WO2004069843A1 - Derives d'azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
Derives d'azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDFInfo
- Publication number
- WO2004069843A1 WO2004069843A1 PCT/FR2004/000234 FR2004000234W WO2004069843A1 WO 2004069843 A1 WO2004069843 A1 WO 2004069843A1 FR 2004000234 W FR2004000234 W FR 2004000234W WO 2004069843 A1 WO2004069843 A1 WO 2004069843A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- branched
- linear
- group
- formula
- ethyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- -1 2-amino-l - ethyl Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- HCDXLUKTYFLIEM-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-5-one Chemical compound O=C1C=CN=NC2=CC=CC=C12 HCDXLUKTYFLIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006564 (C4-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- KEHZZYALVPBFQV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-5-methylpyrido[3,2-c][1,2,5]benzothiadiazepine 6,6-dioxide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1C2=NC3=CC=CC=C3S(=O)(=O)N(C)C2=CC=C1 KEHZZYALVPBFQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATQMONJUKJKANA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-6h-pyrido[3,2-c][2,1,5]benzothiadiazepine 5,5-dioxide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1C2=NC3=CC=CC=C3NS(=O)(=O)C2=CC=C1 ATQMONJUKJKANA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZKZSNIRISLXBP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5,5-dioxopyrido[3,2-c][1,2,5]benzoxathiazepin-1-yl)ethyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CCN1C2=NC3=CC=CC=C3OS(=O)(=O)C2=CC=C1 KZKZSNIRISLXBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WVDYHAROSBIMBV-UHFFFAOYSA-N 6-(2-methoxyethoxymethyl)-1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]pyrido[3,2-c][2,1,5]benzothiadiazepine 5,5-dioxide Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(COCCOC)C3=CC=CC=C3N=C2N1CCC1=CC=C(OC)C=C1 WVDYHAROSBIMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- LJGKKJWPDGDDEH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1H-1,2-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=NNC2=C(C=C1)C=CC=C2 LJGKKJWPDGDDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- SZXNALYWCGACHM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-6-methylpyrido[3,2-c][2,1,5]benzothiadiazepine 5,5-dioxide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1C2=NC3=CC=CC=C3N(C)S(=O)(=O)C2=CC=C1 SZXNALYWCGACHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IJKRAEYYAZGLJA-UHFFFAOYSA-N 1H-1,5-benzodiazepine-3-carbonitrile Chemical compound N1=CC(C#N)=CNC2=CC=CC=C21 IJKRAEYYAZGLJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BLKALOZUFYQZDN-UHFFFAOYSA-N 1H-1,5-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC(C(=O)O)=CNC2=CC=CC=C21 BLKALOZUFYQZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- 238000000034 method Methods 0.000 description 67
- 239000000047 product Substances 0.000 description 65
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 61
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 61
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 49
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JBWYXHHFYARVEZ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitrobenzene;sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O.[O-][N+](=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 JBWYXHHFYARVEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ORTPEEDBOZIXNC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)ethyl methanesulfonate Chemical compound COC1=CC=C(CCOS(C)(=O)=O)C=C1 ORTPEEDBOZIXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- BUFWKVCDMXCQFK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)propyl methanesulfonate Chemical compound COC1=CC=C(CCCOS(C)(=O)=O)C=C1 BUFWKVCDMXCQFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- CNCVUPUJXVURKY-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl methanesulfonate Chemical compound COC1=CC(CCOS(C)(=O)=O)=CC(OC)=C1OC CNCVUPUJXVURKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- XPTFOXOGZHFJJT-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl methanesulfonate Chemical compound COC1=CC=C(COS(C)(=O)=O)C=C1 XPTFOXOGZHFJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazepine Chemical compound S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAKCIBCKMXZSDW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=CC(CCCl)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 IAKCIBCKMXZSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLURHXYXQYMPLT-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 DLURHXYXQYMPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- PBGKNXWGYQPUJK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O PBGKNXWGYQPUJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFMJFXFXQAFGBO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitroaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 QFMJFXFXQAFGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCWXYZBQDNFULS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O ZCWXYZBQDNFULS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYGNPDUQNSPOCT-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=CC=C1C1=CC=NC(Cl)=C1S(O)(=O)=O Chemical compound NC1=CC=CC=C1C1=CC=NC(Cl)=C1S(O)(=O)=O OYGNPDUQNSPOCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 2
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- QOJSXPQUMFTJBX-UHFFFAOYSA-N (3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl methanesulfonate Chemical compound COC1=CC(COS(C)(=O)=O)=CC(OC)=C1OC QOJSXPQUMFTJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- MXLJASONVAPRDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrobenzo[d][3,2]benzothiazepin-1-amine Chemical class C12=CC=CC=C2C=NSC2=C1C(N)CC=C2 MXLJASONVAPRDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=CC=NC=C2C(=O)C=CC=C21 KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCl BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYQPSKUPEXAQRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=CC(CCl)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UYQPSKUPEXAQRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJLKARIHFWKDCG-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methylpyrido[3,2-c][1,2,5]benzothiadiazepine 6,6-dioxide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=NC3=CC=CC=C3S(=O)(=O)N(C)C2=CC=C1 PJLKARIHFWKDCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHXFZNDBHXMEGT-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-methoxyphenyl)propyl]-5-methyl-9-(trifluoromethyl)pyrido[3,2-c][1,2,5]benzothiadiazepine 6,6-dioxide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCCN1C2=NC3=CC(C(F)(F)F)=CC=C3S(=O)(=O)N(C)C2=CC=C1 VHXFZNDBHXMEGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- FGRLVCYBZZWGIV-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanyldiazepine Chemical compound N1(N=CC=CC=C1)S FGRLVCYBZZWGIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRMXBKAMMXNENH-UHFFFAOYSA-N 11h-pyrido[3,2-c][1,2,5]benzoxathiazepine 5,5-dioxide Chemical compound O=S1(=O)OC2=CC=CC=C2NC2=NC=CC=C12 VRMXBKAMMXNENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJGTWJXVSEICG-UHFFFAOYSA-N 11h-pyrido[3,2-c][1,5]benzoxazepin-5-one Chemical compound O=C1OC2=CC=CC=C2NC2=NC=CC=C12 XXJGTWJXVSEICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYJPWKBHIWUKQB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-benzo[d][1]benzazepin-1-amine Chemical class N1=CC=C2C=CC=CC2=C2C(N)CCC=C21 IYJPWKBHIWUKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGKJRJCWCREYGZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyanilino)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC=C1O DGKJRJCWCREYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLHNPCMJPNXEF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-methyl-5-oxo-6h-pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepine-3-carbonitrile Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CC(C#N)=C(N)N(C)C2=1 WGLHNPCMJPNXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWFNPENEBHAHEB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chlorophenol Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1O SWFNPENEBHAHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUADYTFWZPZZTP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C(N)=C1 TUADYTFWZPZZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXYNJXDULEQCK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(N)=C1 ZMXYNJXDULEQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFTLJWBFGJQTMZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-methyl-n-(2-nitrophenyl)pyridine-3-sulfonamide Chemical compound C=1C=CN=C(Cl)C=1S(=O)(=O)N(C)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O JFTLJWBFGJQTMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1Cl MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1Cl IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MURMMINFAKKMMY-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-[2-(4-phenylmethoxyphenyl)ethyl]pyrido[3,2-c][1,2,5]benzothiadiazepine 6,6-dioxide Chemical compound C12=NC3=CC=CC=C3S(=O)(=O)N(C)C2=CC=CN1CCC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MURMMINFAKKMMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMDUUPVSASAJAI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-11h-pyrido[3,2-c][1,2,5]benzothiadiazepine 6,6-dioxide Chemical compound O=S1(=O)N(C)C2=CC=CN=C2NC2=CC=CC=C21 UMDUUPVSASAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQKABLKSRSIQAF-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-[3-(4-methoxyphenyl)propyl]-5-methylpyrido[3,2-c][1,2,5]benzothiadiazepine 6,6-dioxide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCCN1C2=NC3=CC=C(Cl)C=C3S(=O)(=O)N(C)C2=CC=C1 OQKABLKSRSIQAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATWJWDPIEABFMJ-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-1,5-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrido[3,2-c][1,2,5]benzothiadiazepine 6,6-dioxide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=NC3=CC(Cl)=CC=C3S(=O)(=O)N(CC=3C=CC(OC)=CC=3)C2=CC=C1 ATWJWDPIEABFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBDGUTDJTKASEQ-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-5-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrido[3,2-c][1,2,5]benzothiadiazepine 6,6-dioxide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1C2=NC3=CC(Cl)=CC=C3S(=O)(=O)N(CC=3C=CC(OC)=CC=3)C2=CC=C1 JBDGUTDJTKASEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- OLDCACKZYFYBJL-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyridin-3-yl)-n-methyl-2-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1S(=O)(=O)N(C)C1=CC=CN=C1Cl OLDCACKZYFYBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSVCEGCMMVDMLJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(2-chloropyridin-3-yl)-methylsulfamoyl]phenyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=C(NC(C)=O)C=1S(=O)(=O)N(C)C1=CC=CN=C1Cl XSVCEGCMMVDMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N pyrocatechol monomethyl ether Natural products COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N ritodrine Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC=C(O)C=C1 IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D515/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D515/04—Ortho-condensed systems
Definitions
- the present invention relates to new derivatives of tricyclic azepines, their preparation process, the pharmaceutical compositions containing them as well as their use as anticancer.
- the compounds of the invention in addition to the fact that they are new, have interesting antitumor properties.
- the nitrogen atom of the pyrido group occupies any one of positions 2 to 5 of the ring, optionally substituted by one or more identical atoms or groups or different, chosen from halogen atoms and hydroxy groups, linear or branched (-C ⁇ ) alkyl, linear or branched (Ci-C 6 ) alkoxy, linear or branched trihaloalkyl (C ⁇ -C 6 ), amino (optionally substituted on the nitrogen atom by one or two alkyl (Ci-C 6 ) linear or branched), nitro, acyl (CrC 6 ) linear or branched, and alkylenedioxy (Ci-C 2 ),
- W represents an X-Y or Y-X group with:
- Y is an oxygen atom or an NR 3 group
- R represents a hydrogen atom, alkyl (Ci-C 6) linear or branched aryl- (- C ⁇ ) linear or branched, -Alk-ZR, or -Alk-Z-Alk'-Z'-R with Alk and Alk 'each independently of one another representing a linear or branched alkylene group (dC 6 ) , linear or branched (C 2 -C 6 ) alkenylene, Z and Z 'each independently of one another representing an oxygen or sulfur atom or a group -N (R') -, R and R ' , identical or different, representing a linear or branched (-Ce) alkyl group,
- n zero or an integer such that 1 ⁇ n ⁇ 6,
- G represents a hydrogen atom, an aryl or heteroaryl group
- R and R 2 identical or different, represent a hydrogen or halogen atom, or a hydroxy, alkyl (Ci-C 6) linear or branched, alkoxy (C ⁇ .-C 6 ) linear or branched, trihaloalkyl (CrC 6 ) linear or branched, amino (optionally substituted on the nitrogen atom by one or two alkyl (CrC 6 ) linear or branched), nitro, acyl (Ci-C 6 ) linear or branched, or alkylenedioxy (Ci-C 2 ),
- R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group (C -C 6 ) linear or branched, or arylalkyl (-C 6 ) linear or branched
- n is different from 1, 2 or 3
- the compounds of formula (I) are different from 1-benzyl-5,10-dimethyl-1,5-dihydro-6H-pyrido [2,3-au] [1, 4] benzodiazepin-6-one, 1, 2-dimethyl-5-oxo-5,6-dihydro- 1H- pyrido [2,3 -b] [1,5] benzodiazepine-3-carboxylate ethyl, 3-acetyl-1-ethyl- 2- methyl- 1,6-dihydro-5H-pyrido [2,3-3] [1,5] benzodiazepin-5-one, 2-amino-1-methyl-5-oxo-5,6-dihydro- 1H-pyrido [2,3-b] [1,5] benzodiazepine-3-carbonitrile, and 2-amino-1-methyl-5-oxo-5,6-dihydro-1H-pyrido [2,3- / 3] [1,5] ethyl
- aryl group we mean phenyl, biphenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, each of these groups being optionally substituted by one, two or three atoms or groups, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl groups (CrC 6 ) linear or branched, hydroxy, alkoxy (Ci-C 6 ) linear or branched, trihaloalkyl (-C 6 ) linear or branched, or amino (optionally substituted on the nitrogen atom, by one or two alkyl groups (-C 6 ) linear or branched), nitro, acyl (-C ⁇ ) linear or branched, alkylcarbonylamino (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, alkylenedioxy (Ci-C 2 ), phenyloxy, benzyloxy, aminoalkoxy (Ci-C 6 ) or branched, aIkyl (C ⁇ -C
- alkylene group means a bivalent radical of a saturated hydrocarbon chain
- alkenylene group is meant a bivalent radical of a hydrocarbon chain comprising from 1 to 3 double bonds
- cycloalkyl means the cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane and cyclooctane groups, and
- heterocyclic group monocyclic groups comprising from 5 to 7 links, saturated or unsaturated, containing from one to three heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen, or sulfur.
- heteroaryl groups non-limiting mention may be made of thienyl, pyridyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl and pyrimidinyl groups.
- heterocyclic groups non-limiting mention may be made of thienyl, pyridyl, pyrannyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrimidyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholino groups.
- hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, methanesulphonic acids. , benzenesulfonic, camphoric.
- aryl assigned to the group G as defined in formula (I) is preferably a substituted phenyl group.
