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WO2005079770A2 - Utilisation d'un compose modulateur d'au moins un recepteur choisi parmi le recepteur de type b de l'il 8 et de type 1 de pacap pour la preparation d'une composition pharmaceutique pour traiter la rosacee - Google Patents

Utilisation d'un compose modulateur d'au moins un recepteur choisi parmi le recepteur de type b de l'il 8 et de type 1 de pacap pour la preparation d'une composition pharmaceutique pour traiter la rosacee Download PDF

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WO2005079770A2
WO2005079770A2 PCT/FR2005/000366 FR2005000366W WO2005079770A2 WO 2005079770 A2 WO2005079770 A2 WO 2005079770A2 FR 2005000366 W FR2005000366 W FR 2005000366W WO 2005079770 A2 WO2005079770 A2 WO 2005079770A2
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receptor
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rosacea
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treatment
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Fabrizio Dolfi
Irina Safonova
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Galderma Research & Development, S.N.C.
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Publication date
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders

Definitions

  • the present invention relates to the field of rosacea treatment.
  • the invention aims to provide new pharmaceutical compositions, more particularly dermatological compositions, useful for the treatment of rosacea and comprising as active agent a modulating compound of at least one receptor chosen from the group comprising the type B receptor interleukin 8 and the PACAP type 1 receptor.
  • Rosacea is a common chronic and progressive inflammatory dermatosis linked to vascular relaxation. It mainly affects the central part of the face and is characterized by reddening of the face or hot flashes, facial erythema, papules, pustules, and telangiectasia. In severe cases, especially in humans, the soft tissue in the nose can swell and produce a bulbous swelling called rhinophyma.
  • Rosacea usually occurs between the ages of 25 and 70, and is much more common in fair skinned people. It affects more particularly women, although this condition is generally more severe in men. Rosacea is chronic and persists for years with periods of exacerbation and remission.
  • Rosacea was originally called "acne rosacea” because its papules (slight raised skin) and inflammatory pustules (scabs of pus) are very similar to those of acne vulgaris.
  • the etiology of which is based on both abnormal keratinization, increased sebum production and bacterial inflammation, inflammation of rosacea is vascular in nature and poorly understood. This facial vascular anomaly results in permanent edema of the dermis which could accompany increased colonization by Demodex folliculorum, a mite that is usually found in the follicles of the face.
  • Demodex folliculorum has an etiological role in rosacea (Erbagi et al., 1998, Int J Dermatol, vol.37, pages 421-425; Purcell et al, 1986, J Am Acad Dermatol, vol.15, pages 1159-1162; Sibenge et al., 1992, J Am Acad Dermatol, vol. 26, pages 590-593). It seems that Demodex folliculorum causes or worsens inflammatory reactions, resulting in papules and pustules, by blocking the pilosebaceous follicles of the face (Roihu et al., 1998, J Cutan Pathol, vol.25, pages 550-552 ).
  • rosacea The pathogenesis of rosacea is poorly understood. Many factors can be involved without necessarily inducing this condition. These are for example psychological factors, gastrointestinal disorders, environmental factors (exposure to the sun, temperature, humidity) and emotional factors (stress), food (alcohol, spices), hormonal, vascular, or even infection with Helicobacter pilori.
  • stage 2 erythematato-telangiectatic (around 30 years).
  • the malar areas are diffusely red.
  • the chin and the middle part of the forehead can be affected.
  • Minor forms of rosacea can be treated with active ingredients such as anti-seborrheics and anti-infectives, for example benzoyl peroxide, retinoic acid, metronidazole.
  • active ingredients such as anti-seborrheics and anti-infectives, for example benzoyl peroxide, retinoic acid, metronidazole.
  • Metronidazole, or (methyl-2 nitro-5 imidazolyl) -2 ethanol is known in the prior art for its antibacterial, antiparasitic and antiprotozoal properties. It exerts a selective toxicity with respect to anaerobic microorganisms as well as hypoxic cells. At the level of the latter, metronidazole is reduced to derivatives capable of altering the DNA structure of these cells.
  • the work of the Applicant has made it possible to demonstrate the usefulness of the receptor modulator compounds chosen from the group comprising the type B receptor of interleukin 8 and the type 1 receptor of PACAP in the treatment of rosacea.
  • Interleukin 8 receptors are receptors with seven transmembrane domains and are coupled to G proteins. Two interleukin 8 receptors have been identified, named IL-8RA or CXCR1 and IL-8RB or CXCR2.
