WO2005061095A1 - 微小球体の製造方法およびその製造装置 - Google Patents

Description

明 細 書 微小球体の製造方法およびその製難置

技術分野

本発明は、 従来のマイクロカプセル、 ナノスフエアなどの製造方法とは、 全 く異なる方式に基づく微小球体の製^^法およびその製 置に関する。 さら に詳しくは、 ポリマー中に有効成分が放出可能に含有されている微小球体の製 造方法おょぴその製造装置に関するものである。 好ましくはその有効成分力 S薬 物であり、 本発明は、 薬物送達システム （DD S) を意図した微小球体、 すな わち D D S用微小球体の製造に好適である。 背景技術

生理活'隨物を内包した各種のマイクロカプセル、 マイクロスフェアあるい はリポゾームなどの剤型、製法につ!/、ては現在までに多数の提案^ #告がなさ れている。 その多くは、 薬物送達システム （DD S ) の概念に基づき、 放出制 御、標的指向性、 摂取.投与容易性、 または効果増強.副作用低減などの機能 改善を目指すものである。

従来のマイクロカプセル （スフエア） の製造としては、 型エマノレ ジョンを形成することによる界面沈殿法もしくは液中乾擬去 （例えば、 特公昭 42- 13703号公報)、 コアセルべーシヨン剤を用いた相分離法 （例えば、 特開昭 57 - 118512号公報） または界面重合法などが使用されることが多い。 しかしな がらこれら従来の方法では、 カプセル （スフエア） のサイズとその分布の調節 力 S容易でなく再現性に問題があったり、 液中乾燥の段階で難力 S外水相に散逸 したり、 力プセルなどが融着により 体になりやす!/ヽなどの欠点を有してい る。 また、 難の過剰な初期放出 （いわゆる初期バースト放出） が起こること もあるため、 薬物の 「ゼロ次放出」 により理想的な徐放性を実現するような製 剤設計も望まれている。 このためマイクロカプセル （スフエア） の構造、 性状、 特質などにつき、 目 的とする D D Sの機能を真に達成できるものであるかをまず検討する必要があ る。 さらに優れたマイクロカプセル （スフエア） であっても、 その製造に煩雑 な工程を必要としたり、 生理活性物質の変性、 低い歩留まり、 安全性などとい つた問題があれば、 製造コストに反映されて実用化の障害になってしまう。 このようにマイクロカプセル （スフエア） の形状とそのサイズの均一性、 有 効成分の種類と包含率、 カプセル内部での薬物の存在状態、 さらにはその製造 方法などを含めた種々の問題にっレヽて個別的に最適化された系を確立し得なレヽ と、 所期の DD Sの効果が得られないのが現状である。 発明の開示

上記の実情に鑑み、 本発明者らは鋭意研究を進めた結果、 従来のマイクロ力 プセノレ、 ナノスフエアなどの製造方法とは、 全く異なる方式に基づく本発明を 完成させた。 本発明による微小球体の製造方法は、 上述の問題点を解決すると ともに、 様々なマイクロカプセノレあるいはナノスフエア、 多種多様な有効成分 に対応することができ、 しかも広範な適用態様にお ヽて利用できる汎用性を備 える方法である。

本発明は、 上記先行技術の有する問題点を解決し、 全く異なる;^に基づき 簡単な設備で、 低コストで高品質の微小球体を容易に製造する方法と、 そのた めの製^ ¾置を することを目的とする。 本発明は、 特に DD S用微小球体 の製造方法およびその装置を する。 本発明の概要は次のとおりである。

本発明は、 ポリマー中に有効成分が放出可能に含有されている微小球体の製 造方法であって、

少なくとも棚成分と溶剤 （または分謹） とポリマーとからなるポリマー 溶液 （または懸濁液） を、 予め定める の下に、

流体中に液滴状に吐出することによつて微小球鎌駆体を形成し、 この微小球碰駆体を流体中で移送する間に、 微小球漏駆体に含まれる溶 剤 （または懸濁液） を流体中に移行させて、

有効成分を放出可能に含有するポリマーの微小球体を形成することを特徴と している。

前記流体は、 前記ポリマーが水溶性ポリマーである場合には親油性の流体で あり、 あるレヽは前記ポリマーが水荑 容十生ポリマーである場合には親水性の流体 であることを糊敷としている。

觸己流体は、 液体を予め定める ϋの下に降下させてなることが好ましレ、。 廳己ポリマー溶液 （または懸濁液） の前記流体中への吐出は、 液滴状になる ように少量ずつ連続して放出される力 あるいは前記ポリマー溶液 （または懸 濁液） の前記流体中への吐出が、 少量ずつ予め定める間隔で間欠的に放出され てもよい。

前記ポリマー溶液 ほたは懸濁液） の編己流体中への吐出が、 前記流体の流 れ方向に対して、 45° 〜90° の間の予め定める角度で行われることを糊敷とす る。

tin己ポリマー^ ¾ (または懸濁液） の tin己流体中への吐出が、 ノス、ノレを介し て行われることを樹敫とする。

ΙίίΙ己微 /J、球体の平均^ Sが、 0. 0001〜5000 μ mの間にあることを特徴とし ている方法である。

婦己¾¾成分が少なくとも 1種以上の生理活性薬物類であるの力 子ましい。 編己ポリマーは、 ポリビニルアルコール、 ポリメチルメタクリレート、 ポリ エステル、 ポリカーボネート、 ポリウレタン、 ポリ尿素、 ポリアミド、 ポリア ルキレンォキサレート、 ヒドロキシカルボン酸ホモポリマー、 ヒドロキシカル ボン酸コポリマー、 ポリアミノ酸、 セルロース誘導体、 デキストラン誘導体、 ゼラチン、 セラック、 ワックス類、 キチン、 キトサンからなる群より少なくと も 1つ以上選択されるものである。

廳己ポリマーの平均分子量が約 1, 000〜1， 000, 000であることを樹敷として いる。

ΙϋΙΕポリマーが生体内^針生の高分子重合物であることが好ましレ、。

前記溶剤 ほたは分散媒） 1 水、 アルコール類、 エステル類、 ハロゲンィ匕 炭化水素類、 エーテノレ類、 芳香族炭化水素類、 炭化水素類およびケトン類から なる群より少なくとも 1つ以上選択されるものである。

前記ポリマー溶液 （または懸濁液） 25°Cで 50〜10, 000 c pの範囲内の米占 度を有することを特 ί敫とする。

前記の予め定める温度が、 4〜40°Cの範囲内の温度であることを特徴として いる。

前記流体が、 少なくとも、 水、 アルコール、 アセトン、 ァセトニトリル、 流 動パラフィンからなる群より選ばれる 1以上の液体および 0. 1〜10 (W/V)

%界面活性剤からなることを特徴とする。

tfff己流体の移動する速度;^、 0. l〜500mL/分の範囲内の一定速度であるこ とを特 ί敫とする。

本発明は、 ポリマー中に有効成分が放出可能に含有されている微小球体の製 造装置であって、

微小球体をィ«する微小球体 置本体と、

tiff己微小球体ィ«¾置本体内に液体を流体として一定の速度で移動するよう に送出する流体供給装置と、

編己微小球体 «装置本体内を移動する流体中に、 少なくとも有効成分と溶 剤 （または分散媒） とポリマーとからなるポリマー^ S (または懸濁液） を吐 出するポリマー赚 （または懸濁液） 吐出装置とを備え、

ポリマー^^ (または懸濁液） を、 予め定める ¾gの下に、

流体中に液滴状に吐出することによって微小球願駆体を形成し、 この微小球丫輸駆体を流体中で移送する間に、 微小球膽駆体に含まれる溶 剤 （または分散媒） を流体中に樹¹させて、

