceutical composition containing the same to animals including humans.
  • the compound of the present invention can be used, for example, in a 2'-deoxy 4 ' 2-fluoro-2-adenosine is multi-drug resistant that has resistance to multiple anti-HIV agents such as AZT, ddl, ddC, d4T, and 3TC, which not only provides resistance to inactivation by adenosine deaminase It is also effective against virus strains and has an unexpectedly increased anti-HIV activity 144-fold compared to the anti-HIV activity of 2'-doxy-4'C-etul-adenosine, a lead compound, while increasing its potential. It was found that cytotoxicity was significantly reduced. As a result, the selectivity coefficient of this compound was 110,000, which was a surprising result far exceeding 1,630 of the conventional 2'-deoxy-4,1-C-ethyl-adenosine (EdAdo).
  • the compound of the present invention has an excellent anti-HIV effect, particularly, is also effective against multidrug-resistant HIV strains having resistance to multiple drugs such as AZT, DDI, DDC, D4T, and 3TC. It is also useful as a pharmaceutical, especially as a drug for AIDS, because it has a low toxicity and is resistant to inactivation by adenosine deaminase.
  • FIG. 1 shows the stability of a compound in a deamination reaction by adenosine deaminase.
  • the closed squares indicate the results of the compound of the present invention 2'-dexoxy-4,1-C-ethyl-2,2-fluoroadenosine, and the closed circles indicate the results of the known 2'-dexoxy-4, -C-etulene adenosine. .
  • FIG. 2 shows the stability of the compound of the present invention 2′-deoxy 4′C-ethyl-2fluoroadenosine under acidic conditions.
  • FIG. 3 shows the stability of known 2 ′, 3′-dideoxyadenosine (ddAdo) under acidic conditions.
  • FIG. 4 shows the change in body weight of mice after administration of Compound 2′-Doxy-4,1-C-ethyl-2,2-fluoroadenosine of the present invention.
  • Graph A in FIG. 4 shows the result at the time of oral administration
  • graph B shows the result at the time of intravenous administration.
  • the circles in each graph indicate a placebo, and the triangles and squares indicate the results when the dose was 30 mgZkg and 100 mgZkg, respectively.
  • the compound of the present invention is represented by the above formula [ ⁇ ], [ ⁇ ] or [III].
  • R 2 Examples of the phosphoric acid or its derivative residues include phosphoric acid residues, diphosphate residues, triphosphate residues, phosphonic acid residues, and polyesters such as diesters and triesters, and amidates such as monoamidates and diamidates. , Thioate, selenoate, boranoate, and the like.
  • the halogen atom for X include a bromine atom, an iodine atom, a fluorine atom and a chlorine atom.
  • R 2 is a hydrogen atom or a phosphonic acid residue
  • X is a fluorine atom or a chlorine atom
  • R 1 is an ethynyl group
  • a compound that satisfies a plurality can be exemplified as a suitable compound. Specifically, the following compounds can be mentioned.
  • the compound of the present invention may be in the form of a salt, hydrate or solvate.
  • a salt include an acid adduct such as a hydrochloride or a sulfate when R 2 is a hydrogen atom, and a sodium, potassium or lithium salt when R 2 is a phosphate residue.
  • Pharmaceutically acceptable such as alkali metal salts such as calcium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts, etc. Any salts that are acceptable are exemplified.
  • Examples of the hydrate or solvate include those in which 0.1 to 3.0 molecules of water or a solvent are attached to one molecule of the compound of the present invention or a salt thereof. Further, the compounds of the present invention may include various isomers such as tautomers.
  • the compound [I] of the present invention can be produced by the steps described below.
  • the first step is a step of protecting the 3′-hydroxyl group and the 5′-hydroxyl group of the compound represented by the formula [IV] to obtain a compound represented by the formula [V].
  • R 1 represents an ethur group or a cyano group.
  • the protecting group for the 3 ′, 5 ′ hydroxyl group represented by P may be any one which is commonly used as a protecting group for a hydroxyl group, such as an ether-based protecting group, an acyl-based protecting group, a silyl-based protecting group, and an acetal.
  • Examples include a system protecting group. More specifically, ether-based protecting groups include methyl ether, tertiary butyl ether, benzyl ether, methoxybenzyl ether, and trityl ether; and acyl-based protecting groups include acetyl, benzoyl, and vivaloyl.
  • T-Butyldimethylsilyl, t-butyldifluorosilyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, etc. are used as protecting groups, and isopropylidene, ethylidene, methylidene, benzylidene, benzylidene, tetrahydroviral, methoxymethyl, etc. are used as acetal protecting groups. can do.
  • the introduction of the protecting group can be carried out by a conventional method.
  • a conventional method for example, pyridine, acetonitrile, In an organic solvent such as dimethylformamide, in the presence of a base such as an alkali metal alkoxide, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, or imidazole, a compound of the formula (IV) and a protecting group-introducing reagent (e.g., an alkyl halide, an acid halide, Acid anhydride, alkylsilyl halide, etc.) at -10 to 100 ° C.
  • a protecting group-introducing reagent e.g., an alkyl halide, an acid halide, Acid anhydride, alkylsilyl halide, etc.
  • the second step is a step of converting the 2-position amino group of the compound represented by the formula [V] to a halogen atom to obtain a compound represented by the formula [VI].
  • the compound represented by the formula [VI] is represented by the formula [V]
  • the 2,6 dihalopurine derivative can be synthesized by converting the halogen atom at the 6-position of the base into an amino group by treatment with ammonia.
  • Examples of the reagent for substituting the 2-position amino group of the compound represented by the formula [V] with fluorine include sodium nitrite in tetrafluoroboric acid, and hydrogen nitrite such as t-butyl nitrite in pyridine. Esters and the like can be exemplified.
  • reaction conditions vary depending on the reagent used. For example, when t-butyl nitrite is used in pyridine hydrogen fluoride, 13-mol t-butyl nitrite is used as the solvent with pyridine hydrogen fluoride at 50 ° C. The reaction may be carried out at room temperature for about 15 minutes to 5 hours. In the case of a 2,6-difluoropurine derivative, it may be subsequently treated with aqueous ammonia in an organic solvent such as dioxane or methanol.
  • an organic solvent such as dioxane or methanol.
  • the reaction conditions vary depending on the reagent used. For example, when a combination of acetyl chloride-benzyl nitrite ammonium nitrate is used, 1 mole of the compound [V] in an organic solvent such as dichloromethane is used. After treating 115 mol of benzyltriethylammonium nitrite and 115 mol of acetylacetyl acetyl at 50 ° C. for 30 minutes to 3 hours at room temperature, the compound [V] is treated with 50 mol of compound [V]. The reaction may be performed for 1 hour at room temperature from ° C to room temperature for several days. Further, in the case of a 2,6-dichloroburine derivative, it may be subsequently treated with ammonia water in an organic solvent such as dioxane or methanol.
  • an organic solvent such as dioxane or methanol.
  • P represents a protecting group
  • X represents a halogen atom
  • R 1 represents an ethur group or a cyano group
  • R 2 represents a hydrogen atom, phosphoric acid or a derivative thereof.
  • the removal of the protecting group may be appropriately selected from ordinary treatment methods such as acidic hydrolysis, alkaline hydrolysis, tetrabutylammonium fluoride treatment, and catalytic reduction, depending on the protecting group used.
  • X represents a halogen atom
  • R 1 represents an ethur group or a cyano group
  • R 2 represents hydrogen
  • 5'- H-phosphonate derivative [VII] of the present invention compounds in an organic solvent, using a suitable condensing agent, may be condensed phosphonic acid and the compound R 2 is hydrogen [I] .
  • a suitable condensing agent for condensed phosphonic acid and the compound R 2 is hydrogen [I] .
  • an organic solvent dimethylformamide in the presence of a base such as pyridine or triethylamine
  • a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, or a water-soluble carbodiimide, or a sulfone such as toluenesulfol chloride.
  • Phosphate diversions such as acid dihydrogen diversion and salt didifluorophosphoric acid can be exemplified.
  • reaction conditions vary depending on the reagent used. For example, when dicyclohexylcarbodiimide is used in pyridine, 115 mol of phosphonic acid and 115 mol of dicyclohexylcarbodiimide are used per 1 mol of compound [1]. For a molar reaction, the reaction can be carried out at 0 ° C. to 50 ° C. for about 124 hours.
  • a compound in which R 2 is a monophosphate residue is obtained, a compound in which R 2 is a hydrogen atom is selectively substituted at the 5-position of a nucleoside such as phosphorus oxychloride or tetrachloropyrophosphate.
  • a phosphorylating agent used for phosphorylation to further obtain a compound in which R 2 is a diphosphoric acid or triphosphoric acid residue, the corresponding 5′-monophosphoric acid conjugate is converted to a phosphoimidazolide.
  • the compound of the present invention [ ⁇ ⁇ ] can be produced by the steps described below.
  • the first step is a step of selectively protecting the 5′-hydroxyl group of a compound represented by the formula [I] wherein R 2 is hydrogen to obtain a compound represented by the formula [VIII].
  • P represents a protecting group
  • X represents a halogen atom
  • R 1 represents an ethur group or a cyano group
  • R 2 represents hydrogen.
  • the protecting group for the 5'-hydroxyl group represented by P is not particularly limited as long as it is commonly used as a selective protecting group for a primary hydroxyl group. Specific examples include a trimethoxytrityl group and a dimethoxy group. Trityl Groups, methoxytrityl, trityl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, benzoyl and the like.
  • the second step is a step of dehydrating the 3′-hydroxyl group of the compound represented by the formula [VIII] to form a 2 ′, 3′-double bond to give a compound formula [VIV].
  • the reaction conditions differ depending on the reagent used. For example, when a reaction involving trifluoromethanesulfonic acid ester is used, trifluoromethanesulfonic anhydride and a base such as pyridine or triethylamine are dissolved in an organic solvent such as dichloromethane or pyridine.
  • the reaction can be performed by using 1-5 mol and 5-10 mol, respectively, and reacting at -78 ° C-room temperature for 1 hour and 24 hours.
  • X represents a halogen atom
  • P represents a protecting group
  • R 1 represents an ethur group or a cyano group
  • R 2 represents a hydrogen atom, phosphoric acid or a residue thereof.
  • the removal of the protecting group may be appropriately selected from ordinary treatment methods such as acidic hydrolysis, alkaline hydrolysis, tetrabutylammonium fluoride treatment, and catalytic reduction, depending on the protecting group used. Good.
  • R 2 is a compound that shows a phosphoric acid or its derivative residue can be synthesized by the formula [I] compound and similar methods.
  • the compound [III] of the present invention can be produced by the steps described below.
  • the hydroxymethyl group at the 4-position of the compound represented by the formula [X] is oxidized to an aldehyde conjugate, which is further converted to a triethylsilylethynyl compound or a cyano compound.
  • a compound represented by the formula [XI] is obtained.
  • R 1 represents an ethur group, a triethylsilyl etur group or a cyano group.
  • the starting compound is a known compound represented by the formula [X] (Biosci. Biotech. Biochem., 57, 1433-1438 (1993)).
  • the 4-hydroxymethyl group of the formula [X] y conjugate is converted to a formyl group, which is then converted to a dibromobutyl group, Subsequently, the reaction can be carried out by debromination with a strong base.
  • the oxidizing agent include chromic anhydride, a complex reagent of pyridine and acetic anhydride, a chromium-based oxidizing agent such as pyridine chromate chromate and pyridine dichromate; a high atomic value iodine oxidizing agent such as Dess-Martin reagent; dimethyl sulfoxide and acetic anhydride And dimethylsulfoxide-based oxidizing agents used in combination with salted oxoxalyl or dicyclohexylcarbodiimide.
  • the reaction conditions differ depending on the oxidizing agent used. For example, in the case of oxidizing using salted oxalyl and dimethyl sulfoxide, the reaction is carried out in an organic solvent such as dichloromethane under an inert gas atmosphere such as argon or nitrogen if necessary.
  • an organic solvent such as dichloromethane
  • an inert gas atmosphere such as argon or nitrogen if necessary.
  • For 1 mol of compound use salted oxalil and dimethinoresnorreoxide for 1 to 5 monoles and 1.5 to 6 monoles, respectively, and at 100-0 ° C for 15 minutes. The reaction can be performed for about an hour, a base such as triethylamine is added in an amount of 2 to 10 mol, and the reaction is further performed at room temperature for about 15 minutes to 2 hours.
  • the obtained aldehyde compound is converted into an alkyne ligated compound by subjecting the aldehyde compound to a carburization reaction (CC bond forming reaction), treating with a strong base, and treating the metal alkyd ligated compound. And finally introducing a protecting group.
  • the carbon-enrichment reaction is carried out in an organic solvent such as dichloromethane or dichloroethane, if necessary, in an atmosphere of an inert gas such as argon or nitrogen, with respect to 1 mol of the aldehyde compound previously obtained, based on carbon tetrabromide and triphenylphosphine.
  • the reaction can be carried out at a temperature of 0-50 ° C for about 15 minutes and 13 hours, using 115 mol and 2-10 mol, respectively.
  • the strong base treatment is carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxyethane or the like, if necessary, in an atmosphere of an inert gas such as argon or nitrogen, based on 1 mol of the compound obtained by the carbon enrichment reaction.
  • the reaction can be carried out by using 2 to 4 moles of a lithium compound such as methyllithium, n-butyllithium, t-butyllithium and the like, and reacting at -100 to 120 ° C for about 5 to 60 minutes.
  • a silyl protecting group is introduced into the alkynyl group of the obtained compound, a silylating agent such as chlorotriethylsilane is added following the strong base treatment and allowed to react. Can be.
  • the 4-hydroxymethyl group of the compound of the formula [X] is converted to a formyl group, and then converted to an oxime compound. Subsequently, it can be carried out by dehydrating the obtained oxime compound.
  • oxidizing agents to be used include chromic anhydride, a complex reagent of pyridine and acetic anhydride, pyridine chromate chromate, A chromium-based oxidizing agent such as pyridine dichromate; a high-valence iodine oxidizing agent such as Dess-Martin reagent; Can be listed.
  • the reaction conditions differ depending on the oxidizing agent used. For example, when oxidizing using salted oxalyl and dimethyl sulfoxide, the reaction is carried out in an organic solvent such as dichloromethane under an atmosphere of an inert gas such as argon or nitrogen if necessary.
  • an inert gas such as argon or nitrogen if necessary.
  • For 1 mol of compound use salted oxalil and dimethinoresnorreoxide for 1 to 5 monoles and 1.5 to 6 monoles, respectively, and at 100-0 ° C for 15 minutes. The reaction can be performed for about an hour, a base such as triethylamine is added in an amount of 2 to 10 mol, and the reaction is further performed at room temperature for about 15 minutes to 2 hours.
