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WO2005082377A1 - 抗ヒトTNF-α抗体活性低下抑制剤 - Google Patents

抗ヒトTNF-α抗体活性低下抑制剤 Download PDF

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WO2005082377A1
WO2005082377A1 PCT/JP2005/003378 JP2005003378W WO2005082377A1 WO 2005082377 A1 WO2005082377 A1 WO 2005082377A1 JP 2005003378 W JP2005003378 W JP 2005003378W WO 2005082377 A1 WO2005082377 A1 WO 2005082377A1
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antibody
human tnf
tnf
reduction inhibitor
source
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PCT/JP2005/003378
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Inventor
Takayuki Matsumoto
Original Assignee
Ajinomoto Co., Inc.
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for inflammatory bowel disease. More specifically, an anti-TNF-a antibody activity decrease inhibitor or immunosuppressant in the treatment of inflammatory bowel disease by repeated administration of an anti-human TNF- ⁇ antibody, an anti-human TNF-a antibody and the protein source, and Z or charcoal. It relates to a kit formulation containing a hydrate source.
  • IBD Inflammatory bowel syndrome
  • Specific diseases include inflammatory bowel disease and ischemic colitis caused by infection, drugs, chemicals or radiation.
  • Nonspecific diseases are also called idiopathic inflammatory bowel disease and are broadly divided into colitis (colitis; in particular, ulcerative colitis (UC)) and Crohn's disease (CD). Is done. Ulcerative colitis is more common in adults under 30 years of age, but it also occurs in children and those over 50 years of age, and there is a mucosal layer of the mucosa of the large intestine! Symptoms can include characteristic findings such as diarrhea, bloody stool, abdominal pain and weight loss.
  • Ulcerative colitis has been a relatively rare disease in Japan, but the number of patients has been increasing year by year due to the westernization of dietary life in recent years.
  • Various causes such as the theory of intestinal bacterial infection, the theory of dietary allergy, the theory of vascular disorders, the theory of autonomic nervous disorders, and the theory of immune abnormalities, are thought to be the cause, but the details are still unknown and fundamental treatment methods are not yet known. It has not been established yet.
  • Crohn's disease is a chronic inflammatory disease mainly observed in young and adult adults, consisting of granulomatous inflammatory disease accompanied by fibrosis and ulceration, and which can occur in any part of the digestive tract. Crohn's disease is classified into stomach / duodenum, small intestine, small intestine large intestine, large intestine, rectum and special types according to the lesion site. It is classified as inactive, active, or very severe according to the activity using the crohn's disease activity index (CDAI) component (by the National Cooperative Crohn's Disease Study Group) as an index. Clinical manifestations include abdominal pain, diarrhea, fever, anal anomalies such as hemorrhoids, and weight loss. Histologically, strong lymphocyte infiltration Lupus and noncaseating epithelioid granulomas are present. The exact cause of Crohn's disease, like ulcerative colitis, has not been clarified.
  • CDAI crohn's disease activity index
  • steroid hormones and synthetic steroids such as budesonide are administered in hope of a remission-inducing effect.
  • steroid administration caused side effects of bone loss, impaired glucose tolerance, hypertension, infection, glaucoma, cataract and gastric ulcer.
  • salazosulfaviridine (salazopyrine) is administered with the expectation of an effect on colorectal lesions, but nausea, headache, fever, rash, hemolytic anemia, epidermolysis, granulocytopenia, fibrotic alveolitis Side effects such as headache, knee inflammation and male infertility have been reported.
  • TNF- ⁇ Tumor Necrosis Factoi ⁇ a
  • Patent Document 1 Since TNF- ⁇ production is enhanced in patients with inflammatory bowel disease, the anti-human TNF- ⁇ antibody, infliximab (genetical recombination) (Patent Document 1), is active in suppressing or neutralizing TNF- ⁇ . Is used as a drug that has the effect of improving Crohn's disease symptoms and closing the defecation in patients with Crohn's disease and patients with fistulas (dementia) (Product name: Remicade (registered trademark) for intravenous drip infusion) 100, Tanabe Seiyaku Co., Ltd.) (Non-Patent Document 2).
  • infliximab at 5, 10, 20 mg / kg body weight does not change even if the dosage is changed.
  • a study is needed to maintain the effect for a long time at a low dose.
  • it is necessary to remit acute inflammatory diseases in a short period of time and to maintain the effects while suppressing the occurrence of side effects for a long period of time.
  • Inflammatory bowel disease has no serious side effects and it is difficult to control its inflammation for a long time, and there have been many clinical cases of relapse or recurrence.
  • Patent Document 1 International Publication No. W092 / 16553
  • Non-Patent Document 1 Present, D.H. et al, N Engl J Med., 340 (18): 1398-1405, 1999 Disclosure of the invention
  • the present inventors have made intensive studies to solve the above-mentioned therapeutic problems in the administration of the anti-human TNF-a antibody, and have completed the present invention.
  • An anti-human TNF-a antibody activity reduction inhibitor in repeated administration of an anti-TNF-a antibody in the treatment of inflammatory bowel disease which comprises a protein source and a Z or carbohydrate source.
  • Anti-human TNF-a antibody for the treatment of inflammatory bowel disease comprising a protein source and a Z or carbohydrate source, resulting in reduced immunity in repeated administration of the anti-TNF-a antibody Suppressive and Z or infectious disease preventive agents
  • the protein source which is the active ingredient of the anti-TNF-a antibody activity reduction inhibitor of the present invention may be any animal or plant protein that is good for nutritional supply.
  • milk protein is preferable, and particularly, low-lactose milk protein, casein and the like are preferable.
  • the vegetable protein isolated soybean protein and the like are preferable. Two or more proteins may be blended.
  • the protein source may be a peptide of a hydrolyzed protein.
  • an amino acid is more preferable.
  • the amino acid is not particularly limited as long as it is an amino acid usually used for the purpose of supplying nutrition such as infusion or enteral nutrition, but it is preferably a crystalline amino acid.
  • the amino acid may be any of D-form, L-form and DL-form, but L-form is preferable. Specifically, L-isoleucine, L-leucine, L-parin, L-lysine, L-methionine, L-phenyalanine, L-threon, L-tryptophan, L-alanine, L-arginine, L-aspartic acid, L-cysteine, L-glutamic acid, L-histidine, L-proline, L-serine, L-tyrosine, glycine and the like can be mentioned. These amino acids can be used (combined) alone or in combination of two or more.
  • the protein source is an amino acid
  • the protein source preferably contains at least the following amino acids by dry weight. L- 2.0-8.0 W / W%
  • Each amino acid need not always be used as a free amino acid, and may be used in the form of an inorganic acid salt, an organic acid salt, an ester hydrolyzable in a living body, or the like. Further, they may be used in the form of dipeptides in which the same or different amino acids are peptide-bonded. It is preferable to contain at least one of milk protein, vegetable protein, and amino acid as a protein source. In particular, by containing an amino acid as a protein source, it is possible to preferably exert an effect of suppressing the decrease in activity in repeated administration of an anti-human TNF- ⁇ antibody. Therefore, it is preferred that only amino acids be included as a protein source.
  • Examples of the carbohydrate source which is an active ingredient of the anti-TNF- ⁇ antibody activity decrease inhibitor of the present invention include monosaccharides, disaccharides, and polysaccharides, which are preferred by saccharides, and more specifically, glucose. , Fructose, mannose, galactose, sucrose, sugar (or refined sucrose), maltose, lactose, dextrin, maltodextrin, starch, corn starch, soybean oligosaccharide, sugar alcohols and the like. These two or more saccharides may be blended.
