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WO2004020393A1 - ジベンジルアミン化合物及びその医薬用途 - Google Patents

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WO2004020393A1
WO2004020393A1 PCT/JP2003/011041 JP0311041W WO2004020393A1 WO 2004020393 A1 WO2004020393 A1 WO 2004020393A1 JP 0311041 W JP0311041 W JP 0311041W WO 2004020393 A1 WO2004020393 A1 WO 2004020393A1
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WO
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methyl
hydrochloride
benzyl
ethylamino
amino
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Application number
PCT/JP2003/011041
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English (en)
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Kimiya Maeda
Hironobu Nagamori
Hiroshi Nakamura
Hisashi Shinkai
Yasunori Suzuki
Daisuke Takahashi
Toshio Taniguchi
Original Assignee
Japan Tobacco Inc.
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    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Definitions

  • the present invention relates to a novel inhibitor of CETP activity, particularly a therapeutic or prophylactic agent for arteriosclerosis or hyperlipidemia.
  • CETP is synthesized in organs such as liver, spleen, adrenal gland, adipose tissue, small intestine, kidney, skeletal muscle, and myocardium.
  • the cell types include human monocyte-derived macrophages, B lymphocytes, adipocytes, and intestinal epithelial cells It has been confirmed that it is synthesized in cells such as CaCo2 cells and hepatocytes (for example, human hepatoma cell-derived strain HepG2 cells).
  • CaCo2 cells and hepatocytes for example, human hepatoma cell-derived strain HepG2 cells.
  • it is also present in cerebrospinal fluid and semen, and is also a culture of neuroblastoma and neuroglia cells in humans, and a pulse of hidge. Its existence has also been confirmed in the plexus.
  • CETP has been shown to be involved in the metabolism of all lipoproteins in vivo and to play a major role in the cholesterol reverse transfer system. That is, cholesterol has been attracting attention as a mechanism for preventing accumulation in peripheral cells and for preventing arteriosclerosis.
  • HDL which plays an important role in this reverse cholesterol transfer system
  • reduction of blood HDL CE has been shown by many epidemiological studies to be one of the risk factors for coronary artery disease. I have.
  • CETP activity differs depending on the animal species. In animals with low activity, arteriosclerosis due to cholesterol load is less likely to be induced, and in animals with high activity, it is easily induced.
  • WO 99/18066 discloses that 2-butyl-1- [4- [2- [N-benzyl- (4-pyridine-12-yl) amino] ethoxy] which has utility such as lipid lowering action.
  • Amidocarboxylic acid compounds such as phenyl] ethyl propionate are disclosed.
  • the publication does not disclose any usefulness as a CETP activity inhibitor, but of course does not disclose any suggestion thereof, and further discloses a structure such as the compound of the present invention and a description suggestive thereof. I can't find it.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound that selectively inhibits the activity of CETP.
  • the present invention can increase HD L cholesterol and simultaneously lower LDL cholesterol and triglyceride by selectively inhibiting the activity of CETP, and furthermore, atherosclerosis or hyperlipidemia without CYP inhibitory action.
  • Another object of the present invention is to provide a compound useful as a preventive or therapeutic agent for bloodemia.
  • the present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, and as a result, the compounds shown in the following [1] to [13] exhibit the activity of selectively inhibiting CETP activity (hereinafter referred to as CETP inhibitory activity). And found to be useful as a medicament, particularly as a preventive or therapeutic drug for arteriosclerosis or hyperlipidemia. Furthermore, they have found that they have a strong CETP inhibitory activity by having a structure like the general formula (1), and have completed the present invention. The details are as shown in the following [1] to [76].
  • antihypertensive agents include furosemide sustained release, captopril, captopril sustained release, enalapril maleate, alacepril, delapril hydrochloride, cilazapril, lisinopril, benazepril hydrochloride, imidabril hydrochloride, temocapril hydrochloride, quinapril hydrochloride, quinapril hydrochloride Dolapril, ⁇ Lindopril Elpmin, Mouth Sultan Power Lium, candesartan cilexetil, dicardipine hydrochloride, sustained-release dicardipine hydrochloride, nilvadipine, difludipine, sustained-release difidepine, benidipine hydrochloride, diltiazem hydrochloride, sustained-release diltiazem hydrochloride, disordipine, nitrendipine, salt Manidipine acid,
  • Examples of the substituent which the homocyclic ring may have include, for example, (1) an alkyl group which may be substituted with a halogen (among these, a -6 alkyl group substituted with a halogen is preferable), and (2) C 3 - 10 cycloalkyl group, (3) C 2 _ 10 alkenyl group, (4) C 2 _ 10 alkynyl group, (5) C 6 - i . Ariru group, (6) C 7 _ 2 .
  • Arylcarbonyl group eg, benzoyl group, etc.
  • R 3 and R 4 or R 4 and R 5 ' may have a location substituent homocyclic "MAY connexion formed such together with the carbon atoms to bond, C 3 one 7 Cycloalkane or benzene, more preferably cyclopentane or cyclohexane.
  • bicyclic or tricyclic fused heterocyclic ring benzofuran (benzofuryl group), Benzothiazol (benzothiazolyl group), benzoxazole (benzoxazolyl group), tetrazolo [1,5-b] pyridazine (tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl group), triazolo [4,5-b] pyridazine ( Triazolo [4,5-10] pyridazinyl group), benzimidazole (benzimidazolyl group), quinoline (quinolinyl group), isoquinoline (isoquinolyl group), cinnoline (cinnolinyl group), furazin (furinazinyl group) ), Quinazoline (quinazolinyl group), quinoxaline (quinoxalinyl group), indolizine (indolidinyl group), indole (indolyl group
  • an alkyl _ 6 may be substituted with a halogen atom group or Shiano group, more preferably a triflate Ruo b methyl or Shiano group.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom.
  • R 6G , R 61 and R 62 are the same as described above), and more preferably
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as a pharmaceutical preparation, it is usually a pharmaceutically acceptable carrier or excipient known per se. , Diluents, extenders, disintegrants, stabilizers, preservatives, Buffers, emulsifiers, fragrances, coloring agents, sweeteners, thickeners, flavoring agents, solubilizers, and other additives, specifically water, vegetable oils, alcohols such as ethanol or benzyl alcohol, Tablets, pills, powders, granules, suppositories, injections mixed with carbohydrates such as polyethylene glycol, glycerol triazetate gelatin, lactose, starch, etc., magnesium stearate, talc, lanolin, petrolatum, etc.
  • a pharmaceutically acceptable carrier or excipient known per se.
  • the dosage of the medicament according to the present invention may vary depending on the type and degree of the disease, the compound to be administered, the administration route, the age, sex, body weight, etc. of the patient. It is preferable to administer the compound of the present invention represented by 1) or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 1 to 100 mg, particularly about 5 to 80 mg. .
  • the medicament according to the present invention may be administered alone, or may be used in combination with another preventive or therapeutic agent for hyperlipidemia, and / or a preventive or therapeutic agent for arteriosclerotic disease, It may be used in combination with other medicines (eg, obesity drug, diabetes drug, hypertension drug, arteriosclerosis drug, coronary artery disease drug, etc.).
  • other medicines eg, obesity drug, diabetes drug, hypertension drug, arteriosclerosis drug, coronary artery disease drug, etc.
  • other drugs for treating hyperlipidemia saliva-based drugs
  • the term “combination” means that the compound of the present invention or its prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in combination with another drug such as a therapeutic drug for hyperlipidemia.
  • the form of use is not particularly limited.
  • the dosage of other concomitant drugs may vary depending on the type and extent of the disease, the route of administration, the patient's age, sex, body weight, etc., and other concomitant drugs.In the case of oral administration, usually about 1 adult per day It is preferred to administer about 100 mg, especially about 50 mg to 80 mg.
  • the therapeutic agent for hyperlipidemia used in combination with the medicament according to the present invention includes sutin-tin, such as oral bath-tin, simbas-tin, pravath-tin, full bath-tin, atorbas-tin or celivas-tin. Drugs.
  • Examples of the antidiabetic drug used in combination with the medicament according to the present invention include insulin preparations, sulfonylurea drugs (eg, glibenclamide, tolpumidamide, glicloviramide, acethexamide, glimepiride, tolazamide, gliclazide, etc.), insulin secretion Accelerators (eg, nateglinide, etc.), Sulfonamides (eg, glibuzol, etc.), Biguanides (eg, metformin hydrochloride, buformin, etc.), Higlucosidic inhibitors (eg, voglibose, acarbohydrate) Etc.) or insulin sensitizers (eg, pioglizozone hydrochloride, etc.).
  • sulfonylurea drugs eg, glibenclamide, tolpumidamide, glicloviramide, acethexamide, glimepiride, tolazamide,
  • Blockers eg, labeveol hydrochloride, arotino hydrochloride, amos laroyl hydrochloride, etc.
  • anti-blocking agents Eg, prazosin hydrochloride, terazosin hydrochloride, doxazosin mesylate, punasosine hydrochloride, sustained release agent of bunazosin hydrochloride, perapidil, phentolamine mesylate, etc.
  • the medicament according to the present invention can be administered not only to humans but also to other mammals (for example, monkeys, lions, lions, dogs, cats, rabbits, rats, mice, etc.). it can.
  • the functional group other than the site may be protected beforehand as necessary, and may be deprotected at an appropriate stage.
  • RRR 3 , RR 5 , R 6 , A, rings B and n are as defined above, X is a halogen atom, and Ph is a phenyl group.
  • the compound represented by the general formula (4) can be obtained by reacting the compound represented by the general formula (2) with a compound represented by the general formula (3) in a solvent in the presence of a reducing agent. it can.
  • System solvent dichlorometh Halogen solvents such as acetic acid, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane; alcoholic solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and tert-butanol; ethyl acetate, methyl acetate, and butyl acetate And ester solvents such as acetic acid and N, N-dimethylformamide. These solvents can be used alone or in combination.
  • a preferred solvent in this reaction is chloroform-form or dichloromethane.
  • Examples of the reducing agent include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, and the like.
  • the preferred reducing agent in this reaction is sodium triacetoxyborohydride.
  • One of the target compounds represented by the general formula (1-a) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (4) with a compound represented by the general formula (5) in a solvent in the presence of a base. Can be obtained.
  • solvent used for the reaction examples include ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; and hydrocarbons such as benzene, toluene, hexane, and xylene.
  • Alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and tert-butanol; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate and butyl acetate; acetone, N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide Polar solvents and the like can be mentioned, and these can be used alone or in combination.
  • a preferred solvent in this reaction is N, N-dimethylformamide.
  • the base examples include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal alkoxides such as sodium ethoxide, sodium methoxide and potassium tert-butoxide; alkyls such as ⁇ -butyllithium and sec-butyllithium Lithium; alkali metal amides such as lithium diisopropylamide, sodium amide, and lithium pistrimethylsilyl amide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and potassium hydrogen carbonate; lithium hydroxide, sodium hydroxide , Alkali such as potassium hydroxide Metals; metal salts of aluminum phosphate such as sodium phosphate and potassium phosphate; organic bases such as triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine and the like, preferably sodium hydride or potassium tert-butoxide.
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride
  • a desired salt By subjecting the obtained target compound to a salt-forming operation, a desired salt can be obtained.
  • the solvent examples include ether solvents such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; dichloromethane, and Halogen solvents such as form, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and tert-butanol; esters such as ethyl acetate, methyl acetate, and butyl acetate Polar solvents such as N, N-dimethylformamide and the like, and these can be used alone or in combination.
  • a preferred solvent in this reaction is dichloromethane or toluene.
  • the compound represented by the general formula (8) obtained by treating the general formula (2) by a usual reduction reaction is reacted with thionyl chloride in a solvent such as toluene, tetrahydrofuran, and chloroform. It is possible to obtain a compound of the general formula (8) in which the hydroxyl group has been converted into a clocap. Further, by performing the same reaction as in Step 1-2 using the obtained compound and the compound represented by the general formula (7), one of the target compounds represented by the general formula (11a) is obtained. be able to.
  • the compound represented by the general formula (10) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (2) with the compound represented by the general formula (9) in a solvent in the presence of a reducing agent. Can be.
  • the solvent examples include ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; dichloromethane; Halogen solvents such as form, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and tert-butanol; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate and butyl acetate A polar solvent such as N, N-dimethylformamide and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the preferred solvent in this reaction is dichloromethane.
  • the compound represented by the general formula (11) By reacting the compound represented by the general formula (11) with the compound represented by the general formula (11) in the same manner as in Step 1-2, the compound represented by the general formula (11a) is obtained.
  • One of the desired compounds can be obtained.
  • the compound represented by the general formula (10) is reacted with the compound (12) in a solvent.
  • the obtained residue is further reacted with hydrazine hydrate in a solvent in the presence of an acid to obtain a compound represented by the general formula (Ib), which is one of the target compounds.
  • Solvents used in the first reaction include, for example, ether solvents such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diglyme; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane and xylene.
  • Solvents Halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate and butyl acetate; polar solvents such as N, N-dimethylformamide These can be used alone or in combination.
  • a preferred solvent in this reaction is dichlorometha.
  • solvent used in the next reaction examples include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxane, and diglyme; and hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene.
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxane, and diglyme
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene.
  • Examples of the acid used in the reaction include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid; organic acids such as trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid; and mixtures thereof. Methanesulfonic acid. Manufacturing method 3 "
  • Solvents used in the first reaction include, for example, alcoholic solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tert-butanol; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diglyme, etc.
  • a toluene solution (7 Oml) of 3,5-bis (trifluoromethyl) benzaldehyde (6.71 g) and 5-amino-2-methyltetrazole (3.30 g) was heated to reflux for 4 hours.
  • the residue obtained by concentrating the reaction solution was dissolved in ethanol (70 ml), and sodium borohydride (2.10 g) was added under stirring at room temperature.
  • Reaction liquid After stirring at room temperature for 30 minutes, saturated aqueous ammonium chloride was added, extracted with ethyl acetate, washed sequentially with water and saturated saline, and the organic layer was dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off, and the residue obtained by concentration was recrystallized from isopropanol-water (3: 7, 50 ml) to obtain the title compound.
  • the organic layer was dried over sodium sulfate, the sodium sulfate was removed by filtration, and the residue obtained by concentration was dissolved in ethanol (500 ml). While stirring at room temperature, 4N hydrochloric acid-ethyl acetate (125 ml) was added dropwise. did. After stirring for another 20 hours, dilute with ethyl acetate and add 2N Washing was sequentially performed with thorium water, water, and saturated saline. After the organic layer was dried over sodium sulfate, the sodium sulfate was filtered off and concentrated to obtain the title compound (81.9 g, 87%).
  • the compound of the present invention may be used in combination with another therapeutic agent for hyperlipidemia (sutin It is expected that this will promote an increase in HDL cholesterol, significantly reduce the atherosclerosis index, and exhibit an extremely excellent synergistic effect.
  • another therapeutic agent for hyperlipidemia sertrapeptide
  • the compound of the present invention can be used in combination with other drugs, particularly other drugs for treating hyperlipidemia, arteriosclerosis, coronary artery disease, obesity, diabetes or hypertension.
  • This application is based on patent applications Nos. 2002-255604 and 2003-107161 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

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Description

明細書
ジベンジルァミン化合物及びその医薬用途
技術分野
本発明は、 新規な CE TP活性阻害剤、 特に動脈硬化又は高脂血症の治療薬又 は予防薬に関する。
背景技術
以前より、 動脈硬ィ匕性疾患と血清リポ蛋白との関係については、 多くの疫学的 調査の結果からある種の関係が存在すると考えられている。 例えば、 Badim onら （J. Cl in. Invest., 85, 1234- 1241 ( 1990)) により、 HDL (高比重リポ蛋白） と VHDL (超高比重リポ蛋白） を含む分画 をコレステロール負荷ゥサギに静注したところ、 動脈硬化巣の進展防止のみなら ず退縮も観察されたとの報告がなされており、 動脈硬化性疾患と血清リポ蛋白と の関係において、 HDL及び VHDLは抗動脈硬化作用を有するものと考えられ ている。
また近年、 血中リポ蛋白間の脂質を転送する蛋白、 即ち、 CETP (コレステ ロールエステル転送蛋白） の存在が明らかとなった。 CETPは、 1965年に Ni cho l s&Smi th (J. Lipid Re s., 6, 206, 1965) により初めてその存在が指摘され、 その後 1987年に D r ay na等により c DNAクローニングされた。 その分子量は糖蛋白として 74, 000Da、 糖鎖 を完全に切断すると約 58, O O ODaである。 また、 その cDNAは、 165 6残基からなり、 17個のシグナルぺプチドに続いた 476個のアミノ酸をコ一 ドしているが、 そのうち約 44%が疎水性のアミノ酸であるため、 極めて疎水性 が高 また酸化により失活しゃすい。 また、 CETPは肝臓、 脾臓、 副腎、 脂 肪組織、 小腸、 腎臓、 骨格筋、 心筋等の臓器で合成され、 細胞種としては、 ヒト 単球由来マクロファージ、 Bリンパ球、 脂肪細胞、 小腸上皮細胞、 CaCo2細 胞、 肝細胞 （その例としてヒト肝癌細胞由来株 Hep G2細胞） 等の細胞で合成 されることが確認されている。 上記組織以外に脳脊髄液や精液中にも存在し、 ま たヒ卜のニューロブラスト一マやニューログリオ一マ細胞の培養液、 ヒッジの脈 絡叢等でもその存在が確認されている。
CETPは生体内において全てのリポ蛋白の代謝に関与すると共に、 コレステ ロール逆転送系に大きな役割を持つことも明らかとなっている。 即ち、 コレステ ロールの末梢細胞への蓄積を防御し、 動脈硬化を防御する機構として注目を浴び るようになった。 事実、 このコレステロール逆転送系において重要な役割をなす HDLに関し、 血中の HDLの CE (コレステロールエステル） の減少は冠動脈 疾患の危険因子の一つであることが多数の疫学的調査によって示されている。 ま た、 CE TP活性が動物種により異なり、 活性の低い動物では、 コレステロール 負荷による動脈硬化が惹起されにくく、 逆に活性の高い動物では容易に誘発され ること、 〇£ ？欠損の場合には高1101^血症兼低]^01^ (低比重リポ蛋白） 血 症を惹起し、 動脈硬化になりにくい状態となることが明らかとなり、 血中 HDL の重要性と共に、 H D L中の C Eの血中 L D Lへの転送を媒介する C E T Pの重 要性が認識されるようになった。
ところで、 肝臓で合成され分泌された遊離型コレステロール （FC) は、 超低 比重リポ蛋白 （VLDL) に取り込まれる。 次いで、 VLDLが血中でリポ蛋白 リパーゼ（LPL)及び肝性トリグリセリドリパ一ゼ（HTGL)の作用により、 中間比重リポ蛋白 （IDL) を経た後、 LDLへと代謝される。 LDLは、 LD L受容体を介して末梢細胞へと取り込まれ細胞に F Cが供給される。 このような 肝臓から末梢細胞への流れとは逆に、 コレステロール逆転送系と呼ばれる末梢細 胞から肝臓へ向かうコレステロールの流れが存在する。 即ち末梢組織に蓄積した FCが HDLによって引き抜かれ、 更に LCAT (レシチン：コレステロールァ シルトランスフェラ一ゼ） の作用によって HDL上でエステル化されて CEが形 成され、 HDLの疎水性の中核部分に移行し、 1101^ま球状の1¾01 立子へと成 熟する。 1101^中の〇∑は、血中に存在する CE TPによって VLDLや ID L、 LDL等のアポ B含有リポ蛋白へ転送され、 これと交換に TGが 1 ： 1のモル比 で HDLへと転送される。 アポ B含有リポ蛋白へと転送された CEは、 肝臓の L DL受容体を介して肝臓に取り込まれることにより、 間接的にコレステロールが 肝臓に転送されることになる。 また、 HDLはマクロファ一ジ等から分泌される アポ蛋白 Eを取り込んで CEに富むアポ蛋白 E含有 HDLとなり、 これが LDL 受容体やレムナント受容体を介して直接肝臓に取り込まれる機構も存在する。 ま た、 H D L粒子が肝臓に取り込まれずに HDL中の C Eのみが選択的に肝細胞に 取り込まれる経路も存在する。 更に、 肝臓のいわゆる HDL受容体を介して HD L粒子が肝細胞に取り込まれる経路もある。
即ち、 CE TP活性の増加した状態においては、 HDLからの CE転送が増加 するために、 HDL中の CEは減少し、 VLDL、 I D L及び L D L中の C Eは 増加することになる。 そして、 IDL、 LDLの肝臓への取り込みが増加すると LDLレセプ夕一に対してダウンレギユレ一ションがかかり、 血中の L D Lが増 加する。 これに対して、 CE TPの欠損状態においては、 1101^が]^〇 丁の助 けを借りて末梢細胞からコレステロールを抜き取り、 次第に大きさを増していつ てアポ Eを獲得する。 そして、 アポ Eリヅチとなった HDLは肝臓の LDLレセ プ夕ーを介して肝臓に取り込まれ異化される。 しかし、 ヒトではこの機構は十分 働いていないので、 血中に大型の HDLが停滞することになる。 その結果、 肝臓 のコレステロールプールは縮小して、 LDLレセプ夕一に対してアップレギユレ —シヨンがかかるので、 LDLは減少する。 従って、 CETPを選択的に阻害す ることにより、 動脈硬化を促進する IDL、 VLDL及び LDLを低下させ、 抑 制的に作用する H D Lを増加させることができ、 今までにない動脈硬化若しくは 高脂血症の予防又は治療薬を提供することが期待できる。
近年このような CETPの活性を阻害する薬の開発が多々行われているが、 未 だ満足のいくような活性を有する化合物の開発には至っていない。
ところで、 このような CETPの活性を阻害することを目的とした化合物につ いての報告が近年多く見られるようになった。 例えば、 Bio chemi cal and Bi ophys ical Research Co mmu n l c a t i o ns 223 , 42— 47 ( 1996)には、 システィン残基を修飾することによ つて C E T Pを不活性ィ匕する化合物として、 ジチォジピリジン誘導体及び置換ジ チォジベンゼン誘導体等が開示されている。 しかしながら、 同文献には本発明化 合物の記載は勿論、 それを示唆するような記載も見当たらない。 また、 WO 95 06626号公報には、 C E T P活性阻害剤として、 Wie d e nd i o 1一 A及び Wi e d e nd i o 1 _Bが開示されている。 しかしな がら、 同公報には、 本発明化合物を示唆するような記載は見当たらない。
更に、 動脈硬化防止作用を有する化合物として、 特公昭 45 - 11132号公 報、 特公昭 45 - 2892号公報、 特公昭 45- 2891号公報、 特公昭 45一 2731号公報及び特公昭 45— 2730号公報には、 o—イソステアロイルァ ミノチオフエノ一ル等の高級脂肪酸で置換されたメルカプトァニリド類が開示さ れている。 しかしながら、 これら公報には動脈硬化防止作用を有するとの記載の みで、 それを裏付ける試験例の記載がないばかりか、 CE TP活性阻害を有する 旨の記載もない。 また、 本発明化合物を示唆するような記載も見当たらない。 特表 2001 - 512416号公報 （W098/04528号公報） には、 C ETPを阻害するビアリール化合物に関して開示されている。 しかしながら、 同 公報には、 本発明化合物を示唆するような記載は見当たらない。
WO 00/17164号公報、 WO 00/17166号公報及び WO 01/4 0190号公報には、 4一カルボキシァミノ— 2—置換一 1, 2, 3， 4—テト ラヒドロキノリンが CETP阻害剤として開示されている。 しかしながら、 同公 報には、 本発明化合物を示唆するような記載は見当たらない。
一方、 本発明化合物の如き構造を有する化合物についても種々報告されている 。例えば、 特開 2001 - 106666号公報及び WO 01/10825号公報 には、 フエニル基にォキシムエーテル基を有することを特徴とするカーバメート 誘導体が開示されている。 しかしながら、 同公報化合物は、 農園芸用殺菌剤とし て有用な化合物であり、 CE TP活性阻害剤としての有用性の開示は勿論、 それ を示唆する旨の記載も見当たらない。
WO 00/69810号公報には、 3_ (4- {[N- [3- (2， 6—ジクロ 口フエニル) ァクリロイル] 一 N— (4- t e r t—プチルペンジル) ァミノ] メチル }ベンゾィルァミノ） プロピオン酸等の化合物が開示されている。 しかし ながら、同公報化合物は、グルカゴンアン夕ゴニストとして有用な化合物であり、 CET P活性阻害剤としての有用性の開示は勿論、 それを示唆する旨の記載も見 当たらない。
WO 99/67204号公報には、 1一 [N— (4—クロ口ベンジル） — N— (N, N—ジメチルカルバモイル） アミノメチル] 一 4ーグァニジノメチルベン ゼン等の化合物が開示されている。 しかしながら、 同公報化合物は、 鎮痛剤とし て有用な化合物であり、 CE TP活性阻害剤としての有用性の開示は勿論、 それ を示唆する旨の記載も見当たらない。
WO 99/44987号公報及び U S 6, 218, 426号公報には、 性腺刺 激ホルモン放出ホルモンアン夕ゴニスト /ァゴニストして有用な N— (4— t e rt一ブチルベンジル） 一 N— [4 - (グァ二ジノメチル） ベンジル] ベンズァ ミド等の化合物が開示されている。 しかしながら、 同公報には、 CETP活性阻 害剤としての有用性の開示は勿論、 それを示唆する旨の記載も見当たらない。
US 5, 834, 514号公報及び特表平 9 _ 512556号公報 （WO 95 /29672号公報） には、 N—べンジルー N— （2， 4—ジクロ口ベンジル） クロロアセトアミド等のハロメチルアミド化合物が I L— 1 5プロテア一ゼ活性 阻害剤として有用であることが開示されている。 しかしながら、 同公幸艮には、 C E TP活性阻害剤としての有用性の開示は勿論、 それを示唆する旨の記載も見当 たらない。
WO 97/24328号公報には、 N， N—ビス （2， 4—ジメトキシベンジ ル） 一 N' - (4—メトキシフエ二ル） ゥレア等の 2—ァミノ一ヘテロ環ィ匕合物 が開示されている。 しかしながら、 同公報化合物は、 ロイコトリェン合成阻害剤 として有用な化合物であり、 C E T P活性阻害剤としての有用性の開示は勿論、 それを示唆する旨の記載も見当たらない。
WO 96/10559号公報には、 1一べンジルー 1— [3—'(ビラゾ一ルー 3—ィル） ベンジル] —3— (2， 4， 6—トリメチルフエニル） ゥレア等のゥ レア誘導体が開示されている。 しかしながら、同公報化合物は、ァシルー C o A： コレステロール ·ァシル転移酵素阻害剤として有用な化合物であり、 CETP活 性阻害剤としての有用性の開示は勿論、それを示唆する旨の記載も見当たらない。
US 4, 623, 662号公報には、 1—ベンジル— 1— (2, 4—ジクロ口 ベンジル） 一 3— (2, 4—ジメチルフエニル） ゥレア等のウレァ化合物がァシ ルー CoA：コレステロール■ァシル転移酵素阻害剤として有用な化合物である ことが開示されている。 しかしながら、 同公報には、 CETP活性阻害剤として の有用性の開示は勿論、 それを示唆する旨の記載も見当たらない。
US 4, 473, 579号公報には、 1 , 1ージベンジルー 3— (2, 4—ジ メチルフエニル） 一 3—フヱニルゥレア等のウレァ化合物が開示されている。 し かしながら、 同公報化合物は、 ァシル—CoA：コレステロール 'ァシル転移酵 素阻害剤として有用な化合物であり、 C E T P活性阻害剤としての有用性の開示 は勿論、 それを示唆する旨の記載も見当たらない。
US 4, 122, 255号公報、 US 4, 064， 125号公報、 US 4， 1 5 1, 354号公報及び US4, 127， 606号公報には、 N— [[2 - [3- (ジメチルァミノ） プロボキシ] フヱニル] メチル] —3—フヱニル一N— (フ ェニルメチル） — 2—プロペンアミド等の化合物が開示されている。 しかしなが ら、 同公報化合物は、 抗炎症剤として有用な化合物であり、 CETP活性阻害剤 としての有用性の開示は勿論、 それを示唆する旨の記載も見当たらない。
WO 99/18066号公報には、 脂質低下作用等の有用性を有する 2—プチ ル一3— [4— [2— [N—ベンジルー （4—ピリジン一 2—ィル） ァミノ] ェ トキシ] フエニル] プロピオン酸ェチル等のアミドカルボン酸化合物が開示され ている。 しかしながら、 同公報には、 CETP活性阻害剤としての有用性の開示 は勿論、 それを示唆する旨の記載は見当たらず、 更には、 本発明化合物の如き構 造の開示及びそれを示唆する記載も見当たらない。
一方、 本発明と構造が類似し、 かつ CETP阻害活性を有する化合物が WO0 0/18724号公報に開示されている。 具体的には下記一般式が開示されてい る o
Figure imgf000009_0001
ここで、 R2と R3がー緖になってヘテロ環若しくはシクロアルケニルを形成す るとき、 本発明と構造的に類似する。 しかしながら該発明には、 本発明で示すよ うな環 Bの具体的開示 （実施例） はない。 併せて、 該発明が必ず (ハロアル キル、 ハロアルケニル、 ハロアルコキシアルキル又はハロアルケニルォキシアル キル） を有する点で本発明と異なる。
すなわち該発明には、 本発明化合物の如き具体的構造の開示は勿論、 それを示 唆する旨の記載も見当たらない。
発明の開示
本発明は、 CETPの活性を選択的に阻害する新規化合物を提供することを目 的とする。 又、 本発明は、 CETPの活性を選択的に阻害することにより、 HD Lコレステロールを増加させると同時に LDLコレステロールおよびトリグリセ リドを低下させることができ、 更には CYP阻害作用のない動脈硬化若しくは高 脂血症の予防又は治療薬として有用な化合物を提供することも目的とする。 本発明者らは、 上記目的を達成すべく鋭意検討した結果、 下記 [1]乃至 [1 3] に示す化合物が、 CETPの活性を選択的に阻害する活性 （以下、 CETP 阻害活性という） を有し、 医薬、 特に、 動脈硬化もしくは高脂血症の予防又は治 療薬として有用であることを見出した。 更には、 一般式 （1) のような構造を有 することにより強い C E T P阻害活性を有することを見出し、 本発明を完成する に至った。 より詳しくは、 下記 [1]乃至 [76] に示す通りである。
[ 1 ] 一般式 （ 1 )
Figure imgf000010_0001
〔式中、
1^及び112は、 同一又は異なってハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 又はハロ ゲン原子で置換されてもよい C i _ 6アルキル基であり ；
R3、 114及び115は、 同一又は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子 で置換されてもよい C卜6アルキル基、 ハロゲン原子で置換されてもよい C アルキルチオ基又はハロゲン原子で置換されてもよい C i _ 6アルコキシ基である か、 あるいは R3と R4又は R4と R5が結合する炭素原子と一緒になつて、置換基 を有してもよい同素環又は置換基を有してもよい複素環を形成してもよい； Aは、 — N (R7) (R8) (ここで、 R7及び R8は、 同一又は異なって水素原子、 Ci-eアルキル基 （該 Ci— 6アルキル基は、 フエニル基又は— （CH2) m-CO OR9 (ここで、 R9は、 水素原子又は C^— eアルキル基であり、 mは 0又は 1乃 至 5の整数である）で置換されてもよい）又は C4_10シクロアルキルアルキル基 (該 C4— 10シクロアルキルアルキル基は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 水酸基、 シァノ基、 ァシル基、 Ci— 6アルコキシ基、 （ 6アルキル基 （該 C — e アルキル基は、水酸基、 C i _ 6アルコキシ基又はホスホノ基で置換されてもよい）、 (CH2) q— CON (R20) (R21) (ここで、 R20及び; 21は、 同一又は異 なって水素原子又は C！― 6アルキル基であり、 qは 0又は 1乃至 5の整数である） 又は— （CH2) r-COOR10 (ここで、 R1(}は、 水素原子又は Ci— eアルキル 基であり、 ： rは 0又は 1乃至 5の整数である） で 1乃至 3置換されてもよい） で ある）、 — C (R11) (R12) (R13) (ここで、 I 11、 R12及び R13は、 同一又 は異なって水素原子、 Ci-eアルキル基 （該 (：卜 6アルキル基は、 フエ二ル基又 は一 COOR9 (ここで、 R9は、 前記と同じである） で置換されてもよい） 又は C4 10シクロアルキルアルキル基 （該 C4_10シクロアルキルアルキル基は、 ハ ロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 水酸基、 シァノ基、 ァシル基、 Ci— 6ァルコ キシ基、 （^_6アルキル基（該 ( ぃ 6アルキル基は、 水酸基、 C^ 6アルコキシ基 又はホスホノ基で置換されてもよい）、― (CH2) q-CON (R20) (R21) (こ こで、 R20、 R21及び qは、 前記と同じである） 又は— （CH2) r— COOR10 (ここで、 R1G及び rは、 前記と同じである） で 1乃至 3置換されてもよい） で ある）又は一 0— C (R11) (R12) (R13) (ここで、 R 、 R 12及び R 13は、 前記と同じである） であり ；
環 Bは、 ァリ一ル基又はへテロ環残基であり ；
R6は、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 水酸基、 シァノ基、 ァシ ル基、 アルコキシ基、 C2_6アルケニル基又は Ci-eアルキル基 （該 アルキル基は水酸基又は— COOR14 (ここで R 14は、 水素原子又は Ci eアル キル基である） で置換されてもよい） であり ；
nは 1乃至 3の整数である〕 で表されるジベンジルァミン化合物もしくはそのプ 口ドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
[2] R3、 114及び115が、 同一又は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲ ン原子で置換されてもよい C^ 6アルキル基又はハロゲン原子で置換されてもよ い Ci-eアルコキシ基であるか、あるいは R3と R4又は R4と R5が結合する炭素 原子と一緒になつて、 置換基を有してもよい同素環又は置換基を有してもよい複 素環を形成してもよく ；
R7及び R8が、 同一又は異なって水素原子、 アルキル基 （該 C卜 6アルキ ル基は、 フエニル基又は— C〇 OR 9 (ここで、 R9は、 水素原子又は〇ぃ6アル キル基である）で置換されてもよい）又は C4_10シクロアルキルアルキル基（該 C4 10シクロアルキルアルキル基は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、水酸 基、 シァノ基、 ァシル基、 C卜 6アルコキシ基、 アルキル基又は— COO R10 (ここで、 R113は、 水素原子又は 6アルキル基である） で 1乃至 3置換 されてもよい） であり ； R11, ； R12及び R13が、 同一又は異なって水素原子、 Ci— 6アルキル基 （該 _6アルキル基は、 フエニル基又は— C00R9 (ここで、 R9は、 前記と同じであ る） で置換されてもよい） 又は C4_10シクロアルキルアルキル基 （該 C4— 10シ クロアルキルアルキル基は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 水酸基、 シァ ノ基、 ァシル基、 Ci— 6アルコキシ基、 （ 6アルキル基又は一 COOR10 (こ こで、 R1Qは、 前記と同じである） で 1乃至 3置換されてもよい） であり ； R6が、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 水酸基、 シァノ基、 ァ シル基、 C 6アルコキシ基又は Ci-eアルキル基（該 Ci-eアルキル基は水酸基 又は一 CO OR 14 (ここで R 14は、 水素原子又は Ci— 6アルキル基である） で置 換されてもよい） である、 上記 [1]記載のジベンジルァミン化合物もしくはそ のプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
[ 3 !IR1がハロゲン原子で置換された — 6アルキル基である上記 [1]又は [2] 記載のジベンジルァミン化合物もしくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許 容し得る塩。
[4] R1がトリフルォロメチル基である上記 [3]記載のジベンジルァミン化 合物もしくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
[5]環 B及び （R6) nが
Figure imgf000013_0001
(ここで、 R6(5、 R61及び R62は、 同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 水酸基、 シァノ基、 ァシル基、 Ci_6アルコキシ基、 C2_6 アルケニル基又は C — 6アルキル基 （該 C i— 6アルキル基は水酸基又は— C 00 R14 (ここで R14は、 前記と同じである） で置換されてもよい）である） である 上記 [1]、 [3]又は [4] に記載のジベンジルァミン化合物もしくはそのプロ ドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
[6]環 B及び （R6) nが
Figure imgf000014_0001
(ここで、 R6Q、 R61及び R62は前記と同じである） である上記 [5]記載の ジベンジルァミン化合物もしくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得
[7]璟 B及び （R6) nが
Figure imgf000014_0002
(ここで、 R6。及び R61は前記と同じである）である上記 [6]記載のジベンジ ルァミン化合物もしくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
[8] Aが一 N (R7) (R8) (ここで、 R7及び R8は上記 [1] と同じである） である上記 [1] または [3]乃至 [7] のいずれか一に記載のジベンジルアミ ン化合物もしくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
[9] が アルキル基である上記 [8]記載のジベンジルァミン化合物も しくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
[10]： R6が ( ぃ 6アルキル基である上記 [9]記載のジベンジルァミン化合物 もしくはそのプロドラヅグ又はそれらの医薬上許弯し得る塩。
[11] N— [3— (NJ —シクロペンチルメチル一 N， 一ェチルァミノ） 一 5, 6, 7 , 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィルメチル] 一 N— [3, 5—ビス (トリフルォロメチル） ベンジル] ― (2 _メチル一2 H—テトラゾ一ルー 5— ィル） ァミン、
3 - {[N- [3— （Ν' —シクロペンチルメチル _Ν' —ェチルァミノ） 一5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2 fルメチル] 一 N— (2—メチル一 2 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } 一 5—トリフルォロメチルべ ンゾニトリル、
N- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N— [6— （Ν' —シ クロペンチルメチルー Ν， ーェチルァミノ） ィンダン一 5—ィルメチル] 一 （2 —メチル一 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミン、
Ν- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν— [6 - (Ν， ーシ クロペンチルメチル一 N' ーェチルァミノ） ィンダン一 5—ィルメチル] - (2 —メチル— 2 Η—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァミン 塩酸塩、
Ν- [6 - (Ν， ーシクロペンチルメチルー N' ーェチルァミノ） インダン一 5 —ィルメチル] — Ν— (2 Η—テトラゾ一ル一 5—ィル） 一 [3, 5—ビス （ト リフルォロメチル) ベンジル] ァミン、
Ν- [6 - (Ν' —シクロペンチルメチル一Ν， 一ェチルァミノ） インダン一 5 —ィルメチル] — Ν— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ― (ピ リミジン— 2—ィル） ァミン 塩酸塩、
Ν- [6 - (Ν， ーシクロペンチルメチルー Ν， 一ェチルァミノ） インダンー5 —ィルメチル] — Ν— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ― (5 —メチル一 1 Η—ピラゾール一 3—ィル） ァミン、
5— {Ν— ( 6— {[Ν， 一 [3 , 5—ビス （トリフルォロメチル) ベンジル] ― Ν， 一（ 5—メチルー [1, 2, 4] ォキサジァゾ一ル— 3—ィル）ァミノ] メチ ル} インダン一 5—ィル） 一Ν—ェチルアミノ} ペンタン酸 塩酸塩、 t r ans-4- {[N- (2- {[N， 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N' - (2—メチル一 2 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァミノ] メ チル } 一 4—トリフルォロメトキシフエニル） 一N—ェチルァミノ] メチル } シ クロへキサンカルボン酸メチル、
3 - {[N— [6— （Ν' —シクロペンチルメチル一 Ν， 一ェチルァミノ） インダ ン一 5—^ fルメチル] — N— (2—メチル一2 H—テトラゾールー 5—ィル） ァ ミノ] メチル } 一 5—トリフルォロメチルベンゾニトリル、
N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N— [6 - (N， 一シ クロペンチルメチル一N， 一ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] ― (2 —ェチルー 2 H—テトラゾールー 5 _ィル） ァミン、
N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N— [6— (N， 一シ クロペンチルメチル一 N' —ェチルァミノ） インダン一 5 _ィルメチル] ― (1 一メチル— 1H— [1， 2， 4] トリァゾ一ル一3—ィル） ァミン、
3— ({N- [6 - (N， 一シクロペンチルメチル一 N， 一ェチルァミノ） インダ - 5一ィルメチル] 一 N—フエニルァミノ } メチル） 一 5—トリフルォロメチ ルベンゾ '二トリル、 .