  • the conversion of the aldehyde compound into the oxime compound is performed by using 115 mol of hydroxylamine hydrochloride with respect to 1 mol of the aldehyde compound in an organic solvent such as pyridine at room temperature and 100 ° C.
  • the reaction can be performed by reacting for about 30 minutes to 13 hours.
  • the dehydration of the oxime compound is carried out in the presence of a base such as pyridine, triethylamine or sodium acetate in an organic solvent such as dichloromethane, acetonitrile or tetrahydrofuran in the presence of a base such as pyridine, phosporyl diimidazole, methanesulfol chloride or acetic anhydride.
  • a base such as pyridine, triethylamine or sodium acetate
  • an organic solvent such as dichloromethane, acetonitrile or tetrahydrofuran
  • a base such as pyridine, phosporyl diimidazole, methanesulfol chloride or acetic anhydride.
  • the conditions of the dehydration reaction vary depending on the dehydrating agent used. For example, when dehydration is performed using methanesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride is added to 1 mol of the oxime compound in an organic solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran or pyridine.
  • the reaction can be carried out by using 15 to 5 moles and 5 to 10 moles of triethylamine, respectively, and reacting at -50 ° C and room temperature for about 15 minutes and 12 hours.
  • the second step is a step of removing the methoxybenzylidene group protecting the hydroxyl groups at positions 3 and 5 of the compound represented by the formula [XI] to obtain a compound represented by the formula [XII].
  • R 1 represents an ethynyl group, a triethylsilyl ethynyl group or a cyano group.
  • the method of removing the protecting group may be appropriately selected from treatment methods such as acidic hydrolysis and catalytic reduction.
  • reaction conditions differ depending on the reaction to be used.
  • the compound of the formula [XI] is added to an aqueous solution of an organic acid such as formic acid or acetic acid or a mineral acid at 0 to 100 ° C. It can be carried out by reacting for 24 hours.
  • the third step is a step of selectively protecting the 5-position hydroxyl group of the compound represented by the formula [ ⁇ ] to obtain a compound represented by the formula [ ⁇ ].
  • ⁇ represents a protecting group
  • R 1 represents an ethur group, a triethylsilyl etur group or a cyano group.
  • the protecting group for the 5-position hydroxyl group represented by ⁇ is not particularly limited as long as it is commonly used as a selective protecting group for a primary hydroxyl group. Specific examples include a trimethoxytrityl group and a dimethoxytrityl group. Groups, methoxytrityl, trityl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, benzoyl and the like.
  • the introduction of the protecting group can be carried out in the same manner as described above.
  • the fourth step is a step of reducing the 3-position hydroxyl group of the compound represented by the formula [ ⁇ ] to obtain a compound represented by the formula [XIV].
  • P represents a protecting group
  • R 1 represents an ethur group, a triethylsilyl-etul group or a cyano group.
  • Deoxydani of the 3-position hydroxyl group converts the 3-position hydroxyl group into a halide (iodine, bromine, chlorine), phenoxythiocarbonate, thiocarbo-imidazole, methyldithiocarbonate, or the like. After that, reduction can be performed by a radical reducing agent in the presence of a radical initiator.
  • a radical reducing agent in the presence of a radical initiator.
  • the phenoxycarbonylating reaction may be carried out, if necessary, in an atmosphere of an inert gas such as argon or nitrogen in an organic solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile or dichloromethane.
  • an inert gas such as argon or nitrogen
  • an organic solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile or dichloromethane.
  • a base such as dimethylaminoaminopyridine or pyridine
  • 1 to 10 mol, preferably 112 mol, of the chlorothionoformate derivative is used per 1 mol of the above compound from which only the protecting group for the 3-position hydroxyl group has been removed.
  • the reaction can be carried out by stirring and reacting at 0 to 50 ° C for about 0.5 to 5 hours.
  • the subsequent reduction reaction is carried out in an organic solvent such as toluene or benzene, if necessary, in an atmosphere of an inert gas such as argon or nitrogen, in the presence of a radical initiator such as azobisisobutyl-tolyl or the like, in the presence of a radical initiator such as the above.
  • a radical reducing agent such as tributyltin hydride or tris (trimethylsilyl) silane
  • the fifth step is a step of removing the 1,2-isopropylidene group of the compound represented by the formula [XIV], and then acetylating the resulting hydroxyl group to obtain a compound represented by the formula [XV].
  • the compound of formula [XIV] can be prepared by adding an aqueous solution of an organic acid such as formic acid or acetic acid or a mineral acid to — Can be carried out by reacting at 100 ° C for 1 to 24 hours.
  • the subsequent introduction of an acetyl group into a hydroxyl group can be carried out by a conventional method, for example, in an organic solvent such as pyridine, acetonitrile, dichloromethane or the like, in the presence of a base such as pyridine or triethylamine, in the presence of acetyl chloride or anhydrous acetyl. It can be carried out by reacting with an acetylating agent such as acetic acid.
  • reaction when the reaction is carried out with acetic anhydride in pyridine, 2 to 10 moles of acetic anhydride and, if necessary, a catalytic amount of 4-dimethylaminopyridine are added to 1 mole of the above-mentioned isopropylidene derivative.
  • the reaction can be carried out at 0-100 ° C for 1 to 24 hours.
  • the sixth step is a step of condensing the compound represented by the formula [XV] with 2,6-diaminopurine to obtain a compound represented by the formula [XVI].
  • the condensation of the compound represented by the formula [XV] with 2,6-diaminopurine can be carried out by reacting the compound of the formula [XV] with 2,6-diaminopurine in the presence of a Lewis acid.
  • 2,6-Diaminopurine may be used in the form of a silyl sulphate.
  • silyl sulphate bases can be obtained by a known method, for example, the ability to reflux under heat in hexamethyldisilazane and trimethylchlorosilane, or acetonitrile, It can be obtained by heating and refluxing bis (trimethylsilyl) acetoamide in an organic solvent such as 1,2-dichloroethane.
  • the Lewis acids used include trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, tin tetrachloride, zinc chloride, zinc iodide, Examples include anhydrous salted aluminum.
  • the condensation reaction is carried out in an organic solvent such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, toluene or the like, if necessary, under an atmosphere of an inert gas such as argon or nitrogen, with respect to 1 mole of the compound of the formula [XV].
  • the reaction can be carried out by using 1-110 mol of 6-diaminopurine and 0.1 to 10 mol of Lewis acid and reacting at -20 to 150 ° C for about 30 minutes to 24 hours.
  • the seventh step is a step of converting the 2-position amino group of the compound represented by the formula [XVI] to fluorine or chlorine to obtain a compound represented by the formula [XVII].
  • P represents a protecting group
  • X represents a halogen atom
  • R 1 represents an ethur group, a triethylsilyl etur group or a cyano group.
  • the 2-position amino group of the compound represented by the formula [XVI] is treated with a nitrous acid derivative, and then a halogen atom is added to the 2-position of the base moiety using a halogenating reagent.
  • a halogen atom is added to the 2-position of the base moiety using a halogenating reagent.
  • synthesis by converting the halogen atom at the 6-position of the base into an amino group by ammonia treatment. Can be done.
  • Examples of the reagent for replacing the amino group at the 2-position of the compound represented by the formula [XVI] with fluorine include nitrite such as sodium nitrite in tetrafluoroboric acid and t-butyl nitrite in hydrogen fluoride and pyridine. Esters and the like can be exemplified.
  • reaction conditions differ depending on the reagents used. For example, when t-butyl nitrite is used in pyridine hydrogen fluoride, 13-mol t-butyl nitrite is used as a solvent with pyridine hydrogen fluoride as a solvent, and -50 ° C. The C force may be reacted at 0 ° C for about 15 minutes to 5 hours. In the case of a 2,6-difluoropurine derivative, it may be subsequently treated with aqueous ammonia in an organic solvent such as dioxane or methanol.
  • an organic solvent such as dioxane or methanol.
  • the reaction conditions vary depending on the reagent used. For example, when a combination of acetyl chloride-benzyl nitrite ammonium-dimethyl is used, 1 mol of the compound [XVI] in an organic solvent such as dichloromethane is used. After treating 15 mol of benzyltriethylammonium nitrite with 50 mol of acetylacetyl acetyl for 30 minutes to 3 hours at 50 ° C. and room temperature, the compound [XVI] is treated with 50 mol of compound [XVI]. The reaction may be performed for 1 hour at room temperature from ° C to several days. Further, in the case of a 2,6-dichloropurine derivative, it may be treated with aqueous ammonia in an organic solvent such as dioxane or methanol.
  • an organic solvent such as dioxane or methanol.
  • the eighth step is a step of removing the acetyl group protecting the 2′-hydroxyl group of the compound represented by the formula [XVII] to obtain a compound represented by the formula [XVIII].
  • P represents a protecting group
  • X represents a halogen atom
  • R 1 represents an ethur group, a triethylsilyl etur group or a cyano group.
  • the acetyl group can be removed using a suitable base or acid catalyst.
  • a suitable base or acid catalyst sodium hydroxide, sodium hydroxide, or the like in a mixed solvent of an alcoholic solvent such as ethanol and water.
  • examples include potassium hydroxide, triethylamine, and aqueous ammonia.
  • reaction can be carried out by using ammonia water in methanol at 0 to 100 ° C. for 124 hours.
  • the ninth step is a step of reducing the 2′-hydroxyl group of the compound represented by the formula [XVIII] to obtain a compound represented by the formula [XIX].
  • P is a protecting group
  • X is a halogen atom
  • R 1 is an ethur group, a triethylsilyl etur group or a cyano group.
  • the deoxydani of the 2'-hydroxyl group is obtained by converting the 2'-hydroxyl group to a halogenated iodine (iodine, bromine, or chlorine), a phenoxythiocarbol, a thiocarbo-limidazole, or a methyldithiol-potassium. After the conversion, the reduction can be carried out with a radical reducing agent in the presence of a radical initiator.
  • a radical reducing agent in the presence of a radical initiator.
  • the phenoxythiocarbonylation reaction may be carried out, if necessary, in an atmosphere of an inert gas such as argon or nitrogen, under an atmosphere of an organic gas such as tetrahydrofuran, acetonitrile or dichloromethane.
  • an inert gas such as argon or nitrogen
  • an organic gas such as tetrahydrofuran, acetonitrile or dichloromethane.
  • reaction in the coexistence of a base such as dimethylaminopyridine or pyridine, 1 to 10 mol, preferably 112 mol, of the chlorothionoformate phenol derivative per 1 mol of the above compound from which only the protecting group for the hydroxyl group at the 2′-position has been removed
  • a base such as dimethylaminopyridine or pyridine
  • 1 to 10 mol, preferably 112 mol, of the chlorothionoformate phenol derivative per 1 mol of the above compound from which only the protecting group for the hydroxyl group at the 2′-position has been removed.
  • the subsequent reduction reaction is carried out in an organic solvent such as toluene or benzene, if necessary, in an atmosphere of an inert gas such as argon or nitrogen, in the presence of a radical initiator such as azobisisobutyl-tolyl, or the like, in the presence of the above phenoxythiocarbonyl.
  • a radical initiator such as azobisisobutyl-tolyl, or the like
  • 1 to 10 mol, preferably 2 to 5 mol, of a radical reducing agent such as tributyltin hydride or tris (trimethylsilyl) silane is used for 1 mol of the isomer, and the mixture is stirred and reacted at 50 to 150 ° C for about 115 hours. Can be implemented.
  • P is a protecting group
  • X is a halogen atom
  • R 1 is an ethur group, a triethylsilyl eturyl group or a cyano group
  • R 2 is hydrogen, phosphoric acid or a derivative residue thereof.
  • the removal of the protecting group can be appropriately selected from ordinary treatment methods such as acidic hydrolysis, alkaline hydrolysis, tetrabutylammonium fluoride treatment, and catalytic reduction, depending on the protecting group used. Good.
  • R 2 represents a phosphoric acid or a derivative thereof
  • R 2 represents a phosphoric acid or a derivative thereof
  • the compound of the present invention can be separated and purified by appropriately combining methods used for isolating and purifying general nucleosides and nucleotides (eg, recrystallization, ion exchange column chromatography, adsorption column chromatography, etc.). can do.
  • the thus obtained compound can be converted into a salt, if necessary.
  • the composition of the present invention containing these as an active ingredient can be used as a medicament, specifically, It is useful for the treatment of retroviral infections, especially for the treatment of AIDS caused by human immunodeficiency virus (HIV) infection.
  • HIV human immunodeficiency virus
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the age, weight, disease, severity of the patient, tolerability of the drug, administration method, and the like of the patient, and may be appropriately determined based on a combination of these conditions.
  • the power is usually selected from the range of 0.000001-1000 mgZkg body weight, preferably ⁇ 0.000001-1000 mgZkg body weight, and is administered in one or more divided doses.
  • the administration method may be any route such as oral, parenteral, enteral, topical administration and the like.
  • the compound of the present invention it is common to use the compound of the present invention as a composition containing carriers, excipients, and other additives that are commonly used.
  • Carriers include lactose, liquor Solid carrier such as glycerin, sucrose, crystalline cellulose, corn starch, talc, agar, pectin, stearic acid, magnesium stearate, lecithin, sodium chloride, glycerin, peanut oil, polybutylpyrrolidone, olive oil, ethanol, benzyl alcohol , Propylene glycol, water and the like.
  • the dosage form can take any form.
  • a solid carrier when used, tablets, powders, granules, capsules, suppositories, troches, and the like can be used, and a liquid carrier can be used.
  • syrup, emulsion, soft gelatin capsule, cream, gel, paste, spray, injection and the like can be exemplified.
  • the obtained crude compound 12 was dissolved in tetrahydrofuran (10. OmL), and a 1 M solution of tetrabutylammonium fluoride-dimethyl tetrahydrofuran (0.59 mL, 0.59 mmol) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. did. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, chloroform: methanol (10: 1) was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. A compound 13 (52. Omg, 0.19 mmol, 20.0% from compound 4) was obtained.
  • the crude alkyne was dissolved in acetic acid (80. OmL), water (20. OmL) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was azeotroped with toluene.
  • the organic layer was concentrated under reduced pressure, and the obtained crude thiocarbonate was used for the next reaction without purification.
  • the crude thiocarbonate was azeotroped with toluene three times, then dissolved in toluene (30. OmL) and degassed under reduced pressure. This solution was mixed with triptyltin hydride (2.61 mL, 9.70 mmol) and a small amount of azobis (isobutyrate-tolyl) at 80 ° C. in an argon atmosphere, and stirred for 1 hour under the same conditions.