  • the anti-human TNF-a antibody is repeatedly administered by repeatedly containing at least one selected saccharide as a carbohydrate source. Demonstrates a reduction control effect
  • the anti-TNF-a antibody activity reduction inhibitor of the present invention may contain a protein source and a carbohydrate source alone, or may contain a combination thereof.
  • the anti-TNF-a antibody activity reduction inhibitor of the present invention can further contain a lipid source in addition to the protein source and the Z or carbohydrate source.
  • the lipid source is preferable because it can suitably exert an activity reduction suppressing effect.
  • the lipid source is not particularly limited, but is preferably a vegetable oil or an animal oil. Vegetable oils include soybean oil, perilla oil, corn oil and the like, with soybean oil being preferred. Egoma oil may be contained as an oil or fat containing a large amount of ⁇ 3 fatty acid. As an animal oil, a fish oil containing an ⁇ 3 fatty acid such as eicosapentaenoic acid or docosahexaenoic acid is preferable.
  • lipids Two or more of the above-mentioned lipids may be blended.
  • a fat containing at least one ⁇ 3 fatty acid selected from the group consisting of ⁇ -linolenic acid, eicosapentaenoic acid, and docosahexaenoic acid may be contained. More preferred.
  • each component is 5-30 WZW% (more preferably 8-20 WZW%) for the protein source, 40-90 WZW% (more preferably 70-85 WZW%) for the carbohydrate source, and 0- 30 WZW% (preferably 0.01-25 WZW%, more preferably 0.1-1 WZW%).
  • a preferred first form of the anti-human TNF- ⁇ antibody activity decrease inhibitor of the present invention is a nutritional composition for oral or enteral administration.
  • each component of the present composition is good as long as it is within the range shown above.
  • the protein source is 110 WZV%
  • the carbohydrate source is 5-30 WZV%
  • the lipid source is 0.5-20 WZV%.
  • a nutritional composition having such a component content may be in the form of an enteral nutritional supplement, such as a liquid diet.
  • the amount of each amino acid in the composition is preferably the following in terms of dry weight.
  • dextrin is used as a carbohydrate source and soybean oil is used as a lipid. More specifically, Elental (registered trademark) which has the composition shown in Tables 1 and 2 and is commercially available as an enteral nutritional agent can be mentioned.
  • composition for oral or enteral administration of the present invention is prepared in an appropriate dosage form such as powders, fine granules, granules and tablets. , Capsules, liquid preparations and the like. Since it is preferably liquid at the time of administration, it is preferably a liquid or a dosage form which can be dissolved in an appropriate amount of water at the time of use. In order to make it easy for even the elderly and children to take the above dosage forms, it is preferable to prepare them into flavored and flavored preparations. To make it liquid, it is preferable to dilute it with water so that it becomes about 1 kcal per lcc.
  • Additives to be added to powders, fine granules, granules, tablets, capsules, etc. include excipients (eg, lactose, glucose, D-mantol, starch, crystalline cellulose, calcium carbonate, calcium phosphate, light powder) Cyanic anhydride, trehalose, etc.), binders (eg, starch paste solution, gelatin solution, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, ethanol, etc.), disintegrants (eg, starch, gelatin powder, carboxymethyl) Cellulose, carboxymethylcellulose calcium salt, etc.), lubricants (eg, magnesium stearate, talc, etc.), coating agents (eg, hydroxypropyl cenorellose, hydroxypropinolemethinoresenorelose, acetinoresenorelose, sucrose, acid) Dani titanium etc.) Yes, and other additives such as a coloring agent and
  • Additives added to the liquid for internal use include preservatives (eg, benzoic acid, Benzoic acid esters, sodium dehydroacetate, etc.), suspending or emulsifying agents (eg, arabia gum, tragacanth, carboxymethylcellulose sodium salt, methylcellulose, egg yolk, surfactants, etc.), sweetening and souring agents (eg, trehalose, quinic acid) And the like, and if necessary, a coloring agent, a stabilizer and the like are added.
  • a solvent used for these mainly purified water such as ethanol, glycerin and propylene glycol can be used.
  • each active ingredient is used as it is, or mixed and granulated with a pharmaceutically or pharmaceutically acceptable additive according to each dosage form, or dissolved in an appropriate solvent.
  • a pharmaceutically or pharmaceutically acceptable additive according to each dosage form, or dissolved in an appropriate solvent.
  • It can be prepared by a conventional method, for example, by emulsifying or suspending and further mixing with an appropriate base.
  • the dosage is preferably 80 to 640 g (300 to 2400 kcal) per day for adults and more preferably around 1200 kcal, but can be adjusted according to age, body weight and symptoms. is there.
  • Examples of the administration method include a method of injecting into nasal cavity, gastric fistula, or intestinal fistula into the duodenum or jejunum, or orally.
  • the administration period is not particularly limited as long as the patient is suffering from an inflammatory disease, but is preferably administered at least during the anti-human TNF-a antibody treatment period.
  • the anti-human TNF-a antibody may be administered before the start of the therapy, or the anti-human TNF-a antibody may be continuously administered after the end of the therapy! It is more preferable to administer the anti-human TNF- ⁇ antibody continuously every day during the administration period of the anti-human TNF- ⁇ antibody from the start of repeated administration.
  • the viscosity of the solution is preferably 5 mPa's or less, so long as it is within this viscosity range. It can be easily administered enterally in the stomach and intestine.
  • bedridden patients have the problem that, when the low-viscosity solution is administered, the esophagus is refluxed and vomiting is caused, and it causes reflux pneumonia.
  • a thickener it is preferable to add to the composition of the present invention to increase the solution viscosity.
  • the thickener it is preferable to use sodium alginate, alginic acid and carrageenans. The thickener is preferably added so that the solution viscosity can be adjusted to 300 mPa's or more.
  • the anti-human TNF-a antibody activity decrease inhibitor of the present invention includes dietary fiber, for example, a water-soluble diet. It is also possible to add artificial fiber or insoluble dietary fiber. The amount of dietary fiber added
  • the daily dose is preferably 1 to 30 g, more preferably 5 to 15 g, particularly preferably 3 to 8 g.
  • Dietary fibers include pectin, methoxy pectin, galatatomannan, arginic acid and its salts, agar extracted from seaweeds containing galactans such as tenguza and ogonori, carboxymethylcellulose and its salts as water-soluble dietary fibers. I can list them.
  • the insoluble fibers include plant-derived fibers such as apple fiber, corn fiber, and non-fiber, dried vegetables such as broccoli, cauliflower, cabbage, and spinach, cellulose, hemicellulose, carrageenan, and lignin.
  • the ingredients include soybean and wheat bran.
  • a preferred U-second form of the anti-human TNF-a antibody activity decrease inhibitor of the present invention is that it is prepared into a preparation for administration into the central vein.
  • the content of each active ingredient can be arbitrarily prepared as an infusion component with reference to a preparation for oral or enteral administration. The same applies to the dose.
  • PENTUSIN registered trademark which has the composition shown in Table 3 below and is commercially available as a high-calorie infusion solution.
  • Lithium dihydrogen phosphate 2.176
  • kits product in which the suppression of the decrease in the activity of the anti-human TNF-a antibody of the present invention is integrally packaged with the anti-human TNF-a antibody is also good.
  • the anti-human TNF-a antibody is prepared as a lyophilized product
  • the lyophilized anti-human TNF- ⁇ antibody is placed in a plastic container in order to demonstrate the convenience of administration and the usefulness of aseptic preparation.