3 - {[N— [6 - (Ν' —シクロペンチルメチル一 Ν， ーェチルァミノ） インダ ン一 5—ィルメチル] 一 Ν— (4， 5—ジメチル一チアゾ一ル— 2—ィル） アミ ノ] メチル } 一 5—トリフルォロメチルベンゾニトリル、
Ν— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν— [6— (Ν5 —シ クロペンチルメチル一 N' —ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] ― (チ ァゾ一ル— 2—ィル） ァミン 塩酸塩、
3 - ({Ν— [ 6 - (Ν' —シクロペンチルメチル一 N' —ェチルァミノ） インダ ン一 5—ィルメチル] — Ν— (チアゾール一2—ィル） アミノ} メチル） —5— トリフルォロメチルべンゾニトリル 塩酸塩、
Ν- [3, 5_ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] — Ν— [6— （Ν' —シ クロペンチルメチル一 N' —ェチルァミノ） ィンダン一 5—ィルメチル] 一 （ォ キサゾ一ルー 2—ィル） ァミン 塩酸塩、
Ν- [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —Ν_ [6— (Ν' —シ クロペンチルメチル一 N， 一ェチルァミノ） インダン _ 5 _ィルメチル] 一 （5 ーメチルチアゾ一ルー 2 Tル） ァミン 塩酸塩、
N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —N— [6 - (Ν' —シ クロペンチルメチル一 Ν， 一ェチルァミノ） インダン一 5 _ィルメチル] ― (4 メチルチアゾ一ル— 2—ィル） ァミン 塩酸塩、
Ν— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν— [6 - (Ν， ーシ クロペンチルメチル _Ν'—ェチルァミノ）ィンダン一 5—ィルメチル]— (4 , 5—ジメチルチアゾ一ルー 2—ィル） ァミン 塩酸塩、
3— {[Ν— [6- (Ν' —シクロペンチルメチルー N' —ェチルァミノ） インダ ン— 5—ィルメチル] —Ν— (5—メチルチアゾ一ルー 2—^ Τル） ァミノ] メチ ル} 一 5 _トリフルォロメチルベンゾニトリル 塩酸塩、
3— {[N— [6 - (Ν' —シクロペンチルメチルー Ν， 一ェチルァミノ） インダ ン— 5 fルメチル] — N— (4—メチルチアゾ一ル一 2—^ fル） ァミノ] メチ ル} — 5—トリフルォロメチルベンゾニトリル 塩酸塩、
N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N— [6— (N， 一シク 口ペンチルメチル一 N，—ェチルァミノ）ィンダン一 5一^ fルメチル]— (4—メ チルォキサゾ一ルー 2—ィル） ァミン 塩酸塩、
N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N— [6 - (Ν' —シ クロペンチルメチル _Ν' ーェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] ― (3 —メチルイソチアゾ一ルー 5—ィル） ァミン 塩酸塩、
Ν— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν— [6— （Ν' —シ クロペンチルメチル一 Ν， 一ェチルァミノ） インダン一 5 _ィルメチル] ― (5 —メチルイソキサゾ一ルー 3—ィル） ァミン 塩酸塩、
Ν— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν— [6— （Ν， ーシ クロペンチルメチル一 N' —ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] 一 （3 一メチルイソキサゾ一ルー 5—ィル） ァミン 塩酸塩、
Ν— [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] 一 Ν— [6— (Ν， ーシ クロペンチルメチルー Ν， ーェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] 一 （1 ーメチルー 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ァミン 塩酸塩、
N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N— [6— （N， 一シ クロペンチルメチル一 N' —ェチルァミノ） インダン一 5 _ィルメチル] 一 (1 —メチル一 1H—ピラゾ一ルー 4—ィル） ァミン 塩酸塩、
N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N— [6 - (N， ーシ クロペンチルメチルー N' —ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] ― (5 —メチル一 [1 , 3， 4] チアジアゾ一ル—2—ィル） ァミン 塩酸塩、
N- [33 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N— [6 - (N5 ーシ クロペンチルメチルー N' —ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] ― (5 —メチル— [1 , 3, 4] ォキサジァゾ一ル— 2—ィル） ァミン 塩酸塩、
N- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N— [6— (N， ーシ クロペンチルメチル一 N' —ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] —ピリ ジン一 3—ィルァミン 塩酸塩、
N- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N— [6 - (Ν' ーシ クロペンチルメチル一 Ν， ーェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] —ピリ ジン一 2—ィルァミン 塩酸塩、
Ν— [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] -Ν- [2 - (Ν， 一シ クロペンチルメチルー Ν， ーェチルァミノ）一 5—トリフルォロメチルベンジル] ― (2—メチル _ 2 Η—テトラゾ一ル一5—ィル） ァミン 塩酸塩、
3 - {[Ν— [2 - (Ν' —シクロペンチルメチル一Ν， 一ェチルァミノ） 一5— トリフルォロメチルベンジル] -Ν- (2—メチルー 2 Η—テトラゾールー 5— ィル） ァミノ] メチル } — 5—トリフルォロメチルベンゾニトリル 塩酸塩、 5 - [Ν— (6- {[Ν， 一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ― Ν， - (2—メチルー 2 Η—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァミノ] メチル } インダ ン一 5—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸メチル 塩酸塩、
5— [Ν- (6- {[Ν5—(3—シァノ一5—トリフルォロメチルベンジル）一N' ― (2—メチル一2Η—テトラゾ一ル一5—ィル） ァミノ] メチル } インダン一 5—ィルメチル） _Ν—ェチルァミノ] ペン夕ン酸メチル 塩酸塩、 5- [N— (6- {[Ν' - [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ― Ν， - ( 1—メチルー 1 Η—ピラゾール一 3—ィル） ァミノ] メチル } インダン — 5—ィル） —Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸メチル 塩酸塩、
5— [Ν— (6 - {[Ν5 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ― Ν， - (2—メチル一2 Η—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァミノ] メチル } インダ ン—5—ィル） —Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、
5 - [Ν— (6— {[Ν5 一 （3—シァノ一5—トリフルォロメチルベンジル）一 Ν， - (2—メチルー 2 Η—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァミノ] メチル } インダ ン _5—ィル） —Ν—ェチルァミノ] ペン夕ン酸 塩酸塩、
5— [Ν— （ 6— {[Ν， 一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν， 一 （3—メチルイソキサゾ '一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } インダン一 5 —ィル） 一 Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、
5 - [Ν— (6- {[Ν' - [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N' 一 ( 1ーメチル一 1 Η—ピラゾ一ルー 3—ィル） ァミノ] メチル } インダン —5—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、
trans— 4— {[N-( 3 - {[N， - [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] 一 N， 一 ( 1ーメチル一 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル) ァミノ] メチ ル}— 5, 6, 7， 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル）一N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸メチル 塩酸塩、
t rans— 4— {[N- (3— {[N， - ( 3—シァノ一 5—トリフルォロメチ ルベンジル） _Ν' - (1—メチル一 1 Η—ピラゾ一ル一 3 fル） ァミノ] メチ ル} —5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一N—ェチルアミ ノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸メチル 塩酸塩、
t rans-4- {[N- (3- {[N5 - [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] — N' — (1—メチル一 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ァミノ] メチ ル} — 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2 fル） 一N—ェチルアミ ノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
t rans— 4- {[N— （3— {[Ν' 一 （ 3—シァノ一 5—トリフルォロメチ ルベンジル） 一 N， - (1—メチル— 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ァミノ] メ チル } 一 5, 6, 7 , 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一N—ェチルァ ミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N— [6— (Ν' —シ クロペンチルメチル一 N' —ェチルァミノ） インダン— 5—ィルメチル] 一 （5 ーメチル一 [1, 2, 4]ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ァミン 塩酸塩、 trans-4 - {[N- (6— {[N， ― [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] _N， - ( 1ーメチルー 1 H—ピラゾール一 3—ィル） ァミノ] メチ ル} インダン—5—ィル） 一N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボ ン酸メチル 塩酸塩、
t rans-4 - {[N- (6 - {[Ν' - [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν， - ( 1ーメチルー 1 Η—ピラゾ一ル一 3—ィル） ァミノ] メチ ル} インダン一 5—ィル） _Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボ ン酸 塩酸塩、
t rans-4- {[N- (6 - {[N5 - ( 3—シァノ一 5—トリフルォロメチ ルベンジル） — N， - ( 1—メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル) ァミノ] メ チル } インダン一 5—ィル） 一N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカル ボン酸メチル、
trans-4- {[N— （6— {[Ν' - ( 3—シァノ一 5—トリフルォロメチ ルベンジル） 一Ν， 一 （ 1—メチルー 1 Η—ピラゾ一ルー 3—ィル） ァミノ] メ チル } インダン一 5—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカル ボン酸 塩酸塩、
t rans-4- {[N— (6- {[Ν' - [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] _Ν' — （2—メチル一2 Η—テトラゾール一 5—ィル） ァミノ] メ チル } インダン一 5—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカル ボン酸 塩酸塩、
trans-4- {[N— (6 - {[Ν' - ( 3—シァノ一 5—トリフルォロメチ — Ν， 一 （2—メチルー 2Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } インダン一 5—ィル） 一N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサン力 ルボン酸 塩酸塩、
t r ans-4- {[N_ (6- {[Ν' 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν， - (3 _メチルイソキサゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } インダン—5—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
t rans— 4— {[N- (6 - {[N， ― ( 3—シァノー 5—トリフルォロメチ ルベンジル） 一N， 一 （ 3—メチルイソキサゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } インダン一 5—ィル） 一N—ェチルァミノ] メチル }
塩酸塩、
5— [N— (6— {[Ν' — （3—シァノー 5—ト
N' — （ 1—メチル一 1 Η—ピラゾ一ル一 3—ィル） ァミノ] メチル } インダン —5—ィル） —Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸メチル 塩酸塩、
5- [Ν- (6- {[Ν， 一 （3—シァノー 5—トリフルォロメチルベンジル） 一 Ν， 一 （3—メチル一イソキサゾール一 5—ィル） ァミノ] メチル } インダン一 5—ィル） 一 Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、
5- [Ν- (6- {[Ν， 一 （3—シァノ一5—トリフルォロメチルベンジル） 一 Ν， 一 （ 1ーメチルー 1 Η—ピラゾ一ル一 3—ィル） ァミノ] メチル } インダン —5—ィル） —Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、
5 - [Ν- ( 6 - {[Ν' - [3 , 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν， ― (1—メチル一 1H— [1, 2, 4] トリァゾ一ル一3—ィル） ァミノ] メチル } インダン—5—ィル） —Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、 t rans-4 - {[N- (6 - {[Ν' 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν， 一 （1—メチルー 1H— [1， 2, 4] トリァゾ一ル一 3—ィ ル） ァミノ] メチル } イシダン一5—ィル） 一 Ν—ェチルァミノ] メチル } シク 口へキサンカルボン酸 塩酸塩、
t r ans-4- {[N— (6 - {[N， 一 （ 3—シァノ一 5—トリフルォロメチ ルベンジル） — N， 一 (1—メチルー 1H— [1, 2, 4] トリァゾ一ルー 3— ィル） ァミノ] メチル } インダン一 5—ィル） 一 N—ェチルァミノ] メチル } シ クロへキサンカルボン酸、
N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N— [6 - (N， 一シ クロペンチルメチル一 N， 一ェチルァミノ） インダン一 5 _ィルメチル] 一 (3 ーメチル一 [1 , 2, 4] チアジアゾール一 5—ィル） ァミン、
5 - [N- (6— {[Ν' - (3—シァノ一 5—トリフルォロメチルベンジル） 一 N' — （1—メチルー 1H— [1, 2, 4] トリァゾ一ル一 3—ィル） ァミノ] メチル } インダン— 5—ィル） 一 Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、 5 - [Ν— (3— {[Ν' ― [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν， 一 （ 1ーメチル一 1 Η—ピラゾ一ル一 3—ィル）ァミノ]メチル } -5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] ペン夕ン酸 メチル 塩酸塩、
5一 [Ν- (3— {[Ν， - (3—シァノ一 5—トリフルォロメチルベンジル） 一 N' — （ 1—メチル一 1 Η—ピラゾ一ル一 3—ィル） ァミノ]メチル }—5, 6, 7， 8—テトラヒドロナフ夕レン _2—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] ペン夕ン酸 メチル 塩酸塩、
5— [Ν- (3 - {[Ν' - [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ― N' — ( 1—メチルー 1 Η—ピラゾ一ル一 3—ィル） ァミノ]メチル }—5, 6， 7， 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、
5一 [Ν— (3— {[Ν' - (3—シァノ一 5—トリフルォロメチルベンジル） 一 N' - ( 1—メチル一 1 Η—ピラゾ一ル一 3—ィル） ァミノ]メチル }—5, 6, 7， 8—テトラヒドロナフ夕レンー2—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、
t rans-4- {[N- (3- {[Ν' - [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν， 一 （2—メチルー 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メ チル } 一 5， 6, 7， 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一 Ν—ェチルァ ミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、 t r ans-4- {[N- (3— {[N， - ( 3—シァノ一 5—トリフルォロメチ ルベンジル） 一 N' — （2—メチル一2 H—テトラゾ一ル一5—ィル） ァミノ] メチル } — 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） — N—ェチル ァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
t rans_4_ {[N— (3— {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν， 一 （1_メチル—111ー [1， 2， 4] トリァゾ一ル一 3—ィ ル） ァミノ] メチル } — 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） —Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
t r ans-4- {[N- (3— {[N， - ( 3—シァノ一 5—トリフルォロメチ ルベンジル） 一 N， - (1—メチルー 1H— [1, 2, 4] トリァゾ一ル—3— ィル） ァミノ] メチル } 一 5 , 6， 7， 8—テトラヒドロナフ夕レン _2—ィル） —N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸、
t rans-4 - {[N- (3 - {[Ν' - [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] — Ν， - (3—メチルイソキサゾール一 5—ィル) ァミノ] メチル } —5, 6, 7 , 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
t rans-4- {[N- (3 - {[N， 一 (3—シァノ一 5—トリフルォロメチ ルベンジル） 一 N， ―（3—メチルイソキサゾ一ル _ 5—ィル） ァミノ] メチル } —5, 6， 7， 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル) —N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
2 - (5- {N- [3, 5_ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —N— [6 - (N， 一シクロペンチルメチル一 N' ーェチルァミノ） ィンダン— 5—ィルメ チル] アミノ} テトラゾ一ル一2—ィル） エタノール '塩酸塩、
5 - [N— （ 3— {[N， 一 [3 , 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N' ― (1—メチル一 1H— [1, 2, 4] トリァゾ一ルー 3—ィル） ァミノ] メチル } 一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一N_ェチル ァミノ] ペン夕ン酸メチル 塩酸塩、
5— [N- (3- {[N， 一 （3—シァノー 5—トリフルォロメチルベンジル） ― N， ― (1—メチルー 1H— [1, 2 , 4] トリァゾ一ル一3—ィル） ァミノ] メチル } ー5， 6, 7 , 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一 Ν—ェチル ァミノ] ペンタン酸メチル 塩酸塩、
5— [Ν— (3 - {[Ν' - [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N' ― (1—メチルー 1H— [1, 2, 4] トリァゾ一ル一3—ィル） ァミノ] メチル } ー5， 6, 7， 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一Ν—ェチル ァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、
5— [Ν- (3— {[Ν' - (3—シァノ一5—トリフルォロメチルベンジル） 一 N' - (1ーメチル一 111— [1, 2, 4] トリァゾ一ル一 3—ィル） ァミノ] メチル } — 5, 6, 7， 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） —Ν—ェチル ァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、
5- [Ν— (3 - {[Ν' - [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν， - (3—メチルイソキサゾ一ルー 5 _ィル） ァミノ] メチル }—5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩 酸塩、
5— [Ν— (3 - {[Ν5 - (3—シァノ _ 5—トリフルォロメチルベンジル） ― Ν， - (3—メチルイソキサゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル }— 5, 6， 7， 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一 Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩 酸塩、
5— [Ν— (3— {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ― Ν， - (2—メチル一 2 Η—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァミノ] メチル } —5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] ペン夕 ン酸 塩酸塩、
5— [Ν— (3— {[Ν， 一 （3—シァノ一5—トリフルォロメチルベンジル） 一 Ν， 一 （2—メチル一2Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } 一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] ペン夕 ン酸 塩酸塩、
t rans-4- {[N- ( 6 - {[N5 一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N' — （5—メチルー [1, 2, 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ァミノ] メチル } インダン一 5—ィル） 一 N—ェチルァミノ] メチル } シクロへ キサンカルボン酸、
5一 [N— (2 - {[Ν' — [3, 5 -ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] - N' — （ 1一メチル一 1 Η—ピラゾールー 3 _ィル） ァミノ] メチル } —4—ト リフルォロメ トキシフエニル） _Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、 5— [Ν- (2— {[Ν' — [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ― N' — （1—メチル _ 1 Η—ピラゾールー 3 _ィル） ァミノ] メチル } 一 4ート リフルォロメチルフエエル） 一Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、
5 - [Ν- (2 - {[Ν， 一 ( 3—シァノ一 5— トリフノレオ口メチルベンジル) - N' 一 （ 1—メチル _ 1 Η—ピラゾール _ 3 _ィル） ァミノ] メチル } —4— 1、 リフルォロメチルフエニル） 一 Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、
5— [Ν— (2 - {[Ν' — [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] ― N' - (2—メチルー 2 Η—テトラゾール一 5—ィル） ァミノ] メチル } - 4 - トリフルォロメチルフエニル） 一Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、
5 - [Ν— (6 - {[Ν' — [3， 5—ビス (トリフルォロメチノレ) ベンジル] - N' — （2—ェチル _ 2 Η—テトラゾール一 5—ィル） ァミノ] メチル } インダ ン一 5—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、
5 - {Ν— [6— （{Ν' — [3, 5—ビス (トリフスレオロメチノレ) ベンジル] ― Ν, - [2- (2—ヒ ドロキシェチル) - 2 I- I—テトラゾールー 5—ィル] アミ ノ} メチル） インダン一 5—ィル] —Ν_ェチルアミノ } ペンタン酸 塩酸塩、
5 - [Ν— (2— {[Ν' ― [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N' — （2—メチルー 2 Η—テトラゾール一 5—ィル） ァミノ] メチル } -4- トリフルォロメ トキシフエニル） 一 Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、 5一 [Ν— (6— {[Ν' — [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] ― N' — (2—メチルー 2Η—テトラゾールー 5—ィル) ァミノ] メチル } インダ ンー 5—ィル） 一 Ν—ェチルァミノ] —2, 2—ジメチルペンタン酸 塩酸塩、
6 - [Ν- (6— {[Ν' 一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N' 一 （2—メチル一 2 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァミノ] メチル } インダン一 5—ィル） 一N—ェチルァミノ] へキサン酸 塩酸塩、
5— [N— （6— {[N， 一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ― N， - (2—メチル一2H—テトラゾールー 5—ィル） ァミノ] メチル } インダ ン一 5—ィル） 一N—ェチルァミノ] 一 3， 3 _ジメチルペンタン酸 塩酸塩、 trans-4- {[N- (6— {[Ν' - [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N' - (2—ェチルー 2 Η—テトラゾールー 5—ィル） ァミノ] メ チル } インダン一 5—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカル ボン酸 塩酸塩、
(1— {2- [Ν— (6- {[Ν' ― [3, 5_ビス （トリフルォロメチル） ベン ジル] — Ν， 一 （2—メチル一 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } インダン— 5—ィル） —Ν—ェチルァミノ] ェチル } シクロペンチル） 酢酸 塩 酸塩、
t rans-4- ({N— [6 - ({N， 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N， 一 [2— （2—ヒドロキシェチル） — 2 H—テトラゾ一ルー 5 一ィル] ァミノ） メチル） インダン一 5—ィル] — N—ェチルアミノ} メチル） シクロへキサンカルボン酸、
trans-4- {[N- (2— {[N， - [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N， - (2—メチル一2 H—テトラゾール一 5—ィル） ァミノ] メ チル } 一 4—トリフルォロメチルフエニル） —N—ェチルァミノ] メチル } シク 口へキサンカルボン酸 塩酸塩、
( 1— {2- [N- (3— {[Ν' ― [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベン ジル] —Ν， 一 （2—メチル一2 Η—テトラゾ一ルー 5」ィル） ァミノ] メチル } 一 5, 6， 7， 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2_ィル） 一Ν—ェチルァミノ] ェチル } シクロペンチル） 酢酸、
trans-4 - {[Ν - (2 - {[Ν 5 - [35 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] _N， - (2—メチル一 2 H—テトラゾールー 5—ィル） ァミノ] メ チル } —4—トリフルォロメ トキシフエ二ル） 一 N—ェチルァミノ] メチル } シ クロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
t r ans-4- {[N- (3— {[Ν' ― [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] — Ν， 一 （2—ェチル一 2 Η—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァミノ] メ チル } —5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一Ν—ェチルァ ミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
t rans— 4— ({N- [3— ({Ν' - [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N' — [2 - (2—ヒドロキシェチル) 一 2Η—テトラゾ一ル一5 —ィル] アミノ} メチル） 一 5， 6, 7， 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィ ル] — Ν—ェチルアミノ} メチル） シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、 1- {3- [Ν- (6— {[Ν， - [3 , 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジ ル] — N' - (2—メチル一2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } インダン一 5—ィル） 一 Ν—ェチルァミノ] プロピル } シクロへキサンカルボン 酸 塩酸塩、
5 - [Ν— ( 6 - {[Ν， 一 [3 , 5—ビス （トリフルォロメチル) ベンジル] 一 N' — ( 1—メチルー 1 Η—ピラゾ一ル一 3—ィル） ァミノ] メチル } インダン — 5—ィル) 一 Ν—ェチルァミノ] 一 3， 3—ジメチルペンタン酸、
5 - [Ν- ( 6一 {[Ν' — [3 , 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν， - (5—メチル一 [1, 2, 4] ォキサジァゾ一ル— 3—ィル) ァミノ] メ チル } インダン一 5—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] — 3, 3 _ジメチルペン夕ン 酸 塩酸塩、
5 - [Ν- ( 2 - {[Ν， 一 [3 , 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν， - (2—メチル一2 Η—テトラゾール一 5 _ィル） ァミノ] メチル } -4- トリフルォロメトキシフエ二ル） 一Ν—ェチルァミノ] ー3， 3—ジメチルペン タン酸 塩酸塩、
5— [Ν— (2— {[Ν， 一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν， - (2—メチルー 2 Η—テトラゾ一ル一5—ィル） ァミノ] メチル } 一 4一 トリフルォロメチルフエニル） 一 Ν—ェチルァミノ] 一 3, 3—ジメチルペン夕 ン酸 塩酸塩、 t rans— 4— {[N— (2- {[Ν' - [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] _Ν' — （ 1一メチル一 1 Η—ピラゾ一ルー 3—ィル） ァミノ] メチ ル} —4一トリフルォロメトキシフエニル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シク 口へキサンカルボン酸 塩酸塩、
5— [Ν- (2- {[Ν' — [3, 5_ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ― Ν， - ( 1—メチルー 1 Η—ピラゾール一 3—ィル） ァミノ] メチル } —4ート リフルォロメトキシフエ二ル） 一Ν—ェチルァミノ] — 3 , 3—ジメチルペン夕 ン酸 塩酸塩、
5- [Ν— （2— {[Ν' - [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N' - (5—メチルー [1， 2, 4] ォキサジァゾ一ル一 3—ィル） ァミノ] メ チル } — 4 _トリフルォロメ トキシフエニル） 一Ν—ェチルァミノ] — 3 , 3— ジメチルペンタン酸 塩酸塩、
t rans-4 - {[N- (2— {[Ν' 一 [3, 5 _ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] — Ν， 一 （5—メチルー [1， 2， 4]ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ァミノ] メチル } —4—トリフルォロメトキシフエニル） 一 Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
6 - [Ν— (2- {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ― Ν' - (2—メチル一2Η—テトラゾール一 5—ィル） ァミノ] メチル } -4- トリフルォロメ トキシフエニル） —Ν—ェチルァミノ] へキサン酸 塩酸塩、 t rans - (4- {[N— (6— {[Ν' ― [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] 一 Ν， 一 （ 2—メチル _ 2 Η—テトラゾ一ルー 5 _ィル） ァミノ] メチル } インダン一 5—ィル） 一 Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
6— [Ν— (6 - {[Ν5 一 [3 , 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν， 一 （2—メチル一 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } インダ ンー 5—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] —4， 4一ジメチルへキサン酸 塩酸塩、
6- [Ν— (6- {[Ν' - [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ― Ν， 一 （2—メチルー 2Η—テトラゾ一ル一5—ィル） ァミノ] メチル } インダ ンー 5—ィル） —N—ェチルァミノ] 一 3, 3—ジメチルへキサン酸 塩酸塩、
5- [N- (6- {[Ν' 一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν， 一 （2—メチル—2Η—テトラゾ一ル一5—ィル） ァミノ] メチル } インタ、 ン一 5—^ fル） 一N—ェチルァミノ] 一 4, 4—ジメチルペンタン酸 塩酸塩、 t rans- (4- {[N- (2- {[N， - [3, 5-ビス （トリフルォロメチ ル）ベンジル] — N' — （2—メチルー 2 H—テトラゾ一ル一5—ィル） ァミノ] メチル } 一 4—トリフルォロメトキシフエニル） 一 N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
6— [N- (2— {[Ν' - [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν， - (2—メチル一 2 Η—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァミノ] メチル } -4- トリフルォロメトキシフエ二ル) —Ν—ェチルァミノ] ー4， 4—ジメチルへキ サン酸 塩酸塩、
6- [Ν— (2- {[Ν' - [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N' - (2 _メチル一 2 Η—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァミノ] メチル } —4一 トリフルォロメチルフエニル） 一Ν—ェチルァミノ] —4， 4ージメチルへキサ ン酸 塩酸塩、
t rans- (4— {[N— (2 - {[N， 一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] 一 N， 一 （2—メチル一2 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァミノ] メチル } 一 4—トリフルォロメチルフエニル） 一N—ェチルァミノ] メチル } シ クロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
t rans - (4- {[N-(2- {[N3 - [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] — N， - (2 _メチル一 2 H—テトラゾール一 5—ィル） ァミノ] メ チル }—4—トリフルォロメトキシフエ二ル）一 N—ェチルァミノ]メチル }シク 口へキシル） メタノール 塩酸塩、
6— [N- (6- {[N， - [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] 一 N' — （2—メチル— 2 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } インダ ンー 5—ィル） 一N—ェチルァミノ] 一 5， 5—ジメチルへキサン酸 塩酸塩、 t rans-4 - {[N- (2 - {[N5 - [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N' - (2—メチルー 2 H—テトラゾール一 5—ィル） ァミノ] メ チル } ー4ートリフルォロメトキシフエニル） 一N—プロピルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
t r ans-4- {[N- (2— {[Ν' - [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν， 一 （2—メチル一2 Η—テトラゾール一 5—ィル） ァミノ] メ チル }一 4ートリフルォロメトキシフエニル） 一Ν—イソブチルァミノ]メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
t r ans-4- {[N— (2- {[Ν' - [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν， - (2—メチル一 2 Η—テトラゾール一 5—ィル） ァミノ] メ チル } —4ートリフルォロメトキシフエ二ル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シ クロへキサンカルボン酸アミド、
t r ans-4- {[N— (2— {[Ν' ― [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν， - (2—メチル一 2 Η—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァミノ] メ チル }— 4ートリフルォロメトキシフエ二ル）一 Ν—ェチルァミノ]メチル }シク 口へキサンカルボン酸 メチルアミ ド、
t r ans-4- {[N- (2— {[N， - [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N， 一 (2—メチル一 2 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァミノ] メ チル } —4—トリフルォロメトキシフエニル) —N—ェチルァミノ] メチル } シ クロへキサンカルボン酸 ジメチルアミ ド、
t rans— 4一 {[N—（2— {[Ν' - [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] — N' — (4—クロロフヱニル） ァミノ] メチル } 一 4一トリフルォ ロメトキシフエ二ル）一 Ν—ェチルァミノ]メチル }シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
t r ans-4- {[N- (2 - {[Ν' ― [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N' — （ρ—トリル） ァミノ] メチル } ー4一トリフルォロメ トキ シフエ二ル）一 Ν—ェチルァミノ]メチル }シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、 t r ans-4- {[N— (2 - {[N， 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N' — （m—トリノレ） ァミノ] メチル } —4—トリフルォロメトキ シフエニル）一 N—ェチルァミノ]メチル }シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、 t r ans-4- {[N— (2— {[Ν' - (3， 5—ジクロロベンジル） 一 Ν， - ( 2—メチルー 2 Η—テトラゾ一ルー 5 _ィル） ァミノ] メチル } 一 4一トリ フルォロメトキシフエニル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカル ボン酸 塩酸塩、
t r ans-4- {[N—ェチル一 N— (2— {[Ν' ― (2—メチル—2Η—テ トラゾ一ル一5—ィル） 一 Ν， 一 （3—メチル一 5—トリフルォロメチルベンジ ル） ァミノ] メチル } 一 4—トリフルォロメトキシフヱニル） ァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
t r ans-4- {[Ν-(2- {[Ν'一 （3—クロロー 5—トリフルォロメチル ベンジル） 一 Ν， 一 （2—メチル一 2 Η—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァミノ] メ チル } -4-トリフルォロメトキシフエ二ル）一 Ν—ェチルァミノ]メチル }シク 口へキサンカルボン酸 塩酸塩、
t rans— 4— {[N_ェチル一 N— (2 - {[Ν' - (2—メチルー 2Η—テ トラゾ一ル一 5—ィル） 一 N' — （ 3—二トロー 5—トリフルォロメチルベンジ ル） ァミノ] メチル } _4ートリフルォロメトキシフヱニル） ァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
t rans- (4— {[N— (6- {[N， 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル）ベンジル] — N， 一 （2—メチルー 2 H—テトラゾール一 5—ィル） ァミノ] メチル } —2, 2—ジフルォ口べンゾ [1, 3] ジォキソ一ルー 5—ィル） 一 N —ェチルァミノ] メチル） シクロへキシル） メタノール 塩酸塩、
t rans- (4一 {[N- (6- {[N， 一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル）ベンジル] — N' — （2—メチル一 2 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァミノ] メチル } — 2, 2—ジフルォ口べンゾ [1, 3] ジォキソールー 5—ィル） 一 N —ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
t r ans-3- (4- {[N- (2- {[Ν' - [3, 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] —N' — （2—メチル一 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァ ミノ] メチル I —4—トリフルォロメトキシフエニル） 一Ν—ェチルァミノ] メ チル } シクロへキシル） プロピオン酸 塩酸塩、
t rans- (4- {[N— (7- {[Ν' ― [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] — Ν， 一 （2—メチルー 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } —2, 2， 3, 3—テトラフルオロー 2, 3—ジヒドロべンゾ [1, 4] ジォキシン一 6—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） メ夕ノ ール 塩酸塩、
t rans- (4— {[N— (7- {[N， ― [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] — N' — ( 2—メチル一2 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } —2, 2, 3, 3—テトラフルオロー 2, 3—ジヒドロべンゾ [ 1， 4] ジォキシン— 6—ィル）—N—ェチルァミノ]メチル }シクロへキシル）酢酸 塩 酸塩、
t rans— 2— (4- {[N— (7— {[Ν' ― [3， 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] 一 Ν， 一 （2—メチル— 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァ ミノ]メチル }一 2， 2, 3, 3—テトラフルオロー 2, 3—ジヒドロべンゾ [1, 4] ジォキシン一 6 fル） —N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） ァ セトアミ ド 塩酸塩、
t r ans-N- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —N— {2 ― [N， 一ェチル一 N， 一 (4 - (メトキシメチル) シクロへキシルメチル) ァ ミノ] 一 5—トリフルォロメ トキシベンジル} 一 (2—メチルー 2 H—テトラゾ —ル—5—ィル） ァミン 塩酸塩、
t rans— 2— (4- {[N- (2- {[Ν' — [3 , 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] — Ν， 一 （2—メチル—2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァ ミノ] メチル } —4ートリフルォロメトキシフエニル） 一Ν—ェチルァミノ] メ チル } シクロへキシル） エタノール 塩酸塩、
t rans- (4- {[N— (2— {[N， - [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] — N， - (2—メチル一2H—テトラゾールー 5—^ Tル） ァミノ] メチル }— 4ーメチルー 5—トリフルォロメチルフエニル）一N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） メタノール 塩酸塩、 trans- (4- {[N— (2— {[N5 - [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] _Ν' — （ 2 _メチル一2 Η—テトラゾールー 5—ィル） ァミノ] メチル }一 5—メチル— 4一トリフルォロメチルフエニル）一Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
t rans— （4— {[N- (2 - {[Ν' — [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] —Ν，一（ 2—メチル一2 Η—テトラゾ'一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル }— 4—メチル— 5—トリフルォロメチルフエニル）一 Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
trans - (4— {[N- (2— {[Ν' ― [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] — Ν， 一 （ 2—メチル一2 Η—テトラゾールー 5 _ィル） ァミノ] メチル } — 4一トリフルォロメトキシフエ二ル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシルメチル） ホスホン酸、
t rans— 4— {[N— （2— {[Ν' — （ 3—ブロモー 5—トリフルォロメチ ルベンジル） 一 N' — （2—メチル一2Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } 一 4_トリフルォロメ トキシフエ二ル） 一 Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
t rans - (4- {[N— (2 - {[Ν' - [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] — Ν， 一 （ 2—メチル一2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル }—4—プロモフ； ニル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル }シクロへキシル） メタノール 塩酸塩、
t rans - (4— {[N— (2 - {[Ν' ― [3, 5—ビス (トリフルォロメチ ル） ベンジル] — N' — (2—メチル一2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル }一 4—ブロモフエニル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル }シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
trans - (4一 {[N— (2 - {[Ν' 一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] 一 Ν， 一 （2—メチル一 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル }—4一クロ口— 5—ェチルフエニル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シ クロへキシル） メタノール 塩酸塩、 t rans— 4一 {[N— （2— {[N， 一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N， 一 （4—メ トキシフヱニル） ァミノ] メチル } 一 4一トリフル ォロメトキシフエ二ル） 一N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン 酸 塩酸塩、
t rans- (4- {[N— (2- {[Ν' - [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] — Ν， 一（2—メチルー 2Η—テトラゾ一ルー 5—ィル）ァミノ] メチル } 一 5—メトキシ一 4—メチルフエニル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル）メタノール 塩酸塩、
t rans- (4— {[N— (2— {[Ν' - [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル）ベンジル] — Ν， 一 （ 2 _メチル—2 Η—テトラゾ一ル一5—ィル） ァミノ] メチル } —4, 5—ジメチルフエニル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへ キシル） 酢酸 塩酸塩、
t rans- (4— {[N- (2— {[Ν' ― [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] — N' — （2—メチル一2 Η—テトラゾールー 5—ィル） ァミノ] メチル }—4—トリフルォロメチルチオフエニル） 一Ν—ェチルァミノ]メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
t rans - (4- {[N- (2 - {[Ν' - [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル）ベンジル] 一 Ν， 一 （2—メチル一2 Η—テトラゾールー 5—ィル） ァミノ] メチル } —4一クロロー 5—ェチルフエニル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シ クロへキシル) 酢酸 塩酸塩、
t rans- (4- {[N— （2— {[Ν' 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] — N' — （2—メチル—2 Η—テトラゾ一ル一5—ィル） ァミノ] メチル } 一 4一トリフルォロメチルフエニル） 一Ν—プロピルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
t rans- (4— {[N- (2— {[Ν' ― [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル）ベンジル] — Ν， 一 （2—メチルー 2 Η—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァミノ] メチル } — 5—メトキシー 4一メチルフエニル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } 酢酸 塩酸塩、 t r ans-4- ({N— [2— {[N， - [3, 5—ビス （トリフルォロメチル) ベンジル] — N， 一 (2—メチル一2 H—テトラゾール一 5—ィル） ァミノ] メ チル }一 4一 （2, 2， 2-トリフルォロェチル） フヱニル] — N_ェチルアミノ} メチル） シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
t rans— (4— {[N— （2— {[N， 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] — N' — （2—メチル _ 2 H—テトラゾールー 5—ィル） ァミノ] メチル } — 5—メチル一 4—トリフルォロメチルフエニル） 一N—プロピルアミ ノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
t rans— (4- {[N— (2- {[N， 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] — N， 一 （ 2—メチル一2 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル }—4—トリフルォロメトキシフエニル） 一 N—プロピルアミノ]メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
t r ans - 4 - {[N- ( 2 - {[Ν' — [3 , 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν， 一 （4—ェチルフエニル） ァミノ] メチル } 一 4—トリフルォ ロメトキシフエニル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
t r ans-4- {[N— (2— {[N， 一 ( 3—シァノ一 5—トリフルォロメチ ルベンジル） 一 N， - (2—メチル一 2 H—テ卜ラゾ一ル一 5—ィル） ァミノ] メチル }—4一トリフルォロメトキシフエ二ル） 一N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
t r ans - 4 - {[N- ( 2 - {[N5 — [3 , 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N' — （4一イソプロぺニルフエニル） ァミノ] メチル } —4—ト リフルォロメ トキシフエニル） 一N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサン力 ルボン酸、
t rans— (4— {[N— （2— {[Ν' - [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] —N' - (ρ—トリル） ァミノ] メチル } —4一トリフルォロメ トキシフエ二ル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 二 i皿、 t rans- (4- {[N- (2— {[N， 一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] — N， 一 （5—メチル— [1， 2, 4]ォキサジァゾ一ルー 3— ィル） ァミノ] メチル } 一 4一トリフルォロメトキシフエニル） 一N—ェチルァ ミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
t rans- (4- {[N- (2— {[Ν' — [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] 一 Ν， 一 （5—メチルー [1, 2， 4]ォキサジァゾ一ルー 3— ィル） ァミノ] メチル } 一 5—メチル一4一トリフルォロメチルフエニル） 一Ν ーェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
t rans- (4- {[N- (2- {[Ν' — [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] — N' ― (5—メチルー [1, 2, 4]ォキサジァゾ一ルー 3— ィル） ァミノ] メチル } 一 5—メチルー 4一トリフルォロメチルフエニル） 一 Ν —プロピルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
t rans- (4- {[N- (2 - {[Ν' 一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] — Ν， - (2—メチル一2 Η—テトラゾールー 5—ィル） ァミノ] メチル } —5—メチル一4—トリフルォロメチルフエニル） 一 Ν—プロピルアミ ノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸、
t rans- (4— {[N- (2— {[N， 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] 一 N' — (2—メチル一2 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル }— 4—メチル一 5—トリフルォロメチルフェニル）—N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル) 酢酸、
t rans- (4- {[N- (2- {[N， 一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] 一 N， 一 （2—メチル一2 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル }― 5—メチル一 4—トリフルォロメチルフェニル）—N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 メタンスルホン酸塩、