  • Dissolved product 23 (20. Omg, 0.07 mmol) was dissolved in pyridine (1 mL), and phosphonic acid (11.8 mg, 0.144 mmol) and dicyclohexylcarbodiimide (44.7 mg, 0.216 mmol) were added. Stirred for hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is Purified by feed (ODS 10 mL, 0-1% acetonitrile). Dowex the obtained residue
  • the solution was passed through a 50Wx8 column (Na type).
  • the residue obtained by concentrating the passing solution was triturated with methanol ether to obtain compound 24 (4.7 mg, 13 / ⁇ 1, 18.6%).
  • Fine powdered cellulose 25.Omg
  • a tablet is prepared from the above composition by a conventional method.
  • a capsule is prepared from the above composition by a conventional method.
  • the above composition is dissolved in purified water for injection to prepare an injection.
  • Test examples are shown below. In the test, the following compounds of the present invention and known compounds were used as drugs.
  • the compound of the present invention Compound 4: 2, -Doxy _4, -C-Ethyl-N--2 Fluoroadenosine
  • Compound 8 4, -C-Cyano-2,2-Doxy-2-fluoroadenosine
  • HIV Anti-human immunodeficiency virus
  • HeLa CD4ZLTR beta— Gal cells at a rate of 10,000 cells / ⁇ for 96 ⁇ Add to Ell. After 12 to 24 hours, discard the culture medium and add the diluted test drug (100 1).
  • the EC concentration is the concentration of the test drug that reduces the drug by 50%.
  • Compound 4 50 mM Tris-HC1 buffer solution (pH 7.5)
  • 0.5 mL of the adenosine deaminase derived from the intestinal tract of the stomach is added to 0.5 mL, and incubated at 25 ° C.
  • the conventional 2'-doxy-4,1-C-etchurine adenosine (EdAdo) is deaminod
  • the 2'-doxy-4,1-C-ethyl of the compound of the present invention is deaminod.
  • -Ru-2 Fluoroadenosine (diagonal compound 4) was not deaminod at all, indicating that it had resistance to adenosine deaminase.
  • a 6-week-old, male, ICR mouse was orally or intravenously administered a test drug (compound 4: dissolved or suspended in physiological saline) up to 100 mgZkg in groups of 8 animals each, and the mice were allowed to survive and die for 7 days. It was measured.
  • a test drug compound 4: dissolved or suspended in physiological saline

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Description

4，一 C—置換—2—ノヽロアデノシン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、 4' C 置換 2—ハロアデノシン誘導体及びその医薬用途、特にエイズ
(AIDS)の治療用用途に関するものである。
背景技術
[0002] AZT (ジドブジン）、 ddl (ジダノシン）、 ddC (ザルシタビン）、 d4T (スタブジン）、 3T C (ラミブジン）などのヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（nucleoside reverse tran scriptase inhibitors ;NRTIs)にプロテアーゼ阻害剤（protease inhibitors； Pis )をカ卩えた、いわゆる「強力な抗レトロウイルス剤による化学療法 (highly active an tiretroviral therapy ; HAART)」と呼ばれる多剤併用療法によって、 AIDSの臨 床像は一変し、 AIDSによる死亡者数も各国で激減した。
[0003] しかし、 HAARTにより AIDSによる死亡者が激減する一方で、複数の薬剤に対し て交叉而性を示す多剤而性 HIV— 1 (human immunodeficiency virus— 1)株が 出現し、たとえば、 AZTと 3TCの両方に耐性の HIVに感染した患者は、 1990年初 頭ではほとんど見られなかったのに対し、 1995— 1996年になると 42%にものぼつ ていることが報告されている。
[0004] 大類らは、 2，ーデォキシー 4，一 C—ェチュルヌクレオシドを合成し、それら化合物の 抗 HIV活性を測定した結果、特定の構造を有する 2 ' -デォキシ- 4 ' - C -ェチニルヌ クレオシドが AZTと同等あるいは AZTを凌ぐ優れた抗 HIV活性を有すること、 AZT、 ddl、 ddC、 d4T、 3TCなどの複数の抗 HIV剤に耐性を有する多剤耐性ウィルス株 にも有効なことを明らかにした (非特許文献 1一 5、特許文献 1一 3)。
非特許文献 1 : Nucleic Acids Symp Ser, Jan 2000 ; (44) : 105— 6.
非特許文献 2 :J Med Chem, Nov 2000 ;43 (23) :4516-25
非特許文献 3 : Curr Drug Targets Infect Disord, May 2001 ; 1 (1) : 1—10 非特許文献 4:Antimicrob. Agents Chemother. , May 2001 ;45 : 1539— 15 46 非特許文献 5 : Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids, May 2003 ; 22 (5 -8) : 887-9.
非特許文献 6 : Chem. Pharm. Bull. , 42 (1994) , pl688
非特許文献 7 :J. Med. Chem. , 39 (1996) , p3847
非特許文献 8 : Bioorg Med Chem Lett, Nov 2003 ; 13 (21) : 3775-7 特許文献 1： WO00/69876
特許文献 2 : WO00Z69877
特許文献 3： WO03Z68796
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明者らは、 in vitroにおいて、種々の 4，—C 置換ヌクレオシドの中でも特に 優れた抗 HIV活性を示した 4 '—Cーェチュルプリンヌクレオシド誘導体及び 4 '一 C—シ ァノプリンヌクレオシド誘導体について毒性の評価を行った。その結果、（1)最も強い 抗 HIV活性を示す 2, 6—ジァミノプリン誘導体及びグァニン誘導体は in vitro, in vivoにお 、て毒性を示すこと、 (2)毒性の低 、アデニン誘導体は血中でアデノシン デァミナーゼにより速やかにヒポキサンチン誘導体へと変換され、抗 HIV活性が減弱 することが明ら力となった。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは、選択係数 (細胞毒性濃度 Z抗 HIV活性濃度)の更なる向上とアデ ノシンデァミナーゼによる不活性ィ匕に対する耐性付与を目的とし、種々の 4' C—置 換プリンヌクレオシドの中で、強い抗 HIV活性を示し、かつ毒性の低い 4，一 C 置換 2'—デォキシアデノシンをリード化合物とし、このリードィ匕合物に化学的修飾を施すこ とにより数多くの誘導体を合成した。
[0007] 従来、アデノシンデァミナーゼによる不活性ィ匕に対する耐性付与に関しては、アデ ノシン誘導体の塩基部 2位に電子吸引性のハロゲン原子を導入することにより、アデ ノシンデァミナーゼに対して若干の抵抗性を示すようになることが知られて 、る（非特 許文献 6と 7)が、ハロゲン原子の導入による選択係数の向上に関しては何ら示唆さ れていない。 [0008] 唯一、 d4T (スタブジン； 2，， 3，一ジデヒドロー 3，ーデォキシチミジン）の 4，位にェチ -ル基を導入することで選択係数の向上が報告されているものの (非特許文献 8)、 基本骨格を著しく異にするプリン系ヌクレオシドであるアデノシン誘導体で同様の効 果を期待することはできず、何ら参考になるものではな力つた。
[0009] 新たに合成した誘導体の抗 HIV活性等を検討した結果、リードィ匕合物である 2 '— デォキシー 4，—Cーェチュルアデノシンの塩基部 2位にフッ素原子を導入した 2 '—デ ォキシ 4，一 C ェチ-ルー 2 フルォロアデノシンは、アデノシンデァミナーゼによる 不活性ィ匕に対する耐性付与だけでなぐ AZT、 ddl、 ddC、 d4T、 3TCなどの複数の 抗 HIV剤に耐性を有する多剤耐性ウィルス株にも有効で、しかも抗 HIV活性が増強 され、一方で、その細胞毒性は著しく減少することが明らかとなった。
[0010] したがって、本発明は、この知見を更に発展させ、 2—ハロアデニンを核酸塩基とし 、糖部 4位にェチュル基又はシァノ基を有する種々の 4' C—置換 2—ハロアデノシ ン誘導体を合成し、その活性を確認することにより完成されたものである。
[0011] すなわち、本発明は、下記式 [Ι]、 [Π]又は [III]で表される 4' C 置換 2—ハロア デノシン誘導体及び当該誘導体と薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組 成物に関するものである。
[0012] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0013] (式中、 Xはハロゲン原子、 R1はェチュル基又はシァノ基、 R2は、水素原子、リン酸又 はその誘導体残基を示す。 )
また、本発明は、上記 4' C 置換 2—ハロアデノシン誘導体又はそれを含む医薬 組成物をヒトを含む動物に投与することを特徴とするエイズの治療方法に関するもの である。
発明の効果
[0014] 本発明化合物は、後述試験例に示すように、たとえば、 2'—デォキシー 4' Cーェチ 二ルー 2—フルォロアデノシンは、アデノシンデァミナーゼによる不活性ィ匕に対する耐 性付与だけでなぐ AZT、 ddl、 ddC、 d4T、 3TCなどの複数の抗 HIV剤に耐性を有 する多剤耐性ウィルス株にも有効で、し力もリード化合物である 2 '—デォキシー 4 ' C ーェチュルアデノシンの抗 HIV活性と比較して 144倍と予想できないほどに抗 HIV 活性が増強され、一方で、その細胞毒性は著しく減少することが明らかとなった。この 結果、この化合物の選択係数は 110, 000となり、従来の 2'—デォキシー 4，一 C—ェチ -ルアデノシン (EdAdo)の 1, 630を遙かに上回る驚くべき結果となった。
このように、本発明化合物は、優れた抗 HIV作用、特に AZT、 DDI, DDC、 D4T、 3TCなどの抗 HIV剤の複数の薬剤に耐性を有する多剤耐性 HIV株にも有効で、細 胞毒性も低ぐアデノシンデァミナーゼによる不活性ィ匕に対する耐性も付与されてい ることから、医薬品、特にエイズ治療薬として有用である。
図面の簡単な説明
[0015] [図 1]アデノシンデァミナーゼによる脱ァミノ化反応における化合物の安定性を示した ものである。黒四角は本発明化合物 2'—デォキシー 4，一 C一ェチ-ルー 2 フルォロア デノシンの結果を、黒丸は公知の 2 '—デォキシー 4，—Cーェチュルアデノシンの結果 を示したものである。
[図 2]酸性条件下における本発明化合物 2 '—デォキシー 4 ' C ェチ-ルー 2 フルォ ロアデノシンの安定性を示したものである。
[図 3]酸性条件下における公知の 2' , 3'—ジデォキシアデノシン (ddAdo)の安定性 を示したものである。
[図 4]本発明化合物 2 '—デォキシー 4，一 C一ェチ-ルー 2 フルォロアデノシンを投与 後のマウスの体重変化を示したものである。図 4中のグラフ Aは経口投与時の結果を 、グラフ Bは静脈内投与時の結果を示す。なお、各グラフ中の丸印はプラセボを示し 、三角印、四角印は投与量がそれぞれ 30mgZkg、 lOOmgZkgのときの結果を示 す。
発明を実施するための最良の形態
[0016] (1)化合物
本発明化合物は、前記式 [Ι]、 [Π]又は [III]で表されるものである。上記式中、 R2 のリン酸又はその誘導体残基としては、リン酸残基、ジリン酸残基、トリリン酸残基、ホ スホン酸残基、及びこれらのジエステル、トリエステル等のポリエステル、モノアミデー ト、ジアミデート等のアミデート、チォエート、セレノエート、ボラノエ一ト等を例示する ことができる。また、 Xのハロゲン原子としては、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子又 は塩素原子を例示することができる。
[0017] このような化合物のうち、（a) R2が水素原子又はホスホン酸残基、（b)Xがフッ素原 子又は塩素原子、（c)R1がェチニル基である条件の 1つ又は複数を満たすものを好 適な化合物として例示することができる。具体的には、以下の化合物を挙げることが できる。
[0018] <式 [I]化合物 >
2，ーデォキシー 4，一 C ェチ-ルー 2—フルォロアデノシン、 4，—C シァノ—2，—デォ キシー 2—フルォロアデノシン、 2—クロ口— 2，ーデォキシー 4，—Cーェチュルアデノシン 又は 2，ーデォキシー 4，—C ェチ-ルー 2—フルォロアデノシン 5，一 H ホスホネート
[0019] <式 [Π]化合物 >
2，， 3，ージデヒドロ— 2，， 3，ージデォキシ 4，一 C ェチ-ルー 2—フルォロアデノシン 、 2，， 3，ージデヒドロ一 2，， 3，一ジデォキシー 4，一 C一シァノ一2 フルォロアデノシン、 2 ，， 3，ージデヒドロー 2，， 3，—ジデォキシ 4，一 C—ェチ-ルー 2 クロロアデノシン又は 2 ，， 3，ージデヒドロー 2，， 3，—ジデォキシ一 4，一 C—ェチ-ルー 2 フルォロアデノシン 5， —H—ホスホネート
[0020] <式 [III]化合物 >