- An advantageous criterion of the invention relates to the compounds of formula (I) for which G represents an aryl or heteroaryl group and more advantageously an aryl group.
- a particularly advantageous aspect relates to the compounds of formula (I) for which G represents a phenyl group substituted by one, two or three groups chosen from linear or branched alkoxy (-), benzyloxy and hydroxy. More preferably, the substitution of G groups are alkoxy phenyl group (-C O) -straight or branched, or hydroxy.
- the preferred compounds of formula (I) are those for which X represents SO SO and Y represents NR 3 or O.
- R 3 preferably represents an alkyl group (C ⁇ -C 6 ) linear or branched and more particularly a methyl group.
- R 3 represents a hydrogen atom or aryl (C O) -straight or branched, more particularly hydrogen.
- the invention relates to compounds of formula (I) which
- the substituents are preferably located in position 3 or 4 of the and are selected from halogen atoms, alkyl (C i -C 6) -straight or branched especially methyl, alkoxy (Ci-C 6) linear or branched especially methoxy, and trihaloalkyl (-C 6) linear or branched and more particularly trifluoromethyl.
- R 1 and R 2 which are identical or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom, or a linear or branched (C 6 ) alkyl group, alkoxy ( C ⁇ -C 6 ) linear or branched, or trihaloalkyl (-C ô ) linear or branched.
- R 1 and R 2 which are identical or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom, or a linear or branched (C 6 ) alkyl group, alkoxy ( C ⁇ -C 6 ) linear or branched, or trihaloalkyl (-C ô ) linear or branched.
- the invention also extends to the process for preparing the compounds of formula (I) characterized in that the following are reacted in basic medium:
- A has the same meaning as in formula (I)
- T represents an X-Cl or Yi-H group
- X having the same meaning as in formula (I) and Yi representing an oxygen atom
- R 4 represents a hydrogen atom, a linear or branched (-C 6 ) alkyl group, or a group protecting the amino function
- R Î and R have the same meaning as in formula (I)
- Zi represents a halogen atom
- V represents either a group Yi-H when T represents a group X-Cl, or a group X-Cl when T represents a group Yi-H
- A, Ri, R 2 are as defined in formula (I), Zi is as defined above, and W'i represents a group X-Y'i or Y -X with X is as defined in formula (I) and Y 1 ! represents an oxygen atom, an N-R ' 4 group where R' 4 represents a protective group for the amino function,
- the compounds of the present invention in addition to the fact that they are new, exhibit advantageous pharmacological properties. They have cytotoxic properties which make them useful in the treatment of cancers.
- the invention also extends to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one compound of formula (I) with one or more inert, non-toxic and suitable excipients.
- pharmaceutical compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous), nasal administration, simple or coated tablets, sublingual tablets, capsules, tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels, injections, oral suspensions, etc.
- the useful dosage is adaptable according to the nature and severity of the disease, the route of administration as well as the age and weight of the patient and any associated treatments. This dosage varies from 1 to 500 mg per day in one or more doses.
- the starting materials used are known products or prepared according to known preparatory methods.
- the product is obtained according to the method described in the publication J. Med. Chem., 1991, 34 (4), 1356-1362, from 2-chloro-3-pyridinesulfochloride and 2-nitroaniline.
- 2-chloro-N-methyl-N- (2-nitro ⁇ henyl) -3-pyridinesulfonamide is synthesized by N- alkylation of the compound prepared in the preceding stage using methyl iodide in basic medium (process described in publication J. Med. Chem., 1991, 34 (4), 1356-1362).
- the 2-chloro-N-methyl-N- (2-nitrophenyl) -3-pyridinesulfonamide (0.005 mol) is then dissolved in concentrated acetic acid (20 ml) and iron (0.025 mol) is added. Evaporate under reduced pressure, take up in water and extract with ethyl acetate. Dry over sodium sulfate and then evaporate under reduced pressure.
- N- (2-chloro-3-pyridinyl) -N-methyl-2-nitrobenzenesulfonamide is synthesized by N- alkylation of the compound prepared in the preceding stage using methyl iodide in basic medium (process described in publication J. Med. Chem., 1991, 34 (4), 1356-1362).
- LeN- (2-chloro-3-pyridinyl) -N-methyl-2-nitrobenzenesulfonamide (0.001 mol) is then hydrogenated on Raney nickel (0.003 mol) in absolute ethanol (150 ml) at atmospheric pressure and at temperature room. The nickel is removed, the solvent is evaporated off under reduced pressure, then acetic anhydride (20 ml) is added to the crude. The solution is kept for 12 h with stirring. The mixture is then diluted with water, extracted with dichloromethane, dried, and recrystallized. Melting point 116-118 ° C
- Stage B H ⁇ -PyridotS ⁇ - lIl ⁇ j Slbenzoxathiazépme-S j S-dio yde
- the expected product is obtained according to the process described in Preparation A, replacing, in Stage B, methyl iodide with methoxyethoxymethyl chloride. Melting point 119-121 ° C
- the expected product is obtained according to the process described in Preparation D, replacing in stage A 2-aminophenol with 2-aminoaniline.
- the intermediate product, 6,11-dihydro-5H-pyrido [2,3- ⁇ ] [1,5] benzodiazepin-5-one is N-alkylated using methyl iodide in basic medium ( method described in the publication J. Med. Chem., 1991, 34 (4), 1356-1362).
- Example 1 1- (4-Met oxybenzyl) -6-methyl-1,6-dihydropyrido [3,2-c] [2, 5 5] benzotbiadiazepine-5,5-dioxide
- Example 2 1- [2- (4-Methoxyphenyl) ethyl] -6-methylH, 6-dihydropyrido [3,2-c] [2, 1, 5] benzothiadiazepine-5,5-dio ⁇ yde
- the expected product is obtained according to the process described in Example 1, by replacing 4-methoxybenzyl chloride with 4-methoxyphenylethyl methanesulfonate. Melting point 105-107 ° C (ethanop
- Example 3 l-I3- (4-Methoxypl ⁇ ényl) propyll-6-méthyH :> 6-dihydropyrido [3,2-c] [2, l, 5Jbenzothiadiazêpine-5,5-dioxide
- the expected product is obtained according to the process described in Example 1, replacing 4-methoxybenzyl chloride with 3- (4-methoxyphenyl) propyl methanesulfonate. Melting point 50-55 ° C (isopropanoP
- the expected product is obtained according to the process described in Example 1, replacing in Preparation A, stage A, 2-nitroaniline with 4-chloro-2-nitroaniline, and 4-methoxybenzyl chloride is replaced by 4-methoxy-phenylethyl methanesulfonate. Melting point 163 ° C (ethano)
- the expected product is obtained according to the process described in Example 1, replacing in Preparation A, Stage A 2-nitroaniline with 5-chloro-2-nitroaniline, and 4-methoxybenzyl chloride is replaced by methanesulfonate of 4-methoxy-phenylethyl. Melting point 100-101 ° C (ethanol
- Example 8 1- (4-Methoxybenzyl) -6,9-dimethylH, 6-dil ⁇ ydropyrido [3 ? 2-c] [2, l s 5] benz ⁇ thiadiazepme-5,5-dioxide
- the expected product is obtained according to the process described in Example 1, replacing in Preparation A, stage A, 2-nitroaniline with 4-methyl-2-nitroaniline. Melting point 90-92 o Cfé ⁇ hanor)
- Example 10 9-Methoxy-1- (4-methoxybenzyl) -6-methyH, 6-dihydropyrido [3,2-c] [2, 1, 5] benzothiadiazepine-5 s 5-dioxide
- the expected product is obtained according to the process described in Example 1, replacing in Preparation A, stage A, 2-nitroaniline with 4-methoxy-2-nitroaniline. Melting point 95-96 ° C (ethano
- the expected product is obtained according to the process described in Example 1, replacing in Preparation A, Stage A 2-nitroaniline with 4-methoxy-2-nitroaniline, and 4-methoxybenzyl chloride is replaced by methanesulfonate of 4-methoxy-phenylethyl.
- the expected product is obtained according to the process described in Example 1, replacing, in Preparation A, stage B, N-alkylation with methyl iodide with 1- chloro-2- (N, N-diethylamino) hydrochloride ) ethane, and 4-methoxybenzyl chloride is replaced by 4-methoxy-phenylethyl methanesulfonate. Melting point 92 ° C decomposition (ethanoD
- the expected product is obtained according to the process described in Example 1, replacing in Preparation A, stage B the N-substitution with methyl iodide with 4-methoxybenzyl chloride.
- the expected product is obtained according to the process described in Example 1, replacing in Preparation A, stage B the N-substitution with methyl iodide by 4-methoxybenzyl chloride, 4-methoxy-benzyl chloride is replaced by 4-methoxyphenylethyl methanesulfonate. Melting point 67 ° C (ethanoD
- the expected product is obtained according to the process described in Example 1, starting from the product prepared in stage C, Preparation B. Melting point 174-177 ° C (ethanol)
- the expected product is obtained according to the process described in Example 15, except that the 4-methoxybenzyl chloride is replaced by 4-methoxyphenylethyl methanesulfonate. Melting point 181-183 ° C (ethanol)
- Example 18 The expected product is obtained according to the process described in Example 15, except that the 4-methoxybenzyl chloride is replaced by 3- (4-methoxyphenyl) propyl methanesulfonate. Melting point 94-96 ° C (ethanol)
- Example 18 5-Methyl-1- (3 » 4,5-trimethoxybenzyl) -1,5-dihydropyrido [3,2-c] [1,2,5] benzothiadiazepine-6,6-dioxide
- the expected product is obtained according to the process described in Example 15, except that the 4-methoxybenzyl chloride is replaced by 3,4,5-trimethoxybenzyl methanesulfonate.
- the expected product is obtained according to the process described in Example 15, replacing 2-nitrobenzenesulfochloride in Preparation B, stage A with 4-chloro-2-nitrobenzene sulfochloride.
- the expected product is obtained according to the process described in Example 15, replacing 2-nitrobenzenesulfochloride in Preparation A, stage A with 4-chloro-2-nitrobenzene sulfochloride, and 4-methoxybenzyl chloride is replaced by the 4-methoxy-phenylpropyl methanesulfonate. Melting point 112-113 ° C (ethanol)
- the expected product is obtained according to the process described in Example 15, replacing 2-nitrobenzenesulfochloride in Preparation A, stage A with 4-chloro-2-nitrobenzene sulfochloride, and 4-methoxybenzyl chloride is replaced by 2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl methanesulfonate. Melting point 203-204 ° C (ethanol)
- the expected product is obtained according to the process described in Example 15, replacing 2-nitrobenzenesulfochloride in Preparation A, stage A with 4-chloro-2-nitrobenzene sulfochloride, and 4-methoxybenzyl chloride is replaced by 4-benzyloxybenzyl chloride.
- the expected product is obtained according to the process described in Example 15, replacing in Preparation B, Stage A 2-nitrobenzenesulfochloride with 4-chloro-2-nitrobenzene-sulfochloride, 4-methoxybenzyl methanesulfonate is replaced by 2- (4-benzyloxyphenyl) ethyl chloride. Melting point 121-122 ° C (ethanol)
- Example 25 9-Chloro-1,5-bis (4-methoxybenzyl) -1,5-dihydropyrido [3,2-c] [1,2,5] benzothiadiazepine-6,6-dioxide
- the expected product is obtained according to the process described in Example 15, replacing in Preparation B, stage A 2-nitrobenzenesulfochloride with 4-chloro-2-nitrobenzene sulfochloride, the N-substitution of the compound by iodide methyl is replaced by 4-methoxybenzyl chloride. Melting point 70-71 ° C f ethanol)
- the expected product is obtained according to the process described in Example 15 by replacing, in Preparation B, stage A, 2-nitrobenzenesulfochloride with 4-chloro-2-nitrobenzene sulfochloride, the N-substitution of the compound by iodide of methyl is replaced by 4-methoxybenzyl methanesulfonate, and 4-methoxybenzyl chloride is replaced by 2- (4-benzyloxyphenyl) ethyl chloride. Melting point 168-169 ° C (ethanol)
- the expected product is obtained according to the process described in Example 19, starting from 5-chloro-2-nitrobenzenesulfochloride in place of 4-chloro-2-nitrobenzenesulfochloride, in Preparation B. Melting point 162-163 ° C (ethanol)
- the expected product is obtained according to the process described in Example 19, starting from 5-chloro-2-nitrobenzenesulfochloride in place of 4-chloro-2-nitrobenzenesulfochloride, in Preparation B, and 2- (4-methanesulfonate) -methoxyphenyl) ethyl in place of 4-methoxybenzyl chloride. Melting point 186-188 ° C (ethanoD
- the expected product is obtained according to the process described in Example 21, starting from 5-chloro-2-nitrobenzenesulfochloride in place of 4-chloro-2-nitrobenzenesulfochloride, in Preparation B. Melting point 62-65 ° C (isopropanol)
- the expected product is obtained according to the process described in Example 19, starting from the
- the expected product is obtained according to the process described in Example 20, starting from 4-methyl-2-nitrobenzenesulfochloride in place of 4-chloro-2-nitrobenzenesulfochloride, in Preparation B. Melting point 128 ° C (ethanol )
- the expected product is obtained according to the process described in Example 21, starting from 4-methyl-2-nitrobenzenesulfochloride in place of 4-chloro-2-nitrobenzenesulfochloride, in Preparation B. Melting point 130-131 ° C (ethanol)
- the expected product is obtained according to the process described in Example 19, starting with 4-methoxy-2-nitrobenzenesulfochloride in place of 4-chloro-2-nitrobenzene sulfochloride, in Preparation B. Melting point 179 -180 ° C (ethanol)
- the expected product is obtained according to the process described in Example 20, starting from 4-methoxy-2-nitrobenzenesulfochloride in place of 4-chloro-2-nitrobenzene-sulfochloride, in Preparation B. Melting point 65 -68 ° C (ethanol)
- the expected product is obtained according to the process described in Example 21, starting from the
- Example 36 1- (4-Methoxybenzyl) -5-methyl-9- (trifluoromethyl) -1,5-dil ⁇ ydropyrido [3,2-c] [1,2,5] benzothiadiazepine-6,6-dioxide
- the expected product is obtained according to the process described in Example 19, starting from 4-trifluoromethyl-2-nitrobenzenesulfochloride in place of 4-chloro-2-nitrobenzene-sulfochloride, in Preparation B. Melting point 142-143 ° C (ethanol)
- Example 37 1- [2- (4-Methoxyphenyl) ethyl] -5-methyl-9- (trifluoromethyl) -1,5-hydropyrido [3,2-c] [1,2,5] benzothiadiazepine-6,6 -dioxide
- the expected product is obtained according to the process described in Example 20, starting from the
- Example 38 1- [3- (4-Methoxyphenyl) propyl] -5-methyl-9- (triflnoromethyl) -1,5-dihydropyrido [3,2-c] [1,2,5] benzothiadiazepine-6,6 -dioxide
- the expected product is obtained according to the process described in Example 21, starting from the
- Example p 39 1- ⁇ 2- [4- (Benzyloxy) phenyl] ethyl ⁇ -5-methyl-1,5-dihydropyrido [3,2-c] [1,2,5] benzothiadiazepine-6,6- dioxide
- the expected product is obtained according to the method described in Example 24, starting from 2-nitrobenzenesulfochloride instead of 4-chloro-2-nitrobenzenesulfochloride, in Preparation B. Melting point 133-134 ° C (ethanol )
- Example 40 1- [2- (4-phenol) ethyl] -5 "methyH, 5-dihydropyrido [3,2-c] [1,2,5] benzothiadiazepine-6,6-dioxide
- the expected product is obtained according to the process described in Example 1, starting from the compound prepared in stage B of Preparation C.
