WO2004067001A1 - 被覆製剤の製造法 - Google Patents

Abstract

本発明は、糖尿病治療薬などとして有用であり、塩酸ピオグリタゾンの溶出性などの製剤特性において優れる、塩酸ピオグリタゾンでコーティングされた被覆製剤の製造方法を提供する。

Description

技術分野

本発明は、 糖尿病治療薬などとして有用な、 塩酸ピオグリタゾンでコーテ ィングされた被覆製剤の製造方法に関する。 景： 技術 明

チアゾリジンジォン化合物などのィンスリン感受性増強剤とビグアナィド 剤とを含む医薬組成物については、 下記が報告されている。

書

1 ) インスリン感受性増強剤と、 a一ダルコシダーゼ阻害剤、 アルド一ス還 元酵素阻害剤、 ビグアナィド剤、スタチン系化合物、スクアレン合成阻害剤、 フィブラ一ト系化合物、 L D L異化促進剤およびアンジォテンシン変換酵素 阻害剤の少なくとも一種とを組み合わせてなる医薬が報告されている （E P - 749751 A参照） 。

2 ) インスリンセンシ夕ィザ一、 ビグアナィド抗過血糖薬および製薬上許容 し得る担体を含む医薬組成物が報告されている （W098/57634参照） 。

3 ) チアゾリジンジオン、 塩酸メトフオルミンおよび製薬上許容し得る担体 を含み、 チアゾリジンジオンが塩酸メトフオルミンの表面上に製剤化

(formul ate) された医薬組成物が報告されている ( 001/35940参照) 。

4 ) チアゾリジンジオン、 塩酸メトフオルミンおよび製薬上許容し得る担体 を含み チアゾリジンジオンと塩酸メトフオルミンとが、 それ自身の製薬上 許容し得る担体内にそれぞれ分散された医薬組成物が報告されている （W001 /35941参照)

5 ) ( a ) 活性成分として塩酸ピオグリタゾンまたはその製薬上許容し得る 塩を含む第一層と、 （b ) 該第一層で少なくとも一部が囲まれ、 活性成分と してビグアナィドを含む核とからなる核製剤（core formul at i on) が報告さ れている (W001/82875参照) 。 6 ) ビグアナィド含有核の少なくとも一部を覆う塩酸ピオダリ夕ゾン含有第

—層を含み、 該核および第一層の一方または両方が多糖類などの放出制御剤 中に分散された核製剤 （core formulat ion) が報告されている （U S P 6403121参照) 。

' 発明の開示

― 本発明は、 糖尿病治療薬などとして有用であり、 塩酸ピオダリ夕ゾンの溶 出性などの製剤特性や保存安定性において優れる、 塩酸ピオダリ夕ゾンでコ —ティングされた被覆製剤の製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、 塩酸ピオグリタゾンでコーティングされた被覆製剤を製造 するに際し、 粘度の低いコ一ティング基剤を含有する塩酸ピオグリタゾンの 水分散液を用いてコーティングを行うことにより、 塩酸ピオダリ夕ゾンの溶 出性（特に溶出試験開始後 15分以内における溶出性） が優れた被覆製剤が得 られることを見出した。 本発明者らは、 この知見に基づいて、 さらに研究を 進めた結果、 本発明を完成した。

すなわち、 本発明は、 . ·

1 ) 粘度の低いコ一ティング基剤を含有する塩酸ピオダリ夕ゾンの水分散液 でコ一ティングすることを特徴とする、 被覆製剤の製造方法；

2 ) 前記 1 ) 記載の製造方法により得られた被覆製剤；

3 )粘度の低いコーティング基剤の 5 %水溶液が 20°Cにおいて 35mPa · s以下 の粘度を有する前記 1 ) 記載の製造方法；

4 ) 粘度の低いコ一ティング基剤がヒドロキシプロピルセルロース S L、 ヒ ドロキシプロピルセルロース S S Lまたはポリビニルアルコール ·ポリェチ レングリコール ·グラフトコポリマーである前記 1 ) 記載の製造方法； 5 ) 活性成分を含有する核を、 粘度の低いコ一ティング基剤を含有する塩酸 ピオダリ夕ゾンの水分散液でコーティングする前記 1 ) 記載の製造方法；