  • PACAP "Pituitary adenylate cyclase-activating peptide"
  • VIP intestinal vasoactive peptide
  • PACAP deploys pleiotropic effects throughout the body during development but also in adults. It participates in essential functions like growth, endocrine and digestive activity, control cardiovascular and respiratory, immune responses, and circadian rhythm. It fixes and activates multiple receptor subtypes, some of which (type II) have the particularity of also fixing the VIP with the same high affinity. These receptors are widely distributed in the brain and peripheral tissues.
  • the type 1 receptor, PAC-1 or PVR1
  • the work of the Applicant has made it possible to demonstrate the involvement of the receptors chosen from the group comprising the type B receptor of interleukin 8 and the type 1 receptor of PACAP in the treatment of rosacea. This activity has been demonstrated by the use of metronidazole which results in the modulation of the binding of natural ligands to the receptors chosen from the group comprising the IL-8RB receptor and the PAC-1 receptor.
  • the invention aims to offer a new method for the treatment of rosacea, which consists in administering to a subject suffering from this pathology an effective amount of a modulating compound of at least one receptor chosen from the group comprising IL-8RB receptor and PAC-1 receptor.
  • the invention relates more particularly to the use of a modulating compound of at least one receptor chosen from the group comprising the IL-8RB receptor and the PAC-1 receptor for the preparation of a pharmaceutical composition intended to treat rosacea.
  • the invention also relates to the use of a compound which modulates the IL-8RB receptor and the PAC-1 receptor for the preparation of a pharmaceutical composition intended for treating rosacea.
  • Modulator according to the present invention means any molecule which increases the binding of at least one natural ligand to its receptor, said receptor being chosen from the group comprising the IL-8RB receptor and the PAC-1 receptor. More particularly, the pharmaceutical composition which is the subject of the present invention is a dermatological composition, for topical application to the skin.
  • rosacea treatment is understood to mean, according to the present invention, the treatment and / or prevention of rosacea, in one or more of the stages described above.
  • the composition is intended for the treatment of the first stage of rosacea.
  • the composition is intended for the treatment of the second stage of rosacea.
  • the composition is intended for the treatment of the third stage of rosacea.
  • the composition is intended for the treatment of the fourth stage of rosacea.
  • the composition contains 0.0001 to 20% of an antagonist as defined above, preferably from 0.1 to 2%, and more preferentially of the order of 0.75 to 1 % of a modulator as defined above expressed by weight relative to the total weight of the composition.
  • the present invention relates, in addition to the use of a modulator as defined above, the use of derivatives thereof.
  • derivatives means compounds which are distinguished from a modulator as defined above, by substitution, addition or deletion of one or more chemical groups.
  • compositions of the invention comprise, in addition to a modulator as defined above, at least one other therapeutic agent capable of increasing the effectiveness of the treatment.
  • at least one other therapeutic agent capable of increasing the effectiveness of the treatment.
  • antibiotics antibacterials, antivirals, antiparasitics, antifungals, anesthetics, analgesics, antiallergics, retinoids, anti-free radicals, antipruritics, keratolytics, antiseborrhoeics, antihistamines, sulfides, immunosuppressive or antiproliferative products.
  • the modulating compound is not metronidazole.
  • the composition of the present invention also contains metronidazole.
  • the invention also relates to a method of identifying a modulating compound of at least one receptor chosen from the group comprising the IL-8RB receptor and the PAC-1 receptor: a) bringing the specific radiolabelled ligand into contact with the recombinant human protein of the PAC-1 and / or IL-8RB receptor in a sample; b) bringing the radiolabelled specific ligand and the excess non-radiolabelled specific ligand into contact with the recombinant human protein of the receptor in another sample; c) Addition of the compound to be tested in the two samples; d) Measurement of radioactivity by counting the scintillation in the two samples; e) Calculation of the difference in radioactivity measured in the two samples; f) Selection of said compounds for which an increase in radioactivity is obtained in step e) relative to the control value obtained with the receptors not brought into contact with the compound to be tested.
  • compositions of the invention may also comprise any additive usually used in the pharmaceutical, dermatological field, compatible with a modulator as defined above. Mention may in particular be made of sequestrants, antioxidants, sun filters, preservatives, for example DL-alpha-tocopherol, fillers, electrolytes, humectants, dyes, bases or common acids, inorganic or organic, fragrances, essential oils, cosmetic active ingredients, moisturizers, vitamins, essential fatty acids, sphingolipids, self-tanning compounds such as DHA, soothing and protective agents for the skin such as allantoin, penetrating agents , gelling agents.