- the expected product is obtained according to the process described in Example 41, except that the 4-methoxybenzyl chloride is replaced by the methanesulfonate of
- the expected product is obtained according to the process described in Example 41, except that the 4-methoxybenzyl chloride is replaced by 3- (4-methoxyphenyl) propyl methanesulfonate. Melting point 99-100 ° C (ethanol)
- the expected product is obtained according to the process described in Example 41, except that the 4-methoxybenzyl chloride is replaced by 2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl methanesulfonate.
- the expected product is obtained according to the process described in Example 41, except that the 4-methoxybenzyl chloride is replaced by [2- (1-naphthyethyl) methanesulfonate.
- Example 46 1- (2- [1'-Bipbenyl] -4-ylétI ⁇ yl) -li ⁇ -pyrido [3,2-c] [1,2,5] benzoxathiazepine-5,5-dioxide
- the expected product is obtained according to the process described in Example 41, except that the 4-methoxybenzyl chloride is replaced by [2- (4-biphenypethyl) methanesulfonate. Melting point 163-165 ° C. (ethanol )
- the expected product is obtained according to the process described in Example 41, except that the 4-methoxybenzyl chloride is replaced by 2- (4-benzyloxyphenypethyl methanesulfonate. Melting point 142 ° C (ethanol)
- Example 49 9-Methyl-1- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -1 J H-pyrido [3,2-c] [1,2,5] benzoxathiazepine-5,5-dioxide
- the expected product is obtained according to the process described in Example 41, replacing in stage A of Preparation C 2-aminophenol with 2-amino-4-methylphenol, and 4-methoxybenzyl chloride is replaced by methanesulfonate of 4-methoxyphenylethyl. Melting point 114-115 ° C (ethanol)
- the expected product is obtained according to the process described in Example 41, replacing in stage A of Preparation C 2-aminophenol with 2-amino-4-methoxyphenol, and 4-methoxybenzyl chloride is replaced by methanesulfonate of 4-methoxyphenylethyl. Melting point 115-116 ° C (ethanol)
- the expected product is obtained according to the process described in Example 15, except that the 4-methoxybenzyl chloride is replaced by 2- (3,4,5-tri-methoxyphenyl) ethyl methanesulfonate.
- Example 54 6 - [(2-Methyloxyethoxy) methyl] -1- [2- (4-methoxyplenyl) ethyl] -1,6-dihydropyrido [3,2-c] [2, 1, 5] benzothiadiazepine-5, 5-dioxide
- the expected product is obtained according to the process described in Example 2, replacing the azepine of preparation A with that of preparation E.
- Example 55 1- [2- (4-Methoxyphenyl) ethyl] -1,6-dil ⁇ ydropyrido [3,2-c] [2,1,5] benzothiadiazepme-5,5-dioxide
- the expected product is obtained according to the process described in Example 41, except that the 4-methoxybenzyl chloride is replaced by 2- (2-methoxyphenyl) methyl methanesulfonate. Melting point 138-140 ° C (isopropanol /water)
- the expected product is obtained according to the process described in Example 41, except that the 4-methoxybenzyl chloride is replaced by 2- [3- (benzyloxy) - 4-methoxyphenyl] ethyl methanesulfonate.
- Example 59 5- [2- (5,5-Dioxido-li ⁇ -pyrido [3,2-c] [1,2,5] benzoxathiazepin-l-yl) ethyl] - 2-methoxyphenol
- the expected product is obtained according to the process described in Example 56, replacing the compound of Example 47 with that of Example 58 as the starting reagent. Melting point 158-160 ° C (isopropanol / water)
- Example 60 1- [2- (4-Methoxyphenyl) ethyl] pyrido [3,2-c] [1,5] benzoxazepin-5 (li?) - one
- the expected product is obtained according to the process described in Example 42, starting from the compound prepared in stage B of Preparation D.
- Example 61 1- [2- (3-Hydroxy-4-methoxyphenyl) ethyl] pyrido [3,2-c] [1,5] benzoxazepin-5 (lff) -one
- the expected product is obtained according to the process described in Example 59, starting from the compound prepared in stage B of Preparation D.
- Example 62 1- [2- (4-Methoxyphenyl) ethyl] -6-methylH, 6-dihydro-5 ⁇ -pyrido [2,3-ô] [1,5] benzodiazepin-5-one
- the expected product is obtained according to the process described in Example 42, starting from the compound prepared in stage B of Preparation F.
- the expected product is obtained according to the process described in Example 59, starting from the compound prepared in stage B of Preparation F.
- EXAMPLE A In Vitro Cytotoxicity Five cell lines were used: - 1 murine leukemia, L1210,
- the cells are distributed in microplates and exposed to cytotoxic compounds. The cells are then incubated for 2 days (L1210) or
- IC 50 a concentration of cytotoxic agent which inhibits the proliferation of the treated cells by 50%.
- the compound of Example 42 has the IC 50 mentioned in the table below:
- the compound of Example 42 is therefore powerfully cytotoxic for these tumor lines.
- the resistant line KB-A1 is as sensitive as the sensitive line KB-3-1, which demonstrates that 42 is not recognized by the glycoprotein P, responsible for multiple resistance to cytotoxic drugs.
- the compounds of the invention are therefore, moreover, of interest in the treatment of human tumors resistant to chemotherapy.
- L1210 cells are incubated for 21 hours at 37 ° C in the presence of different concentrations of products tested. The cells are then fixed with 70% ethanol (V / V), washed twice in PBS and incubated for 30 minutes at 20 ° C. in PBS containing 100 ⁇ g / ml of RNAse and 50 ⁇ g / ml of iodide of propidium. The results are expressed as a percentage of the cells accumulated in the G2 + M phases after 21 hours compared to the control.
- the compounds of the invention are powerful cytotoxic agents having a selective action on the cell cycle.
- the compound of Example 42 induces an 80-90% accumulation of cells in G2 + M phases after 21 hours at a concentration of 25 nM (untreated cells: 20% in G2 + M phases) .
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Composé de formule (I) : dans laquelle (a) représente un groupement benzo ou pyrido, éventuellement fusionné en position ( 2-3, 3-4, ou 4-5), et éventuellement substitué, (W) représente un groupement ( X-Y ou Y-X) avec (X) représentant un groupement (b), et Y représentant un atome d'oxygène ou un groupement (N-R3), n représente zéro ou un entier tel que (1 ≤ n ≤ 6 (G, R1, R2 et R3) sont tels que définis dans la description, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Médicaments.
Description
DERIVES D'AZEPTINES TRICYCLIQUES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'azépines tricycliques, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent ainsi que leur utilisation en tant qu'anti-cancéreux.
Les besoins de la thérapeutique anticancéreuse exigent le développement constant de nouveaux agents antitumoraux, dans le but d'obtenir des médicaments à la fois plus actifs et mieux tolérés.
Les composés de l'invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés antitumorales intéressantes.
Des composés de structure proche ont déjà été décrits dans la littérature, notamment des dérivés d'amino-dihydro-dibenzothiazépines dans le domaine des troubles psychonévrotiques (brevet FR 2 104 728), des dérivés de dihydro-pyridobenzothiadiazépines en tant que psychotropes (brevet US 3 274 058) et antiviraux (brevet WO 94 17075), des dérivés de dihydro-pyridobenzodiazépines et dihydro-dipyridodiazépines en tant qu'antiviraux (brevets EP 0 393 530, US 5 620 974 et EP 0 393 604), et des dérivés d'amino-dihydro-dibenzoazépines en tant qu'anticonvulsivants (Eur. J. Med. Chem. 1988, 23 (5), 473-6 ; J. Pharm. Pharmacol. 1969, 21 (8), 520-530). Enfin, d'autres composés structurellement proches aryl-pyrido-diazépine et thiodiazépine ont été décrits comme inhibiteurs sélectifs du HIV (Antiviral Research 1996, 30 (2,3), 109-124 ; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5 (14), 1461-6 ; J. Med. Chem. 1991, 34 (7), 2231-41 ; et Farmaco, Ed. Scientifica 1985, 40 (6), 391-403).
En revanche, aucune activité cytotoxique n'a jamais été décrite pour ces dérivés.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I)
• [ x I rePrésente un groupement benzo ou pyrido, éventuellement fusionné en position
2 2-3, 3-4, ou 4-5, étant entendu que l'atome d'azote du groupement pyrido occupe l'une quelconque des positions 2 à 5 du cycle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements hydroxy, alkyle ( -CÔ) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (CrC6) linéaire ou ramifié, et alkylènedioxy (Ci-C2),
• W représente un groupement X-Y ou Y-X avec :
X représentant un groupement ^ SO ou ^C=O, et Y représentant un atome d'oxygène ou un groupement N-R3 où R représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle ( -CÔ) linéaire ou ramifié, -Alk-Z-R, ou -Alk-Z-Alk'-Z'-R avec Alk et Alk' représentant chacun indépendamment l'un de l'autre un groupement alkylène (d-C6) linéaire ou ramifié, alkénylène (C2-C6) linéaire ou ramifié, Z et Z' représentant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement -N(R')-, R et R', identiques ou différents, représentant un groupement alkyle ( -Ce) linéaire ou ramifié,
• n représente zéro ou un entier tel que 1 < n < 6,
• G représente un atome d'hydrogène, un groupement aryle ou hétéroaryle, • Ri et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, ou un groupement hydroxy, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι.-C6) linéaire ou
ramifié, trihalogénoalkyle (CrC6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle (CrC6) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou alkylènedioxy (Ci-C2),
leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,
à condition que :
- n soit différent de zéro lorsque G représente un atome d'hydrogène,
- lorsque G représente un atome d'hydrogène, et Y représente un groupement N-R3, alors R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C -C6) linéaire ou ramifié, ou arylalkyle ( -C6) linéaire ou ramifié,
- lorsque G représente un atome d'hydrogène et W représente un des deux groupements NR C(O) avec R3 représentant un groupement éthyle ou benzyle, n soit différent de 1, 2 ou 3,
- les composés de formule (I) soient différents de la l-benzyl-5,10-diméthyl-l,5-dihydro- 6H-pyrido[2,3-è] [ 1 ,4]benzodiazépin-6-one, du 1 ,2-diméthyl-5-oxo-5,6-dihydro- 1H- pyrido [2,3 -b][l,5]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle, de la 3-acétyl-l-éthyl-2- méthyl- 1 ,6-dihydro-5H-pyrido[2,3-3] [ 1 ,5]benzodiazépin-5-one, du 2-amino-l -méthyl-5- oxo-5,6-dihydro-lH-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazépine-3-carbonitrile, et du 2-amino-l- méthyl-5-oxo-5,6-dihydro-lH-pyrido[2,3-/3][l,5]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle,
étant entendu que :
- par groupement aryle, on entend phényle, biphényle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un, deux ou trois atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (CrC6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle ( -C6) linéaire ou ramifié, ou amino (substitué éventuellement sur l'atome d'azote, par un ou deux groupements alkyle ( -C6) linéaire ou ramifié), nitro, acyle ( -Cδ) linéaire ou ramifié, alkylcarbonylamino(Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkylènedioxy (Ci-C2), phényloxy, benzyloxy, aminoalkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, aIkyl(Cι-C6)ammoalkoxy ( -Cβ) linéaire ou ramifié, ou ώalky -C^arrmoalkoxy ( -Ce) linéaire ou ramifié,
- par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy ( -CÔ) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (CrC6) linéaire ou ramifié, ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle ( -CÔ) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (CrC6) linéaire ou ramifié, alkylcarbonylamino(C1-C6) linéaire ou ramifié, alkylènedioxy (Ci-C2), phényloxy, benzyloxy, aminoalkoxy ( -Cô) linéaire ou ramifié,
(Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou dialkyl(C1-C6)aminoalkoxy ( -
C6) linéaire ou ramifié,
par fusionné en position 2-3, 3-4, ou 4-5, on entend
que le groupement benzo, ou pyrido est éventuellement fusionné à un groupement
phényle, (C4-C8)cycloalkyle, ou hétérocyclique en ,
ou 4[ (A ) j , à condition que lorsque un groupement pyrido, l'atome
d'azote n'est pas un point d'attache au cycle fusionné,
- par groupement alkylène, on entend un radical bivalent d'une chaîne hydrocarbonée saturée,
- par groupement alkénylène, on entend un radical bivalent d'une chaîne hydrocarbonée comportant de 1 à 3 doubles liaisons,
- par (C -C8)cycloalkyle, on entend les groupements cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane et cyclooctane, et
- par groupement hétérocyclique, on entend les groupements monocyclique comportant de 5 à 7 chaînons, saturé ou insaturé, contenant de un à trois hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène, ou le soufre.