2' , 3しジデォキシー 4，— C—ェチュル— 2—フルォロアデノシン、 2，， 3しジデォキ シー 4，一 C—シァノ—2 フルォロアデノシン、 2，， 3，一ジデォキシー 4，一 C—ェチ-ルー 2—クロロアデノシン又は 2， , 3，—ジデォキシ 4，一 C—ェチ-ルー 2 フルォロアデノシ ン 5'— H ホスホネート
[0021] 本発明化合物は、塩、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい。そのような塩と しては、 R2が水素原子である場合には塩酸塩又は硫酸塩などの酸付加物、 R2がリン 酸残基である場合にはナトリウム塩、カリウム塩又はリチウム塩などのアルカリ金属塩 、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩もしくはアンモ-ゥム塩などの薬学的に許 容される任意の塩が例示される。
また、水和物又は溶媒和物としては、本発明の化合物又はその塩 1分子に対し、 0 . 1一 3. 0分子の水又は溶媒が付着したものを例示することができる。更に、本発明 の化合物には、互変異性体などの各種異性体も包含されうる。
[0022] (2)製造法
本発明化合物 [I]は、以下に説明する工程により製造することができる。 第 1工程；
第 1工程は式 [IV]で表される化合物の 3 '位水酸基及び 5 '位水酸基を保護し、式 [ V]で表される化合物を得る工程である。
[0023] [化 2]
Figure imgf000008_0001
[0024] (式中、 Pは保護基， R1はェチュル基又はシァノ基を示す。 )
[0025] 式 [IV]で表される原料化合物のうち、 R1がェチュル基である化合物 ίお. Med. C hem. , 43, 4516— 4525 (2000)に記載されており、 R1がシァノ基である化合物は WO03Z68796に記載されており、公知である。
Pで表される 3' , 5'位水酸基の保護基としては、水酸基の保護基として常用されて いるものであればよぐたとえばエーテル系保護基、ァシル系保護基、シリル系保護 基、ァセタール系保護基などを例示することができる。より具体的には、エーテル系 保護基としては、メチルエーテル、第 3級ブチルエーテル、ベンジルエーテル、メトキ シベンジルエーテル、トリチルエーテルなどを、ァシル系保護基としてはァセチル、ベ ンゾィル、ビバロイルなどを、シリル系保護基としては tーブチルジメチルシリル、 tーブ チルジフヱ-ルシリル、トリメチルシリル、トリェチルシリルなどを、ァセタール系保護基 としてはイソプロピリデン、ェチリデン、メチリデン、ベンジリデン、テトラヒドロビラ-ル、 メトキシメチルなどをそれぞれ使用することができる。
[0026] 保護基の導入は常法によって行うことができる。たとえば、ピリジン、ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、アルカリ金属アルコキシド、トリェチルァミン、 4ージメチルァミノピリジン、イミダゾール等の塩基の存在下、式 (IV)の化合物と保護 基導入試薬 (例えば、アルキルハライド、酸ノヽライド、酸無水物、アルキルシリルハラ イド等）とを、—10— 100°Cで反応させることによって実施することができる。
[0027]
第 2工程は、式 [V]で表される化合物の 2位アミノ基をハロゲン原子へと変換し、式 [VI]で表される化合物を得る工程である。
[0028]
Figure imgf000009_0001
[0029] (式中、 Pは保護基、 Xはハロゲン原子、 R1はェチュル基又はシァノ基を示す。 ) [0030] 式 [VI]で表される化合物は、式 [V]で表される化合物の 2位アミノ基を亜硝酸誘導 体で処理後、ハロゲン化試薬を用いて塩基部 2位にハロゲン原子を導入するか、又 は、 2, 6位のアミノ基を同条件下処理し、 2, 6 ジハロプリン誘導体とした後、アンモ ユア処理により塩基部 6位のハロゲン原子をァミノ基とすることで合成することができ る。
[0031] 式 [V]で表される化合物の 2位アミノ基をフッ素へと置換する試薬としては、テトラフ ルォロホウ酸中の亜硝酸ナトリウム、フッ化水素 ピリジン中の亜硝酸 t ブチル等の 亜硝酸エステルなどを例示することができる。
[0032] 反応条件は用いる試薬により異なり、たとえば、フッ化水素 ピリジン中、亜硝酸 t ブチルを用いる場合、フッ化水素 ピリジンを溶媒として、亜硝酸 t ブチルを 1一 3モ ル用い、 50°Cから室温で 15分から 5時間程度反応させればよい。また、 2, 6—ジフ ルォロプリン誘導体とした場合は、引き続き、ジォキサン、メタノール等の有機溶媒中 、アンモニア水処理すればよい。
[0033] 一方、式 [V]で表される化合物の 2位アミノ基を塩素へと置換する試薬としては、ジ クロロメタンなどの有機溶媒中、三塩ィ匕アンチモン 亜硝酸 tーブチル、塩ィ匕ァセチル 亜硝酸べンジルトリェチルアンモ-ゥムの組み合わせなどを例示することができる。
[0034] 反応条件は用いる試薬により異なり、たとえば、塩ィ匕ァセチルー亜硝酸べンジルトリ ェチルアンモ-ゥムの組み合わせを用いる場合、ジクロロメタン等の有機溶媒中、化 合物 [V] 1モルに対して、亜硝酸べンジルトリェチルアンモ -ゥム 1一 5モルと 1一 5モ ルの塩ィ匕ァセチルとを 50°C力も室温で 30分間から 3時間程度処理した後、化合物 [V]を 50°Cから室温で 1時間力も数日間反応させればよい。また、 2, 6—ジクロロブ リン誘導体とした場合は、引き続き、ジォキサン、メタノール等の有機溶媒中、アンモ ニァ水処理すればよい。
[0035] こうして得られたィ匕合物 [VI]の保護基を除去して、 R2が水素である本発明化合物 を得、必要に応じてリン酸ィ匕して本発明化合物を得る。
[0036] [化 4]
Figure imgf000010_0001
[0037] (式中、 Pは保護基、 Xはハロゲン原子、 R1はェチュル基又はシァノ基、 R2は水素原 子、リン酸又はその誘導体残基を示す。 )
保護基の除去は、使用した保護基に応じ、酸性加水分解、アルカリ性加水分解、フ ッ化テトラプチルアンモ -ゥム処理、接触還元などの通常の処理方法から適宜選択し て行えばよい。
[0038] [化 5]
Figure imgf000010_0002
[0039] (式中、 Xはハロゲン原子、 R1はェチュル基又はシァノ基、 R2は水素を示す。 )
[0040] 本発明化合物の 5'— H ホスホネート誘導体 [VII]を得るには、有機溶媒中、適当 な縮合剤を用い、 R2が水素である化合物 [I]とホスホン酸を縮合すればよい。用いる 有機溶媒として、ピリジン、又はトリェチルァミン等の塩基存在下でのジメチルホルム アミド、縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミ ド、水溶性カルボジイミド等のカルボジイミド、塩化トルエンスルホ-ル等のスルホン 酸ノヽロゲンィ匕物、塩ィ匕ジフエ-ルリン酸等のリン酸塩ィ匕物を例示することができる。
[0041] 反応条件は用いる試薬により異なり、たとえば、ピリジン中、ジシクロへキシルカルボ ジイミドを用いる場合、化合物 [1] 1モルに対して、ホスホン酸を 1一 5モル、ジシクロへ キシルカルボジイミドを 1一 10モル用 、、 0°C— 50°Cで 1一 24時間程度反応させるこ とにより実施できる。
[0042] また、 R2がモノリン酸残基である化合物を得る場合には、 R2が水素原子である化合 物をォキシ塩化リン、テトラクロ口ピロリン酸などのヌクレオシドの 5，位の選択的なリン 酸化に使用されるリン酸化剤と反応させることにより、更に、 R2がジリン酸、トリリン酸 残基である化合物を得るには、対応する 5 '—モノリン酸ィ匕合物をホスホイミダゾリド、 ホスホモルホリデート、ジフエニルリン酸無水物などを用いて活性ィ匕した後、それぞれ 、リン酸、ピロリン酸、又はこれらの適当な塩と反応させることにより、遊離酸型又は塩 型の目的化合物を得ることができる。
[0043] 本発明化合物 [Π]は、以下に説明する工程により製造することができる。
第 1工程；
第 1工程は式 [I]で表され、 R2が水素である化合物の 5 '位水酸基を選択的に保護 し、式 [VIII]で表される化合物を得る工程である。
[0044] [化 6]
Figure imgf000011_0001
[0045] (式中、 Pは保護基、 Xはハロゲン原子、 R1はェチュル基又はシァノ基、 R2は水素を 示す。）
[0046] Pで表される 5'位水酸基の保護基としては、 1級水酸基の選択的な保護基として常 用されているものであればよぐ具体的には、トリメトキシトリチル基、ジメトキシトリチル 基、メトキシトリチル基、トリチル基、 tーブチルジメチルシリル基、 tーブチルジフエ-ル シリル基、ベンゾィル基等を例示することができる。
[0047] 保護基の導入反応は、前記と同様の方法にて実施できる。
[0048] 第 2工程；
第 2工程は、式 [VIII]で表される化合物の 3'位水酸基を脱水し、 2' , 3'- 2重結合 とし、化合物式 [VIV]とする工程である。
[0049] [化 7]
Figure imgf000012_0001
[0050] (式中、 Pは保護基、 Xはハロゲン原子、 R1はェチュル基又はシァノ基を示す。 ) 化合物 [VIII]の 3 '位水酸基を脱水し、化合物 [VIV]とするには、化合物 [VIII]の 3'位水酸基をハロゲン原子、又は、メタンスルホン酸、クロロメタンスルホン酸、トルェ ンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸等のスルホン酸エステルのような脱離能を 有する官能基へと変換後、これを塩基処理により脱離させることで実施できる。
[0051] 反応条件は用いる試薬により異なり、たとえば、トリフルォロメタンスルホン酸エステ ルを経る反応を用いる場合、ジクロロメタン、ピリジン等の有機溶媒中、トリフルォロメ タンスルホン酸無水物とピリジン、トリェチルァミン等の塩基をそれぞれ、 1一 5モル、 5— 10モル用い、—78°C—室温で 1時間一 24時間程度反応させることにより実施で きる。
[0052] こうして得られたィ匕合物 [VIV]の保護基を除去して、 R2が水素である本発明化合 物を得、必要に応じてリン酸ィ匕して本発明化合物を得る。 [0053] [化 8]
Figure imgf000013_0001
[0054] (式中、 Xはハロゲン原子、 Pは保護基、 R1はェチュル基又はシァノ基、 R2は、水素 原子、リン酸又はその誘導体残基を示す。 )
[0055] 保護基の除去は、使用した保護基に応じ、酸性加水分解、アルカリ性加水分解、フ ッ化テトラプチルアンモ -ゥム処理、接触還元などの通常の処理方法から適宜選択し て行えばよい。
[0056] R2がリン酸又はその誘導体残基を示す化合物は、前記式 [I]化合物と同様の方法 で合成することができる。
[0057] 本発明化合物 [III]は、以下に説明する工程により製造することができる。
第 1工程；
第 1工程は、式 [X]で表される化合物の 4位のヒドロキシメチル基を酸ィ匕してアルデ ヒドィ匕合物とし、更にトリェチルシリルェチニル化合物、又はシァノ化合物へと変換す ることにより式 [XI]で表される化合物を得る工程である。
[0058] [化 9]
Figure imgf000013_0002
[0059] (R1はェチュル基、トリェチルシリルェチュル基又はシァノ基を示す。）
[0060] 原料化合物は、式 [X]で表される公知化合物である（Biosci. Biotech. Biochem . , 57, 1433—1438 (1993) )。トリエチルシリルェチ-ルイ匕合物への変換反応は、 式 [X]ィ匕合物の 4位ヒドロキシメチル基をホルミル基へと酸ィ匕した後、これをジブロモ ビュル基へと変換し、引き続き、強塩基処理するにより脱ブロモ化水素することにより 実施できる。
[0061] 式 [X]で表される化合物の 4ーヒドロキシメチル基をホルミル基に変換する場合、用 いる酸化剤としては、無水クロム酸、ピリジンと無水酢酸との複合試薬、ピリジンクロ口 クロメート、ピリジンジクロメートなどのクロム系酸化剤；デス マーチン試薬などの高原 子価ヨウ素酸化剤；ジメチルスルホキシドと無水酢酸、塩ィ匕ォキサリル又はジシクロへ キシルカルボジイミドとを組み合わせて用いるジメチルスルホキシド系酸化剤などを ί列示することができる。
[0062] 反応条件は用いる酸化剤により異なり、たとえば、塩ィ匕ォキサリルとジメチルスルホ キシドを用いて酸化する場合、ジクロロメタンなどの有機溶媒中、必要によりアルゴン 、窒素などの不活性ガス雰囲気下、式 [X]化合物 1モルに対して塩ィ匕ォキサリルとジ メチノレスノレホキシドをそれぞれ 1一 5モノレ、 1. 5— 6モノレ用!/、、 100— 0°Cで 15分力 ら 2時間程度反応させ、トリェチルァミンなどの塩基類を 2— 10モル添加し、更に室 温にて 15分から 2時間程度反応させることにより実施できる。
[0063] 次に、得られたアルデヒド化合物力 アルキンィ匕合物への変換は、アルデヒド化合 物を増炭反応 (C C結合形成反応）に付し、強塩基で処理してメタルアルキ-ルイ匕 合物とし、最後に保護基を導入することにより実施できる。増炭反応は、ジクロロメタン 、ジクロロェタンなどの有機溶媒中、必要によりアルゴン、窒素などの不活性ガス雰囲 気下、先に得られたアルデヒド化合物 1モルに対して四臭化炭素とトリフエニルホスフ インをそれぞれ 1一 5モルと 2— 10モル用い、 0— 50°Cで 15分一 3時間程度反応させ ること〖こより実施できる。
[0064] 強塩基処理は、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、ジメトキシェタンなどの有機溶 媒中、必要によりアルゴン、窒素などの不活性ガス雰囲気下、増炭反応により得られ た化合物 1モルに対してメチルリチウム、 n—ブチルリチウム、 tーブチルリチウムなどの リチウム化合物 2— 4モル用い、 -100一一 20°Cで 5— 60分程度反応させることにより 実施できる。更に、得られたィ匕合物のアルキニル基にシリル系保護基を導入する場 合、上記強塩基処理に続けてクロロトリエチルシランなどのシリル化剤を添加し、反応 させること〖こより実施することができる。
[0065] 一方、式 [X]化合物のシァノ化合物への変換反応は、式 [X]化合物の 4位ヒドロキ シメチル基をホルミル基へと酸ィ匕した後、これをォキシム化合物へと変換し、引き続き 、得られたォキシム化合物を脱水することにより実施できる。 [0066] 式 [X]で表される化合物の 4ーヒドロキシメチル基をホルミル基に変換する場合、用 いる酸化剤としては、無水クロム酸、ピリジンと無水酢酸との複合試薬、ピリジンクロ口 クロメート、ピリジンジクロメートなどのクロム系酸化剤；デス マーチン試薬などの高原 子価ヨウ素酸化剤；ジメチルスルホキシドと無水酢酸、塩ィ匕ォキサリル又はジシクロへ キシルカルボジイミドとを組み合わせて用いるジメチルスルホキシド系酸化剤などを ί列示することができる。
[0067] 反応条件は用いる酸化剤により異なり、たとえば、塩ィ匕ォキサリルとジメチルスルホ キシドを用いて酸化する場合、ジクロロメタンなどの有機溶媒中、必要によりアルゴン 、窒素などの不活性ガス雰囲気下、式 [X]化合物 1モルに対して塩ィ匕ォキサリルとジ メチノレスノレホキシドをそれぞれ 1一 5モノレ、 1. 5— 6モノレ用!/、、 100— 0°Cで 15分力 ら 2時間程度反応させ、トリェチルァミンなどの塩基類を 2— 10モル添加し、更に室 温にて 15分から 2時間程度反応させることにより実施できる。
[0068] アルデヒドィ匕合物のォキシム化合物への変換は、ピリジン等の有機溶媒中、アルデ ヒド化合物 1モルに対して 1一 5モルの塩酸ヒドロキシルァミンを使用し、室温一 100 °Cで 30分一 3時間程度反応させることにより実施できる。
[0069] ォキシム化合物の脱水は、ジクロロメタン、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン等の有 機溶媒中、ピリジン、トリェチルァミン、酢酸ナトリウム等の塩基存在下、ホスゲン、力 ルポ-ルジイミダゾール、塩化メタンスルホ -ル、無水酢酸等の脱水剤を用いること で実施できる。
[0070] 脱水反応条件は用いる脱水剤により異なり、たとえば、塩化メタンスルホ -ルを用い て脱水する場合、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン等の有機溶媒中、ォキシ ム化合物 1モルに対して塩化メタンスルホ-ルとトリエチルァミンをそれぞれ 1一 5モル 、 5— 10モル用い、—50°C—室温で 15分一 2時間程度反応させることにより実施でき る。