  • sequestrants for example DL-alpha-tocopherol
  • fillers electrolytes, humectants, dyes, bases or common acids, inorganic or organic, fragrances, essential oils, cosmetic active ingredients, moisturizers, vitamins, essential fatty acids, sphingolipids, self-tanning compounds such as DHA, soothing and protective agents for the skin such as
  • additives can be present in the composition in an amount of 0 to 20% by weight relative to the total weight of the composition.
  • sequestering agents examples include ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), as well as its derivatives or its salts, dihydroxyethylglycine, citric acid, tartaric acid, or mixtures thereof.
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • preservatives examples include benzalkonium chloride, phenoxyethanol, benzyl alcohol, diazolidinylurea, parabens, or mixtures thereof.
  • humectants examples include glycerin and sorbitol.
  • compositions of the invention may contain one or more penetrating agents in preferential concentrations ranging from 0 to 20% and more preferably ranging from 0.6 to 3% by weight relative to the total weight of the composition.
  • penetrating agents use is preferably made, without this list being limiting, of compounds such as propylene glycol, dipropylene glycol, propylene glycol dipelargonate, lauroglycol, ethoxydiglycol.
  • compositions according to the invention may also contain one or more surfactants in preferential concentrations ranging from 0 to 10% and more preferably ranging from 0.1 to 2%.
  • compositions of the present invention can be in all the galenical forms normally used for topical application, in particular in the form of aqueous, hydroalcoholic or oily solutions, of lotion-type dispersions, of aqueous, anhydrous or lipophilic gels, of emulsions of liquid or semi-liquid consistency of the milk type, obtained by dispersion of a fatty phase in an aqueous phase (O / W) or vice versa (W / O), or of suspensions or emulsions of soft, semi-liquid or solid consistency of cream, gel or ointment type or microemulsions, micro capsules, micro particles or vesicular dispersions of ionic and / or nonionic type.
  • the creams can be formulated from a mixture of mineral oil, or a mixture of beeswax and water which instantly emulsifies, in which the modulator as defined above is added dissolved in a small amount of oil such as almond oil.
  • the ointments can be formulated by mixing a solution of said modulator in an oil such as almond oil in heated paraffin, then allowing the mixture to cool.
  • compositions according to the invention mention may be made of those comprising an active phase containing (expressed as a percentage by weight):
  • aqueous phase comprising a gelling agent, and water.
  • the aqueous phase of a composition according to the invention in the form of an emulsion may comprise water, floral water such as blueberry water, or natural thermal or mineral water, for example chosen from Vittel water, Vichy basin water, Uriage water, Roche Posay water, Bourboule water, Enghien-les-Bains water, Saint Gervais-les-Bains, water from Néris- les-Bains, water from Allevard-les-Bains, water from Digne, water from Maizines, water from Neyrac-les-Bains, water from Lons-le-Saunier, Eaux Bonnes, water from Rochefort, water from Saint Christau, water from Fumades and water from Tercis-les-bains, water from Avène or Aix les Bains water.
  • floral water such as blueberry water
  • natural thermal or mineral water for example chosen from Vittel water, Vichy basin water, Uriage water, Roche Posay water, Bourboule water, Enghien-les-Bains water, Saint Gervais-les-B
  • Said aqueous phase may be present at a content of between 10 and 90% by weight relative to the total weight of the composition, preferably between 20 and 80% by weight.
  • gelling agents of the polyacrylamide family such as the Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 mixture sold under the name Simulgel 600 by the company Seppic, the polyacrylamide / isoparaffin C13-14 / laureth-7 like, for example, the one sold under the name Sepigel 305 by the company Seppic, the family of acrylic polymers coupled to hydrophobic chains such as PEG-150 / decyl / SMDI copolymer sold under the name of Aculyn 44 (polycondensate comprising at least as elements, a polyethylene glycol containing 150 or 180 moles of ethylene oxide, decyl alcohol and methylene bis (4-cyclohexylisocyanate) (SMDI), at 35% by weight in a mixture of propylene glycol (39%) and water (26%)), the family of modified starches such as starch modified potato sold under the name
  • the preferred gelling agents come from the family of polyacrylamides such as Simulgel 600 or Sepigel 305 or their mixtures.
  • the gelling agent as described above can be used at preferential concentrations ranging from 0.1 to 15% and, more preferably, ranging from 0.5 to 5%.
  • the gels can preferably be prepared by dispersing or dissolving the modulator as defined above in an appropriate ratio, in a gel of carbomer, poloxamer or cellulosic type.