t rans- (4— {[N- (2- {[Ν' ― [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] 一 N' 一 ( 2—メチル一 2 Η—テトラゾールー 5—ィル） ァミノ] メチル } - 5—メチルー 4—トリフルォロメチルフェニル）一 Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸ェチル、 及び t rans- (4- {[N— (2- {[N5 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル）ベンジル] 一 N， 一 （ 2—メチル—2 H—テトラゾ一ル一5—ィル） ァミノ] メチル }一 5—メチルー 4—トリフルォロメチルフエニル）一N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル) 酢酸
からなる群より選ばれる上記 [1]記載のジベンジルァミン化合物もしくはその プロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
[12] t rans— (4- {[N— （2— {[Ν' ― [3, 5—ビス （トリフル ォロメチル）ベンジル] — N' - ( 2—メチルー 2 Η—テトラゾ'一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } 一 4—トリフルォロメトキシフエ二ル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
t rans- (4- {[N- (2— {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル）ベンジル] — Ν， 一 （2—メチル一 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } —4ートリフルォロメチルフエニル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シ クロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
t rans- (4- {[N- (2— {[N， 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル）ベンジル] — N， - (2—メチル一 2 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァミノ] メチル }一 5—メチル一 4—トリフルォロメチルフエニル）一N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
t rans - (4— {[N- (2 - {[Ν' 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル）ベンジル] — Ν， - ( 2—メチル一2 Η—テトラゾ一ル一5—ィル） ァミノ] メチル }— 4一メチルー 5 _トリフルォロメチルフエニル）一Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
t rans— (4- {[N— (2— {[N， - [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル）ベンジル] — N' — (2—メチルー 2 H—テトラゾールー 5 _ィル） ァミノ] メチル } —4一トリフルォロメチルフエニル） 一N—プロピルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
t rans- (4- {[N— （2— {[Ν' — [3, 5_ビス （トリフルォロメチ ル）ベンジル] 一 Ν， 一 （2—メチルー 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } _ 5—メチル一 4一トリフルォロメチルフエニル） 一N—プロピルアミ ノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
t rans— (4— {[N- (2— {[N， 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] — N， - ( 2—メチル _ 2 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァミノ] メチル }—4—トリフルォロメ トキシフエ二ル） 一N—プロピルァミノ]メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
t rans- (4- {[N— (2- {[N， 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] — N， 一 （2—メチルー 2 H—テトラゾ一ル一5—ィル） ァミノ] メチル } _ 5—メチルー 4一トリフルォロメチルフエニル） 一N—プロピルアミ ノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸、
t rans - (4- {[N— (2— {[Ν' 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] — N' — (2—メチルー 2 Η—テトラゾールー 5 _ィル） ァミノ] メチル }— 4—メチル— 5—トリフルォロメチルフエニル）—Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸、 及び
trans - (4一 {[N— (2- {[Ν' - [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル]—N' — (2—メチルー 2 Η—テトラゾ一ル一5—ィル） ァミノ] メチル }— 5—メチル一4一トリフルォロメチルフエニル）一Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 メタンスルホン酸塩
からなる群より選ばれる上記 [ 1] 記載のジベンジルァミン化合物もしくはその プロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
[ 13] Ν- [3 - (Ν5 ーシクロペンチルメチルー N'—ェチルァミノ） 一 5, 6， 7， 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィルメチル] — Ν— [3, 5—ビス (トリフルォロメチル） ベンジル] 一 （2—メチル一 2 Η—テトラゾールー 5 _ ィル） ァミン、
3— {[Ν— [3 - (Ν， ーシクロペンチルメチルー N' —ェチルァミノ） 一5, 6, 7 , 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィルメチル] — Ν— (2—メチルー 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } _ 5—トリフルォロメチルべ ンゾニトリル、 N- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N— [6 - (N， ーシ クロペンチルメチル _Ν' —ェチルァミノ） インダン一 5 fルメチル] ― (2 —メチルー 2 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァミン、
N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N— [6 - (N， ーシ クロペンチルメチル _Ν' —ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] 一 （2
—メチル一 2 Η—テトラゾ'一ルー 5—ィル） ァミン 塩酸塩、
Ν— [6 - (Ν， ーシクロペンチルメチル一 Ν， 一ェチルァミノ） インダン一 5 一ィルメチル] — Ν— ( 2 Η—テトラゾ一ル一5—ィル） 一 [3， 5—ビス （ト リフルォロメチル） ベンジル] ァミン、
Ν— [6 - (Ν， ーシクロペンチルメチル一Ν， 一ェチルァミノ） インダン一 5 一ィルメチル] _Ν— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ― (ピ リミジン—2—ィル） ァミン 塩酸塩、
Ν- [6- (Ν， 一シクロペンチルメチル一 Ν， 一ェチルァミノ） インダン一 5
—ィルメチル] — Ν— [3, 5_ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 （5 ーメチルー 1 Η—ピラゾールー 3—ィル） ァミン、
3 - {[Ν- [6 - (Ν， 一シクロペンチルメチル一 Ν， 一ェチルァミノ） インダ ン一 5—ィルメチル] — Ν— (2—メチル一2Η—テトラゾ一ル _5_ィル） ァ ミノ] メチル } — 5—トリフルォロメチルベンゾニトリル、
Ν— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν— [6 - (Ν， 一シ クロペンチルメチル— Ν， 一ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] ― (2 一ェチル _ 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミン、
Ν— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν— [6— (Ν， ーシ クロペンチルメチルー Ν， ーェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] 一 （1 —メチルー 1H— [1, 2， 4] トリァゾ一ルー 3—ィル） ァミン、
3 - ({Ν— [6 - (Ν， ーシクロペンチルメチル一Ν， —ェチルァミノ） インタ、 ン一 5—ィルメチル] —Ν—フエニルァミノ } メチル） 一 5—トリフルォロメチ ルベンゾニトリル、
3— {ΓΝ- 「6_ (Ν' —シクロペンチルメチルー N' —ェチルァミノ） インダ ン一 5—ィルメチル] — N_ (4， 5—ジメチルーチアゾ一ル一 2—ィル） アミ ノ] メチル } — 5—トリフルォロメチルベンゾニトリル、
N- [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N— [6— （N， 一シ クロペンチルメチル一 N' —ェチルァミノ） インダン一 5 _ィルメチル] ― (チ ァゾ一ル一 2—ィル） ァミン 塩酸塩、
3 - ({N— [6— (Ν' —シクロペンチルメチル一 N' —ェチルァミノ） インダ ン一 5—ィルメチル] — Ν— (チアゾ一ル一2—ィル） アミノ} メチル） 一5— トリフルォロメチルべンゾニトリル 塩酸塩、
Ν- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν— [6— （Ν' —シ クロペンチルメチル一 Ν， —ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] ― (ォ キサゾ一ル— 2—ィル） ァミン 塩酸塩、
Ν- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν— [6- (Ν， 一シ クロペンチルメチルー Ν， —ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] ― (5 ーメチルチアゾ一ルー 2—ィル） ァミン 塩酸塩、
Ν— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —Ν— [6— （Ν' —シ クロペンチルメチル一 Ν， —ェチルァミノ） インダン一 5 _ィルメチル] 一 (4 メチルチアゾ一ル— 2—ィル） ァミン 塩酸塩、
Ν- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν— [6— (Ν' —シ クロペンチルメチル一 Ν， 一ェチルァミノ）ィンダン— 5—ィルメチル]一（4， 5—ジメチルチアゾ一ル— 2—ィル） ァミン 塩酸塩、
3 - {[Ν- [6 - (Ν， 一シクロペンチルメチルー N' —ェチルァミノ） インダ ン一 5 fルメチル] — N— (5—メチルチアゾ一ルー 2—ィル） ァミノ] メチ ル} — 5—トリフルォロメチルベンゾニトリル 塩酸塩、
3— {[N- [6 - (Ν' —シクロペンチルメチルー N' —ェチルァミノ） インダ ン _ 5 _ィルメチル] — Ν— (4—メチルチアゾ一ル一 2—ィル） ァミノ] メチ ル} — 5—トリフルォロメチルべンゾニトリル 塩酸塩、
Ν- [3 , 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル]— Ν— [ 6 - (Ν， ーシク 口ペンチルメチル一 Ν， ーェチルァミノ）インダン一 5—ィルメチル]— (4—メ チルォキサゾ一ルー 2—ィル） ァミン 塩酸塩、
N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N— [6 - (N， ーシ クロペンチルメチルー N， ーェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] 一 （3 一メチルイソチアゾ一ルー 5—ィル） ァミン 塩酸塩、
N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N— [6 - (N， ーシ クロペンチルメチルー N， 一ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] 一 （5 —メチルイソキサゾ一ル— 3—ィル） ァミン 塩酸塩、
N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —N— [6— (N， 一シ クロペンチルメチルー N， —ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] 一 （3 —メチルイソキサゾ一ル一 5—ィル） ァミン 塩酸塩、
N- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N— [6— （N， 一シ クロペンチルメチル一 N， 一ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] 一 （1 —メチルー 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ァミン 塩酸塩、
N— [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] — N— [6— (N5 ーシ クロペンチルメチルー N， ーェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] 一 (1 ーメチルー 1 H—ピラゾ一ルー 4 fル） ァミン 塩酸塩、
N- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N— [6 - (N， 一シ クロペンチルメチル— N， 一ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] ― (5 —メチルー [1， 3， 4] チアジアゾ一ル—2—ィル) ァミン 塩酸塩、 N- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N— [6— (Ν' —シ クロペンチルメチルー Ν， 一ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] 一 (5 —メチルー [1, 3, 4] ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） ァミン 塩酸塩、 Ν— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν— [6 - (Ν， 一シ クロペンチルメチル一 Ν， 一ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] —ピリ ジン一 3—ィルァミン 塩酸塩、
Ν— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν— [6 - (Ν， ーシ クロペンチルメチルー Ν， ーェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] 一ピリ ジン— 2—ィルァミン 塩酸塩、 N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N— [2— （Ν' —シ クロペンチルメチルー N'—ェチルァミノ）一 5—トリフルォロメチルベンジル] ― (2—メチル _ 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミン 塩酸塩、 及び
3- {[Ν— [2— （Ν， 一シクロペンチルメチルー Ν， 一ェチルァミノ） 一5— トリフルォロメチルベンジル] 一 Ν— (2—メチル一2 Η—テトラゾ一ルー 5— ィル） ァミノ] メチル } — 5—トリフルォロメチルベンゾニトリル 塩酸塩 からなる群より選ばれる上記 [2]記載のジベンジルァミン化合物もしくはその プロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
[14]上記 [1]乃至 [13] のいずれか一に記載のジベンジルァミン化合物 もしくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩と医薬的に許容され る担体とを含有してなる医薬組成物。
[15]上記 [1]乃至 [13] のいずれか一に記載のジベンジルァミン化合物 もしくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分として含 有してなる CETP活性阻害剤。
[16]上記 [1]乃至 [13] のいずれか一に記載のジベンジルァミン化合物 もしくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分として含 有してなる高脂血症治療薬又は予防薬。
[17]上記 [1]乃至 [13] のいずれか一に記載のジベンジルァミン化合物 もしくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投与す ることを特徴とする、 高脂血症の治療又は予防方法。
[18] 高脂血症治療薬又は予防薬を製造するための、 上記 [ 1 ]乃至 [ 13 ] のいずれか一に記載のジベンジルァミン化合物もしくはそのプロドラヅグ又はそ れらの医薬上許容し得る塩の使用。
[19]上記 [1]乃至 [13] のいずれか一に記載のジベンジルァミン化合物 もしくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分として含 有してなる動脈硬化治療薬又は予防薬。
[20]上記 [1]乃至 [13] のいずれか一に記載のジベンジルァミン化合物 もしくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投与す ることを特徴とする、 動脈硬化の治療又は予防方法。
[2 1] 動脈硬化治療薬又は予防薬を製造するための、 上記 [1] 乃至 [13] のいずれか一に記載のジベンジルァミン化合物もしくはそのプロドラッグ又はそ れらの医薬上許容し得る塩の使用。
[22]他の高脂血症治療薬と組合せて使用することを特徴とする上記 [14] 記載の医薬組成物。
[23]他の高脂血症治療薬が、 ス夕チン系の薬剤である上記 [22] 記載の医 薬組成物。
[24]ス夕チン系の薬剤が、 口バス夕チン、シンバス夕チン、プラバス夕チン、 フルバス夕チン、 アトルバス夕チン及びセリバス夕チンからなる群から選ばれる 1以上の薬剤である上記 [23] 記載の医薬組成物。
[25]他の肥満症治療薬と組合せて使用することを特徴とする上記 [14]記 載の医薬組成物。
[26]他の肥満症治療薬が、 マジンドールである上記 [25] 記載の医薬組成 物。
[27] 他の糖尿病治療薬と組合せて使用することを特徴とする上記 [14] 記 載の医薬組成物。
[28]他の糖尿病治療薬が、 インスリン製剤、 スルホニル尿素薬、 インスリン 分泌促進薬、 スルホンアミド薬、 ビグアナイド薬、 αダルコシ夕ーゼ阻害薬及び インスリン抵抗性改善薬からなる群から選ばれる 1以上の薬剤である上記 [27] 記載の医薬組成物。
[ 29 ]他の糖尿病治療薬が、 インスリン、 グリベンクラミド、 トルプタミド、 グリクロビラミド、 ァセトへキサミド、 グリメピリド、 トラザミド、 グリクラジ ド、 ナテグリニド、 グリブゾール、 塩酸メトホルミン、 塩酸ブホルミン、 ボグリ ボース、 ァカルボ一ス及び塩酸ピオグリ夕ゾンからなる群より選ばれる 1以上の 薬剤である上記 [28] 記載の医薬組成物。
[30] 他の高血圧治療薬と組合せて使用することを特徴とする上記 [14]記 載の医薬組成物。 [ 3 1 ]他の高血圧治療薬が、ループ利尿薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 C a拮抗薬、 3遮断薬、 ひ， ?遮断薬及び ひ遮断薬からなる群より選ばれる 1以上の薬剤である上記 [ 3 0 ] 記載の医薬組 成物。
[ 3 2 ] 他の高血圧治療薬が、 フロセミド徐放剤、 カプトプリル、 カプトプリル 徐放剤、 マレイン酸ェナラプリル、 ァラセプリル、 塩酸デラプリル、 シラザプリ ル、 リシノプリル、 塩酸べナゼプリル、 塩酸ィミダプリル、 塩酸テモカプリル、 塩酸キナプリル、 トランドラプリル、 ぺリンドプリルエルプミン、 口サルタン力 リウム、 カンデサル夕ンシレキセチル、 塩酸二カルジピン、 塩酸二カルジピン徐 放剤、 二ルバジピン、 二フエジピン、 二フヱジピン徐放剤、 塩酸べニジピン、 塩 酸ジルチアゼム、 塩酸ジルチアゼム徐放剤、 二ソルジピン、 ニトレンジピン、 塩 酸マニジピン、 塩酸バルニジピン、 塩酸エホニジピン、 ベシル酸アムロジピン、 フエロジピン、 シルニジピン、 ァラニジピン、 塩酸プロプラノロ一ル、 塩酸プロ ブラノ口一ル徐放剤、ピンドロール、ピンドロ一ル徐放剤、塩酸ィンデノロール、 塩酸カルテオロール、 塩酸カルテオロール徐放剤、 塩酸ブニトロロール、 塩酸ブ ニトロ口一ル徐放剤、 ァテノロ一ル、 塩酸ァセブトロール、 酒石酸メトプロ口一 ル、 酒石酸メトプロ口一ル徐放剤、 二プラジロール、 硫酸ペンブトロール、 塩酸 チリソロ一ル、カルベジロール、フマル酸ピソプロロール、塩酸べタキソロ一ル、 塩酸セリプロロール、 マロン酸ボピンドロ一ル、 塩酸べバント口一ル、 塩酸ラベ 夕ロール、 塩酸ァロチノロール、 塩酸ァモスラロ一ル、 塩酸プラゾシン、 塩酸テ ラゾシン、 メシル酸ドキサゾシン、 塩酸ブナゾシン、 塩酸ブナゾシン徐放剤、 ゥ ラピジル及びメシル酸フェントラミンからなる群より選ばれる 1以上の薬剤であ る上記 [ 3 1 ] 記載の医薬組成物。
[ 3 3 ] 治療又は予防の対象が高脂血症であり、 かつ他の高脂血症治療薬と組合 せて使用することを特徴とする上記 [ 1 6 ] 記載の治療薬又は予防薬。
[ 3 4 ] 他の高脂血症治療薬が、 ス夕チン系の薬剤である上記 [ 3 3 ] 記載の治 療薬又は予防薬。
[ 3 5 ]ス夕チン系の薬剤が、 ロノ、'ス夕チン、 シンバス夕チン、 プラバス夕チン、 フルバス夕チン、 ァトルバス夕チン及びセリバス夕チンからなる群から選ばれる
1以上の薬剤である上記 [34]記載の治療薬又は予防薬。
[36]治療又は予防の対象が高脂血症であり、 かつ他の肥満症治療薬と組合せ て使用することを特徴とする上記 [16]記載の治療薬又は予防薬。
[37]他の肥満症治療薬が、 マジンドールである上記 [36]記載の治療薬又 は予防薬。
[38]治療又は予防の対象が高脂血症であり、 かつ他の糖尿病治療薬と組合せ て使用することを特徴とする上記 [16]記載の治療薬又は予防薬。
[ 39 ]他の糖尿病治療薬が、 インスリン製剤、 スルホニル尿素薬、 インスリン 分泌促進薬、 スルホンアミド薬、 ビグアナイド薬、 ひダルコシ夕ーゼ阻害薬及び ィンスリン抵抗性改善薬からなる群から選ばれる 1以上の薬剤である上記 [38] 記載の治療薬又は予防薬。
[40]他の糖尿病治療薬が、 インスリン、 グリベンクラミド、 トルプ夕ミド、 グリクロビラミド、 ァセトへキサミド、 グリメピリド、 トラザミド、 グリクラジ ド、 ナテグリニド、 グリブゾ'一ル、 塩酸メトホルミン、 塩酸ブホルミン、 ボグリ ボース、 ァカルボース及び塩酸ピオグリ夕ゾンからなる群より選ばれる 1以上の 薬剤である上記 [39]記載の治療薬又は予防薬。
[41]治療又は予防の対象が高脂血症であり、 かつ他の高血圧治療薬と組合せ て使用することを特徴とする上記 [16]記載の治療薬又は予防薬。
[42]他の高血圧治療薬が、ループ利尿薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 Ca拮抗薬、 ^遮断薬、 ひ， 遮断薬及び 遮断薬からなる群より選ばれる 1以上の薬剤である上記 [41]記載の治療薬 又は予防薬。
[ 43 ] 他の高血圧治療薬が、 フロセミド徐放剤、 カプトプリル、 カプトプリル 徐放剤、 マレイン酸ェナラプリル、 ァラセプリル、 塩酸デラプリル、 シラザプリ ル、 リシノブリル、 塩酸べナゼプリル、 塩酸イミダブリル、 塩酸テモカプリル、 塩酸キナプリル、 トランドラプリル、 ぺリンドプリルエルプミン、 口サルタン力 リウム、 カンデサルタンシレキセチル、 塩酸二カルジピン、 塩酸二カルジピン徐 放剤、 二ルバジピン、 二フエジピン、 二フエジピン徐放剤、 塩酸べニジピン、 塩 酸ジルチアゼム、 塩酸ジルチアゼム徐放剤、 二ソルジピン、 ニトレンジピン、 塩 酸マニジピン、 塩酸バルニジピン、 塩酸エホニジピン、 ベシル酸アムロジピン、 フエロジピン、 シルニジピン、 ァラニジピン、 塩酸プロプラノロ一ル、 塩酸プロ プラノロ一ル徐放剤、ピンドロ一ル、ピンドロ一ル徐放剤、塩酸ィンデノロール、 塩酸カルテオロール、 塩酸カルテオ口一ル徐放剤、 塩酸プニトロロール、 塩酸ブ ニトロ口一ル徐放剤、 ァテノロ一ル、 塩酸ァセブトロール、 酒石酸メトプロ口一 ル、 酒石酸メトプロ口一ル徐放剤、 二プラジ口一ル、 硫酸ペンブトロール、 塩酸 チリソロ一ル、カルベジロール、フマル酸ビソプロ口一ル、塩酸べ夕キソロ一ル、 塩酸セリプロロール、 マロン酸ボピンドロ一ル、 塩酸べバント口一ル、 塩酸ラベ 夕ロール、 塩酸ァロチノロール、 塩酸ァモスラロ一ル、 塩酸プラゾシン、 塩酸テ ラゾシン、 メシル酸ドキサゾシン、 塩酸ブナゾシン、 塩酸ブナゾシン徐放剤、 ゥ ラビジル及びメシル酸フェントラミンからなる群より選ばれる 1以上の薬剤であ る上記 [42] 記載の治療薬又は予防薬。
[44] 治療又は予防の対象が高脂血症であり、 かつ他の高脂血症治療薬と組合 せて使用することを特徴とする上記 [17] 記載の治療又は予防方法。
[45] 他の高脂血症治療薬が、 ス夕チン系の薬剤である上記 [44] 記載の治 療又は予防方法。
[46]ス夕チン系の薬剤が、 口バス夕チン、シンバス夕チン、プラバス夕チン、 フルバス夕チン、 アトルバス夕チン及びセリバス夕チンからなる群から選ばれる
1以上の薬剤である上記 [45] 記載の治療又は予防方法。
[47] 治療又は予防の対象が高脂血症であり、 かつ他の肥満症治療薬と組合せ て使用することを特徴とする上記 [17] 記載の治療又は予防方法。
[48] 他の肥満症治療薬が、 マジンドールである上記 [47] 記載の治療又は 予防方法。
[49] 治療又は予防の対象が高脂血症であり、 かつ他の糖尿病治療薬と組合せ て使用することを特徴とする上記 [17] 記載の治療又は予防方法。
[50]他の糖尿病治療薬が、 ィンスリン製剤、 スルホニル尿素薬、 ィンスリン 分泌促進薬、 スルホンアミド薬、 ビグアナイド薬、 ひダルコシ夕一ゼ阻害薬及び インスリン抵抗性改善薬からなる群から選ばれる 1以上の薬剤である上記 [ 4 9 ] 記載の治療又は予防方法。
[ 5 1 ] 他の糖尿病治療薬が、 インスリン、 グリベンクラミ ド、 トルプ夕ミ ド、 グリクロビラミ ド、 ァセトへキサミド、 グリメピリ ド、 トラザミ ド、 グリクラジ ド、 ナテグリニド、 グリブゾ一ル、 塩酸メ トホルミン、 塩酸ブホルミン、 ボグリ ボ一ス、 ァカルボース及び塩酸ピオグリ夕ゾンからなる群より選ばれる 1以上の 薬剤である上記 [ 5 0 ] 記載の治療又は予防方法。
[ 5 2 ] 治療又は予防の対象が高脂血症であり、 かつ他の高血圧治療薬と組合せ て使用することを特徴とする上記 [ 1 7 ] 記載の治療又は予防方法。
[ 5 3 ]他の高血圧治療薬が、ループ利尿薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 C a拮抗薬、 ^遮断薬、 α , ?遮断薬及び α遮断薬からなる群より選ばれる 1以上の薬剤である上記 [ 5 2 ] 記載の治療又 は予防方法。
[ 5 4 ] 他の高血圧治療薬が、 フロセミド徐放剤、 カプトプリル、 カプトプリル 徐放剤、 マレイン酸ェナラプリル、 ァラセプリル、 塩酸デラプリル、 シラザプリ ル、 リシノプリル、 塩酸べナゼプリル、 塩酸ィミダブリル、 塩酸テモカプリル、 塩酸キナプリル、 トランドラプリル、 ぺリンドプリルエルプミン、 口サルタン力 リウム、 カンデサルタンシレキセチル、 塩酸二カルジピン、 塩酸二カルジピン徐 放剤、 二ルバジピン、 二フヱジピン、 二フエジピン徐放剤、 塩酸べニジピン、 塩 酸ジルチアゼム、 塩酸ジルチアゼム徐放剤、 二ソルジピン、 ニトレンジピン、 塩 酸マニジピン、 塩酸バルニジピン、 塩酸エホニジピン、 ベシル酸アムロジピン、 フエロジピン、 シルニジピン、 ァラニジピン、 塩酸プロプラノロ一ル、 塩酸プロ ブラノロ一ル徐放剤、ピンドロ一ル、 ピンドロ一ル徐放剤、塩酸ィンデノロール、 塩酸カルテオロール、 塩酸カルテオロール徐放剤、 塩酸ブニトロロール、 塩酸ブ ニトロ口一ル徐放剤、 ァテノロ一ル、 塩酸ァセプトロ一ル、 酒石酸メトプロ口一 ル、 酒石酸メトプロ口一ル徐放剤、 二プラジロール、 硫酸ペンブトロール、 塩酸 チリソロ一ル、カルベジロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸べタキソロ一ル、 塩酸セリプロロール、 マロン酸ボピンドロール、 塩酸べバント口一ル、 塩酸ラベ 夕ロール、 塩酸ァロチノロール、 塩酸ァモスラロ一ル、 塩酸プラゾシン、 塩酸テ ラゾシン、 メシル酸ドキサゾシン、 塩酸プナゾシン、 塩酸プナゾシン徐放剤、 ゥ ラビジル及びメシル酸フヱントラミンからなる群より選ばれる 1以上の薬剤であ る上記 [53] 記載の治療又は予防方法。
[55]治療又は予防の対象が動脈硬化症であり、 かつ他の高脂血症治療薬と組 合せて使用することを特徴とする上記 [19] 記載の治療薬又は予防薬。
[56]他の高旨血症治療薬が、 ス夕チン系の薬剤である上記 [55] 記載の治 療薬又は予防薬。
[57]ス夕チン系の薬^ Jが、口バス夕チン、シンバス夕チン、プラバス夕チン、 フルバス夕チン、 ァトルバス夕チン及びセリバス夕チンからなる群から選ばれる
1以上の薬剤である上記 [56] 記載の治療薬又は予防薬。
[58]治療又は予防の対象が動脈硬化症であり、 かつ他の肥満症治療薬と組合 せて使用することを特徴とする上記 [19] 記載の治療薬又は予防薬。
[59]他の肥満症治療薬が、 マジンドールである上記 [58] 記載の治療薬又 は予防薬。
[60]治療又は予防の対象が動脈硬化症であり、 かつ他の糖尿病治療薬と組合 せて使用することを特徴とする上記 [19] 記載の治療薬又は予防薬。
[ 61 ]他の糖尿病治療薬が、 インスリン製剤、 スルホニル尿素薬、 インスリン 分泌促進薬、 スルホンアミド薬、 ビグアナイド薬、 ダルコシ夕一ゼ阻害薬及び インスリン抵抗性改善薬からなる群から選ばれる 1以上の薬剤である上記 [60] 記載の治療薬又は予防薬。
[ 62 ]他の糖尿病治療薬が、 インスリン、 グリベンクラミド、 トルプ夕ミ ド、 グリクロビラミド、 ァセトへキサミド、 グリメピリド、 トラザミド、 グリクラジ ド、 ナテグリニド、 グリブゾール、 塩酸メトホルミン、 塩酸ブホルミン、 ボグリ ボース、 ァカルボース及び塩酸ピオグリ夕ゾンからなる群より選ばれる 1以上の 薬剤である上記 [6 1] 記載の治療薬又は予防薬。
[63]治療又は予防の対象が動脈硬化症であり、 かつ他の高血圧治療薬と組合 せて使用することを特徴とする上記 [ 1 9 ]記載の治療薬又は予防薬。
[ 6 4 ]他の高血圧治療薬が、ループ利尿薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 C a拮抗薬、 遮断薬、 a , 3遮断薬及び α遮断薬からなる群より選ばれる 1以上の薬剤である上記 [ 6 3 ]記載の治療薬 又は予防薬。
[ 6 5 ]他の高血圧治療薬が、 フロセミド徐放剤、 カプトプリル、 カプトプリル 徐放剤、 マレイン酸ェナラプリル、 ァラセプリル、 塩酸デラプリル、 シラザプリ ル、 リシノプリル、 塩酸べナゼプリル、 塩酸ィミダプリル、 塩酸テモカプリル、 塩酸キナプリル、 トランドラプリル、 ぺリンドプリルエルプミン、 口サルタン力 リウム、 カンデサルタンシレキセチル、 塩酸二カルジピン、 塩酸二カルジピン徐 放剤、 二ルバジピン、 二フエジピン、 二フエジピン徐放剤、 塩酸べニジピン、 塩 酸ジルチアゼム、 塩酸ジルチアゼム徐放剤、 二ソルジピン、 ニトレンジピン、 塩 酸マニジピン、 塩酸バルニジピン、 塩酸エホニジピン、 ベシル酸アムロジピン、 フエロジピン、 シルニジピン、 ァラニジピン、 塩酸プロプラノロール、 塩酸プロ ブラノロール徐放剤、ピンドロール、ピンド口一ル徐放剤、塩酸ィンデノロール、 塩酸カルテオ口一ル、 塩酸カルテオ口一ル徐放剤、 塩酸ブニトロロール、 塩酸ブ ニトロ口一ル徐放剤、 ァテノロ一ル、 塩酸ァセブトロール、 酒石酸メトプロ口一 ル、 酒石酸メトプロロール徐放剤、 二プラジロール、 硫酸ペンブトロール、 塩酸 チリソロ一ル、カルベジロール、フマル酸ピソプロ口一ル、塩酸べ夕キソロ一ル、 塩酸セリプロロール、 マロン酸ボピンドロ一ル、 塩酸べバントロール、 塩酸ラベ 夕ロール、 塩酸ァロチノ口一ル、 塩酸ァモスラロール、 塩酸プラゾシン、 塩酸テ ラゾシン、 メシル酸ドキサゾシン、 塩酸プナゾシン、 塩酸ブナゾシン徐放剤、 ゥ ラピジル及びメシル酸フェントラミンからなる群より選ばれる 1以上の薬剤であ る上記 [ 6 4 ]記載の治療薬又は予防薬。
[ 6 6 ] 治療又は予防の対象が動脈硬化症であり、 かつ他の高脂血症治療薬と組 合せて使用することを特徴とする上記 [ 2 0 ]記載の治療又は予防方法。
[ 6 7 ]他の高脂血症治療薬が、 ス夕チン系の薬剤である上記 [ 6 6 ] 言 3載の治 療又は予防方法。 [68]ス夕チン系の薬剤が、 口バス夕チン、シンバス夕チン、プラバス夕チン、 フルバス夕チン、 ァトルバス夕チン及びセリバス夕チンからなる群から選ばれる 1以上の薬剤である上記 [67]記載の治療又は予防方法。
[69]治療又は予防の対象が動脈硬化症であり、 かつ他の肥満症治療薬と組合 せて使用することを特徴とする上記 [20]記載の治療又は予防方法。
[70]他の肥満症治療薬が、 マジンドールである上記 [69]記載の治療又は 予防方法。
[71]治療又は予防の対象が動脈硬化症であり、 かつ他の糖尿病治療薬と組合 せて使用することを特徴とする上記 [20]記載の治療又は予防方法。
[72]他の糖尿病治療薬が、 ィンスリン製剤、 スルホニル尿素薬、 インスリン 分泌促進薬、 スルホンアミド薬、 ビグアナイド薬、 グルコシ夕ーゼ阻害薬及ぴ ィンスリン抵抗性改善薬からなる群から選ばれる 1以上の薬剤である上記 [71] 記載の治療又は予防方法。
[ 73 ] 他の糖尿病治療薬が、 インスリン、 グリベンクラミド、 トルプ夕ミド、 グリクロビラミド、 ァセトへキサミド、 グリメピリ ド、 トラザミド、 グリクラジ ド、 ナテグリニド、 グリブゾール、 塩酸メトホルミン、 塩酸ブホルミン、 ボグリ ボース、 ァカルボ一ス及び塩酸ピオグリタゾンからなる群より選ばれる 1以上の 薬剤である上記 [72] 記載の治療又は予防方法。
[74]治療又は予防の対象が動脈硬化症であり、 かつ他の高血圧治療薬と組合 せて使用することを特徴とする上記 [20]記載の治療又は予防方法。
[75]他の高血圧治療薬が、ループ利尿薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 Ca拮抗薬、 ^遮断薬、 α， ?遮断薬及び ひ遮断薬からなる群より選ばれる 1以上の薬剤である上記 [74]記載の治療又 は予防方法。
[ 76 ] 他の高血圧治療薬が、 フロセミド徐放剤、 カプトプリル、 カプトプリル 徐放剤、 マレイン酸ェナラプリル、 ァラセプリル、 塩酸デラプリル、 シラザプリ ル、 リシノプリル、 塩酸べナゼプリル、 塩酸ィミダブリル、 塩酸テモカブリル、 塩酸キナプリル、 トランドラプリル、 ぺリンドプリルエルプミン、 口サルタン力 リウム、 カンデサルタンシレキセチル、 塩酸二カルジピン、 塩酸二カルジピン徐 放剤、 二ルバジピン、 二フエジピン、 二フエジピン徐放剤、 塩酸べニジピン、 塩 酸ジルチアゼム、 塩酸ジルチアゼム徐放剤、 二ソルジピン、 ニトレンジピン、 塩 酸マニジピン、 塩酸バルニジピン、 塩酸エホニジピン、 ベシル酸アムロジピン、 フエロジピン、 シルニジピン、 ァラニジピン、 塩酸プロプラノロ一ル、 塩酸プロ プラノロ一ル徐放剤、ピンドロ一ル、ピンドロ一ル徐放剤、塩酸ィンデノロール、 塩酸カルテオロール、 塩酸カルテオ口一ル徐放剤、 塩酸ブニトロロール、 塩酸ブ ニトロ口一ル徐放剤、 ァテノロ一ル、 塩酸ァセブトロール、 酒石酸メトプロ口一 ル、 酒石酸メ トプロロ一ル徐放剤、 二プラジロール、 硫酸ペンブトロール、 塩酸 チリソロ一ル、カルベジロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸べタキソロ一ル、 塩酸セリプロロール、 マロン酸ボピンドロール、 塩酸べバントロール、 塩酸ラベ 夕ロール、 塩酸ァロチノロール、 塩酸ァモスラロ一ル、 塩酸プラゾシン、 塩酸テ ラゾシン、 メシル酸ドキサゾシン、 塩酸ブナゾシン、 塩酸ブナゾシン徐放剤、 ゥ ラピジル及ぴメシル酸フヱントラミンからなる群より選ばれる 1以上の薬剤であ る上記 [ 7 5 ] 記載の治療又は予防方法。
発明の詳細な説明
本明細書において使用する各置換基の定義は次の通りである。
「ハロゲン原子」 とは、塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子等である。 II 1、 R 2、 R 4、 R 5、 R 6、 R e R 6 1及び R 6 2において好ましくは塩素原子、 フヅ 素原子であり、 R 7、 R 8、 R "、 R 1 2及び R 1 3における 。シクロアルキル アルキル基の置換基としての好ましいハロゲン原子は、 塩素原子、 フヅ素原子で ある。
「C 2一 6アルケニル基」 とは、 炭素数 2乃至 6個の直鎖又は分枝してもよいァ ルケニル基であり、 例えばェテニル基（ビニル基)、 1—プロぺニル基、 2—プロ ぺニル基（ァリル基)、 イソプロぺニル基、 1—ブテニル基、 2—プテニル基、 3 ーブテニル基、 1—メチル— 1—プロぺニル基、 1一メチル— 2—プロぺニル基、 2—メチルー 2—プロぺニル基、 1—ェチルビニル基、 1—ペンテニル基、 2 - ペンテニル基、 3 _ペンテニル基、 4 _ペンテニル基、 1 , 2—ジメチル _ 1一 プロぺニル基、 1， 2—ジメチル— 2—プロぺニル基、 1ーェチルー 1—プロべ ニル基、 1—ェチルー 2—プロぺニル基、 1一メチル— 1—プテニル基、 1ーメ チル一 2—ブテニル基、 2ーメチルー 1ーブテニル基、 1ーィソプロピルビニル 基、 2， 4—ペン夕ジェニル基、 1一へキセニル基、 2—へキセニル基、 3—へ キセニル基、 4—へキセニル基、 5—へキセニル基、 2, 4—へキサジェニル基 及び 1—メチル— 1—ペンテニル基等であり、 好ましくは炭素数 2乃至 4個の直 鎖又は分枝してもよいアルケニル基である。 特に好ましくはェテニル基、 イソプ 口ぺニル基、 2—メチル一 2—プロぺニル基である。
「( 6アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝してもよいアル キル基であり、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチ ル基、 イソプチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—プチル基、 ペンチル基、 ィ ソペンチル基、ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基又はへキシル基等であり、 好ましくは炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝してもよいアルキル基である。 特に 好ましくはメチル基、 ェチル基、 又はイソプロピル基である。 R2Q、 R 21におい て好ましくは、メチル基である。： R6、 R6Q、 R61及び R62において好ましくは、 メチル基又はェチル基であり、 R7、 R8、 R"、 R 12及び R 13において好まし くは、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基であり、 R9及び R1Qにおいて好ましく は、 メチル基又はェチル基である。 R7、 R8、 R11, R12及び R13における C4 _10シクロアルキルアルキル基の置換基としての好ましい Ci— 6アルキル基とし ては、 メチル基又はェチル基である。 R 14において好ましくは、 メチル基又はェ チル基である。
「ハロゲン原子で置換されてもよい アルキル基」 とは、 前記ハロゲン原 子で前記 — 6アルキル基が置換されてもよいものであり、 例えばメチル基、 ェ チル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチ ル基、 t e rt—プチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 へキシル基、 トリフルォロメチル基、 1一又は 2—クロ口 ェチル基、 1一又は 2—プロモェチル基、 1一又は 2—フルォロェチル基、 1一、 2—又は 3—クロ口プロピル基、 1一、 2—又は 3—ブロモプロピル基、 1一、 2—又は 3—フルォロプロピル基、 1一、 2—、 3—又は 4—クロロブチル基、 1一、 2—、 3—又は 4一ブロモブチル基、 1—、 2_、 3 _又は 4—フルォロ プチル基等であり、 好ましくはメチル基、 ェチル基又はトリフルォロメチル基で ある。 I 1、 R2、 R3、 R4及び R5において好ましくは、 メチル基、 ェチル基又 はトリフルォロメチル基である。
「( ^6アルコキシ基」 とは、 炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ 基を表し、 例えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 t e rt—ペンチルォ キシ基又はへキシルォキシ基であり、好ましくは炭素数 1乃至 4個のメトキシ基、 エトキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基である。 特 に好ましくはメトキシ基又はエトキシ基である。 R6、 6 ： R61及び R62にお いて好ましくはメトキシ基であり、 R7、 R8、 ： "、 R12及び R13における C4 ― 10シクロアルキルアルキル基の置換基としての好ましい Cト6アルコキシ基は、 メトキシ基又はエトキシ基である。
「ハロゲン原子で置換されてもよい アルコキシ基」 とは、 前記ハロゲン 原子で前記 Ci— 6アルコキシ基が置換されてもよいものであり、 例えばメトキシ 基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 t e r t—プ トキシ基、ペンチルォキシ基、 t e r t—ペンチルォキシ基、へキシルォキシ基、 トリフルォロメトキシ基、 1一又は 2—クロ口エトキシ基、 1—又は 2—ブロモ エトキシ基、 1一又は 2—フルォロエトキシ基、 1一、 2—又は 3—クロ口プロ ポキシ基、 1—、 2—又は 3—ブロモプロポキシ基、 1一、 2—又は 3—フルォ 口プロポキシ基、 1—、 2—、 3—又は 4—クロロブトキシ基、 1—、 2—、 3 一又は 4—プロモプトキシ基、 1—、 2—、 3—又は 4 _フルォロブトキシ基等 であり、好ましくはメトキシ基、エトキシ基又はトリフルォロメトキシ基である。 R3、 R 4及び R 5において好ましくは、 メトキシ基、 エトキシ基又はトリフルォ ロメトキシ基である。
「ハロゲン原子で置換されてもよい Ci-sアルキルチオ基」 とは、 前記ハロゲ ン原子で C，— 6アルキルチオ基が置換されてもよいものであり、 例えばメチルチ ォ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 ブチルチオ基、 t
-e r t—ブチルチオ基、 ペンチルチオ基、 t e r t —ペンチルチオ基、 へキシル チォ基、 トリフルォロメチルチオ基、 1—又は 2 _クロロェチルチオ基、 1一又 は 2—プロモェチルチオ基、 1—又は 2 _フルォロェチルチオ基、 1—、 2—又 は 3 —クロ口プロピルチオ基、 1一、 2 —又は 3 —ブロモプロピルチオ基、 1一、 2—又は 3 —フルォロプロピルチオ基、 1一、 2—、 3—又は 4一クロロブチル チォ基、 1—、 2—、 3 _又は 4—プロモブチルチオ基、 1—、 2—、 3—又は 4—フルォプチルチオ基等であり、 好ましくはメチルチオ基、 ェチルチオ基又は トリフルォロメチルチオ基である。 R 3、 R 4及び R 5において好ましくは、 メチ ルチオ基、 ェチルチオ基又はトリフルォロメチルチオ基である。
「C 4 _ 1 0シクロアルキルアルキル基」 とは、 C 3— 7シクロアルキル基で Cト 3 アルキル基が置換されたものである。 ここで、 「C 3 _ 7シクロアルキル基」 とは炭 素数 3乃至 7個のシクロアルキル基を意味し、 具体的にはシクロプロピル基、 シ クロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基又はシクロへプチル基であ る。 好ましくは炭素数 3乃至 6個のシクロアルキル基であり、 具体的にはシクロ プロピル基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基である。 ま た、 「 C — 3アルキル基」とは炭素数 1乃至 3個の直鎖又は分枝してもよいアルキ ル基であり、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基であり、 好ましくはメチル基、 ェチル基、 プロピル基である。
「C 4 _ 1 0シクロアルキルアルキル基」 として具体的には、 例えばシクロプロピ ルメチル基、 シクロプチルメチル基、 シクロペンチルメチル基、 シクロへキシル メチル基、シクロへプチルメチル基、シクロペンチルェチル基（ 1—又は 2— (シ クロペンチル） ェチル基)、 シクロへキシルェチル基（ 1一又は 2— （シクロへキ シル） ェチル基)、 シクロペンチルプロピル基（ 1一、 2—又は 3— (シクロペン チル） プロピル基） 又はシクロへキシルプロピル基 （ 1—、 2—又は 3 _ (シク 口へキシル） プロピル基） である。 好ましくは炭素数 3乃至 7個のシクロアルキ ルアルキル基であり、 具体的にはシクロプロピルメチル基、 シクロブチルメチル 基、 シクロペンチルメチル基、 シクロへキシルメチル基である。 R 7、 R R 1 R 12及び R 13における好ましい 。シクロアルキルアルキル基は、 シクロ ペンチルメチル基、 シクロへキシルメチル基、 2— (シクロペンチル） ェチル基 Cめる。
「ァシル基」 とは、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 ビバロイル基 等のアルキルカルボニル基；ベンゾ'ィル基、 ナフトイル等のァリールカルボニル 基である。好ましくはァセチル基である。 R6、 R6Q、 ： R61及び R62において好 ましくはァセチル基であり、 R7、 R R'\ R12及ぴ R13における C4_10シ クロアルキルアルキル基の置換基としての好ましいァシル基は、 ァセチル基であ る。
「ァリール基」 とは、 フエニル基、 ナフチル基、 ビフエニル基等であり、 好ま しくはフエニル基である。
「ヘテロ環残基」 とは、 炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子等か ら選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5〜 8員の芳香性を有する複素環基、 及びそれに縮合した 2環性又は 3環性縮合へテロ環基等が挙げられる。 例えばピ 口リル基（1 _、 2—又は 3—ピロリル基)、 フリル基（2—又は 3—フリル基)、 チェニル基（2—又は 3—チェニル基)、 イミダゾリル ¾ ( 1—、 2—、 4—又は 5—イミダゾ'リル基)、 ォキサゾリル基 （2—、 4—又は 5—才キサゾリル基)、 チアゾリル基 （2—、 4—又は 5—チアゾリル基）、 ピラゾリル基 （1—、 3—、 4一又は 5 _ピラゾリル基)、イソォキサゾリル基（3—、 4—又は 5—イソォキ サゾリル基)、 イソチアゾリル基 （3—、 4-又は 5—イソチアゾリル基)、 ォキ サジァゾリル基 （ 1 , 2 , 4—ォキサジァゾ一ル一 3又は 5—ィル基、 1, 3, 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル基、 1, 2 , 5—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル 基)、チアジアゾリル基、 （ 1, 2， 4—チアジアゾ一ル— 3又は 5—ィル基、 1 , 3, 4—チアジアゾ一ル一 2—ィル基、 1 , 2, 5—チアジアゾ一ルー 3—ィル 基)、 トリァゾリル基 （1 , 2, 4—トリァゾ一ルー 1、 3、 4又は 5—ィル基、 1 , 2 , 3—トリァゾ一ル— 1、 2又は 4—ィル基)、ィンドリル基（ 1一、 2—、
3—、 4—、 5—、 6—又は 7—インドリル基)、 ベンゾフリル基（2 _、 3—、
4—、 5—、 6—又は 7—べンゾフリル基)、 ベンゾチェ二ル基（2—、 3—、 4 —、 5—、 6—又は 7—ベンゾチェニル基)、ベンズィミダゾリル基（ 1一、 2—、 4—、 5—、 6—又は 7—べンズィミダゾリル基)、ベンゾォキサゾリル基（ 2—、
4—、 5—、 6_又は 7—べンゾォキサゾリル基)、 ベンゾチアゾリル基 （2—、 4一、 5—、 6—又は 7—べンゾチアゾリル基)、 ピリジル基（2—、 3—又は 4 一ピリジル基)、 ピリジン— 1一ォキシド基（ 2—、 3—又は 4—ピリジン一 1— ォキシド基)、 ピリミジニル基 （2—、 4—又は 5—ピリミジニル基)、 テトラゾ リル基 （ 1 H—テトラゾ一ルー 1又は 5—ィル基、 2 H—テトラゾ一ル—2又は
5—ィル基)、 キノリル基（2—、 3—、 4—、 5—、 6—、 7—又は 8—キノリ ル基） 又はイソキノリル基 （ 1一、 3—、 4—、 5—、 6—、 7—又は 8 _イソ キノリル基） 等である。
「同素環」 としては、 例えば C6_10アレーン （C6— 10ァリ一ル） （例、 ベンゼ ン （フヱ二ル）、 ナフ夕レン （ナフチル） など）、 C3_7シクロアルカン （シクロ アルキル） （例、 シクロプロパン （シクロプロピル）、 シクロブタン （シクロプチ ル）、 シクロペン夕ン （シクロペンチル）、 シクロへキサン （シクロへキシル）、 シ クロヘプタン (シクロへプチル) 等)、 C3_7シクロアルケン （C3— 7シクロアル ケニル基） （例、 シクロプロペン （シクロプロニル）、 シクロブテン （シクロプテ 二ル）、 シクロペンテン （シクロペンテ二ル）、 シクロへキセン （シクロへキセニ ル)、 シクロヘプテン （シクロへプテニル）等）等の縮合していてもよい 3乃至 7 員炭素環等が用いられる。 なお、 各同素環に付したカツコ内は、 該同素環に相当 する同素環基を示す。
上記同素環が有していてもよい置換基としては、例えば（1)ハロゲンで置換され てもよい アルキル基 （なかでも、 ハロゲンで置換された — 6アルキル基 が好ましい。）、 (2) C3— 10シクロアルキル基、 (3) C2_10アルケニル基、 （4) C 2_10アルキニル基、 （5) C6— i。ァリール基、 （6) C7_2。ァラルキル基、 （7)ニト 口基、 （8)ヒドロキシ基、 （9)メルカプト基、 （10)ォキソ基、 （11)チォキソ基、 （12) シァノ基、 （13)力ルバモイル基、 （14)カルボキシル基、 （15) アルコキシ力 ルポニル基（例、メトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基等)、（16)スルホ、 (17)ハロゲン原子、（18) 6アルコキシ基、（19) C6_107リールォキシ基（例、 フエノキシ基等)、 (20) — 6ァシルォキシ基 （例、 ァセトキシ， プロピオニル ォキシ）、 (21) 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ基， ェチルチオ基， n— プロピルチオ基， イソプロピルチオ基， n—プチルチオ基， t e r t—プチルチ ォ基等）、 (22) 。ァリ一ルチオ基 （例、 フ: c二ルチオ基等）、 (23) Ci— 6ァ ルキルスルフィニル基 （例、 メチルスルフィニル基， ェチルスルフィニル基等）、 (24) C6_10ァリ一ルスルフィニル基（例、 フエニルスルフィニル基等）、 (25) C 丄_6アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホニル基， ェチルスルホニル基等）、 (26) Ce— i。ァリ一ルスルホニル基 （例、 フエニルスルホニル基等)、 （27)ァミノ 基、 （28) C卜6ァシルァミノ基 （例、 ァセチルァミノ基， プロピオニルァミノ基 等）、 （29)モノ—又はジ— アルキルアミノ基 （例、 メチルァミノ基， ェチル アミノ基， n-プロピルアミノ基，イソプロピルアミノ基， n—プチルァミノ基， ジメチルァミノ基， ジェチルァミノ基等）、 (30) C3_8シクロアルキルアミノ基 (例、 シクロプロピルアミノ基， シクロブチルァミノ基， シクロペンチルァミノ 基， シクロへキシルァミノ基等）、 （31) C6一 10ァリールアミノ基 （例、 ァニリノ 等）、 (32) — 6アルカノィル基 （例、 ホルミル基， ァセチル基， へキサノィル 基等)、 (33) C6— i。ァリールカルボニル基 （例、 ベンゾィル基等)、 （34)炭素原 子以外に酸素、 硫黄、 窒素等から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5ない し 6員複素環基 （例、 2—又は 3—チェニル基， 2—又は 3—フリル基， 3—， 4一又は 5—ピラゾリル基， 2-, 4—又は 5—チアゾリル基， 3—, 4—又は 5—イソチアゾリル基， 2—, 4 _又は 5—ォキサゾリル基， 3—， 4—又は 5 —イソォキサゾ、リル基， 2—, 4—又は 5—イミダゾリル基， 1 , 2, 3—又は 1, 2， 4—トリァゾリル （ 1 , 2, 4—トリァゾ一ル一 1、 3、 4又は 5—ィ ル基、 1， 2, 3—トリァゾ一ル— 1、 2又は 4—ィル基）， 1 H又は 2H—テト ラゾリル （ 1 H—テトラゾールー 1又は 5—ィル基、 2 H—テトラゾ一ル—2又 は 5—ィル基）， 2—, 3—又は 4一ピリジル基， 2—， 4一又は 5—ピリミジル 基， 3—又は 4—ピリダジニル基， キノリル基（2 _、 3—、 4—、 5—、 6—、 7—又は 8—キノリル基）， イソキノリル基 （ 1—、 3—、 4—、 5—、 6—、 7 —又は 8—イソキノリル基）， インドリル基 （ 1一、 2—、 3—、 4—、 5—、 6 一又は 7—インドリル基） 等） などが挙げられる。 置換の数は 1ないし 6、 好ま しくは 1ないし 3、 さらに好ましくは 1ないし 2である。
R 3と R4又は R4と R 5が結合する炭素原子と一緒になつて形成してもよい「置 換基を有してもよい同素環」 の好ましい例としては、 C3一 7シクロアルカン又は ベンゼンであり、 更に好ましくはシクロペンタン又はシクロへキサンである。
「複素環」 としては、 炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子等から 選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5 ~ 8員複素環、 及びそれに縮合した 2 環性又は 3環性縮合複素環等が挙げられる。該複素環の具体例としては、例えば、
(1) チォフェン （チェニル基)、 フラン （フリル基)、 ピロ一ル （ピロリル基)、 ピ 口リン （ピロリニル基)、 ピロリジン （ピロリジニル基）、 1, 3—ジォキソ一ル
(1, 3—ジォキソリル基)、 ォキサゾ一ル （ォキサゾリル基)、 チアゾ一ル （チ ァゾリル基)、 ピラゾール （ビラゾリル基)、 イミダゾール （イミダゾリル基)、 ィ ミダゾリン （イミダゾリニル基)、 イソキサゾ一ル （イソォキサゾリル基）、 イソ チアゾ'一ル （イソチアゾリル基)、 フラザン （フラザニル基)、 1, 2, 3—チアジ ァゾール （ 1, 2， 3—チアジアゾリル基)、 1, 2, 5ーチアジアゾ一ル （ 1， 2， 5—チアジアゾリル基)、 1 , 2 , 3—トリァゾ一ル（ 1 , 2， 3—トリアゾリル基)、 1 , 2 , 3—トリアゾリジン（トリァゾリジニル基)等の炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5員複素環；
(2) ピリジン（ピリジル基)、 ピリミジン（ピリミジニル基)、チオモルホリン（チ オモルホリニル基)、 モルホリン （モルホリニル基)、 1，2, 3—トリアジン、 1,
2, 4—トリアジン（トリアジニル基)、ピぺリジン（ピペリジニル基)、ピラン（ピ ラニル基)、 チォピラン （チオビラニル基)、 1,4—ォキサジン （ 1, 4—ォキサ ジニル基)、 1, 4一ジォキサン（1, 4—ジォキサニル基)、 1，4—チアジン（1, 4—チアジニル基)、 1， 3—チアジン （ 1, 3 _チアジニル基)、 ピぺラジン （ピ ペラジニル基)、 ォキソトリアジン （ォキソトリアジニル基)、 ピリダジン （ピリ ダジニル基)、ピラジン（ビラジニル基）等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 6員複素環などが挙げら れる。 2環性又は 3璟性縮合複素環としては、 ベンゾフラン （ベンゾフリル基)、 ベンゾチアゾ一ル（ベンゾチアゾリル基）、 ベンゾォキサゾ一ル（ベンゾォキサゾ リル基)、 テトラゾロ 〔1 , 5— b〕 ピリダジン （テトラゾロ 〔1 , 5— b〕 ピリダ ジニル基)、 トリァゾロ 〔4 , 5— b〕 ピリダジン （トリァゾロ 〔4 , 5— 10〕 ピリ ダジニル基)、 ベンゾイミダゾ一ル （ベンゾイミダゾリル基)、 キノリン （キノリ ル基)、 イソキノリン （イソキノリル基)、 シンノリン （シンノリニル基)、 フ夕ラ ジン （フ夕ラジニル基)、 キナゾリン （キナゾリニル基)、 キノキサリン （キノキ サリニル基)、 インドリジン （インドリジニル基)、 インド一ル （インドリル基)、 キノリジン（キノリジニル基)、 1 , 8 ナフチリジン（ 1 , 8 ナフチリジニル基)、 プテリジン （プテリジニル基）、 ジベンゾフラン （ジベンゾフラニル基)、 力ルバ ゾ一ル（力ルバゾリル基)、 ァクリジン（ァクリジニル基）、 フエナントリジン（フ ェナントリジニル基）、 クロマン （クロマニル基）、 ベンゾォキサジン （ベンゾォ キサジニル基）、 フエナジン （フエナジニル基)、 フエノチアジン （フエノチアジ ニル基)、 フエノキサジン （フヱノキサジニル基） 等の炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 2環性又は 3 環性縮合複素環等が挙げられる。 なお、 各複素環に付したカツコ内は、 該複素環 に相当する複素環基を示す。
上記複素環が有してもよい置換基としては、
Figure imgf000059_0001
アルキル基、 （2) C 2 6アルケニル基、 （3) C 2 6アルキニル基、 (4) C 3 6シクロアルキル基、 （5) シクロアルケニル基、 (6 ) C 7— Λ 17ラルキル基、 (7) C 6— 1 4ァリ一ル基、 (8) C øアルコキシ基、 （9) C 6 1 4ァリールォキシ基（例、 フエノキシ基等)、 (10) C i eアルカノィル基 （例、 ホルミル基， ァセチル基， プロピオニル基， n-ブチリ ル基， iso-プチリル基等)、 (11) C 6 1 4ァリールカルボニル基 （例、 ベンゾィル 基等)、 (12) C i 6アルカノィルォキシ基 （例、 ホルミルォキシ基， ァセチルォ キシ基，プロピオニルォキシ基 ,η -プチリルォキシ基， iso-プチリルォキシ基等)、 (13) C 6 1 4ァリールカルボニルォキシ基 （例、 ベンゾィルォキシ基等）、 (14) カルボキシル基、 （15) C i 6アルコキシカルボニル基 （例、 メトキシカルボニル 基， エトキシカルボニル基， n-プロポキシカルボニル基， iso-プロポキシカルボ ニル基， n-ブトキシカルボニル基，イソブトキシカルボニル基， t e r t -ブトキ シカルボニル基等）、 （16)力ルバモイル基、 （17) N—モノ— C — 4アルキル力ルバ モイル基 （例、 N-メチルカルバモイル基， N-ェチルカルバモイル基， N-プロピル 力ルバモイル基， N-イソプロピル力ルバモイル基， N-プチルカルバモイル基等）、 ( 18) N , N—ジー Cぃ4アルキル力ルバモイル基 （例、 Ν,Ν-ジメチルカルバモイ ル基， Ν，Ν-ジェチルカルバモイル基， Ν,Ν-ジプロピル力ルバモイル基， Ν,Ν-ジブ チルカルバモイル基等）、 （19)環状アミノカルボニル基（例、 卜アジリジニルカル ボニル基， 卜ァゼチジニルカルボニル基， 1-ピロリジニルカルポニル基， 1—ピ ペリジニルカルボニル基， Ν-メチルビペラジニルカルボニル基， モルホリノカル ボニル基等）、 （20)ハロゲン原子、 （21 )ハロゲン原子で置換されてもよい — 6ァ ルキル基 （例、 クロロメチル基， ジクロロメチル基， トリフルォロメチル基， ト リフルォロェチル基等）、 （22)ォキソ基、 （23)アミジノ基、 （24)イミノ基、 （25) アミノ基、 （26)モノ一又はジ一 — 4アルキルアミノ基 （例、 メチルァミノ基， ェチルァミノ基， プロピルアミノ基， イソプロピルアミノ基， プチルァミノ基， ジメチルァミノ基， ジェチルァミノ基， ジプロピルアミノ基， ジイソプロピルァ ミノ基， ジブチルァミノ基等)、 （27)炭素原子と 1個の窒素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 3個含んでいてもよい 3ないし 6員の環状アミノ基 （例、 アジリジニル基， ァゼチジニル基， ピロリジ ニル基， ピロリニル基， ピ口リル基， ィミダゾリル基， ビラゾリル基， ィミダゾ リジニル基， ピペリジノ基， モルホリノ基， ジヒドロピリジル基， ピリジル基， N-メチルビペラジニル基， N-ェチルビペラジニル基等）、 (28) C i— 6アルカノィ ルァミノ基 （例、 ホルムアミド基， ァセトアミド基， トリフルォロアセトアミド 基， プロピオニルアミド基， プチリルアミ ド基， イソプチリルアミド基等）、 (29) ベンズアミ ド基， （30)力ルバモイルァミノ基、 （31 ) N— C i _ 4アルキルカルバモ ィルァミノ基 （例、 N-メチルカルバモイルァミノ基， N-ェチルカルバモイルアミ ノ基 ,Ν-プロピル力ルバモイルァミノ基， Ν-ィソプロピル力ルバモイルァミノ基， Ν-ブチルカルバモイルァミノ基等)、 (32) Ν 5 Ν—ジー（ 4アルキル力ルバモイ ルァミノ基 （例、 N，N-ジメチルカルバモイルァミノ基， Ν,Ν-ジェチルカルバモイ ルァミノ基， Ν,Ν-ジプロピル力ルバモイルァミノ基， Ν,Ν-ジブチルカルバモイル アミノ基等）、 (33) C アルキレンジォキシ基 （例、 メチレンジォキシ基， ェ チレンジォキシ基等)、 （34)- B(OH)2、 （35)ヒドロキシ基、 （36)エポキシ基 （一 0_)、 （37)ニトロ基、 （38)シァノ基、 （39)メルカプト基、 （40)スルホ基、 (41) スルフィノ基、 （42)ホスホノ基、 （43)スルファモイル基、 （44) — 6アルキルス ルファモイル基 （例、 N-メチルスルファモイル基， N-ェチルスルファモイル基， N-プロピルスルファモイル基， N-イソプロピルスルファモイル基， N-ブチルスル ファモイル基等）、 （45)ジ— Ci— eアルキルスルファモイル基（例、 Ν,Ν-ジメチル スルファモイル基， Ν,Ν-ジェチルスルファモイル基， Ν,Ν-ジプロピルスルファモ ィル基， Ν，Ν -ジブチルスルファモイル基等）、 (46) — 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ基， ェチルチオ基， プロピルチオ基， イソプロピルチオ基， n-ブチル チォ基， sec-プチルチオ基， tert -プチルチオ基等）、（47)フエ二ルチオ基、 (48) C i_6アルキルスルフィニル基 (例、 メチルスルフィニル基， ェチルスルフィニル 基， プロピルスルフィニル基， ブチルスルフィニル基等）、 （49)フエニルスルフィ ニル基、 （50) C アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホニル基， ェチルス ルホニル基， プロピルスルホニル基， ブチルスルホニル基等）、 （51)フエニルスル ホニル基などが挙げられる。 置換の数は 1ないし 6、 好ましくは 1ないし 3、 さ らに好ましくは 1ないし 2である。