  • it may be in the form of a kit preparation in which the infusion is separated and housed in a communicable manner.
  • the present invention can be expected to have an effect of suppressing the decrease in activity by repeated administration of an anti-human TNF-a antibody to patients with Crohn's disease among inflammatory bowel diseases.
  • Crohn's disease has a more favorable effect in the active phase and in patients with Z or deafness.
  • the anti-human TNF-a antibody activity reduction inhibitor of the present invention has an effect of reducing the side effects of antibody administration in combination with immunosuppression.
  • an antibody having high affinity for TNF- ⁇ in a human body and having an action of neutralizing the activity can be used.
  • the affinity for human TNF-alpha, of at least 10 8 Micromax _1 in the Ka preferably has a 10 9 Micromax affinity _1 even without more preferably less.
  • strong in vivo human TNF- ⁇ blocking ability or neutralization ability for example, the ability to neutralize the cytotoxic activity of human TNF- ⁇ , the ability to block TNF-induced IL-6 secretion, (Eg, the ability to block procoagulant activity).
  • Those having high specificity for human TNF- ⁇ are preferred.
  • the anti-human TNF-a antibody used in the present invention a monoclonal antibody or a part thereof can be used.
  • examples of such antibodies include chimeric antibodies, humanized antibodies, humanized antibodies, primatized antibodies, surface-reprocessed antibodies, single-chain antibodies, and TNF receptor-IgG-Fc fusion proteins. It is desirable that these antibodies have low immunogenicity and toxicity in vivo.
  • a chimeric antibody is an immunoglobulin molecule characterized by the binding of two or more moieties from different animal species.
  • the variable region of a chimeric antibody is derived from a non-human mammal antibody (eg, a mouse monoclonal antibody) and is combined with its immunoglobulin constant regions.
  • Chimeric antibodies include monovalent, divalent or polyvalent immunoglobulins. Chimeric antibodies and methods for producing them are described in EP1714961, EP173494, WO86 / 01533, EP184187, WO87 / 02671, WO910996, W092 / 11383, and the like. Further, infliximab can be mentioned as a preferred drug.
  • Infliximab (generic name: Infliximab, trade name: Remicade (registered trademark)) is a chimeric monoclonal comprising the antigen-binding variable region of mouse anti-human TNF- ⁇ mouse IgGl antibody and the constant region of human HgGl kappa immunoglobulin. Antibodies. Infliximab can be produced by the production method described in International Publication WO092 / 16553. [0023] Humanization and surface treatment of antibodies are described in US5225539, EP239400, EP519596, and EP592106.
  • the anti-TNF-antibody of the present invention is more preferably used in the treatment of rheumatism in the same manner as infliximab. Is acceptable.
  • the anti-TNF-a antibody activity inhibitor of the present invention makes it possible to use an anti-human TNF-a antibody, which is an excellent therapeutic agent, in drug therapy for patients with inflammatory bowel disease, for the treatment of inflammatory bowel disease.
  • an anti-human TNF-a antibody which is an excellent therapeutic agent
  • a decrease in the activity of the anti-human TNF-a antibody when repeatedly administered can be effectively suppressed.
  • the anti-TNF-a antibody which is an excellent therapeutic agent in pharmacotherapy for patients with inflammatory bowel disease
  • it can suppress immune decline and prevent Z or infectious diseases when repeatedly administered.
  • the patient was a 31-year-old man who was a small intestine / colon type Crohn's disease patient who developed at the age of 25. By August 2002, he had three hospitalizations with repeated recurrence of Crohn's disease.
  • infliximab (Remicade (registered trademark) for intravenous infusion 100) was administered enterally with 1200 kcal of Elental (registered trademark). 5 mg / kg was administered.
  • the pre-dose clinical activity index for Crohn's disease was 186 (more than 150 active), but dropped to 67 two weeks after treatment. During this time, open longitudinal ulcers in the transverse and sigmoid colons became scarred. After that, she was treated with home enteral nutrition therapy, but the symptoms recurred in February 2003 and the CDAI rose to 230.
  • infliximab stimulates antibody production, and its effect is diminished by repeated administration, but it is presumed that in the above case, the effect of infliximab could be maintained by the combined use of Elental (registered trademark). .