  • metronidazole as a modulator of the receptors chosen from the group comprising the PAC-1 receptor and the IL-8RB receptor.
  • Example 1 Measurement of the binding to the IL-8RB and PAC-1 receptors
  • the PAC-1 receptor binding test was carried out according to the protocol described by Cauvin et al., 1991, Regul Peptides, vol.35, pages 161-173.
  • the IL-8RB receptor binding test was carried out according to the protocol described by White et al., 1998, J Biol Chem, vol. 273, pages 10095-10098.
  • the specific binding of the ligand to the receptor is defined as the difference between the total binding and the non-specific binding determined in the presence of an excess of unlabeled ligand.
  • Metronidazole therefore induces the binding of the ligand to its IL-8RB receptor and to the PAC-1 receptor.

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Abstract

L'invention se rapporte à l'utilisation d'un composé modulateur d'au moins un récepteur choisi dans le groupe comprenant le récepteur IL-8RB et le récepteur PAC-1 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter la rosacée.

Description

UTILISATION D'UN COMPOSE MODULATEUR D'AU MOINS UN RECEPTEUR CHOISI PARMI LE RECEPTEUR DE TYPE B DE L'IL 8 ET DE TYPE 1 DE PACAP POUR LA PREPARATION D'UNE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE POUR TRAITER LA ROSACEE
La présente invention concerne le domaine du traitement de la rosacée. L'invention vise à fournir de nouvelles compositions pharmaceutiques, plus particulièrement dermatologiques, utiles pour le traitement de la rosacée et comprenant à titre d'agent actif un composé modulateur d'au moins un récepteur choisi dans le groupe comprenant le récepteur de type B de l'interleukine 8 et le récepteur de type 1 de PACAP.
La rosacée est une dermatose inflammatoire commune chronique et progressive liée à une relaxation vasculaire. Elle affecte principalement la partie centrale du visage et se caractérise par le rougissement du visage ou les bouffées de chaleur, l'érythème facial, les papules, les pustules, et la télangiectasie. Dans les cas graves, particulièrement chez l'homme, le tissu mou du nez peut enfler et produire un gonflement bulbeux appelé rhinophyma.
La rosacée survient généralement entre l'âge de 25 et 70 ans, et elle est beaucoup plus commune chez les gens au teint clair. Elle touche plus particulièrement les femmes, bien que cette affection soit généralement plus sévère chez l'homme. La rosacée est chronique et persiste des années avec des périodes d'exacerbation et de rémission.
La rosacée a originellement été appelée "acné rosacée" parce que ses papules (légères surélévations de la peau) et ses pustules inflammatoires (croûtes de pus) ressemblent beaucoup à celles de l'acné vulgaire. Contrairement à l'acné vulgaire, dont l'étiologie est fondée à la fois sur une kératinisation anormale, une augmentation de la production de sébum et une inflammation bactérienne, l'inflammation de la rosacée est de nature vasculaire et mal comprise. Il résulte de cette anomalie vasculaire faciale un œdème permanent du derme qui pourrait accompagner une colonisation accrue par Demodex folliculorum, acarien qu'on trouve habituellement dans les follicules du visage. Selon différents travaux, Demodex folliculorum aurait un rôle étiologique dans la rosacée (Erbagi et al., 1998, Int J Dermatol, vol.37, pages 421-425; Purcell et al, 1986, J Am Acad Dermatol, vol.15, pages 1159-1162; Sibenge et al., 1992, J Am Acad Dermatol, vol.26, pages 590-593). Il semble que Demodex folliculorum cause ou aggrave des réactions inflammatoires, se traduisant par des papules et des pustules, en bloquant les follicules pilo-sébacés du visage (Roihu et al., 1998, J Cutan Pathol, vol.25, pages 550-552). Ce parasite déclencherait par ailleurs une réponse immune humorale (Nunzi et al., 1980, Br J Dermatol, vol 103, pages 543-551; Manna et al., 1982, Br J Dermatol, vol 107, pages 203-208).
La pathogenèse de la rosacée est mal connue. De nombreux facteurs peuvent être impliqués sans forcément induire cette affection. Ce sont par exemple des facteurs psychologiques, des troubles gastro-intestinaux, des facteurs environnementaux (exposition au soleil, température, humidité) et émotionnels (stress), alimentaires (alcool, épices), hormonaux, vasculaires, voire une infection par Helicobacter pilori.