[0071] 第 2工程；
第 2工程は、式 [XI]で表される化合物の 3, 5位の水酸基を保護するメトキシベンジ リデン基を除去し、式 [XII]で表される化合物とする工程である。 [0072] [化 10]
Figure imgf000016_0001
[XI] [Xll]
[0073] (R1はェチニル基、トリェチルシリルェチニル基又はシァノ基を示す。 )
[0074] 保護基の除去法としては、酸性加水分解、接触還元等の処理方法から適宜選択し て行えばよい。
[0075] 反応条件は用いる反応により異なり、たとえば、酸性加水分解を用いるときは、式 [ XI]の化合物をギ酸、酢酸等の有機酸、又は鉱酸の水溶液中、 0— 100°Cで 1一 24 時間反応させることにより実施できる。
[0076] 第 3工程；
第 3工程は式 [ΧΠ]で表される化合物の 5位水酸基を選択的に保護し、式 [ΧΙΠ]で 表される化合物を得る工程である。
[0077] [化 11]
OH OH H O '
^° 0/ ^ °^0/
[XII] [XIII]
[0078] (式中、 Ρは保護基、 R1はェチュル基、トリェチルシリルェチュル基又はシァノ基を示 す。）
[0079] Ρで表される 5位水酸基の保護基としては、 1級水酸基の選択的な保護基として常 用されているものであればよぐ具体的には、トリメトキシトリチル基、ジメトキシトリチル 基、メトキシトリチル基、トリチル基、 tーブチルジメチルシリル基、 tーブチルジフエ-ル シリル基、ベンゾィル基等を例示することができる。
保護基の導入反応は、前記と同様の方法にて実施できる。
[0080] 第 4工程；
第 4工程は式 [ΧΙΠ]で表される化合物の 3位水酸基を還元し、式 [XIV]で表される 化合物を得る工程である。 [0081] [化 12] I
Figure imgf000017_0001
[0082] (式中、 Pは保護基、 R1はェチュル基、トリェチルシリルェチュル基又はシァノ基を示 す。）
[0083] 3位水酸基のデォキシィ匕は、 3位水酸基をハロゲン化体 (ヨウ素体、臭素体、塩素体 )、フエノキシチォカルボ-ル体、チォカルボ-ルイミダゾール体、メチルジチォカル ボネート体等に変換した後、ラジカル開始剤存在下、ラジカル還元剤により還元する こと〖こよって行うことができる。
[0084] 例えば、フエノキシチォカルボニル体に導いてデォキシィ匕する場合、フエノキシチ ォカルボ二ルイ匕反応は、必要によりアルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下、テトラ ヒドロフラン、ァセトニトリル、ジクロロメタン等の有機溶媒中、ジメチルァミノピリジン、 ピリジン等の塩基共存下、 3位水酸基の保護基のみ除去された上記化合物 1モルに 対してクロロチオノギ酸フエ-ル誘導体 1一 10モル、好ましくは 1一 2モル用い、 0— 5 0°Cで 0. 5— 5時間程度撹拌反応させることにより実施することができる。
[0085] 続けて行う還元反応は、トルエン、ベンゼン等の有機溶媒中、必要によりアルゴン、 窒素等の不活性ガス雰囲気下、ァゾビスイソプチ口-トリル等のラジカル開始剤存在 下、上記フエノキシチォカルボニル体 1モルに対して水素化トリブチルスズ、トリス（トリ メチルシリル）シラン等のラジカル還元剤 1一 10モル、好ましくは 2— 5モル用い、 50 一 150°Cで 1一 5時間程度撹拌反応させることにより実施することができる。
[0086] 第 5工程;
第 5工程は式 [XIV]で表される化合物の 1, 2位イソプロピリデン基を除去後、生じ た水酸基をァセチルイ匕し、式 [XV]で表される化合物を得る工程である。
[0087] [化 13]
Figure imgf000017_0002
[0088] (式中、 Pは保護基、 R1はェチュル基、トリェチルシリルェチュル基又はシァノ基を示 [0089] 1, 2位イソプロピリデン基の除去法として、酸性加水分解の条件を用いるときは、式 [XIV]ィ匕合物をギ酸、酢酸等の有機酸、又は鉱酸の水溶液中、 0— 100°Cで 1一 24 時間反応させることにより実施できる。
[0090] 引き続ぐ水酸基へのァセチル基の導入は、常法により行うことができ、たとえば、ピ リジン、ァセトニトリル、ジクロロメタン等の有機溶媒中、ピリジン、トリェチルァミン等の 塩基存在下、塩化ァセチル、無水酢酸などのァセチル化剤と反応させることにより実 施することができる。
[0091] たとえば、ピリジン中、無水酢酸により反応を行う場合、上記の脱イソプロピリデン体 1モルに対して、 2— 10モルの無水酢酸、及び、場合に応じて、触媒量の 4ージメチル アミノビリジンを用い、 0— 100°Cで 1一 24時間反応させることにより実施できる。
[0092] 第 6工程；
第 6工程は式 [XV]で表される化合物を、 2, 6—ジァミノプリンと縮合し、式 [XVI]で 表される化合物を得る工程である。
[0093] [化 14]
Figure imgf000018_0001
[0094] (式中、 Pは保護基、 R1はェチュル基、トリェチルシリルェチュル基又はシァノ基を示 す。）
[0095] 式 [XV]で表される化合物と 2, 6—ジァミノプリンとの縮合は、ルイス酸存在下、式 [ XV]の化合物を 2, 6—ジァミノプリンと反応させることによって行うことができる。 2, 6- ジァミノプリンはシリルイ匕したものを用いてもよぐこのようなシリルイ匕した塩基類は公 知の方法、たとえばへキサメチルジシラザンとトリメチルクロロシラン中で加熱環流す る力、又はァセトニトリル、 1, 2—ジクロロェタン等の有機溶媒中、ビス（トリメチルシリ ル)ァセトアミドと加熱還流することにより得ることができる。使用するルイス酸としては 、トリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル、四塩化すず、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、 無水塩ィ匕アルミニウムなどが例示される。
[0096] 縮合反応は、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、ァセトニトリル、トルエン等の有 機溶媒中、必要によりアルゴン、窒素などの不活性ガス雰囲気下、式 [XV]の化合物 1モルに対し 2, 6—ジァミノプリン 1一 10モル及びルイス酸 0. 1— 10モルとを用い、— 20— 150°Cで 30分一 24時間程度反応させることにより実施することができる。
[0097] 第 7工程；
第 7工程は、式 [XVI]で表される化合物の 2位アミノ基をフッ素又は塩素へと変換し 、式 [XVII]で表される化合物を得る工程である。
[0098] [化 15]
Figure imgf000019_0001
[0099] (式中、 Pは保護基、 Xはハロゲン原子、 R1はェチュル基、トリェチルシリルェチュル 基又はシァノ基を示す。 )
[0100] 式 [XVII]で表される化合物は、式 [XVI]で表される化合物の 2位アミノ基を亜硝酸 誘導体で処理後、ハロゲン化試薬を用いて塩基部 2位にハロゲン原子を導入するか 、又は、 2, 6位のアミノ基を同条件下処理し、 2, 6 ジハロプリン誘導体とした後、ァ ンモユア処理により塩基部 6位のハロゲン原子をァミノ基とすることで合成することが できる。
[0101] 式 [XVI]で表される化合物の 2位アミノ基をフッ素へと置換する試薬としては、テトラ フルォロホウ酸中の亜硝酸ナトリウム、フッ化水素 ピリジン中の亜硝酸 t ブチル等 の亜硝酸エステルなどを例示することができる。
[0102] 反応条件は用いる試薬により異なり、たとえば、フッ化水素 ピリジン中、亜硝酸 t ブチルを用いる場合、フッ化水素 ピリジンを溶媒として、亜硝酸 t ブチルを 1一 3モ ル用い、— 50°C力も 0°Cで 15分から 5時間程度反応させればよい。また、 2, 6—ジフ ルォロプリン誘導体とした場合は、引き続き、ジォキサン、メタノール等の有機溶媒中 、アンモニア水処理すればよい。 [0103] 一方、式 [XVI]で表される化合物の 2位アミノ基を塩素へと置換する試薬としては、 ジクロロメタンなどの有機溶媒中、三塩ィ匕アンチモン 亜硝酸 tーブチル、塩化ァセチ ルー亜硝酸べンジルトリェチルアンモ-ゥムの組み合わせなどを例示することができ る。
[0104] 反応条件は用いる試薬により異なり、たとえば、塩ィ匕ァセチルー亜硝酸べンジルトリ ェチルアンモ-ゥムの組み合わせを用いる場合、ジクロロメタン等の有機溶媒中、化 合物 [XVI] 1モルに対して、亜硝酸べンジルトリェチルアンモ -ゥム 1一 5モルを 50 °Cから室温で 30分間から 3時間程度、 1一 5モルの塩ィ匕ァセチルと処理した後、化合 物 [XVI]を 50°Cから室温で 1時間力 数日間反応させればよい。また、 2, 6—ジク ロロプリン誘導体とした場合は、引き続き、ジォキサン、メタノール等の有機溶媒中、 アンモニア水処理すればよ 、。
[0105] 第 8工程；
第 8工程は、式 [XVII]で表される化合物の 2 '位水酸基を保護するァセチル基を除 去し、式 [XVIII]で表される化合物を得る工程である。
[0106] [化 16]
Figure imgf000020_0001
[0107] (式中、 Pは保護基、 Xはハロゲン原子、 R1はェチュル基、トリェチルシリルェチュル 基又はシァノ基を示す。 )
[0108] ァセチル基の除去は、適当な塩基又は酸触媒を用いて行うことができ、例えば塩基 触媒を用いる場合、エタノール等のアルコール系溶媒と水との混合溶媒中、水酸ィ匕 ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、トリェチルァミン、アンモニア水等を例示することができる
[0109] 例えば、メタノール中、アンモニア水を用い、 0— 100°Cで 1一 24時間反応させるこ とにより、実施できる。
[0110] 第 9工程； 第 9工程は、式 [XVIII]で表される化合物の 2'位水酸基を還元し、式 [XIX]で表さ れる化合物を得る工程である。
[0111] [化 17]
Figure imgf000021_0001
[0112] (式中、 Pは保護基、 Xはハロゲン原子、 R1はェチュル基、トリェチルシリルェチュル 基又はシァノ基を示す。 )
[0113] 2'位水酸基のデォキシィ匕は、 2'位水酸基をハロゲンィ匕体 (ヨウ素体、臭素体、塩素 体）、フエノキシチォカルボ-ル体、チォカルボ-ルイミダゾール体、メチルジチォ力 ルポネート体等に変換した後、ラジカル開始剤存在下、ラジカル還元剤により還元す ること〖こよって行うことができる。
[0114] 例えば、フエノキシチォカルボニル体に導 ヽてデォキシ化する場合、フエノキシチ ォカルボ二ルイ匕反応は、必要によりアルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下、テトラ ヒドロフラン、ァセトニトリル、ジクロロメタン等の有機溶媒中、ジメチルァミノピリジン、 ピリジン等の塩基共存下、 2'位水酸基の保護基のみ除去された上記化合物 1モル に対してクロロチオノギ酸フエ-ル誘導体 1一 10モル、好ましくは 1一 2モル用い、 0 一 50°Cで 0. 5— 5時間程度撹拌反応させることにより実施することができる。
[0115] 続けて行う還元反応は、トルエン、ベンゼン等の有機溶媒中、必要によりアルゴン、 窒素等の不活性ガス雰囲気下、ァゾビスイソプチ口-トリル等のラジカル開始剤存在 下、上記フエノキシチォカルボニル体 1モルに対して水素化トリブチルスズ、トリス（トリ メチルシリル）シラン等のラジカル還元剤 1一 10モル、好ましくは 2— 5モル用い、 50 一 150°Cで 1一 5時間程度撹拌反応させることにより実施することができる。
[0116] こうして得られたィ匕合物 [XIX]の水酸基、及び、ェチュル基の保護基を除去して、 R2が水素である本発明化合物を得、必要に応じてリン酸ィ匕して本発明化合物を得る [0117] [化 18]
Figure imgf000022_0001
[XIX] [III]
[0118] (式中、 Pは保護基、 Xはハロゲン原子、 R1はェチュル基、トリェチルシリルェチュル 基又はシァノ基、 R2は、水素、リン酸又はその誘導体残基を示す。 )
[0119] 保護基の除去は、使用した保護基に応じ、酸性加水分解、アルカリ性加水分解、フ ッ化テトラプチルアンモ -ゥム処理、接触還元などの通常の処理方法から適宜選択し て行えばよい。
また、 R2がリン酸又はその誘導体残基を示す化合物は、前記式 [I]化合物と同様の 方法で合成することができる。
[0120] 本発明化合物は、一般のヌクレオシド、ヌクレオチドの単離精製に使用されている 方法 (例えば、再結晶法、イオン交換カラムクロマトグラフィー、吸着カラムクロマトダラ フィ一など)を適宜組み合せて分離精製することができる。このようにして得られたィ匕 合物は、必要に応じて塩とすることもできる。
[0121] (3)用途
本発明化合物は、後述の試験例に示すようにレトロウイルスに対して優れた抗ウイ ルス作用を有することから、これらを有効成分とする本発明組成物は医薬としての使 用、具体的にはレトロウイルスの感染症の処置、特にヒト免疫不全ウィルス (HIV)感 染に起因するエイズの治療に有用である。
[0122] 本発明化合物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病、患者の重篤度、薬物による 忍容性、投与方法などにより異なり、これらの条件を総合した上で適宜決定されるも のである力 通常 1曰当たり 0. 00001— lOOOmgZkg体重、好まし <は 0. 0001— lOOmgZkg体重の範囲内から選ばれ、一回又は複数回に分けて投与される。 投与方法は、経口、非経口、経腸、局所投与などのいずれの経路でもよい。
[0123] 本発明化合物の製剤化に際しては、通常使用される製剤用担体、賦形剤、その他 の添加剤を含む組成物として使用するのが普通である。担体としては、乳糖、力オリ ン、ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ぺクチン、ステアリン酸、 ステアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウムなどの固体状担体、グリセリン、 落花生油、ポリビュルピロリドン、ォリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、プロ ピレンダリコール、水などの液状担体を例示することができる。
[0124] 剤型としては任意の形態を採ることができ、たとえば固体状担体を使用する場合に は錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル化剤、坐剤、トローチ剤などを、液状担体を使用す る場合にはシロップ、乳液、軟ゼラチンカプセル、クリーム、ゲル、ペースト、スプレー 、注射などをそれぞれ例示することができる。
[0125] 以下、本発明を合成例、試験例、製剤例などをあげて具体的に説明するが、本発 明はこれらによって何等限定されるものではない。
[0126] 合成例 1:2'—デォキシー 4，一 C ェチニルー 2 フルォロアデノシン（化合物 4)の合成 [0127] ( 1) 9— (3, 5—ジ—O ァセチルー 2—デォキシー 4— C—ェチ-ルー β—D—リボーベント フラノシル) 2, 6—ジァミノプリン (ィ匕合物 2)の合成
[0128]
Figure imgf000023_0001
[0129] 化合物 1(0.33g、 1.14mmol)をァセトニトリル（10. OmL)に懸濁し、無水酢酸（ 0.23mL、 2.43mmol)、トリェチルァミン（0.67g、 4.81mmol)、 4—ジメチルアミ ノビリジン少量を加え、室温で終夜撹拌した。
析出した結晶をろ取、乾燥し、化合物 2(0.40g、 1.07mmol、 93.9%)を得た。
[0130] — NMR(DMSO— d ) δ :7.94 (IH, s, H— 8), 6.76 (2H, bs, NH ), 6.27(
6 2
IH, t, H-l', J = 7.00), 5.84 (2H, bs, NH ), 5.60(1H, dd, H— 3，， J=4.