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Abstract

　蛋白質源および／または炭水化物源を含有する、炎症性腸疾患の治療における抗ＴＮＦ−α抗体の反復投与における抗ヒトＴＮＦ−α抗体活性低下抑制剤、及びプラスチック容器に、凍結乾燥された抗ヒトＴＮＦ−α抗体と、上記抗ＴＮＦ−α抗体の反復投与における活性低下抑制剤が連通可能に分離収容されているキット製剤。本発明により、炎症性腸疾患患者に対する薬物療法において重篤な副作用を伴わず長期にわたりその炎症を抑える治療薬を提供することができる。

Description

抗ヒト TNF - a抗体活性低下抑制剤 技術分野
[0001] 本発明は、炎症性腸疾患の治療薬に関する。更に詳しくは抗ヒト TNF— α抗体の 反復投与による炎症性腸疾患の治療における抗 TNF - a抗体活性低下抑制剤また は免疫低下抑制剤、抗ヒト TNF— a抗体及び当該蛋白質源並びに Zまたは炭水化 物源が収容されているキット製剤に関する。
(発明の背景）
炎症性腸疾患（Inflammatory bowel syndrome； IBD)は病因的に特異的疾患または 非特異的疾患に分類される。特異的疾患としては、感染、薬物、化学物質若しくは放 射線が原因で発症する炎症性腸疾患と虚血性大腸炎等が挙げられる。これに対して 非特異的疾患は特発性炎症性腸疾患とも呼ばれ、大腸炎 (colitis ;特には、潰瘍性 大腸炎（Ulcerative Colitis ; UC) )とクローン病 (Crohn's disease ; CD)に大別される。 潰瘍性大腸炎は、 30歳以下の成人に多いが、小児や 50歳以上の年齢層にも発症 がみられ大腸粘膜の粘膜層ある!ヽは粘膜下層にびらんや潰瘍を形成し、その臨床 症状として下痢、血便、腹痛及び体重減少などの特徴的な所見を挙げることができる 。潰瘍性大腸炎は、わが国においては従来比較的まれな疾患であつたが、近年食生 活の欧米化等に伴い患者数は年々急増している。その原因として、腸内細菌感染説 、食餌アレルギー説、血管障害説、自律神経障害説及び免疫異常説など種々の要 因が考えられているが、詳細は未だ不明であり、根本的治療法が確立されていない のが現状である。
[0002] クローン病は、主として若!ヽ成人にみられ、繊維化や潰瘍を伴う肉芽腫性炎症性病 変からなり、消化管のどの部位にもおこりうる慢性の炎症性疾患である。クローン病は 病変部位によって、胃 ·十二指腸型、小腸型、小腸大腸型、大腸型、直腸型および 特殊型に分類される。また、 CDAI(crohn's disease activity index)分 ¾ (National Cooperative Crohn's Disease Study Groupによる）を指標にした活動度により、非活 動期、活動期、非常に重症に分類される。臨床症状としては腹痛、下痢、発熱、痔の ような肛門の異常、体重減少などの症状が現れる。組織学的には、リンパ球の強い浸 潤と非乾酪性類上皮肉芽腫が見られる。クローン病も潰瘍性大腸炎同様にその詳細 な原因は明らかにされていない。
炎症性腸疾患の薬物療法としては、例えばクローン病患者においては、寛解導入 効果を期待してステロイドホルモンや合成ステロイドであるブデソ -ド等（budesonide) が投与されている。しかし、ステロイド類投与による骨量減少、耐糖能異常、高血圧、 感染症、緑内障、白内障および胃潰瘍の副作用が生じるという問題があった。その 他、サラゾスルフアビリジン (サラゾピリン）は大腸病変に対する効果を期待して投与さ れているが、悪心、頭痛、発熱、発疹、溶血性貧血、表皮剥離、顆粒球減少、線維性 肺胞炎、頭痛、膝炎および男性不妊症などの副作用が報告されている。
[0003] 近年、炎症は生体内のさまざまな物質や細胞の相互作用によって起こって!/、ること が明らかにされ、炎症部位に集簇した単球、リンパ球が粘膜障害に関係していると考 えられており、これらの細胞力ゝら産生される炎症性メディエーター、特にサイト力イン が注目されている。それらの中で TNF—α (Tumor Necrosis Factoi^ a )は、白血球か ら放出されるサイト力インの一種で、生体の防御機能上重要な役割をもつが、過剰に 放出されると炎症を誘発し増悪させることが知られている物質である。炎症性腸疾患 患者においては TNF— αの産生が亢進していることから、これを抑制または中和する 中でも抗ヒト TNF— α抗体のインフリキシマブ (遺伝子組み換え）（特許文献 1)が、活 動期のクローン患者とろう孔 (外ろう）を有する患者に対してクローン病症状の改善や 外ろうの閉鎖などの効果を示す薬剤として使用されている (製品名：レミケード (登録 商標)点滴静注用 100、田辺製薬株式会社）（非特許文献 2)。
[0004] ところで、抗ヒト TNF— a抗体は、免疫の働きを低下させるので、結核、敗血症、肺 炎、 日和見感染などの感染症、あるいはアレルギー反応や遅発性過敏症に留意しな 力 Sら慎重に投与することが必要で、投与初期には、クローン病活動性指数 CDAI (crohn's disease activity index)を減少させる効果が認められるものの、クローン病は 長期に渡る継続的な治療が必要で、抗 TNF— a抗体の反復投与が必要となるケー スが多ぐその効果は次第にうすれ、投与量を増加させるあるいはその他の薬物療法 に切り替えるなどの処置が必要となる問題がある。また、インフリキシマブでは体重 1 Kgあたり 5, 10, 20mgと投与量を変えても効果に変わりがないとの報告もあり、少な い投与量で長期間効果を持続させるための検討が必要である。さらに、急性期の炎 症性疾患を短期に緩解導入しさらに長期間副作用発現を抑えながら、その効果を持 続させることが必要である。
上記のように炎症性腸疾患患者に対する前述のステロイドホルモンを初めとする従 来の薬物療法においては、副作用の発現状況に応じて投与時期、量及び期間等に ついて慎重な投与が必要であった。また、炎症性腸疾患は重篤な副作用を伴わず 長期にわたりその炎症を抑えることが困難で、再燃あるいは再発する臨床例が多数 存在した。
[0005] 特許文献 1：国際公開公報 W092/16553号公報
非特許文献 1 : Present, D.H. et al, N Engl J Med., 340(18): 1398-1405, 1999 発明の開示
[0006] 本発明は、炎症性腸疾患患者に対する薬物療法において重篤な副作用を伴わず 長期にわたりその炎症を抑える治療薬を提供することを目的とする。
本発明者は、前述の抗ヒト TNF— a抗体投与における治療上の問題点を解決すベ く鋭意検討した結果本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
〔1〕蛋白質源および Zまたは炭水化物源を含有することを特徴とする、炎症性腸疾 患の治療における抗 TNF— a抗体の反復投与における抗ヒト TNF— a抗体活性低 下抑制剤。
〔2〕炎症性腸疾患がクローン病である〔1〕記載の抗ヒト TNF— a抗体活性低下抑制 剤。
〔3〕クローン病が活動期および Zまたは外ろうを伴うクローン病である〔1〕記載の抗ヒ ト TNF - a抗体活性低下抑制剤。
〔4〕免疫低下抑制作用および Z又は感染症予防作用を併せ持つ〔1〕記載の抗ヒト T NF- a抗体活性低下抑制剤。
〔5〕経口'経腸投与される〔1〕記載の抗ヒト TNF - a抗体活性低下抑制剤。
[6]中心静脈内に投与される〔1〕記載の抗ヒト TNF— a抗体活性低下抑制剤。 〔7〕プラスチック容器に、凍結乾燥された抗ヒト TNF-ひ抗体と、上記抗 TNF- o;抗 体の反復投与における抗ヒト TNF - a抗体活性低下抑制剤が連通可能に分離収容 されていることを特徴とするキット製剤、及び
〔8〕抗ヒト TNF— a抗体による炎症性腸疾患の治療にぉ 、て、蛋白質源および Zま たは炭水化物源を含有することを特徴とする、抗 TNF— a抗体の反復投与における 免疫低下抑制および Z又は感染症予防剤、
に関する。
発明を実施するための最良の形態
[0007] 本発明の抗 TNF— a抗体活性低下抑制剤の有効成分である蛋白質源としては、 栄養供給のために有用な蛋白質であれば良ぐ動物性、植物性いずれの蛋白質で も良い。動物性蛋白質としては、乳蛋白質が好ましぐ特に、低乳糖乳蛋白質、カゼ インなどが好ましい。植物性蛋白質としては分離大豆蛋白質などが好ましい。 2種類 以上の蛋白質を配合しても良い。また蛋白質源は、加水分解された蛋白質のぺプチ ドでもよい。蛋白アレルギーを考慮すると、アミノ酸であることがより好ましい。アミノ酸 としては、通常輸液や経腸栄養剤等栄養供給の目的で用いられるアミノ酸であれば 特に制限はな 、が、結晶アミノ酸であることが好ま 、。
アミノ酸は、 D体、 L体、 DL体のいずれでもよいが、 L体が好ましい。具体的には、 L イソロイシン、 L—ロイシン、 L パリン、 L リジン、 L メチォニン、 L フエ二ルァラ二 ン、 L—トレオ-ン、 L トリプトファン、 Lーァラニン、 L アルギニン、 Lーァスパラギン酸 、 L システィン、 L—グルタミン酸、 L ヒスチジン、 L プロリン、 Lーセリン、 Lーチロシン 、グリシンなどを挙げることができる。これらのアミノ酸は 1種類でも、複数種類組み合 わせても使用（配合)することができる力 複数種類組み合わせるのが好ましぐ中で も、 L トリプトファン、 L メチォニン、 L リジン、 L フエ-ルァラニン、 L一口イシン、 L— イソロイシン、 L パリン、 Lートレオニンの 8種の必須アミノ酸を併用することが好ましぐ 更に好ましくは、 8種の必須アミノ酸と非必須アミノ酸を組み合わせて使用することで ある。更に、保存安定性の面からは L パリン、 L イソロイシン及び L一口イシンの分岐 鎖アミノ酸を配合することが特に好まし 、。
[0008] 蛋白質源がアミノ酸の場合、乾燥重量で少なくとも以下の含量のアミノ酸を含むこと が好ましい。 L- 2. 0—8. 0W/W%
L-ロイシン 4. 0— 15.
L-リジン 4. 0— 15.
L-メチォニン 2. 0—6. 0W/W%
L-フエ-ルァラニン 4. 0— 12.