La rosacée évolue en 4 stades, mais le passage par tous les stades n'est pas obligatoire :
- stade 1 des relaxations vasculaires (vers 20 ans). Les patients ont des poussées soudaines de rougeur paroxystique du visage et du cou, avec sensation de chaleur, mais sans signes systémiques. Après les crises, la peau du visage redevient normale. Ces « flushes » sont déclenchés par les changements de température (entraînant parfois une thermophobie), l'absorption de boissons chaudes ou d'alcool.
- stade 2 érythémato-télangiectasique (vers 30 ans). Les zones malaires sont diffusément rouges. On y observe des capillaires dilatés constituant la classique couperose. A la différence du stade 1 , la rougeur est permanente. Outre les joues, le menton et la partie médiane du front peuvent être touchés.
- stade 3 des papulo-pustules (vers 40 ans). Sur un fond d'érythème se développent des papules et des pustules de quelques millimètres de diamètre, sans comédons associés. Cette dermatose peut être très étendue, parfois à la partie glabre du cuir chevelu chez l'homme, mais respecte le pourtour de la bouche et des yeux. Les patients se plaignent d'une peau sensible, avec intolérance subjective à la plupart des topiques et des cosmétiques gras.
- stade 4 du rhinophyma (vers 50 ans ou plus tard). Cette phase tardive touche principalement les hommes, contrairement aux autres stades. Le nez est augmenté de r
volume, diffusément rouge et les orifices folliculaires sont dilatés. La peau s'épaissit progressivement.
Les formes mineures de la rosacée peuvent être traitées par des actifs tels que les anti-séborrhéiques et les anti-infectieux, par exemple le peroxyde de benzoyle, l'acide rétinoïque, le métronidazole. Le métronidazole, ou (methyl-2 nitro-5 imidazolyl)-2 ethanol, est connu dans l'art antérieur pour ses propriétés antibactérienne, antiparasitaire et antiprotozoaire. Il exerce une toxicité sélective vis à vis des microorganismes anaérobies ainsi que des cellules hypoxiques. Au niveau de ces dernières, le métronidazole est réduit en dérivés capables d'altérer la structure ADN de ces cellules.
Quant aux formes les plus diffuses de l'affection, elles répondent bien à une antibiothérapie générale par les cyclines. Cependant, ces traitements présentent des effets secondaires désagréables pour le patient tels des phénomènes d'irritation ou d'intolérance.
De plus, en raison de l'aspect multi-factoriel de la rosacée, il existe de très nombreuses thérapies contre cette affection, mais on est encore à la recherche d'un traitement efficace et sans risque pour le patient.
Les travaux de la Demanderesse ont permis de mettre en évidence l'utilité des composés modulateurs des récepteurs choisis dans le groupe comprenant le récepteur de type B de l'interleukine 8 et le récepteur de type 1 de PACAP dans le traitement de la rosacée.
Les récepteurs de l'interleukine 8 sont des récepteurs à sept domaines transmembranaires et sont couplés à des protéines G. Deux récepteurs de l'interleukine 8 ont été identifiés, nommés IL-8RA ou CXCR1 et IL-8RB ou CXCR2.
Le PACAP, "Pituitary adenylate cyclase-activating peptide", possède 68 % d'identité avec le peptide intestinal vasoactif (VIP), un des membres de la famille sécrétine / glucagon / GHRH. Le PACAP déploie des effets pléiotropes à travers tout l'organisme durant le développement mais aussi chez l'adulte. Il participe à des fonctions essentielles comme la croissance, l'activité endocrine et digestive, le contrôle cardiovasculaire et respiratoire, les réponses immunitaires, et le rythme circadien. Il se fixe et active de multiples sous-types de récepteurs dont certains (type II) ont la particularité de fixer également le VIP avec une même haute affinité. Ces récepteurs sont largement distribués dans le cerveau et les tissus périphériques. Parmi les récepteurs du PACAP, on connaît le récepteur de type 1 , PAC-1 (ou PVR1).
Le PACAP et IL-8 ont tous les deux une implication dans l'inflammation. En effet, PACAP diminue la libération des cytokines pro-inflammatoires et inhibe l'activation des neutrophiles.
Les travaux de la Demanderesse ont permis de mettre en évidence l'implication des récepteurs choisis dans le groupe comprenant le récepteur de type B de l'interleukine 8 et le récepteur de type 1 de PACAP dans le traitement de la rosacée. Cette activité a été mise en évidence par l'utilisation du métronidazole qui a pour conséquence la modulation de la fixation de ligands naturels sur les récepteurs choisis parmi le groupe comprenant le récepteur IL-8RB et le récepteur PAC-1.