R3と R4又は R4と R 5が結合する炭素原子と一緒になつて形成してもよい「置 換基を有してもよい複素環」 の好ましい例としては、 チォフェン、 フラン、 ピロ —ル、 ピロリン、 ォキサゾ一ル、 チアゾール、 ピラゾール、 イミダゾ一ル、 イミ ダゾリン、 ィソキサゾール、 ィソチアゾ一ル、 フラザン、 1 , 2， 3—チアジアゾ —ル、 1, 2, 5—チアジアゾ一ル、 1， 2, 3—トリァゾ一ル、 1, 2, 3—トリア ジン、 1， 2, 4—トリアジン、 1 , 2, 3—トリアゾリジン、 2， 2—ジフルォロ — 1 , 3—ジォキソール、 2 , 2 , 3 , 3—テトラフルオロー 1, 4ージォキサ ンである。
上記態様において、 「置換基を有していてもよい同素環」 における置換基及び 「置換基を有していてもよい複素環」における置換基が、（1)ハロゲン原子で置換 されてもよい C^— fiアルキル基、 （2)ニトロ基、 （3)ヒドロキシ基、 （4)メルカプト 基、 （5)シァノ基、 （6)力ルバモイル基、 （7)カルボキシル基、 （8) 0 ^ 6アルコキ シカルボニル基、 （9)スルホ基、 （10)ハロゲン原子、 （11 ) ( 6アルコキシ基、 ( 12 ) — 6アルキルチオ基、 （13) C 6アルキルスルフィニル基、 （14) C ! _ 6 アルキルスルホニル基、 （15 )アミノ基、 （16 )モノ一又はジ一〇ぃ4アルキルアミ ノ基、 （17) C 6アルカノィル基及び（18) Cい 6アルカノィルォキシ基からな る群から選ばれることが好ましい。
「医薬上許容し得る塩」 とは、 前述の一般式 （1 ) で表される化合物と無毒性 の塩を形成するものであれば如何なるものであってもよいが、 例えば塩酸塩、 臭 化水素酸塩、 ョゥ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、 リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、 過塩素酸塩等の各種無機酸塩；ギ酸塩、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 プロピオ ン酸塩、 シユウ酸塩、 グリコール酸塩、 コハク酸塩、 乳酸塩、 マレイン酸塩、 ヒ ドロキシマレイン酸塩、 メチルマレイン酸塩、 フマール酸塩、 アジピン酸塩、 酒 石酸塩、 リンゴ酸塩、 クェン酸塩、安息香酸塩、ケィ皮酸塩、 ァスコルビン酸塩、 サリチル酸塩、 2—ァセトキシ安息香酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩等の 有機酸塩；メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 ベンゼ ンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、 ナフタレンスルホン酸塩等のスル ホン酸塩；ァスパラギン酸塩、 グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩；ナトリウム 塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、 カルシウム塩等のアル力 リ土類金属塩；アンモニゥム塩； トリメチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ピ リジン塩、 ピコリン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 N , N 5 ージベンジルェチ レンジアミン塩等の有機塩基塩； リジン塩、 アルギニン塩等のアミノ酸塩等を挙 げることができるが、 これらに限定されるものではない。 また、 場合によっては 含水物、 水和物あるいはアルコール等との溶媒和物であってもよい。
また、 上記一般式 （ 1 ) で表される化合物においては、 種々の異性体が存在し 得る。 例えば、 幾何異性体として E体及び Z体が存在し、 また、 不斉炭素原子が 存在する場合は、 これらに基づく立体異性体としての鏡像異性体及びジァステレ ォマーが存在し、 互変異性体が存在し得る。 従って、 本発明の範囲にはこれらす ベての異性体及びそれらの混合物が包含される。 ここで本発明化合物は、 プロドラッグィ匕合物及び代謝物についても包含される ものである。
「プロドラッグ化合物」 とは、 化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、 生体 に投与された後、 元の化合物に復元して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体 であり、 共有結合によらない複合体及び塩を含む。
本発明の一般式 （ 1 ) で表される化合物のプロドラッグ化合物としては、 一般 式 （1 ) で表される化合物のカルボキシル基が、 ェチル基、 ビバロイルォキシメ チル基、 1— (ァセチルォキシ） ェチル基、 1 - (エトキシカルボニルォキシ） ェチル基、 1一 （シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） ェチル基、 カルボキ シルメチル基、 （ 5—メチル一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソ一ルー 4 _ィル）メ チル基、 フェニル基、 o—トリル基等で修飾された化合物；一般式 （ 1 ) で表さ れる化合物の水酸基が、 ァセチル基、 プロピオニル基、 イソプチリル基、 ピバロ ィル基、 ベンゾィル基、 4一メチルベンゾィル基、 ジメチルカルバモイル基、 ス ルホ基で修飾された化合物；一般式 （ 1 ) で表される化合物のァミノ基が、 へキ シルカルバモイル基、 3—メチルチオ— 1— (ァセチルァミノ） プロピルカルボ ニル基、 1ースルホ一 1一（3—エトキシ一 4—ヒドロキシフエニル）メチル基、 ( 5—メチル一 2—ォキソ— 1 , 3—ジォキソ一ル—4—ィル） メチル基等で修 飾された化合物等が挙げられる。
発明を実施するための最良の形態
次に各種置換基又は置換位置についてより詳しく述べると以下の通りである。 R 1において好ましくは、ノヽロゲン原子で置換されてもよい C i _ 6アルキル基で あり、 更に好ましくはトリフルォロメチル基である。
R 2において好ましくは、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換されてもよい _ 6アルキル基またはシァノ基であり、更に好ましくはトリフルォロメチル基又は シァノ基である。
R 3及び R 4において好ましくは、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置 換されてもよい C ^ 6アルキル基、 ハロゲン原子で置換されてもよい C i— 6アル コキシ基 ヽロゲン原子で置換されてもよい アルキルチオ基または R 3及び R 4が結合する炭素原子と一緒になつて、 同素環を形成する場合である。
R5において好ましくは、 水素原子である。
R 6において好ましくは、水素原子又は C ^6アルキル基であり、更に好ましく は、 水素原子、 メチル基又はェチル基である。
nにおいて好ましくは 0、 1又は 2である。
環 B及び （R6) nにおいて好ましくは、
Figure imgf000064_0001
(ここで、 R6G、 R61及び R62は前記と同じである） であり、 更に好ましくは
Figure imgf000064_0002
(ここで、 R6Q及び R61は前記と同じである） である。
Aにおいて好ましくは、 一 N (R7) (R8) であり、 更に好ましくは R7が 一 6アルキル基であり、 かつ R8が一 (CH2) r-COOR10 (ここで、 r及び R
10は前記と同じである） で置換されてもよい C 4_ 0シクロアルキルアルキル基 又はカルボキシル基で置換された（^_6アルキル基である。
本発明化合物 (1) の好適な具体例を以下に列挙する：
1. N— [3 - (N， 一シクロペンチルメチル一 N， ーェチルァミノ） 一5, 6, 7. 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィルメチル] — N— [3, 5—ビス （ト リフルォロメチル）ベンジル] 一 （2—メチルー 2 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミン、
2. 3- {[N— [3— (N， 一シクロペンチルメチル一 N， 一ェチルァミノ） 一 5, 6, 7， 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィルメチル] — N— (2—メチ ル一 2 H—テトラゾ一ル一 5 Γル） ァミノ] メチル } 一 5—トリフルォロメチ ルベンゾニトリル、
3. N- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N— [6 - (N， - シクロペンチルメチルー N'—ェチルァミノ）ィンダン— 5—ィルメチル]一 (2 —メチルー 2 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァミン、
4. N- [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —N— [6 - (N， 一 シクロペンチルメチル—N，一ェチルァミノ）ィンダン— 5—ィルメチル]一（2 —メチル一 2H—テトラゾール一 5—ィル） ァミン 塩酸塩、
5. N- [6— （N， 一シクロペンチルメチル一N， 一ェチルァミノ） インダン一 5一ィルメチル] — N— (2 H—テトラゾールー 5—ィル） 一 [3 , 5—ビス （ト リフルォロメチル） ベンジル] ァミン、
6. N- [ 6 - (N， 一シクロペンチルメチルー N， ーェチルァミノ） インダン一 5一ィルメチル] — N— [3 , 5—ビス （トリフルォロメチル）ベンジル] 一 （ピ リミジン— 2—ィル） ァミン 塩酸塩、
7. N— [6— (Ν' —シクロペンチルメチル一 N' —ェチルァミノ） インダン一 5一ィルメチル]—Ν— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 (5 —メチル _ 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ァミン、
8. 5— {Ν- (6 - {[Ν' — [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N' —（5—メチルー [1, 2, 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）ァミノ] メ チル } インダン— 5—ィル） 一Ν—ェチルアミノ} ペン夕ン酸 塩酸塩、
9. t r ans-4- {[N- (2- {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル）ベンジル] 一 Ν， ― （2—メチル一 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } —4一トリフルォロメトキシフエニル） 一 Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸メチル、
10. 3— {[N— [6 - (Ν' ーシクロペンチルメチルー Ν3 —ェチルァミノ） ィ ンダン一 5—^ Τルメチル]一 N—（ 2 _メチル—2 H—テトラゾールー 5—ィル） ァミノ] メチル } — 5—トリフルォロメチルベンゾニトリル、
11. N- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N— [6 - (N， —シクロペンチルメチルー N， 一ェチルァミノ） インダン _ 5—^ Tルメチル] ― (2—ェチル一2 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミン、
12. N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N_ [6 - (Ν' ーシクロペンチルメチルー N' —ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] ― ( 1—メチルー 1 Η— [ 1， 2, 4] トリァゾ一ル—3—ィル） ァミン、
13. 3— （{Ν— [6— (Ν， ーシクロペンチルメチルー Ν， ーェチルァミノ） ィ ンダン一 5—ィルメチル] 一 Ν—フエニルァミノ } メチル） 一5—トリフルォロ メチルベンゾニトリル、
14. 3 - {[Ν— [6 - (Ν， 一シクロペンチルメチル一Ν， 一ェチルァミノ） ィ ンダン— 5 _ィルメチル] — Ν— (4， 5—ジメチル—チアゾ一ル— 2—ィル） ァミノ] メチル } — 5—トリフルォロメチルベンゾニトリル、
15. Ν— [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] — Ν— [6— (Ν' ーシクロペンチルメチル一 Ν， ーェチルァミノ） インダン一 5—^ fルメチル] ―
(チアゾ一ルー 2—ィル） ァミン 塩酸塩、
16. 3 - ({N— [6— (Ν' ーシクロペンチルメチルー Ν ' —ェチルァミノ） ィ ンダン一 5—ィルメチル] — Ν— (チアゾ一ル一2—ィル） アミノ} メチル） 一 5—トリフルォロメチルベンゾニトリル 塩酸塩、
17. Ν- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —Ν— [6— (Ν' —シクロペンチルメチル一 N' —ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] ― (ォキサゾ一ルー 2—ィル） ァミン 塩酸塩、
18. Ν— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν— [6 - (Ν， —シクロペンチルメチル一 Ν， ーェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] 一
(5—メチルチアゾール—2—ィル） ァミン 塩酸塩、 19. N- [3， 5_ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N— [6— （Ν' ーシクロペンチルメチル一 N' —ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] 一
(4メチルチアゾ一ルー 2—ィル） ァミン 塩酸塩、
20. Ν— [3， 5_ビス （トリフルォロメチル） ペンジル] — Ν— [6— (Ν， —シクロペンチルメチルー Ν， ーェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] 一
(4, 5—ジメチルチアゾ一ルー 2—ィル） ァミン 塩酸塩、
21. 3 - {[Ν— [6— (Ν， 一シクロペンチルメチル一 Ν， 一ェチルァミノ） ィ ンダン一 5—ィルメチル] 一 Ν_ ( 5—メチルチアゾ一ル— 2—^ fル） ァミノ] メチル } 一 5—トリフルォロメチルベンゾニトリル 塩酸塩、
22. 3 - {[N— [6 - (N5 —シクロペンチルメチルー N' —ェチルァミノ） ィ ンダン一 5—ィルメチル] — N— (4—メチルチアゾ一ルー 2—ィル） ァミノ] メチル } _ 5—トリフルォロメチルベンゾニトリル 塩酸塩、
23. N— [3, 5_ビス （トリフルォロメチル） ペンジル] — N— [6— (N， 一 シクロペンチルメチルー N' —ェチルァミノ）ィンダン一 5—ィルメチル]— (4 —メチルォキサゾ一ルー 2—ィル） ァミン 塩酸塩、
24. N- [3, 5_ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N— [6 - (Ν' ーシクロペンチルメチル一 Ν， 一ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] 一
(3—メチルイソチアゾ一ル一 5—ィル） ァミン 塩酸塩、
25. Ν— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν— [6— （Ν， ーシクロペンチルメチル一Ν， —ェチルァミノ） ィンダン一 5一^ fルメチル] -
(5—メチルイソキサゾ一ル一 3—ィル） ァミン 塩酸塩、
26. N- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N— [6 - (N， ーシクロペンチルメチルー N' —ェチルァミノ） インダン一 5—
(3—メチルイソキサゾ一ルー 5—ィル） ァミン 塩酸塩、
27. N- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N— [6
—シクロペンチルメチルー N' —ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] ―
( 1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） ァミン 塩酸塩、
28. N- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N— [6— （Ν' ーシクロペンチルメチル一 N， ーェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] ― ( 1—メチル _ 1 H—ピラゾール— 4—ィル） ァミン 塩酸塩、
29. N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N— [6— (Ν' ーシクロペンチルメチルー Ν， ーェチルァミノ） ィンダン一 5—ィルメチル] 一 (5—メチル— [1， 3, 4] チアジアゾ一ル— 2_ィル） ァミン 塩酸塩、
30. Ν— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν— [6— (Ν， —シクロペンチルメチルー Ν， ーェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] 一
(5—メチル— [1， 3, 4] ォキサジァゾール一2—ィル） ァミン 塩酸塩、
31. Ν- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν— [6— (Ν' ーシクロペンチルメチルー Ν， ーェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] ― ピリジン一3—ィルァミン 塩酸塩、
32. Ν— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν— [6 - (Ν' ーシクロペンチルメチル一 Ν， ーェチルァミノ） インダン— 5—ィルメチル] ― ピリジン一 2—ィルァミン 塩酸塩、
33. Ν— [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] — Ν— [2 - (Ν， —シクロペンチルメチル一 Ν， ーェチルァミノ） 一 5—トリフルォロメチルベン ジル] ― (2—メチル一 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミン 塩酸塩、
34. 3 - {[Ν- [2— (Ν， 一シクロペンチルメチルー Ν， 一ェチルァミノ） 一 5 _トリフルォロメチルベンジル] — Ν— (2—メチル _ 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル）ァミノ]メチル }— 5—トリフルォロメチルベンゾニトリル 塩酸塩、
35. 5 - [Ν— (6— {[Ν，一 [3 , 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N' - (2—メチル一2Η—テトラゾ一ル一5—ィル） ァミノ] メチル } イン ダン一 5—ィル） 一 Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸メチル 塩酸塩、
36. 5— [Ν— (6— {[Ν， 一（3—シァノー 5—トリフルォロメチルベンジル） — N' - (2—メチルー 2Η—テトラゾ一ル一5—ィル） ァミノ] メチル } イン ダン一 5—ィルメチル） —Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸メチル 塩酸塩、
37. 5— [Ν— (6— {[Ν' — [3 , 5—ビス （トリフルォロメチル）ベンジル] —N' — （ 1—メチル _ 1H—ピラゾールー 3—ィル） ァミノ] メチル } ィンダ 難 11041 ンー 5—ィル） 一N—ェチルァミノ] ペン夕ン酸メチル 塩酸塩、
38. 5― [N- (6 - {[Ν' — [3 , 5—ビス （トリフルォロメチル）ベンジル] -N' ― ( 2—メチル一2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } イン ダン一 5—ィル） 一 Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、
39. 5 - [Ν- (6- {[Ν'—（3—シァノー 5—トリフルォロメチルベンジル） 一 Ν， 一 （2—メチルー 2Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } イン ダン一 5—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、
40. 5— [Ν— (6— {[Ν' — [3 , 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν， 一 （3—メチルイソキサゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } インダン一 5一^ Τル） —N—ェチルァミノ] ペン夕ン酸 塩酸塩、
41. 5 - [N- (6— {[N， 一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] -N' ― ( 1ーメチルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル） ァミノ] メチル } ィンダ ンー 5—ィル） —N—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、
42. t r ans-4- {[Ν-(3- {[Ν' 一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] — N' — ( 1—メチル— 1 Η—ピラゾ一ルー 3—ィル） ァミノ] メチル }— 5, 6, 7， 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル）一Ν—ェチルァ ミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸メチル 塩酸塩、
43. t rans— 4— {[N— (3 - {[Ν' ― (3—シァノ一5—トリフルォロ メチルベンジル） 一 Ν， ― (1一メチル一 1 Η—ピラゾ一ル一 3—ィル） ァミノ] メチル } 一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レンー2—ィル） 一Ν—ェチル ァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸メチル 塩酸塩、
44. t rans— 4— {[N- (3— {[Ν' — [3， 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] 一 N' — ( 1—メチルー 1 Η—ビラ V—ルー 3—ィル） ァミノ] メチル } 一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一Ν—ェチル ァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
45. t rans-4 - {[N- (3— {[N， 一 （ 3—シァノ一 5—トリフルォロ メチルベンジル） 一 N， 一 ( 1—メチルー 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ァミノ] メチル } ー5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レンー2—ィル） 一 N—ェチル ァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
46. N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —N— [6— （Ν' ーシクロペンチルメチルー N' —ェチルァミノ） インダン一 5 fルメチル] ― (5—メチル— [1, 2, 4]ォキサジァゾ一ル—3—ィル） ァミン 塩酸塩、 47. t rans— 4— {[N- (6 - {[Ν' ― [3, 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] — Ν， - ( 1—メチルー 1 Η—ピラゾ一ルー 3 fル） ァミノ] メチル } ィンダン一 5—ィル) 一 N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサン力 ルボン酸メチル 塩酸塩、
48. t rans— 4— {[N— (6— {[N， - [3， 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] — N' - ( 1—メチル一 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ァミノ] メチル } インダン一 5—ィル） —N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサン力 ルボン酸 塩酸塩、
49. t r ans-4- {[N- (6— {[N， 一 （ 3—シァノ _ 5—トリフルォロ メチルベンジル） 一 N， - (1—メチルー 1 H—ビラ.ゾ一ル一 3—ィル） ァミノ] メチル } ィンダン一 5—ィル) —N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサン力 ルボン酸メチル、
50. t r ans-4- {[N- (6— {[N， - (3—シァノー 5—トリフルォロ メチルベンジル) — N' - ( 1ーメチルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル） ァミノ] メチル } ィンダン一 5—ィル) —N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサン力 ルボン酸 塩酸塩、
51. t r ans-4- {[N— (6 - {[N， 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] — N， - ( 2—メチル— 2 H—テトラゾールー 5—ィル） アミ ノ] メチル } インダン一 5—ィル） 一N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサ ンカルボン酸 塩酸塩、
52. t rans-4 - {[N- (6 - {[N， - (3—シァノ一5—トリフルォロ メチルベンジル） 一 N， ― （2—メチル—2 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） アミ ノ] メチル } インダン一 5—ィル） 一N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサ ンカルボン酸 塩酸塩、 53. t rans— 4一 {[N- (6 - {[Ν' - [3, 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] — Ν， 一 （3—メチルイソキサゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メ チル } ィンダン一 5—ィル) 一 Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカル ボン酸 塩酸塩、
54. t r ans-4- {[N- ( 6 - {[N， - ( 3—シァノー 5—トリフルォロ メチルベンジル） 一 N， 一 （3—メチルイソキサゾ一ル一 5—ィル） ァミノ] メ チル } インダン一 5—ィル） 一N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカル ボン酸 塩酸塩、
55. 5一 [N—（ 6— {[N， 一 （ 3—シァノ一 5—トリフルォロメチルベンジル） 一 N， 一 （ 1ーメチルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル） ァミノ] メチル } ィンダ ン一 5—ィル） 一N—ェチルァミノ] ペンタン酸メチル 塩酸塩、
56. 5— [N— (6 - {[Ν'― (3—シァノー 5—トリフルォロメチルベンジル） 一 Ν， 一 （3—メチルーイソキサゾ一ル— 5—ィル） ァミノ] メチル } インダン 一 5—ィル） —Ν—ェチルァミノ] ペン夕ン酸 塩酸塩、
57. 5— [Ν- (6— {[Ν， - (3—シァノー 5—トリフルォロメチルベンジル） 一 Ν， 一 （ 1—メチルー 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ァミノ] メチル } インダ ン一 5—ィル） 一 Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、
58. 5- [Ν— (6- {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν， 一 （1—メチル一 1H— [1, 2， 4] トリァゾ一ル一3—ィル） ァミノ] メチル } インダン一 5—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、
59. t r ans-4- {[N— (6— {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] — Ν， - (1ーメチル— 111— [1, 2, 4] トリァゾ一ルー 3—ィル） ァミノ] メチル }インダン一 5—ィル） 一 Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
60. t r ans-4- {[N— ( 6 - {[Ν' - ( 3—シァノ一 5—トリフルォロ メチルベンジル) — Ν， - (1ーメチル一111— [1， 2, 4] トリァゾ一ル一 3一^ Τル） ァミノ] メチル }インダン一 5—ィル） 一 N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸、 1. N- [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N— [6 - (Ν' —シクロペンチルメチルー Ν5 —ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] ―
(3—メチル一 [1， 2, 4] チアジアゾ一ル一 5—ィル） ァミン、
62. 5- [Ν- (6- {[Ν5 ― (3—シァノ一5—トリフルォロメチルベンジル） -N' 一 ( 1—メチル一 1 Η— [ 1 , 2， 4] トリアゾ一ルー 3—ィル） ァミノ] メチル } インダン— 5 fル） —N—ェチルァミノ] ペン夕ン酸 塩酸塩、
63. 5— [N— (3— {[Ν' — [3 , 5—ビス （トリフルォロメチル）ベンジル] 一 N' — （ 1—メチル _ 1 Η—ピラゾール一 3—ィル） ァミノ] メチル } —5， 6, 7， 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] ペン夕 ン酸メチル 塩酸塩、
64. 5 - [Ν- (3 - {[Ν， 一 （3—シァノ一 5—トリフルォロメチルベンジル） — N' — （ 1—メチル一 1H—ピラゾール一 3_ィル） ァミノ] メチル } —5， 6， 7 , 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] ペン夕 ン酸メチル 塩酸塩、
65. 5 - [Ν- (3 - {[Ν， - [3, 5—ビス （トリフルォロメチル）ベンジル] — Ν， ― ( 1—メチル _ 1 Η—ピラゾ一ル一 3—ィル） ァミノ] メチル } —5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2 fル） 一N—ェチルァミノ] ペン夕 ン酸 塩酸塩、
66. 5 - [N- (3- {[N， 一 （3—シァノ一5—トリフルォロメチルベンジル) 一 N， 一 （ 1—メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） ァミノ] メチル } —5，
6, 7， 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一N—ェチルァミノ] ペン夕 ン酸 塩酸塩、
67. t r ans-4- {[N- (3— {[Ν' - [3, 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] — Ν， - (2—メチルー 2 Η—テトラゾ一ル一 5— Τル） アミ ノ] メチル } —5， 6， 7 , 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一 N—ェ チルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
68. t r ans-4- {[N— (3— {[Ν' — （ 3—シァノー 5—トリフルォロ メチルベンジル） _Ν， - (2—メチル一 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） アミ ノ] メチル } —5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一N—ェ チルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
69. t rans— 4— {[N— (3— {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] — Ν， 一 ( 1ーメチル一 111— [1, 2 , 4] トリァゾ一ル一 3—ィル） ァミノ] メチル } —5, 6 , 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2— ィル） —Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
70. t rans— 4— {[N- (3— {[Ν' - ( 3—シァノ一 5—トリフルォロ メチルベンジル） 一 Ν， 一 （ 1ーメチル一 111— [1， 2, 4] トリァゾ一ル— 3—ィル） ァミノ] メチル } —5, 6 , 7， 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2— ィル） —Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸、
71. t rans— 4— {[N— (3— {[Ν' 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] — Ν， ― （3—メチルイソキサゾール一 5—ィル） ァミノ] メ チル } —5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン _ 2—ィル） _Ν—ェチルァ ミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
72. t rans— 4— {[N— (3- {[Ν' 一 ( 3—シァノー 5—トリフルォロ メチルベンジル) — Ν， ― (3—メチルイソキサゾール一 5—ィル） ァミノ] メ チル } 一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル） 一 Ν—ェチルァ ミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
73. 2— （5— {Ν— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν— [6 - (Ν， ーシクロペンチルメチル一Ν， ーェチルァミノ） インダン一 5—ィ ルメチル] アミノ} テトラゾールー 2—ィル） エタノール 塩酸塩、
74. 5— [Ν— (3— {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν， ― （ 1—メチルー 1H— [ 1, 2, 4] トリァゾ一ルー 3—ィル） ァミノ] メチル } — 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一 Ν—ェチル ァミノ] ペン夕ン酸メチル 塩酸塩、
75. 5— [Ν— (3— {[Ν' 一 (3—シァノ一5—トリフルォロメチルベンジル) 一 N' ― ( 1—メチル一 1H— [ 1， 2, 4] トリアゾ一ルー 3―ィル) ァミノ] メチル } —5, 6 , 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一 Ν—ェチル ァミノ] ペンタン酸メチル 塩酸塩、
76. 5— [N— (3— {[N，一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチル）ベンジル] — N' - ( 1ーメチル一 111_ [1, 2, 4] トリァゾ一ルー 3 fル） ァミノ] メチル }— 5, 6, 7， 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一N—ェチル ァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、
77. 5— [N— (3— {[Ν' — (3—シァノ一5—トリフルォロメチルベンジル） -Ν' 一 （ 1ーメチル一 111ー [1, 2, 4] トリァゾール一 3—ィル） ァミノ] メチル } — 5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） —Ν—ェチル ァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、
78. 5— [Ν— (3— {[Ν， - [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —N' - (3—メチルイソキサゾ一ル一 5—ィル） ァミノ] メチル } _5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、
79. 5 - [Ν— ( 3 - {[Ν'― (3—シァノ一 5—トリフルォロメチルベンジル） _Ν， - (3—メチルイソキサゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } 一 5， 6,
7， 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、
80. 5— [Ν— （3— {[Ν' — [3, 5_ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N' — (2—メチル一 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル）ァミノ]メチル }— 5, 6, 7 , 8 -テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] ペン夕 ン酸 塩酸塩、
81. 5 - [Ν— (3- {[Ν， 一 （3—シァノ一5—トリフルォロメチルベンジル) 一 N' —（2—メチル一 2 Η—テトラゾ一ル一 5—ィル）ァミノ]メチル }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] ペン夕 ン酸 塩酸塩、
82. t rans— 4— {[N— (6- {[Ν' — [3， 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] 一 Ν， 一 （5—メチル— [1, 2, 4] ォキサジァゾ一ル一 3 一ィル） ァミノ] メチル } インダンー5—ィル） 一 Ν—ェチルァミノ] メチル } シク口へキサンカルボン酸、
83. 5- [N- (2- {[Ν' - [3, 5—ビス （トリフノレオロメチル） ベンジル] 一 Ν， 一 （1ーメチルー 1 Η—ピラゾールー 3— ^ Τル） ァミノ] メチル } 一 4一 トリフルォロメ トキシフエ二ル） 一N—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、 84. 5— [N— (2 _ {[Ν' — [3 , 5 _ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N' — （1ーメチルー 1 Η—ピラゾール一 3—ィル） ァミノ] メチル } —4— トリフルォロメチルフエニル） 一 Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、
85. 5 - [Ν— （2— {[Ν' 一 （3ーシァノー 5—トリフルォロメチルベンジル) _Ν， 一 （1ーメチルー 1 Η—ピラゾールー 3 _ィル） ァミノ] メチル } - 4 - トリフルォロメチルフ エル） 一Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、
86. 5 - [Ν— （2— {[Ν' — [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] -N' ― (2—メチルー 2 Η—テトラゾールー 5—ィル） ァミノ] メチル } -4 一トリフルォロメチルフエ-ル） 一 Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、
87. 5一 [Ν— （6— {[Ν' 一 [3, 5 _ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] 一 N' ― (2—ェチノレー 2 Η—テトラゾールー 5—ィル) ァミノ] メチル } イン ダン一 5—ィル） 一 Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、
88. 5 - {Ν— [6 - ({Ν， 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N' — [2— （2—ヒドロキシェチル） _ 2 Η—テトラゾーノレ一 5—ィノレ] ァ ミノ } メチル）ィンダン一 5—ィル]一 Ν—ェチルァミノ }ペンタン酸 塩酸塩、 89. 5一 [Ν— (.2一 {[Ν， 一 [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] — N' 一 (2—メチルー 2 Η—テトラゾール一 5—ィル） ァミノ] メチル } 一 4 —トリフルォロメ トキシフエニル） 一Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、 90. 5 - [Ν— (6 - {[Ν' 一 [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] 一 Ν， 一 （2—メチルー 2 Η—テトラゾールー 5—ィル） ァミノ] メチル } イン ダン一 5—ィル）一 Ν—ェチルァミノ ]一 2, 2_ジメチルペンタン酸 塩酸塩、 91. 6— [Ν— (6— {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] -N' 一 （2—メチルー 2 Η—テトラゾールー 5—ィル） ァミノ] メチル } イン ダン一 5—ィル） —Ν—ェチルァミノ] へキサン酸 塩酸塩、 92. 5— [N— ( 6— {[Ν' — [3， 5—ビス （トリフルォロメチル）ベンジル] — Ν， 一 （2—メチルー 2 Η—テトラゾ、一ル一 5—ィル） ァミノ] メチル } イン ダン一 5—ィル）一 Ν—ェチルァミノ]— 3 , 3—ジメチルペンタン酸 塩酸塩、
93. t rans-4- {[N- (6 - {[Ν' 一 [3， 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] — N' — （ 2—ェチル—2 Η—テトラゾ一ル一 5—ィル） アミ ノ] メチル } インダン一 5—ィル） 一 Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサ ンカルボン酸 塩酸塩、
94. ( 1 - {2- [Ν- (6- {[Ν， ― [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν， 一 （2—メチルー 2Η—テトラゾ一ル一5—ィル） ァミノ] メ チル } インダン一 5 Γル） 一N—ェチルァミノ] ェチル } シクロペンチル） 酢 酸 塩酸塩、
95. t rans-4- ({N- [6— ({N， - [3， 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] — N' — [2— (2—ヒドロキシェチル） 一 2 H—テトラゾ一 ル一5—ィル] アミノ} メチル） インダン一 5—ィル] 一 N—ェチルアミノ} メ チル） シクロへキサンカルボン酸、
96. t rans-4- {[N— (2 - {[N， 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] — N， 一 （ 2 _メチル— 2 H—テトラゾール一 5—ィル） アミ ノ]メチル }—4一トリフルォロメチルフエニル） 一N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
97. (1— {2- [N— (3 - {[N， - [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] — N， - (2—メチル一2H—テトラゾール一5—ィル） ァミノ] メ チル } 一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一2—ィル） 一N—ェチルァ ミノ] ェチル } シクロペンチル） 酢酸、
98. t rans-4- {[N- (2— {[N， ― [3, 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] — N， 一 （ 2—メチル一 2 H—テトラゾール _ 5—ィル） アミ ノ] メチル } — 4—トリフルォロメトキシフエニル） 一N—ェチルァミノ] メチ ル} シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
99. t rans-4 - {[N- (3 - {[N5 - [3, 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] 一 N， 一 （2—ェチル一2 H—テトラゾ一ル一5—^ Γル） アミ ノ] メチル } 一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レンー2—ィル） 一 N—ェ チルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
100. t r ans-4- ({N— [3— ({Ν' - [3, 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] 一 N' _ [2— (2—ヒドロキシェチル） 一 2Η—テトラゾ一 ル一5—^ fル] アミノ} メチル） 一 5, 6， 7， 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル] 一 N—ェチルアミノ} メチル） シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、 101. 1 - {3- [N— (6- {[Ν' - [3， 5_ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν， - (2—メチル一 2 Η—テトラゾール一 5—ィル） ァミノ] メ チル } インダン一 5—ィル） 一 Ν—ェチルァミノ] プロピル } シクロへキサン力 ルボン酸 塩酸塩、
102. 5— [Ν- (6— {[Ν' - [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジ ル] — N' ― ( 1—メチルー 1H—ピラゾール一 3—ィル） ァミノ] メチル } ィ ンダン一 5—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] —3, 3 _ジメチルペンタン酸、 103. 5— [Ν- (6 - {[Ν' — [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジ ル] — Ν， ― （5—メチルー [1, 2, 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） アミ ノ] メチル } インダン一 5—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] —3, 3—ジメチルぺ ン夕ン酸 塩酸塩、
104. 5 - [Ν- (2— {[Ν' - [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジ ル] 一 N' ― (2 _メチル一 2 Η—テトラゾールー 5—ィル） ァミノ] メチル } 一 4一トリフルォロメトキシフエニル） 一Ν—ェチルァミノ] —3, 3—ジメチ ルペンタン酸 塩酸塩、
105. 5 - [Ν— (2— {[Ν' _ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジ ル] 一 N' — （2—メチルー 2Η—テトラゾールー 5—ィル） ァミノ] メチル } ー4一トリフルォロメチルフエニル） 一 Ν—ェチルァミノ] 一 3, 3—ジメチル ペンタン酸 塩酸塩、
106. t r ans-4- {[N— （2— {[Ν' - [3, 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] — Ν， 一 (1—メチルー 1 Η—ピラゾ一ルー 3—ィル） ァミノ] メチル } — 4 _トリフルォロメトキシフエ二ル） 一N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
107. 5 - [N— (2— {[Ν' - [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジ ル] 一 N' - ( 1一メチル一 1 Η—ピラゾールー 3—ィル） ァミノ] メチル } - 4一トリフルォロメトキシフエニル） 一Ν—ェチルァミノ] —3, 3—ジメチル ペンタン酸 塩酸塩、
108. 5— [Ν- (2- {[Ν， 一 [3, 5_ビス （トリフルォロメチル） ベンジ ル] 一 Ν， 一 （5—メチル— [1, 2, 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） アミ ノ]メチル }— 4—トリフルォロメトキシフエニル）一 Ν—ェチルァミノ]—3, 3—ジメチルペン夕ン酸 塩酸塩、
109. t rans-4- {[N— （2— {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] 一 Ν， ― （5—メチルー [1， 2， 4] ォキサジァゾ一ル— 3 一^ Τル） ァミノ] メチル } —4ートリフルォロメトキシフエニル） 一 N—ェチル ァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
110. 6 - [N— (2 - {[N， 一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジ ル] 一 N， ― (2—メチル一2H—テトラゾールー 5—ィル） ァミノ] メチル } —4一トリフルォロメトキシフエ二ル) —N—ェチルァミノ] へキサン酸 塩酸
•inヽ
111. t rans- (4- {[N- (6- {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] 一 N' - (2—メチル一 2 Η—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァ ミノ] メチル } インダン一 5—ィル） 一 Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキ シル） 酢酸 塩酸塩、
112. 6 - [Ν- (6— {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジ ル] 一 Ν， - ( 2—メチル一2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } インダン一 5—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] 一 4, 4—ジメチルへキサン酸 塩 酸塩、
113. 6— [Ν- (6 - {[Ν， 一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジ ル] — N' — （ 2—メチル一2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } インダン一 5—ィル） —N—ェチルァミノ] — 3, 3—ジメチルへキサン酸 塩 酸塩、
114. 5 - [N— (6 - {[N， 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジ ル] — N， - (2—メチル一2 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァミノ] メチル } インダン一 5—ィル） 一N—ェチルァミノ] —4, 4—ジメチルペン夕ン酸 塩 酸塩、
115. t rans- (4- {[N- (2 - {[Ν' - [3, 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] 一 Ν， 一 （2—メチルー 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァ ミノ] メチル } 一 4—トリフルォロメトキシフエ二ル） 一 Ν—ェチルァミノ] メ チル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
116. 6— [Ν- (2— {[Ν， 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジ ル] — Ν， 一 （2—メチル—2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } 一 4—トリフルォロメトキシフエ二ル） 一Ν—ェチルァミノ] —4， 4—ジメチ ルへキサン酸 塩酸塩、
117. 6— [Ν— （2— {[Ν， 一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジ ル] 一 Ν， - (2—メチル一2Η—テトラゾール一 5—ィル） ァミノ] メチル } — 4—トリフルォロメチルフエニル） 一Ν—ェチルァミノ] 一 4， 4—ジメチル へキサン酸 塩酸塩、
118. t rans - (4一 {[N— (2— {[N， - [3， 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] — N， 一 （2—メチル一 2 H—テトラゾール一 5—ィル） ァ ミノ] メチル } 一 4一トリフルォロメチルフエニル） 一N—ェチルァミノ] メチ ル} シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
119. t rans - (4— {[N-( 2- {[N， 一 [3 , 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] — N， ― (2—メチルー 2H—テトラゾール一5—ィル） ァ ミノ]メチル }—4—トリフルォロメトキシフエ二ル）一 N—ェチルァミノ]メチ ル} シクロへキシル） メタノール 塩酸塩、
120. 6 - [N— (6 - {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジ ル] 一 Ν， 一 （2—メチルー 2 Η—テトラゾ一ル _ 5—ィル） ァミノ] メチル } インダン一 5—ィル） —N—ェチルァミノ] 一 5, 5—ジメチルへキサン酸 塩 酸塩ヽ
121. t r ans-4- {[N- (2- {[Ν' — [3， 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] — Ν， - ( 2—メチル _ 2 Η—テトラゾ一ル一 5—ィル） アミ ノ] メチル } _4ートリフルォロメトキシフエ二ル） 一Ν—プロピルァミノ] メ チル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
122. t r ans-4- {[N- (2 - {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] — Ν， - ( 2—メチルー 2 Η—テトラゾ一ル一 5—ィル） アミ ノ] メチル } — 4—トリフルォロメトキシフエニル） 一Ν—ィソプチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
123. t rans-4- {[N- (2— {[N， - [3, 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] 一 N' ― ( 2—メチル一2 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） アミ ノ] メチル } 一 4—トリフルォロメトキシフエ二ル） 一N—ェチルァミノ] メチ ル} ジクロへキサンカルボン酸アミド、
124. t rans-4- {[N— (2— {[N， 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] — N， - (2—メチル一2H—テトラゾ一ル一5—ィル） アミ ノ]メチル }— 4—トリフルォロメトキシフエニル）一 N—ェチルァミノ]メチル } シクロへキサンカルボン酸 メチルアミド、
125. t rans-4- {[N— （2— {[Ν' — [3， 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] 一 Ν， 一 （ 2—メチルー 2 Η—テトラゾールー 5—ィル） アミ ノ] メチル } — 4一トリフルォロメトキシフエニル） 一Ν—ェチルァミノ] メチ ル} シクロへキサンカルボン酸 ジメチルアミ ド、
126. t rans-4 - {[N-( 2 - {[N， ― [3， 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] 一 N， 一 （4—クロロフヱニル） ァミノ] メチル }—4一トリ フルォロメトキシフエニル）一N—ェチルァミノ]メチル }シクロへキサンカルボ ン酸 塩酸塩、
127. t r ans-4- {[N— （2— {[N， 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] 一 N， 一 （p—トリル） ァミノ] メチル } 一 4_トリフルォロ メトキシフエ二ル）一N—ェチルァミノ]メチル }シクロへキサンカルボン酸 塩 酸塩、
128. t rans-4 - {[N- (2 - {[N3 - [3, 5-ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] — (m—トリル） ァミノ] メチル } 一 4一トリフルォロ メトキシフエニル）一 N—ェチルァミノ]メチル }シクロへキサンカルボン酸 塩 酸塩、
129. t rans-4- {[N- (2— {[N， 一（3, 5—ジクロロベンジル） 一 N， 一 （2—メチル一 2 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァミノ] メチル } -4 - トリフルォロメトキシフエニル） 一N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサン カルボン酸 塩酸塩、
130. t rans— 4— {[N_ェチル— N— (2 - {[Ν' 一 (2—メチル—2 Η ーテトラゾ一ル一 5—ィル） 一 Ν， - (3—メチル— 5—トリフルォロメチルべ ンジル） ァミノ] メチル }—4ートリフルォロメ トキシフエ二ル） ァミノ] メチ ル} シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
131. t rans-4- {[N-( 2 - {[Ν' - (3—クロ口一 5—トリフルォロ メチルベンジル） 一 Ν， - ( 2—メチル一 2 Η—テトラゾ一ル一 5 fル） アミ ノ]メチル }— 4一トリフルォロメトキシフヱニル）一 N—ェチルァミノ]メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
132. t rans— 4— {[N—ェチル— N— (2— {[N， - (2—メチル—2 H ーテトラゾ一ル一 5—ィル） 一 N， 一 （3—ニトロ— 5—トリフルォロメチルべ ンジル） ァミノ] メチル } 一 4一トリフルォロメ トキシフエニル） ァミノ] メチ ル} シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
133. t rans - (4一 {[N— (6— {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] 一 Ν， 一 （2—メチルー 2 Η—テトラゾ一ル— 5—ィル） ァ ミノ] メチル } 一 2， 2—ジフルォロベンゾ [ 1 , 3]ジォキソ一ルー 5—ィル） 一 Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） メタノール 塩酸塩、
134. t rans - (4- {[N- (6- {[N， 一 [3, 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル Ί — N， 一 （2—メチルー 2 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァ. ミノ] メチル }—2， 2—ジフルォロベンゾ [1, 3]ジォキソ一ル一 5—ィル） —N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル) 酢酸 塩酸塩、
135. t rans-3 - (4- {[N— （2— {[Ν' - [3 , 5—ビス （トリフル ォロメチル）ベンジル] — Ν， 一 （2—メチル一 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } —4—トリフルォロメトキシフエ二ル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） プロピオン酸 塩酸塩、
136. t rans - (4— {[N- (7— {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] — Ν， 一 （ 2—メチル一 2 Η—テトラゾールー 5—ィル） ァ ミノ]メチル }ー2， 2, 3, 3—テトラフルオロー 2, 3—ジヒドロべンゾ [1, 4] ジォキシン一 6—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） メ 夕ノール 塩酸塩、
137. t rans - (4- {[N— (7- {[Ν' - [3, 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] — Ν， 一 （ 2—メチル一2 Η—テトラゾールー 5—ィル） ァ ミノ]メチル }_2， 2, 3, 3—テトラフルオロー 2, 3—ジヒドロべンゾ [1, 4] ジォキシン一 6 fル） 一N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢 酸 塩酸塩、
138. t r ans-2- (4— {[N— (7- {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフル ォロメチル）ベンジル] — Ν， ―（2—メチルー 2Η—テトラゾ一ル一5—ィル） ァミノ] メチル } — 2， 2， 3， 3—テトラフルオロー 2, 3—ジヒドロべンゾ [1， 4] ジォキシン一 6—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシ ル） ァセトアミ ド 塩酸塩、