有効成分を放出可能に含有する微小球体を形成するように構成したことを特 敷としている。

lilt己流体供給装置が、 液体送出管を介して、 前言己微小球体 置本体内に 液体を送出するように構成されていることを特徴とする。

lift己流体:供,袷装置の液体送出管が、 複数の予め定める間隔で離間した液体送 出管から構成されていることを樹敫とする。 前記ポリマー溶液 （または懸濁液） 吐出装置が、 ポリマー溶液 （または懸濁 液） 吐出ノズルを介して、 前記微小球体作製装置本体内を流れる流体中に、 ポ リマー溶液 （または懸濁液） を、 ΙΐίΙ己流体の流れ方向に対して、 予め定める角 度で吐出するように構成されてレ、ることを特徴とする

前記ポリマー溶液 （または懸濁夜） 吐出装置のポリマー溶液 （または懸濁液 ) 吐出ノズルが、 複数の予め定める間隔で離間したポリマー溶液 （または懸濁 液） 吐出ノズルから構成されてレ、ることを特徴とする。

前記微小球体作製装置本体と、 流体供給装置と、 ポリマー額夜 ほたは懸濁 液） 5±出装置とを、 それぞれ 4〜40°Cの範囲内の に保持するための温度保 持装置を備えることを特 ί敷とする。

Ιίίΐ己微小球体^ »置本体の下方に微小球体貯留部を備えるとともに、 この 微小球体貯留部に貯留された微小球体を含んだ液体を攪拌する攪 ¾置を備え ることを樹敷とする。

前記ポリマー溶液 （または懸濁液） の前記流体中への吐出が、 液滴状になる ように少量ずつ連続して放出されるように、 あるいは少 *"fつ予め定める間隔 で間欠的に放出されるように構成されており、 謙己流体は、 Ιίίϊ己ポリマーが水 溶性ポリマーである ¾ ^には親油性の流体であり、 ある 、は l己ポリマーが水 難性ポリマーである には親水性の流体であることを特徴としている。 前記ポリマー溶液 （または懸濁液） の前記流体中への吐出が、 前記流体の流 れ方向に対して、 45° 〜90° の間の予め定める角度で行われるように構成され ていることを頻敷としている

前記微小球体の平均粒径が 0. 000：！〜 5000μ mの間にあるように製造される ことを樹敷としている。 発明の具体的説明

本発明は、 従来のマイクロカプセル、 ナノスフエアなどの製造方法とは、 全 く異なる方式に基づく製 5t ^法およびその製造方法を実施するための製造装置 である。 以下、 本発明を微小球体、 微小球体の製造装置、 その製造方法の順に 詳細に説明する。 微小球体

本発明により製造される微小球体は、 ポリマー中に有効成分が放出可能に含 有されている微小球体である。 ここで 「微小球体」 とは、 ポリマーからなる微 /J、な球体をいい、 マイクロカプセノレ、 マイクロスフェア、 マイクロノヽ⁰—テイク ル、 ナノパーティクル、 ナノスフエア、 ナノ力プセルなどを含めた総称を意味 する。 また、 「放出可能に含有されている」 とは、投与 ·適用 '施行'摂取後の 所与の条件下または時間経過後に有効成分が経時的に放出され、 それまでは外 部環境から保護される形で内部に保持されていることを意味する。

外部への放出が制御可能であるという特性を有する微小球体の用途として、 D D Sを企図するマイクロカプセル （スフエア） などが である。 このよう な DD S用微小球体において、 例えば放出制御、 標的指向性、 摂取'投与容易 性、 効果増強.副作用低減などから選択される DD Sの機能は、 鉢的には使 用されるポリマーの種類、 構造、 性質などに基づく。

本発明により製造される微小球体の平均粒径は、通常 0. 0001〜5000μ mの間 、好ましくは、 0. 01〜： ΙΟΟΟμ m、 より好ましくは 0. 1〜500 / mの間にある一定 の大きさに の揃った、 しかも実質的に完全球である微小球体力 本発明の 方法および装置により女 に製造できる。

微小球体の粒子径は、 徐放性の驗、 適用の形態に対応して個別的に望まし い範囲がある。 例えば懸繊 IJの形態で ¾lt剤に使用される 、 その分散性、 通針 (·生を満たすためには、平均粒径として約 0. 5〜約 400 μ mの範囲が求められ 、 上記微小球体の範囲は充分にこの要求を満たすものである。 同様に他のいず れの適用形態、 例えば経粘膜投与剤、 経口投与製剤、 坐剤、 埋め込み剤として 使用される にも、 問題はない。

製錢置

本発明に係る微小球体の製難置は、 ポリマー中に柳成分力 S放出可能に含 有されて ヽる微小球体の製造装置であって、

微小球体を «する微小球体 ^^置本体と、

Ιίίΐ己微小球体 ^^置本体内に液体を流体として一定の離で移動するよう に送出する流体供給装置と、 嫌己微小球体 装置本体内を移動する流体中に、 少なくとも有効成分と溶 剤 （または分散媒） とポリマーとからなるポリマー溶液 （または懸濁液） を吐 出するポリマー溶液 （または懸濁液） 吐出装置とを備え、

ポリマー溶液 （または懸濁液） を、 予め定める の下に、

流体中に液滴状に吐出することによつて微小球 ίΦΙϋ駆体を形成し、 この微小球体前駆体を流体中で移送する間に、 微小球体前駆体に含まれる溶 剤 ほたは分散媒） を流体中に樹ラさせて、

有効成分を放出可能に含有する微小球体を形成するように構成したことを特 徴としている。

本発明に係る製造装置の態様の一例を図 1に示す。 もっとも本製造装置は、 この態様のみに限定されるものではなレ、。

微小球体を錢する微小球体 f^M¾置本体は、 その中を流体力 S移動する筒部 と、 その筒部および流体の を一定に!^する保 置とから構成されてレヽ る。 筒部の形状は、 特に限定されないが、 円筒形が好ましい。 装置本体內での 筒部の向きは流体の流れる方向を規定する力 S、 通常は、 流体を降下させるのが 好ましく、 筒部も直立させる。 直立する筒部はいわゆるカラムである力 その 材質は流体である液体に対し安定であれば特に限定されない。 カラムの材料と して、 通常はガラス、 ポリカーボネート樹脂、 アタリノレ測旨、 テフロン棚旨、 メラミン樹脂、 フエノーノレ樹脂、 エポキシ樹脂、 ポリスチレン樹脂などが好ま しレ、。 カラムの径は、 後述する吐出ノズルの数を考慮して選択してもよいが、 特に限定されるものではな 、。 カラムの径は、通常、 1〜50 c m程度、好ましく は 3〜5 c mである。 カラム長は通常 50〜300 c mの長さであり、 充分な長さが あれば特に限定されるものではない。 カラム長は、 例えば 50〜100 c mのもの が好ましく用いられる。 カラムの には、 流体を保温する装置の一形態とし て外筒管の構造を有するものであってもよい。

さらに必要に応じて tiff己の微小球体 置本体の下方には、 その筒部の底 に 裙する微小球体 fff¾部を備えるとともに、 この微小球体貯留部に貝¾され た微小球体を含んだ液体を攪拌する攪拌装置、 例えばマグネティックスターラ 一なども配置されてもよい。 上記保離置は、 この微小球体纏装置本体のほ かに、 流体供給装置と、 ポリマー溶液 （または懸濁液） 吐出装置とをそれぞれ ー定 に保持するための温度保持装置として備えてもよレ、。

廳己流体供給装置は、 液体を送出する液体送出管を介して、 前記微小球体作 製装置本体内に液体を送出するように構成されていることが望ましレ、。 この流 体供給装置の態様として、 通常、 液体を貯留する容器、 その液体を送出する送 出機械などで構成されている。 液体送出管は、 流体供給装置と微小球体作 置本体とを連結する管であり、 その中を通って、 液体がポンプなどの適当な送 出機械の働きにより供給装置から本体の筒部へ送出される。