2
00, 6.80), 4.46 (IH, d, H— 5'a, J=ll.5), 4.21 (IH, d, H— 5'b, J=ll. 5), 3.74 (IH, s, ethynyl)3. 12 (IH, m, Η-2'a), 2.52 (IH, m, H— 2，b), 2. 12, 2.03(each3H, s, acetyl) [0131] ( 2) 3，， 5，ージー Ο—ァセチルー 2，—デォキシー 4
ン (化合物 3)の合成
[0132] [化 20]
Figure imgf000024_0001
[0133] ィ匕合物 2(450mg、 1.20mmol)を 70%フッ化水素 ピリジン（5. OOmL)に溶解し 、亜硝酸 t ブチル（0.194mL、 1.63mmol)をカ卩ぇ、—10°Cで 1時間撹拌した。蒸 留水を加えた後、クロ口ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後 、減圧下濃縮した。残さにクロ口ホルム:メタノール（50:1)を加え、析出した結晶をろ 取、乾燥し、ィ匕合物 3(240mg、 0.64mmol、 53.3%)を得た。
[0134] — NMR(DMSO— d ) δ :8.34 (1Η, s, H— 8), 7.94, 7.99(eachlH, bs, N
6
H ), 6.35(1H, t, H— 1，， J = 6.80), 5.68(1H, dd, H— 3，， J = 5.10, 7.05)
2
, 4.41 (1H, d, Η-5'a, J=ll.6), 4.21 (1H, d, H— 5'b, J=ll.6), 3.42(1 H, s, ethynyl) , 3.14 (1H, m, H— 2，a), 2.63 (1H, m, H— 2，b), 2.12, 2.0 0 (each3H, s, acetyl) .
[0135] (3)2'ーデォキシー 4，一 C—ェチ-ルー 2 フルォロアデノシン（化合物 4)の合成
[0136] [化 21]
Figure imgf000024_0002
[0137] ィ匕合物 3(200mg、 0.53mmol)をメタノール（7. OOmL)に溶解し、 28%アンモ- ァ水（5. OOmL)を加え、室温で 4時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さにク ロロホルム:メタノール（20:1)をカ卩え、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を水か ら再結晶化し、化合物 4(113mg、 0.39mmol、 73.6%)を得た。 [0138] H— NMR(DMSO— d ) δ :8.30 (IH, s, H— 8), 7.87, 7.84(eachlH, bs, N
6
H ), 6.24 (IH, dd, H— 1，， J = 5.05, 7.15), 5.57(1H, d, 3，一 OH, J = 5.5
2
0), 5.30(1H, t, 5，— OH, J = 6.40), 4.57(1H, m, H— 3，）， 3.65(1H, m, Η-5'a), 3.55(1H, m, H— 5，b), 3.51 (IH, s, ethynyl) , 2.70(1H, m, H— 2'a), 2.44 (IH, m, H— 2，b).
[0139] 合成例 2： 4，一 Cーシァノー 2，ーデォキシー 2 フルォロアデノシン（化合物 8)の合成 [0140] ( 1) 9— (3, 5—ジー O ァセチルー 4 C—シァノ 2—デォキシー β—D リボーペントフラ ノシル) -2, 6—ジァミノプリン（化合物 6)の合成
[0141] [化 22]
Figure imgf000025_0001
[0142] 化合物 5(122mg、 0.418mmol)をァセトニトリル（5. OOmL)に懸濁し、無水酢酸
(118 1、 1.25mmol)、トリエチノレアミン（352 1、 2.51mmol)、 4—ジメチノレアミノ ピリジン少量を加え、室温で終夜撹拌した。析出した結晶をろ取、乾燥し、化合物 6( 128mg、 0.341mmol、 81.6%)を得た。
[0143] — NMR(CDCl) δ :7.54(1H, s, H— 8), 6.31 (IH, t, H— 1，， J = 7. OO), 6
3
.06 (IH, dd, H-3', J = 5.00, 6.50), 5.31 (2H, bs, NH ), 4.95 (IH, d,
2
Η-5'a, J=ll.5), 4.80 (2H, bs, NH ), 4.37(1H, d, H— 5，b, J=12.0), 3
2
.43(1H, m, Η-2'a), 2.63(1H, m, H— 2'b), 2.23, 2.12(each3H, s, ace tyl).
[0144] (2)3', 5'ージー O—ァセチルー 4，—C シァノ—2，—デォキシー 2 フルォロアデノシン（ 化合物 7)の合成 [0145] [化 23]
Figure imgf000026_0001
6 7
[0146] ィ匕合物 6(118mg、 0.314mmol)を 70%フッ化水素 ピリジン（2.30mL)に溶解 し、亜硝酸 t ブチル（50.0 1、 0.427mmol)をカ卩え、 10°Cで 3時間撹拌した。亜 硝酸 t ブチル（10.0/zl、 85/zmol)を追カロし、同温度で更に 1時間撹拌した。飽和 重曹水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層 を硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮した。残さをエタノールに加熱溶解後、冷 却し、析出した結晶をろ取、乾燥し、化合物 7 (53.7mg、 0.14mmol、 45.2%)を 得た。
[0147] — NMR(DMSO— d ) δ :8.35 (1Η, s, H— 8), 8.00, 7.92(eachlH, bs, N
6
H ), 6.54(1H, t, H-l', J = 7.00), 5.83(1H, dd, H— 3，， J=4.00, 6.50)
2
, 4.63(1H, d, Η-5'a, J=ll.5), 4.44 (1H, d, H— 5'b, J=12.0), 3.26(1 H, m, Η-2'a), 2.73(1H, m, H— 2'b), 2.18, 2.05(each3H, s, acetyl) .
[0148] (3)4' Cーシァノー 2，ーデォキシー 2 フルォロアデノシン（化合物 8)の合成
[0149] [化 24]
Figure imgf000026_0002
7 8
[0150] 化合物 7(53.7mg、 0.142mmol)をメタノール（1.90mL)に溶解し、 28%アン モ-ァ水（1.30mL)を加え、室温で 30分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残 さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 10mL、へキサン：酢酸ェチル = 5:1—酢酸ェチルー酢酸ェチル:メタノール =10:1)で精製し、化合物 8(30.2mg 、 0.10mmol、 72.3%)を得た。
[0151] — NMR(DMSO— d ) δ :8.31 (1Η, s, H— 8), 7.93, 7.82(eachlH, bs, N
6 H ), 6.43(1H, t, H-l', J = 7.00), 6.36(1H, bs, 3' -OH), 5.74 (1H, bs
2
, 5' -OH), 4.70(1H, t, H— 3，， J = 5.50), 3.80(1H, d, H— 5，a, J=12.0) , 3.65(1H, d, Η-5'b, J=12.0), 2.93(1H, m, H— 2，a), 2.47(1H, m, H -2'b).
[0152] 合成例 3： 2—クロロー 2，ーデォキシー 4，一 Cーェチニルアデノシン（化合物 9)の合成 [0153] [化 25]
Figure imgf000027_0001
[0154] 亜硝酸べンジルトリェチルアンモ -ゥム（1.04g、4.36mmol)をジクロロメタン（24 . OmL)に溶解し、塩ィ匕ァセチノレ（0.40mL、 5.63mmol)をカロえ、 0。Cで 30分間携 拌した。この溶液に、化合物 2(340mg、 0.91mmol)のジクロロメタン（6. OOmL)溶 液を加え、 0°Cで 3時間撹拌した。反応液をクロ口ホルムで希釈した後、有機層を水 洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥、減圧下濃縮した。残さに 28%アンモニア水（ 10. OmL)、メタノール（15. OmL)をカ卩え、室温で終夜撹拌した後、反応液を減圧 下濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 50mL、クロ口ホル ム:メタノール = 20 :1-10:1)で精製した。得られた残さを更に ODSカラムクロマト グラフィー（ODS 50mL、 5— 10— 15— 20%ァセトニトリル）により精製し、化合物 9 (39.2mgゝ 0.13mmol、 14.3%)を得た。
[0155] — NMR(DMSO— d ) δ :8.34 (IH, s, H— 8), 7.84 (2H, bs, NH ), 6.27(
6 2
IH, dd, H-l', J = 5.00, 7.00), 5.60(1H, d, 3，— OH, J = 5.00), 5.33(1 H, t, 5，— OH, J = 6.00), 4.56(1H, m, H— 3，）， 3.64(1H, m, H— 5，a), 3. 56 (IH, m, Η-5'b), 3.52(1H, s, ethynyl) , 2.68(1H, m, Η-2'a), 2.45 (IH, m, Η-2'b).
[0156] 合成例 4： 2，ーデォキシー 4，一 C—ェチ-ルー 2—フルォロアデノシン 5，一 H—ホスホネ ート (化合物 10)の合成 [0157] [化 26]
Figure imgf000028_0001
[0158] ィ匕合物 4 (50. Omg 0.171mmol)をピリジン（2. OOmL)に溶解し、ホスホン酸（2
H2
1. Omg, 0.25mmol)、ジシ,クロへキシルカルボジイミド（106mg 0.51mmol)を 加え、室温で 5時間撹拌した。沈殿をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、残さを水 クロ口 ホルムで分配した。水層を減圧下濃縮し、残さを分取薄層クロマトグラフィーにより精 製した (イソプロパノール： 28%アンモニア水：水 = 7 1 2)。得られた残さをァセトニ トリルで共沸後、メタノール エーテルで粉末とし、化合物 10 (6.3mg 17.6 ^ mol 10.3%)を得た。
[0159] — NMR(D O) δ :8.13 (1Η, s, H— 8) , 6.49 (1H, d, H— P, J = 645), 6.25
2
(1H, dd, H-l', J = 5.00, 7.50), 3.96 (2H, m, H— 5'), 2.75, 2.59(eac h 1H, m, H— 2，）.
[0160] 31P-NMR(D O) δ :6.45.
2
[0161] 合成例 5 2 3 ジデヒドロー 2 3，—ジデォキシ 4 C—ェチ-ルー 2—フルォロア デノシン (化合物 13)の合成
[0162] [化 27]
Figure imgf000028_0002
4 11
TBDPSO^ O HO O
12 13 [0163] ィ匕合物 4 (0. 28g、 0. 95mmol)をジメチノレホノレムアミド (7. OOmL)に溶解し、 t— ブチルクロロジフエ-ルシラン（0. 50mL, 1. 92mmol)、イミダゾール（0. 26g、 3. 82mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液にメタノールを加えた後、減圧下濃 縮し、残さを酢酸ェチルー水で分配した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥 後、減圧下濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 100mL、 クロ口ホルム:メタノール =20:1)で精製した。粗製の化合物 11(0. 38g)を得た。 粗製の化合物 11(0. 38g)をジクロロメタン（10. OmL)に溶解し、— 10°Cで無水トリ フルォロメタンスルホン酸（0. 14mL, 0. 83mmol)、ピリジン（0. 14g、 1. 71mmol )を加え、同温度で 2時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えた後、クロ口ホルム で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下濃縮し、得られた 粗トリフラートを精製することなぐ次の反応に用いた。
[0164] 粗トリフラートを乾燥テトラヒドロフラン（20. OmL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、—1 8°Cで、 1M ナトリウムへキサメチルジシラジドーテトラヒドロフラン溶液（2. 50mL、 2 . 50mmol)を加え、同温度で 2時間撹拌後、反応液を室温に戻し、終夜撹拌した。 反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上 で乾燥後、減圧下濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 50 mL、クロ口ホルム：メタノール =50:1— 20:1)で精製し、粗製の化合物 12(0. 20g) を得た。
得られた粗製の化合物 12をテトラヒドロフラン（10. OmL)に溶解し、 1M フッ化テ トラブチルアンモ-ゥムーテトラヒドロフラン溶液（0. 59mL、 0. 59mmol)をカ卩え、室 温で 30分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、クロ口ホルム:メタノール（10:1)を加 え、析出した結晶をろ取した。ィ匕合物 13 (52. Omg、 0. 19mmol、 20. 0% from 化合物 4)を得た。
[0165] — NMR(DMSO— d ) δ :8. 08 (1Η, s, H— 8), 7. 84 (2H, bs, NH ), 6. 90(
6 2
1H, t, H-l', J=l. 50), 6.43(1H, dd, H— 3', J = 2. 00, 6. 00), 6. 27(1H , dd, H— 3，， J=l. 00, 6. 00), 5. 37(1H, t, 5，— OH, J = 6. 00)3. 71 (1H, s , ethynyl) , 3. 67(1H, dd, H— 5，a, J = 6. 00, 12. 0), 3. 57(1H, dd, H— 5，b , J = 6. 00, 12. 0). [0166] 合成例 6 :2', 3'ージデヒドロー 2，， 3，—ジデォキシ 4，一 C—ェチ-ルー 2—フルォロア デノシン 5，一 H ホスホネート（化合物 14)の合成
[0167] [化 28]
Figure imgf000030_0001
[0168] 化合物 13 (13. Omg、 0.047mmol)をピリジン（0.7mL)に溶解し、ホスホン酸（7 .7mg, 0.094mmol)、ジシクロへキシルカルボジイミド（29.2mg、 0.14mmol)を 加え、室温で 1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残さを ODSカラムクロマトダラ フィー（ODS 10mL、 0— 1%ァセトニトリル）により精製した。得られた残さを Dowe X 50Wx8カラム (Na型）に通過させた。通過液を濃縮してえられた残さをメタノール —エーテルで粉末とし、化合物 14 (4.3mg、 12 mol、 25.5%)を得た。
[0169] — NMR(MeOD) δ :8.30 (1Η, s, H— 8), 6.69 (1H, d, H— P, J = 625), 7.