139. trans— Ν— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N— {2— [N， 一ェチル一 N， 一 （4— (メ トキシメチル） シクロへキシルメチル） ァミノ] — 5 _トリフルォロメトキシベンジル} 一 （2—メチルー 2 H—テトラ ゾールー 5—ィル） ァミン 塩酸塩、
140. t rans-2 - (4一 {[N— （2— {[N5 - [3, 5—ビス （トリフル ォロメチル）ベンジル] — N， 一 (2—メチルー 2 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ Ίメチル } ー4—トリフルォロメトキシフエニル） 一 N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） エタノール 塩酸塩、
141. t rans - (4一 {[N— （2— {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] — Ν， 一 （2—メチル一2 Η—テトラゾ一ル—5—ィル） ァ ミノ] メチル } 一 4—メチルー 5—トリフルォロメチルフエニル） 一 Ν—ェチル ァミノ] メチル } シクロへキシル） メタノール 塩酸塩、
142. t rans - (4- {[N— (2- {[Ν' — [3， 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] 一 N' — （2—メチル一2Η—テトラゾ一ル—5—ィル） ァ ミノ] メチル } —5—メチル一4—トリフルォロメチルフエニル） 一Ν—ェチル ァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
143. t rans- (4- {[N— (2— {[N， - [3, 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] —N， 一 （2—メチル— 2 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァ ミノ] メチル } 一 4—メチル _ 5—トリフルォロメチルフエニル） 一 N—ェチル ァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
144. t rans- (4- {[N— (2— {[Ν' — [3， 5_ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] 一 Ν， - (2—メチル— 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァ ミノ] メチル } —4—トリフルォロメトキシフエ二ル） _Ν—ェチルァミノ] メ チル } シクロへキシルメチル） ホスホン酸、
145. t r ans-4- {[N- (2 - {[N5 - ( 3 _ブロモ— 5—トリフルォロ メチルベンジル) 一 Ν， - (2—メチル一 2 Η—テトラゾ一ルー 5—^ fル） アミ ノ] メチル } —4一トリフルォロメトキシフエ二ル） 一N—ェチルァミノ] メチ ル} シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
146. t rans- (4- {[N- (2- {[Ν' _ [3, 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] — Ν， 一 （2—メチル— 2 Η—テトラゾ一ル— 5—ィル） ァ ミノ] メチル } —4一プロモフヱニル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへ キシル） メタノール 塩酸塩、
147. t rans- (4— {[N— (2— {[N， 一 [3, 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] — N， - (2—メチルー 2 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァ ミノ] メチル } 一 4—プロモフエニル） 一N—ェチルァミノ] メチル } シクロへ キシル） 酢酸 塩酸塩、
148. t rans- (4- {[N- (2- {[Ν' — [3， 5_ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] _Ν' - (2 _メチル一2 Η—テトラゾ一ルー 5 _ィル） ァ ミノ] メチル } — 4—クロロー 5—ェチルフエニル） 一 Ν—ェチルァミノ] メチ ル} シクロへキシル） メタノール 塩酸塩、
149. t r ans-4- {[N— (2 - {[Ν' - [3, 5_ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] — Ν， ― (4—メトキシフエニル） ァミノ] メチル } —4ート リフルォロメトキシフエ二ル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサン力 ルボン酸 塩酸塩、
150. t rans - (4- {[N- (2 - {[N， - [3, 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] — N' — ( 2—メチル一 2 H—テトラゾ一ルー 5—ィル）アミ ノ] メチル } — 5—メトキシ一 4—メチルフエニル） _N—ェチルァミノ] メチ ル} シクロへキシル] メ夕ノ一ル 塩酸塩、
151. t rans - (4一 {[N- (2— {[N， - [3， 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] — N， 一 （2—メチル一 2 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァ ミノ] メチル } —4, 5—ジメチルフヱニル） 一N—ェチルァミノ] メチル } シ クロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
152. t rans- (4一 {[N- (2— {[N5 - [3, 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] — N， - ( 2—メチル一 2 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァ ミノ] メチル } 一 4—トリフルォロメチルチオフエニル） 一N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
153. t rans - (4- {[N- (2— {[Ν' — [3， 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] — N' — （ 2—メチル一 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァ ミノ] メチル } — 4—クロ口一 5 _ェチルフエニル） 一Ν—ェチルァミノ] メチ ル} シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
154. t rans- (4- {[N- (2— {[N， ― [3, 5_ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] _N， 一 （2—メチル—2 H—テトラゾ一ル—5—ィル） ァ ミノ] メチル } 一 4—トリフルォロメチルフエニル） 一N—プロピルァミノ] メ チル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
155. t rans - (4一 {[N- (2— {[Ν' — [ 3 , 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] —N' — (2—メチル _ 2 Η—テトラゾ一ル—5—ィル） ァ ミノ] メチル } 一 5—メトキシー 4—メチルフエニル） 一 Ν—ェチルァミノ] メ チル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
156. t rans-4- ({N— [2— {[N， - [3, 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] — N' ― (2—メチル一2 H—テトラゾール一5—ィル） アミ ノ] メチル }—4一 （2, 2, 2-トリフルォロェチル） フヱニル]—N—ェチル アミノ} メチル） シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
157. t rans - (4一 {[N- (2- {[Ν' — [3， 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] — N' - (2—メチル _ 2 Η—テトラゾ一ル—5—ィル） ァ ミノ] メチル } 一 5—メチル一4—トリフルォロメチルフエニル） 一 Ν—プロピ ルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
158. t rans - (4— {[N— (2— {[N， 一 [3， 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] 一 N， 一 （ 2—メチル一 2 H—テトラゾール— 5—ィル） ァ ミノ] メチル } —4一トリフルォロメトキシフエ二ル) 一 N—プロピルアミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
159. t rans-4 - {[N- (2- {[N5 - [3, 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] — N' — (4—ェチルフエニル） ァミノ] メチル } —4—トリ フルォロメトキシフエニル） 一N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカル ボン酸 塩酸塩、
160. t rans-4 - {[N- (2— {[N， 一 （3—シァノ一 5—トリフルォロ メチルベンジル) — N' - (2—メチル _ 2 H—テトラゾ一ル一5—ィル） アミ ノ] メチル } —4—トリフルォロメトキシフエ二ル） 一N—ェチルァミノ] メチ ル} シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
161. t rans-4- {[N- (2— {[N， 一 [3， 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] 一 N' — （4—イソプロぺニルフヱニル） ァミノ] メチル } - 4ートリフルォロメ トキシフエ二ル） 一 N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキ サンカルボン酸、
162. t rans— （4— {[N— （2— {[N， 一 [3， 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] 一 N， 一 （p—トリル） ァミノ] メチル } —4—トリフルォ ロメトキシフエニル） 一N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 二 塩酸塩、
163. t rans- (4- {[N- (2- {[N， 一 [3, 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] 一 N， ― （5—メチルー [1, 2, 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ァミノ] メチル } 一 4一トリフルォロメトキシフエ二ル） 一 N—ェチ ルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
164. t rans- (4— {[N— (2— {[N， 一 [3, 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] — N， - (5—メチルー [1, 2, 4]ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ァミノ] メチル } — 5—メチル一 4—トリフルォロメチルフエニル） —N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル) 酢酸 塩酸塩、
165. t rans— (4- {[N— (2— {[N5 — [3， 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] — N， ― （5—メチル— [1， 2, 4]ォキサジァゾ一ルー
3—ィル） ァミノ] メチル } ー5—メチルー 4—トリフルォロメチルフエニル） —N—プロピルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
166. t rans - (4- {[N— (2— {[N， 一 [3, 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] ― N， 一 （2—メチル― 2 H—テトラゾ一ル一 5 _ィル） ァ ミノ] メチル } _ 5—メチルー 4 _トリフルォロメチルフエニル） 一 N—プロピ ルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸、
167. t rans - (4— {[N- (2— {[Ν' - [3， 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] 一 N' — （2―メチルー 2 Η—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァ ミノ] メチル } ー4―メチル一 5―トリフルォロメチルフエニル） ― Ν—ェチル ァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸、
168. t rans- (4- {[N- (2— {[Ν' ― [3, 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] ― N' ― (2―メチル一 2 Η—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァ ミノ] メチル } 一 5—メチルー 4―トリフルォロメチルフエニル） 一 Ν—ェチル ァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 メタンスルホン酸塩、
169. t r ans- (4- {[N- (2- {[N5 一 [3, 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] — N， - (2—メチルー 2 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァ ミノ] メチル } 一 5—メチルー 4—トリフルォロメチルフエニル） — N—ェチル ァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸ェチル、
170. t rans- (4一 {[N- (2 - {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] — Ν， - (2—メチルー 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァ ミノ] メチル } — 5—メチル一 4—トリフルォロメチルフエニル） — Ν—ェチル ァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸、
171. t rans- (4- {[N- (2- {[Ν' - (3—メチル一5—トリフルォ ロメチルベンジル) — Ν， ― （2—メチル一 2 Η—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァ ミノ] メチル } —5—メチル一4—トリフルォロメチルフエニル） _Ν—ェチル ァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸、
172. t rans- (4 - {[N- (2- {[Ν' - (3—メチル一5—トリフルォ ロメチルベンジル） 一 N' — (5—メチルー [1, 2, 4]ォキサジァゾ一ル一
3—ィル） ァミノ] メチル } — 5—メチル一4—トリフルォロメチルフエニル） —Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸、
173. c i s- (4— {[N— (2— {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] — Ν，. 一 （ 2—メチル一2 Η—テトラゾ一ル一5—ィル） ァミノ] メチル }— 5—メチルー 4—トリフルォロメチルフエニル）—Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸ェチル、
174. {4- [2- (2- {[Ν- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] -Ν- (2—メチル一2Η—テトラゾ一ル一5—ィル） ァミノ] メチル } -5- メチルー 4—トリフルォロメチルフエニル） ブチル] シクロへキシル }酢酸、 お よび
175. 5 - [2 -( {Ν— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν - [ 2—メチル—2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル]アミノ}メチル）—5—メチル —4一トリフルォロメチルフエノキシ] ヘプタン酸。 以上、 列挙した化合物の中でも、 以下に示す化合物が特に好ましい。
115. t rans- (4- {[N— (2— {[Ν' — [3， 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] —Ν， 一 （2—メチルー 2 Η—テトラゾ一ルー 5 fル） ァ ミノ] メチル } —4一トリフルォロメトキシフエ二ル） 一N—ェチルァミノ] メ チル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
118. t rans - (4一 {[N- (2- {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] 一 Ν， - (2—メチルー 2 Η—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァ ミノ] メチル } — 4一トリフルォロメチルフエニル） 一Ν—ェチルァミノ] メチ ル} シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
142. t rans - (4- {[N— (2- {[Ν' ― [3， 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] 一 Ν， 一 （2—メチルー 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァ ミノ] メチル } _ 5—メチル一4—トリフルォロメチルフエニル） 一 Ν—ェチル ァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
143. t rans - (4- {[N— (2 - {[Ν' ― [3， 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] — N' — (2—メチル— 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァ ミノ] メチル } —4—メチル _5—トリフルォロメチルフエニル） —Ν—ェチル ァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
154. t rans- (4— {[N- (2— {[Ν' - [3， 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] — N' - (2 _メチル一 2 Η—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァ ミノ] メチル } —4一トリフルォロメチルフエニル） 一Ν—プロピルァミノ] メ チル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
157. t rans- (4- {[N- (2— {[N， _ [3, 5_ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] — N' - (2—メチル一 2 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァ ミノ] メチル } 一 5—メチル _4—トリフルォロメチルフエニル） 一 N—プロピ ルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
158. t rans- (4- {[N— (2- {[N， 一 [3, 5 _ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] — N' — （ 2—メチル一2 H—テトラゾ一ル一5—ィル） ァ ミノ] メチル } —4—トリフルォロメトキシフエ二ル） 一N—プロピルアミノ Ί メチル } シクロへキシル) 酢酸 塩酸塩、
166. t rans - (4- {[N— （2— {[N， 一 [3, 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] — N' - (2—メチル一2H—テトラゾ一ル一5—ィル） ァ ミノ] メチル } — 5—メチルー 4一トリフルォロメチルフエニル） 一 N—プロピ ルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸、
167. t rans— (4- {[N- (2 - {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] 一 N' — （2—メチル一2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァ ミノ] メチル } —4ーメチルー 5—トリフルォロメチルフエニル） —Ν—ェチル ァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸、 および
168. t rans - (4— {[N— (2— {[N， 一 [3， 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] — N， 一 （2—メチル一2 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァ ミノ] メチル } _5—メチル—4—トリフルォロメチルフエニル） — N—ェチル ァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 メタンスルホン酸塩。
本発明化合物もしくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩は、 哺乳動物 （例えば、 ヒト、 サル、 ゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 ネコ、 ゥサギ、 ラヅト、 マ ウスなど） に対して優れた CETP活性阻害作用を有し、 CETP活性阻害剤と して使用することができる。 また、 本発明化合物もしくはそのプロドラッグ又は それらの医薬上許容し得る塩は、 優れた CETP活性阻害作用を利用し、 CET Pが関与する疾患 （例えば、 高脂血症、 動脈硬化症、 ァテローム性動脈硬ィ匕症、 末梢血管疾患、 異常脂血症、 高べ一タリポタンパク血症、 低アルファリポタンパ ク血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 家族性高コレステロ一 ル血症、 心臓血管障害、 アンギナ、 虚血、 心虚血、 血栓症、 心筋梗塞、 再灌流障 害、 血管形成性再狭窄、 高血圧、 糖尿病の血管性合併症、肥満又は内毒素血症等） の予防 ·治療に有効な医薬、 特に高脂血症又は動脈硬化性疾患の予防薬又は治療 薬として有用である。
一般式 （1) で示される本発明化合物もしくはそのプロドラヅグ又はそれらの 医薬上許容し得る塩を医薬製剤として用いる場合には、 通常、 それ自体公知の薬 理学的に許容される担体、 賦形剤、 希釈剤、 増量剤、 崩壊剤、 安定剤、 保存剤、 緩衝剤、 乳化剤、 芳香剤、 着色剤、 甘味剤、 粘稠剤、 矯味剤、 溶解補助剤、 その 他の添加剤、 具体的には水、 植物油、 エタノール又はべンジルアルコールのよう なアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリァゼテ一トゼラチン、 ラクト一ス、デンプン等のような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、 ラノリン、 ワセリン等と混合して錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤、 座剤、 注射剤、 点 眼剤、 液剤、 カプセル剤、 トローチ剤、 エアゾール剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤等の形態により経口又は非経口的に投与することができる。 本発明にかかる医薬の投与量は、 疾患の種類及び程度、 投与する化合物並びに 投与経路、 患者の年齢、 性別、 体重等により変わり得るが、 経口投与の場合、 通 常、 成人 1日当たり一般式 （1 ) で示される本発明化合物もしくはそのプロドラ ヅグ又はそれらの医薬上許容し得る塩を約 1〜 1 0 0 O m g程度、 特に約 5 O m g〜8 0 O m g程度を投与するのが好ましい。
本発明にかかる医薬は、 単独で投与されてもよいし、 他の高脂血症の予防もし くは治療薬、 又は/及び動脈硬化性疾患の予防もしくは治療薬と併用してもよい し、 他の医薬 （例えば、 肥満症治療薬、 糖尿病治療藥、 高血圧治療薬、 動脈硬ィ匕 症治療薬、 冠動脈疾患治療薬等） と併用しても良い。 特に、 他の高脂血症治療薬 (ス夕チン系薬剤） と併用することにより、 血中コレステロールを格別顕著に抑 制するという、 極めて優れた相乗効果が期待される。
ここで、 「併用」とは、本発明の化合物もしくはそのプロドラヅグまたはそれら の医薬上許容し得る塩と高脂血症治療薬のような他の医薬とを組み合わせて使用 することを意味し、 その使用形態は特に限定されない。 例えば、 本発明の化合物 もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬上許容し得る塩と他の医薬とを共 に含有した医薬組成物としての投与、 または混合することなく別途製剤し、 同時 若しくは時間差をあけての投与の両方を含む。
併用する他の医薬の投与量は、 疾患の種類及び程度、 投与経路、 患者の年齢、 性別、 体重等の他併用する薬剤により変わり得るが、 経口投与の場合、 通常、 成 人 1日当たり約 1〜 1 0 0 O m g程度、 特に約 5 0 m g〜8 0 O m g程度を投与 するのが好ましい。 本発明にかかる医薬に併用される高脂血症治療薬としては、 口バス夕チン、 シ ンバス夕チン、 プラバス夕チン、 フルバス夕チン、 アトルバス夕チン又はセリバ ス夕チン等のス夕チン系の薬剤が挙げられる。
本発明にかかる医薬に併用される肥満症治療薬としては、 マジンドール等が挙 げられる。
本発明にかかる医薬に併用される糖尿病治療薬としては、 インスリン製剤、 ス ルホニル尿素薬 （例、 グリベンクラミ ド、 トルプ夕ミド、 グリクロビラミド、 ァ セトへキサミド、 グリメピリ ド、 トラザミド、 グリクラジド等)、 インスリン分泌 促進薬 （例、 ナテグリニド等）、 スルホンアミ ド薬 （例、 グリブゾ一ル等)、 ビグ ァナイ ド薬 （例、 塩酸メトホルミン、 塩酸ブホルミン等)、 ひグルコシ夕一ゼ阻害 薬 (例、 ボグリボース、 ァカルボ一ス等)又はインスリン抵抗性改善薬 （例、 塩酸 ピオグリ夕ゾン等） 等が挙げられる。
本発明にかかる医薬に併用される高血圧治療薬としては、 ループ利尿薬 （例、 フロセミド徐放剤等)、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬（例、 カプトプリル、 力 ブトプリル徐放剤、 マレイン酸ェナラプリル、 ァラセプリル、 塩酸デラプリル、 シラザプリル、 リシノブリル、 塩酸べナゼプリル、 塩酸イミダブリル、 塩酸テモ 力プリル、 塩酸キナプリル、 トランドラプリル、 ぺリンドプリルエルプミン等)、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬 （例、 口サルタンカリウム、 カンデサル夕ン シレキセチル等)、 C a拮抗薬（例、塩酸二カルジピン、塩酸二カルジピン徐放剤、 二ルバジピン、 二フエジピン、 二フエジピン徐放剤、 塩酸べニジピン、 塩酸ジル チアゼム、 塩酸ジルチアゼム徐放剤、 二ソルジピン、 ニトレンジピン、 塩酸マ二 ジピン、 塩酸バルニジピン、 塩酸エホニジピン、 ベシル酸アムロジピン、 フエ口 ジピン、シルニジピン、ァラニジピン等）、 ?遮断薬（例、塩酸プロプラノロール、 塩酸プロブラノ口一ル徐放剤、 ピンドロ一ル、 ピンド口一ル徐放剤、 塩酸ィンデ ノロ一ル、 塩酸カルテオロール、 塩酸カルテオ口一ル徐放剤、 塩酸ブニトロロ一 ル、 塩酸プニトロロ一ル徐放剤、 ァテノロ一ル、 塩酸ァセブトロール、 酒石酸メ トプロロール、 酒石酸メ トプロ口一ル徐放剤、 二プラジロール、 硫酸ペンブト口 —ル、 塩酸チリソロ一ル、 カルベジロール、 フマル酸ピソプロ口一ル、 塩酸べ夕 キソロ一ル、 塩酸セリプロロール、 マロン酸ボピンドロール、 塩酸べバントロー ル等)、 a , ?遮断薬（例、 塩酸ラベ夕ロール、 塩酸ァロチノ口一ル、 塩酸ァモス ラロ一ル等） 又はひ遮断薬 （例、 塩酸プラゾシン、 塩酸テラゾシン、 メシル酸ド キサゾシン、 塩酸プナゾシン、 塩酸ブナゾシン徐放剤、 ゥラピジル、 メシル酸フ ェントラミン等） 等が挙げられる。
又、 本発明にかかる医薬は、 ヒトだけでなく、 他の哺乳動物 （例えば、 サル、 ゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 ネコ、 ゥサギ、 ラヅト、 マウスなど） に対しても、 投与する ことができる。
次に、 化合物 ( 1 ) で表わされるジベンジルァミノ化合物の製造方法の一例を 説明するが、 本発明の製造方法はこれに限定されるものではない。
また、 後述の反応を行う際に、 当該部位以外の官能基については必要に応じて あらかじめ保護しておき、 適当な段階においてこれを脱保護してもよい。
更に、 各工程において、 反応は通常行われる方法で行えばよく、 単離精製は結 晶化、 再結晶化、 カラムクロマトグラフィー、 分取 H P L C等の慣用される方法 を適宜選択し、 または組み合わせて行えばよい。
一般製法
一般式 （ 1 ) で表される化合物の製造方法について以下に例示する。
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000093_0002
製造方 '
Figure imgf000094_0001
(10) 製造方法 3
Figure imgf000094_0002
(式中、 R R R3、 R R5、 R6、 A、 環 B及び nは前記と同意であり、 Xはハロゲン原子であり、 Phはフエニル基である）
製造方法 1
工程 1— 1
一般的な還元的ァミノ化である。 一般式 （2) で表される化合物を溶媒中、 還 元剤の存在下、一般式（ 3 )で表ざれる化合物と反応させることにより一般式（ 4 ) で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、 例えば、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン (THF)、 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェ夕ン、 ジグリム等のェ一テル系溶 媒；ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメ 夕ン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェ夕ン等のハロゲン系溶媒； メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 t e r t—ブ夕ノール等の アルコール系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸プチル等のエステル系溶媒； 酢酸、 N , N—ジメチルホルムアミ ド等の極性溶媒等が挙げられ、 これらは単独 または併用することができる。 本反応における好ましい溶媒は、 クロ口ホルム又 はジクロロメタンである。
還元剤としては、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ 素ナトリウム、 水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、 本反応における好ましい 還元剤としては、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥムである。
工程 1一 2
一般的なアルキル化である。 一般式 （4 ) で表される化合物を溶媒中、 塩基の 存在下、 一般式（5 ) で表される化合物と反応させることにより一般式 （ 1— a ) で表される目的化合物の一つを得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン ( T H F )、 ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、 ジグリム等のェ一テル系溶 媒；ベンゼン、 トルエン、へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 t e r t—ブ夕ノール等のアルコール系 溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、 これらは単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、 N , N—ジメチルホルムアミ ドである。
塩基としては、 例えば水素化ナトリウム、 水素化カリウム等の水素化アルカリ 金属；ナトリウムエトキシド、 ナトリウムメトキシド、 カリウム t e r t—ブト キシド等のアルカリ金属アルコキシド； η—ブチルリチウム、 s e c—プチルリ チウム等のアルキルリチウム； リチウムジイソプロピルアミド、 ナトリウムアミ ド、 リチウムピストリメチルシリルアミ ド等のアルカリ金属アミ ド；炭酸ナトリ ゥム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ 金属；水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の水酸ィ匕アルカリ 金属； リン酸ナトリウム、 リン酸カリゥム等のリン酸アル力リ金属； トリエチル ァミン、 ピリジン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、 好ましくは 水素化ナトリウム又はカリウム t e r t一ブトキシドである。
また得られた目的化合物を造塩操作を行うことにより、 所望の塩を得ることが できる。
製造方法 2
工程 2— 1
一般的な還元的ァミノ化反応である。一般式（ 6 )で表される化合物を溶媒中、 還元剤の存在下、 一般式 （3 ) で表される化合物と反応させることにより一般式 ( 7 ) で表される化合物を得ることができる。
溶媒としては、例えば、 ジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメ夕ン、 クロ口ホルム、 四塩 化炭素、 1， 2—ジクロロェ夕ン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、 イソプロピルアルコール、 t e r t—ブ夕ノール等のアルコール系溶媒；酢酸ェ チル、 酢酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒； N , N—ジメチルホルムァ ミ ド等の極性溶媒等が挙げられ、 これらは単独または併用することができる。 本 反応における好ましい溶媒は、 ジクロロメ夕ン又はトルエンである。
還元剤としては、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ 素ナトリウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素ィ匕リチウム、 水素化アルミニウム などが挙げられ、 本反応における好ましい還元剤としては、 水素化ホウ素ナトリ ゥムである。
また、 別法として、 一般式 （6 ) と一般式 （3 ) を反応させて一旦 S c h i f f塩基とした後、 還元反応を行うこともできる。 S c h i f f塩基を生成する反 応は、 ベンゼン、 トルエン、 エタノール等の溶媒中、 無触媒若しくは塩酸、 酢酸 等の酸触媒の存在下、 共沸脱水による方法を行うか、 又は塩化メチレンやトルェ ン等の非プロトン性の溶媒中、 モレキュラーシ一ブス等の脱水剤を用いる方法が ある。 工程 2— 2
一般式 （2 ) を通常の還元反応で処理することにより得られた一般式 （8 ) で 表される化合物をトルエン、 テトラヒドロフラン、 クロ口ホルム等の溶媒中、 塩 化チォニルと反応させることにより、 一般式 （8 ) の水酸基がクロ口化された化 合物を得ることができる。 更に得られた化合物と一般式 （7 ) で表される化合物 を用いて工程 1—2と同様な反応を行うことにより、 一般式 （ 1一 a) で表され る目的化合物の一つを得ることができる。
製造方法 3
工程 3 - 1
一般的な還元的ァミノ化である。 一般式 （2 ) で表される化合物を溶媒中、 還 元剤の存在下、一般式（ 9 )で表される化合物と反応させることにより一般式（ 1 0 ) で表される化合物を得ることができる。
溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のェ一テル系溶媒；ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩 化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、 イソプロピルアルコール、 t e r t—ブ夕ノール等のアルコール系溶媒；酢酸ェ チル、 酢酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒； N , N—ジメチルホルムァ ミド等の極性溶媒等が挙げられ、 これらは単独または併用することができる。 本 反応における好ましい溶媒は、 ジクロロメタンである。
還元剤としては、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ 素ナトリウム、 水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、 本反応における好ましい 還元剤としては、 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリゥムである。
工程 3 - 2
一般的な求核置換反応である。 工程 1— 2と同様にして、 一般式 （1 0 ) で表 される化合物に、 一般式 （1 1 ) で表される化合物を反応させることにより、 一 般式 （ 1一 a ) で表される目的化合物の一つを得ることができる。
また、 このように環 Bを有する一般式 （ 1 1 ) で表される化合物を直接反応さ せる方法の他に、 公知の方法により化合物 （10) の窒素原子上に環 Bを構築す る方法がある。 この方法の一例として以下の製造方法 3' 及び製造方法 3" を挙 げる。
製造方法 35
の場合 C
Figure imgf000098_0001
工程 3， 一 1
一般式 （10) で表される化合物を溶媒中、 化合物 (12) と反応させる。 更 に得られた残渣を溶媒中、 酸の存在下、 ヒドラジン水和物と反応させることによ り目的化合物の一つである一般式 （l—b) で表される化合物を得ることができ る。
最初の反応に用いる溶媒としては、 例えば、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロ フラン、 ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン、 ジグリム等のェ一テル系溶媒； ベンゼン、 トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；酢酸 ェチル、 酢酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒； N, N—ジメチルホルム アミド等の極性溶媒等が挙げられ、 これらは単独または併用することができる。 本反応における好ましい溶媒は、 ジクロロメタ である。
次の反応に用いる溶媒としては、 例えば、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフ ラン、 ジォキサン、 1, 2—ジメ トキシェ夕ン、 ジグリム等のエーテル系溶媒； ベンゼン、 トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1, 2—ジクロ口ェ夕ン等のハロゲン系溶媒；メタ ノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 t e r t—プ夕ノール等のアル コール系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒； N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、 これらは単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、 1 , 2ージメトキシェタンである。
反応に用いる酸としては、 例えば塩酸、 硫酸、 硝酸等の無機酸； トリフルォロ 酢酸、 トリクロ口酢酸、 酢酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の 有機酸又はこれらの混合物が挙げられ、 好ましくはメタンスルホン酸である。 製造方法 3 "
の場合 (
Figure imgf000099_0001
工程 3，，— 1
一般式 （ 1 0 ) で表される化合物を溶媒中、 塩基の存在下、 プロモシアンと反 応させたのち、 得られた残渣を溶媒中、 ヒドロキシルァミンと反応させる。 更に 得られた残渣を溶媒中、 一般式 （ 1 3 ) で表される酸塩化物等のァシル化剤と反 応させることにより目的化合物の一つである一般式 （ l _ c ) で表される化合物 を得ることができる。
最初の反応に用いる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 イソプ 口ピルアルコール、 t e r t—ブ夕ノール等のアルコール系溶媒；ジェチルエー テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェ夕ン、 ジグリム 等のエーテル系溶媒；ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系 溶媒；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェ夕ン等 のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸プチル等のエステル系溶媒； N , N—ジメチルホルムアミ ド等の極性溶媒等が挙げられ、 これらは単独または 併用することができる。 本反応における好ましい溶媒は、 メタノールである。 同様に最初の反応に用いる塩基としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリ ゥム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属； リン酸ナ トリウム、 リン酸カリゥム等のリン酸アル力リ金属； トリェチルァミン、 ピリジ ン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、 好ましくは炭酸水素ナトリ ゥムである。 次の反応に用いる溶媒としては、 例えば、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフ ラン、 ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒； ベンゼン、 トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメ夕ン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロ口ェ夕ン等のハロゲン系溶媒；メ夕 ノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 t e r t—ブ夕ノール等のアル コール系溶媒； N , N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等の極性 溶媒等が挙げられ、 これらは単独または併用することができる。 本反応における 好ましい溶媒は、 ジォキサンである。
最後の反応に用いる溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロ フラン、 ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒； ベンゼン、 トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロ口ェ夕ン等のハロゲン系溶媒；酢酸 ェチル、 酢酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒； N , N—ジメチルホルム アミ ド、 ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、 これらは単独または 併用することができる。 本反応における好ましい溶媒は、 ピリジンである。
更に、 A、 B、 R 1乃至 R 6の部分は、 上記製造方法で化合物 ( 1 ) を合成した 後、 更に公知の方法により官能基変換を行ってもよい。
官能基変換反応としては、例えば、置換基 Aの末端がエステル体である場合は、 得られた化合物 （ 1— a ) を通常のエステル加水分解反応を行うことにより、 置 換基 Aの末端がカルボキシル基体を容易に得ることができる。 このエステル加水 分解反応に用いる溶媒としては、 例えば、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラ ン、 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；メ 夕ノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 t e r t —ブタノ一ル等のァ ルコール系溶媒、又は水が挙げられ、これらは単独または併用することができる。 同様にこのエステル加水分解反応に用いる塩基としては、 水酸化ナトリゥム、 水 酸ィ匕カリゥム、 水酸化リチウム等の金属水酸ィ匕物等が挙げられる。
また、 置換基 Aの末端の保護された水酸基を脱保護した後、 シァノ基、 カルボ キシル基等へ変換する方法がある。 上記製造方法の原料である一般式 （2) で表される化合物は、 従来公知の方法 により製造することができる。 以下にそのいくつかの例について説明する。
製造方法 4
Figure imgf000101_0001
(式中 R; R R5及び R7は前記と同じであり、 — CH2R8aは、 前記 R8に 相当する基である。）
一般式（15)で示されるァニリンと酸ハライド等を塩基存在下又は非存在下、 冷却下乃至加温下で有機溶媒、水、又は無溶媒中反応させることにより一般式（ 1
6)で示される化合物を合成することができる （工程 4-1)。 一般式 （16) で 示される化合物と水素化リチウムアルミニウム、 Red— Al、 水素化ホウ素ナ トリウム等の還元剤を冷却下乃至加温下で有機溶媒中反応させることにより一般 式 （17) で示される化合物を合成することができる （工程 4-2)。 一般式 （1
7)で示される化合物とアルキルハラィド等を塩基存在下又は非存在下、 冷却下 乃至加温下で有機溶媒、 水又は無溶媒中反応させることにより、 一般式 （18) で示される化合物を合成することができる （工程 4- 3)。 一般式 （18) で示さ れる化合物を、 ォキシ塩化リンと N, N—ジメチルホルムアミ ド等から調製した Vi 1 sme i e r試薬を用いて冷却下乃至加温下で有機溶媒、 又は無溶媒中反 応させることにより、 所望の原料の一つである一般式 （2— a) で示ざれる化合 物を合成することができる （工程 4-4)。 製造方法 5
Figure imgf000102_0001
(式中 R3、 R4、 R5、 I 11、 R12及び R13は前記と同じである。）
一般式 （19) で表わされるフエノールと、 式；（R11) (R12) (R13) CO H (式中、 I 11、 R 12及び R 13は前記と同じ） で示されるアルコールを、 トリ フエニルホスフィン存在下、 ァゾジカルボン酸ジェチル等の縮合剤を用いて、 冷 却下乃至加温下で有機溶媒、水、又は無溶媒中反応させることにより、一般式（ 2 0)で示される化合物を合成することができる （工程 5— 1)。一般式（20)で 示される化合物を、 ォキシ塩化リンと N， N—ジメチルホルムアミド等から調製 した V i 1 sme i e r試薬を用いて冷却下乃至加温下で有機溶媒、 又は無溶媒 中反応させることにより、 所望の原料の一つである一般式 （2— b) で示される 化合物を合成することができる （工程 5— 2)。
製造方法 6
Figure imgf000102_0002
(24) (2-c)
(式中 R3、 R4、 R5、 R11及び R12は前記と同じであり、 Xはハロゲン原子で ある。） J
一般式 （21) で表わされるハロベンゼンとブチルリチウムを有機溶媒中、 冷 却下乃至室温下で反応して発生するリチォ体を、 ケトン ·アルデヒド等で処理す ることにより、 一般式 （22) で表わされる化合物を合成することができる （ェ 程 6— 1)。一般式（22)で表わされる化合物を水酸化パラジウム等の触媒存在 下、室温下乃至加温下で有機溶媒、又は水中で水素添加することにより一般式（ 2 3) で表わされる化合物を合成することができる （工程 6— 2)。 一般式 （23) で表わされる化合物をプロモこはく酸イミ ド等のブロモ化剤を用いて、 冷却下乃 至加温下で有機溶媒、 又は無溶媒中反応させることにより、 一般式 （24) で表 わされる化合物を合成することができる （工程 6— 3)。一般式（24)で表わさ れる化合物とプチルリチウムを有機溶媒中、 冷却下乃至室温下で反応して発生す るリチォ体を、 N，N—ジメチルホルムアミ ド等で処理することにより、所望の原 料の一つである一般式 （2— c) で示される化合物を合成することができる （ェ 程 6— 4)。
製造方法 7
Figure imgf000103_0001
(25) (26) (2-d)
(式中 R3、 R4、 R5、 R7及び R8は前記と同じである。）
一般式 （25) で示されるフルォロベンゼン化合物と、 LDAまたはプチルリ チウム等を有機溶媒中、 冷却下乃至室温下で反応して発生するリチォ体を、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等で処理することにより一般式 （26) で示されるィ匕 合物を合成することができる（工程 7 - 1 )。一般式（26)で示される化合物と、 式；（R7) (R8) NHで表されるアミンを炭酸カリウム等の塩基存在下、 冷却下 乃至加温下で有機溶媒、 又は無溶媒中反応させることにより、 所望の原料の一つ である一般式（2— d)で示される化合物を合成することができる（工程 7- 2)。 以下、 本発明について、 実施例を挙げてさらに具体的に説明する。 本発明はこ れらにより何ら限定されるものではない。
実施例
実施例 1
N- [3 - (N， ーシクロペンチルメチルー] Νί， 一ェチルァミノ） 一 5, 6 , 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィルメチル] —Ν— [3 , 5—ビス （ト リフルォロメチル）ベンジル] 一 （ 2—メチル一 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミン
a) N— [3 - (N， ーシクロペンチルメチルー N，ーェチルァミノ） 一 5, 6 , 7， 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—^ Γルメチル] ― (2—メチル一 2H ーテトラゾ一ルー 5—ィル） ァミン
3— (N—シクロペンチルメチル一 N—ェチルァミノ） 一 5， 6 , 7， 8—テ トラヒドロナフ夕レン一 2—カルボアルデヒド （333mg) 及び 5—ァミノ一 2—メチルテトラゾ一ル （23 1 mg-) のクロ口ホルム溶液 ( 10ml) に室温 攪拌下、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （745mg) を加え、 続いて 酢酸 （ 13 /1) を加えた。 反応液を終夜攪拌した後、 水素化ホウ素ナトリウム (5 Omg)、 メタノール（3ml) を加えてさらに 2時間攪拌した。反応液を飽 和炭酸水素ナトリウム水、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 有機層を硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後、 硫酸ナトリウムをろ去、 濃縮して得られた残さをカラムクロ マトグラフィ一 （n—へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1→3 ： 1) で精製すること により表題化合物 （254mg， 59%) を得た。
^NMRiCDC^, 400MHz)d: 1.01(t, J=7.1Hz5 3H), 1.10 -1.30(m, 2H),
1.30- 1.62(m, 4H)， 1.67-1.82(m5 6H)5 1.93-2.10(m, 1H)， 2.63 -2.77(m5 4H), 2.81(d， J=7.1Hz, 2H), 2.94(q， J=7.1Hz, 2H), 4.14(s, 3H), 4.51(d5 J=5.8Hz, 2H), 5.35-5.50(brs, 1H)5 6.87(s, 1H)， 7.03(s, 1H).
b) N— [3—（N， 一シクロペンチルメチルー N， ーェチルァミノ）一 5, 6, 7 , 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィルメチル] —N— [3 , 5—ビス ベンジル] 一 （2—メチルー 2 H—テトラゾ一ルー 5 _ ィル） ァミン
実施例 1の a) で得られた N— [3— (Ν' ーシクロペンチルメチル一Ν， - ェチルァミノ） 一 5， 6, 7 , 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィルメチル] - ( 2 _メチル _ 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミン （ 12 lmg) の Ν, N—ジメチルホルムアミ ド （DMF) 溶液 （2ml) に室温攪拌下、 水素化ナト リウム （16mg) を加えた。 反応液を 1時間攪拌した後、 3, 5_ビス （トリ フルォロメチル） ベンジルプロミ ド （73 /1) を加えてさらに終夜攪拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 水及び飽和食塩水で順次洗浄した。 有 機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、 硫酸ナトリウムをろ去、 濃縮して得られた 残さをカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1) で精 製することにより表題化合物 (102mg5 52 %) を得た （表 1参照）。
実施例 2
3— {[N— [3— (Ν'—シクロペンチルメチル一 N'—ェチルァミノ）一 5 , 6, 7 , 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィルメチル] — Ν— (2—メチルー 2 Η—テトラゾ一ル—5—^ fル） ァミノ] メチル } — 5—トリフルォロメチルべ ンゾニトリル
a) 3—ブロモメチル一 5—トリフルォロメチルベンゾニトリル
3—ヒドロキシメチル一 5—トリフルォロメチルベンゾニトリル（ 1. 00 g) 及び四臭化炭素（ 1. 81 g)のジクロロメタン溶液（ 1 Oml)に氷冷攪拌下、 トリフエニルホスフィン （1. 37g) を加え 30分攪拌を続けた後、 反応液を 濃縮して得られた残さをカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1) で精製することにより表題化合物 （1. 11 g， 84%) を得た。 1匪 (CDC13， 400MHz) d: 4.50(s5 2H), 7.85(s3 1H)， 7.87(s, 2H).
b) 3— {[N- [3— (N， 一シクロペンチルメチル一 N， ーェチルァミノ） - 5 , 6, 7， 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィルメチル] 一 N— (2—メ チルー 2 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァミノ] メチル } —5—トリフルォロメ チルベンゾニトリル
実施例 1の a) で得られた N— [3— （N3 —シクロペンチルメチルー N， 一 ェチルァミノ） 一5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィルメチル] - (2—メチル一 2 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミン （132mg) の DM F溶液 (2ml) に室温攪拌下、 水素化ナトリウム （ 17mg) を加えた。 反応 液を 1時間攪拌した後、 実施例 2の b) で得られた 3—プロモメチルー 5—トリ フルォロメチルベンゾニトリル （ 1 14mg) を加えてさらに終夜攪拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 水及び飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、 硫酸ナトリウムをろ去、 濃縮して得られ た残さをカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1) で精 製することにより表題化合物 （86mg, 44%) を得た （表 1参照）。
実施例 3
N- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N— [6— (Ν' - シクロペンチルメチル一Ν，—ェチルァミノ）インダン一 5—ィルメチル]一（2 —メチルー 2 Η—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァミン
実施例 1と同様な方法で表題化合物を得た （表 1参照)。
実施例 4
Ν— [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] — Ν— [6— (Ν， - シクロペンチルメチルー Ν，—ェチルァミノ）ィンダン一 5—ィルメチル]― (2 一メチル— 2 Η—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァミン 塩酸塩
実施例 3で得られた Ν— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ― Ν- [6 - (Ν' —シクロペンチルメチル— Ν， 一ェチルァミノ） ィンダン一 5 —ィルメチル] ― (2—メチルー 2 Η—テトラゾール— 5—ィル） ァミン （55 Omg) の n—へキサン溶液 （ 12ml) に室温攪拌下、 1規定塩酸—ジェチル エーテル （0. 76ml) を滴下した。析出した固体を濾取、 乾燥することによ り表題化合物 （332mg) を得た （表 1参照)。
実施例 5
N- [6 - (Ν' ーシクロペンチルメチル一 N' ーェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル]— Ν—（ 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） — [3, 5—ビス（ト リフルォロメチル） ベンジル Ί ァミン 実施例 1と同様の方法で得られた化合物 N— [6- (Ν' —シクロペンチルメ チル一 N' —ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] — Ν— [3, 5—ビス (トリフルォロメチル） ベンジル] ― (2—トリフエ二ルメチルー 2Η—テトラ ゾ一ルー 5—ィル） ァミン （75mg) の酢酸ェチル溶液 （ 1ml) に室温攪抨 下、 4規定塩酸—酢酸ェチル （3ml) を滴下した。 室温で 1. 5時間攪拌した 後、 1規定水酸化ナトリウム水、 ついでクェン酸水溶液を加えてから酢酸ェチル で抽出、 水及び飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した 後、 硫酸ナトリウムを濾去、 濃縮して得られた残さを分取用 TLCプレート （n —へキサン：酢酸ェチル =2： 1)で精製することにより表題化合物（24 mg, 46%) を得た （表 1参照）。
実施例 6
N- [6 - (N， 一シクロペンチルメチルー N， 一ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] 一 N— [3 , 5—ビス （トリフルォロメチル）ベンジル] 一 （ピ リミジン一 2—ィル） ァミン 塩酸塩
a) N—シクロペンチルメチル一 N— {6— [[3 , 5 _ビス （トリフルォロ メチル） ベンジルァミノ] メチル] インダン一 5—ィル } ーェチルァミン
6― (N—シクロペンチルメチル一 N—ェチルァミノ） インダン— 5—カルボ アルデヒド （ 1. 09 g) 及び 3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジルァ ミン （ 1. 26 g) のジクロロメ夕ン溶液 （20ml) に室温攪拌下、 トリァセ トキシ水素化ホウ素ナトリウム （ 1. 70 g) を加え、 反応液を終夜攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 有機層を 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 硫酸ナトリウムをろ去、 濃縮して得られた残さを カラムクロマトグラフィー (n—へキサン：酢酸ェチル = 6 : 1) で精製するこ とにより表題化合物 （ 1. 65 g, 83%) を得た。
1籠 (CDC13， 300MHz) d: 0.95(t, J=7.1Hz, 3H)， 1.04 -1.22(m5 2H)，
1.35-1.78 (m56H)， 1.90-2.17 (m, 3H), 2.78(d, J=7.4Hz, 2H), 2.75 -2.95(m, 6H), 3.84(s, 2H)， 3.88(s, 2H)， 7.07(s, 1H), 7.12(s， 1H), 7.75(s,lH)37.83(s52H). b) N- [6 - (N， ーシクロペンチルメチルー N' —ェチルァミノ） イン ダン一 5—ィルメチル] 一 N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 （ピリミジン一 2—ィル） ァミン
実施例 6の a)で得られた N—シクロペンチルメチル一 N— {6— [[3, 5 - ビス （トリフルォロメチル） ベンジルァミノ] メチル] インダン一 5—ィル } - ェチルァミン （ 15 Omg) 及び 2—クロ口ピリミジン （ 69mg) のトルエン 溶液 （3ml) に室温攪拌下、 トリェチルァミン （0. 17ml) を加えた後、 反応液を終夜還流攪拌した。 反応液を濃縮して分取用 TLCプレート （n—へキ サン：酢酸ェチル =6： 1)で精製することにより表題化合物（68mg, 39%) を得た。
1醒 (CDC13， 400MHz) 0.92(t， J=7.1Hz， 3H), 0.97 -1.12(m, 2H),
1.30- 1.60(m, 6H)， 1.83-2.08(m, 3H)， 2.80-2.93(m5 8H), 4.86(s, 2H), 5.06(s, 2H), 6.59(t5 J=4.7Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 7.04(s, 1H), 7.66(s3 2H)， 7.71(s, 1H)， 8.36(d3J=4.7Hz,2H).