その流体供給装置の液体送出管は、 大量の微小球体を同一の条件下で短時間 に製造したい ¾ ^には、 複数の所定間隔で離間した液体送出管から構成されて いるようにすればよい。

if己ポリマー^ ί夜 （または懸濁液） 吐出装置には、 通常、 ポリマー ί 夜 ほ たは懸濁液） を!！^する容器があり、 そこからポリマー赚 ほたは懸濁液） 力 例えば送出管を介してポンプなどの適当な送出機械の働きにより微小球体 作 置本体のほうへ送られる。 その送出管の先端には、 ポリマー溶液 （また は懸濁液） 吐出ノズルが装備されている。 吐出ノズルの形状および内径は、 ポ リマー （または懸濁液） を液滴状に好適に吐出できるようなものに設計さ れる。 該ノズルの口径は、 通常は、 数/ x m〜数 mmの微 である。

ポリマー赚 ほたは懸濁液） 吐出ノズルを介して、 辦己微小球体^ ¾置 本体内を流れる流体中に、 ポリマー^!夜 （または懸濁液） を、 lilt己流体の流れ 方向に対して、 予め定めるの角度で吐出するように構成されている。

そのポリマー？額夜 （または懸濁液） 吐出ノズルの好ましい態様として、 複数 の予め定める間隔で離間したポリマー激夜 （または懸濁液） 吐出ノズルから構 成されている。 これにより、 同一条件下に同時に、 短時間で多量の微小球体を 製造することが可能である。

前記ポリマー溶液 （または懸濁液） の前記流体中への吐出は、 ポンプなどの 適当な送出機械の働きにより、 少量ずつ連続して放出することができるように 構成されているカゝ、 あるいは少量ずつ予め定めるの間隔で間欠的に放出するこ とができるように構成されて 、る。 前記ポリマー溶液 （または懸濁液） の前記流体中への吐出は、 前記流体の流 れ方向に対して、 45° 〜90° の間の予め定める角度で行われるように構成され ていること力 S好ましい。

次に、 本発明の製造装置を用いて微小球体を製造する際に使用する原材料に ついて説明する。

•ポリマー

微小球体の 才として使用するポリマーとしては、水溶性ポリマーであって もよく、 あるいは水に難溶†生のものであってもよい。 7 に難溶とは、 高分子重 合体の水に対する溶解度が 0より大きく 1% (W/W) 以下であることを意味 する。 生体適合性を有する高分子重合体が好ましく、 高分子重合体は天然また は合成の！/、ずれのものであってもよレ、。

本発明に用いられるポリマーとしては、 ビニルアルコール、ォレフィン、 ス チレン、 塩化ビエル、 酢酸ビニル、 塩化ビニリデン、 ビニルエーテル、 ビニノレ エステル、 アクリル酸エステル、 メタクリル酸エステル、 アクリロニトリル、 メタクリル二トリルなどのポリマー、 ポリカーボネート、 ポリウレタン、 ポリ 尿素ポリアミド、 ポリアミド、 ポリアクリルアミド、 ポリ一 α—シァノアクリ ル酸エステル、 無水マレイン酸系共重合体、 エチレンビニールアセテート系共 重合体、 ポリアルキレンォキサレート （ポリトリメチレンォキサレート、 ポリ テトラメチレンォキサレートなど）、 ヒドロキシカルボン酸ホモポリマー、ヒド ロキシカルボン酸コポリマー、 ポリアミノ酸 （ポリ一 Lーァラニン、 ポリ一 Τ/ —ベンジル一 L -グルタミン酸、ポリ一 Τ/—メチル一 L -ダルタミン酸)、セル ロース誘導体（ァセチルセルロース、 ニトロセルロース）、デキストラン誘導体 、 寒天、 ァレブミン、 コラーゲン、 カゼイン、 ゼラチン、 ぺクチン、 セラック 、 ワックス類、 アルギン酸、 天然ガム物質 （アラビアゴム、 カラムガムなど） 、 キチン、 キトサンなど力 S挙げられる。

これらの高分子重合体の中でも、特に生理活性を持たず、生体内で比較的速 やかに ^早、 消失する生体内 性のポリマーが、 とりわけ好ましい。 ^s 性のポリエステルとして、 上記ヒドロキシカルボン酸ホモポリマー、 ヒドロキ シカルボン酸コポリマーまたはこれらの混合物、 ポリシァノアタリレートなど が例示される。 ポリヒドロキシカルボン酸の好ましい具体例として、 ポリ乳酸 、 ポリグリコール酸、 ？し酸一グリコール酸共重合体、 ポリ力プロラタトン、 ポ リヒドロキシブチレ一ト、 ポリヒ ドロキシィソブチレ一ト、 ポリヒ ドロキシバ リレート、 ポリ Y—ヒドロキシ吉草酸などが挙げられる。 特に好ましいポリマ 一として、 乳酸ーグリコール酸コポリマー、 ポリ乳酸、 乳酸一力プロラタトン コポリマー、 キチン、 キトサン、 ゼラチンである。 これらの重合物は、 1種類 でもよく、 または 2種類以上の共重合体もしくは単なる混合物でもよく、 また はその塩であってもよい。 本発明に使用される生体適合性の高分子重合体また は生体内^^性の高分子重合体は、 一般的な合成法により P題なく合成できる 。

ポリマーとして乳酸とグリコール酸との共重合体を棚する^、 その組成 比は 100/0〜50/50 (W/W) 力 S好ましい。 またその重量平均分子量は約 5， 000 〜30， 000のものが好ましく、 さらに約 5000〜20， 000のものがより好まし！/、。 グリコール酸 / 2—ヒドロキシ酪酸共重合体の組成比は約 40/60〜70/30 (W/ W)力 S好ましく、ダリコール酸/ 2—ヒドロキシ酪酸共重合体の重量平均分子量 は、 約 5, 000〜25, 000が好ましく、 5， 000〜20， 000が特に好ましい。 酪酸とグ リコール酸との共重合体を使用する^、 その組成比は 100/0〜25/75 (W/W ) 力 子ましい。例えばポリ乳酸 (A) とグリコール酸 / 2—ヒドロキシ酪酸共重 合体 (B) との混合物を使用する齢、 (A) I (B) で表される混合比は、 約 10/90〜90/10が好ましく、 約 25/75〜75/20がより好まし V、。 ポリ乳酸の重量 平均分子量は約 5, 000〜30， 000、より好ましくは約 6, 000〜20， 0000の範囲内で ある。 共重合体の共重合の形式は、 ランダム、 プロックまたはグラフトのいず れでもよい。 またヒドロキシカルボン酸において、 D-体、 L-体おょぴ D， L- 体が する^、 レ、ずれも使用できる。 なかでも D, L -体が好ましい。 本発明に用いられるこれらのポリマーの平均分子量は、 約 1, 000〜約 1， 000, 000のものが好ましく、 より好ましくは約 5000〜約 500, 000の範囲から 選定される。

• 溶剤または分

本発明において、 編己ポリマーを溶解または分散化させるために用いる溶剤 または分散媒としては、 ポリマーの良好な溶媒または分散剤であれば特に限定 されない。 例えば、 水、 アルコール類、 エステル類、 ハロゲン化炭化水素類、 エーテル類、 芳香族炭化水素類、 炭化水素類、 ケトン類からなる群より少なく とも 1つ以上選択されるものである。 具体的には水、 メタノール、 エタノール 、 プロパノール、 酢酸ェチル、 酢酸ブチル、 塩化メチレン、 クロロホノレム、 四 塩ィ匕炭素、 クロロェタン、 ジクロロェタン、 トリクロロェタン、 ジクロロへキ サン、 ェチルエーテル、 イソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 メ トキ シェチノレエーテノレ、 1, 4ージォキサン、 ベンゼン、 トノレエン、 キシレン、 n—ぺ ンタン、 n—へキサン、 アセトン、 メチルェチルケトン、 ァセトニトリルなど が挙げられる。 特にポリマーとしてポリ乳酸または乳酸ーグリコール酸コポリ マーを用いる には醉酸ェチルまたは塩化メチレンが である。