L—トレオニン 1. 0—8.
L-トリプトファン 0. 5—3.
L -パリン 2. 0—6. 0W/W%
L-ヒスチジン 1. 0—8. 0W/W%
L-ァノレギニン 5. 0—9. 0W/W%
L-ァラニン 4. 0—8. 0W/W%
L-ァスパラギン酸 2. 0—15. OW/W0/
L-グノレタミン 0— 15. OW/W%
グリシン 1. 0—12. OW/W0
L-プロリン 2. 0—6. OW/W%
L-セリン 1. 0—10. OW/W°/c
L-チロシン 0. 1—3. OW/W%
L-システィン 0—10. OW/W%
L-グルタミン酸 0—10. ow/w%
各アミノ酸は必ずしも遊離アミノ酸として用いられる必要はなぐ無機酸塩、有機酸 塩、生体内で加水分解可能なエステル体などの形態で用いてもよい。また、同種ある いは異種のアミノ酸をペプチド結合させたジペプチド類の形態で用いてもょ 、。蛋白 質源として少なくとも乳蛋白質、植物性蛋白質、アミノ酸のうちいずれか 1種を含有す ることが好ましい。特に、アミノ酸を蛋白質源として含有することで好適に抗ヒト TNF- α抗体の反復投与における活性低下抑制効果を奏することができる。従って、蛋白 質源としてアミノ酸のみを含有するのが好ま U 、。
本発明の抗 TNF— α抗体活性低下抑制剤の有効成分である炭水化物源としては 、糖類が好ましぐ単糖、二糖及び多糖を挙げることができ、より具体的にはブドウ糖 、果糖、マンノース、ガラクトース、ショ糖、砂糖 (精製白糖でも良い）、麦芽糖、乳糖、 デキストリン、マルトデキストリン、デンプン、とうもろこしデンプン、大豆オリゴ糖、糖ァ ルコール類などを挙げることができる。これら 2種類以上の糖類を配合でも良い。炭水 化物源として少なくともブドウ糖、果糖、マルトース、ソルビトール、キシリトール及びグ リセリンカ なる群力 選ばれる少なくとも 1種類の糖類を炭水化物源として含有させ ることで好適に抗ヒト TNF— a抗体の反復投与における活性低下抑制効果を奏する
[0010] 本発明の抗 TNF— a抗体活性低下抑制剤では、蛋白質源、炭水化物源を単独で 含有することができる力 これらを組み合わせて含有してもよ 、。
本発明の抗 TNF— a抗体活性低下抑制剤は、蛋白質源および Zまたは炭水化物 源に加え、さらに脂質源を含有することができる。脂質源は好適に活性低下抑制効 果を発揮することができるので好ましい。この脂質源としては、特に制限はないが、植 物性油'動物性油が好ましい。植物油としては、大豆油、シソ油、トウモロコシ油など があげられるが、大豆油が好ましい。また ω 3系脂肪酸を多く含む油脂類として、エゴ マ油を含有しても良い。動物油としては、エイコサペンタエン酸、ドコサへキサェン酸 などの ω 3系脂肪酸を含有する魚油が好ましい。上記 2種以上の脂質を配合してもよ ぐ特に α—リノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサへキサェン酸よりなる群力 択さ れる少なくとも 1種の ω 3系脂肪酸を含む脂肪を含有することがより好ましい。
好ましい各成分の含量は、乾燥重量で、蛋白質源は 5— 30WZW% (より好ましく は 8— 20WZW%)、炭水化物源は 40— 90WZW% (より好ましくは 70— 85WZW %)、脂質源は 0— 30WZW% (好ましくは 0. 01— 25WZW%、より好ましくは 0. 1 一 1WZW%)である。
本発明の抗ヒト TNF— α抗体活性低下抑制剤の好ましい第一の形態として、経口' 経腸投与されるための栄養組成物がある。
[0011] 本組成物の各成分含量は、上記に示した範囲内であれば良ぐまた特に液状の組 成物の場合は、蛋白質源は 1一 10WZV%、炭水化物源は 5— 30WZV%、脂質 源は 0. 5— 20WZV%であることが好ましい。このような成分含量を有する栄養組成 物は、経腸栄養剤'流動食などの形態でも良い。 更に蛋白質源が全てアミノ酸である場合は、組成物中の各アミノ酸の配合量としては 、乾燥重量で以下のものが好ましい。
L-イソロイシン 0. 2— 1. 5W/W%
L-ロイシン 0. 5 2. 0W/W%
L-リジン 0. 5 2. 0W/W%
L-メチォニン 0. 2- 、1. 5W/W%
L-フエ-ルァラニン 0. 5 2. 0W/W%
L—トレオニン 0. 2 - 、1. 5W/W%
L-トリプトファン 0. 05一 0. 5W/W%
L -パリン 0. 2- 、1. 5W/W%
L-ヒスチジン 0. 5 -2. 0W/W%
L-ァノレギニン 0. 5 - 、2. 5W/W%
L-ァラニン 0. 5 2. 0W/W%
L-ァスパラギン酸 1. 0 -4. 0W/W%
L-グノレタミン 1. 0 、4. 0W/W%
グリシン 0. 2- 、1. 5W/W%
L-プロリン 0. 2 - 、1. 5W/W%
L-セリン 0. 5 2. 5W/W%
L-チロシン 0. 05一 0. 5W/W%
この際、炭水化物源としてはデキストリン、脂質はダイズ油であることが好ましい。 より具体的には、表一 1、表一 2に示す組成を有し経腸栄養剤として市販されている エレンタール (登録商標）をあげることができる。
表一 1 成分名 1 3 3 g中の 重 ( g ) アミノ酸
L-ィ ソロイシン 1. 068 L-ロイシン 1. 495 塩酸リ ジン 1. 476
L-メチォニン 1. 077
L フエニノレアラニン 1. 448
L-ト レオニン 0. 87
L-ト リブトファン 0. 251
L-バリ ン 1. 165
L-ヒスチジン塩酸塩 （一水和物） 0. 833 L-アルギニン塩酸塩 1. 87 L-ァラニン 1. 495
L-ァスパラギン酸マグネシゥム · カリ ゥム 1. 722
L-ァスパラギン酸ナトリ ウム （一水和物） 1. 442
L-グルタ ミ ン 3. 212 グリ シン 0. 839
L-プロリン 1. 048
L-セリ ン 1. 927
L-チ口シン 0. 184
(計） 23. 422 炭水化物
デキス ト リ ン 105. 42 脂質
ダイズ油 0. 846 - 1 (続き)
ミネラノレ類 1 3 3 g中の 含量 （g ) クヱン酸ナトリウム （二水和物） 1. 024 塩化力リウム 0. 25 グリセロリン酸カルシウム 1. 371 ダルコン酸鉄 （二水和物） 0. 0258 硫酸亜鉛 （七水和物） 0. 0131 硫酸マンガン （五水和物） 0. 00217 硫酸銅 （五水和物） 0. 00137 ョゥ化カリウム 0. 0000326 ビタミン類
塩酸チアミン 0. 000322 リン酸リボフラビンナトリ ウム 0. 000426 塩酸ピリ ドキシン 0. 000444 シァノコ z ラミン 0. 0000012 パントテン酸カルシウム 0. 00198 ニコチン酸ァミ ド 0. 00366 葉酸 0. 000073 ビォチン 0. 000065 重酒石酸コリン 0. 02981 ァスコノレビン酸 0. 01297 酢酸レチノール顆粒 0. 0215 酢酸トコフ ロール顆粒 0. 02744 ェルゴカルシフエロール 0. 0000021 フィ トナジオン 0. 000015 添加物 （ソルビン酸力リ ウム、 ポリ ソルベート 8 0、 ァスパル テーム （L-フエ二ルァラニン化合物） 、 香料） 2
成分名 8 O g中の含量
( g ) アミノ酸
L-ィソロイシン 0. 642
L-ロイシン 0. 899 塩酸 L-リジン 0. 888
L-メチォニン 0. 648
L-フエニノレアラニン 0. 871
L-トレオニン 0. 523
L-トリプトファン 0. 151
L-バリ ン 0. 701
L-塩酸ヒスチジン 0. 501 塩酸 L-アルギニン 1. 125
L-ァラニン 0. 899
L-ァスパラギン酸マグネシゥム ' カリ ウム 1. 036
L-ァスパラギン酸ナトリ ウム一水和物 0. 867
L-グノレタミン 1. 932 ダリシン 0. 505
L-プロリン 0. 630
セリ ン 1. 159
L-チロシン 0. 110
(計） 14. 087 炭水化物