Comme indiqué précédemment, l'invention vise à offrir une nouvelle méthode de traitement de la rosacée, qui consiste à administrer à une sujet atteint de cette pathologie une quantité efficace d'un composé modulateur d'au moins un récepteur choisi dans le groupe comprenant le récepteur IL-8RB et le récepteur PAC-1.
En conséquence, l'invention se rapporte plus particulièrement à l'utilisation d'un composé modulateur d'au moins un récepteur choisi dans le groupe comprenant le récepteur IL-8RB et le récepteur PAC-1 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter la rosacée.
L'invention se rapporte également à l'utilisation d'un composé modulateur du récepteur IL-8RB et du récepteur PAC-1 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter la rosacée.
On entend par modulateur selon la présente invention toute molécule qui augmente la fixation d'au moins un ligand naturel sur son récepteur, ledit récepteur étant choisi dans le groupe comprenant le récepteur IL-8RB et le récepteur PAC-1. Plus particulièrement, la composition pharmaceutique objet de la présente invention est une composition dermatologique, pour application topique sur la peau.
Par traitement de la rosacée, on entend selon la présente invention, le traitement et/ou la prévention de la rosacée, à l'un ou plusieurs des stades décrits précédemment.
Suivant un premier mode de mise en oeuvre de l'invention, la composition est destinée au traitement du premier stade de la rosacée.
Suivant un deuxième mode de mise en oeuvre de l'invention, la composition est destinée au traitement du deuxième stade de la rosacée.
Suivant un troisième mode de mise en œuvre de l'invention, la composition est destinée au traitement du troisième stade de la rosacée.
Suivant un quatrième mode de mise en œuvre de l'invention, la composition est destinée au traitement du quatrième stade de la rosacée.
Suivant un mode préférentiel de mise en œuvre, la composition contient 0,0001 à 20% d'un antagoniste tel que défini précédemment, de préférence de 0,1 à 2%, et plus préférentiellement de l'ordre de 0,75 à 1 % d'un modulateur tel que défini précédemment exprimé en poids par rapport au poids total de la composition.
Bien entendu la présente invention concerne, outre l'utilisation d'un modulateur tel que défini précédemment, l'utilisation de dérivés de celui-ci. On entend par dérivés, des composés qui se distinguent d'un modulateur tel que défini précédemment, par substitution, addition ou suppression d'un ou plusieurs groupements chimiques.
Avantageusement, les compositions de l'invention comprennent outre un modulateur tel que défini précédemment, au moins un autre agent thérapeutique susceptible d'augmenter l'efficacité du traitement. A titre d'exemples non limitatifs de tels agents, on peut citer des antibiotiques, des antibactériens, des antiviraux, des antiparasitaires, des antifongiques, des anesthésiques, des analgésiques, des antiallergiques, des rétinoïdes, des anti-radicaux libres, des antiprurigineux, des kératolytiques, des antiséborrhéiques, des anti-histaminiques, des sulfures, des produits immunosuppresseurs ou antiprolifératifs.
Selon un mode particulier de mise en œuvre de l'invention, le composé modulateur n'est pas le métronidazole. Selon un autre mode particulier de mise en œuvre de l'invention, la composition de la présente invention contient en outre du métronidazole.
L'invention se rapporte également à un procédé d'identification d'un composé modulateur d'au moins un récepteur choisi dans le groupe comprenant le récepteur IL- 8RB et le récepteur PAC-1 : a) Mise en contact du ligand spécifique radiomarqué avec la protéine humaine recombinante du récepteur de PAC-1 et/ou IL-8RB dans un échantillon ; b) Mise en contact du ligand spécifique radiomarqué et du ligand spécifique non radiomarqué en excès avec la protéine humaine recombinante du récepteur dans un autre échantillon ; c) Ajout du composé à tester dans les deux échantillons ; d) Mesure de la radioactivité par comptage de la scintillation dans les deux échantillons ; e) Calcul de la différence de la radioactivité mesurée dans les deux échantillons ; f) Sélection desdits composés pour lesquels une augmentation de la radioactivité est obtenue à l'étape e) par rapport à la valeur contrôle obtenue avec les récepteurs non mis en contact avec le composé à tester.
Les compositions de l'invention peuvent comprendre en outre tout additif usuellement utilisé dans le domaine pharmaceutique, dermatologique, compatible avec un modulateur tel que défini précédemment. On peut citer notamment des séquestrants, des antioxydants, des filtres solaires, des conservateurs, par exemple la DL-alpha- tocophérol, des charges, des électrolytes, des humectants, des colorants, de bases ou d'acides usuels, minéraux ou organiques, des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composés autobronzants tels que la DHA, des agents apaisants et protecteurs de la peau tels que l'allantoïne, des agents propénétrants, des gélifiants. Bien entendu l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle, que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées.