Parmi les groupements hétéroaryle, on peut citer à titre non limitatif les groupements thienyle, pyridyle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, pyrimidinyle.
Parmi les groupements hétérocyclique, on peut citer à titre non limitatif les groupements thienyle, pyridyle, pyrannyle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, thiazolyle, pyrimidyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholino.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, camphorique.
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine.
Le terme aryle affecté au groupement G tel que défini dans la formule (I) est préférentiellement un groupement phényle substitué.
Un critère avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels G représente un groupement aryle ou hétéroaryle et plus avantageusement un groupement aryle.
Un aspect particulièrement avantageux concerne les composés de formule (I) pour lesquels G représente un groupement phényle substitué par un, deux ou trois groupements choisis parmi alkoxy ( - ) linéaire ou ramifié, benzyloxy et hydroxy. Plus avantageusement, les groupements de substitution du groupement G phényle sont alkoxy ( -CÔ) linéaire ou ramifié, ou hydroxy.
Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels X représente ^SO et Y représente N-R3 ou O.
D'autres composés préférés de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels X représente = et Y représente N-R3 ou O.
Dans les composés pour lesquels Y représente N-R3 de formule (I), R3 représente preférentiellement un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié et plus particulièrement un groupement méthyle.
D'autres composés préférés sont ceux pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène ou arylalkyle ( -CÔ) linéaire ou ramifié, et plus particulièrement atome d'hydrogène.
De manière avantageuse, l'invention concerne des composés de formule (I) lesquels
atomes
ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, et groupements hydroxy, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy ( -Cβ) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (CrC6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle ( -CÔ) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (C Cô) linéaire ou ramifié et alkylènedioxy (Cι-C2).
Les substituants sont situés preférentiellement en position 3 ou 4 du
et sont choisis parmi les atomes d'halogène, les groupements alkyle (CÎ-C6) linéaire ou ramifié plus particulièrement méthyle, alkoxy (CrC6) linéaire ou ramifié plus particulièrement méthoxy, et trihalogénoalkyle ( -C6) linéaire ou ramifié et plus particulièrement trifluorométhyle.
Un autre aspect avantageux concerne les composés de formule (I) pour lesquels R\ et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, ou un groupement alkyle ( -C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou trihalogénoalkyle ( -Cô) linéaire ou ramifié.
Parmi les composés préférés, on peut citer :
* l-[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-6-méthyl-l,6-dihydropyrido[3,2-c][2,l,5]benzo- thiadiazépine-5,5-dioxyde,
* l-[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-5-méthyl-l,5-dihydropyrido[3,2-c][l,2,5]benzo- thiadiazépine-6,6-dioxyde,
* l-[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-lH-pyrido[3,2-c][l,2,5]benzoxathiazéρine-5,5-dioxyde,
* 6- [(2-méthoxyéthoxy)méthyl] - 1 - [2-(4-méthoxyphényl) éthyl] - 1 ,6-dihydropyrido [3 ,2-c] [2,l,5]benzothiadiazèpine-5,5-dioxide,
* 1 -[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]- 1 ,6-dihydropyrido [3 ,2-c] [2,1 ,5]benzothiadiazèpine-5 ,5- dioxide,
* 4-[2-(5,5-dioxido-lH-pyrido[3,2-c][l,2,5]benzoxathiazépin-l-yl)éthyl]phénol,
* l-[2-(2-méthoxyphényl)éthyl]-lH-pyrido[3,2-c][l,2,5]benzoxathiazépine-5,5-dioxide,
* l-{2-[3-(benzyloxy)-4-méthoxyphényl]éthyl}-lH-pyrido[3,2-c][l,2,5] benzoxathiazèpine-5 , 5 -dioxide, * 5-[2-(5,5-dioxido-lH-ρyrido[3,2-c][l,2,5]benzoxathiazèρin-l-yl)éthyl]-2- méthoxyphénol.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on met en réaction en milieu basique :
- un composé de formule (II) :
* avec un composé de formule (III) :
Z 2-(CΗ2) -G (III) dans laquelle n et G ont la même signification que dans la formule (I), et Z2 représente un groupement nucléofuge,
pour conduire au composé de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une
technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les stéréoisomères selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Le composé de formule (II) est obtenu :
* soit à partir de la condensation du réactif (IV)
- avec un composé de formule (V)
pour conduire au composé de formule (Via)
(VI ) (Vie) dans lesquelles A, Ri, R2, R3, X et Z\ ont la même signification que précédemment, • composés de formule (Via), (VIb) et (Vie) pouvant être représentés par la formule générale (VI) :
composé de formule (VI) dont on transforme ensuite la fonction NO2 par des réactions classiques de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (VII) :
que l'on transforme ensuite par une réaction de cyclisation en milieu acide ou basique éventuellement suivie d'une ou de deux réactions de déprotection, puis éventuellement d'une réaction d'alkylation, en composé de formule (II),
soit à partir de la condensation du composé (VIII)
avec le composé de formule (V) précédemment décrit pour conduire au composé de formule (IX) :
- que l'on transforme ensuite par une réaction de cyclisation en milieu acide ou basique éventuellement suivie d'une ou de deux réactions de déprotection, puis éventuellement d'une réaction d'alkylation, en composé de formule (II).
Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils ont des propriétés cytotoxiques qui les rendent utiles dans le traitement des cancers.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables,
les suspensions buvables, etc.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient et les traitements éventuellement associés. Cette posologie varie de 1 à 500 mg par jour en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes préparatoires connus.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrométriques et spectroscopiques usuelles.
Préparation A : 6-Méthyl-6,H-dïhydropyrido[3,2-c][2,lj5]benzαthiadiazépme
-5,5-dioxyde
Stade A : 2-Chloro-iV-(2-nitrophényl)-3-pyridinesulfonamide
Le produit est obtenu selon le procédé décrit dans la publication J. Med. Chem., 1991, 34 (4), 1356-1362, à partir du 2-chloro-3-pyridinesulfochlorure et de 2-nitroaniline.
Stade B : 6-MéthyI-6,ll-dihydropyrido[3,2-c][2,l,5]benzothiadiazépine-5,5-dioxyde
Le 2-chloro-N-methyl-N-(2-nitroρhenyl)-3-pyridinesulfonamide est synthétisé par N- alkylation du composé préparé au stade précédent à l'aide de l'iodure de méthyle en milieu basique (procédé décrit dans la publication J. Med. Chem., 1991, 34 (4), 1356-1362). Le 2- chloro-N-méthyl-N-(2-nitrophenyl)-3-pyridinesulfonamide (0,005 mol) est ensuite dissout dans de l'acide acétique concentré (20 ml) et est ajouté le fer (0,025 mol). Evaporer sous pression réduite, reprendre par l'eau et extraire à l'acétate d'éthyle. Sécher sur sulfate de sodium puis évaporer sous pression réduite. Recristalliser le précipité obtenu dans l'éthanol. Point de fusion 180°C
Préparation B : 5-Méthyl-5,H-dihydropyrido[3,2-cl[l,2,5]benzothiadiazépîne- 6,6-dioxyde
Stade A : Λ^-(2-Chloro-3-pyridinyl)-2-nitrobenzenesulfonamide
Ajouter par fraction, à une solution de 2-nitrobenzènesulfochlorure (0,001 mol) dans la pyridine (3 ml), la 3-amino-2chloropyridine (0,001 mol). Chauffer à 70°C pendant 2 h. Après refroidissement, reprendre la solution par de l'eau. Extraire à l'acétate d'éthyle puis laver la phase organique à l'acide chlorhydrique IN. Sécher sur sulfate de sodium, filtrer, évaporer sous pression réduite les phases organiques. Le sulfonamide est alors recristallisé dans de l'éthanol. Point de fusion : 145-147°C
Stade B : N-(2-{ [(2-Chloro-3-pyridinyl)(méthyl)amino]sulfonyl}phényl)acétamide
Le N-(2-chloro-3-pyridinyl)-N-méthyl-2-nitrobenzènesulfonamide est synthétisé par N- alkylation du composé préparé au stade précédent à l'aide de l'iodure de méthyle en milieu basique (procédé décrit dans la publication J. Med. Chem., 1991, 34 (4), 1356-1362). LeN- (2-chloro-3-pyridinyl)-N-méthyl-2-nitrobenzènesulfonamide (0,001 mol) est ensuite hydrogéné sur Nickel de Raney (0,003 mol) dans de l'éthanol absolu (150 ml) à pression atmosphérique et à température ambiante. Le Nickel est éliminé, le solvant est évaporé sous pression réduite, puis de l'anhydride acétique (20 ml) est ajouté au brut. La solution est maintenue pendant 12 h sous agitation. Le mélange est ensuite dilué à l'eau, extrait au dichlorométhane, séché, et recristallisé. Point de fusion 116-118°C
Stade C : 5-Méthyl-5,ll-dihydropyrido[3,2-c] [l,2,5]benzothiadiazépine-6,6-dioxyde
Porter à reflux une solution du composé préparé au stade précédent (0,04 mol), de carbonate de potassium (0,008 mol) et de cuivre (0,10 g) dans le diméthylformarnide (20 ml) pendant 8 h. Filtrer et évaporer sous pression réduite. Reprendre par l'eau, extraire
la solution au dichlorométhane, sécher les phases organiques sur sulfate de sodium, évaporer sous pression réduite et recristalliser dans l'éthanol. Point de fusion 203-204°C
Préparation C : lliy.Pyrido[3,2-c][l 5]benzoxathiazêpme-5,5-dîoxyde
Stade A : 2-Aminophényl-2-chloro-3-pyridinesulfonate
Ajouter goutte à goutte une solution de 2-chloro-3-pyridinesulfochlorure (0,019 mol) dans le dichlorométhane (30 ml) à un mélange de 2-aminophénol (0,019 mol), de triéthylamine (0,022 mol). Agiter à température ambiante pendant 24 h. Laver la solution avec de l'acide chlorhydrique IN puis à l'eau. Sécher, filtrer et évaporer sous pression réduite les phases organiques. Le 2-aminophényl-2-chloro-3-pyridinesulfonate est utilisé tel quel pour l'étape suivante de cyclisation.
Stade B : H ï-PyridotS^- lIl^jSlbenzoxathiazépme-SjS-dio yde
La llH-pyrido[3,2-c][l,2,5]benzoxathiazépine-5,5-dioxyde est obtenue par chauffage au reflux du composé préparé au stade précédent dans de l'éthanol absolu. Ensuite, évaporer les solvants, reprendre par le dichlorométhane, laver à l'ammoniaque 7% puis à l'eau.
Sécher sur sulfate de sodium. Evaporer sous pression réduite et recristalliser dans l'éthanol. Point de fusion 208-209°C (éthaαol)
Préparation D ; Pyrîdo[3,2-c][l,5]benzooxazépîn-5(lliï)-one
Stade A : Acide 2-(2-hydroxyanilino)nicotinique
Porter à reflux un mélange d'acide 2-chloronicotinique (0,032 mol) et de 2-anιinophénol
(0,038 mol) dans le xylène (25 ml) pendant trois heures. Après réaction, essorer le précipité formé. Le précipité noir obtenu est recristallisé dans l'eau en présence de noir de charbon. Point de fusion 225-227°C dégradation (L O
Stade B : Pyrido[3,2-c][l,5]benzooxazépin-5(llH)-one
Porter à 0°C une solution d'acide 2-(2-hydroxyanilline)nicotinique (0,009 mol) dans 250 ml de dichlorométhane. Ajouter goutte à goutte le chlorhydrate de l-[3- (diméthylamino)propyl]-3-éthylcarbodiimide (0,010 mol) solubilisé dans 50 ml de dichlorométhane. Agiter une heure à 0°C puis remonter à température ambiante et agiter une nuit. Filtrer, laver à l'eau, évaporer sous pression réduite et recristalliser dans le propanol. Point de fusion 189-191°C foropano )
Préparation E : 6-[(2-Méthoxyéthoxy)méthyl]-6,l l-dihydropyrîdo[3,2-cl [2S1 ,5] benzotlιiadiazèpine-5,5-dioxide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation A, en remplaçant au stade B l'iodure de méthyle par le chlorure de méthoxyéthoxyméthyle. Point de fusion 119-121°C
Préparation F : 6-Méthyl-6,U-dihydro-5iî-pyrido[2,3-ô][l,5]benzodiazépm-5- one
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la Préparation D, en remplaçant au stade A le 2-aminophénol par la 2-aminoaniline. Le produit intermédiaire, la 6,11- dihydro-5H-pyrido[2,3-ό][l,5]benzodiazépin-5-one, est N-alkylé à l'aide de l'iodure de méthyle en milieu basique (procédé décrit dans la publication J. Med. Chem., 1991, 34 (4), 1356-1362).