デキス トリ ン 63. 41 脂質
ダイズ油 0. 509 ミネラル類
タエン酸ナトリ ウム 0. 616 塩化力リ ウム 0. 150 グリセロ リ ン酸カノレシゥム 0. 825 ダルコン酸第一鉄二水和物 0. 0155 硫酸亜鉛 0. 00788 硫酸マンガン五水和物 0. 00130 硫酸銅 0. 00082 ョゥ化カリ ウム 0. 0000196 - 2 (続き) ビタミン類
塩酸チアミン 0. 000194
リン酸リボフラビンナトリ ウム 0. 000256
塩酸ピリ ドキシン 0. 000267
シァノコ 《ラミン 0. 0000007
パントテン酸カルシウム 0. 00119
ニコチン酸ァミ ド 0. 00220
葉酸 0. 000044
ピオチン 0. 000039
重酒石酸コリ ン 0. 01793
ァスコノレビン酸 0. 00780
酢酸レチノール (648IU)
醉酸トコフエ口一ノレ 0. 00330
エノレゴカノレシフェ口一ノレ 0. 0000013
フィ トナジオン 0. 000009
添加物 （ソルビン酸カリウム、 ポリ ソルベート 8 0、 ァスパルテ
ーム （L-フヱニルァラニン化合物） 、香料、 プロピレングリ コー
ル、 大豆レシチン、 クェン酸、 乳糖、 カルメ ロースナトリ ウム） また本発明の経口 ·経腸投与されるための組成物は、適宜の剤形でよぐ例えば散 剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液剤等に調製される。投与時は液状である ことが好ましいので、液剤又は使用時に適量の水等に溶解できる剤形であることが好 ましい。前記各剤形のうち、老人や小児においても服用されやすいようにするには、 矯味、矯臭処理された製剤に調製するのが好ましい。液状とするには、 lcc当たり 1 kcal程度となるように水で希釈するのが好ま 、。
散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等に加える添加剤としては、賦形剤（例 えば、乳糖、ブドウ糖、 D-マン-トール、澱粉、結晶セルロース、炭酸カルシウム、力 ォリン、軽質無水ケィ酸、トレハロースなど）、結合剤（例えば、デンプン糊液、ゼラチ ン溶液、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニ ルピロリドン、エタノールなど）、崩壊剤（例えば、デンプン、ゼラチン末、カルボキシメ チルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム塩など）、滑沢剤（例えば、 ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピル セノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ァセチノレセノレロース、白糖、酸ィ匕 チタンなど)等があり、その他必要に応じて着色剤、矯味'矯臭剤等が加えられる。ま た、内用液剤に加えられる添加剤としては、保存剤（例えば、安息香酸、パラォキシ 安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウムなど）、懸濁化剤または乳化剤（例えば、ァ ラビアゴム、トラガント、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、メチルセルロース、 卵黄、界面活性剤など）、甘味'酸味剤（例えば、トレハロース、クェン酸など）等があ り、その他必要に応じて着色剤、安定剤等が加えられ、これらに使用される溶剤は、 主として精製水である力 エタノール、グリセリン、プロピレングリコール等も使用する ことができる。
[0017] これらの製剤は、各有効成分をそのままか、または各剤形に応じた薬学的、製剤学 的に許容される添加剤と混合 ·造粒し、もしくは適当な溶剤中に溶解して乳化または 懸濁し、さらには適当な基剤と混合する等して、常法により調製することができる。 投与量は、成人で 1日 80— 640g (300— 2400kcal)を投与することが好ましぐ更には 1200kcal前後であることが好ましいが、年令、体重、症状により適宜増減することが可 能である。
投与方法としては、鼻腔ゾンデ、胃ろう、又は腸ろうから、十二指腸或いは空腸内に 注入するか、経口投与する方法があげられる。
投与期間は、炎症性疾患に罹患している間であれば特に限定しないが、少なくとも 抗ヒト TNF— a抗体治療期間中に投与することが好まし 、。また抗ヒト TNF— a抗体 治療開始前から投与してもよぐ抗ヒト TNF - a抗体治療終了後投与し続けてもよ!、 。より好ましくは抗ヒト TNF— α抗体の反復投与開始時から、抗ヒト TNF— α抗体投与 期間中、毎日連続投与するのがよい。
[0018] 本発明の抗ヒト TNF— a抗体の反復投与における活性低下抑制剤を溶液となるよ う調製した際、その溶液粘度は 5mPa' s以下が好ましぐこの粘度範囲であれば鼻腔 ゾンデ、胃、腸で容易に経腸的に投与できる。一方、寝たきり患者の場合、前記低粘 度の溶液を投与した場合、食道を逆流し嘔吐する、また逆流性肺炎の要因となると の問題を抱えて 、る。このような患者には本発明組成物に溶液粘度を増力 tlさせる増 粘剤を添加することが好ましい。増粘剤としては、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、 カラギーナン類を使用することが好ましい。また、増粘剤は溶液粘度を 300mPa' s以 上に調製できるように添加することが好ましい。
[0019] 本発明の抗ヒト TNF— a抗体活性低下抑制剤には、食物繊維、例えば、水溶性食 物繊維や不溶性食物繊維を添加することも可能である。食物繊維の添加量としては
、一日当たりの投与量として 1一 30gが好ましぐより好ましくは 5— 15g、特に好ましく は 3— 8gである。食物繊維としては、ぺクチン、メトキシぺクチン、ガラタトマンナン、ァ ルギン酸及びその塩、テングザ、ォゴノリ等のガラクタンを含む海藻より抽出された寒 天、カルボキシメチルセルロース及びその塩を水溶性食物繊維として挙げることがで きる。不溶性繊維としては、リンゴファイバー、コーンファイバー、ノ インファイバーな どの植物力 得られた繊維や、ブロッコリ一、カリフラワー、キャベツ、ほうれん草など の野菜乾燥物、セルロース、へミセルロース、カラギーナン、リグニンなどを構成成分 とする大豆や小麦のふすまなどを挙げることができる。
本発明の抗ヒト TNF- a抗体活性低下抑制剤の好ま U、第二の形態としては、中 心静脈内に投与されるための製剤に調製されることである。各有効成分の含量は経 口'経腸投与されるための製剤を参考に輸液成分として任意に調製することができる 。また投与量についても同様である。
より具体的には、下記表 3に示す組成を有し高カロリー輸液として市販されている ピーェヌツイン (登録商標）をあげることができる。
表一 3
成分名 含量 （ g / 2 L) アミノ酸
L-ィ ソロイシン 2. 240
L-ロイシン 5. 000
酢酸 L-リ ジン 4. 960
L-メチォニン 1. 400
L フエニノレアラニン 3. 740
L -ト レオニン 2. 600
L-ト リプトファン 0. 520
L-バリ ン 1. 800
L-ァラニン 2. 480
L-アルギニン 3. 160
L-ァスパラギン酸 1. 520
L-システィン 0. 400
L-グルタミン酸 2. 600
L -ヒスチジン 2. 400
L-プロリン 1. 320
L-セリ ン 0. 880
L-チ口シン 0. 140
グリ シン 4. 280
(計） 41. 440
炭水化物
ブドウ糖 240. 0
ミネラノレ類
塩化ナト リ ウム 5. 840
酢酸力リ ウム 4. 320
リ ン酸ニ水素力リ ウム 2. 176
硫酸マグネシウム 1. 480
グノレコン酸カノレシゥム 3. 584
硫酸亜鉛 0. 01 1504
添加物
亜硫酸水素ナト リ ウム 0. 060