c) N— [6- (N， 一シクロペンチルメチル一 N' —ェチルァミノ） イン ダン一 5—ィルメチル] -N- [3, 5—ビス (トリフルォロメチル） ベンジル] — (ピリミジン一 2—ィル） ァミン 塩酸塩
実施例 6の b) で得られた N— [6— (N， 一シクロペンチルメチル一 N' ― ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] —N— [3， 5—ビス （トリフルォ ロメチル） ベンジル] 一 （ピリミジン一 2—ィル） ァミン （68mg) を実施例 4と同様の方法に従って、 表題化合物 (5 Omg) を得た （表 2参照）。
実施例 7
N- [6— (N， 一シクロペンチルメチル一N， 一ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] — N— [3 , 5—ビス （トリフルォロメチル）ベンジル] 一 （ 5 —メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） ァミン
実施例 6の a)で得られた N—シクロペンチルメチル一 N— {6- [[3, 5— ビス （トリフルォロメチル） ベンジルァミノ] メチル] インダン一 5—ィル } - ェチルァミン （50 Omg) のジクロロメタン溶液 （20ml) に氷冷攪拌下、 ジケテン （85 zl) を加えて 2時間攪拌を続けた。 反応液を濃縮して得られた 残さの一部 （250mg) をジメトキシェ夕ン （0. 7ml) に溶解、 氷冷攪拌 下、 メタンスルホン酸 （0. 56ml) を滴下、 続いてヒドラジン水和物 (0. 21ml) を滴下した。 反応液を室温で 5日間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水を加えて酢酸ェチルで抽出を行い、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 有機 層を硫酸ナトリウムで乾燥した。 硫酸ナトリウムを濾去後、 濃縮して得られた残 さを分取用薄層クロマトグラフィー （TLC) プレート （n-へキサン：酢酸ェチ ル =4 ： 1) で精製することにより表題ィ匕合物 (58mg) を得た （表 2参照)。 実施例 8
5- {N- (6— {[Ν' 一 [3， 5_ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] -N' 一（5—メチル一 [1， 2, 4] ォキサジァゾ一ル一 3 _ィル）ァミノ] メ チル } インダン一 5_ィル） 一 Ν—ェチルアミノ}ペンタン酸 塩酸塩
a) 5— [N- (6— {[N， 一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジ ル] — N， 一 （5—メチル一 [1, 2, 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） アミ ノ] メチル } インダン一 5—ィル） 一N—ェチルァミノ] ペン夕ン酸メチル 実施例 6の a) と同様にして得られた 5— (N- {6- [Ν' - (3， 5—ビ ス (トリフルォロメチル) ベンジルァミノ） メチル] インダン一 5—ィル } -Ν —ェチルァミノ） ペンタン酸メチル（50 Omg)及び炭酸水素ナトリゥム （ 1 6 Omg) のメタノールけん濁液 （10ml) に室温攪拌下、 プロモシアン （1 65mg) を加えて 2時間攪拌を続けた。
反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 有機層を 硫酸ナトリウムで乾燥した。 硫酸ナトリウムを濾去後、 濃縮して得られた残さを 1， 4—ジォキサン （5ml) に溶解し、 ヒドロキシルァミン水溶液 （50%, 0. 14ml) を加えて、 室温で 5時間攪拌した。 反応液を濃縮して得られた残 さをピリジン （10ml) に溶解し、 氷冷攪拌下、 塩化ァセチル （0. 1ml) を加えた。 室温で 30分攪拌を続けた後、 130°Cで 3時間攪拌した。 反応液を 濃縮、得られた残さをカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) で精製することにより表題化合物 (178mg, 31%) を得た。
1醒 (CDC13, 300MHz ) δ： 0.88(t, J=7.0Hz, 3H)3 1.25 -1.60(m3 4H), 1.95-2.10(m3 2H), 2.20(t, J=7.3Hz, 2H), 2.49(s, 3H), 2.70 -2.90(m, 8H)， 4.56(s32H), 4.72(s， 2H)， 6.99(s31H)， 7.02(s， 1H)， 7.65(s， 2H)， 7.72(s, 1H). b) 5— {N— (6— {[N， 一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジ ル] _N， 一（ 5ーメチルー [ 1， 2 , 4]ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）ァミノ] メチル } インダン一 5—ィル） —N—ェチルアミノ}ペン夕ン酸 塩酸塩
実施例 8の a) で得られた 5— [N- (6 - {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフ ルォロメチル）ベンジル] — Ν， 一 （5—メチルー [ 1， 2 , 4] ォキサジァゾ —ル一3—ィル） ァミノ] メチル } インダン一 5—^ Τル） _N—ェチルァミノ] ペンタン酸メチル （ 178mg) のテトラヒドロフラン一メタノール （THF— MeOH) 溶液 （4 ： 1 , 5ml) に室温攪拌下、 水酸化ナトリウム水溶液 （4 N, 2ml) を加えた。 反応液を終夜攪拌した後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出 し、 水及び飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、 硫酸ナトリウムを濾去し、濃縮して得られた残さをカラムクロマトグラフィー（n 一へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製した。 得られた化合物の n—へキサン 溶液 （7ml) を室温攪拌下、 1規定塩酸—ジェチルェ一テル （0. 3ml) を 滴下した。 析出する固体を濾取、 乾燥することにより表題化合物 （ 158mg, 86%) を得た （表 2参照)。
実施例 9
t r ans— 4一 {[N— (2- {[Ν' - [3 , 5—ビス （トリフルォロメチ ル）ベンジル] _Ν' 一 (2—メチルー 2 Η—テトラゾールー 5—ィル） ァミノ] メチル } 一 4—トリフルォロメトキシフエニル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸メチル
a) 5— {[3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ァミノ } —2—メ チルー 2 H—テトラゾ一ル
3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンズアルデヒド （6. 71g) 及び 5 —ァミノ— 2—メチルテトラゾ一ル （3. 30 g) のトルエン溶液 (7 Oml) を 4時間加熱還流した。反応液を濃縮して得られた残さをェ夕ノール（ 70 m 1 ) に溶解、 室温攪拌下、 水素化ホウ素ナトリウム （ 2. 10 g) を加えた。 反応液 を室温で 30分攪拌した後、 飽和塩化アンモニゥム水を加えて酢酸ェチルで抽出 を行い、 水及び飽和食塩水で順次洗净し、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。 硫酸ナトリウムをろ去、濃縮して得られた残さをイソプロパノール—水（3： 7 , 50ml) で再結晶することにより表題ィ匕合物を得た。
Figure imgf000111_0001
7.79(s,lH), 7.83(s32H)。
b) t r ans— 4— {[N— （2— {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] — Ν， ― （2—メチル一2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァ ミノ] メチル } —4—トリフルォロメトキシフエニル） 一Ν—ェチルァミノ] メ チル } シクロへキサンカルボン酸メチル
t rans- 4— {[N—ェチル一 N— ( 2—ヒドロキシメチル— 4一トリフ ルォロメトキシフエ二ル）ァミノ]メチル }シクロへキシルカルボン酸メチル (3 3 Omg) のクロ口ホルム溶液 （5ml) に氷冷攪拌下、 塩化チォニル （0. 0 74ml) を加えて 10分攪袢を続けた。 反応液を炭酸水素ナトリウム水で処理 し、 酢酸ェチルで抽出した後、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 有機層を硫酸ナ トリゥムで乾燥した。硫酸ナトリゥムを濾去、濃縮して得られた残さを DMF ( 3 m 1 )に溶解した。この溶液を実施例 9の a )で得られた 5— [[ 3， 5—ビス（ト リフルォロメチル）ベンジル] ァミノ]— 2—メチルー 2 H—テトラゾ一ル （3 3 lmg) と水素化ナトリウム （5 lmg) の DMF溶液 （3ml) に室温下、 攪袢しながら滴下した。 15分攪拌を続けた後、 飽和塩化アンモニゥム水を加え て酢酸ェチルで抽出を行い、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 有機層を硫酸ナト リウムで乾燥した。 硫酸ナトリウムを濾去し、 濃縮して得られた残さをカラムク 口マトグラフィ一 （n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製することにより 表題化合物 (366 mg, 62%) を得た （表 2参照）。
実施例 169
t rans- (4- {[N- (2— {[Ν' - [3， 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] 一 N' — （2—メチルー 2 Η—テトラゾ一ル一5—ィル） アミ ノ] メチル } — 5—メチルー 4 _トリフルォロメチルフエニル） 一 Ν—ェチルァ ミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸ェチル
a) 2—フルオロー 4—メチル一 5—トリフルォロメチルベンズアルデヒド 5—フルォロ一 2—ョ一ドトルエン （ 110. 6 g) および沃ィ匕銅 （ 76. 2 g) の N—メチルモルホリン懸濁液 （200ml) に、 120°C攪拌下、 フルォ ロスルホニル （ジフルォロ） 酢酸メチル （150g) を 2時間かけて滴下した。 同温にて 3. 5時間攪拌を続けた後、 反応液を常圧蒸留して黄色液体を得た。 こ れをへキサン （300ml) で希釈して飽和食塩水で洗浄し、 有機層を硫酸ナト リウムで乾燥した。 硫酸ナトリウムをろ去して得られたへキサン溶液を、 テトラ ヒドロフラン（300ml)と 1. 0M s—プチルリチウム'へキサン溶液（6 00ml) を— 78°Cで冷却攪 ί:半した溶液に 1. 5時間かけて滴下した。 さらに 1時間攪拌を続けた後、 Ν， Ν—ジメチルホルムアミド（57ml)を滴下した。 滴下終了後、 2規定塩酸水 （600ml)加えて室温に戻した。 これをへキサン で抽出し、 水及び飽和食塩水で洗浄、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。 硫酸 ナトリウムをろ去、 濃縮を行って表題ィ匕合物 （61. 54 g, 52%) を得た。
1醒 (CDC13, 300MHz) 2.56(s5 3H)， 7.14 (d, J=10.7Hz， 1H), 8.15(d, J=6.8Hz, 1H)， 10.32(s, 1H).
b) t rans— 8 {4- [(N—ェチルァミノ） メチル] シクロへキシル } 酢酸ェチル
b- 1) trans-4- (エトキシカルボニルメチル) シクロへキサンカル ボン酸
4—ォキソシクロへキサンカルボン酸ェチル（ 150 g)のエタノール溶液（6 00ml) に室温攪袢下、 水酸化ナトリウム （38. 8 g) を加えた。 反応液を 1時間攪拌した後、 ジェチルホスホノ酢酸ェチル （192ml) を加えた。 この 反応液に氷冷攪拌下、 21%ナトリウムエトキシド /エタノール溶液（363ml) を 1時間かけて滴下した。 1時間攪拌を続けた後、 酢酸 （126ml) を加えて から、 蟻酸アンモニゥム （ 111 g) 及びパラジウム炭素 （5%, 15 g) を加 えて 60°Cで 6時間加温攪拌した。 反応液を室温に戻した後、 不溶物をセライト でろ去、 濃縮して得られた残渣を酢酸ェチルで希釈し、 2規定塩酸水、 水及び飽 和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 硫酸ナトリウ ムをろ去、 濃縮して表題化合物の粗精製物 (180. 4g) を得た。
b— 2) t rans- [4 - (N—ェチルカルバモイル） シクロへキシル] 酢 酸ェチル
b- 1) で得られた t rans— 4— （エトキシカルボニルメチル） シクロへ キサンカルボン酸の粗精製物 （180. 4 g) のテトラヒドロフラン溶液 （20 0ml) に室温攪拌下、 塩化チォニル （74ml) を加えた。 反応液を 3時間攪 拌した後、 濃縮を行って酸クロリドを得た。 テトラヒドロフラン （250ml) と 70 %ェチルァミン水 （250ml) に氷冷攪拌下、 上記酸クロリドのテトラ ヒドロフラン溶液 （80ml) を滴下した。 この反応液を 30分攪拌した後、 水 (80◦ ml)を加えて酢酸ェチルで抽出し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、 硫酸ナトリウムをろ去、 濃縮して得られ た残渣をへキサン一酢酸ェチルより再結晶して表題化合物 (78. 9 g, 4一才 キソシクロへキサンカルボン酸ェチルからの収率 37%) を得た。
1匪 (CDC13, 300MHz) 6: 0.90- 1.10(m， 2H), 1.13(t， J=7.3Hz, 3H)， 1.25(t, J=7.1Hz3 3H)， 1.40 - 1.60(m, 2H), 1.72 -1.95(m5 5H)3 1.99(m5 1H)， 2.19(d3 J=6.8Hz, 2H), 3.28(m3 2H)， 4.13(q3 J=7.1Hz， 2H)3 5.39(brs, 1H).
b- 3) trans— 8 {4— [(N—ェチルァミノ） メチル] シクロへキシ ル}酢酸ェチル
t rans - [4 - (N—ェチルカルバモイル） シクロへキシル] 酢酸ェチル ( 100 g) 及び水素化ホウ素ナトリウム （75. 2 g) のテトラヒドロフラン 懸濁液（800ml)に還流攪拌下、酢酸（ 114 m 1 )を 1時間かけて滴下し、 反応液をさらに 2時間攪拌した。 反応液を氷冷攪拌下、 水 （200ml) を滴下 してクェンチした。 1. 5規定水酸化ナトリウム水 （ 1000ml) を加えてか ら酢酸ェチルで抽出、 水及び飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸ナトリゥ ムで乾燥した後、硫酸ナトリウムをろ去、濃縮して得られた残渣をエタノール（5 00ml) に溶解し、 室温攪拌下、 4規定塩酸—酢酸ェチル （125ml) を滴 下した。 さらに 20時間攪拌を続けた後、 酢酸ェチルで希釈し、 2規定水酸化ナ トリウム水、 水及び飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥 した後、 硫酸ナトリウムをろ去、 濃縮して表題ィ匕合物 （81. 9 g, 87%) を 得た。
NMR(CDC13, 300MHz ) δ： 0.82-1.08(m, 4H), 1.10(t, J=7.1Hz, 3H)5 1.25(t5 J=7.1Hz, 3H), 1.37(m, 1H)， 1.66 - 1.88(m， 5H), 1.99(m, 1H), 2.18(d, J=6.8Hz, 2H)， 2.44(d3 J=6.6Hz， 2H)， 2.62(q, J=7.1Hz, 2H)， 4.12(q, J=7.1Hz， 2H). c) trans- (4- {[N- (2— {[N， 一 [3, 5—ビス （トリフルォ ロメチル） ベンジル] 一 N' - ( 2 _メチル一2 H—テトラゾ一ル—5—ィル） ァミノ] メチル } — 5—メチルー 4一トリフルォロメチルフエニル） 一 N—ェチ ルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸ェチル
c- 1) t rans- (4— {[ 一ェチル一 一 （ 2—ヒドロキシメチル一 5 ーメチル一 4一トリフルォロメチルフェニル) ァミノ]メチル }シクロへキシル） 酢酸ェチル p—トルエンスルホン酸塩
2—フルオロー 4—メチルー 5—トリフルォロメチルベンズアルデヒド （47. 03 ：)、 t rans - {4- [(N—ェチルァミノ） メチル] シクロへキシル } 酢酸ェチル （57. 05 g) および炭酸カリウム （94. 5 g) のトルエン溶液 (47 Oml) を 48時間加熱還流した。 反応液を室温に戻して水、 硫酸水素力 リゥム水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。 硫酸マグネシウムをろ去して得られた溶液にエタノール （100ml) を加えて 室温攪拌下、 水素化ホウ素ナトリウム （4. 31 g) を加えた。 反応液を 1時間 攪拌後、 塩化アンモニゥム水 （200ml) を加えて分層した。 有機層を水及び 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 硫酸ナトリゥムをろ去、 濃縮して得られた残さをジェチルェ一テル（ 1060ml)に溶解し室温攪拌下、 p—トルエンスルホン酸水和物 （43. 4 g) を加えて 2時間攪拌を続けた。 析 出した結晶を濾取、 乾燥して表題化合物 ( 120 g, 32%) を得た。
腿 (CDC13, 300MHz) d: 0.70-1.14(m5 4H)， 1.21(t, J=7.1Hz3 3H), 1.23(t3 J 1Hz, 3H), 1.42(m3 1H)， 1.50-1.78(m, 4H), 1.93(m, 1H), 2.09(d, J=6.7Hz, 2H), 2.36(s5 3H), 2.54(s, 3H), 3.10 -4.15(m, 4H), 4.09(q, J=7.1Hz, 2H), 4.85-5.25(m, 2H), 7.07(d, J=8.0Hz, 2H)， 7.33(s3 1H)， 7.54(s, 1H), 7.77(d3 J=8.0Hz, 2H), 11.57(brs3 1H).
c-2) trans- (4一 {[N- (2 - {[N， - [3, 5—ビス （トリフ ルォロメチル） ベンジル] — N， 一 （2—メチル—2 H—テトラゾ一ルー 5—ィ ル） ァミノ] メチル } —5—メチル一4一トリフルォロメチルフエニル） 一 N— ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸ェチル
t rans—（4一 {[1^ーェチル一1^— (2—ヒドロキシメチルー 5—メチル —4—トリフルォロメチルフエニル） ァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸ェ チル p—トルエンスルホン酸塩（ 120 g)および炭酸水素ナトリウム（32. 3 g) のトルエン一水溶液 （480— 480ml) を室温で 3◦分攪拌した後分 層した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。 硫酸マグネシウムをろ去して得た溶液を、 塩化チォニル （17. 65ml) のト ルェン溶液（360ml) を氷冷攪拌している所に滴下した。室温で 30分攪拌 を続け、 反応液にピリジン （33 ml) を加えた後、 水及び飽和食塩水で順次洗 浄し、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。 硫酸ナトリウムをろ去、 濃縮して得 られた残さ及び実施例 9 a) で得られた 5— {[3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル）ベンジル]アミノ}一 2—メチルー 2 H—テトラゾ一ル （69. 7 )の1^， N—ジメチルホルムアミド溶液 （900ml) に室温攪拌下、 t一ブトキシカリ ゥム （27. 5 g) を加えた。 2時間攪拌を続けた後、 飽和塩化アンモニゥム水 を加えて酢酸ェチルで抽出を行い、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 有機層を硫 酸ナトリウムで乾燥した。 硫酸ナトリウムをろ去、 濃縮して得られた残さをカラ ムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =4: 1) で精製し、 表題化合 物 （118 g, 80%) を得た （表— 34参照)。
実施例 170
t rans- (4一 {[N— (2- {[N3 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] — N， 一 （2—メチル _ 2 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） アミ ノ] メチル } 一 5—メチルー 4—トリフルォロメチルフエニル） 一 N—ェチルァ ミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 t r ans- (4一 {[N— (2— {[Ν' ― [3, 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] — N' — （2—メチルー 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） アミ ノ] メチル } 一 5—メチル一 4—トリフルォロメチルフエニル） 一 Ν—ェチルァ ミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸ェチル （ 1 18 g) のエタノール溶液 （3 26ml) に室温攪拌下、 4規定水酸化ナトリウム水溶液 ( 163ml) を加え た。 反応液を 60°Cで 2時間攪拌した後、 氷冷攪拌下、 クェン酸水を加えて中和 してから酢酸ェチルで抽出、 水及び飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥した後、 硫酸ナトリウムをろ去、 濃縮して得られた残さをカラム クロマトグラフィ一 （n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し表題化合物 ( 104g, 92%) を得た （表— 34参照)。
実施例 142
t r ans- (4— {[N— (2— {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] — Ν， ― （2—メチル—2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） アミ ノ] メチル } 一 5—メチル一 4—トリフルォロメチルフエニル） 一 Ν—ェチルァ ミノ] メチル } シクロへキシル) 酢酸 塩酸塩
t r ans - (4一 {[N— （2— {[N， - [3 , 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] —N' — （2—メチル—2 H—テトラゾ一ル—5—ィル） アミ ノ] メチル } — 5—メチルー 4—トリフルォロメチルフエニル） 一 N—ェチルァ ミノ] メチル } シクロへキシル) 酢酸 （130mg) のエーテル溶液 （ 1. 5m 1) に室温攪拌下、 1規定塩酸—エーテル （0. 20ml) を加えた。 析出した 固体を濾取、 乾燥して表題化合物 ( 128mg, 94%) を得た （表 29参照)。 実施例 168
t r ans- (4一 {[N- (2 - {[N， ― [3, 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] 一 N， - ( 2—メチル—2 H—テトラゾールー 5—ィル） アミ ノ] メチル } 一 5—メチルー 4—トリフルォロメチルフエニル） 一 N—ェチルァ ミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 メタンスルホン酸塩
t r ans- (4— {[N— (2— {[N， 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] —N' ― (2—メチル— 2 H—テトラゾール一 5 Γル） アミ ノ] メチル } —5—メチル一4—トリフルォロメチルフエニル） 一 N—ェチルァ ミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 （96. 3 g) の酢酸ェチル溶液 (580 ml) に室温攪拌下、 メタンスルホン酸 （13. 56ml) を加えた。 15時間 攪拌を続けた後、 析出した固体を濾取、 乾燥してメタンスルホン酸塩の酢酸ェチ ル和物を得た。 これをヘプタン一酢酸ェチル（3: 1, 990ml)にけん濁して 80°Cで 20時間加熱攪拌を行った後、 室温に戻して濾取、 乾燥して表題化合物 (91. 0 g, 83%) を得た （表 34参照)。
実施例 1〜9、 142、 168、 169、 170と同様にして、 実施例 10〜 〜： 141、 143〜167の化合物を得た。 これらを実施例 1~9、 142, 1 68、 169、 170と共に表 1〜34に示す。
表一
Figure imgf000118_0001
LU
Figure imgf000119_0001
zー挲 l 0ll0/C00Zdf/X3d ε6εο ooz O 表一 3 実施例 構造式 NMR (5値、 300MHz )
CDC13:
1 卜 1 N 0.90(t,J=6.9Hz,3H)，0.95- 1.15(m,2H)，
1.30-1.62(m,6H),1.59(t,J=7.2Hz,
3H),1.91(m, lH),2.03(m,2H),2.75(d,
11 J=7.5Hz,2H)J2.70-2.93(m,6H)}
4.48(q,J=7.2Hz,2H)，4.66(s,2H),
4.86(s,2H),6.99(s,lH),7.04(s3lH),
7.66(s,2H),7.71(s,lH)
？ F3 『 CD 013：
n j¾w十 T一 7 fiHv 、 n
Figure imgf000120_0001
1.30-1.56(m,6H),1.90(m,lH),
12 2.02(m,2H),2.68-2.88(m,8H),
3.76(s,3H),4.63(s,2H),4.81(s,2H),
7.00(s,lH)，7.04(s,lH),
7.67(s,2H),7.69(s,lH)
GDC13:
0.75-0.95 (m, lH),0.95(t,J=7.0Hz,3H), f 丫 1.00- 1.20(m,2H)， 1.30-1.60(m，5H)，
1.80-2.10(m,3H), 2.70-2.93(m,8H),
13 4.65(s,2H),4.70(s,2H),6.67(d,J=8.2
Hz,2H),6.76(t,J=7.2Hz,lH),
7.04(s,lH),7.09(s5lH),7.20(dd,J=
7.2,8.2Hz,2H),7.72(s,2H),7.79(s,lH)
DMSO-d6:
丄 <¾ ^ N Π 0/1 + T-fi QUi7 QU\ n Q9_ 1 1 ( m \
1.25-1.58(m,6H),l.83(111, 1H),
14 1.97(m,2H),2.04(s,3H),2.13(s,3H),
2.62-2.90(m,8H),4.64(s,2H),4.76(s,
2H),6.91(s,lH),7.09(s,lH),7.91(s,
1H),7.93(S,1H),8.31(S 1H)
DMSO-d6:
Λ丫 0.79(t,J=6.9Hz,3H),1.02-1.12(m,2H),
1.27-1.62(m,6H),l.86-2.05(m,3H),
2.75(t,J=7.3Hz,2H)32.87(t,J=7.3Hz,
15 2H),3.00-3.70(m,4H),4.92(s,2H),
5.02(s,2H),6.90(d,J=3.5Hz,lH),
7.17(s, lH),7.34(s, lH)7.50(brs31H)，
7.83(s,lH)38.00(s,lH) 6ΐΐ
Figure imgf000121_0001
01蒙 OOZdf/ェ:) d ε6εο請 ooz OAV 表一 5
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
-
Η2εΓΖ="
表一 7
Figure imgf000124_0001
oo
Figure imgf000125_0001
表一 9
)， 1丄 QVim， 1丄TT、
， ，
Figure imgf000126_0001
表一 1 0
Figure imgf000127_0001
表一 1 1
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
(HfHfe 98H02 ;=Z=„· ·
))ε H ΐ^εε S白白，.
オε
(() )Hr28T/H9寸 ΗΓ65ss
ト.
Ηϊ06 •
H曰
92S曰 ""
H0 Z= s9 HSs. z ：— 1 3
Figure imgf000130_0001
表一 1 4
Figure imgf000131_0001
表一 1 5
, ώnυ_1 ·ο QRοCm S oTn'ノi，
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
)qqs H8 H86SJJ S. ()q HH i9ssJ--
Figure imgf000134_0001
ρ6 " " HiHZε/Η 6..
Figure imgf000135_0001
)H H09s白..
(/H ssH2L卜o白-.
(3 )Hs0o白
H H2 Ηΐ2 •
δ ¾e白一 ". s s
Figure imgf000136_0001
HE OA白
(H寸ΐ 00οε H白 -·.
)q3H H： Η寸 εsε £s.
Ηΐ2ssJ.
Η8 99 Ζ= - ··
(S6 Η寸2白..
/Hs-寸 HI ss. 表一 2 0
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000138_0001
表一 2 2
Figure imgf000139_0001
表一 2 3
Figure imgf000140_0001
6ST
Figure imgf000141_0001
2
01丽 OOZdf/IDd £6£0 OOZ OAV 表一 25
、ノ 31丄 · 7 fΠ U-1丄， R Οώ ，
Figure imgf000142_0001
表一 2 6
Figure imgf000143_0001
表一 2 7
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000146_0001
6 S —拏
ltOH0/e00Zdf/I3d Γόεοζο/ι-οοζ Ο o
CO
Figure imgf000147_0001
表一 3 1
Figure imgf000148_0001
表一 3 2
Figure imgf000149_0001
表一 3 3
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0001
01蒙 OOZdf/IOd t6f 0 00Z OAV 同様にして、 表 3 5に示す化合物も製造することができる。
表一 3 5
Figure imgf000152_0001
(試験例）
次に、 本発明化合物の CE TP活性阻害作用について、 下記のような試験を行 つた。
(ドナ一リポ蛋白の調製）
健常人血漿 （40mL) に臭化カリウム （KBr) を加え、 比重 d= l. 12 5 gZmLに調節し、 密度勾配遠心分離（227， 000 x g、 4°C、 17時間） を行い、 比重 d> 1. 125 gZmLの分画 （HDL3分画） を採取した。得られ た分画は PB S溶液 [ 1 Ommo 1/Lの Na2HP04； 1 Ommo 1ノ Lの N aH2PO4; 0. 15mo l/LのNaCl ; lmo l/LのEDTA(pH7. 4)]で透析した。次いで、 トリチウム標識コレステロール（37MBq)を 95% エタノールで溶解し、上記 HDL3分画に攪拌しながら徐々に添加し、 37°Cで 1 8時間インキュベートした [この操作により、 トリチウム標識コレステロールは HDL3表面に存在するレシチンァシルトランスフェラ一ゼ（LCAT)の作用に よりエステル化され、 トリチウム標識コレステリルエステル （[3H] CE) とし て HDL3内部に取り込まれる]。インキュベート後、 KBrを加え、比重 d= 1. 21 g/mLに調節し、 密度勾配遠心分離 （227, 000 x g、 4°C、 17時 間） を行い、 比重 d<l. 21 g/mLの分画を採取した。 得られた分画を前記 PBS溶液で透析し、 [3H] CEを取り込んだ HDL3 ([3H] CE— HDL3、 比 重： 1. 125<d<l. 21、 比活性： 1, 000 dpmZ zL) を得、 ドナ —リポ蛋白とした。
(試験例 1 ：インビトロにおける全血漿中の CETP活性阻害作用） 健常人血漿に上記で得たドナ一リポ蛋白を添加し、 [3H]CE— HDL 3含有血 漿 （1， 000 dpm/〃L) を調製した。 化合物はジメチルホルムアミドに溶 解した。マイクロチューブに化合物溶液又は溶媒のみ 2〃Lと [3H] CE-HD L3含有血漿 100 zLを添加し、 37°C又は 4°Cで 4時間インキュベートした。 氷冷後、 lmo 1/L塩化マグネシウムと 2%デキストラン硫酸を含む TBS溶 液 [2 Ommo 1/Lの Tr is ; 0. 15mo l/Lの NaCl (pH7. 4)]
100 /Lを各マイクロチューブに添加して、 よく撹拌した。 4 °Cで 30分間放 置した後、 遠心分離 （ 10, 000 xg、 4°C、 10分間） を行い、 得られた遠 心上清 （HDL分画） の放射活性をシンチレ一シヨンカウン夕一を用いて測定し た。 溶媒のみで 4°Cと 37°Cでインキュベートした測定値の差を CETP活性と し、 試料による測定値の差の低下率を CETP活性の阻害率とした。 CETP活 性を 50 %阻害する化合物濃度を I C5fl値として算出した。結果を下記に示した。
表一 36
Figure imgf000155_0001
表中の IC5。値は、 平均値を示す。 ：-37
Figure imgf000156_0001
表中の I C5。値は、 平均値を示す c (試験例 2 ：ェキソビボにおける正常ハムス夕一全血漿中の CE TP活性阻害 作用）
本発明化合物を 0. 5%メチルセル口一ス溶液に懸濁させた後、 正常ハムス夕 —にプラスチックゾンデを用いて単回経口投与した。 投与 2又は 4時間後に血液 を採取し、 血漿中の CE TP活性を下記の方法に従って測定した。
ハムス夕一血漿（100 /L)に、 上記で得たドナ一リポ蛋白を添加し、 [3H] CE- HDL 3含有血漿 （約 1 , 000 dpmZ L) を調製した。 [3H]CE-H DL 3含有血漿を 25 /Lずつ 2本のマイクロチューブに分注し、 1本を 37°C で、 1本を 4°Cでそれそれ 4時間インキュベートした。 氷冷後、 lmo l/L塩 化マグネシウムと 2%デキストラン硫酸を含む TBS溶液 50 zLを各マイクロ チューブに添加して、 よく撹拌した。 4 °Cで 30分間放置した後、 遠心分離 （1 0, 000 xg、 4°C、 20分） を行い、 得られた上清 （HDL分画） の放射活 性を液体シンチレ一シヨンカウン夕にて測定した。 また、 [3H]CE-HDL3含 有血漿の放射活性を液体シンチレ一シヨンカウンタにて測定し、 これを総放射活 性とした。 各個体の試料における総放射活性 （Tot al count), 37°C インキュベーションにおける放射活性（37°C c ount)および 4°Cィンキュ ベ一シヨンにおける放射活性 （4°C count) から次式により [3H]CEの転 送率を算出し、 これを CE TP活性とした。
C E T P活性 （転送率 ％) = {[ (4 °C count)― (37 °C count) ] / (Total count)} x l OO
次いで、 溶媒投与群の C E T P活性を 100 %とした場合の各化合物投与群の CE TP活性阻害率を、 次式により算出し、 ％で示した。
CETP活性阻害率（％) = 100_ [(各化合物投与群の CE TP活性）ノ（溶 媒投与群の C E T P活性） X 100 ]
その結果を以下に示す。 表一 3 8
Figure imgf000158_0001
表中の C E T P活性阻害率は、 平均値を示す c (試験例 3 ：正常ハムスターにおける血中 HDLコレステロール増加作用） 上記の動物において、 投与 4又は 8時間後に採取した血漿 40 / に15%ポ リエチレングリコール溶液 40 Lを添加し、 よく撹拌した。 室温で 10分間放 置した後、 遠心分離 （ 10, 000 X g、 4° 20分） を行い、 得られた上清 (HDL分画） のコレステロール量 （HDLコレステロール量） を測定した。 溶 媒投与群の HDLコレステロール量を 100%とした場合の各化合物投与群にお ける HDLコレステロール量増加率を、 次式により算出し、 ％で示した。
HDLコレステロール増加率 （％) = [ (各化合物投与群の HDLコレステロ —ル量 溶媒投与群の HDLコレステロール量） X 100]— 100
その結果を以下に示す。
表一 39
Figure imgf000159_0001
表中の HDLコレステロール増加率は、 平均値を示す。
(試験例 4 ：併用試験）
実験には 10週齢の雄性日本白色ゥサギ （北山ラベス社製） を使用した。 通常 飼料 （RC_4、 オリエンタルバイオサービス社製） 飼育下で馴化した動物に 2 4時間の絶食を施した後、高コレステロ一ル食（ 0.25%コレステロール添加 R C一 4、 オリエンタルバイオサービス社製） を 1羽につき 1日 100 gずつ 3日 間与えた （予備給餌)。予備給餌 3日目の翌日、 給餌前に耳介動脈より採血し、 血 漿中のパラメ一夕 （HDLコレステロール量、 総コレステロール量、 トリグリセ ライド量） 及び体重を指標に 1群 6匹ずつに群分けした。
シンバス夕チン （0.002%)、 実施例 168の化合物 （0.2%)、 シンバス 夕チン （0.002%) +実施例 168の化合物 (0.2%) を高コレステロール 食に添加した飼料を調製 （オリエンタルバイオサ一ビス社製） し、 各飼料を群分 けした動物に 1羽につき 1日 100 gずつ 15日間与えた。 投与 15日目の給餌 8時間後に麻酔下、頸動脈より全採血を行い、血漿中の HDLコレステロール量、 総コレステロ一ル量、 ApoA- 1量を測定した。 [ (総コレステロール量一 HD Lコレステロ一ル量）/ HDLコレステロール量] として動脈硬化指数を算出した c さらに、 血漿から超遠心法によって HDL3分画を分離し、 分画中のコレステロ —ル量を測定した。 表には、 コントロール群の値を 100%とした場合の、 動脈 硬化指数、 ApoA-I量、 HDL 3コレステロール量を示す。
表一 40
Figure imgf000160_0001
産業上の利用可能性
以上の試験結果等により、 本発明に係る化合物又はその塩は優れた CE TP活 性阻害作用を有している。 従って、 動脈硬化を促進させる ID L、 VLDL及び LDLを低下させ、抑制的に作用する HDLを増加させることができ、その結果、 高脂血症の予防又は治療薬として有用である。 また、 動脈硬化性疾患等の予防又 は治療薬としても有用である。
更に、 他の高脂血症治療薬 （ス夕チン系薬剤） と本願発明化合物を併用するこ とにより、 HDLコレステロール増加を促進し、 動脈硬化指数を格別顕著に低下 させ、 極めて優れた相乗効果を示すことが予想される。 このことから、 本発明化 合物は、 他の薬剤、 特に他の高脂血症、 動脈硬化症、 冠動脈疾患、 肥満症、 糖尿 病又は高血圧症の治療薬と併用することができることがわかる。 本出願は、 日本で出願された特願 2002-255604および特願 2003 -107161を基礎としており、 その内容は本明細書にすべて包含するもので ある。

Claims

請求の範囲
一般式 （ 1 )
Figure imgf000162_0001
〔式中、
1^及び112は、 同一又は異なってハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 又はハロ ゲン原子で置換されてもよい C i— 6アルキル基であり ；
R3、 R4及び； R5は、 同一又は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子 で置換されてもよい C i— 6アルキル基、 ハロゲン原子で置換されてもよい アルキルチオ基又はハ口ゲン原子で置換されてもよい C i _ 6アルコキシ基である か、あるいは R3と R4又は R4と R5が結合する炭素原子と一緒になつて、置換基 を有してもよい同素環又は置換基を有してもよい複素環を形成してもよい； Aは、 —N (R7) (R8) (ここで、 R7及び R8は、 同一又は異なって水素原子、 — 6アルキル基 （該（ 6アルキル基は、 フエニル基又は— （CH2) m— CO OR9 (ここで、 R9は、 水素原子又は アルキル基であり、 mは 0又は 1乃 至 5の整数である）で置換されてもよい）又は
Figure imgf000162_0002
。シクロアルキルアルキル基 (該〇4_10シクロアルキルアルキル基は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 水酸基、 シァノ基、 ァシル基、 — 6アルコキシ基、 C i— eアルキル基 （該 C^— 6 アルキル基は、水酸基、 C i _ 6アルコキシ基又はホスホノ基で置換されてもよい）、 一 (CH2) q— CON (R20) (R21) (ここで、 R20及び R21は、 同一又は異 なって水素原子又は C — 6アルキル基であり、 qは 0又は 1乃至 5の整数である） 又は一 （CH2) r-COOR10 (ここで、 R10は、 水素原子又は C 6アルキル 基であり、 rは 0又は 1乃至 5の整数である） で 1乃至 3置換されてもよい） で ある）、 一 C (R11) (R12) (R13) (ここで、 ！^11、 R12及び R13は、 同一又 は異なって水素原子、 アルキル基 （該 C^— 6アルキル基は、 フエ二ル基又 は一COOR9 (ここで、 R9は、 前記と同じである） で置換されてもよい） 又は C 4- 10シクロアルキルアルキル基 （該 C4— 10シクロアルキルアルキル基は、 ノ、 ロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 水酸基、 シァノ基、 ァシル基、 — 6アルコ キシ基、 アルキル基（該 (^_6アルキル基は、 水酸基、 Ci-eアルコキシ基 又はホスホノ基で置換されてもよい）、 - (CH2) q-CON (R20) (R21) (こ こで、 R2Q、 R21及び qは、 前記と同じである） 又は— （CH2) r— COOR10 (ここで、 R1Q及び rは、 前記と同じである） で 1乃至 3置換されてもよい） で ある）又は一 0— C (R11) (R12) (R13) (ここで、 11、 R 12及び R 13は、 前記と同じである） であり ；
環 Bは、 ァリール基又はへテロ環残基であり ；
R6は、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 水酸基、 シァノ基、 ァシ ル基、 C^— eアルコキシ基、 C2_6アルケニル基又は〇卜 6アルキル基 （該 アルキル基は水酸基又は一 CO OR 14 (ここで R 14は、 水素原子又は Ci-eアル キル基である） で置換されてもよい） であり ；
nは 1乃至 3の整数である〕 で表されるジベンジルァミン化合物もしくはそのプ 口ドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
2. R3、 R4及び R5が、 同一又は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲ ン原子で置換されてもよい C i _ 6アルキル基又はハロゲン原子で置換されてもよ い Ci— 6アルコキシ基であるか、 あるいは R3と R4又は R4と R 5が結合する炭素 原子と一緒になつて、 置換基を有してもよい同素環又は置換基を有してもよい複 素環を形成してもよく ；
R7及び R8が、 同一又は異なって水素原子、 6アルキル基 （該 Ci-eアルキ ル基は、 フエニル基又は一 COOR9 (ここで、 R9は、 水素原子又は Ci— 6アル キル基である）で置換されてもよい）又は 04_10シクロアルキルアルキル基（該 C 4— 10シクロアルキルアルキル基は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、水酸 基、 シァノ基、 ァシル基、 Ci-eアルコキシ基、 C^-eアルキル基又は— COO R10 (ここで、 R1Gは、 水素原子又は Ci-eアルキル基である） で 1乃至 3置換 されてもよい） であり ； Rx\ R12及び R13が、 同一又は異なって水素原子、 C — 6アルキル基 （該 _6アルキル基は、 フエニル基又は一 C00R9 (ここで、 R9は、 前記と同じであ る） で置換されてもよい） 又は C4_10シクロアルキルアルキル基 （該 C4— 10シ クロアルキルアルキル基は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 水酸基、 シァ ノ基、 ァシル基、 （ ぃ 6アルコキシ基、 C^— 6アルキル基又は一 COOR1Q (こ こで、 R1Dは、 前記と同じである） で 1乃至 3置換されてもよい） であり ； R6が、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 水酸基、 シァノ基、 ァ シル基、 C^— 6アルコキシ基又は — 6アルキル基（該 Ci— 6アルキル基は水酸基 又は— COOR14 (ここで R14は、 水素原子又は — 6アルキル基である） で置 換されてもよい） である、 請求項 1記載のジベンジルァミン化合物もしくはその プロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
3. R 1がハロゲン原子で置換された C i _ 6アルキル基である請求項 1又は 2記 載のジベンジルァミン化合物もしくはそのプロドラヅグ又はそれらの医薬上許容 し得る塩。
4. H1がトリフルォロメチル基である請求項 3記載のジベンジルァミン化合 物もしくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
5. 環 B及び （R6) nが
Figure imgf000165_0001
(ここで、 R6G、 R61及び R62は、 同一又は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 水酸基、 シァノ基、 ァシル基、 — 6アルコキシ基、 C2_6 アルケニル基又は C i _ 6アルキル基 （該 C _ 6アルキル基は水酸基又は一 C 00 R14 (ここで： R14は、 前記と同じである） で置換されてもよい） である） である 請求項 1、 3又は 4に記載のジベンジルァミン化合物もしくはそのプロドラヅグ 又はそれらの医薬上許容し得る塩。
6. 環 B及び （R_6) 11が
R60
Figure imgf000166_0001
(ここで、 R6Q、 R61及び R62は前記と同じである） である請求項 5記載のジ ベンジルァミン化合物もしくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る
7. 環 B及び （R6) nが
Figure imgf000166_0002
(ここで、 ： R6D及び R61は前記と同じである）である請求項 6記載のジベンジル ァミン化合物もしくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
8. Aが一 N (R7) (R8) (ここで、 R7及び R8は請求項 1と同じである）で ある請求項 1または 3乃至 7のいずれか一項に記載のジベンジルァミン化合物も しくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
9. R7が アルキル基である請求項 8記載のジベンジルァミン化合物もし くはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
10. R6が（^ アルキル基である請求項 9記載のジベンジルァミン化合物も しくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
11. N— [3— (N， ーシクロペンチルメチル一 N， 一ェチルァミノ） 一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2 _ィルメチル] —N— [3, 5_ビス (トリフルォロメチル） ベンジル] ― (2—メチル一 2 H—テトラゾ一ル一 5— ィル） ァミン、
3— {[N— [3 - (N， —シクロペンチルメチルー N， 一ェチルァミノ） 一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィルメチル] —N— (2—メチルー 2 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァミノ] メチル } — 5—トリフルォロメチルべ ンゾニトリル、
N— [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] — N— [6 - (N， 一シ クロペンチルメチル一 N' —ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] 一 （2 一メチル一 2 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァミン、
N— [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] — N— [6 - (N， 一シ クロペンチルメチル一 N' —ェチルァミノ） インダン— 5—ィルメチル] ― (2 —メチル— 2 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミン 塩酸塩、
N— [6 - (N， 一シクロペンチルメチルー N' —ェチルァミノ） ィンダン一 5 —ィルメチル] 一 N— (2 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） ― [3, 5—ビス （ト リフルォロメチル） ベンジル] ァミン、
N— [6 - (Ν' —シクロペンチルメチルー Ν， ーェチルァミノ） インダン一 5 fルメチル] 一 N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 （ピ リミジン一 2—ィル） ァミン 塩酸塩、
N— [6- (N， 一シクロペンチルメチルー N， ーェチルァミノ） インダン一 5 一^ fルメチル] — N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 （5 —メチルー 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ァミン、
5— {N— (6- {[N5 ― [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N， 一（ 5—メチルー [1， 2, 4] ォキサジァゾ一ル— 3—ィル）ァミノ] メチ ル} インダン一 5—ィル） 一 N—ェチルアミノ} ペンタン酸 塩酸塩、 t rans-4— {[N— (2- {[Ν' — [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] 一 Ν， - (2—メチルー 2Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メ チル } —4—トリフルォロメ トキシフエニル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シ クロへキサンカルボン酸メチル、 3— {[N- [6— (Ν' —シクロペンチルメチル一 N， ーェチルァミノ） インダ ンー 5—ィルメチル] 一 N_ (2—メチル一2H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァ ミノ] メチル } —5—トリフルォロメチルベンゾニトリル、
N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N— [6 - (Ν' —シ クロペンチルメチル一 N' —ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] 一 （2 一ェチル— 2 Η—テトラゾ一ル— 5—ィル） ァミン、
Ν— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν— [6 - (Ν' —シ クロペンチルメチル一 N' —ェチルァミノ） ィンダン一 5—ィルメチル] 一 （1 —メチル— 1H— [1, 2, 4] トリァゾ一ル一3—ィル） ァミン、
3— ({Ν- [6— （Ν， 一シクロペンチルメチル一 N' —ェチルァミノ） インタ、 ン一 5—ィルメチル] —Ν—フエニルァミノ } メチル） 一 5 _トリフルォロメチ ルベンゾニトリル、
3 - {[Ν— [6— (Ν' —シクロペンチルメチル一Ν， 一ェチルァミノ） インダ ン— 5—ィルメチル] 一 Ν— (4， 5—ジメチル—チアゾ一ル— 2—ィル） アミ ノ] メチル } 一 5—トリフルォロメチルベンゾニトリル、
Ν— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν— [6— (Ν' —シ クロペンチルメチルー Ν， ーェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] - (チ ァゾ一ルー 2—ィル） ァミン 塩酸塩、
3 - ({Ν- [6 - (Ν， 一シクロペンチルメチルー N' —ェチルァミノ） インダ ン一 5—ィルメチル] —Ν— (チアゾ一ル一2—ィル） アミノ} メチル） —5— トリフルォロメチルべンゾニトリル 塩酸塩、
Ν— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ペンジル] — Ν— [6 - (Ν' —シ クロペンチルメチル一 Ν， 一ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] 一 （ォ キサゾ一ル— 2—ィル） ァミン 塩酸塩、
Ν- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —Ν— [6 - (Ν' —シ クロペンチルメチル一 Ν， ーェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] 一 （5 —メチルチアゾ一ル一 2—ィル） ァミン 塩酸塩、
Ν— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν— [6— (Ν' —シ クロペンチルメチルー N' —ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] - (4 メチルチアゾ一ル— 2 fル） ァミン 塩酸塩、
N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N— [6 - (Ν' ーシ クロペンチルメチルー Ν， ーェチルァミノ）ィンダン一 5—ィルメチル]一 (4 ,
5—ジメチルチアゾール一2—ィル） ァミン 塩酸塩、
3- {[Ν— [6- (Ν' —シクロペンチルメチルー Ν， 一ェチルァミノ） インダ ン _ 5—ィルメチル] — Ν— (5—メチルチアゾ一ルー 2—ィル） ァミノ] メチ ル} — 5—トリフルォロメチルベンゾニトリル 塩酸塩、
3 - {[Ν- [6— （Ν' —シクロペンチルメチルー N' —ェチルァミノ） インダ ン— 5—ィルメチル] — Ν— (4—メチルチアゾ一ル一 2—ィル） ァミノ] メチ ル } — 5—トリフルォロメチルベンゾニトリル 塩酸塩、
Ν— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν— [6— （Ν， 一シク 口ペンチルメチル一 N' —ェチルァミノ）インダン一 5—ィルメチル]— (4ーメ チルォキサゾ一ル— 2 _ィル） ァミン 塩酸塩、
Ν- [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] — Ν— [.6 - (Ν， 一シ クロペンチルメチル一 N' —ェチルァミノ） ィンダン一 5—ィルメチル] - (3 —メチルイソチアゾールー 5—ィル） ァミン 塩酸塩、
Ν- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] -Ν- [6 - (Ν' —シ クロペンチルメチル一Ν， ーェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] - ( 5 —メチルイソキサゾ一ル— 3 _ィル） ァミン 塩酸塩、
Ν— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν— [6— (Ν， 一シ クロペンチルメチルー Ν， ーェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] - ( 3 —メチルイソキサゾ一ル— 5—ィル） ァミン 塩酸塩、
Ν- [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν— [6— (Ν， ーシ クロペンチルメチル一Ν， 一ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] ― ( 1 —メチルー 1 Η—ピラゾ一ルー 3—ィル） ァミン 塩酸塩、
Ν- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] _Ν— [6 - (Ν' —シ クロペンチルメチルー Ν， ーェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] ― (1
—メチルー 1H—ピラゾ一ルー 4一ィル） ァミン 塩酸塩、
Ν— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν— [6 - (Ν' —シ クロペンチルメチル一 N' —ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] 一 （5 —メチルー [1， 3， 4] チアジアゾ一ルー 2—ィル） ァミン 塩酸塩、
N- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N— [6— (N5 ーシ クロペンチルメチルー N' —ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] 一 （5 —メチルー [1 , 3， 4] ォキサジァゾ一ル一 2 _ィル） ァミン 塩酸塩、
N— [3, 5_ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —N— [6— (Ν' —シ クロペンチルメチル一Ν， 一ェチルァミノ） インダン _5—ィルメチル] 一ピリ ジン一 3—ィルァミン 塩酸塩、
Ν— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν— [6— （Ν， 一シ クロペンチルメチル _Ν' —ェチルァミノ） インダン— 5 _ィルメチル] —ピリ ジン一 2—ィルァミン 塩酸塩、
Ν— [3, 5-ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν— [2— (Ν， 一シ クロペンチルメチルー Ν，一ェチルァミノ）一 5—トリフルォロメチルベンジル] 一 （2—メチル一 2 Η—テトラゾ一ル— 5—ィル） ァミン 塩酸塩、
3 - {[Ν— [2— (Ν' —シクロペンチルメチル一 Ν，ーェチルァミノ） 一5— トリフルォロメチルベンジル] —Ν— （2—メチル _ 2 Η—テトラゾ一ルー 5— ィル） ァミノ] メチル } _ 5—トリフルォロメチルベンゾニトリル 塩酸塩、 5- [Ν— (6- {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ― Ν， 一 （2—メチル一2 Η—テトラゾ一ル一5 Τル） ァミノ] メチル } インダ ン一 5 Tル） 一 N—ェチルァミノ] ペン夕ン酸メチル 塩酸塩、
5— [N— (6 - {[Ν'— ( 3 _シァノ一 5—トリフルォロメチルベンジル）一 Ν， 一 (2—メチル _ 2 Η—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァミノ] メチル } インダン一 5—ィルメチル） 一Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸メチル 塩酸塩、
5- [Ν— (6— {[Ν' ― [3 , 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N' — （1—メチル一 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ァミノ] メチル } インダン
—5—ィル） 一 Ν—ェチルァミノ] ペン夕ン酸メチル 塩酸塩、
5— [Ν— （6— {[Ν， 一 [3, 5_ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一
N' - (2—メチル一2Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } インダ ン一 5—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、 5— [N_ (6— {[Ν' — (3—シァノ一5—トリフルォロメチルベンジル） ― Ν， - (2—メチルー 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } インダ ンー 5 _ィル） 一Ν—ェチルァミノ] ペン夕ン酸 塩酸塩、
5— [Ν— ( 6— {[Ν， 一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν， 一 （3—メチルイソキサゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } インダン一 5 —ィル） 一 Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、
5 - [Ν— (6— {[Ν， 一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N' — （ 1一メチル一 1 Η—ピラゾ一ルー 3—ィル） ァミノ] メチル } インダン —5—ィル） 一 Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、
t rans— 4— {[N-(3- {[N5 - [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] 一 N， ― （ 1—メチル一 1 H—ピラゾ一ル一 3—ィル） ァミノ] メチ ル] · _5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル）一Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸メチル 塩酸塩、
t rans— 4一 {[N— (3— {[Ν' — (3—シァノ一 5—トリフルォロメチ ルベンジル） _Ν， - (1—メチルー 1 Η—ピラゾールー 3 fル） ァミノ] メチ ル} — 5， 6 , 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2 fル） 一 N—ェチルアミ ノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸メチル 塩酸塩、