Exemple 1. : l-(4-Mët oxybenzyl)-6-méthyI-l,6-dihydropyrido[3,2-c][2,l55]benzo- tbiadiazépîne-5,5-dioxyde
Ajouter goutte à goutte à une suspension d'hydrure de sodium (60 %) ( 0,012 mol) dans le diméthylformamide (20 ml), une solution de l'azépine préparée dans la Préparation A
(0,004 mol) dans du diméthylformamide. Agiter 2 h à 60°C. Ajouter goutte à goutte une solution de chlorure de 4-méthoxybenzyle (0,012 mol). Agiter une nuit à 60°C. Evaporer à sec la solution, reprendre le résidu par l'eau et extraire au dichlorométhane. Sécher, filtrer et évaporer sous pression réduite les phases organiques. Purifier l'huile obtenue par HPLC préparative (colonne de 50 mm de diamètre remplie avec 250 g de silice normale Lichoprep Si 60 MERCK (15/25 μm)) et recristalliser dans l'éthanol. Point de fusion 127-129°C (éthanop
Exemple 2 : l-[2-(4-Méthoxyphênyl)éthyl]-6-méthyH,6-dihydropyrido[3,2-c] [2,l,5]benzothiadiazépine-5,5-dioχyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant le chlorure de 4-méthoxybenzyle par le méthanesulfonate de 4-méthoxyphényléthyle. Point de fusion 105-107°C (éthanop
Exemple 3 : l-I3-(4-Méthoxyplιényl)propyll-6-méthyH:>6-dihydropyrido[3,2-c] [2,l,5Jbenzothiadiazêpine-5,5-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant le chlorure de 4-méthoxybenzyle par le méthanesulfonate de 3-(4-méthoxyphényl)propyle. Point de fusion 50-55°C (isopropanoP
Exemple 4 : 9-Chloro-l-(4-mêthoxybenzyl)-6-méthyH,6-dîhydropyrido[3,2-c] [2,l,51benzQtbiadiazépme-5,5-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant dans la Préparation A, stade A la 2-nitroaniline par la 4-chloro-2-nitroaniline. Point de fusion 149°C(éthanor>
Exemple 5 : 9-C oro-l-[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-6-méthyl-l,6-dihydro- pyrido[3,2-c][2,l,5]benzothiadiazépine-5,5-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant dans
la Préparation A, stade A la 2-nitroaniline par la 4-chloro-2-nitroaniline, et le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 4-méthoxy-phényléthyle. Point de fusion 163°C (éthano )
Exemple 6 : 8-Chloro-l-(4-méthoxybenzyl)-6-métb.yl-l,6-dihydropyrido[3,2-c] [2,1 ,5Jbenzαthiadiazépine-5,5-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant dans la Préparation A, stade A la 2-nitroaniline par la 5-chloro-2-nitroaniline. Point de fusion 109°C (éthanon
Exemple 7 : 8-Chloro-l-[2-(4-méthoxyphényl)éthyll-6-méthyl-l?6-dilιydro- pyrido[3,2-c][2sl,51benzothîadiazépine-5,5-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant dans la Préparation A, stade A la 2-nitroaniline par la 5-chloro-2-nitroaniline, et le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 4-méthoxy-phényléthyle. Point de fusion 100-101°C (éthanol
Exemple 8 : l-(4-Méthoxybenzyl)-6,9-diméthyH,6-dilιydropyrido[3?2-c][2,ls5] benzαthiadiazépme-5,5-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant dans la Préparation A, stade A la 2-nitroaniline par la 4-méthyl-2-nitroaniline. Point de fusion 90-92oCféτhanor)
Exemple 9 ; l-[2-(4-Mêthoxyphenyl)éthyl]-6,9"diméthyH,6-dihydropyrido[3,2-c]
[2,l,5]benzothiadiazépine-5,5-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant dans la Préparation A, stade A la 2-nitroaniline par la 4-méthyl-2-nitroaniline, et le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 4-méthoxy-phényléthyle. Point de fusion 156-157°C (éthanor)
Exemple 10 : 9-Méthoxy-l-(4-méthoxybenzyl)-6-méthyH,6-dîhydropyrido[3,2-c] [2,l,5]benzothiadiazépine-5s5-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant dans la Préparation A, stade A la 2-nitroaniline par la 4-méthoxy-2-nitroaniline. Point de fusion 95-96°C (éthano
Exemple 11 ; 9-Méthoxy-l -[2-(4-méthoxyphényl)éthylJ-6-méthyl-l ,6-dihydropyrido [3,2-c][2?ls5]benzothiadiazêpine-5,5-diQxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant dans la Préparation A, stade A la 2-nitroaniline par la 4-méthoxy-2-nitroaniline, et le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 4-méthoxy-phényléthyle.
Point de fusion 146°C (éthanol)
Exemple 12 ; l-[2-(4-méthoxyphényl)étlιyl]-6-[2-(iV,iV~diêthylamino)êtlιyl]-l,6- dihydropyrîdo[3,2-c] [2,1 ,5]benzothiadîazépîne-5?5-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant dans la Préparation A, stade B la N-alkylation par l'iodure de méthyle par le chlorhydrate de 1- chloro-2-(N,N-diéthylamino)éthane, et le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 4-méthoxy-phényléthyle. Point de fusion 92°C décomposition (éthanoD
Exemple 13 : l,6-bis(4-Méthoxybenzyl)-l,6-dihydrQpyrido[3,2-c] [2,l,51benzo- thiadiazépine~5,5-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant dans la Préparation A, stade B la N-substitution par l'iodure de méthyle par le chlorure de 4- méthoxybenzyle.
Point de fusion 95-98°C (éthanol)
Exemple 14 ; 6-(4-Méthoxybenzyl)-l-[2-(4-mêthoxyphényl)éthyl]-l,6-dihydropyrido [3,2-c][2,l?5]benzothiadiazépine-5,5-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant dans la Préparation A, stade B la N-substitution par l'iodure de méthyle par le chlorure de 4- méthoxybenzyle, le chlorure de 4-méthoxy-benzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 4-méthoxyphényléthyle. Point de fusion 67°C (éthanoD
Exemple 15 : l-(4-Mêthoxybenzyl)-5-méthyl-l,5-dihydropyrido[3,2-c][l,2,5] benzothiadiazépine-6,6-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, à partir du produit préparé au stade C, Préparation B. Point de fusion 174-177°C (éthanol)
Exemple 16 : l-[2-(4-Mêthoxyphênyl)éthyl]-5-méthyI-l,5-dihydropyrido[3,2-c] [l,2,51benzothiadiazépine-6,6-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 15, à ceci près que le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 4-méthoxyphényléthyle. Point de fusion 181-183 °C (éthanol)
Exemple 17 ; l-[3-(4-Méthoxyphényl)propyll-5-méthyl-l,5-dîlιydropyrido[3,2-c]
[l,2,51benzothiadiazépme-6,6-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 15, à ceci près que le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 3-(4- méthoxyphényl)propyle. Point de fusion 94-96°C (éthanol)
Exemple 18 : 5-Méthyl-l-(3»4,5-trimêthoxybenzyl)-l,5-dihydropyrîdo[3,2-c] [1,2,5] benzothiadiazépine-6,6-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 15, à ceci près que le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 3,4,5- triméthoxybenzyle.
Point de fusion 178-180°C (éthanol)
Exemple 19 ; 9-Chloro-l -(4-méthoxybenzyl)-5-mêthyl-l ,5-dihydropyrido[3,2-c] [l,2,51benzothiadiazépine-6,6-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 15, en remplaçant dans la Préparation B, stade A le 2-nitrobenzènesulfochlorure par le 4-chloro-2- nitrobenzène-sulfochlorure.
Masse : TM+1= 415
Exemple 20 : 9-Chloro-l-[2-(4-méthoxyphênyl)éthyll-5-méthyl-l,5-dib.ydro- pyrido[3,2-c][l,2,51benzothiadiazêpme-6,6-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 15, en remplaçant dans la Préparation B, stade A le 2-nitrobenzènesulfochlorure par le 4-chloro-2- nitrobenzène-sulfochlorure, et le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 4-méthoxy-phényléfhyle. Masse : TM+1= 429
Exemple 21 : 9-Chloro-l-[3-(4-mêthoxyphényl)propyl]-5-mêthyl-l,5-dihydropyrido
[3,2-c] [1 ,2,5]benzothîadiazépine-6,6-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 15, en remplaçant dans la Préparation B, stade A le 2-nitrobenzènesulfochlorure par le 4-chloro-2- nitrobenzène-sulfochlorure, et le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le
méthanesulfonate de 4-méthoxy-phénylpropyle. Point de fusion 112-113°C (éthanol)
Exemple 22 : 9-Chloro-5-mêthyl-l-[2-(3,4,5-triméthoxyphényl)êthyl]-l,5-dihydro- pyrido[3,2-e] [1 ,2,5]benzotbiadiazêpine-6»6-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 15, en remplaçant dans la Préparation B, stade A le 2-nitrobenzènesulfochlorure par le 4-chloro-2- nitrobenzène-sulfochlorure, et le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)éthyle. Point de fusion 203-204°C (éthanol)
Exemple 23 : l-[4-(Benzyloxy)benzyll-9-ehloro-5-méthyl-l,5-dihydropyrido[3,2-cl
[l,2,5]benzotMadiazépine-6,6-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 15, en remplaçant dans la Préparation B, stade A le 2-nitrobenzènesulfochlorure par le 4-chloro-2- nitrobenzène-sulfochlorure, et le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le chlorure de 4-benzyloxybenzyle.
Point de fusion 86°C (éthanol)
Exemple 24 : l-{2-[4-(Benzyloxy)phényl}êthyl}-9-chloro-5-métlιyl-l,5-dihydro- pyrido[3,2-c] [1 ,2,5]benzothiadiazépine-6,6-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 15, en remplaçant dans la Préparation B, stade A le 2-nitrobenzènesulfochlorure par le 4-chloro-2- nitrobenzène-sulfochlorure, le méthanesulfonate de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le chlorure de 2-(4-benzyloxyphényl)éthyle. Point de fusion 121-122°C (éthanol)
Exemple 25 : 9-Chloro-l ,5-bis(4-méthoxybenzyl)-l ,5-dihydropyrido[3,2-c] [1 ,2,5] benzothiadiazépine-6,6-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 15, en remplaçant dans la Préparation B, stade A le 2-nitrobenzènesulfochlorure par le 4-chloro-2- nitrobenzène-sulfochlorure, la N-substitution du composé par l'iodure de méthyle est remplacée par le chlorure de 4-méthoxybenzyle. Point de fusion 70-71°C f éthanol)
Exemple 26 : 9-Chloro-5-(4-méthoxybenzyl)-l-[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-l,5- dihydropyrido[3,2-c][l,2,5]benzothiadiazépine-6,6-dîoxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 15 en remplaçant dans la Préparation B, stade A le 2-nitrobenzènesulfochlorure par le 4-chloro-2- nitrobenzène-sulfochlorure, la N-substitution du composé par l'iodure de méthyle est remplacée par le méthanesulfonate de 4-méthoxybenzyle, et le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le chlorure de 2-(4-benzyloxyphényl)éthyle. Point de fusion 168-169°C (éthanol)
Exemple 27 ; 8-Chloro-l-(4-méthoxybenzyl)-5-méthyl-l,5-dilιydropyrido[3,2-c] [1 ,2,5]benzothiadiazépine-6,6-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 19, en partant du 5-chloro-2-nitrobenzènesulfochlorure à la place du 4-chloro-2-nitrobenzènesulfochlorure, dans la Préparation B. Point de fusion 162-163°C (éthanol)
Exemple 28 ; 8-Chloro-l-[2-(4-méthoxyphenyl)éthyl]-5-méthyl-l,5-diIιydro- pyrido[3,2-c][l,2,5]benzothiadiazépîne-6,6-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 19, en partant du 5-chloro-2-nitrobenzènesulfochlorure à la place du 4-chloro-2-nitrobenzènesulfochlorure, dans la Préparation B, et du méthanesulfonate de 2-(4-méthoxyphényl)éthyle à la place du le chlorure de 4-méthoxybenzyle.
Point de fusion 186-188°C (éthanoD
Exemple 29 ; 8-Chloro-l-[3-(4-méthoxyphényl)propyl]-5-méthyl-l,5-dihydropyrido [3,2-c][l,2,5]benzothiadîazépine-6,6-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 21, en partant du 5-chloro-2-nitrobenzènesulfochlorure à la place du 4-chloro-2-nitrobenzènesulfochlorure, dans la Préparation B. Point de fusion 62-65 °C (isopropanol)
Exemple 30 : l-(4-Méthoxybenzyl)-5,9-dύnéthyl-l,5-dihydropyrido[3,2-c] [1,2,5] benzothiadiazépine-6,6-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 19, en partant du
4-méthyl-2-nitrobenzènesulfochlorure à la place du 4-chloro-2-nitrobenzènesulfochlorure, dans la Préparation B. Point de fusion 135-136°C (éthanol)
Exemple 31 : l-[2-(4-Méthoxyphényl)éthyl]-5,9-dimêthyH,5-dihydropyrido[3,2-c] [l,2,5]benzothiadiazépine-6,6-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 20, en partant du 4-méthyl-2-nitrobenzènesulfochlorure à la place du 4-chloro-2-nitrobenzènesulfochlorure, dans la Préparation B. Point de fusion 128°C (éthanol)
Exemple 32 : l-[3-(4-Méthoxyphényl)propyl]-5,9-diméthyH,5-dîhydropyrido[3,2-c]
[l,2,5]benzothîadiazépine-6,6-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 21, en partant du 4-méthyl-2-nitrobenzènesulfochlorure à la place du 4-chloro-2-nitrobenzènesulfochlorure, dans la Préparation B.