• 流体

tut己流体は、 微小球 置の流体供給装置内に収容され、 液体送出管を 介して、 微小球体作 ¾置本体内の筒部内に送出され、 筒部中を予め定める流 速で流れる。 この流体の流れの中に上記ポリマー溶液 （または懸額液） を液滴 状に吐出することによって微小球 ίΦΙ&駆体力形成される。 したがって、 該流体 はこの微小球雌駆体を移送する間に微小球 ί極駆体に含まれる翻 ij ほたは 懸濁液） を流体中に させる役目を担うためキヤリヤー、 灌流液というべき ものである。

歸己流体は、 上記溶媒から、 Ιίίϊ己ポリマーが水溶性ポリマーである^^には 親油性の流体となるように疎水性の溶媒が選択され、 ある!/、は編己ポリマーが フ難性ポリマーである には Slz性の流体となるように ϋτΚ性の溶媒が選 択される。 このように、 本発明の製造方法ではポリマーの性質と流体の性質と を逆の関係となるようにすることで、 7難溶性ポリマーからなる微小球体のみ ならず水溶性ポリマーからなる微小球体をも製造することが可能である。 このための流体として、 水、 アルコール、 アセトン、 メタノール、 エタノー ル、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 ァセトニトリノレ、 ァセトニトリル、 ァ クリロニトリル、 流動パラフィンなどの溶媒が利用される。 これらの溶媒から 選択する際、 上記のように使用するポリマーの性質との関係を考慮する必要が ある。 扱いやすさなどの面からは、 特に、 水、 エタノール、 流動パラフィンな る群より選ばれる少なくとも 1以上の液体からなるものが好ましい。 安全性、 粘度の調整の観点から、 水、 流動パラフィンが特に好適である。 一例を挙げる ならば、 水溶性であるデキストリンゃゼラチンのマイクロスフェアをィ乍成する ίΜ^, 流体を例えば流動パラフィンとして、 温度制御のもとで、 微小球体の沈 降中に ΕτΚすることによりそうしたマイクロスフェアを製造できる。

さらに流体は上記溶媒の他に、液滴を形成するために界面活性剤を通常、 0. 1 〜10%、好ましくは 1〜3%の割合で添加される。 このための界面活性剤は一般 に使用されるものであればいずれでもよレヽ。 例えば、 ソルビタン脂肪酸エステ ル、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、 グリセリン脂肪酸エステ ル、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリオキシエチレンアルキルエーテル 、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ォレイン酸ナトリウム、 ステアリン酸ナトリウム 、 ポノレビュルアルコール、 ポリビニルピロリ ドン、 レシチン、 カルポキシメチ ノレセルロースなどが挙げられる。

流体は、 好ましくは流体供給装置およ 小球体 ί懐装置本体を一定 ¾ に 保持するための上記 保持装置の働きにより、 常に 4〜40°C、 好ましくは 10 〜40°Cの範囲内の一定 に保持される。

該流体の移動する流速は、 通常は 0.：!〜 500m L/分、 好ましくは 0. 5〜50m LZ分の範囲内の一定速度である。

. 有効成分

微小球体に内包される有効成分は、 薬物が一般的であり、 それに付随してさ らに助斉、 安定化剤などを必要に応じて含めることもできる。 薬物は、 その用 途、 目的に応じて、 医薬品のほか、 農薬、 肥料などであってもよい。 あるいは 封入する有効成分を薬物に限定せず、 棚物、 無機物に拡張すれば、 本発明の 微小球体の製 ^^法は、 写謝料、 感圧複写紙、 接着剤、 塗料などの幅広い領 域にその応用範囲は広がるであろう。

¾ ^となる生理活 としては特に限定されるものではなく、 必要に応じ て任意の生理活性薬物を微小球体に内包することができる。 したがって、 7溶 性の薬物であっても、 水難溶性の薬物でもかまわない。 1種の薬物に限らず、 複数の薬物を共存させる形で内包することもできる。 例えば、 胃潰； ¾、 結核、 感冒などの治療において採用される 2剤、 3剤あるいは 4剤併用療法では、 複 数の薬剤を同時に使用して、 組み合わせによる相乗効果、 相補的作用を確保し ている。 薬物を具体的に例示すると、 重¾ ^抗生物質、 解熱鎮痛剤、 抗炎症 剤、 鎮咳去痰剤、 抗漬瘍剤、 鎮静剤、 筋弛緩剤、 抗うつ剤、 抗てんかん剤、 抗 結核剤、 抗不整脈剤、 血管拡歸 I」、 強心剤、 抗アレルギー剤、 降圧利尿剤、 糖 尿病治療剤、 抗凑 剤、 止血剤、 ホルモン剤、 生理活性ペプチド類、 血管新生 抑制剤、 血管ネ翁強剤、 麻薬拮抗剤、 骨吸収抑制剤抗リウマチ剤、 避妊剤、 利肝 剤、 健胃消化剤、 mt ビタミン剤、 ワクチン剤、 便秘治療剤、 痔治療剤、 各種酵素製剤、 腿虫剤、 インターフエ口 / ϋ起物質、 駆虫剤、 外皮用殺菌消 毒剤、 寄生 '賊膚疾患剤などが挙げられる。 さらに具体的に適用可能な薬物を 列挙すると以下のとおりとなるが、 本発明はこれらの例示に限定されるもので はな 、。

重 »Jとして、 メソトレキサート、 ァクチノマイシン D、 マイトマイシン C，塩酸ブレオマイシン、 ダウノノレビシン、 硫酸ビンブラスチン、 硫酸ビン クリチン、 アドリアマイシン、 ネオカルチノスタチン、 フルォロウラシル、 シ トシンァラビノシド、 クレスチン、 ピシバニール、 レンチナン、 べスタチン、 レバミゾーノレ、 アジメキソン、 グリチルリチン、 シスプラスチンなどが挙げら れる。

抗生物質として、 塩酸テトラサイクリン、 塩酸ォキシテトラサイクリン、 塩 酸ドキシサイクリン、 ロリテトラサイクリン、 アミカシン、 フラジオマイシン 、 シソマイシン、 ゲンタマイシン、 カネンドマイシン、 ジべカシン、 リビドマ イシン、 トブラマイシン、 アンピシリン、 ァモキシシリン、 チカルシリン、 ピ ぺラシリン、 セファロリジン、 セファロチン、 セフスロジン、 セフォチアム、 セフメノキシム、 セフメタゾーノレ、 セファゾリン、 セフォタキシム、 セフオペ ラゾン、 セフチゾキシム、 モキソラクタム、 フルファゼシン、 ァズスレオナム 、 チェナマイシン、 エトロニダゾール、 クラリスロマイシンなどが挙げられる 解熱鎸痛消炎剤として、 サリチル酸ナトリウム、 スルピリン、 ジク口フエナ ックナトリウム、 フノレフエナム酸ナトリウム、 インドメタシンナトリウム、 塩 酸モルヒネ、 ±盔酸ピチジン、 ォキシモルフアン、 酒石酸レボルファノールなど が挙げられる。

鎮咳去痰剤として、 塩酸エフェドリン、 塩酸メチルエフェドリン、 ± 酸ノス 力ピン、 リン酸コディン、 リン酸ジヒドロコディン、 塩酸ク口フエジァノール 、 塩酸ァロクラマイド、 塩酸ピコペリダミン、 クロペラスチン、 塩酸イソプロ テレノール、 塩酸プロトキロール、 硫酸サルブタモール、 硫酸テレブタリンな どが挙げ'られる。