t rans-4- {[N- (3— {[N， ― [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —N' — （ 1 _メチル一 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ァミノ] メチ ル} — 5， 6 , 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—^ fル） 一 N—ェチルアミ ノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
t rans-4- {[N— （3— {[Ν' — （ 3—シァノー 5—トリフルォロメチ ルベンジル） 一 N' — （ 1一メチル一 1 Η—ピラゾ一ル一 3—ィル） ァミノ] メ チル } —5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一Ν—ェチルァ ミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
Ν— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν— [6 - (Ν' —シ クロペンチルメチルー N' —ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] ― (5
—メチル一 [1, 2, 4] ォキサジァゾ一ル一 3—ィル） ァミン 塩酸塩、 t rans-4- {[N- (6- {[Ν' - [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N， - ( 1一メチル一 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ァミノ] メチ ル} インダン— 5—ィル） 一N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボ ン酸メチル 塩酸塩、
t rans-4- {[N- (6— {[N， - [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N， 一 （ 1ーメチルー 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ァミノ] メチ ル} インダン一 5—^ fル） 一N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボ ン酸 塩酸塩、
t rans-4- {[N— （6— {[Ν' - ( 3 _シァノ一 5—トリフルォロメチ ルベンジル） 一 Ν， 一 （ 1—メチル _ 1 Η—ピラゾ一ルー 3—ィル） ァミノ] メ チル } ィンダン一 5—ィル) 一 Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカル ボン酸メチル、
t rans— 4— {[N- (6 - {[Ν' - ( 3—シァノー 5—トリフルォロメチ ルペンジル） 一 Ν， - (1—メチル一 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ァミノ] メ チル } インダン一 5—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカル ボン酸 塩酸塩、
trans-4 - {[N- (6- {[Ν' - [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν， - (2—メチル一2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メ チル } インダン一 5—ィル） 一 Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカル ボン酸 塩酸塩、
trans-4- {[N- (6— {[N， 一 （ 3—シァノー 5—トリフルォロメチ ルベンジル） 一 N' ― (2—メチル一2 H—テトラゾ一ル一5—ィル） ァミノ] メチル } ィンダン一 5—ィル) —N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサン力 ルボン酸 塩酸塩、
trans-4 - {[N— （6— {[Ν' - [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N' — （3 _メチルイソキサゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } インダン一 5—ィル） —Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
trans-4- {[N— （6— {[N3 ― ( 3—シァノ一 5—トリフルォロメチ ルベンジル） 一 N， - (3—メチルイソキサゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } インダン _ 5—ィル） —N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
5— [N— （6— {[Ν' — (3—シァノー 5—トリフルォロメチルベンジル） 一 Ν， 一 （ 1ーメチルー 1 Η—ピラゾール一 3—ィル） ァミノ] メチル } インダン _5—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] ペン夕ン酸メチル 塩酸塩、
5― [Ν— ( 6一 {[Ν， 一 （3—シァノ一 5—トリフルォロメチルベンジル） 一 Ν， - (3—メチルーイソキサゾ一ル一 5—ィル） ァミノ] メチル } インダン— 5_ィル） 一Ν—ェチルァミノ] ペン夕ン酸 塩酸塩、
5— [Ν- (6- {[Ν， - (3—シァノ一5—トリフルォロメチルベンジル） 一 Ν， - ( 1—メチル一 1 Η—ピラゾールー 3—ィル） ァミノ] メチル } インダン —5—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、
5— [Ν- (6— {[Ν' — [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν5 - ( 1_メチル一 111— [1 , 2, 4] トリァゾ一ルー 3—ィル） ァミノ] メチル } インダン— 5—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] ペン夕ン酸 塩酸塩、 t rans_4_ {[Ν— (6— {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N' — (1—メチルー 1 H— [1， 2, 4] トリァゾ一ル—3—ィ ル） ァミノ] メチル } ィンダン一 5—ィル) —Ν—ェチルァミノ] メチル } シク 口へキサンカルボン酸 塩酸塩、
t rans— 4— {[N- (6— {[Ν' - ( 3—シァノ一 5—トリフルォロメチ ルベンジル） 一 Ν， - (1—メチル— 1H— [1, 2， 4] トリァゾ一ルー 3— ィル） ァミノ] メチル } インダン一 5—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シ クロへキサンカルボン酸、
Ν— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν— [6— (Ν， ーシ クロペンチルメチルー N' —ェチルァミノ） ィンダン一 5—ィルメチル] 一 (3 —メチル— [1 , 2, 4] チアジアゾ一ル一 5—ィル） ァミン、
5- [Ν— ( 6 - {[Ν， - (3—シァノー 5—トリフルォロメチルベンジル) 一
Ν， - ( 1—メチルー 1H— [1 , 2, 4] トリァゾ一ルー 3 _ィル） ァミノ] メチル } インダン一 5—ィル) —Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、
5— [Ν— （3 _ {[Ν' — [3 , 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ― N， 一 （ 1ーメチルー 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル）ァミノ]メチル }一 5， 6 , 7， 8—テトラヒドロナフ夕レン一2 _ィル） 一N—ェチルァミノ] ペンタン酸 メチル 塩酸塩、
5— [N- (3— {[N， - (3—シァノ一 5—トリフルォロメチルベンジル） 一 N， 一 （ 1—メチルー 1 H—ビラゾ一ル一 3—ィル） ァミノ]メチル }—5, 6, 7， 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一N—ェチルァミノ] ペン夕ン酸 メチル 塩酸塩、
5 - [N— (3— {[Ν' - [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν， 一 （ 1—メチル一 1 Η—ピラゾ一ルー 3—ィル） ァミノ]メチル }一 5， 6 , 7 , 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] ペン夕ン酸 塩酸塩、
5 - [Ν— (3- {[Ν， - (3—シァノ一5—トリフルォロメチルベンジル） 一 Ν， _ ( 1ーメチル一 1 Η—ピラゾ一ル一 3—ィル） ァミノ]メチル }—5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2 _ィル） 一Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、
t r ans-4- {[N- (3— {[N， - [3， 5—ビス （トリフルォロメチル) ベンジル] — N， 一 （2 _メチル _ 2 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メ チル } - 5 , 6， 7， 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一 N—ェチルァ ミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
t rans-4- {[N- (3- {[Ν' - (3—シァノー 5—トリフルォロメチ ルベンジル） 一 Ν， 一 （ 2—メチル一 2 Η—テトラゾール一 5—ィル） ァミノ] メチル } — 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一Ν—ェチル ァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
t rans-4- {[N- (3— {[Ν' - [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν， 一 （1ーメチル一111— [1， 2, 4] トリァゾ一ル一3—ィ ル） ァミノ] メチル } 一 5 , 6， 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一 Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
t rans— 4一 {[N— （3— {[Ν' - ( 3—シァノ一 5—トリフルォロメチ ルベンジル） 一 Ν3 — （1ーメチル一111ー [1， 2 , 4] トリァゾールー 3 _ ィル） ァミノ] メチル } - 5 , 6， 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） —N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸、
t r ans-4- {[N— (3— {[N， - [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N， ― (3—メチルイソキサゾ一ル一 5—ィル） ァミノ] メチル } 一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2_ィル） 一N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
t rans— 4— {[N- (3— {[Ν' — （ 3—シァノ一 5—トリフルォロメチ ルベンジル） 一 Ν， - (3—メチルイソキサゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } —5, 6, 7 , 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
2- (5— {Ν- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν— [6 ― (Ν' —シクロペンチルメチルー Ν， ーェチルァミノ） インダン一 5—ィルメ チル] アミノ} テトラゾ一ル—2—ィル） エタノール 塩酸塩、
5 - [Ν— (3- {[Ν5 - [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N' - (1—メチルー 1Η_ [1， 2， 4] トリァゾ一ル一3—ィル） ァミノ] メチル } 一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2 _ィル） 一 Ν—ェチル ァミノ] ペンタン酸メチル 塩酸塩、
5- [Ν- (3— {[Ν， - (3—シァノ一 5—トリフルォロメチルベンジル） 一 Ν， - (1ーメチルー 1H— [1, 2, 4] トリァゾ一ルー 3—ィル） ァミノ] メチル } 一 5, 6, 7， 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2 _ィル） 一 Ν—ェチル ァミノ] ペンタン酸メチル 塩酸塩、
5- [Ν— (3— {[Ν' — [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] 一 Ν， - (1—メチル一 1H— [1, 2， 4] トリァゾールー 3—ィル） ァミノ] メチル } — 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン _ 2—ィル） 一 Ν—ェチル ァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、
5— [Ν- (3- {[Ν' - (3—シァノ一5—トリフルォロメチルベンジル) ― N' ― (1—メチル一 1H— [1， 2， 4] トリァゾ一ル一3—ィル） ァミノ] メチル } — 5, 6， 7 , 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一 Ν—ェチル ァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、 5一 [N— (3 - {[Ν' 一 [3, 5—ビス (トリフノレオロメチノレ) ベンジル] 一 N' 一 （3—メチルイソキサゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } - 5 , 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） 一 Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩 酸塩、
5— [Ν— （3— {[Ν， 一 (3—シァノー 5—トリフルォロメチルベンジル) 一 N' — （3—メチルイソキサゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } — 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩 酸塩、
5— [Ν- (3— {[Ν' 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N' _ (2—メチル一 2 Η—テトラゾールー 5—ィル） ァミノ] メチル } 一 5， 6, 7， 8ーテトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) —Ν—ェチノレアミノ] ペンタ ン酸 塩酸塩、
5 - [Ν— (3 - {[Ν' 一 (3—シァノー 5—トリフルォロメチルベンジル) 一 Ν， - ( 2—メチノレ一 2 Η—テトラゾールー 5—ィル) ァミノ] メチル } 一 5， 6, 7 , 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル) 一 Ν—ェチルァミノ] ペンタ ン酸 塩酸塩、
t r a n s— 4— {[N— （6— {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロメチル) ベンジル] 一 N' — （5—メチル一 [1, 2, 4] ォキサジァゾール— 3—ィル） ァミノ] メチル } インダン一 5—ィル） 一 Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへ キサンカルボン酸、
5— [Ν— (2— {[Ν' 一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N' 一 （1一メチル一 1 Η—ピラゾールー 3—ィル） ァミノ] メチル } —4ート リフルォロメ トキシフエニル） 一 Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、 5— [Ν- (2— {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N' 一 ( 1—メチノレ一 1 Η—ピラゾールー 3—ィル) ァミノ] メチル } —4ート リフルォロメチルフエ-ル） 一 Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、
5— [Ν— (2— {[Ν， 一 ( 3—シァノー 5—トリフルォロメチルベンジル） 一
Ν， 一 ( 1ーメチノレー 1 Η—ピラゾールー 3—ィル) ァミノ] メチル } —4ート リフルォロメチルフエニル） 一 Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、 5 - [N— (2 - {[N， 一 [3， 5_ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N， 一 （2—メチルー 2 H—テトラゾールー 5—ィル） ァミノ] メチル } 一 4一 トリフルォロメチルフエエル） 一 N—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、 5 - [N— (6 - {[Ν' — [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ― Ν， 一 （2—ェチノレー 2 Η—テトラゾールー 5—ィノレ） ァミノ] メチル } インダ ン一 5—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、
5 - {Ν- [6 - ({Ν， 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N' - [ 2 - (2—ヒ ドロキシェチル） 一 2 Η—テトラゾール一 5—ィル] アミ ノ} メチル） インダン一 5—ィル] 一 Ν—ェチルアミノ} ペンタン酸 塩酸塩、 5— [Ν— （2— {[Ν' - [3, 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） ベンジノレ] 一 Ν， 一 （2—メチルー 2 Η—テ トラゾール一 5—ィル） ァミノ] メチル } - 4 - トリフルォロメ トキシフエニル） 一 Ν—ェチルァミノ] ペンタン酸 塩酸塩、
5 - [Ν— （6— {[Ν， 一 [3， 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） ベンジル] 一 N' — （ 2—メチル一 2 Η—テトラゾールー 5 _ィル） ァミノ] メチル } インダ ン一 5—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] _ 2, 2—ジメチルペンタン酸 塩酸塩、
6 - [Ν— （6— {[Ν， 一 [3, 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） ベンジル] 一 Ν， - (2—メチノレー 2 Η—テトラゾール一 5—ィル） ァミノ] メチル } インダ ンー 5—ィル） 一 Ν—ェチルァミノ] へキサン酸 塩酸塩、
5— [Ν- (6 - {[Ν， 一 [3， 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） ベンジル] 一 N' — （2—メチル一 2 Η—テトラゾールー 5 _ィル） ァミノ] メチル } インダ ンー 5—ィル） 一 Ν—ェチルァミノ ] 一 3 , 3—ジメチルペンタン酸 塩酸塩、 t r a n s— 4一 {[N— (6 - {[Ν' — [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —N' - (2—ェチルー 2 Η—テトラゾールー 5—ィル） ァミノ] メ チノレ} インダン一 5—イ^/) —Ν—ェチ ^ァミノ] メチノレ } シクロへキサン力ノレ ボン酸 .塩酸塩、
(1一 {2- [Ν— (6 - {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベン ジル] _Ν' — （2—メチル一2 Η—テトラゾールー 5—ィル） ァミノ] メチル } インダン一 5—ィル） —Ν—ェチルァミノ] ェチル } シクロペンチル） 酢酸 塩 酸塩、 t r ans-4- ({N- [6— ({N， 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N， _ [2— （2—ヒドロキシェチル） 一 2 H—テトラゾ一ルー 5 —ィル] アミノ} メチル） インダン一 5—ィル] 一 N—ェチルアミノ} メチル） シクロへキサンカルボン酸、
t r ans-4- {[N- (2- {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N' - (2—メチルー 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メ チル } —4—トリフルォロメチルフエニル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シク 口へキサンカルボン酸 塩酸塩、
(1— {2— [Ν— (3— ΐ[Ν' — [3, 5—ビス Γ リフルォロメチル） ベン ジル] 一 Ν， 一 （2—メチル一2 Η—テトラゾ一ルー 5—^ Τル） ァミノ] メチル } —5， 6, 7 , 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一N—ェチルァミノ] ェチル } シクロペンチル） 酢酸、
t r ans-4- {[N— (2— {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] _Ν， - (2—メチルー 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メ チル } 一 4ートリフルォロメ トキシフエニル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シ クロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
t r ans-4- {[N- (3— {[Ν' - [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] — Ν， ― ( 2—ェチル一 2 Η—テトラゾール一 5—ィル） ァミノ] メ チル } — 5, 6, 7， 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィル） 一Ν—ェチルァ ミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
trans— 4一 ({N- [3— （{Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν， - [2 - (2—ヒドロキシェチル） — 2 Η—テトラゾ一ルー 5 —ィル] アミノ} メチル） 一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィ ル] —ェチルアミノ} メチル） シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、 1 _ {3— [Ν— （6— {[Ν' _ [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジ ル] 一 Ν， 一 (2—メチル _ 2 Η—テトラゾ一ル一5—ィル） ァミノ] メチル } ィンダン一 5—ィル) —Ν—ェチルァミノ] プロピル } シクロへキサンカルボン 酸 塩酸塩、
5— [Ν— (6- {[Ν' 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N， - ( 1ーメチルー 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ァミノ] メチル } インダン 一 5—ィル） 一 N—ェチルァミノ] _3， 3—ジメチルペン夕ン酸、
5— [N— (6- {[N， - [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] 一 N， ― （5—メチル一 [1, 2, 4] ォキサジァゾ一ル— 3—ィル） ァミノ] メ チル } インダン一 5—ィル） 一N—ェチルァミノ] —3, 3—ジメチルペンタン 酸 塩酸塩、
5— [N— （2— {[N， 一 [3 , 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N' — （2—メチル一 2 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } -4- トリフルォロメ トキシフエニル） ェチルァミノ] —3, 3—ジメチルペン タン酸 塩酸塩、
5— [N— （ 2— {[Ν' — [3 , 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν3 - (2—メチルー 2 Η—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァミノ] メチル } -4- トリフルォロメチルフエニル） —Ν—ェチルァミノ] ― 3 , 3—ジメチルペン夕 ン酸 塩酸塩、 '
t rans— 4— {[Ν— (2— {[Ν， 一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν， 一 （ 1—メチル— 1 Η—ピラゾ一ルー 3—^ fル） ァミノ] メチ ル} — 4—トリフルォロメ トキシフエニル) —N—ェチルァミノ] メチル } シク 口へキサンカルボン酸 塩酸塩、
5 - [N— (2— {[N， - [3 , 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] 一 N， 一 （ 1—メチルー 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ァミノ] メチル } —4—ト リフルォロメトキシフエ二ル） —N—ェチルァミノ] —3, 3—ジメチルペン夕 ン酸 塩酸塩、
5— [N— (2 - {[Ν' 一 [3 , 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ― Ν， ― (5—メチル一 [1, 2， 4] ォキサジァゾ一ル一 3—ィル） ァミノ] メ チル } _4—トリフルォロメトキシフエ二ル） 一 Ν—ェチルァミノ] — 3 , 3— ジメチルペンタン酸 塩酸塩、
t rans— 4— {[N- (2— {[Ν' - [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] _Ν， _ (5—メチル— [ 1 , 2, 4]ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ァミノ] メチル } —4ートリフルォロメトキシフエニル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
6- [N- (2- {[N， 一 [3 , 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N5 一 （2—メチルー 2 H—テトラゾ一ル一5—ィル） ァミノ] メチル } -4- トリフルォロメトキシフエ二ル） —N—ェチルァミノ] へキサン酸 塩酸塩、 t rans- (4- {[N— (6- {[Ν' - [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] — Ν，一（2—メチルー 2 Η—テトラゾ一ル一5—ィル） ァミノ] メチル } インダン一 5—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
6 - [Ν— (6— {[Ν5 - [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν， - (2—メチルー 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } インダ ン一 5—ィル） 一 Ν—ェチルァミノ] —4, 4一ジメチルへキサン酸 塩酸塩、 6- [Ν— (6- {[Ν， ― [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν， 一 （2—メチル一2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } インダ ン一 5—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] — 3, 3—ジメチルへキサン酸 塩酸塩、 5— [Ν- ( 6 - {[Ν， 一 [3 , 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν， - (2—メチルー 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } インダ ン一5—ィル） —Ν—ェチルァミノ] —4, 4—ジメチルペン夕ン酸 塩酸塩、 t rans- (4— {[N— (2 - {[N， 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] — N' — （2—メチル一 2 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァミノ] メチル } — 4—トリフルォロメトキシフエ二ル） —N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
6 - [N- ( 2 - {[N， ― [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] - N' - (2 _メチル一2 H—テトラゾ一ル _ 5—ィル） ァミノ] メチル } -4- トリフルォロメトキシフエニル） 一N—ェチルァミノ] 一 4, 4一ジメチルへキ サン酸 塩酸塩、
6- [N— （2— {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ― Ν， - (2—メチルー 2Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } -4- トリフルォロメチルフエニル） —Ν—ェチルァミノ] —4, 4—ジメチルへキサ ン酸 塩酸塩、 trans— (4— {[N— （2— {[Ν' - [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル）ベンジル] — N' ― (2—メチル一2 Η—テトラゾ'一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } —4一トリフルォロメチルフエニル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シ クロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
t r ans— (4— {[Ν— ( 2— {[Ν' — [3 , 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν， 一 （2—メチル一2 Η—テトラゾール一 5—ィル） ァミノ] メ チル }一 4 _トリフルォロメトキシフエ二ル）一 Ν—ェチルァミノ]メチル }シク 口へキシル） メタノール 塩酸塩、
6— [Ν— (6_ {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N' - (2—メチル—2Η—テトラゾール一 5—ィル） ァミノ] メチル } インダ ンー 5—ィル） —Ν—ェチルァミノ] — 5, 5 _ジメチルへキサン酸 塩酸塩、 t r ans-4- {[N- (2 - {[Ν' ― [3, 5_ビス （トリフルォロメチル) ベンジル] 一 Ν， 一 （2—メチル一2Η—テトラゾ一ル一5—ィル） ァミノ] メ チル } 一 4—トリフルォロメ トキシフエニル) 一 Ν—プロピルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
t r ans-4- {[N— (2— {[N， - [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] _Ν' — （2—メチル一2 Η—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァミノ] メ チル }—4—トリフルォロメトキシフエニル） 一Ν—イソブチルァミノ]メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
trans-4 - {[N- (2 - {[Ν' - [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν， 一 （2—メチル一2 Η—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァミノ] メ チル } —4—トリフルォロメトキシフエニル） 一 Ν—ェチルァミノ] メチル } シ クロへキサンカルボン酸アミ ド、
trans-4- {[N-( 2- {[Ν' - [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν， 一 （2—メチル一2 Η—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァミノ] メ チル }一 4—トリフルォロメトキシフエ二ル）一 Ν—ェチルァミノ]メチル }シク 口へキサンカルボン酸 メチルアミド、
t rans-4- {[N— (2— {[N， 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N， 一 （2—メチル一2 H—テトラゾ、一ルー 5 _ィル） ァミノ] メ チル } —4—トリフルォロメ トキシフエニル） 一N—ェチルァミノ] メチル } シ クロへキサンカルボン酸 ジメチルアミ ド、
t r ans— 4— {[N—（2— {[Ν' — [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] —Ν， 一 （4一クロ口フエニル） ァミノ] メチル } ー4一トリフルォ ロメトキシフエ二ル）一 Ν—ェチルァミノ]メチル }シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
t r ans -4- {[N— （2— {[N， 一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N' — (p—トリル） ァミノ] メチル } 一 4—トリフルォロメ トキ シフヱニル）一 N—ェチルァミノ]メチル }シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、 t rans— 4— {[N— （2— {[Ν' 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν， 一 （m—トリル） ァミノ] メチル } —4ートリフルォロメトキ シフエニル）一 N—ェチルァミノ]メチル }シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、 t rans— 4— {[N— (2 - {[N， 一 （3, 5—ジクロロベンジル) 一 N， 一 （2—メチルー 2 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } —4—トリ フルォロメ トキシフエニル） 一N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカル ボン酸 塩酸塩、
t r ans-4- {[N—ェチル— N— (2 - {[N5 一 （2—メチルー 2H—テ トラゾールー 5—ィル） 一 N， 一 （3—メチルー 5—トリフルォロメチルベンジ ル） ァミノ] メチル } 一 4一トリフルォロメ トキシフ： ϋニル） ァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
t rans— 4— {[N—（2— {[Ν' — （3—クロロー 5—トリフルォロメチル ベンジル） 一N' — （2—メチル一 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メ チル }一 4ートリフルォロメトキシフエニル）一 Ν—ェチルァミノ]メチル }シク 口へキサンカルボン酸 塩酸塩、
t rans— 4— {[N—ェチルー N— (2 - {[N， - (2—メチル一2H—テ トラゾ一ル一5—ィル） 一N， 一 （3—二トロー 5—トリフルォロメチルベンジ ル） ァミノ] メチル } _4—トリフルォロメ トキシフエ二ル） ァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
t rans - (4- {[N- (6— {[N， - [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] 一 N， 一 （2—メチルー 2 H—テトラゾールー 5—ィル） ァミノ] メチル } 一 2， 2—ジフルォロベンゾ [1, 3] ジォキソ一ルー 5—^ fル） 一 N ーェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） メタノール 塩酸塩、
t rans- (4— {[N- (6— {[Ν' 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] —Ν， 一 （2—メチル一2 Η—テトラゾールー 5—ィル） ァミノ] メチル } 一 2， 2—ジフルォロベンゾ [1， 3] ジォキソ一ルー 5 Τル） 一 N ーェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
t rans— 3— (4- {[N— (2- {[N， 一 [3， 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] — N， 一 （2—メチル一 2H—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァ ミノ] メチル } 一 4—トリフルォロメ トキシフエ二ル） 一N—ェチルァミノ] メ チル } シクロへキシル） プロピオン酸 塩酸塩、
t rans- (4一 {[N— (7- {[N， 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] — N， 一 （2—メチルー 2 H—テトラゾールー 5 fル） ァミノ] メチル }— 2, 2， 3, 3—テトラフルオロー 2, 3—ジヒドロべンゾ [1， 4] ジォキシン一 6—ィル） 一 N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） メ夕ノ —ル 塩酸塩、
t rans - (4- {[N— (7- {[N， - [3, 5-ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] — N， 一 ( 2—メチル一 2 H—テトラゾールー 5—ィル） ァミノ] メチル } 一 2, 2, 3, 3—テトラフルオロー 2, 3—ジヒドロべンゾ [1, 4] ジォキシン— 6—ィル）一 N—ェチルァミノ]メチル }シクロへキシル）酢酸 塩 酸塩、
t rans— 2— (4— {[N- (7- {[Ν' - [3, 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] — N' - (2—メチル—2 Η—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァ ミノ]メチル }ー2， 2, 3, 3—テトラフルオロー 2， 3—ジヒドロべンゾ [1， 4] ジォキシン一 6—ィル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） ァ セトアミ ド 塩酸塩、
t rans— Ν— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N— {2 一 [Ν' —ェチルー Ν， 一 (4- (メトキシメチル） シクロへキシルメチル） ァ ミノ] 一 5—トリフルォロメトキシベンジル } 一 （2—メチルー 2 Η—テトラゾ —ルー 5—ィル） ァミン 塩酸塩、
t rans— 2— (4- {[N— (2 - {[Ν' - [3， 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] _Ν， 一 （2—メチルー 2 Η—テトラゾール— 5—ィル） ァ ミノ] メチル } 一 4ートリフルォロメ トキシフエニル） 一Ν—ェチルァミノ] メ チル } シクロへキシル） エタノール 塩酸塩、
t rans - (4- {[N— （2— {[N， 一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] 一 N， 一 （2—メチル _ 2 H—テトラゾール一 5 _ィル） ァミノ] メチル }— 4—メチルー 5—トリフルォロメチルフエニル）一N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） メタノール 塩酸塩、
t rans- (4- {[N— (2— {[Ν' — [3， 5_ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] 一 Ν， 一 （ 2—メチル _ 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル }一 5—メチルー 4—トリフルォロメチルフエニル）一Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
trans - (4- {[N— (2— {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] 一 N' 一 (2—メチル一2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } _4ーメチルー 5—トリフルォロメチルフエニル）一 Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
t rans - (4一 {[N— (2 - {[N， 一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] 一 N' — （2—メチルー 2 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } 一 4一トリフルォロメトキシフエ二ル） 一N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシルメチル） ホスホン酸、
t rans— 4— {[N— (2 - {[Ν' - ( 3—プロモ一 5—トリフルォロメチ ルベンジル） 一 Ν， 一 （ 2—メチル一2 Η—テトラゾ一ル一 5 _ィル） ァミノ] メチル } 一 4—トリフルォロメトキシフエニル） 一 Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
t rans - (4- {[N- (2 - {[N， 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] — N， - (2—メチルー 2 H—テトラゾ一ルー 5 _ィル） ァミノ] メチル }一 4—プロモフエ二ル） 一N—ェチルァミノ] メチル }シクロへキシル） メタノール 塩酸塩、 trans— (4- {[N- (2- {[Ν' - [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] — Ν， - (2—メチルー 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル }—4一ブロモフエニル) —Ν—ェチルァミノ] メチル }シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
trans- (4- {[N- (2— {[Ν' - [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] — Ν， 一 ( 2—メチルー 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } —4—クロ口— 5 _ェチルフエニル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シ クロへキシル） メタノール 塩酸塩、
t r ans-4- {[N— (2— {[N， - [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N， 一 （4—メトキシフエニル） ァミノ] メチル } —4—トリフル ォロメ トキシフエ二ル） 一N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン 酸 塩酸塩、
t rans- (4— {[N— (2— {[Ν' - [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] 一 Ν， 一（ 2—メチル一 2 Η—テトラゾ一ル一 5—ィル）ァミノ] メチル } — 5—メトキシー 4—メチルフエニル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル）メタノール 塩酸塩、
trans - (4- {[N- (2 - {[N5 一 [3， 5—ビス (トリフルォロメチ ル） ベンジル] 一 N， 一 （ 2—メチル一2 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } —4, 5—ジメチルフエニル） 一N—ェチルァミノ] メチル } シクロへ キシル） 酢酸 塩酸塩、
t rans- (4— {[N— (2— {[N， 一 [3, 5—ビス (トリフルォロメチ ル） ベンジル] — N' — ( 2—メチル—2 H—テトラゾ一ル一5—ィル） ァミノ] メチル }—4—トリフルォロメチルチオフエニル） 一N—ェチルァミノ]メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
trans - ( 4一 {[N— （ 2— {[N ' — [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル）ベンジル] 一 N' — ( 2—メチル一2 H—テトラゾール一 5—ィル） ァミノ] メチル } 一 4—クロ口— 5—ェチルフエニル） 一N—ェチルァミノ] メチル } シ クロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
trans- (4- {[N_ (2— {[Ν' — [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル）ベンジル] 一 N，― (2—メチルー 2 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } 一 4一トリフルォロメチルフエニル） 一N—プロピルアミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
t rans— (4- {[N— （2— {[Ν' — [3 , 5—ビス （トリフルォロメチ ル）ベンジル] 一 Ν， 一 （ 2—メチル一2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } — 5—メトキシ一 4一メチルフエニル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
t rans-4 - ({N— [2 - {[Ν' 一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N' ― (2—メチルー 2 Η—テトラゾールー 5—ィル） ァミノ] メ チル }一 4一 （2 , 2, 2-トリフルォロェチル） フエニル] 一 Ν—ェチルアミノ} メチル） シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
t rans- (4- {[N- (2- {[N， - [3， 5—ビス (トリフルォロメチ ル）ベンジル] 一 N， - (2—メチルー 2 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } 一 5—メチル— 4—トリフルォロメチルフエニル） 一N—プロピルアミ ノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
t rans- (4— {[N— （2— {[Ν' ― [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル）ベンジル] 一 Ν, — (2—メチル一2 Η—テトラゾールー 5—ィル） ァミノ] メチル }ー4—トリフルォロメ トキシフエニル） 一 Ν—プロピルァミノ]メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
t rans-4- {[N- (2 - {[Ν' — [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) ペンジル] — Ν， 一 （4ーェチルフヱニル） ァミノ] メチル } —4—トリフルォ ロメトキシフエニル） 一 Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
t rans-4- {[N- (2— {[N5 一 （ 3—シァノ一 5—トリフルォロメチ ルベンジル） 一 N， - (2—メチル一2 H—テトラゾ一ル一5—ィル） ァミノ] メチル } ー4—トリフルォロメトキシフエニル） 一 N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサンカルボン酸 塩酸塩、
t rans-4- {[N- (2— {[N， 一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N， 一 （4一イソプロぺニルフエニル） ァミノ] メチル } —4ート リフルォロメトキシフエ二ル) 一 N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキサン力 ルボン酸、
t rans— (4— {[N- (2— {[N， - [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] — N， 一 （p—トリル） ァミノ] メチル } —4—トリフルォロメ トキシフエニル） _N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 二塩酸 塩、
t rans- (4- {[N- (2— {[N， - [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] _Ν' — （5—メチル一 [1, 2, 4]ォキサジァゾ一ルー 3— ィル） ァミノ] メチル } — 4—トリフルォロメトキシフエニル） 一Ν—ェチルァ ミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
t rans- (4- {[N— (2 - {[N， - [3, 5—ビス (トリフルォロメチ ル） ペンジル] — N， 一 （5—メチル一 [1， 2, 4] ォキサジァゾ一ルー 3— ィル） ァミノ] メチル } —5—メチルー 4—トリフルォロメチルフエニル） 一 N ーェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
t rans- (4- {[N— (2— {[N， - [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] —N' — （5—メチル一 [1, 2, 4]ォキサジァゾ一ルー 3— ィル) ァミノ] メチル } — 5—メチル一4一トリフルォロメチルフエニル） — N —プロピルァミノ] メチル } シクロへキシル) 酢酸 塩酸塩、
t rans - (4一 {[N- (2 - {[Ν' - [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ノレ）ベンジル] _Ν' — (2—メチル一2 Η—テトラゾ一ル一 5 _ィル） ァミノ] メチル } 一 5—メチル一 4一トリフルォロメチルフエニル) 一 Ν—プロピルアミ ノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸、
t rans- (4- {[N- (2— {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル）ベンジル] 一 N' — (2—メチルー 2 Η—テトラゾ一ル一5—ィル） ァミノ] メチル }— 4ーメチルー 5—トリフルォロメチルフエニル）一Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸、
t rans - (4- {[N- (2— {[N， - [3, 5-ビス （トリフルォロメチ ル）ベンジル] — N， 一 （ 2—メチル一2 H—テトラゾールー 5—ィル） ァミノ] メチル }一 5—メチルー 4—トリフルォロメチルフエニル）一N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 メタンスルホン酸塩、
t rans- (4 - {[N— (2- {[N， - [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル）ベンジル] — N' - (2—メチルー 2 H—テトラゾール一 5—ィル） ァミノ] メチル }— 5—メチルー 4一トリフルォロメチルフエニル）一N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸ェチル、 及び
t rans- (4- {[N— (2— {[Ν' — [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル）ベンジル] _Ν，一（2—メチル一 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } - 5—メチル一 4—トリフルォロメチルフエニル）一Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸
からなる群より選ばれる請求項 1記載のジベンジルァミン化合物もしくはそのプ 口ドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
12. t rans- (4— {[N- (2— {[Ν' - [3, 5—ビス （トリフルォ ロメチル） ベンジル] — N' 一 (2—メチル一2 Η—テトラゾ一ル—5—ィル） ァミノ] メチル } —4ートリフルォロメトキシフエニル） 一Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
t rans - (4— {[N- (2— {[N， - [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル）ベンジル] 一 N' — （ 2—メチル一 2 H—テトラゾールー 5—ィル） ァミノ] メチル } 一 4—トリフルォロメチルフエニル） 一N—ェチルァミノ] メチル } シ クロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
trans- (4- {[N- (2- {[N， - [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル）ベンジル] 一 N，― ( 2—メチル一 2 H—テトラゾ一ル一 5 Tル） ァミノ] メチル }一 5—メチルー 4一トリフルォロメチルフエニル）一N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
t rans- (4一 {[N- (2- {[N， 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] — N，一（ 2—メチル一2 H—テトラゾ一ル一5—ィル） ァミノ] メチル }—4一メチル _ 5—トリフルォロメチルフエニル）一N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
t rans- (4— {[N— （2— {[N， 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ベンジル] — N' ― ( 2—メチル一 2 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァミノ] メチル }—4一トリフルォロメチルフエニル） 一 N—プロピルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
t rans- (4- {[N— (2— {[N， - [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] — N' — （2—メチルー 2 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } — 5—メチルー 4一トリフルォロメチルフエニル） 一N—プロピルアミ ノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
t rans- (4一 {[N— （2— {[Ν' 一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル）ベンジル] — N' — （2—メチル一2 Η—テトラゾール一5—ィル） ァミノ] メチル }—4—トリフルォロメトキシフエ二ル） 一 Ν—プロピルァミノ]メチル } シクロへキシル） 酢酸 塩酸塩、
t rans - (4- {[N— (2— {[N， - [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] — N， ― (2—メチル一 2 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } 一 5—メチルー 4一トリフルォロメチルフエニル） _N—プロピルアミ ノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸、
t rans- (4- {[N- (2— {[N5 ― [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル）ベンジル] — N， - (2—メチル一2 H—テトラゾール一 5—ィル） ァミノ] メチル }— 4—メチル一 5—トリフルォロメチルフエニル）一 N—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸、 及び
t rans- (4- {[N— (2- {[Ν' ― [3, 5—ビス (トリフルォロメチ ル） ベンジル] — Ν， - (2—メチルー 2 Η—テトラゾールー 5—ィル） ァミノ] メチル }一 5ーメチルー 4—トリフルォロメチルフエニル）一Ν—ェチルァミノ] メチル } シクロへキシル） 酢酸 メタンスルホン酸塩
からなる群より選ばれる請求項 1記載のジベンジルァミン化合物もしくはそのプ 口ドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
13. Ν— [3 - (Ν' —シクロペンチルメチルー Ν， ーェチルァミノ） 一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィルメチル] — Ν— [3， 5—ビス (トリフルォロメチル） ベンジル] 一 (2—メチル一2 Η—テトラゾ一ル一5— ィル） ァミン、
3— {[Ν- [3— (Ν， ーシクロペンチルメチル一 Ν， 一ェチルァミノ） ー5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィルメチル] 一 N— （2—メチルー
2 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミノ] メチル } 一 5—トリフルォロメチルべ ンゾニトリル、
N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N— [6— (Ν' —シ クロペンチルメチルー Ν， 一ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] ― (2 —メチルー 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミン、
Ν— [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] 一 Ν— [6 - (Ν， 一シ クロペンチルメチルー Ν， ーェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] 一 （2 —メチル一 2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミン 塩酸塩、
Ν- [6 - (Ν' —シクロペンチルメチルー Ν， ーェチルァミノ） インダン一 5 一ィルメチル] 一 Ν— （2Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） 一 [3， 5—ビス （ト リフルォロメチル） ベンジル] ァミン、
Ν- [6 - (Ν' ーシクロペンチルメチルー Ν， ーェチルァミノ） インダン一 5 —ィルメチル] 一 Ν— [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] 一 （ピ リミジン一 2—ィル） ァミン 塩酸塩、
Ν- [6 - (Ν， ーシクロペンチルメチル一 Ν， ーェチルァミノ） インダンー5 一ィルメチル] 一 Ν— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] ― (5 —メチル一 1 Η—ピラゾールー 3—^ Γル） ァミン、
3 - {[N- [6 - (Ν' —シクロペンチルメチル一 Ν， ーェチルァミノ） インダ ンー5—ィルメチル] — Ν— （2—メチル一2Η—テトラゾ '一ルー 5—ィル） ァ ミノ] メチル } — 5—トリフルォロメチルベンゾニトリル、