Point de fusion 130-131 °C (éthanol)
Exemple 33 ; 9-Méthoxy-l-(4-méthoxybenzyl)-5-méthyH,5-dihydropyrido[3,2-c] [l,2,5]benzuthiadiazépine-6,6-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 19, en partant de la 4-méthoxy-2-nitrobenzènesulfochlorure à la place de la 4-chloro-2-nitrobenzène- sulfochlorure, dans la Préparation B. Point de fusion 179-180°C (éthanol)
Exemple 34 : 9-Méthoxy-l-[2-(4-méthoχyphényl)éthyl]-5-méthyl-l ,5-dihydropyrido [3,2-e] [1 ,2,5]benzothiadiazépine-6,6-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 20, en partant de la 4-méthoxy-2-nitrobenzènesulfochlorure à la place de la 4-chloro-2-nitrobenzène- sulfochlorure, dans la Préparation B. Point de fusion 65-68°C (éthanol)
Exemple 35 ; 9-Méthoxy-l-[2-(4-méthoxyphényl)propyl]-5-méthyl-l,5-dihydro- pyrido[3,2-c][l,2,5]benzαthiadiazépme-6,6-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 21, en partant de la
4-méthoxy-2-nitrobenzènesulfochlorure à la place de la 4-chloro-2-nitrobenzène- sulfochlorure, dans la Préparation B. Point de fusion 128-131°C (isopropanol)
Exemple 36 : l-(4-Méthoxybenzyl)-5-méthyl-9-(trifluorométhyl)-l,5-dilιydropyrido [3,2-c] [l,2,5]benzothiadiazépine-6,6-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 19, en partant de la 4-trifluorométhyl-2-nitrobenzènesulfochlorure à la place de la 4-chloro-2-nitrobenzène- sulfochlorure, dans la Préparation B.
Point de fusion 142-143°C (éthanol)
Exemple 37 : l-[2-(4-Méthoxyphényl)êthyl]-5-méthyl-9-(trifluoromêthyl)-l,5- dîhydropyrido[3,2-c][l,2,5]benzothiadiazépîne-6,6-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 20, en partant de la
4- trifluorométhyl -2-nitrobenzènesulfochlorure à la place de la 4-chloro-2-nitrobenzène- sulfochlorure, dans la Préparation B. Point de fusion 43-44°C (méthanol)
Exemple 38 : l-[3-(4-Mêthoxyphényl)propyl]-5-mêthyl-9-(triflnorométhyl)-l ,5- dihydropyrido[3,2-c][l,2,5]benzothiadiazépine-6,6-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 21, en partant de la
4- trifluorométhyl -2-nitrobenzènesulfochlorure à la place de la 4-chloro-2-nitrobenzène- sulfochlorure, dans la Préparation B. Point de fusion 144-145°C (éthanol)
Exemple 39 : l-{2-[4-(Benzyloxy)phényl]êthyl}-5-méthyl-l,5-dihydropyrido[3,2-c] [l,2,5]benzothiadiazépine-6,6-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 24, en partant de la 2- nitrobenzènesulfochlorure à la place de la 4-chloro-2-nitrobenzènesulfochlorure, dans la Préparation B. Point de fusion 133-134°C (éthanol)
Exemple 40 : l-[2-(4-Phênol)êthyl]-5"méthyH,5-dihydropyrido[3,2-c] [1,2,5] benzothiadiazépine-6,6-dioxyde
Réaliser l'hydrogénation catalytique sous pression atmosphérique d'hydrogène, à température ambiante et pendant une nuit, du composé préparé à l'Exemple 39 en présence de palladium sur charbon 10%. Eliminer le palladium et évaporer le filtrat sous pression réduite. Recristalliser le précipité obtenu dans un mélange méthanol/eau 90/10.
Point de fusion 170-173°C (méthanol/eau)
Exemple 41 ; l-(4-Méthoxybenzyl)-l JÏ-pyrido[3,2-c] [l,2,5]benzoxathiazépine-5,5- dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en partant du composé préparé au stade B de la Préparation C.
Point de fusion 162-163°C (éthanol)
Exemple 42 : l-[2-(4-Méthoxyphényl)éthyl]-lJff-pyrido[3,2-c] [1,2,5] benzoxathiazépine-5,5-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 41, à ceci près que le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de
4-méthoxyphényléthyle. Point de fusion 115-116°C (éthanol)
Exemple 43 : l-[3-(4-Méthoxyphënyl)propyl]-lff-pyrido[3,2-c] [1,2,5] benzoxathiazépine-5,5-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 41, à ceci près que le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 3-(4-méthoxyphényl)propyle. Point de fusion 99-100°C (éthanol)
Exemple 44 : l-[2-(3,4,5-Trimêthoxyphênyl)êthyl]-l -pyrido[3,2-c] [1,2,5] benzoxathiazépine-5,5-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 41, à ceci près que le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 2-(3,4,5- triméthoxyphényl)éthyle.
Point de fusion 165-166°C (éthanol)
Exemple 45 : l-[2-(l-Naphthyl)êthyl]-lif-pyrido[3,2-c] [l,2,5]benzoxathiazépine-5,5- dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 41, à ceci près que le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de [2-(l- naphtyDéthyle].
Point de fusion 201-203°C (éthanol)
Exemple 46 : l-(2-[l,l'-Bipbényl]-4-ylétIιyl)-liï-pyrido[3,2-c] [1,2,5] benzoxathiazépine-5,5-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 41, à ceci près que le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de [2-(4- biphénypéfhyle]. Point de fusion 163-165°C (éthanol)
Exemple 47 : l-{2-[4-(Benzyloxy)phényl]éthyl}-lJH-pyrido[3,2-c] [1,2,5] Denzoxatiiiazepine-JiS-ciioxycie
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 41, à ceci près que le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 2-(4- benzyloxyphénypéthyle. Point de fusion 142°C (éthanol)
Exemple 48 ; 9-Chloro-l-[2-(4-méthoxyphênyl)éthyll-lJΘr-pyrido[3,2-c] [1,2,5] benzQxathlazépine-5,5-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 41, en remplaçant au stade A de la Préparation C le 2-aminophénol par le 2-amino-4-chlorophénol, et le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 4-méthoxy-phényléthyle. Point de fusion 126-127°C (éthanol)
Exemple 49 : 9-Méthyl-l-[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-lJH-pyrido[3,2-c] [1,2,5] benzoxathiazépine-5,5-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 41, en remplaçant au stade A de la Préparation C le 2-aminophénol par le 2-amino-4-méthylphénol, et le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 4-méthoxy- phényléthyle. Point de fusion 114-115°C (éthanol)
Exemple 50 : 9-Méthoxy-l-[2-(4-méthoxyplιényl)étb.yl]-liï:-pyrido[3,2-c] [1 ,2,5] benzoxathiazêpine-5,5-dîoχyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 41, en remplaçant au stade A de la Préparation C le 2-aminophénol par le 2-amino-4-méthoxyphénol, et le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 4-méthoxy- phényléthyle. Point de fusion 115-116°C (éthanol)
Exemple 51 : 2-Chloro-l-[2-(4-méthoxyphényl)êthyl]-liι -pyrido[3,2-c] [1,2,5] benzαxatblazêpme-5,5-diαxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 41, en remplaçant au stade A de la Préparation C le 2-chloro-3-pyridinesulfochlorure par le 2,4-dichloro-3- pyridinesulfochlorure, et le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 4-méthoxyphényléthyle. Masse TM+1= 416
Exemple 52 : 5-Méthyl-l-[2-(3,4,5-triméthoxyphényl)éthyl]-l,5-diIιydropyrido[3,2-c] [l,2,5]benzothiadiazépine-6,6-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 15, à ceci près que le
chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 2-(3,4,5-tri- méthoxyphényl)éthyle.
Point de fusion 165-166°C (éthanol)
Exemple 53 : 5-MêthyH-[2-(4-iviV-dimêthylaminoéthoxyphényl)étlιyl]-l,5-dihydro- pyrîdo[3,2-c] [1 ,2,5]benzothîadiazêpine-6,6-dioxyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 15, à ceci près que le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 2-(4-NN- diméthylaminoéthoxyphényl)éthyle. Masse rM+l = 452
Exemple 54 : 6-[(2-Métlιoxyéthoxy)métlιyl]-l-[2-(4-méthoxyplιënyl)éthyl]-l,6- dihydropyrido[3,2-c][2,l,5]benzothiadîazépine-5,5-dioxide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2, en remplaçant l'azépine de la préparation A par celle de la préparation E.
RMΝ1H (solvant CDC1Q : δ (ppm) : 3,10 (rrOH) ; 3,34 (s,3H) ; 3,52 (t H) ; 3,81 (s,3H) ; 3,95 (m,2H) ; 4,30 (nOH) ; 4,90 (m H) ; 5,81 (dd,lH) ;
6,86 ((L2H) ; 7-7,15 (m,4H) ; 7,20-7,35 (m,3H) ; 7,85 (dd,lH).
Exemple 55 : l-[2-(4-Mêthoxyphênyl)éthyl]-l,6-dilιydropyrido[3,2-c] [2,1,5] benzothiadiazépme-5,5-dioxide
Porter à reflux pendant lh30 un mélange du composé de l'exemple 54 (0,001 mol), d'ethanol 95° (10 ml) et d'acide chlorhydrique 6N (10 ml). Après réaction, évaporer le maximum d'ethanol, diluer à l'eau et ajouter de l'acétate d'éthyle. Neutraliser avec une solution saturée de bicarbonate de soude. Puis ré-acidifier jusqu'à pΗ 4-5 avec de l'acide acétique. Extraire à l'acétate d'éthyle et laver à la saumure. Sécher sur sulfate de sodium. Evaporer sous pression réduite et recristalliser dans le solvant approprié. Point de fusion 174-175°C (éther diisopropylique)
Exemple 56 : 4-[2-(5,5-Dioxido-Lff-pyrido[3,2-c] [l,2,5]benzoxathlazépin-l-yl)étb.yl] phénol
Chauffer à 35°C un mélange du composé de l'exemple 47 (0,0004 mol), d'acide bromhydrique (4 ml) et d'acide acétique (6 ml) pendant 5 jours. Reprendre le mélange par de la glace et de l'eau. Ajouter de l'acétate d'éthyle et neutraliser avec du bicarbonate de sodium. Extraire à l'acétate d'éthyle et laver à la saumure. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium. Filtrer, évaporer sous pression réduite. Recristalliser le précipité dans le solvant approprié. Point de fusion 58-61 °C (éthanol/eau)
Exemple 57 : l-[2-(2-Méthoxyphényl)éthyl]-l,e-pyrido[3,2-c] [1,2,5] benzαxatbiazêpine-5,5-dioxide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 41, à ceci près que le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 2-(2-méthoxy- phényDéthyle. Point de fusion 138-140°C (isopropanol/eau)
Exemple 58 : l-{2-[3-(Benzylαxy)-4-méthoxypIιényl]éthyl}-l r-pyrîdo[3,2-c] [1,2,5] benzoxathiazépine-5,5-dioxide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 41, à ceci près que le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 2-[3-(benzyloxy)- 4-méthoxyphényl]éthyle.
RMN'H (solvant CDC12) : δ (ppm) : 3,05 (t,2H) ; 3,89 (s,3H) ; 4,24 (t,2H) ; 5,14 (s,2H) ;
5,71 (dd,lH) ; 6,70-7,45 (m,13H) ; 7,83 (dd,lH).
Exemple 59 : 5-[2-(5,5-Dioxido-liï-pyrido[3,2-c] [l,2,5]benzoxathiazépin-l-yl)éthyl]- 2-mêthoxyphénol
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 56, en remplaçant comme réactif de départ le composé de l'exemple 47 par celui de l'exemple 58. Point de fusion 158-160°C (isopropanol/eau)
Exemple 60 : l-[2-(4-Méthoxyphényl)êthyl]pyrido[3,2-c] [l,5]benzoxazépin-5(li?)- one
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 42, en partant du composé préparé au stade B de la Préparation D.
Exemple 61 : l-[2-(3-Hydroxy-4-méthoxyphényl)éthyl]pyrîdo[3,2-c] [l,5]benzoxazépin-5(lff)-one
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 59, en partant du composé préparé au stade B de la Préparation D.
Exemple 62 : l-[2-(4-Méthoxyphényl)êthyl]-6-mêthyH,6-dîhydro-5β-pyrido[2,3-ô] [l,5]benzodiazêpin-5-one
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 42, en partant du composé préparé au stade B de la Préparation F.
Exemple 63 ; l-[2-(3-Hydroxy-4-méthoxyphenyl)êthyl]-6-mêthyH,6-dihydro-5JfiT- pyrido[2,3-Λ][l,5]benzodiazépin-5-one
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 59, en partant du composé préparé au stade B de la Préparation F.
ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES COMPOSES DE L'INVENTION
EXEMPLE A : Cytotoxicitê in vitro
Cinq lignées cellulaires ont été utilisées : - 1 leucémie murine, L1210,
- 1 carcinome pulmonaire humain, non à petites cellules, A549,
- 1 carcinome épidermoïde humain, KB-3-1 et la lignée résistante coπespondante, KB-A1 dont la résistance multidrogue a été induite par radriamycme (ADR),
- 1 carcinome du colon humain , HT29.