Ces additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition.
On peut citer comme exemples d'agents séquestrants, l'acide éthylènediamine tétracétique (EDTA), ainsi que ses dérivés ou ses sels, la dihydroxyethylglycine, l'acide citrique, l'acide tartrique, ou leurs mélanges.
On peut citer comme exemples de conservateurs le chlorure de benzalkonium, le phénoxyéthanol, l'alcool benzylique, la diazolidinylurée, les parabens, ou leurs mélanges.
On peut citer comme exemples d'agents humectants, la glycérine et le sorbitol.
Les compositions de l'invention peuvent contenir un ou plusieurs agents propénétrants dans des concentrations préférentielles allant de 0 à 20 % et plus préférentiellement allant de 0,6 à 3% en poids par rapport au poids total de la composition. Parmi les agents propénétrants, on utilise préférentiellement, sans que cette liste soit limitative, des composés tels que le propylene glycol, le dipropylene glycol, le propylene glycol dipélargonate, le lauroglycol, l'éthoxydiglycol.
Avantageusement, les compositions selon l'invention peuvent contenir également un ou plusieurs agents tensioactifs dans des concentrations préférentielles allant de 0 à 10 % et plus préférentiellement allant de 0,1 à 2 %.
Les compositions de la présente invention peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique, notamment sous forme de solutions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de dispersions du type lotion, de gels aqueux, anhydres ou lipophiles, d'emulsions de consistance liquide ou semi- liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi-liquide ou solide du type crème, gel ou pommade ou encore de micro émulsions, de micro capsules, de micro particules ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique. De préférence les crèmes peuvent être formulées à partir d'un mélange d'huile minérale, ou d'un mélange de cire d'abeille et d'eau qui s'émulsifie instantanément, dans lequel on additionne le modulateur tel que défini précédemment dissout dans une petite quantité d'huile telle que l'huile d'amande. Les pommades peuvent être formulées en mélangeant une solution dudit modulateur dans une huile telle que l'huile d'amande dans de la paraffine chauffée, puis en laissant refroidir le mélange.
A titre d'exemples de compositions selon l'invention, on peut citer celles comprenant une phase active contenant (exprimé en pourcentage en poids) :
- 0 à 90 %, préférentiellement 5 à 25 %, notamment 10 à 20 %, d'eau ;
- 0 à 10 %, préférentiellement 0 à 2 %, notamment 0 à 0,5 %, de tensioactif ;
- 0 à 20 %, préférentiellement 0 à 10 %, notamment 2 à 5 %, de propénétrant ;
- 0,0001 à 20 %, préférentiellement 0,1 à 2% d'un modulateur tel que défini précédemment ; et une phase aqueuse comprenant un gélifiant, et de l'eau.
La phase aqueuse d'une composition selon l'invention se présentant sous la forme d'une émulsion peut comprendre de l'eau, une eau florale telle que l'eau de bleuet, ou une eau thermale ou minérale naturelle, par exemple choisie parmi l'eau de Vittel, les eaux du bassin de Vichy, l'eau d'Uriage, l'eau de la Roche Posay, l'eau de la Bourboule, l'eau d'Enghien-les-Bains, l'eau de Saint Gervais-les-Bains, l'eau de Néris- les-Bains, l'eau d'Allevard-les-Bains, l'eau de Digne, l'eau de Maizières, l'eau de Neyrac-les-Bains, l'eau de Lons-le-Saunier, les Eaux Bonnes, l'eau de Rochefort, l'eau de Saint Christau, l'eau des Fumades et l'eau de Tercis-les-bains, l'eau d'Avène ou l'eau d'Aix les Bains.
Ladite phase aqueuse peut être présente à une teneur comprise entre 10 et 90 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 20 et 80 % en poids.
A titre d'exemples non limitatifs, on peut citer les gélifiants de la famille des polyacrylamides tels que le mélange Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 vendu sous le nom Simulgel 600 par la société Seppic, le mélange polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme, par exemple, celui vendu sous le nom de Sepigel 305 par la société Seppic, la famille des polymères acryliques couplés à des chaînes hydrophobes tel que le PEG- 150/decyl/SMDI copolymère vendu sous le nom de Aculyn 44 (polycondensat comprenant au moins comme éléments, un polyéthylèneglycol à 150 ou 180 moles d'oxyde d'éthylène, de l'alcool décylique et du méthylène bis(4-cyclohexylisocyanate) (SMDI), à 35% en poids dans un mélange de propylèneglycol (39%) et d'eau (26%)), la famille des amidons modifiés tels que l'amidon de pomme de terre modifié vendu sous le nom de Structure Solanace ou bien leurs mélanges.