抗潰; *¾Uとして、 塩酸ヒスチジン、 メトク口プラミドなどが、

として 、 プロクロノレペラジン、 塩酸クロルプロマジン、 トリフロペラジン、 硫酸アト 口ピン、 臭ィ匕メチルスコポラミンなどが、 筋 ¾¾として、 臭化パンクロニゥ ム、 塩化ッボクラリン、 メタンスルホン酸プリジノールなどが、 抗うつ剤とし て、 イミプラミン、 クロミプラミン、 ノキシプチリン、 ； Mフエネノレジンなど 力 s、 抗てん力ん剤として、 塩酸クロルジァゼポキシド、 ァセタゾラミドナトリ ゥム、 フエニトインナトリウム、 エトサクシミドなどが挙げられる。

糖尿病、冶療斉」として、 塩酸フェンフオノレミン、 グリミジンナトリウム、 塩酸 フフォ /レミン、 ダリピザィドなどが、 抗 剤としてへパリンナトリウム、 ク ェン酸ナトリウムなどが、 止血剤としてトロンビン、 トロンポプラスチン、 ァ セトメナフトン、 メナジオン亜硫^ R素ナトリウム、 トラネキサム酸、 ε—ァ ミノカプロン酸、 アドレノクロムモノアミノグァ二ジンメタンス ホン酸塩、 カルバゾクロムスルホン酸ナトリゥムなどが挙げられる。

¾¾¾核剤としてパラアミノサリチル酸ナトリゥム、 エタンプトール、 ィソニ アジドが、 不整脈治歸 Uとして塩酸プロブラノール、 塩酸アルプレノロール、 塩酸ブフエトロール、 塩酸ォキシプレノロールなど力 血管拡 ¾1 ^として塩酸 ジルチアゼム、 塩酸ォキシフエドリン、 塩酸トラゾリン、 へキソベンジン、 硫 酸バメタンなどが、 強心斉 IJとしてアミノフィリン、 テオフィロール、 塩酸ェチ レフリン、 トランスバイオキソカンファーなどが挙げられる。 抗アレルギ^ ¾lj として、 マレイン酸クロルフエ二ラミン、 塩酸メトキシフエナミン、 塩酸ジフ ェンヒドラミン、 塩酸トリペレナミン、 塩酸メトジラジン、 塩酸クレミゾール 、 塩酸メトキシフエナミン、 塩酸ジフエニノレビラリンなどが、 降圧利尿剤とし てペントリ二ゥム、 へキサメトニゥムブロミ ド、 ±盒酸メカミルァミン、 塩酸ェ 力ラジン、 塩酸クロニジンなどが挙げられる。

ホルモン剤として、 リン酸ナトリゥムプレドニゾロン、 コハク酸プレドニゾ ロン、 デキサメタゾン硫酸ナトリゥム、 ベタメタゾンリン酸ナトリゥム、 酢酸 へキセストロール、 リン酸へキセストロール、 メチマゾールなどが挙げられる 血管新生抑制剤としてフマギリン、 フマギロール誘導体、 新生抑制ステロイ ドなど力 麻薬 ί ^剤として塩酸ナロノレフイン、 塩酸ナロキソン、 酒石酸レバ ロルフアンなどが、 骨吸収抑制剤として （ィォゥ含有アルキル） アミノメチレ ンビスホスホン酸などが挙げられる。 なお、 薬物はそれ自体のほか、 塩また は誘導体の形であってもよい。

生理活性ぺプチド類として、 オリゴぺプチド、 ポリぺプチドレ、ずれでもよく 生理活性があれば特に限定されなレ、。 分子 Λ約 200〜80， 000のものが好まし!/ヽ 。 具体例として、 黄体形成ホルモン放出ホルモンまたはその誘導体、 インスリ ン、 ソマトスタチンまたはその誘導体、 成長ホルモン、 プロラタチン、 副腎皮 質刺激ホルモン、 甲状麟激ホルモン、 メラノサイト刺激ホルモン、 副甲状腺 ホノレモン、 パ、ソプレシン、 ォキシトシン、 カノレシトニン、 グ /レカゴン、 ガスト リン、 セクレチン、 コレシストキニン、 パンクレ才ザィミン、 アンジ才テンシ ン、 エンケフアリン、 タンパク質合成刺激べプチド、 ヒト絨毛性ゴナドトロピ ン、 ヒト胎盤ラクトーゲン、 黄体形成ホルモン、 卵胞刺激ホルモン、 インター フエロン各型、 インターロイキン、 エンドノレフィン、 キヨゥトノレフィン、 タフ トシン、 サイモポイエチン、 サイモシン、 サイモスチムリン、 胸腺因子、 腫慮 壊死因子、 コロニー誘発因子、 神経成長因子、 サブスタンス Ρ、 カリクレイン 、 モチリン、 ダイノ/レフイン、 ボンべシン、 セノレレイン、 ブラジキニン、 ァス パラギナーゼ、 ゥロキナーゼ、 塩ィ匕リゾチーム、 ポリミキシン Β , コリスチン 、 ダラミシジン、 パシトラシン、 エリスロポエチン、 血小板由来増殖因子、 成 長ホルモン放出因子、 上皮成長因子などが挙げられる。

医療薬物の他に、藤 （抗菌剤、 除草剤、 殺虫剤など)、 オーキシン、植物ホ ノレモン、 昆虫ホルモン、 魚剤などの薬物であってもよい。

これらの薬物粒子の大きさは、 ポリマーにより適切に微小球体内に内包され れば特に限定されないが、 あらかじめハンマーミル、 スクリーンミル、 ボール ミル、 タワーミル、 振動ミル、 ジェットミル、 コロイ ドミルまたは乳鉢などの 方法により微細に粉砕してからポリマー溶液の調製に供するのが好ましレヽ。 そ の粒径は得られる最終の微小球体粒径の 1/10以下、好ましくは 1/100以下であ るのが望ましい。微小球体のサイズを考慮すると通常、粒子径は、 0. 00001 μ m 〜数十 μ mの範囲の粒子を用いるのが好ましレ、。特に 10 μ m以下の粒子径のも のを用いると均一で特に微小な球体を得ることができる。

ポリマー溶液 （または懸濁液） 中におけるこれらの有効成分の濃度として、 約 0. 001〜90% (WZW)、 より好ましくは約 0. 01〜80% (wZw)、 特に好ま しくは約 0. 01〜70 (W/W) である。

製造方法

本発明による製 法は、 ポリマー中に有効成分が放出可能に含有されて!/ヽ る微小球体の製造方法であって、

少なくとも 成分と溶剤 （または分謝某） とポリマーとからなるポリマー 溶液 （または懸濁液） を、 予め定める温度の下に、

流体中に液滴状に吐出することによって微小球^ 駆体を形成し、 この微小球{«駆体を流体中で移送する間に、 微小球 ί«駆体に含まれる溶 剤 （または懸濁液） を流体中に樹 ϊさせて、

有効成分を放出可能に含有するポリマーの微小球体を形成することを街敷と している。 本方法では、 流体とポリマーの性質を逆にすることで、 7_R溶性ポリ マーからなる微小球体、 ある 、は水難生ポリマーからなる微小球体レ、ずれも 製造可能である。