Ν— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν— [6 - (Ν5 —シ クロペンチルメチルー] ST —ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] ― (2
—ェチル一 2 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） ァミン、
N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N— [6- (N， 一シ クロペンチルメチルー N， 一ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] 一 （1
—メチル一 1H— [1 , 2, 4] トリァゾ一ルー 3—ィル） ァミン、
3 - ({N- [6— (N， ーシクロペンチルメチルー N， ーェチルァミノ） インダ ン一 5—ィルメチル] —N—フエニルァミノ } メチル） 一5—トリフルォロメチ ルベンゾニトリル、
3 - {[N- [6— (N， ーシクロペンチルメチル一 N， ーェチルァミノ） インダ ン— 5—ィルメチル] — N— （4， 5—ジメチルー.チアゾ一ル一 2—ィル） アミ ノ] メチル } — 5—トリフルォロメチルベンゾニトリル、
N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N— [6— （Ν' —シ クロペンチルメチルー N' —ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] ― (チ ァゾ一ル一 2—ィル） ァミン 塩酸塩、
3 - ({Ν— [6— (Ν， —シクロペンチルメチルー N' —ェチルァミノ） インダ ン— 5—ィルメチル] — Ν— （チアゾ一ルー 2—ィル） アミノ} メチル） 一5— トリフルォロメチルベンゾニトリル 塩酸塩、
Ν— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν— [6— (Ν' —シ クロペンチルメチル一 N' —ェチルァミノ） ィンダン一 5—ィルメチル] 一 （ォ キサゾ一ルー 2—ィル） ァミン 塩酸塩、
Ν— [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] —Ν— [6 - (Ν' —シ クロペンチルメチルー N' —ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] - (5 —メチルチアゾ一ル— 2—ィル） ァミン 塩酸塩、
Ν— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν— [6— (Ν5 —シ クロペンチルメチルー N' —ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] 一 （4 メチルチアゾールー 2—ィル） ァミン 塩酸塩、
Ν— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] _Ν— [6 - (Ν' —シ クロペンチルメチルー Ν，ーェチルァミノ）ィンダン一 5 Τルメチル]— (4 , 5—ジメチルチアゾ一ルー 2—ィル） ァミン 塩酸塩、
3 - {[N- [6- (N， —シクロペンチルメチル _Ν' —ェチルァミノ） インダ ン一 5—ィルメチル] — Ν— ( 5—メチルチアゾ一ルー 2—ィル） ァミノ] メチ ル} — 5—トリフルォロメチルベンゾニトリル 塩酸塩、
3 - {[Ν— [6- (Ν， ーシクロペンチルメチル一Ν， 一ェチルァミノ） インダ ンー 5—ィルメチル] — Ν— (4—メチルチアゾ一ルー 2—ィル） ァミノ] メチ ル} — 5—トリフルォロメチルベンゾニトリル 塩酸塩、
Ν- [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] _Ν— [6— （Ν' —シク 口ペンチルメチル一 N'—ェチルァミノ）インダン一 5—ィルメチル]— (4ーメ チルォキサゾ一ルー 2—ィル） ァミン 塩酸塩、
N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N— [6 - (N5 ーシ クロペンチルメチルー N， 一ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] 一 (3 一メチルイソチアゾ一ル—5—ィル） ァミン 塩酸塩、
N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N— [6 - (Ν' —シ クロペンチルメチルー Ν， ーェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] 一 (5 —メチルイソキサゾ一ルー 3—ィル） ァミン 塩酸塩、
Ν— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν— [6— （Ν， ーシ クロペンチルメチルー Ν， ーェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] ― (3 —メチルイソキサゾ一ルー 5—ィル） ァミン 塩酸塩、
Ν— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν— [6 - (Ν， ーシ クロペンチルメチル一 Ν， ーェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] 一 (1 —メチルー 1H—ビラゾ一ルー 3—ィル） ァミン 塩酸塩、
Ν— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル）ベンジル] 一 Ν— [6— （Ν， ーシ クロペンチルメチルー Ν， ーェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] 一 （1 —メチルー 1 Η—ピラゾールー 4一ィル） ァミン 塩酸塩、
Ν— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν— [6 - (Ν' —シ クロペンチルメチルー Ν， ーェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] 一 （5 —メチル— [1， 3, 4] チアジアゾ一ルー 2—ィル） ァミン 塩酸塩、
Ν— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — Ν— [6— （Ν， ーシ クロペンチルメチルー Ν， 一ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] 一 （5 —メチルー [1, 3, 4] ォキサジァゾ一ル— 2—ィル） ァミン 塩酸塩、 Ν— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν— [6 - (Ν， ーシ クロペンチルメチルー N' —ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] —ピリ ジン一 3—ィルァミン 塩酸塩、
Ν- [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 Ν— [6 - (Ν， ーシ クロペンチルメチルー Ν 5 —ェチルァミノ） インダン一 5—ィルメチル] 一ピリ ジン一 2—ィルァミン 塩酸塩、 N - [ 3 , 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — N— [ 2— ( Ν ' —シ クロペンチルメチルー Ν， ーェチルァミノ）一 5—トリフルォロメチルベンジル] ― ( 2—メチル—2 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル） ァミン 塩酸塩、 及び
3 - {[Ν - [ 2— （Ν， 一シクロペンチルメチルー N ' —ェチルァミノ） 一 5— トリフルォロメチルベンジル] — Ν— ( 2—メチル _ 2 Η—テトラゾ一ルー 5— ィル） ァミノ] メチル } 一 5—トリフルォロメチルベンゾニトリル 塩酸塩 からなる群より選ばれる請求項 2記載のジベンジルァミン化合物もしくはそのプ 口ドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
1 4 . 請求項 1乃至 1 3のいずれか一項に記載のジベンジルァミン化合物もし くはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩と医薬的に許容される担 体とを含有してなる医薬組成物。
1 5 . 請求項 1乃至 1 3のいずれか一項に記載のジベンジルァミン化合物もし くはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分として含有し てなる C E T P活性阻害剤。
1 6 . 請求項 1乃至 1 3のいずれか一項に記載のジベンジルァミン化合物もし くはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分として含有し てなる高脂血症治療薬又は予防薬。
1 7 . 請求項 1乃至 1 3のいずれか一項に記載のジベンジルァミン化合物もし くはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投与するこ とを特徴とする、 高脂血症の治療又は予防方法。
1 8 . 髙脂血症治療薬又は予防薬を製造するための、 請求項 1乃至 1 3のいず れか一項に記載のジベンジルァミン化合物もしくはそのプロドラッグ又はそれら の医薬上許容し得る塩の使用。
1 9 . 請求項 1乃至 1 3のいずれか一項に記載のジベンジルァミン化合物もし くはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分として含有し てなる動脈硬化治療薬又は予防薬。
2 0 . 請求項 1乃至 1 3のいずれか一項に記載のジベンジルァミン化合物もし くはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投与するこ とを特徴とする、 動脈硬化の治療又は予防方法。
2 1 . 動脈硬化治療薬又は予防薬を製造するための、 請求項 1乃至 1 3のいず れか一項に記載のジベンジルァミン化合物もしくはそのプロドラッグ又はそれら の医薬上許容し得る塩の使用。
2 2 . 他の高脂血症治療薬と組合せて使用することを特徴とする請求項 1 4記 載の医薬組成物。
2 3 . 他の高脂血症治療薬が、 ス夕チン系の薬剤である請求項 2 2記載の医薬 組成物。
2 4 . ス夕チン系の薬剤が、 口バス夕チン、シンバス夕チン、プラバス夕チン、 フルバス夕チン、 ァトルバス夕チン及びセリバス夕チンからなる群から選ばれる 1以上の薬剤である請求項 2 3記載の医薬組成物。
2 5 . 他の肥満症治療薬と組合せて使用することを特徴とする請求項 1 4記載 の医薬組成物。
2 6 . 他の肥満症治療薬が、マジンドールである請求項 2 5記載の医薬組成物。
2 7 . 他の糖尿病治療薬と組合せて使用することを特徴とする請求項 1 4記載 の医薬組成物。
2 8 . 他の糖尿病治療薬が、 ィンスリン製剤、 スルホニル尿素薬、 ィンスリン 分泌促進薬、 スルホンアミド薬、 ビグアナイド薬、 ひグルコシ夕一ゼ阻害桀及び ィンスリン抵抗性改善薬からなる群から選ばれる 1以上の薬剤である請求項 2 7 記載の医薬組成物。
2 9 . 他の糖尿病治療薬が、 インスリン、 グリベンクラミド、 トルプ夕ミド、 グリクロビラミド、 ァセトへキサミド、 グリメピリド、 トラザミド、 グリクラジ ド、 ナテグリニド、 グリブゾ一ル、 塩酸メトホルミン、 塩酸ブホルミン、 ボグリ ボース、 ァカルボース及び塩酸ピオグリ夕ゾンからなる群より選ばれる 1以上の 薬剤である請求項 2 8記載の医薬組成物。
3 0 . 他の高血圧治療薬と組合せて使用することを特徴とする請求項 1 4記載 の医薬組成物。
3 1 . 他の高血圧治療薬が、ループ利尿薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 C a拮抗薬、 遮断薬、 ひ， 5遮断薬及び ひ遮断薬からなる群より選ばれる 1以上の薬剤である請求項 3 0記載の医薬組成 物。
3 2 . 他の高血圧治療薬が、 フロセミド徐放剤、 カプトプリル、 カプトプリル 徐放剤、 マレイン酸ェナラプリル、 ァラセプリル、 塩酸デラプリル、 シラザプリ ル、 リシノプリル、 塩酸べナゼプリル、 塩酸ィミダブリル、 塩酸テモカプリル、 塩酸キナプリル、 トランドラプリル、 ぺリンドプリルエルプミン、 口サルタン力 リウム、 カンデサルタンシレキセチル、 塩酸二カルジピン、 塩酸二カルジピン徐 放剤、 二ルバジピン、 二フエジピン、 二フヱジピン徐放剤、 塩酸べニジピン、 塩 酸ジルチアゼム、 塩酸ジルチアゼム徐放剤、 二ソルジピン、 ニトレンジピン、 塩 酸マニジピン、 塩酸バルニジピン、 塩酸エホニジピン、 ベシル酸アムロジピン、 フエロジピン、 シルニジピン、 ァラニジピン、 塩酸プロプラノロ一ル、 塩酸プロ ブラノロ一ル徐放剤、ピンドロール、ピンドロ一ル徐放剤、塩酸ィンデノロール、 塩酸カルテオロール、 塩酸カルテオ口一ル徐放剤、 塩酸ブニトロ口一ル、 塩酸ブ ニトロ口一ル徐放剤、 ァテノロ一ル、 塩酸ァセブトロール、 酒石酸メトプロ口一 ル、 酒石酸メトプロロール徐放剤、 二プラジロール、 硫酸ペンブトロール、 塩酸 チリソロ一ル、カルベジロール、フマル酸ピソプロロール、塩酸べ夕キソロ一ル、 塩酸セリプロロール、 マロン酸ボピンドロール、 塩酸べバントロール、 塩酸ラベ 夕ロール、 塩酸ァロチノロール、 塩酸ァモスラロ一ル、 塩酸プラゾ 'シン、 塩酸テ ラゾシン、 メシル酸ドキサゾシン、 塩酸ブナゾシン、 塩酸ブナゾシン徐放剤、 ゥ ラビジル及びメシル酸フェントラミンからなる群より選ばれる 1以上の薬剤であ る請求項 3 1記載の医薬組成物。
3 3 . 治療又は予防の対象が高脂血症であり、 かつ他の高脂血症治療薬と組合 せて使用することを特徴とする請求項 1 6記載の治療薬又は予防薬。
3 4 . 他の高脂血症治療薬が、 ス夕チン系の薬剤である請求項 3 3記載の治療 薬又は予防薬。
3 5 . ス夕チン系の薬剤が、口バス夕チン、 シンバス夕チン、プラバス夕チン、 フルバス夕チン、 ァトルバス夕チン及びセリバス夕チンからなる群から選ばれる
1以上の薬剤である請求項 3 4記載の治療薬又は予防薬。
3 6 . 治療又は予防の対象が高脂血症であり、 かつ他の肥満症治療薬と組合せ て使用することを特徴とする請求項 1 6記載の治療薬又は予防薬。
3 7 . 他の肥満症治療薬が、 マジンドールである請求項 3 6記載の治療薬又は 予防薬。
3 8 . 治療又は予防の対象が高脂血症であり、 かつ他の糖尿病治療薬と組合せ て使用することを特徴とする請求項 1 6記載の治療薬又は予防薬。
3 9 . 他の糖尿病治療薬が、 ィンスリン製剤、 スルホニル尿素薬、 インスリン 分泌促進薬、 スルホンアミド薬、 ビグアナイド薬、 ひグルコシ夕一ゼ阻害薬及び ィンスリン抵抗性改善薬からなる群から選ばれる 1以上の薬剤である請求項 3 8 記載の治療薬又は予防薬。
4 0 . 他の糖尿病治療薬が、 インスリン、 グリベンクラミド、 トルプタミド、 グリクロビラミド、 ァセトへキサミド、 グリメピリド、 トラザミド、 グリクラジ ド、 ナテグリニド、 グリブゾール、 塩酸メトホルミン、 塩酸ブホルミン、 ボグリ ボース、 ァカルボ一ス及び塩酸ピオグリ夕ゾンからなる群より選ばれる 1以上の 薬剤である請求項 3 9記載の治療薬又は予防薬。
4 1 . 治療又は予防の対象が髙脂血症であり、 かつ他の高血圧治療薬と組合せ て使用することを特徴とする請求項 1 6記載の治療薬又は予防薬。
4 2 . 他の高血圧治療薬が、ループ利尿薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 C a拮抗薬、 3遮断薬、 ひ， 5遮断薬及び α遮断薬からなる群より選ばれる 1以上の薬剤である請求項 4 1記載の治療薬又 は予防薬。
4 3 . 他の高血圧治療薬が、 フロセミド徐放剤、 カプトプリル、 カプトプリル 徐放剤、 マレイン酸ェナラプリル、 ァラセプリル、 塩酸デラプリル、 シラザプリ ル、 リシノプリル、 塩酸べナゼプリル、 塩酸ィミダプリル、 塩酸テモカプリル、 塩酸キナプリル、 トランドラプリル、 ぺリンドプリルエルプミン、 口サルタン力 リウム、 カンデサルタンシレキセチル、 塩酸二カルジピン、 塩酸二カルジピン徐 放剤、 二ルバジピン、 二フエジピン、 二フヱジピン徐放剤、 塩酸べニジピン、 塩 酸ジルチアゼム、 塩酸ジルチアゼム徐放剤、 二ソルジピン、 ニトレンジピン、 塩 酸マニジピン、 塩酸バルニジピン、 塩酸エホニジピン、 ベシル酸アムロジピン、 フエロジピン、 シルニジピン、 ァラニジピン、 塩酸プロプラノロ一ル、 塩酸プロ ブラノロ一ル徐放剤、ピンドロール、ピンドロ一ル徐放剤、塩酸ィンデノロール、 塩酸カルテオロール、 塩酸カルテオ口一ル徐放剤、 塩酸ブニトロロール、 塩酸ブ ニトロ口一ル徐放剤、 ァテノロ一ル、 塩酸ァセブトロール、 酒石酸メトプロ口一 ル、 酒石酸メトプロロール徐放剤、 二プラジロール、 硫酸ペンブト口一ル、 塩酸 チリソロ一ル、カルベジ口一ル、フマル酸ピソプロロール、塩酸べタキソロ一ル、 塩酸セリプロロール、 マロン酸ボピンドロール、 塩酸べバントロール、 塩酸ラベ 夕ロール、 塩酸ァロチノロール、 塩酸ァモスラロ一ル、 塩酸プラゾシン、 塩酸テ ラゾシン、 メシル酸ドキサゾシン、 塩酸ブナゾシン、 塩酸ブナゾシン徐放剤、 ゥ ラピジル及びメシル酸フヱントラミンからなる群より選ばれる 1以上の薬剤であ る請求項 4 2記載の治療薬又は予防薬。
4 4 . 治療又は予防の対象が高脂血症であり、 かつ他の高脂血症治療薬と組合 せて使用することを特徴とする請求項 1 7記載の治療又は予防方法。
4 5 . 他の高脂血症治療薬が、 ス夕チン系の薬剤である請求項 4 4記載の治療 又は予防方法。
4 6 . ス夕チン系の薬剤が、口バス夕チン、シンバス夕チン、プラバス夕チン、 フルバス夕チン、 アトルバス夕チン及びセリバス夕チンからなる群から選ばれる
1以上の薬剤である請求項 4 5記載の治療又は予防方法。
7 . 治療又は予防の対象が高脂血症であり、 かつ他の肥満症治療薬と組合せ て使用することを特徴とする請求項 1 7記載の治療又は予防方法。
8 . 他の肥満症治療薬が、 マジンドールである請求項 4 7記載の治療又は予 防方法。
4 9 . 治療又は予防の対象が高脂血症であり、 かつ他の糖尿病治療薬と組合せ て使用することを特徴とする請求項 1 7記載の治療又は予防方法。
5 0 . 他の糖尿病治療薬が、 ィンスリン製剤、 スルホニル尿素薬、 ィンスリン 分泌促進薬、 スルホンアミド薬、 ビグアナイド薬、 ひダルコシ夕一ゼ阻害薬及び インスリン抵抗性改善薬からなる群から選ばれる 1以上の薬剤である請求項 4 9 記載の治療又は予防方法。
5 1 . 他の糖尿病治療薬が、 ィンスリン、 グリベンクラミド、 トルプ夕ミド、 グリクロビラミド、 ァセトへキサミド、 グリメピリド、 トラザミド、 グリクラジ ド、 ナテグリニド、 グリブゾ一ル、 塩酸メトホルミン、 塩酸ブホルミン、 ボグリ ボース、 ァカルポース及び塩酸ピオグリ夕ゾンからなる群より選ばれる 1以上の 薬剤である請求項 5 0記載の治療又は予防方法。
5 2 . 治療又は予防の対象が高脂血症であり、 かつ他の高血圧治療薬と組合せ て使用することを特徴とする請求項 1 7記載の治療又は予防方法。
5 3 . 他の高血圧治療薬が、ループ利尿薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 C a拮抗薬、 5遮断薬、 ひ， 遮断薬及び α遮断薬からなる群より選ばれる 1以上の薬剤である請求項 5 2記載の治療又は 予防方法。
5 4 . 他の高血圧治療薬が、 フロセミド徐放剤、 カプトプリル、 カプトプリル 徐放剤、 マレイン酸ェナラプリル、 ァラセプリル、 塩酸デラプリル、 シラザプリ ル、 リシノプリル、 塩酸べナゼプリル、 塩酸ィミダプリル、 塩酸テモカプリル、 塩酸キナプリル、 トランドラプリル、 ぺリンドプリルエルプミン、 口サルタン力 リウム、 カンデサルタンシレキセチル、 塩酸二カルジピン、 塩酸二カルジピン徐 放剤、 二ルバジピン、 二フエジピン、 二フエジピン徐放剤、 塩酸べニジピン、 塩 酸ジルチアゼム、 塩酸ジルチアゼム徐放剤、 二ソルジピン、 ニトレンジピン、 塩 酸マニジピン、 塩酸バルニジピン、 塩酸エホニジピン、 ベシル酸アムロジピン、 フエロジピン、 シルニジピン、 ァラニジピン、 塩酸プロプラノロ一ル、 塩酸プロ プラノ口一ル徐放剤、ピンドロール、ピンドロ一ル徐放剤、塩酸ィンデノロール、 塩酸カルテオロール、 塩酸カルテオロール徐放剤、 塩酸ブニトロロール、 塩酸ブ ニトロ口一ル徐放剤、 ァテノロール、 塩酸ァセブトロール、 酒石酸メトプロ口一 ル、 酒石酸メトプロ口一ル徐放剤、 二プラジロール、 硫酸ペンブトロール、 塩酸 チリソロール、カルベジロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸べタキソロ一ル、 塩酸セリプロロール、 マロン酸ボピンドロール、 塩酸べバントロール、 塩酸ラベ 夕ロール、 塩酸ァロチノロール、 塩酸ァモスラロール、 塩酸プラゾシン、 塩酸テ ラゾシン、 メシル酸ドキサゾシン、 塩酸ブナゾシン、 塩酸ブナゾシン徐放剤、 ゥ ラピジル及びメシル酸フェントラミンからなる群より選ばれる 1以上の薬剤であ る請求項 5 3記載の治療又は予防方法。
5 5 . 治療又は予防の対象が動脈硬化症であり、 かつ他の高脂血症治療薬と組 合せて使用することを特徴とする請求項 1 9記載の治療薬又は予防薬。
5 6 . 他の高脂血症治療薬が、 ス夕チン系の薬剤である請求項 5 5記載の治療 薬又は予防薬。
5 7 . ス夕チン系の薬剤が、 口バス夕チン、シンバス夕チン、プラバス夕チン、 フルバス夕チン、 ァトルバス夕チン及ぴセリバス夕チンからなる群から選ばれる 1以上の薬剤である請求項 5 6記載の治療薬又は予防薬。
5 8 . 治療又は予防の対象が動脈硬化症であり、 かつ他の肥満症治療薬と組合 せて使用することを特徴とする請求項 1 9記載の治療薬又は予防薬。
5 9 . 他の肥満症治療薬が、 マジンドールである請求項 5 8記載の治療薬又は 予防薬。
6 0 . 治療又は予防の対象が動脈硬化症であり、 かつ他の糖尿病治療薬と組合 せて使用することを特徴とする請求項 1 9記載の治療薬又は予防薬。
6 1 . 他の糖尿病治療薬が、 ィンスリン製剤、 スルホニル尿素薬、 インスリン 分泌促進薬、 スルホンアミド薬、 ビグアナイド薬、 グルコシ夕一ゼ阻害薬及び ィンスリン抵抗性改善薬からなる群から選ばれる 1以上の薬剤である請求項 6 0 記載の治療薬又は予防薬。
6 2 . 他の糖尿病治療薬が、 インスリン、 グリベンクラミド、 トルプ夕ミド、 グリクロビラミド、 ァセトへキサミド、 グリメピリド、 トラザミド、 グリクラジ ド、 ナテグリニド、 グリブゾ一ル、 塩酸メトホルミン、 塩酸ブホルミン、 ボグリ ボース、 ァカルボース及び塩酸ピオグリ夕ゾンからなる群より選ばれる 1以上の 薬剤である請求項 6 1記載の治療薬又は予防薬。
6 3 . 治療又は予防の対象が動脈硬化症であり、 かつ他の高血圧治療薬と組合 せて使用することを特徴とする請求項 1 9記載の治療薬又は予防薬。
6 4 . 他の高血圧治療薬が、ループ利尿薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 C a拮抗薬、 ?遮断薬、 ひ， 遮断薬及び a遮断薬からなる群より選ばれる 1以上の薬剤である請求項 6 3記載の治療薬又 は予防薬。
6 5 . 他の高血圧治療薬が、 フロセミド徐放剤、 カプトプリル、 カプトプリル 徐放剤、 マレイン酸ェナラプリル、 ァラセプリル、 塩酸デラプリル、 シラザプリ ル、 リシノプリル、 塩酸べナゼプリル、 塩酸イミダブリル、 塩酸テモカプリル、 塩酸キナプリル、 トランドラプリル、 ぺリンドプリルエルプミン、 口サルタン力 リウム、 カンデサルタンシレキセチル、 塩酸二カルジピン、 塩酸二カルジピン徐 放剤、 二ルバジピン、 二フヱジピン、 二フヱジピン徐放剤、 塩酸べニジピン、 塩 酸ジルチアゼム、 塩酸ジルチアゼム徐放剤、 二ソルジピン、 ニトレンジピン、 塩 酸マニジピン、 塩酸バルニジピン、 塩酸エホニジピン、 ベシル酸アムロジピン、 フエロジピン、 シルニジピン、 ァラニジピン、 塩酸プロプラノロ一ル、 塩酸プロ ブラノロ一ル徐放剤、ピンドロール、ピンドロ一ル徐放剤、塩酸ィンデノロール、 塩酸カルテオロール、 塩酸カルテオ口一ル徐放剤、 塩酸ブニトロロール、 塩酸ブ ニトロ口一ル徐放剤、 ァテノロ一ル、 塩酸ァセブトロール、 酒石酸メトプロ口一 ル、 酒石酸メトプロロ一ル徐放剤、 ·二プラジ口一ル、 硫酸ぺンブト口一ル、 塩酸 チリソロ一ル、カルベジロール、フマル酸ピソプロ口一ル、塩酸べ夕キソロ一ル、 塩酸セリプロロール、 マロン酸ボピンドロ一ル、 塩酸べバントロール、 塩酸ラベ 夕ロール、 塩酸ァロチノロール、 塩酸ァモスラロ一ル、 塩酸プラゾシン、 塩酸テ ラゾシン、 メシル酸ドキサゾシン、 塩酸ブナゾシン、 塩酸ブナゾシン徐放剤、 ゥ ラピジル及びメシル酸フェントラミンからなる群より選ばれる 1以上の薬剤であ る請求項 6 4記載の治療薬又は予防薬。
6 6 . 治療又は予防の対象が動脈硬化症であり、 かつ他の高脂血症治療薬と組 合せて使用することを特徴とする請求項 2 0記載の治療又は予防方法。
6 7 . 他の高脂血症治療薬が、 ス夕チン系の薬剤である請求項 6 6記載の治療 又は予防方法。
6 8 . ス夕チン系の薬剤が、口バス夕チン、シンバス夕チン、プラバス夕チン、 フルバス夕チン、 アトルバス夕チン及びセリバス夕チンからなる群から選ばれる 1以上の薬剤である請求項 6 7記載の治療又は予防方法。
6 9 . 治療又は予防の対象が動脈硬化症であり、 かつ他の肥満症治療薬と組合 せて使用することを特徴とする請求項 2 0記載の治療又は予防方法。
7 0 . 他の肥満症治療薬が、 マジンドールである請求項 6 9記載の治療又は予 防方法。
7 1 . 治療又は予防の対象が動脈硬化症であり、 かつ他の糖尿病治療薬と組合 せて使用することを特徴とする請求項 2 0記載の治療又は予防方法。
7 2 . 他の糖尿病治療薬が、 インスリン製剤、 スルホニル尿素薬、 インスリン 分泌促進薬、 スルホンアミド薬、 ビグアナイド薬、 ダルコシ夕一ゼ阻害薬及び インスリン抵抗性改善薬からなる群から選ばれる 1以上の薬剤である請求項 7 1 記載の治療又は予防方法。
7 3 . 他の糖尿病治療薬が、 ィンスリン、 グリベンクラミド、 トルプ夕ミ ド、 グリクロビラミ ド、 ァセトへキサミド、 グリメピリ ド、 トラザミ ド、 グリクラジ ド、 ナテグリニド、 グリブゾ一ル、 塩酸メ トホルミン、 塩酸ブホルミン、 ボグリ ボース、 ァカルボース及び塩酸ピオグリ夕ゾンからなる群より選ばれる 1以上の 薬剤である請求項 7 2記載の治療又は予防方法。
7 4 . 治療又は予防の対象が動脈硬化症であり、 かつ他の高血圧治療薬と組合 せて使用することを特徴とする請求項 2 0記載の治療又は予防方法。
7 5 . 他の高血圧治療薬が、ループ利尿薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 C a拮抗薬、 ?遮断薬、 ひ， ?遮断薬及び ひ遮断薬からなる群より選ばれる 1以上の薬剤である請求項 7 4記載の治療又は 予防方法。
7 6 . 他の高血圧治療薬が、 フロセミド徐放剤、 カプトプリル、 カプトプリル 徐放剤、 マレイン酸ェナラプリル、 ァラセプリル、 塩酸デラプリル、 シラザプリ ル、 リシノプリル、 塩酸べナゼプリル、 塩酸ィミダブリル、 塩酸テモカブリル、 塩酸キナプリル、 トランドラプリル、 ぺリンドプリルエルプミン、 口サルタン力 リウム、 カンデサルタンシレキセチル、 塩酸二カルジピン、 塩酸二カルジピン徐 放剤、 二ルバジピン、 二フエジピン、 二フエジピン徐放剤、 塩酸べニジピン、 塩 酸ジルチアゼム、 塩酸ジルチアゼム徐放剤、 二ソルジピン、 ニトレンジピン、 塩 酸マニジピン、 塩酸バルニジピン、 塩酸エホニジピン、 ベシル酸アムロジピン、 フエロジピン、 シルニジピン、 ァラニジピン、 塩酸プロプラノロ一ル、 塩酸プロ プラノロール徐放剤、ピンドロール、ピンドロ一ル徐放剤、塩酸ィンデノロール、 塩酸カルテオロール、 塩酸カルテオ口一ル徐放剤、 塩酸ブニトロロール、 塩酸ブ ニトロ口一ル徐放剤、 ァテノロ一ル、 塩酸ァセプトロ一ル、 酒石酸メトプロロー ル、 酒石酸メトプロ口一ル徐放剤、 二プラジロール、 硫酸ペンブトロール、 塩酸 チリソロ一ル、カルベジロール、フマル酸ピソプロ口一ル、塩酸べ夕キソロール、 塩酸セリプロロール、 マロン酸ボピンドロール、 塩酸べバントロール、 塩酸ラベ 夕口一ル、 塩酸ァロチノロール、 塩酸ァモスラロ一ル、 塩酸プラゾ 'シン、 塩酸テ ラゾシン、 メシル酸ドキサゾシン、 塩酸ブナゾシン、 塩酸ブナゾシン徐放剤、 ゥ ラピジル及びメシル酸フェントラミンからなる群より選ばれる 1以上の薬剤であ る請求項 7 5記載の治療又は予防方法。
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IL161559A IL161559A (en) 2002-08-30 2004-04-22 Dibenzylamine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
ZA2004/03137A ZA200403137B (en) 2002-08-30 2004-04-23 Dibenzylamine compound and medicinal use thereof
NO20042584A NO328886B1 (no) 2002-08-30 2004-06-18 Dibenzylaminforbindelser, anvendelse av forbindelsene, farmasoytiske midler omfattende forbindelsene samt CETP-aktivitetsinhibitor
HK05109494A HK1077567A1 (en) 2002-08-30 2005-10-26 Dibenzylamine compound and medicinal use thereof
CY20071100447T CY1106425T1 (el) 2002-08-30 2007-03-30 Ενωσις βενζυλαμινης και φαρμακευτικη χρησις αυτης
US11/939,359 US7807701B2 (en) 2002-08-30 2007-11-13 Dibenzylamine compounds and pharmaceutical use thereof

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TR (1) TR200401413T1 (ja)
WO (1) WO2004020393A1 (ja)
ZA (1) ZA200403137B (ja)

Cited By (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005090289A1 (ja) * 2004-03-23 2005-09-29 Central Glass Company, Limited ３−ホルミル−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル誘導体とその製造方法
WO2006013048A1 (en) * 2004-08-05 2006-02-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Indole, indazole or indoline derivatives
WO2006098394A1 (ja) * 2005-03-14 2006-09-21 Japan Tobacco Inc. 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤
JP2007506646A (ja) * 2003-09-26 2007-03-22 日本たばこ産業株式会社 レムナントリポ蛋白生成阻害方法
WO2007075194A1 (en) 2005-12-28 2007-07-05 Reddy Us Therapeutics, Inc. Selective benzylamine derivatives and their utility as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
WO2008018529A1 (fr) 2006-08-11 2008-02-14 Kowa Company, Ltd. Nouveau composé pyrimidine comportant une structure benzyl(pyridylméthyl)amine et produit pharmaceutique le comprenant
JP2008528447A (ja) * 2004-12-31 2008-07-31 レディ ユーエス セラピューティックス， インコーポレイテッド Ｃｅｔｐインヒビターとしての新規ベンジルアミン誘導体
WO2008111604A1 (ja) 2007-03-13 2008-09-18 Kowa Company, Ltd. 新規なベンジル（ヘテロサイクリックメチル）アミン構造を有するピリミジン化合物及びこれを含有する医薬
WO2008129951A1 (ja) 2007-04-13 2008-10-30 Kowa Company, Ltd. 新規なジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物及びこれを含有する医薬
JP2009051827A (ja) * 2007-07-30 2009-03-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 医薬組成物
JP2009051828A (ja) * 2007-07-30 2009-03-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 医薬組成物
JP2009524579A (ja) * 2006-01-31 2009-07-02 田辺三菱製薬株式会社 三置換アミン化合物
JP2009529573A (ja) * 2006-03-10 2009-08-20 ファイザー・プロダクツ・インク Ｃｅｔｐ阻害剤としてのジベンジルアミン誘導体
EP2098512A1 (en) 2003-10-08 2009-09-09 Eli Lilly &amp; Company Compounds and methods for treating dyslipidemia
JP2009536172A (ja) * 2006-05-10 2009-10-08 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｃｅｔｐ阻害剤としての二環式誘導体
JP2010077116A (ja) * 2008-08-25 2010-04-08 Kowa Co 新規なジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物及びこれを含有する医薬
WO2010061621A1 (ja) 2008-11-28 2010-06-03 興和株式会社 ｔｒａｎｓ－｛４－［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステルの製造方法
US7737295B2 (en) 2004-04-13 2010-06-15 Merck Sharp & Dohme Corp. CETP inhibitors
US7906517B2 (en) 2006-01-31 2011-03-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Trisubstituted amine compound
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
WO2013008164A2 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Novartis Ag Method of treating atherosclerosis in high triglyceride subjects
EP2548894A1 (en) 2005-02-03 2013-01-23 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
WO2018019911A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Hartis-Pharma Sarl Therapeutic combinations to treat red blood cell disorders

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060293266A1 (en) * 2000-05-10 2006-12-28 The Trustees Of Columbia Phosphodiesterase 4D in the ryanodine receptor complex protects against heart failure
US7879840B2 (en) * 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US20040229781A1 (en) * 2000-05-10 2004-11-18 Marks Andrew Robert Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US6489125B1 (en) * 2000-05-10 2002-12-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor
US20040048780A1 (en) * 2000-05-10 2004-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating and preventing cardiac arrhythmia
US7393652B2 (en) * 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
US7718644B2 (en) * 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
RU2293078C2 (ru) * 2002-08-30 2007-02-10 Джапан Тобакко Инк. Соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза
US7544678B2 (en) * 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
JP2007525165A (ja) 2003-03-07 2007-09-06 トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク タイプ１ライアノジン受容体に基づく方法
AU2008201550B2 (en) * 2003-09-26 2011-02-10 Japan Tobacco Inc. Method of inhibiting remnant lipoprotein production
US8710045B2 (en) * 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
PT1732933E (pt) * 2004-03-26 2008-10-20 Lilly Co Eli Compostos para o tratamento da dislipidémia
EP1761521A1 (en) 2004-06-24 2007-03-14 Eli Lilly And Company Compounds and methods for treating dyslipidemia
US7704990B2 (en) * 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US20100167986A1 (en) * 2005-09-30 2010-07-01 Amjad Ali Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitors
WO2007047591A2 (en) * 2005-10-19 2007-04-26 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
US8071130B2 (en) * 2005-12-22 2011-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation
WO2007073934A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Novartis Ag Pyridinyl amine derivatives as inhibitors of cholesteryl ester transfer protein (cetp)
US7572823B2 (en) * 2006-02-07 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl carboxamide compounds
RU2457841C2 (ru) 2006-02-09 2012-08-10 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Полимерные композиции ингибиторов сетр
UY30244A1 (es) 2006-03-30 2007-11-30 Tanabe Seiyaku Co Un proceso para preparar derivados de tetrahidroquinolina
MX2008014284A (es) 2006-05-10 2008-11-18 Novartis Ag Derivados biciclicos como inhibidores de cetp.
RU2008148600A (ru) * 2006-05-11 2010-06-20 Новартис АГ (CH) Производные бензиламина в качестве ингибиторов сетр
ATE550326T1 (de) * 2006-07-31 2012-04-15 Cadila Healthcare Ltd Als modulatoren von hdl einsetzbare verbindungen
KR100821688B1 (ko) 2006-08-10 2008-04-11 (주)유케이케미팜 암로디핀 라셈화물의 입체이성질체의 분리방법과 그의친수성 약물 및 그의 제조방법
TWI450896B (zh) * 2009-06-30 2014-09-01 Lilly Co Eli 反式－４－〔〔（５ｓ）－５－〔〔〔３，５－雙（三氟甲基）苯基〕甲基〕（２－甲基－２ｈ－四唑－５－基）胺基〕－２，３，４，５－四氫－７，９－二甲基－１ｈ－１－苯并氮呯－１－基〕甲基〕－環己基羧酸
CA2845284C (en) 2011-08-18 2018-03-06 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors
CA2850022C (en) 2011-09-27 2018-05-01 Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. 5 - benzylaminomethyl - 6 - aminopyrazolo [3,4-b] pyridine derivatives as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis
US9682942B2 (en) 2013-05-31 2017-06-20 Kowa Company, Ltd. Form of pyrimidine compound having dibenzylamine structure
RU2021109549A (ru) 2014-08-29 2021-05-13 Тес Фарма С.Р.Л. ИНГИБИТОРЫ α-АМИНО-β-КАРБОКСИМУКОНАТ ε-СЕМИАЛЬДЕГИД-ДЕКАРБОКСИЛАЗЫ

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000018723A1 (en) * 1998-09-25 2000-04-06 Monsanto Company Substituted n-aliphatic-n-aromatic tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
WO2000018724A1 (en) * 1998-09-25 2000-04-06 Monsanto Company (R)-CHIRAL HALOGENATED 1-SUBSTITUTEDAMINO-(n+1)-ALKANOLS USEFUL FOR INHIBITING CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN ACTIVITY

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3576830A (en) * 1966-08-12 1971-04-27 Sumitomo Chemical Co Amides containing sulfur
US4064125A (en) 1976-10-29 1977-12-20 E. R. Squibb And Sons, Inc. Substituted amides having antiinflammatory activity
US4623662A (en) * 1985-05-23 1986-11-18 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic ureas and thioureas
US4473579A (en) * 1982-01-26 1984-09-25 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic tetrasubstituted ureas and thioureas
US5446207A (en) 1993-09-01 1995-08-29 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Anti-dyslipidemic agents
WO1995029672A1 (en) 1994-04-29 1995-11-09 Sanofi Winthrop, Inc. HALOMETHYL AMIDES AS IL-1β PROTEASE INHIBITORS
AU3577995A (en) 1994-10-04 1996-04-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
US5834514A (en) * 1995-05-30 1998-11-10 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Halomethyl amides as IL-1β protease inhibitors
GB9526560D0 (en) 1995-12-27 1996-02-28 Bayer Ag Use of 2-Amino-Heterocycles
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
ID24376A (id) 1997-10-02 2000-07-13 Sankyo Co Turunan-turunan asam amidokarboksilat
SI20424A (sl) 1998-03-05 2001-06-30 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Nepeptidna GnRH sredstva
SE9802209D0 (sv) 1998-06-22 1998-06-22 Astra Pharma Inc Novel compounds
US6147090A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
ATE307798T1 (de) 1999-05-17 2005-11-15 Novo Nordisk As Glucagon antagonisten/inverse agonisten
UA73307C2 (uk) 1999-08-05 2005-07-15 Куміаі Кемікал Індастрі Ко., Лтд. Похідна карбамату і фунгіцид сільськогосподарського/садівницького призначення
CO5271716A1 (es) 1999-11-30 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Cristales de 4- carboxamino 1,2,3,4-tetrahidroquinolina 2- sustituida
AU2003249879B2 (en) * 2002-07-03 2008-12-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxazole derivatives and their use as insulin sensitizers
RU2293078C2 (ru) * 2002-08-30 2007-02-10 Джапан Тобакко Инк. Соединения дибензиламина, фармацевтическая композиция и терапевтический или профилактический агент на их основе, способ лечения или профилактики гиперлипидемии или артериосклероза

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000018723A1 (en) * 1998-09-25 2000-04-06 Monsanto Company Substituted n-aliphatic-n-aromatic tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
WO2000018724A1 (en) * 1998-09-25 2000-04-06 Monsanto Company (R)-CHIRAL HALOGENATED 1-SUBSTITUTEDAMINO-(n+1)-ALKANOLS USEFUL FOR INHIBITING CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN ACTIVITY
WO2000018721A1 (en) * 1998-09-25 2000-04-06 Monsanto Company Substituted polycyclic aryl and heteroaryl tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity

Cited By (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2319509A1 (en) * 2003-09-26 2011-05-11 Japan Tobacco, Inc. Method of Inhibiting remnant lipoprotein production
JP2007506646A (ja) * 2003-09-26 2007-03-22 日本たばこ産業株式会社 レムナントリポ蛋白生成阻害方法
JP2010111696A (ja) * 2003-09-26 2010-05-20 Japan Tobacco Inc レムナントリポ蛋白生成阻害剤及びカイロミクロンへの転送阻害剤
EP2098512A1 (en) 2003-10-08 2009-09-09 Eli Lilly &amp; Company Compounds and methods for treating dyslipidemia
JP2005272324A (ja) * 2004-03-23 2005-10-06 Central Glass Co Ltd ３−ホルミル−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル誘導体とその製造方法
JP4587685B2 (ja) * 2004-03-23 2010-11-24 セントラル硝子株式会社 ３−ホルミル−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル誘導体とその製造方法
WO2005090289A1 (ja) * 2004-03-23 2005-09-29 Central Glass Company, Limited ３−ホルミル−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル誘導体とその製造方法
US7737295B2 (en) 2004-04-13 2010-06-15 Merck Sharp & Dohme Corp. CETP inhibitors
JP2008508334A (ja) * 2004-08-05 2008-03-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー インドール、インダゾールまたはインドリン誘導体
WO2006013048A1 (en) * 2004-08-05 2006-02-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Indole, indazole or indoline derivatives
JP4787254B2 (ja) * 2004-08-05 2011-10-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー インドール、インダゾールまたはインドリン誘導体
US7259183B2 (en) 2004-08-05 2007-08-21 Hoffmann-La Roche Inc. Indole, indazole and indoline derivatives as CETP inhibitors
CN1993323B (zh) * 2004-08-05 2011-04-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吲哚，吲唑或二氢吲哚衍生物
KR101238525B1 (ko) 2004-12-31 2013-02-28 레디 유에스 테라퓨틱스 인코포레이티드 Ｃｅｔｐ 저해제로서의 신규 벤질아민 유도체
JP2008528447A (ja) * 2004-12-31 2008-07-31 レディ ユーエス セラピューティックス， インコーポレイテッド Ｃｅｔｐインヒビターとしての新規ベンジルアミン誘導体
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US9040558B2 (en) 2004-12-31 2015-05-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
EP2548894A1 (en) 2005-02-03 2013-01-23 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
WO2006098394A1 (ja) * 2005-03-14 2006-09-21 Japan Tobacco Inc. 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤
JP2009530230A (ja) * 2005-12-28 2009-08-27 レディー・ユーエス・サラピューティクス・インコーポレイテッド 選択的なベンジルアミン誘導体およびコレステロールエステル転写タンパク質抑制剤としてのその有用性
WO2007075194A1 (en) 2005-12-28 2007-07-05 Reddy Us Therapeutics, Inc. Selective benzylamine derivatives and their utility as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
JP2009524579A (ja) * 2006-01-31 2009-07-02 田辺三菱製薬株式会社 三置換アミン化合物
US8076364B2 (en) 2006-01-31 2011-12-13 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Trisubstituted amine compound
KR101110029B1 (ko) * 2006-01-31 2012-07-12 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 -콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 ｃｅｔｐ 의저해제로서의 3치환된 아민 화합물
US7906517B2 (en) 2006-01-31 2011-03-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Trisubstituted amine compound
JP2009529573A (ja) * 2006-03-10 2009-08-20 ファイザー・プロダクツ・インク Ｃｅｔｐ阻害剤としてのジベンジルアミン誘導体
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
JP2009536172A (ja) * 2006-05-10 2009-10-08 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｃｅｔｐ阻害剤としての二環式誘導体
US7750019B2 (en) 2006-08-11 2010-07-06 Kowa Company, Ltd. Pyrimidine compound having benzyl(pyridylmethyl)amine structure and medicament comprising the same
WO2008018529A1 (fr) 2006-08-11 2008-02-14 Kowa Company, Ltd. Nouveau composé pyrimidine comportant une structure benzyl(pyridylméthyl)amine et produit pharmaceutique le comprenant
JP5129138B2 (ja) * 2006-08-11 2013-01-23 興和株式会社 新規なベンジル（ピリジルメチル）アミン構造を有するピリミジン化合物及びこれを含有する医薬
US7790737B2 (en) 2007-03-13 2010-09-07 Kowa Company, Ltd. Substituted pyrimidine compounds and their utility as CETP inhibitors
US8012989B2 (en) 2007-03-13 2011-09-06 Kowa Company, Ltd. Substituted pyrimidine compounds and their utility as CETP inhibitors
WO2008111604A1 (ja) 2007-03-13 2008-09-18 Kowa Company, Ltd. 新規なベンジル（ヘテロサイクリックメチル）アミン構造を有するピリミジン化合物及びこれを含有する医薬
EA017321B1 (ru) * 2007-04-13 2012-11-30 Кова Компани, Лтд. Производные n,n-дибензил-2-аминопиримидина и лекарственные средства, их содержащие
EP2149563A4 (en) * 2007-04-13 2011-09-07 Kowa Co NOVEL PYRIMIDINE COMPOUND WITH DIBENZYLAMINE STRUCTURE AND MEDICINE COMPRISING SAME
WO2008129951A1 (ja) 2007-04-13 2008-10-30 Kowa Company, Ltd. 新規なジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物及びこれを含有する医薬
KR101501299B1 (ko) * 2007-04-13 2015-03-10 코와 가부시키가이샤 신규한 디벤질아민 구조를 갖는 피리미딘 화합물 및 이것을 함유하는 의약
AU2008241904B2 (en) * 2007-04-13 2012-06-07 Kowa Company, Ltd. Novel pyrimidine compound having dibenzylamine structure and medicament comprising the same
US7659271B2 (en) 2007-04-13 2010-02-09 Kowa Company, Ltd. Pyrimidine compound having dibenzylamine structure and medicament comprising the same
EP2149563A1 (en) * 2007-04-13 2010-02-03 Kowa Company. Ltd. Novel pyrimidine compound having dibenzylamine structure, and medicine comprising the compound
JP5244095B2 (ja) * 2007-04-13 2013-07-24 興和株式会社 新規なジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物及びこれを含有する医薬
JP2009051827A (ja) * 2007-07-30 2009-03-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 医薬組成物
JP2009051828A (ja) * 2007-07-30 2009-03-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 医薬組成物
JP2010077116A (ja) * 2008-08-25 2010-04-08 Kowa Co 新規なジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物及びこれを含有する医薬
JP5478508B2 (ja) * 2008-11-28 2014-04-23 興和株式会社 ｔｒａｎｓ−｛４−［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステルの製造方法
US8841478B2 (en) 2008-11-28 2014-09-23 Kowa Company, Ltd. Method for preparing trans-{4-[(alkylamino) methyl]- cyclohexyl}acetic acid ester
WO2010061621A1 (ja) 2008-11-28 2010-06-03 興和株式会社 ｔｒａｎｓ－｛４－［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステルの製造方法
JP2014520795A (ja) * 2011-07-08 2014-08-25 ノバルティス アーゲー 高トリグリセリド対象においてアテローム性動脈硬化症を治療する方法
WO2013008164A2 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Novartis Ag Method of treating atherosclerosis in high triglyceride subjects
WO2018019911A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Hartis-Pharma Sarl Therapeutic combinations to treat red blood cell disorders
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