02(1H, bt, H— 1，）， 6.48 (1H, dd, H— 2，， J = 2.00, 5.50), 6.22(1H, dd, H-3', J=l.00, 5.50), 4.18(1H, dd, Η-5'a, J = 7.50, 11.0), 3.99(1 H, dd, Η-5'b, J = 7.50, 11.0) .
[0170] 31P— NMR(MeOD) δ :4.11.
[0171] 合成例 7:2，， 3，一ジデォキシー 4，一 Cーェチュル 2—フルォロアデノシン（ィ匕合物 23 )の合成
[0172] (1)1, 2— O イソプロピリデンー 4 C—トリェチルシリルェチ-ルー α— D—キシローペン タフラノース (化合物 16)の合成
[0173] [化 29]
Figure imgf000030_0002
[0174] 塩化ォキサリル（0.54mL、 6. 19mmol)をジクロロメタン（10. OmL)に溶解後、 - 60°Cでジメチルスルホキシド（0. 90mL、 12. 7mmol)を滴下し、同温度で 15分間 携枠した。ここにィ匕合物 15 (1. 06g、 3. 13mmol、 Biosci. Biotech. Biochem. , 57, 1433— 1438 (1993) )のジクロロメタン溶液（15. OmL)を滴下し、同温度で 30 分間撹拌した。トリェチルァミン（1. 86mL、 13. 3mmol)を加えた後、反応液を室温 に戻し、 30分間撹拌した。反応液をクロ口ホルムで希釈後、水洗し、有機層を無水硫 酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、得られた粗アルデヒドを精製 することなく次の反応に用いた。
粗アルデヒドをジクロロメタン (40. OmL)に溶解し、 0°Cで四臭化炭素（2. 08g、 6. 27mmol)、トリフエ-ルホスフィン（3. 28g、 12. 5mmol)を加えた後、室温で 1時間 撹拌した。反応液にトリェチルァミン（2. 60mL、 18. 7mmol)をカ卩えた後、クロロホ ルムで希釈し、有機層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減 圧下濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 100mL、へキサ ン:酢酸ェチル = 3 : 1)で精製した。粗ジブロモェテン（1. 42g)を得た。
[0175] 粗ジブロモェテン（1. 42g、 2. 89mmol)を乾燥テトラヒドロフラン（20. OmL)に溶 解し、アルゴン雰囲気下、— 10°Cで 2. 2M メチルリチウム エーテル溶液（4. 49m L、 9. 88mmol)を加え、同温度で 5分間撹拌した。ここにクロロトリエチルシラン（0. 95mL、 5. 66mmol)を加え、更に 30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモ-ゥ ム水溶液を加え撹拌後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上 で乾燥後、減圧下濃縮し、得られた粗アルキンを得た。
粗アルキンを酢酸（80. OmL)に溶解し、水（20. OmL)をカ卩え、室温で終夜撹拌し た。反応液を減圧下濃縮し、得られた残さをトルエンで共沸した。残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（シリカゲル 50mL、へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1)で精製し、 ィ匕合物 16 (0. 70g、 2. 13mmol、 64. 4%)を得た。
[0176] — NMR(CDC1 ) δ : 6. 00 (1H, d, H— 1, J = 3. 50) , 4. 60 (1H, d, H— 2, J =
3
4. 00) , 4. 58 (1H, d, H— 3, J = 5. 00) , 3. 96—3. 91 (3H, m, H— 5 and 3— OH) , 2. 50 (1H, t, 5— OH) , 1. 64, 1. 33 (each3H, s, acetonide) , 0. 97 (9 H, t, Et, J = 8. 00) , 0. 59 (6H, q, Et, J = 8. 00) .
[0177] (2) 5— O— tーブチルジフエ-ルシリル 1, 2— O イソプロピリデンー 4— C—トリェチル シリルェチニルー a D—キシ口- ンタフラノース (化合物 17)の合成
[0178] [化 30]
Figure imgf000032_0001
[0179] 化合物 16(0. 70g、 2. 13mmol)をジメチルホルムアミド（3. 50mL)に溶解し、 t ブチルクロロジフエ-ルシラン（0. 66mL、 2. 54mmol)、イミダゾール（0. 35g、 5. 14mmol)を加え、終夜撹拌した。反応液にメタノールを加え減圧下濃縮し後、残さ を酢酸ェチルに溶解した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減 圧下濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 100mL、へキ サン：酢酸ェチル =5:1)で精製し、化合物 17(1. 10g、 1. 94mmol、 91. 1%)を 得た。
[0180] — NMR(CDC1 ) δ :7. 72—7. 36(10H, s, aromatic) , 6.02 (1H, d, H— 1,
3
J = 3. 50), 4.66 (1H, d, H— 3, J = 5. 50), 4.63 (1H, d, H— 1, J=4.00), 4. 05 (1H, d, H-5a, J=10. 5), 3. 99 (1H, d, 3— OH, J = 5. 50), 3. 93 (1H, d , Η-5'b, J=10. 5), 1.65, 1. 35(each3H, s, acetonide) , 1.06 (9H, s, t— Bu), 0. 93 (9H, t, Et, J = 8.00), 0. 56 (6H, q, Et, J = 8.00).
[0181] (3) 5— O— tーブチルジフエ-ルシリル 3—デォキシー 1 , 2— O イソプロピリデンー 4— C—トリェチルシリルェチ-ルー a D—キシ口—ペントフラノース（化合物 18)の合成
[0182] [化 31]
Figure imgf000032_0002
ィ匕合物 17(1. 10g、 1. 94mmol)をァセトニトリノレ（20. OmL)に溶解し、クロロチ才 ノギ酸フエ二ノレ（0.40mL、 2.89mmol)、 4—ジメチノレアミノピリジン（0. 71g、 5.81 mmol)を加え、室温で 3時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈後、有機層を 0. IN塩酸、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を減圧 下濃縮し、得られた粗チォ炭酸エステルを精製することなく次の反応に用いた。 粗チォ炭酸エステルをトルエンで 3回共沸した後、トルエン（30. OmL)に溶解し、 減圧脱気した。この溶液をアルゴン雰囲気下、 80°Cで水素化トリプチルスズ (2.61 mL、 9.70mmol)、少量のァゾビス（イソブチ口-トリル）をカ卩え、同条件で 1時間撹 拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲ ル 100mL、へキサン：酢酸ェチル =10:1)で精製し、化合物 18(1.07g、 1.94m mol、 quant, j 得/こ。
[0184] — NMR(CDC1 ) δ :7.69—7.38(10H, m, aromatic) , 5.90 (1H, d, H— 1
3
, J=4.00), 4.85 (1H, t, H-2, J = 5.00), 3.82(1H, d, H— 5a, J=ll.0), 3.58 (1H, d, H-5b, J=10.5), 2.64 (1H, dd, H— 3a, J = 6.00, 14.0), 2. 40 (1H, d, H— 3b, J =14.0), 1.68, 1.36 (each3H, s, acetonide) , 1.04(9 H, s, t-Bu)0.92 (9H, t, Et, J = 8.00), 0.54 (6H, q, Et, J = 8.00).
[0185] (4) 1 , 2—ジー O—ァセチルー 5— O— tーブチルジフエ-ルシリル 3—デォキシー 4— C— トリェチルシリルェチ-ルー D—キシローペントフラノース（化合物 19)の合成
[0186] [化 32]
Figure imgf000033_0001
[0187] 化合物 18(1.07g、 1.94mmol)を 80%酢酸（lOOmL)に溶解し、トリフルォロ酢 酸（10. OmL)を加え、 40°Cで 3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さをトル ェンで共沸し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 100mL、へキ サン 酢酸ェチル =4:1)で精製した。得られた残さをピリジン（20. OmL)に溶解し、 無水酢酸 (0.49mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さを トルエンで共沸し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 100mL、へ キサン:酢酸ェチル =5:1)で精製した。化合物 19(0.75g、）を得た。
[0188] — NMR(CDC1 ) δ :7.71—7.37(10H, m, aromatic) , 6.44(0.3H, d, H
3
—1— alpha, J=4.50), 6.30(0.7H, s, H— 1— beta), 5.36(0.3H, m, H— 2— alpha) , 5. 19(0. 7H, d, H— 2— beta, J = 5. 50), 3. 77, 3. 74(each0. 7H, d , H— 5— beta, J =10.0), 3. 76, 3. 62(each0. 3H, d, H— 5— alpha, J= 11.0) , 2.86(0. 3H, dd, H— 3a— alpha, J = 8. 50, 12. 5), 2. 72(0. 7H, dd, H— 3a -beta, J = 5. 50, 14.0), 2. 39(0. 3H, dd, H— 3b— alpha, J = 10.0, 12. 5), 2. 33(0. 7H, d, H— 3b— beta, J =14.0), 2. 11, 2.08(each0. 9H, s, acety -alpha) , 2. 10, 1.80(each2. 1H, s, acetyト beta) , 1.074(6. 3H, s, t— Bu -beta) , 1.067(2. 7H, s, t—Bu— alpha) , 0. 97(6. 3H, t, Et— beta, J = 8.00 ), 0. 94(2. 7H, t, Et-alpha, J = 8.00), 0. 58(4. 2H, q, Et— beta, J = 8.00 ), 0. 54(1.8H, q, Et-alpha, J = 8.00).
[0189] (5) 9— (2 O ァセチルー 5— O tーブチルジフエ-ルシリル 3—デォキシー 4 C—トリ ェチルシリルェチ-ルー β D—キシローベントフラノシル)—2, 6—ジァミノプリン（ィ匕合 物 20)の合成
[0190] [化 33]
Figure imgf000034_0001
[0191] 2, 6—ジァミノプリン（1. 21g、 8.06mmol)をァセトニトリル（24. OmL)に懸濁し、 N, O ビス（トリメチルシリル）ァセトアミド（11. 9mLゝ 48. lmmol)をカ卩え、 80°Cで 3 時間撹拌した。この溶液を減圧下濃縮後、残さを 1, 2—ジクロロェタンで 3回共沸した 。残さに化合物 19(2. 39g、4.02mmol)の 1, 2—ジクロロエタン溶液（24. OmL), トリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル（3.05mL、 16. 9mmol)を加え、ァルゴ ン雰囲気下、 50°Cで 5時間、 80°Cで 10時間撹拌した。飽和重曹水を加え撹拌後、 溶液をセライトろ過した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下濃縮し 、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 300mL、クロ口ホルム：メタノ ール =20:1)で精製した。へキサン 酢酸ェチルカも結晶化し、化合物 20(1.60g 、 2. 34mmol、 58. 2%)を得た。 [0192] H— NMR(CDC1 ) δ :7.67—7.33(10H, m, aromatic) , 6.13(1H, d, H— 1，
3
, J = 3.50), 5.77(1H, md, H— 2'), 5.28 (2H, bs, NH ), 4.49 (2H, bs, N
2
H ), 3.67(1H, d, Η-5'a, J=10.5), 3.79(1H, d, H— 5，b, J=ll.0), 3. 1
2
8(1H, dd, Η-3'a, J = 7.50, 14.0), 2.37(1H, dd, Η-3'b, J = 3.00, 14. 0), 1.06 (9H, s, t-Bu) , 0.99 (9H, t, Et, J = 8.00), 0.61 (6H, q, Et, J = 8.00).
[0193] (6) 5，一 O— tーブチルジメチルシリル 3，—デォキシー 4，一 C—トリェチルシリルェチ- ルー 2—フルォロアデノシン（化合物 21)の合成
[0194] [化 34]
Figure imgf000035_0001
[0195] ィ匕合物 20(100mg、 0.146mmol)をピリジン（3. OOmL)に溶解し、 15°Cでフッ 化水素 ピリジン（7. OOmL)、亜硝酸 t ブチル（160 1、 1.34mmol)をカ卩え、同 温度で 30分間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。残さを シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 300mL、クロ口ホルム：メタノール =1 00:1— 20:1)で精製した。得られた残さ（48.9mg)をジクロロメタン（1.30mL)に 溶解し、 0°Cでトリフルォロメタンスルホン酸 tーブチルジメチルシリル（36.0 1、 0.1 57mmol)、コリジン（44.1^1, 0.0331mmol)を加え、同温度で 50分間撹拌した 。反応液に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を 0.01N塩酸、飽和重曹水 で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。残さをジォキサン（3 . OOmL)に溶解し、 28%アンモニア水（0.30mL)を加え、室温で 30分間撹拌した 。反応液を減圧下濃縮後、残さをメタノール（1.20mL)に溶解し、 28%アンモニア 水（0.80mL)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、析出した結 晶をろ取し、ィ匕合物 21 (34. Omg、 0.0652mmol、 44.7%)を得た。 [0196] H— NMR(CDC1 ) δ :8.04 (1H, s, H— 8), 5.99 (1H, d, H— 1，， J=4.00), 5
3
.80 (2H, bs, NH ), 4.73(1H, m, H— 2，）， 4.23(1H, d, 2，一 OH, J = 5.00)
2
, 3.88(1H, d, Η-5'a, J=ll.0), 3.70(1H, d, H— 5，b, J=ll.0), 2.82(1
H, dd, Η-3'a, J = 7.50, 13.0), 2.42(1H, dd, Η-3'b, J = 6.50, 13.0),
I.01 (9H, t, Et, J = 8.00), 0.80 (9H, s, t— Bu), 0.64 (6H, q, Et, J = 8.0 0), 0.039, -0.013(each3H, s, Me).