· ポリマー溜夜 （または懸濁液）

ポリマー溶液 （または懸濁液） は、 少なくとも^)成分と溶剤 （または分散 媒） とポリマーとからなるもので、 さらに製造の目的あるレヽは必要に応じて、 他の物質、 例えば助剤、 安定化剤なども含めることも可能である。 ポリマーは 溶解した状態力 S好ましく、 そうでなく均一に分散化されていてもよい。 ポリマ 一を溶解または均一に分散化するためには、 通常、 例えばマグネチック ·スタ 一ラ一、 プロペラ型攪拌機、 タービン型攪辦幾などのミキサーによる方法、 断 続震盪法、 コロイドミノレ法、 ホモジナイザ一法、 超音波照射法などの公知の溶 解 ·分散法を使用することができる。

このポリマー溶液 （または懸濁液） は、 製造装置のポリマー溶液 （または懸 濁液） 吐出装置に収容され、 好ましくは上記温度保持装置により一定の温度に 保持される。 すなわちポリマー溶液 ほたは懸濁液） は、 好ましくは 4〜40°C 、 より好ましくは 10〜40°Cの範囲内の一定 ί に保持される。

吐出装置内のポリマー†薪夜 （または懸濁液） は、 移動の流速として、 通常は 0. l〜500m LZ分、 好ましくは 0. 5〜50mL/分の範囲内の一定速度で、 吐出 ノズルへ送出される。

ポリマー溶液 （または懸濁液） は、 上記ノズル孔から上記微小球体 装置 本体内の筒部内を流れる流体に向かって、 好適にはその流れ方向に対して、 45 ° 〜90° の間の予め定める角度をなして吐出される。 吐出の角度は、 所与の条 件で好適な液滴となるように決定すればよい。 その吐出は、 流体の流れにより 微小な液滴が形成されるように少量ずつ、 滑らかな流れの状態で] ^して放出 してもよく、 あるレヽは少量ずつ予め定める間隔で間欠的に放出することもでき る。 しかしながら吐出は、 流体中^ ¾滴が入るようになされなければならず、 その液滴は流体中で微小球ィ«駆体として搬送されながら均一な粒子径を有す る微小球体となる。

tinsポリマー溶液 （または懸濁液） 吐出装置のポリマー?厳 （または懸濁 液） 吐出ノズルが、 複数の予め定める間隔で離間したポリマー溶液 （または懸 濁液） 吐出ノズルから構成されておれば、 同一条件下に、 短時間で同時に多量 の微小球体を製造することが可能である。

ポリマー （または懸濁液） 中におけるこれらのポリマーの濃度として、 1〜50 (w/v ) %が好ましく、 特に 10〜40 (w/v ) %がより好ましい。 ポ リマー濃度が 1 (wノ V ) %未満であると、 微小球体中の薬物の包含率が低く なる問題点が生じ、逆に 50 (w/v ) %を超えると微小球体の形成が困難とな るなどの問題点が生じる。 この場合、 ポリマーと溶剤 （または分散媒） との比率は、 好ましくは 99. 9/0. 1 〜50/50、 より好ましくは 99/1〜70/30である。 これより希薄であると、流体に より搬送されている間に起きる微小球体前駆体中のポリマーの増粘化が不充分 となり、 内包すべき薬物の漏出が大きく、 結果的にその内包率が低下してしま う。 これより濃厚であると、 ポリマー溶液 （または懸濁液） の液滴が大きくな りすぎて、 やはりポリマーの増粘ィ匕が不充分になるおそれがある。

また、 好適な微小液滴を流体により形成されるためには、 ポリマー溶夜 （ま たは懸濁液）が 50〜10， 000 c ρ、より好ましくは 200〜2, 000 c pの範囲内の粘 度を有することが望ましい。 50 c pより低粘性であると、 ポリマー溶液 （また は懸濁液） が流体の流れにより微小な液滴とならないおそれがあり、 10, 000 c pより ¾|1であると、 液滴が大きくなりすぎるおそれがある。

• 微小球 ί輸駆体およ 小球体の形成

上記ポリマー赚 （または懸濁液） が流体中に液滴状に吐出されるカゝ、 ある

Vヽは少 *Τつ連続して放出されたものが流体の流れにより液滴状のものとされ 、 流体中で微小球体前駆体として流体中を移送され、 その間表面張力の作用に より一定サイズの球形粒子となる。 さらにその移送の間に、 微小球体前駆体に 含有される翻 IJ ほたは分散媒） は、 多力; Π少な力れその流体へ する。 そ の樹 量は、 ポリマー赚（または懸濁液)、流 ί極質、流体の移動速度 などの様々な因子により ¾5されている。 この齢、 流体、 ポリマー? 夜 （ま たは懸濁液） は、 好ましくは上記^^ィ; ^装置の働きにより、 常に 4〜40°C、 好ましくは 10〜40°Cの範囲内の一定 に される。

流体中を微小球爐駆体が移送され、 溶剤 （または分散媒） が流体へ す る間に、 微小球^ iff駆体中の、 なかでも特にポリマー部分の溶剤 （または分散 媒） 量が減少するために、 ポリマー成分の増粘化または固ィ匕が起こる。 いわば ポリマー成分は乾聽化もしくはそれに近い状態となって を形成し、 その 内部に^)成分などを内包することとなって、 微小球体が^^する。 本発明の 製造方法によつて生成する球体は、 実質的に完全球であり、 しかもそれらのサ ィズ分布が狭い範囲内にとどまっている均一な微小球体である。

• 生成物の処理 このようにして流体内を搬送される間に形成された微小球体は、 微小球体作 製装置本体の下方にある微小球体貯留部に集められ、 カプセル化 （e n c a p s u 1 a t i o n ) の最後のステップとして、 攪拌機で充分に攪拌される。 そ の間に溶剤 （または分散媒） がさらに微小球体内から抜力れて、 粒径の揃った 強度のある微小球体が完成する。 カゝかる安定化のために必要とされる時間は、 通常 0. 5〜2時間ほどであればよく、 好ましくは 1〜： 1. 5時間である。 このよう な安定化操作を行うことにより、 ポリマーはコンパクトに鐘し、 溶剤が脱離 した後も多孔質にはならず、 初期バースト放出が起こりにくい表面構造を有す る。

生成した微小球体は次レ、で遠心分離またはろ過により集められ、 回収した微 小球体は、 蒸留水、 溶媒などの適当な洗浄液で洗浄する。 さらに必要であれば 減圧乾燥または凍結乾燥などの方法により微 j、球体内の?容斉 ij、 zk分などの除去 を完全に行う。

本発明の製駄法により製造される微小球体は、 有効成分が水溶性または水 難溶性 、ずれの物質も内包可能であり、 使用目的に応じたポリマーを選択する ことができ、 しかも微小球体のサイズの調整も容易であることから幅広レヽ製剤 の応用が可能である。 例えば医薬として、 皮下内、 皮内、 筋肉内、 腹腔、 疾患 部位内、 動静脈内および経口などの多様な形態で投与される微小球体が調製可 能である。 械成分を含有する微小球体は、 通常、 懸濁剤などに分散した後に 投与または適用される。 また鍵などを徐放させる には、 微小球体を土壌 や葉などに散布することにより用いることができる。

本発明の製造方法によれば、 微小粒子のサイズ、 膨の調整も幅広く調整可 能であるため、 タンパク質、 酵素、 抗体、 遺伝子 （DNAまたは RNA) など を含む機倉性マイクロカプセル （スフエア） の用途としても有望である。 図面の簡単な説明

図 1

本発明の微小球^造装置の一 を示す。

1 ；流体供給装置、 2 ；ポリマー?鎌 （または懸濁液） 吐出装置、 3 ；スプレ 一ノズル、 4 ； ドレイン、 5 ；流体で満たしたカラム、 6 ；微小球体貯留部 （ 回収場)、 7 ；マグネチックスターラー