Les cellules sont cultivées dans du milieu RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau foetal, 2 mM de glutamine, 50 unités/ml de pénicilline, 50 μg/ml de streptomycine et 10 mM d'Hepes, pH = 7,4. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques. Les cellules sont ensuite incubées pendant 2 jours ( L1210) ou
4 jours (A549, KB-A1, KB-3-1, HT29). Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res. 1987, 47, 939-942).
Les résultats sont exprimés en IC50, concentration en cytotoxique qui inhibe à 50 % la prolifération des cellules traitées. A titre d'exemple, le composé de l'exemple 42 présente les IC50 mentionnées dans le tableau ci-dessous :
Le composé de l'exemple 42 est donc puissamment cytotoxique pour ces lignées tumorales. La lignée résistante KB-A1 est aussi sensible que la lignée sensible KB-3-1, ce qui démontre que 42 n'est pas reconnu par la glycoproteine P, responsable de la résistance multiple aux drogues cytotoxiques.
Les composés de l'invention présentent donc, de surcroît, un intérêt dans le traitement des tumeurs humaines résistantes à la chimiothérapie.
EXEMPLE B : Action sur le cycle cellulaire
Les cellules L1210 sont incubées pendant 21 heures à 37°C en présence de différentes
concentrations en produits testés. Les cellules sont ensuite fixées par de l'éthanol à 70 % (V/V), lavées 2 fois dans du PBS et incubées 30 minutes à 20°C dans du PBS contenant 100 μg/ml de RNAse et 50 μg/ml de iodure de propidium. Les résultats sont exprimés en pourcentage des cellules accumulées dans les phases G2+M après 21 heures par rapport au témoin.
Les composés de l'invention sont des agents cytotoxiques puissants possédant une action sélective sur le cycle cellulaire. A titre d'exemple, le composé de l'exemple 42 induit une accumulation à 80-90 % des cellules en phases G2+M après 21 heures à une concentration de 25 nM (cellules non traitées : 20 % en phases G2+M).
EXEMPLE C : Composition pharmaceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg
Composé de l'exemple 42 10 g
Hydroxypropylcellulose 2 g
Amidon de blé 10 g Lactose 100 g
Stéarate de magnésium 3 g
Talc 3 g
Claims
REVENDICATIONS
1- Composés de formule (I)
2-3, 3-4, ou 4-5, étant entendu que l'atome d'azote du groupement pyrido occupe l'une quelconque des positions 2 à 5 du cycle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements hydroxy, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle (C!-C6) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, et alkylènedioxy (Ci-C2),
• W représente un groupement X-Y ou Y-X avec : X représentant un groupement ^:SO2 ou ^C=O, et Y représentant un atome d'oxygène ou un groupement N-R où R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ( -CÔ) linéaire ou ramifié, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, -Alk-Z-R, ou -Alk-Z-Alk'-Z'-R avec Alk et Alk' représentant chacun indépendamment l'un de l'autre un groupement alkylène (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkénylène (C2-C6) linéaire ou ramifié, Z et Z' représentant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène, de soufre, ou un groupement -N(R')- , R et R', identiques ou différents, représentant un groupement alkyle (C Cβ) linéaire ou ramifié,
• n représente zéro ou un entier tel que 1 < n < 6, • G représente un atome d'hydrogène, un groupement aryle ou hétéroaryle,
• Ri et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, ou un groupement hydroxy, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou alkylènedioxy (Cι-C2),
leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,
à condition que :
- n soit différent de zéro lorsque G représente un atome d'hydrogène, - lorsque G représente un atome d'hydrogène, et Y représente un groupement N-R3, alors
R représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, ou arylalkyle (d-C6) linéaire ou ramifié,
- lorsque G représente un atome d'hydrogène et W représente un des deux groupements NR3C(O) avec R3 représentant un groupement éthyle ou benzyle, n soit différent de 1, 2 ou 3, - les composés de formule (I) soient différents de la l-benzyl-5,10-diméthyl-l,5-dihydro-
6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépin-6-one, du l,2-diméthyl-5-oxo-5,6-dihydro-lH- pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle, de la 3-acétyl-l-éthyl-2- méthyl-1 ,6-dihydro-5H-pyrido[2,3-ό] [ 1 ,5]benzodiazépin-5-one, du 2-amino- 1 -méthyl-5- oxo-5,6-dihydro-lH-pyrido[2,3-t3][l,5]benzodiazépine-3-carbonitrile, et du 2-amino-l- méthyl-5-oxo-5,6-dihydro-lH-pyrido[2,3-/3][l,5]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle,
étant entendu que :
- par groupement aryle, on entend phényle, biphényle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un, deux ou trois atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (C Cδ) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou amino (substitué éventuellement sur l'atome d'azote, par un ou deux groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkylcarbonylamino(Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkylènedioxy (Cι-C2), phényloxy, benzyloxy, aminoalkoxy (CrC6) linéaire ou ramifié, alkyl(Cι-C6)amiιιoalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
ou
ou ramifié,
- par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (CrC6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkylcarbonylamino(Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkylènedioxy (Cι-C2), phényloxy, benzyloxy, aminoalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkyl(Cι-C6)aminoalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou dialkyl(Cι-C6)aminoalkoxy ( - C6) linéaire ou ramifié,
fusionné en position 2-3, 3-4, ou 4-5, on entend
que le groupement benzo, ou pyrido est éventuellement fusionné à un groupement
phényle, (C4-C8)cycloalkyle, ou hétérocyclique en position [ C I ,
°U 1 COI ' à con(ution <lue lorsque KOI représente un groupement pyrido, l'atome
d'azote n'est pas un point d'attache au cycle fusionné,
- par groupement alkylène, on entend un radical bivalent d'une chaîne hydrocarbonée saturée,
- par groupement alkénylène, on entend un radical bivalent d'une chaîne hydrocarbonée comportant de 1 à 3 doubles liaisons,
- par (C4-C8)cycloalkyle, on entend les groupements cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane et cyclooctane, et
- par groupement hétérocyclique, on entend les groupements monocyclique comportant de
5 à 7 chaînons, saturé ou insaturé, contenant de un à trois hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène, ou le soufre.
- Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que X représente SO2 et Y représente N— R3, leurs énantiomères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
- Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que X représente ^ SO2 et Y représente O, leurs énantiomères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
- Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que X représente O=0 et Y représente N-R3, leurs énantiomères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
- Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que X représente C=O et Y représente O, leurs énantiomères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
- Composés de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour lesquels G représente un groupement aryle, ou hétéroaryle, leurs énantiomères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
- Composés de formule (I), selon la revendication 6, pour lesquels G représente un groupement phényle substitué par un, deux ou trois groupements choisis parmi alkoxy
(Cι-C6) linéaire ou ramifié, benzyloxy et hydroxy, leurs énantiomères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 4, 6 et 7, pour lesquels R3 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, leurs
énantiomères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
- Composés de foπnule (I) selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 4, 6 et 7, pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
0- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour lesquels
M An représente un groupement f ([ éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 atomes
ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et groupements hydroxy, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (CrC6) linéaire ou ramifié et alkylènedioxy (Ci-C2), leurs énantiomères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
1- Composés de formule (I) selon la revendication 10 pour lesquels les substituants sont
situés en position 3 ou 4 du groupement I H et sont choisis parmi les atomes
d'halogène, les groupements alkyle (C!-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
2- Composés de formule (T), selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 pour lesquels Ri et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou trihalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement
acceptable.
- Composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 6, 7 ou 10 à
12 qui est le 6-[(2-méthoxyéthoxy)méthyl]-l-[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-l,6- dihydropyrido[3,2-c][2,l,5]benzothiadiazèpine-5,5-dioxide, et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
- Composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 6, 7, 9 ou 10 à
12 qui est le l-[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-l,6-dihydropyrido[3,2-c][2,l,5] benzothiadiazèpine-5,5-dioxide, et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
- Composés de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 6 à 8 ou l0 à
12, qui sont :
* 1 -[2-(4-méthoxyphényl)éthyl] -6-méthyl- 1 ,6-dihydropyrido [3 ,2-c] [2, 1 ,5]benzo- thiadiazépine-5,5-dioxyde,
* 1 -[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-5-méthyl- 1 ,5-dihydropyrido[3,2-c] [1 ,2,5]benzo- thiadiazépine-6,6-dioxyde, et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
- Composé de formule (T), selon l'une quelconque des revendications 1, 3, 6, 7 ou 10 à 12, qui sont :
* l-[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-lH-pyrido[3,2-c][l,2,5]benzoxathiazépine-5,5- dioxyde,
* 4-[2-(5,5-dioxido- lH-pyrido[3,2-c] [ 1 ,2,5]benzoxathiazépin- 1 -yl)éthyl]phénol,
* l-[2-(2-méthoxyphényl)éthyl]-lH-pyrido[3,2-c][l,2,5]benzoxathiazépine-5,5- dioxide,
* l-{2-[3-(benzyloxy)-4-méthoxyphényl]éthyl}-lH-pyrido[3,2-c][l,2,5] benzoxathiazèpine-5,5-dioxide,
* 5-[2-(5,5-dioxido-lH-pyrido[3,2-c][l,2,5]benzoxathiazèpin-l-yl)éthyl]-2- méfhoxyphénol, et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
17- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on met en réaction en milieu basique : - un composé de formule (II) :
* avec un composé de formule (III) : z - (CH2) -G (III) dans laquelle n et Ar ont la même signification que dans la formule (I), et Z représente un groupement nucléofuge,
pour conduire au composé de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les stéréoisomères selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
18- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.
19- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 18 utiles en tant qu'anticancéreux.
20- Utilisation de compositions pharmaceutiques selon la revendication 18 pour la fabrication de médicament anticancéreux.