6 ) 活性成分が糖尿病治療薬である前記 5 ) 記載の製造方法；

7 ) 糖尿病治療薬がビグアナイド剤である前記 6 ) 記載の製造方法；

8 ) ビグアナイド剤が塩酸メトフオルミンである前記 7 ) 記載の製造方法； 9) 活性成分が高脂血症治療薬である前記 5) 記載の製造方法；

10) 高脂血症治療薬が HMG— C o A還元酵素阻害薬である前記 9) 記載 の製造方法；

1 1)塩酸ピオグリタゾンでコ一ティングされた被覆製剤を製造するに際し、 粘度の低いコ一ティング基剤を含有する塩酸ピオダリ夕ゾンの水分散液を用 いてコ一ティングを行うことを特徵とする、 該被覆製剤からの塩酸ピオダリ タゾン溶出性の改善方法；

12)試験液として pH 2.0の塩酸'塩ィ匕カリウム緩衝液を用い、 37°C、100rpm で回転パスケット法による溶出試験を行った際に、 15分後に 50%以上の塩酸 ピオグリタゾンを溶出する、 前記 1) 記載の製造方法により得られた被覆製 剤；

13 )試験液として p H 2.0の塩酸 ·塩ィ匕カリゥム緩衝液を用い、 37°C、 50rpm でパドル法による溶出試験を行った際に、 15分後に 50%以上の塩酸ピオダリ タゾンを溶出する、 前記 1) 記載の製造方法により得られた被覆製剤； などに関する。 本発明において用いられる塩酸ピオグリタゾンの平均粒子径は、 好ましく は 0·5〜500 ΙΠ、 さらに好ましくは l〜150 mである。

また、 本発明において用いられる水分散液は、 水溶液および水懸濁液のい ずれであってもよい。

水分散液における塩酸ピオグリタゾンの濃度は、例えば 1〜25%(WZW)、 好ましくは 1〜15% (W/W) である。 このような濃度を採用することが、 コ 一ティングの作業性および得られる被覆製剤における塩酸ピオグリタゾンの 含量均一性などの点から好ましい。

「塩酸ピオダリ夕ゾンの水分散液」 （以下、 本発明の分散液と略記するこ とがある) は、 粘度の低いコ一ティング基剤を含有する。

ここで、 粘度の低いコーティング基剤とは、 例えばその 5% (WXV) 水溶 液が 20°Cにおいて 35mPa · s以下 （好ましくは 30mPa · s以下、 さらに好まし くは 25mPa' s以下） の粘度を有するコーティング基剤を意味する。 該コーテ イング基剤の粘度は、 水溶液中のコ一ティング基剤の濃度、 測定温度などの 測定条件が異なる場合には、 異なる値であってもよい。 このように測定条件 が異なる場合には、 5% (W/V)水溶液の 20°Cにおける粘度に換算した値が 前記した粘度の範囲内である限り、 本発明の 「粘度の低いコーティング基剤」 に含まれる。

「粘度の低いコ一ティング基剤」 としては、 例えばヒドロキシプロピルセ ルロース （グレード： SL、 S SL (商品名） ； 日本曹達 （株） ） ；ヒドロ キシプロピルメチルセルロース （グレード： MW、 E、 EW (商品名） ；信 越化学 （株） ) (グレード： E— 3 (商品名） ； 日本曹達 （株） ） ；ヒドロ キシプロピルセルロース （グレード： S SL、 日本曹達 （株） ） とヒドロキ シプロピルメチルセルロース (グレード： E— 3) のプレミックス品 (グレ ード： S SM (商品名） 、 日本曹達 （株） ） ；ポリビニルアルコール ·ポリ エチレングリコ一ル ·グラフ卜コポリマ一 [KollicoatIR (商品名） 、 BAS F, ドイツ] などが挙げられる。

上記したコ一ティング基剤は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いても よい。 また、 上記した各種コーティング基剤から選ばれる 1種以上と粘度の 高いコ一ティング基剤の 1種以上とを適宜の割合で組み合わせて得られるコ 一ティング基剤混合物が、 「その 5% (W/V)水溶液が 20°Cにおいて 35mPa · s以下の粘度を有するコ一ティング基剤」である場合には、該混合物も本発明 の「粘度の低いコーティング基剤」 として用いることができる。 ここで、 「粘 度の高いコーティング基剤」 としは、例えばその 5% (W/V)水溶液が 20°C において 35mPa* sより高い粘度を有するコーティング基剤を意味し、 その具 体例としては、 ヒドロキシプロピルセルロース （グレード： L (商品名) ； 日本曹達 (株) ) (グレード： Klucel EF_¾ Klucel LF (商品名) ； Aqua Ion (米 国） ) ；ヒドロキシプロピルメチルセル口一ス (グレード： R (商品名) ； 信越化学 (株) ) ；などが挙げられる。 ， 粘度の低いコーティング基剤は、 好ましくは、 ヒドロキシプロピルセル口