図 2

製造例 1で得られた微小球体の光学顕微鏡写真（向かつて左側)および走査 型電子顕微鏡写真 (右側)を示す。

図 3

比較製造例 1で得られた微小球体の光学顕微鏡写真（向かって左側）および 走査型電子顕微鏡写真 (右側)を示す。

図 4

製造例 1で得られた微小球体からのタクソール放出を示す。 縦軸は、 放出百 分率 （％)、 横軸は時間 （日数） である。

図 5

比輕造例 1で得られた微小球体からのタクソール放出を示す。 縦軸、 横軸 は図 4 ( iM^-と同様である。 国は、 PL G Aを溶解する溶剤として酢酸を用レヽ た微小球体の：^、 ▲は、 PLGAを溶解する溶剤としてァセトニトリルを用

Vヽた微小球体の ¾^である。 実施例

以下、 本発明を、 例を示してさらに具体的に説明する。 本発明はこれら の実施例になんら限定されるものではない。

以下の製造例においては、 次の材料、 薬剤などを使用している。

分子量 18, 000のポリ （ L一乳酸一グリコール酸）共重合体 (PLGA, 乳酸 75/グリコール酸 25) を BMG社 （京都） 力ら入手して使用した。 ポリビニル アルコーノレ （PVA, ケン化度 88%、 重合度 250) をュニチカ （株） 社 （大阪 ) から、 タクソール (Ta X o 1) はシグマ社から入手した。 HPLCシステ ムは、 東洋曹達 （株） 社からのものを使用した。 製造例 1

30%PLGAの酢酸ェチル赚、 5mLを調製し、タクソールを内包するため にその P L GA溶液に 10% (w/w) タクソール ZP L GAとなるように同時 に溶解した。 図 1に示されるような微小球 ίΦ 置において、 タクソールを 溶解した P L G L溶液は、 カセットチューブ 'ポンプを用いて、約 0. 2m L/分 の流速で直径 0. 5mm針を通して吐出した。 キヤリヤーとなる流体（1% P VA 蒸留水） を、 P L GA液の流れに 90° の角度となるようにポンプを使用して流 した。針のノズルから、均一な液滴が、 l% P VA7_k溶液で満たされた 1. 5mの 長さのガラス管中を落下していき、 貯留部である回収壜に到達した。 回収壜 ( 貯留部） の内容物はマグネチックスターラーで攪拌した。 回収した微小球体は 、 蒸留水で 3回洗浄し、 ^^乾燥した。 比觀造例 1

酢酸に溶解した 8% P L G A? 夜、 5m Lを調製し、 タクソールを内包するた めにその P L GA溜夜に 5% (w/w) タクソーノレ ZP L GAとなるように同 時に溶解した。タクソールを溶解した P L GA赚を 10%スパン一 80の流動パ ラフィン赚に?^ Λさせた。 その溶液を 260 r p mで攪拌し、 † 夜の温度を毎 分 0. 1°Cの割合で 35°Cから 42°Cに上昇させた。 8時間、 攪拌を継続したのち、 微小球体を回収しへキサンで 3回洗浄して、 凍結乾燥した。

さらに P L G Aを溶角军する溶斉 IJとして、 酉乍酸に代えて、 シアンィ匕メチルを用 いて上記と全く同様に行って微小球体を製造した。 実施例 1

マイクロスフェア中のタクソ一ノ^有量

製造例 1およぴ比觀造例 1で得られた硬化微小球体は、 それぞれ光学顕微 鏡で観察することができた。 微小球体の懸濁液の数滴をカバーグラスに置レ、て 、 光学顕微鏡 （ニコン） で観察した。 これらの微小球体の表面および多孔性は 、 金でスパッター ·コーティングして、 錢型電子顕微鏡 （日立、 S- 4700型 ) により調べた。 それぞれの顕微鏡像を図 2および 3に示す。

タクソールを内封した微小球体は、 いずれも滑らカゝな表面を有する球体粒子 であった。 しかしながら、 実施例 1の製造方法で得られた微小球体のサイズ分 布は、 比較製造例 1の微小球体よりも一層狭レ、範囲に収まつてレ、た （図 2参照 )。比較製造例 1の微小球体は、凑建しゃすく、図 3からも付着し合ったり、一 部融合している微小球体が見られる。 実施例 2

製造例 1および比較製造例 1において製造されたタクソール内包微小球体の それぞれの当初封入量を、 H P L Cにて調べた。正確に秤量した 10m gの微小 球体は、 ァセトニトリノレに?容角军し 10m Lまで希釈した。逆相 H P L C系を使用 して、 トーソー O D S (4. 6 X 250mm) のカラム、 移動相はァセトニトリル一 水 （60 : 40) の系、検出は、 273 n mで行い、試料の注入量は、 20 μ Lであった

HP L Cによる分析の結果を次の表に示す。

微小球体へのタクソールの取り込み

* 濃度が 10%以上になると微小球体は形成されなレヽ 実施例 3

インビトロの放出テスト

製造例 1および比 造例 1により製造されたタクソール内包微小球体の放 出速度論を調べた。 Tw e e η- 80を 0. 1%含有するリン^^衝液化生理食;^ τΚ (P B S , ρ Η7· 4)、 10m Lに 5m gの微小球体をそれぞれ懸濁した。 次にこ の懸濁液を 37°Cのインキュベーター内に置いた。 30日間にわたり、一定間隔で その懸濁液から 100μ Lの P B Sを採取した。 その中のタクソールの濃度を Η P L Cで定量した。 測定波長が 232 n mであること以外は、 H P L Cの条件は mm 2の:^と同様であった。 製造例 1および比較製造例 1で得られた微小球体からのタクソール放出割合 の変化をそれぞれ図 4および図 5に示す。 両図の比較から明らかなように、 製 造例 1の微小球体からは、 タクソールが徐々に少量ずつ放出されているのに対 し、 比,造例 1からの微小球体からは、 タクソールカ 早い時期から多くの 放出が見られ（いわゆる初期バーストの放出）、その放出速度も大きいことがわ かった。 発明の産業上の利用性

本発明による製造方法によれば、 微小球体の内部に、 生理活性薬物などの有 効成分を放出可能にしかも均一に分散するように内包させることができる。 こ れにより、 微小球体 1個当たりの有効成分の包含量は多く、 しかも有効成分を 取り込んでいる微小球体の割合も多いため、 全体として収率も良好である。 本発明の製造方法による微小球体は、 サイズが狭レ、範囲に分布した均一な球 体であり、 その形状も実質的に完全球である。

本発明の製 ^^法による微小球体は、 有効成分の初期バースト放出が有効に 抑制される。 したがって、 例えば生理活性薬物の体内における放出が長期間に わたり可能となるように好適に制御される。

本発明の製 置およひ 造方法によれば、 放出可能に有効成分を含有する 微小球体が、 同一条件下に制御され、 簡単な工程で短時間にしかも高品質のも のを低コストで製造することができる。 さらに本発明の製造装置および製造方 法によれば、 広い 範囲において、 特に低温下においての製造を可能とする カロえて架橋斉 ijなどの有害な物質を使用しな 、ため安全性も確保できる。 本発明に係る製錢置は、 比較的シンプルな構成であり、 工程も単純なため 、 工業的規模での大量生産にも対応でき、 製造コストの大幅な削減が可能であ る。

Claims

請 求 の 範 囲

ュ. ポリマ一中に有効成分が放出可能に含有されて 、る微小球体の製 造方法であって、

少なくとも有効成分と溶剤 （または分散媒） とポリマーとからなるポリマー 溶液 （または懸濁液） を、 予め定める の下に、

流体中に液滴状に吐出することによつて微小球麵駆体を形成し、 この微小球体前駆体を流体中で移送する間に、 微小球体前駆体に含まれる溶 剤 ほたは懸濁液） を流体中に樹 させて、