[0197] (7)5，一 O— tーブチルジメチルシリル一 2，， 3，一ジデォキシー 4，一 C—トリェチルシリル ェチ-ルー 2—フルォロアデノシン（化合物 22)の合成
[0198] [化 35]
Figure imgf000036_0001
[0199] 化合物 21 (32.0mg、 0.061mmol)をァセトニトリルで 3回共沸後、ァセトニトリル（ 1. OOmL)【こ溶解し、ク口口チ才ノギ酸フエ二ノレ（12.7 1、 0.092mmol)、 4ージメ チルァミノピリジン（22.5mg、 0.180mmol)をカ卩え、室温で 1時間撹拌した。反応 液を酢酸ェチルで希釈後、有機層を 0.01N塩酸、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウム上で乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、得られた粗チォ炭酸エステルを 精製することなく次の反応に用いた。
粗チォ炭酸エステルをトルエンで 3回共沸した後、トルエン（1. OOmL)に溶解し、 減圧脱気した。この溶液をアルゴン雰囲気下、 80°Cでトリス（トリメチルシリル)シラン（ 94.6 1、 0.306mmol)、少量のァゾビス（イソブチ口-トリル）をカ卩え、同条件で 1 時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シ リカゲル 10mL、クロ口ホルム：メタノール =200:1— 100:1)で精製し、化合物 22( 26. lmg、 0.0516mmol、 84.6%)を得た。
[0200] — NMR(CDC1 ) δ :8.24 (1Η, s, H— 8), 6.36 (1H, dd, H— 1，， J = 2.50,
3
7.00), 5.91 (2H, bs, NH ), 4.04 (1H, d, H— 5'a, J=ll.0), 3.81 (1H, d
2
, Η-5'b, J=ll.0), 2.83(1H, m, H— 2，a), 2.54(1H, m, H— 3，a), 2.37( 1H, m, Η-2'b), 2.11 (1H, m, H— 3，b), 1.00 (9H, t, Et, J = 8.00), 0.93 (9H, s, t-Bu) , 0.62 (6H, q, Et, J = 8.00), 0.13 (6H, s, Me).
[0201] (8)2，， 3，一ジデォキシー 4，一 Cーェチュル一 2—フルォロアデノシン（ィ匕合物 23)の合 成
[0202] [化 36]
Figure imgf000037_0001
[0203] 化合物 22(101mg、 0.200mmol)をテトラヒドロフラン（lOmL)に溶解し、 1M フ ッ化テトラブチルアンモ-ゥムーテトラヒドロフラン溶液（0.42mL、 0.42mmol)をカロ え、室温で 5分間撹拌した。反応液に酢酸 (24 1)を加えた後、減圧下濃縮し、残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 15mL、クロ口ホルム：メタノール = 40:1— 20:1)で精製した。ィ匕合物 23 (53. Omg、 0.191mmol、 95.7%)を得た。
[0204] — NMR(MeOD) δ :8.23 (1Η, s, H— 8), 6.22(1H, dd, H— 1', J=4.00, 7.00), 3.77(1H, d, Η-5'a, J=12.5), 3.61 (1H, d, H— 5，b, J=12.0), 2 .94 (1H, s, ethynyl) , 2.66 (1H, m, H— 2，a), 2.54 (1H, m, H— 3，a), 2.4 2(1H, m, Η-2'b), 2.11 (1H, m, H— 3，b).
[0205] 合成例 8 :2', 3'一ジデォキシー 4，—C一ェチ-ルー 2—フルォロアデノシン 5，一 H—ホス ホネート (化合物 24)の合成
[0206] [化 37]
Figure imgf000037_0002
ィ匕合物 23(20. Omg、 0.07mmol)をピリジン（lmL)に溶解し、ホスホン酸（11.8 mg, 0. 144mmol)、ジシクロへキシルカルボジイミド（44.7mg、 0.216mmol)を 加え、室温で 5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残さを ODSカラムクロマトダラ フィー（ODS 10mL、 0—1%ァセトニトリル）により精製した。得られた残さを Dowex
50Wx8カラム (Na型）に通過させた。通過液を濃縮してえられた残さをメタノール エーテルで粉末とし、化合物 24 (4.7mg、 13/ζπιο1、 18.6%)を得た。
[0208] — NMR(MeOD) δ :8.37(1H, s, H— 8) , 6.77(1H, d, H— P, J = 625), 6.
32 (1H, dd, H— 1，， J=4.00, 6.50), 4.09 (1H, m, H— 5，）， 2.71 (2H, m , Η-2'a, Η-3'a, ), 2.52(1H, m, H— 2，b), 2.29(1H, m, H— 3，b).
[0209] 31P— NMR(MeOD) δ :4.52
[0210] 製剤例 1:錠剤
本発明化合物 30. Omg
微粉末セルロース 25. Omg
乳糖 39.5mg
スターチ 40. Omg
タルク 5. Omg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
上記組成から常法によって錠剤を調製する。
[0211] 製剤例 2:カプセル剤
本発明化合物 30. Omg
乳糖 40. Omg
スターチ 15. Omg
タルク 5. Omg
上記組成から常法によってカプセル剤を調製する。
[0212] 製剤例 3:注射剤
本発明化合物 30. Omg
グノレコース 100. Omg
上記組成を注射用精製水に溶解して注射剤を調製する。
[0213] 以下に試験例を示す。試験においては薬剤として以下の本発明化合物と公知化合 物を使用した。
本発明化合物： 化合物 4 : 2，—デォキシ- _4，— C—ェチ- -ノレ- -2 フルォロアデノシン 化合物 8 : 4， — Cーシァノ- - 2しデォキシ- -2- -フルォロアデノシン
化合物 9 : 2- —クロロー 2，— -デォキシー 4'- -C- -ェチ二ルーアデノシン
化合物 10： 2，ーデォキシー 4，—C ェチ-ルー 2—フルォロアデノシン 5，一 H ホスホ ネート
化合物 13： 2，， 3，一ジデヒドロ— 2，， 3，一ジデォキシー 4，—C ェチ-ルー 2—フルォ ロアデノシン
公知化合物：
AZT:アジドチミジン
EdAdo： 2，ーデォキシー 4，—Cーェチュルアデノシン
EdDAP： 9- (4 C—ェチ-ルー 2—デォキシーリボベントフラノシル) 2, 6—ジァミノ プリン
ddAdo : 2' , 3'ージデォキシアデノシン
[0214] 試験例 1
<方法〉抗ヒト免疫不全ウィルス (HIV)活性
1) MT— 4細胞を用いた MTT法
1. 96ゥエルプレートを用いて被験薬剤を希釈する（100 1)。ここに 1ゥエルあたり 10000個になるように HIV— 1 (III strain； 100TCID )感染及び非感染 MT— 4細 b 50
胞をカ卩えて、 37°Cで 5日間培養する。
2. MTT(20 1、 7. 5mgZmL)をカ卩えて更に 2— 3時間培養する。
3.培養終了後、 120 1をとり、 MTT停止液 (Triton X— 100 4%、 HC1 0. 04 Nをカ卩えたイソプロパノール（Isopropanol) )を加え、撹拌して生成したホルマザン（f ormazam)を溶解し、 540nmにおける吸光度を測定する。この測定値は生細胞数 に比例するため、感染 MT— 4細胞を用いた試験の測定値が 50%になった被験薬剤 の濃度を EC 、また非感染 MT— 4細胞を用いた試験の測定値が 50%になった被験
50
薬剤の濃度を CC とする。
50
[0215] 2) HeLa CD4ZLTR— beta— Gal細胞を用いた MAGIアツセィ
1. HeLa CD4ZLTR— beta— Gal細胞を 1ゥエルあたり 10000個の割合で 96ゥ エルに加える。 12— 24時間後に培養液を捨て、希釈した被験薬剤（100 1)を加え る。
2.各種 HIV株（野生株： WT、而性株： MDR、 M184V;各 50TCID 相当）を加
50 えて 48時間培養する。
3.培養終了後、 1%ホルムアルデヒド（formaldehyde)、 0.2%グルタールアルデ ヒド (glutaraldehyde)をカ卩えた PBSで細胞を 5分間固定する。
4. PBSで 3回洗浄後、 0.4mg/mL X— Galで 1時間染色し、青く染色された細 胞の数を透過型実体顕微鏡下で各ゥエルのプラーク数を数え、青染された細胞を 5 0%減少させる被験薬剤の濃度を EC とする。
50
[0216] <結果 >抗ヒト免疫不全ウィルス (HIV)活性及び細胞毒性
1) MT— 4細胞を用いた MTT法
[0217] [表 1]
Figure imgf000040_0001
[0218] 2)HeLa CD4ZLTR— beta— Gal細胞を用いた MAGIアツセィ
[0219] [表 2]
HeLa CD4/LTR beta Gal細胞
薬 剤 抗 H I V— lwi l d活性 抗 I- I I V— 1丽活性 抗 H I V— 1M184V活性
(E C50, M) (EC50, μΜ) (EC5。， μΜ)
化合物 4 0. 000 20 0. 000 1 44 8 0. 00 3 1 0 7 化合物 8 0. 1 2 0. 9 5 . 8
化合物 9 0. 00 1 9 0. 0084 0. 0 1
化合物 1 0 0. 0 0 34 0. 00 3 0. 0 6 2
化合物 1 3 0. 8 0 0. 1 5 1. 8
E d A d o 0. 0 08 0. 006 2 0. 04 7
AZ T 0. 0 2 2 1 5. 3 0. 0 1 [0220] 試験例 2
<方法 >化合物 4のアデノシンデァミナーゼに対する安定性
0. 5mMの化合物 4 (50mM Tris— HC1緩衝液溶液（pH7. 5) ) 0. 5mLに子ゥシ 腸管由来アデノシンデァミナーゼ 0. Olunitをカ卩え、 25°Cでインキュベートする。
15分ごとに反応液 5 μ 1を取り、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)により分析する
。反応時間 0分のときの被験薬剤のピーク面積を 100%として、その経時変化を観察 する。なお、 HPLC分析は、以下の条件で行った。
カラム： YMC— Pack ODS-A (250 X 6. Omm)
溶出液： 15% MeCN-50mM TEAA
流速： l L/ mm
温度： 30°C
検出： 260nm
[0221] <結果 >
その結果、図 1に示すように、従来の 2'—デォキシー 4，一 Cーェチュルアデノシン (E dAdo)は脱ァミノされるに対し、本発明化合物の 2'—デォキシー 4，一 C ェチ-ルー 2 フルォロアデノシン (ィ匕合物 4)は全く脱ァミノされず、アデノシンデァミナーゼに対し 、抵抗性を有することが明らかとなった。
[0222] 試験例 3
<方法 >化合物 4の酸性条件下における安定性
化合物 4 (2. 9mg)もしくは 2，， 3，ージデォキシアデノシン（ddAdo : 2. 4mg)を予 め 37°Cに暖めた試験液 (塩ィ匕ナトリウム 2. Ogに塩酸 7. OmL及び水をカ卩えて溶かし lOOOmLとしたもの） 10mLに溶解し、同温度でインキュベートする。
反応液 100 /z lを取り、 0. 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和後、 5 1を HPLC により分析する。なお、 HPLC分析条件は、試験例 2と同じである。
[0223] <結果 >
その結果、従来の ddAdoは本条件下 5分ほどで約 98%が分解されるのに対し（図 3)、本発明化合物の 2'—デォキシー 4，一 C ェチ-ルー 2 フルォロアデノシン（ィ匕合 物 4)の分解は非常に遅ぐ酸性条件下比較的安定であることが明らかとなった（図 2
)o
[0224] 試験例 4
<方法 >化合物 4の in vivoにおける急性毒性試験
6週齢、雄性、 ICRマウスに被検薬剤 (化合物 4:生理食塩水に溶解又は懸濁)を一 群 8匹ずつ、 lOOmgZkgまで経口あるいは静脈内投与し、 7日間マウスの生死、体 重を測定した。
[0225] <結果 >
化合物 4は、単回投与では経口、静脈内いずれの投与経路でも lOOmgZkgまで マウスの死亡は認められな力つた（下記表 3)。また、図 4に示すように体重減少は見 られず、下痢のような症状も観察されな力つたことから、本発明化合物の 2'—デォキ シー 4，一 C ェチ-ルー 2 フルォロアデノシン (ィ匕合物 4)はマウスにおいて急性毒性 を示さないことが明らかになった。
[0226] [表 3]
¾ u r v i v o r s/t o t a l
投与量 （mgZk g)
経口投与 静脈内投与
p l a c e b o 8/8 8/8
1 8/8 8/8
3 8/8 8/8
10 8/8 8/8
30 8/8 8/8
100 8/8 8/8

Claims

請求の範囲
式 [I]、 [π]又は [ΠΙ]で表される 4' C 置換 2—ハロアデノシン誘導体。
Figure imgf000043_0001
(式中、 Xはハロゲン原子、 ITはェチニル基又はシァノ基、 R2は、水素原子、リン酸又 はその誘導体残基を示す。 )
[2] R2のリン酸又はその誘導体残基が、リン酸残基、ジリン酸残基、トリリン酸残基、ホス ホン酸残基、及びこれらのポリエステル、モノアミデート、ポリアミデート、チォエート及 びセレノエート、ボラノエートから選ばれるものである、請求項 1記載の化合物。
[3] Xのハロゲン原子がフッ素原子又は塩素原子である、請求項 1記載の化合物。
[4] R1がェチニル基である、請求項 1記載の化合物。
[5] 化合物が、 2，—デォキシー 4，一 C—ェチ-ルー 2 フルォロアデノシンである、請求項 1記載の化合物。
[6] 化合物が、 4' Cーシァノー 2'—デォキシー 2 フルォロアデノシンである、請求項 1記 載の化合物。
[7] 化合物が、 2—クロ口— 2，ーデォキシー 4，一 Cーェチュルアデノシンである、請求項 1 記載の化合物。
[8] 化合物が、 2，—デォキシー 4，一 C—ェチ-ルー 2 フルォロアデノシン 5，一 H ホスホ ネートである、請求項 1記載の化合物。
[9] 化合物力 2，， 3，ージデヒドロー 2，， 3，—ジデォキシ 4，一 C—ェチ-ルー 2 フルォロ アデノシンである、請求項 1記載の化合物。
[10] 化合物が、 2，， 3，ージデヒドロー 2，， 3，—ジデォキシ 4，一 C—シァノ—2 フルォロア デノシンである、請求項 1記載の化合物。
[11] 化合物が、 2，， 3，ージデヒドロー 2，， 3，—ジデォキシ 4，一 C—ェチ-ルー 2 クロロア デノシンである、請求項 1記載の化合物。
[12] 化合物が、 2，， 3，一ジデォキシー 4，一 Cーェチュル 2—フルォロアデノシンである、 請求項 1記載の化合物。
[13] 化合物が、 2， , 3しジデォキシ -4， -C-シァノ—2-フルォロアデノシンである、請 求項 1記載の化合物。
[14] 化合物が、 2' , 3，一ジデォキシー 4，一 C ェチ-ルー 2—クロロアデノシンである、請 求項 1記載の化合物。
[15] 請求項 1一 14のいずれか 1項に記載の 4' C 置換 2—ハロアデノシン誘導体と薬 学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
[16] 抗 HIV剤である、請求項 15記載の医薬組成物。
[17] エイズ治療薬である、請求項 15記載の医薬組成物。
[18] 請求項 1一 14のいずれか 1項に記載の 4' C 置換 2—ハロアデノシン誘導体又 はそれを含む医薬組成物をヒトを含む動物に投与することを特徴とするエイズの治療 方法。
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