クェン酸 過里 また使用上の便宜性から、本発明の抗ヒト TNF— a抗体活性低下抑制を抗ヒト TN F— a抗体と一体包装化したキット製品としても良 、。また抗ヒト TNF— a抗体が凍結 乾燥物として調製された場合、投与の便宜性と無菌調製することができる有用性を発 揮するため、プラスチック容器に、凍結乾燥された抗ヒト TNF— α抗体と、輸液が連 通可能に分離収容されているキット製剤の形態でも良い。 本発明は、炎症性腸疾患のうちクローン病の患者に対して好適に抗ヒト TNF— a抗 体の反復投与における活性の低下抑制効果を期待できる。さらに、クローン病が活 動期および Zまたは外ろうを伴う患者においてより好ましい効果を奏する。
本発明の抗ヒト TNF - a抗体活性低下抑制剤は免疫低下抑制を併せ持ち抗体投 与の副作用低減に効果を奏する。
本発明の抗ヒト TNF— α抗体としては、ヒト生体内の TNF— αに対し、高い親和性 を有するとともにその活性を中和する作用を有する抗体を使用することができる。 ヒト TNF— αに対する親和性としては、 Kaにして少なくとも 108Μ_1、より好ましくは少 なくとも 109Μ_1の親和性を持つことが好ましい。また、強力な生体内ヒト TNF— α阻止 能 Ζ又は中和能 (例えば、ヒト TNF— αの細胞障害活性を中和する能力、 TNF誘導 性の IL-6分泌を遮断する能力、 TNF誘導性凝血促進活性を遮断する能力等)を有 することが好ましい。また、ヒト TNF— αに対する特異性の高いものが好ましい。
本発明で使用する抗ヒト TNF— a抗体としては、モノクローナル抗体又はその一部 が使用できる。このような抗体としては、キメラ型抗体、ヒト化抗体、ヒト型抗体、霊長 類化抗体、表面再処理抗体、単鎖抗体、 TNFレセプタ一- IgG-Fc融合型タンパク質 などが挙げられる。これらの抗体は、生体内において免疫原性と毒性が低いものであ ることが望ましい。
キメラ型抗体とは、異なる動物種に由来する 2以上の部分の結合によって特徴づけ られる免疫グロブリン分子である。一般に、キメラ型抗体の可変領域は、ヒト以外の哺 乳類抗体 (例えばマウスモノクローナル抗体）に由来し、その免疫グロブリン定常領域 とを組み合わせる。キメラ型抗体には、一価、二価又は他価免疫グロブリンが含まれ る。キメラ型抗体及びその製造方法は、 EP1714961, EP173494, WO86/01533、 EP184187, WO87/02671, WO910996、 W092/11383などに記載されている。さらに インフリキシマブが好ましい薬剤として挙げることができる。インフリキシマブ (一般名： Infliximab,商品名：レミケード（登録商標））は、マウス抗ヒト TNF— αマウス IgGl抗体 の抗原結合性可変領域と、ヒ HgGlカッパ免疫グロブリンの定常領域とからなるキメラ 型のモノクローナル抗体である。インフリキシマブは国際公開公報 W092/16553に記 載の製造方法で製造できる。 [0023] 抗体のヒト化及び表面処理に関しては、 US5225539, EP239400, EP519596、 EP592106に記載されて 、る。
ヒト型抗体及び製造方法は、 WO92/03918, WO91/10741, W096/33735, W096/33735, WO96/34096, W097/29131などに記載されている。さらにァダリムマ ブ（Adalimumab)などがある。
TNFレセプタ一- IgG- Fc融合型タンパク質における TNFレセプターとしては、
TNFRII(p75)などが好ましぐエタネルセプト (Etanercept)などがある。
本発明の抗 TNF—ひ抗体は、より好ましくはインフリキシマブである力 インフリキシ マブと同様にリウマチ治療に使用されているァダリムマブ、ェタレルセブトを炎症性腸 疾患患者に使用する際にも、当然本発明の効果は認められるものである。
本発明の抗 TNF - a抗体活性低下抑制剤により、炎症性腸疾患患者に対する薬 物療法にお 、て優れた治療薬である抗ヒト TNF— a抗体を、炎症性腸疾患の治療に ぉ 、て反復投与した時の抗ヒト TNF— a抗体の活性の低下を有効に抑制することが できる。
また本発明の抗 TNF— a抗体の反復投与における免疫低下抑制および Z又は感 染症予防剤により、炎症性腸疾患患者に対する薬物療法において優れた治療薬で ある抗ヒト TNF - a抗体を、炎症性腸疾患の治療にお!、て反復投与した時の免疫低 下の抑制および Z又は感染症を予防することができる。
抗 TNF— α抗体の反復投与には高額の医療費が必要であり、本発明により反復投 与の投与間隔を延長することで治療期間における投与回数を減じられ、医療費を削 減できる。 本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる 実施例のみに限定されるものではない。
実施例
[0024] 実施例 1
患者は 31歳、男性で、 25歳の時に発症した小腸 ·大腸型クローン病患者である。平 成 14年 8月までに、クローン病の再発をくり返し 3回の入院歴があった。
平成 14年 7月より腹痛、下痢、発熱で再発したため、エレンタール (登録商標） 1200kcalを経腸投与下にインフリキシマブ (レミケード (登録商標）点滴静注用 100) 5mg/kgを投与した。投与前におけるクローン病の臨床的活動指数は 186 (150以上が 活動期）であったが、投与 2週後には 67まで低下した。この間に横行結腸と S状結腸 にみられた開放性縦走潰瘍は瘢痕化した。その後、在宅経腸栄養療法で治療して いたが、平成 15年 2月に症状が再発し、 CDAIは 230まで上昇した。エレンタール (登 録商標）の経腸投与を継続しながら、第 2回目のインフリキシマブ (5mg/kg)を投与し たところ、 2週後には再び CDAIが 63まで低下した。さらに、その 2ヶ月後には同様に エレンタール (登録商標）投与下に CDAIが 250まで上昇したため、第 3回目のインフリ キシマブ (5mg/kg)を投与し、 2週後には CDAIが 80に低下した。第 3回目の投与前後 で、 S状結腸の開放性潰瘍の瘢痕化が確認された。同様に初回投与から 50週、 68 週、 83週に CDAIの上昇がみられた力 インフリキシマブの第 4回、第 5回、第 6回の 投与で 147— 275の CDAIが 84週後には 50— 80まで低下した。この間エレンタール の投与は継続していた。
通常、インフリキシマブの反復投与は抗体の産生を促し、このため反復投与でその 効果が減弱するが、上記症例においてはエレンタール (登録商標）の併用でインフリ キシマブの効果が維持可能であつたと推測される。
本実施例では第 1回目力も第 6回目に至るインフリキシマブ投与の経過中、再発時 には発熱を認めたものの、呼吸器、尿路等の感染症を示唆する所見はなぐ抗菌剤 投与は不要であった。また、インフリキシマブの重大な副作用の一つである結核菌感 染症は認めな力つた。このように、エレンタール (登録商標）を併用することでインフリ キシマブ投与後の感染症併発が軽減され、免疫低下を抑制する作用が期待できる。

Claims

請求の範囲
[1] 蛋白質源および Zまたは炭水化物源を含有することを特徴とする、炎症性腸疾患 の治療における抗 TNF— a抗体の反復投与における抗ヒト TNF— a抗体活性低下 抑制剤。
[2] 蛋白質源が動物性蛋白質及び Z又は植物性蛋白質である請求項 1記載の抗ヒト T
NF- a抗体活性低下抑制剤。
[3] 蛋白質源が乳蛋白質及び Z又は分離大豆蛋白質である請求項 1記載の抗ヒト TN
F - α抗体活性低下抑制剤。
[4] 蛋白質源がアミノ酸を含有する請求項 1記載の抗ヒト TNF - a抗体活性低下抑制 剤。
[5] 蛋白質源が、アミノ酸のみ力もなる請求項 1記載の抗ヒト TNF— a抗体活性低下抑 制剤。
[6] 蛋白源が、乾燥重量で少なくとも以下のアミノ酸を含有する請求項 5記載の抗ヒト T NF- a抗体活性低下抑制剤。
L- 2. 0—8. OW/W%
L-ロイシン 4. 0— 15.