Les gélifiants préférés sont issus de la famille des polyacrylamides tel que le Simulgel 600 ou le Sepigel 305 ou leurs mélanges. Le gélifiant tel que décrit ci-dessus peut être utilisé aux concentrations préférentielles allant de 0,1 à 15 % et, plus préférentiellement, allant de 0,5 à 5 %. Les gels peuvent être préparés de préférence en dispersant ou en dissolvant le ('modulateur tel que défini précédemment dans un rapport approprié, dans un gel de type carbomère, poloxamère ou cellulosique.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront des exemples ci- après concernant l'activité du métronidazole comme modulateur des récepteurs choisis dans le groupe comprenant le récepteur PAC-1 et le récepteur IL-8RB.
Exemple 1 : Mesure de la liaison aux récepteurs IL-8RB et PAC-1
1 ) Protocole :
Le test de liaison au récepteur PAC-1 a été réalisé suivant le protocole décrit par Cauvin et al., 1991 , Regul Peptides, vol.35, pages 161-173.
Le test de liaison au récepteur IL-8RB a été réalisé suivant le protocole décrit par White et al., 1998, J Biol Chem, vol.273, pages 10095-10098.
2) Conditions expérimentales: La liaison de métronidazole sur chaque récepteur a été déterminée par des expériences de compétition. Le récepteur, protéine humaine recombinante, a été incubé selon des temps indiqués dans le tableau 1 ci-dessous, avec une simple concentration de ligand spécifique radiomarqué, en présence du métronidazole à 10 μM. La radioactivité liée a été mesurée par comptage de la scintillation. Tableau 1
Figure imgf000011_0001
3) Analyse et expression des résultats:
La liaison spécifique du ligand au récepteur est définie comme la différence entre la liaison totale et la liaison non spécifique déterminée en présence d'un excès de ligand non marqué.
Les résultats sont exprimés dans le tableau 2 en pourcentage de liaison spécifique contrôle et en pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique contrôle obtenue en présence du métronidazole. Tableau 2
Figure imgf000011_0002
Le métronidazole induit donc la liaison du ligand à son récepteur IL-8RB et au récepteur PAC-1.

Claims

REVENDICATIONS
1) Utilisation d'un composé qui augmente la fixation d'au moins un ligand naturel à un récepteur choisi dans le groupe comprenant le récepteur IL-8RB et le récepteur PAC-1 , à l'exception du métronidazole, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter la rosacée.
2) Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que ledit composé augmente la fixation d'un ligand naturel au récepteur IL-8RB et d'un ligand naturel au récepteur PAC-1.
3) Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que ladite composition pharmaceutique est une composition dermatologique pour application topique.
4) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la composition est destinée au traitement d'au moins un stade de la rosacée.
5) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la composition est destinée au traitement du premier stade de la rosacée.
6) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la composition est destinée au traitement du deuxième stade de la rosacée.
7) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la composition est destinée au traitement du troisième stade de la rosacée.
8) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que la composition est destinée au traitement du quatrième stade de la rosacée.
9) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que la composition contient de l'ordre de 0,0001 à 20% dudit modulateur, de préférence de 0,1 à 2% dudit modulateur, et plus préférentiellement de l'ordre de 0,75 à 1% en poids dudit modulateur. 10) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que ladite composition contient en outre un autre agent actif choisi dans le groupe des antibiotiques, des antibactériens, des antiviraux, des antiparasitaires, des antifongiques, des anesthésiques, des analgésiques, des antiallergiques, des retinoïdes, des anti-radicaux libres, des antiprurigineux, des keratolytiques, des antiséborrhéiques, des anti-histaminiques, des sulfures, des produits immunosuppresseurs ou antiprolifératifs.
11) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que la composition contient un additif choisi dans le groupe des séquestrants, des antioxydants, des filtres solaires, des conservateurs, des charges, des électrolytes, des humectants, des colorants, de bases ou d'acides usuels, minéraux ou organiques, des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composés autobronzants, des agents apaisants et protecteurs de la peau, des agents propénétrants, des gélifiants ou un mélange de ceux-ci.
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