有効成分を放出可能に含有するポリマーの微小球体を形成することを特徴と する微小球体の製造方法。

2 . 前記流体は、 前記ポリマーが水溶性ポリマーである場合には親油 性の流体であり、 ある ヽは前記ポリマーが水膽性ポリマーである場合には親 水性の流体であることを糊敫とする請求項 1に言己載の微小球体の製造方法。

3 . 鍵己流体は、 液体を予め定める の下に降下させてなることを 特徴とする請求項 1または 2に記載の微小球体の製造方法。

4. 廳己ポリマー溶液 （または懸濁液） の鍵己流体中への吐出が、 液 滴状になるように少 *Τつ連続して放出されるか、 あるいは少量ずつ予め定め る間隔で間欠的に放出されることを樹敷とする請求項 1から 3のいずれかに記 載の微小球体の製造方法。

5 . 前記ポリマー溶液 （または懸濁液） の前記流体中への吐出が、 前 記流体の流れ方向に対して、 45° 〜90° の間の予め定める角度で行われること を |敫とする請求項 1力 4のいずれかに記載の微小球体の製造方法。

6 . 前記ポリマー溶液 （または懸濁液） の tiffS流体中への吐出が、 ノ ズルを介して行われることを特徴とする請求項 1から 5の!/、ずれかに記載の微 小球体の製造方法。

7. tiff己微小球体の平均粒径が、 0. 0001〜5000 111の間にあることを 特徴とする請求項 1力 ら 6のいずれかに記載の微小球体の製造方法。

8. 前記有効成分が少なくとも 1種以上の生理活性薬物類である請求 項 1から 7のいずれ力に記載の微小球体の製造方法。

9. flit己ポリマーが、 ポリビニルアルコール、 ポリメチルメタクリレ ート、 ポリエステ^/、 ポリカーボネート、 ポリウレタン、 ポリ尿素、 ポリアミ ド、 ポリアルキレンォキサレート、 ヒドロキシカルボン酸ホモポリマー、 ヒド 口キシカルボン酸コポリマー、 ポリアミノ酸、 セルロース誘導体、 デキストラ ン誘導体、 ゼラチン、 セラック、 ワックス類、 キチン、 キトサンからなる群よ り少なくとも 1っ以 択されるものであることを街敷とする請求項 1から 8 の 、ずれかにに記載の微小球体の製造方法。

10. 籠己ポリマーの平均分子量が約 1, 000〜： I， 000, 000であることを特 徴とする請求項 1カら 9のレ、ずれ力に記載の微小球体の製造方法。

11. flit己ポリマーが生体内 军性の高分子重合物であることを糊敫と する請求項 1力 ら 1 0の 、ずれ力に記載の微小球体の製造方法。

12. 藤己溶剤 （または分靈） 力 水、 アルコール類、 エステル類、 ノ、ロゲン化炭ィ 素類、 エーテル類、 芳香族炭ィ ί^Κ素類、 炭ィ 素類おょぴケ トン類からなる群より少なくとも 1つ以上選択されるものであることを !敦と する請求項 1力 ら 1 1のいずれかにに記載の微小球体の製 法。

13. 前記ポリマー溶液（または懸濁液）が 25°Cで 50〜10, 000 c pの範 囲内の粘度を有することを特徴とする請求項 1から 1 2のいずれかにに記載の 微小球体の製造方法。

14. 前記の予め定める温度力 4〜40°Cの範囲内の温度であることを特 徴とする請求項 1力 1 3のいずれかに記載の微小球体の製造方法。

15. Itif己流体が、 少なくとも水、 アルコ一/レ、 アセトン、 ァセトニト リノレ、 流動パラフィンからなる群より選ばれる 1以上の液体および 0. 1〜10 ( W/V) %界面活性剤からなることを糊敫とする請求項 1から 1 4のレヽずれか に記載の微小球体の製造方法。

16. fflt己流体の移動する速度が、 0. 1〜500mL/分の範囲内の一定速 度であることを赚とする請求項 1力 ら 1 5の!/、ずれかに記載の微小球体の製 造方法。

17. ポリマー中に有効成分力 S放出可能に含有されている微小球体の製 造装置であって、

微小球体を fmする微小球体^装置本体と、

嫌己微小球体ィ機装置本体内に液体を流体として一定の速度で移動するよう に送出する流体供給装置と、 .

嫌己微小球体條装置本体内を移動する流体中に、 少なくとも有効成分と溶 剤 （または分散媒） とポリマーとからなるポリマー辯夜 （または懸濁液） を吐 出するポリマー溶液 （または懸濁液） B土出装置とを備え、

ポリマー溶液 （または懸濁液） を、 予め定める の下に、

流体中に液滴状に吐出することによつて微小球 ί«,駆体を形成し、 この微小球体前駆体を流体中で移送する間に、 微小球舗駆体に含まれる溶 剤 （または分散媒） を流体中に樹 させて、

有効成分を放出可能に含有する微小球体を形成するように構成したことを特 徴とする微小球体の製造装置。

18. 前記流体供給装置が、 液体送出管を介して、 前記微小球体作製装 置本体内に液体を送出するように構成されていることを特徴とする請求項 1 7 に記載の微小球体の製造装置。

19. 前記流体供給装置の ί夜体送出管が、 複数の予め定める間隔で離間 した液体送出管から構成されていることを特徴とする請求項 1 7または 1 8に 記載の微小球体の製造装置。

20. 前記ポリマー溶液 ほたは懸濁液） 吐出装置が、 ポリマー溶液 ( または懸濁液） 吐出ノズルを介して、 鍵己微小球体艘装置本体内を流れる流 体中に、 ポリマー溶液 ほたは懸濁液） を、 前記流体の流れ方向に対して、 予 め定める角度で吐出するように構成されてレヽることを f敷とする請求項 1 7か ら 1 9のレヽずれかに記載の微小球体の製織置。

21. 嫌己ポリマー溶液 （または懸濁液） 吐出装置のポリマー?厳 （ま たは懸濁液） 吐出ノズルが、 複数の予め定める間隔で離間したポリマー溶液 ( または懸濁液） 吐出ノズルから構成されていることを 敷とする請求項 1 7か ら 2 0の ヽずれかに記載の微小球体の製造装 ¾

22. 嫌己微小球体^^置本体と、 流体供給装置と、 ポリマー溜夜 ( または懸濁液） 吐出装置とを、 それぞれ 4〜40°Cの範囲内の に保持するた めの^^保持装置を備えることを糊敷とする請求項から 1 7から 2 1のいずれ かに記載の微小球体の製難

23. l己微小球体ィ懷装置本体の下方に微小球体! ^部を備えるとと もに、 この微小球体貯留部に貯留された微小球体を含んだ液体を攪拌する攪拌 装置を備えることを赚とする請求項 1 7から 2 2のいずれかに記載の微小球 体の製造装置 ₍

24. 前記ポリマー溶液 （または懸濁液） の前記流体中への吐出が、 液 滴状になるように少量ずつ連続して放出されるカゝ、 あるいは少量ずつ予め定め る間隔で間欠的に放出されるように構成されており、 前記流体は、 前記ポリマ 一が水溶性ポリマーである場合には親油性の流体であり、 あるレ、は前記ポリマ 一が水莫 I？容性ポリマーである には親水性の流体であることを特徴とする請 求項 17から 2 3のいずれかに記載の微小球体の製造装置。

25. 前記ポリマー溶液 （または懸濁液） の觸己流体中への吐出が、 前 記流体の流れ方向に対して、 45° 〜90° の間の予め定める角度で行われるよう に構成されていることを糊毂としている請求項 1 7カゝら 2 4のいずれカゝに記載 の微小球体の製織鼠 26 . 前言己微小球体の平均粒径が 0. 0001〜5000 μ mの間にあるように 製造されることを樹敫とする請求項 1 7から^{2 5}のレ、ずれかに記載の微小球体 の製難 ¾