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA002513059A CA2513059A1 (fr) | 2003-02-03 | 2004-02-03 | Nouveaux derives d'azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| AU2004208890A AU2004208890A1 (en) | 2003-02-03 | 2004-02-03 | Novel tricyclic azepine derivatives, method for production therof and pharmaceutical compositions comprising the same |
| EA200501232A EA200501232A1 (ru) | 2003-02-03 | 2004-02-03 | Новые трициклические соединения азепина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции |
| BR0407215-4A BRPI0407215A (pt) | 2003-02-03 | 2004-02-03 | Derivados de azepinas tricìclicas, processo de preparação dos mesmos e as composições farmacêuticas que contêm os mesmos |
| MXPA05007977A MXPA05007977A (es) | 2003-02-03 | 2004-02-03 | Nuevos compuestos de azepina triciclica, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| JP2006500158A JP2006515350A (ja) | 2003-02-03 | 2004-02-03 | 新規な三環式アゼピン化合物類、それらの製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物類 |
| US10/543,729 US20060079677A1 (en) | 2003-02-03 | 2004-02-03 | Novel tricyclic azepine derivatives, method for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same |
| EP04707554A EP1590355A1 (fr) | 2003-02-03 | 2004-02-03 | Derives d azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| NO20054092A NO20054092L (no) | 2003-02-03 | 2005-09-02 | Nye tricykliske azepinforbindelser, fremgangsmater for deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR03/01181 | 2003-02-03 | ||
| FR0301181A FR2850654A1 (fr) | 2003-02-03 | 2003-02-03 | Nouveaux derives d'azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2004069843A1 true WO2004069843A1 (fr) | 2004-08-19 |
Family
ID=32696289
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/FR2004/000234 WO2004069843A1 (fr) | 2003-02-03 | 2004-02-03 | Derives d'azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060079677A1 (fr) |
| EP (1) | EP1590355A1 (fr) |
| JP (1) | JP2006515350A (fr) |
| KR (1) | KR20050096970A (fr) |
| CN (1) | CN1745087A (fr) |
| AR (1) | AR043691A1 (fr) |
| AU (1) | AU2004208890A1 (fr) |
| BR (1) | BRPI0407215A (fr) |
| CA (1) | CA2513059A1 (fr) |
| EA (1) | EA200501232A1 (fr) |
| FR (1) | FR2850654A1 (fr) |
| MA (1) | MA27576A1 (fr) |
| MX (1) | MXPA05007977A (fr) |
| MY (1) | MY138865A (fr) |
| NO (1) | NO20054092L (fr) |
| PL (1) | PL376621A1 (fr) |
| WO (1) | WO2004069843A1 (fr) |
| ZA (1) | ZA200505430B (fr) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008059513A3 (fr) * | 2006-07-31 | 2008-08-28 | Cadila Healthcare Ltd | Composés appropriés comme modulateurs du hdl |
| WO2010091150A1 (fr) | 2009-02-05 | 2010-08-12 | Immunogen, Inc. | Nouveaux dérivés de benzodiazépine |
| WO2012112687A1 (fr) | 2011-02-15 | 2012-08-23 | Immunogen, Inc. | Procédés de préparation de conjugués |
| WO2014031566A1 (fr) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Immunogen, Inc. | Dérivés de benzodiazépine cytotoxique |
| WO2016036804A1 (fr) | 2014-09-03 | 2016-03-10 | Immunogen, Inc. | Dérivés de benzodiazépine cytotoxique |
| WO2018195243A1 (fr) | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Immunogen, Inc. | Dérivés de benzodiazépine cytotoxiques et leurs conjugués |
| WO2019133652A1 (fr) | 2017-12-28 | 2019-07-04 | Immunogen, Inc. | Dérivés de benzodiazépine |
| WO2020205564A1 (fr) | 2019-03-29 | 2020-10-08 | Immunogen, Inc. | Dérivés de bis-benzodiazépine cytotoxiques et leurs conjugués avec des agents de liaison à une cellule pour inhiber la croissance cellulaire anormale ou pour traiter des maladies prolifératives |
| EP3778601A1 (fr) | 2014-09-03 | 2021-02-17 | ImmunoGen, Inc. | Dérivés de benzodiazépine cytotoxique |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1204680B (de) * | 1963-05-31 | 1965-11-11 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten 6-Oxo-5, 6-dihydro-11H-pyrido [2, 3-b][1, 4]benzodiazepinen |
| DE1238479B (de) * | 1964-01-28 | 1967-04-13 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von 5, 6-Dihydro-5-oxo-11H-pyrido-[2, 3-b] [1, 5]-benzodiazepinen |
| DE1251767B (de) * | 1964-02-28 | 1968-04-18 | Dr Karl Thomae Gesellschaft mit beschrankter Haftung Biberach/Riß | Verfahren zur Herstellung von neuen m 6 Stellung substituierten 5 6 Dihydro-5oxo HH pyrido[2,3-b] [l,5]benzodiazepinen |
| BE674041A (fr) * | 1965-01-05 | 1966-04-15 | ||
| DE2424811C3 (de) * | 1974-05-22 | 1981-08-20 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Pyrido-benzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US3966736A (en) * | 1975-04-07 | 1976-06-29 | The Upjohn Company | 2,9-Dihydro-3H-pyrido[3,2-c]-s-triazolo[4,3-a][1,5]-benzodiazepin-3-ones |
| DE2644121A1 (de) * | 1976-09-30 | 1978-04-06 | Thomae Gmbh Dr K | Neue pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| IT1130973B (it) * | 1980-03-17 | 1986-06-18 | Microsules Argentina Sa De S C | Processo per la preparazione di derivati di 5,11-di-idro-6h-pirido(2,3-b) (1,4)-benzodiazepin-6-one,derivati finali ed intermedi di sintesi in tal modo ottenuti |
| DE3643666A1 (de) * | 1986-12-20 | 1988-06-30 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| IT8721978A0 (it) * | 1987-09-21 | 1987-09-21 | Angeli Inst Spa | Nuovi derivati ammidinici triciclici. |
| DE3818299A1 (de) * | 1988-05-30 | 1989-12-07 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5366972A (en) * | 1989-04-20 | 1994-11-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection |
| DE69031845T2 (de) * | 1989-04-20 | 1998-05-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | 6,11-Dihydro-5H-pyrido(2,3-b)(1,5)benzodiazepin-5-one und Thione und ihre Verwendung für die Vorbeugung oder Behandlung von AIDS |
| EP0393529B1 (fr) * | 1989-04-20 | 1993-06-30 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | 5,11-Dihydro-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e]diazépine-6-ones et leur utilisation pour la prévention et le traitement du SIDA |
| BE1004596A4 (fr) * | 1990-09-26 | 1992-12-22 | Therabel Res S A N V | Derives de methylpiperazinoazepine, leur preparation et leur utilisation. |
| US5087625A (en) * | 1990-10-19 | 1992-02-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Pyridodiazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection |
| AU5883794A (en) * | 1993-01-20 | 1994-08-15 | A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite S.R.L. | Diazepin derivatives and antiviral compositions |
| US6090803A (en) * | 1998-07-24 | 2000-07-18 | American Home Products Corporation | Tricyclic vasopressin agonists |
-
2003
- 2003-02-03 FR FR0301181A patent/FR2850654A1/fr not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-01-30 MY MYPI20040277A patent/MY138865A/en unknown
- 2004-02-03 CN CNA2004800033851A patent/CN1745087A/zh active Pending
- 2004-02-03 US US10/543,729 patent/US20060079677A1/en not_active Abandoned
- 2004-02-03 KR KR1020057014292A patent/KR20050096970A/ko not_active Ceased
- 2004-02-03 PL PL376621A patent/PL376621A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2004-02-03 BR BR0407215-4A patent/BRPI0407215A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-02-03 EP EP04707554A patent/EP1590355A1/fr not_active Withdrawn
- 2004-02-03 CA CA002513059A patent/CA2513059A1/fr not_active Abandoned
- 2004-02-03 MX MXPA05007977A patent/MXPA05007977A/es unknown
- 2004-02-03 ZA ZA200505430A patent/ZA200505430B/en unknown
- 2004-02-03 EA EA200501232A patent/EA200501232A1/ru unknown
- 2004-02-03 AR ARP040100322A patent/AR043691A1/es unknown
- 2004-02-03 AU AU2004208890A patent/AU2004208890A1/en not_active Abandoned
- 2004-02-03 JP JP2006500158A patent/JP2006515350A/ja active Pending
- 2004-02-03 WO PCT/FR2004/000234 patent/WO2004069843A1/fr not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-07-11 MA MA28377A patent/MA27576A1/fr unknown
- 2005-09-02 NO NO20054092A patent/NO20054092L/no unknown
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| BELLAROSA, D. ET AL: "New arylpyrido-diazepine and -thiodiazepine derivatives are potent and highly selective HIV-1 inhibitors targeted at the reverse transcriptase", ANTIVIRAL RESEARCH (1996), 30(2,3), 109-124, 1996, XP002261561 * |
| DATABASE CAPLUS [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; DI BRACCIO, M. ET AL: "Studies on 1,5-benzodiazepine. Note VII. Synthesis of derivatives of 1H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepine", XP002287090, retrieved from STN Database accession no. 1985:560477 * |
| FARMACO, EDIZIONE SCIENTIFICA , 40(6), 391-403 CODEN: FRPSAX; ISSN: 0430-0920, 1985 * |
| GIANNOTTI, DANILO ET AL: "Synthesis and anti HIV-1 activity of new thiadiazepindioxides", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS (1995), 5(14), 1461-6, 1995, XP002261560 * |
| WOOLARD, FRANK X. ET AL: "A Silicon Linker for Direct Loading of Aromatic Compounds to Supports. Traceless Synthesis of Pyridine-Based Tricyclics", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY (1997), 62(18), 6102-6103, 1997, XP002261563 * |
Cited By (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008059513A3 (fr) * | 2006-07-31 | 2008-08-28 | Cadila Healthcare Ltd | Composés appropriés comme modulateurs du hdl |
| US8022217B2 (en) | 2006-07-31 | 2011-09-20 | Cadila Healthcare Limited | Compounds suitable as modulators of HDL |
| WO2010091150A1 (fr) | 2009-02-05 | 2010-08-12 | Immunogen, Inc. | Nouveaux dérivés de benzodiazépine |
| EP3360879A1 (fr) | 2009-02-05 | 2018-08-15 | ImmunoGen, Inc. | Dérivés de benzodiazépine en tant qu'agents cytotoxiques |
| EP3100745A1 (fr) | 2009-02-05 | 2016-12-07 | Immunogen, Inc. | Nouveaux dérivés de benzodiazépine |
| EP3053600A1 (fr) | 2011-02-15 | 2016-08-10 | ImmunoGen, Inc. | Dérivés de benzodiazépine cytotoxique |
| WO2012128868A1 (fr) | 2011-02-15 | 2012-09-27 | Immunogen, Inc. | Dérivés cytotoxiques de benzodiazépine |
| WO2012112708A1 (fr) | 2011-02-15 | 2012-08-23 | Immunogen, Inc. | Dérivés de benzodiazépine cytotoxiques et procédés de préparation |
| WO2012112687A1 (fr) | 2011-02-15 | 2012-08-23 | Immunogen, Inc. | Procédés de préparation de conjugués |
| EP3498303A1 (fr) | 2011-02-15 | 2019-06-19 | ImmunoGen, Inc. | Procédés de préparation de conjugués |
| EP3666289A1 (fr) | 2011-02-15 | 2020-06-17 | ImmunoGen, Inc. | Dérivés de benzodiazépine cytotoxique |
| WO2014031566A1 (fr) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Immunogen, Inc. | Dérivés de benzodiazépine cytotoxique |
| WO2016036804A1 (fr) | 2014-09-03 | 2016-03-10 | Immunogen, Inc. | Dérivés de benzodiazépine cytotoxique |
| EP3778601A1 (fr) | 2014-09-03 | 2021-02-17 | ImmunoGen, Inc. | Dérivés de benzodiazépine cytotoxique |
| WO2018195243A1 (fr) | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Immunogen, Inc. | Dérivés de benzodiazépine cytotoxiques et leurs conjugués |
| WO2019133652A1 (fr) | 2017-12-28 | 2019-07-04 | Immunogen, Inc. | Dérivés de benzodiazépine |
| WO2020205564A1 (fr) | 2019-03-29 | 2020-10-08 | Immunogen, Inc. | Dérivés de bis-benzodiazépine cytotoxiques et leurs conjugués avec des agents de liaison à une cellule pour inhiber la croissance cellulaire anormale ou pour traiter des maladies prolifératives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20060079677A1 (en) | 2006-04-13 |
| AU2004208890A1 (en) | 2004-08-19 |
| NO20054092L (no) | 2005-09-02 |
| CA2513059A1 (fr) | 2004-08-19 |
| PL376621A1 (pl) | 2006-01-09 |
| MY138865A (en) | 2009-08-28 |
| MA27576A1 (fr) | 2005-10-03 |
| EA200501232A1 (ru) | 2006-02-24 |
| JP2006515350A (ja) | 2006-05-25 |
| KR20050096970A (ko) | 2005-10-06 |
| ZA200505430B (en) | 2006-09-27 |
| AR043691A1 (es) | 2005-08-10 |
| CN1745087A (zh) | 2006-03-08 |
| BRPI0407215A (pt) | 2006-01-24 |
| EP1590355A1 (fr) | 2005-11-02 |
| FR2850654A1 (fr) | 2004-08-06 |
| MXPA05007977A (es) | 2005-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2415767B1 (fr) | Inhibiteurs de la poly(ADP-ribose)polymérase (PARP) | |
| CA2607151C (fr) | Inhibiteurs de l'integrase du vih | |
| KR100717489B1 (ko) | 피리도피리미디논 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 | |
| OA11875A (en) | 1-Amino triazolo Ä4,3-aÜquinazoline-5-ones et/ou- 5-thiones inhibitrices de phosphodiesterases IV. | |
| FR2912145A1 (fr) | Nouveaux derives tricycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US9416143B2 (en) | Griseofulvin derivatives | |
| EP1590355A1 (fr) | Derives d azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1746097B1 (fr) | Héterocyles à fusion1,4-dihydropyridineprocédé de préparation, utilisation et compositions de celles-ci | |
| FR2801310A1 (fr) | NOUVEAUX DERIVES DE DIHYDROFURO-[3,4-b]QUINOLEIN-1-ONES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT | |
| EP1664055B1 (fr) | Derives de 9-amino-podophyllotoxine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP2004535405A (ja) | 新しい三環式ジヒドロキノリン化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物 | |
| EP1513833B1 (fr) | Nouveaux derives de 3-(4-oxo-4h-chromen-2-yl)-(1h)-quinolein-4-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2856065A1 (fr) | Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| TWI428342B (zh) | 新穎二氫－唑并苯并二氮雜酮化合物、其製備方法及含其之醫藥組合物 | |
| FR2933983A1 (fr) | Nouveaux derives tricycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| EP1266887B1 (fr) | Dérivés d'indénoindolones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| HU202535B (en) | Process for producing new, heterocyclically substituted 5,7-dihydropyrrolo(3,2-f)benzoxazol-6-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP0982308B1 (fr) | Dérivés de 8H-(2,3-b)-pyrrolizine-8-one, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| WO2002094840A2 (fr) | Derives tricycliques de dihydroquinoleines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| WO2004069844A1 (fr) | Nouveaux derives d'oxazepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2814166A1 (fr) | Derives 5-phenoxyindole et leurs applications therapeutiques | |
| FR2640975A1 (fr) | ||
| FR2722196A1 (fr) | Nouveaux derives amines de 1,3-dihydro-2h-pyrrolo(2,3-b) pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b) pyridin-2 (3h)-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutique qui les contiennent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AK | Designated states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW |
|
| AL | Designated countries for regional patents |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG |
|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application | ||
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2004707554 Country of ref document: EP Ref document number: 2005/05430 Country of ref document: ZA Ref document number: 200505430 Country of ref document: ZA |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 3052/DELNP/2005 Country of ref document: IN |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2513059 Country of ref document: CA |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 541271 Country of ref document: NZ |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2006079677 Country of ref document: US Kind code of ref document: A1 |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 10543729 Country of ref document: US |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: PA/a/2005/007977 Country of ref document: MX |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2004208890 Country of ref document: AU |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 20048033851 Country of ref document: CN Ref document number: 376621 Country of ref document: PL |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2006500158 Country of ref document: JP Ref document number: 1020057014292 Country of ref document: KR |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2004208890 Country of ref document: AU Date of ref document: 20040203 Kind code of ref document: A |
|
| WWP | Wipo information: published in national office |
Ref document number: 2004208890 Country of ref document: AU |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 8962 Country of ref document: GE Ref document number: 200501232 Country of ref document: EA |
|
| WWP | Wipo information: published in national office |
Ref document number: 1020057014292 Country of ref document: KR |
|
| WWP | Wipo information: published in national office |
Ref document number: 2004707554 Country of ref document: EP |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: PI0407215 Country of ref document: BR |
|
| WWP | Wipo information: published in national office |
Ref document number: 10543729 Country of ref document: US |
|
| WWW | Wipo information: withdrawn in national office |
Ref document number: 2004707554 Country of ref document: EP |