L-リジン 4. 0— 15.
L-メチォニン 2. 0—6. OW/W%
L-フエ-ルァラニン 4. 0— 12.
L—トレオニン 1. 0—8.
L-トリプトファン 0. 5—3.
L -パリン 2. 0—6. OW/W%
L-ヒスチジン 1. 0—8. 0W/W%
L-ァノレギニン 5. 0—9. 0W/W%
L-ァラニン 4. 0—8. OW/W%
L-ァスパラギン酸 2. 0—15. OW/W0/
L-グノレタミン 0— 15. OW/W%
グリシン 1. 0一 12. し-プロジン 2. 0—6. OW/W%
L-セリン 1. 0—10. OW/W%
L-チロシン 0. 1— 3. 0W/W%
L-システィン 0— 10. 0W/W%
L-グルタミン酸 0— 10. 0W/W%
[7] 炭水化物源がブドウ糖、果糖、マルトース、ソルビトール、キシリトール及びダリセリ ンカ なる群力 選ばれる少なくとも 1種類の糖類として含有する請求項 1一 6何れか
〇
1項記載の抗ヒト TNF— a抗体活 〇性低下抑制剤。
[8] さらに脂質源を含有する請求項 1一 7何れか 1項記載の抗ヒト TNF— α抗体活性低 下抑制剤。
[9] 脂質源が a リノレン酸、エイコサペンタエン酸及びドコサへキサェン酸よりなる群 から選択される少なくとも 1種の ω 3系脂肪酸を含む脂肪を含有する請求項 8記載の 抗ヒト TNF - a抗体活性低下抑制剤。
[10] 乾燥重量で、蛋白質源が 5— 30WZW%、炭水化物源が 40— 90WZW%、脂質 源が 0— 30WZW%である請求項 1一 9何れか 1項記載の抗ヒト TNF— a抗体活性 低下抑制剤。
[11] 乾燥重量で、蛋白質源、炭水化物源、脂質源が以下の配合量である請求項 10記 載の抗ヒト TNF— a抗体活性低下抑制剤。
蛋白質源；
L-イソロイシン 0. 2— 1. 5W/W%
L-ロイシン 0. 5 2. 0W/W%
L-リジン 0. 5— 2. 0W/W%
L-メチォニン 0. 2- 、1. 5W/W%
L-フエ-ルァラニン 0. 5— 2. 0W/W%
L—トレオニン 0. 2 - 、1 , . 5W/W%
L-トリプトファン 一 0. 5W/W%
L -パリン 0. 2 、1. 5W/W%
L-ヒスチジン 0. 5一 2. 0W/W% L-ァノレギニン 0. 5 、2. 5W/W%
L-ァラニン 0. 5 、2. 0W/W%
L-ァスパラギン酸 1. 0 、4. 0W/W%
L-グノレタミン 1. 0 、4. 0W/W%
グリシン 0. 2- 、1. 5W/W%
L-プロリン 0. 2- 、1. 5W/W%
L-セリン 0. 5 2. 5W/W%
〇
L-チロシン 〇 一 0. 5W/W%
炭水化物源；
デキストリン 70— 85WZW%
脂質源；
ダイズ油 0. 1— 10W/W%
[12] 抗ヒト TNF— a抗体が、キメラ型抗体、ヒト化抗体及びヒト型抗体からなる群より選ば れたモノクローナル抗体又はその一部力 なる抗体である請求項 1一 11何れか 1項 記載の抗ヒト TNF— a抗体活性低下抑制剤。
[13] 抗ヒト TNF— a抗体が、少なくともインフリキシマブ、ァダリムマブ、エタネルセブトの
V、ずれか 1種である請求項 12記載の抗ヒト TNF— a抗体活性低下抑制剤。
[14] 抗ヒト TNF— a抗体が、インフリキシマブである請求項 13記載の抗ヒト TNF— a抗 体活性低下抑制剤。
[15] 炎症性腸疾患がクローン病である請求項 1一 14何れか 1項記載の抗ヒト TNF— a 抗体活性低下抑制剤。
[16] クローン病が活動期および Zまたは外ろうを伴うクローン病である請求項 15記載の 抗ヒト TNF - a抗体活性低下抑制剤。
[17] 免疫低下抑制作用および Z又は感染症予防作用を併せ持つ請求項 1一 16何れ カゝ 1項記載の抗ヒト TNF— a抗体活性低下抑制剤。
[18] 経口'経腸投与される請求項 1一 17何れ力 1項記載の抗ヒト TNF— a抗体活性低 下抑制剤。
[19] 中心静脈内に投与される請求項 1一 17何れか 1項記載の抗ヒト TNF— a抗体活性 低下抑制剤。
[20] プラスチック容器に、凍結乾燥された抗ヒト TNF— α抗体と、請求項 1一 19何れか 1 項記載の抗 TNF - a抗体の反復投与における活性低下抑制剤が連通可能に分離 収容されて ヽることを特徴とするキット製剤。
[21] 抗ヒト TNF— a抗体による炎症性腸疾患の治療にぉ 、て、蛋白質源および Zまた は炭水化物源を含有することを特徴とする、抗 TNF - a抗体の反復投与における免 疫低下抑制および Z又は感染症予防剤。
[22] 抗ヒト TNF— a抗体が、少なくともインフリキシマブ、ァダリムマブ、エタネルセブトの いずれか 1種である請求項 21記載の免疫低下抑制および Z又は感染症予防剤。
[23] 抗ヒト TNF— a抗体が、インフリキシマブである請求項 22記載の免疫低下抑制およ び Z又は感染症予防剤。
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