—ス S L (5%水溶液の 20°Cにおける粘度：約 24mPa · s；および/または 1% 水溶液の 20°Cにおける粘度： 3.0〜5.9mPa · s) 、 ヒドロキシプロピルセル口 ース S S L (5%水溶液の 20°Cにおける粘度：約 8mPa · s；および/または 2% 水溶液の 20°Cにおける粘度： 1.0〜2.9mPa · s) 、 ポリビニルアルコール ·ポ リエチレングリコール.グラフトコポリマー [KoIlicoatIR (商品名） 、 BA S F, ドイツ] (5%水溶液の 20°Cにおける粘度：約 18mPa' s)などである。 粘度の低いコ一ティング基剤は、本発明の分散液に溶解していてもよいし、 懸濁していてもよいが、 塩酸ピオグリタゾンの含量均一性に優れ、 製剤強度 の優れた被覆製剤を効率よく得るためには、 該コ一ティング基剤は、 本発明 の分散液に溶解していることが好ましい。

本発明の分散液は、 さらに、 コーティング添加剤を含有していてもよい。 該コ一ティング添加剤としては、 例えば酸化チタン、 タルク、 三二酸化鉄な どの遮光剤および Zまたは着色剤；ポリエチレングリコール、 クェン酸トリ ェチル、 ヒマシ油、 ポリソルべ一ト類などの可塑剤；クェン酸、 酒石酸、 リ ンゴ酸、 ァスコルビン酸などの有機酸；乳糖、 D—マンニトール、 低置換度 ヒドロキシプロピルセルロース、 カルメロースカルシウム、 クロスポビドン などが挙げられる。

コーティング添加剤が水溶性でない場合には、 これらの平均粒子径は、 好 ましくは 500 m以下、 さらに好ましくは.150 Π1以下、 特に好ましくは 75 m以下である。このような平均粒子径のコ一ティング添加剤を用いることによ り、 塩酸ピオダリ夕ゾンの含量均一性に優れ、 製剤強度の優れた被覆製剤を 効率よく得ることができる。

本発明の分散液における粘度の低いコ一ティング基剤の濃度は、 例えば 1 〜30% (W/W)、好ましくは 1〜25% (W/W)、 さらに好ましくは 2〜25% (W/W) である。 このような濃度を採用することが、 コ一ティングの作業 性および得られる被覆製剤における塩酸ピオダリ夕ゾンの含量均一性などの 点から好ましい。

本発明の分散液におけるコ一ティング添加剤の濃度は、 例えば 0.2〜35% (WZW) 、 好ましくは 0.2〜30% (W/W) 、 さらに好ましくは 0.5〜15% (WZW) である。 このような濃度を採用することが、 コーティングの作業 性および得られる被覆製剤における塩酸ピオグリ夕ゾンの含量均一性などの 点から好ましい。 粘度の低いコ一ティング基剤を含有する塩酸ピオダリ夕ゾンの水分散液で コーティングされる核（以下、本発明の核と略記することがある） としては、 例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 トロ一チ剤などの固形製剤が挙げ られる。 該固形製剤は、 速放性製剤および放出持続型製剤 （徐放性製剤） な どの放出制御型製剤であってもよい。 また、 該固形製剤は、 製剤分野におい て慣用の添加剤を含有していてよく、 また、 公知の方法にしたがって製造す ることができる。 該添加剤としては、 例えば賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢 剤、 着色剤、 P H調整剤、 界面活性剤、 徐放化剤、 安定化剤、 酸味料、 香料、 流動化剤などが挙げられる。 これら添加剤は、 製剤分野において慣用の量が 用いられる。

賦形剤としては、 例えばトウモロコシデンプン、 馬鈴薯デンプン、 コムギ デンプン、 コメデンプン、 部分アルファ一化デンプン、 アルファ一化デンプ ン、 有孔デンプン等のデンプン類；乳糖、 果糖、 プドウ糖、 D—マンニ卜一 ル、 ソルビトール等の糖 ·糖アルコール類：無水リン酸カルシウム、 結晶セ ルロース、 沈降炭酸カルシウム、 ゲイ酸カルシウムなどが挙げられる。 崩壊剤としては、 例えばカルポキシメチルセルロース、 カルボキシメチル セルロースカルシウム、 カルボキシメチルス夕一チナトリゥム、 クロスカル メロースナトリウム、 クロスポビドン、 低置換度ヒドロキシプロピルセル口 —ス、 ヒドロキシプロピルスターチ等が用いられる。 該崩壊剤の使用量は、 固形製剤 1 0 0重量部に対して、 好ましくは 0 . 5〜 2 5重量部、 さらに好 ましくは 1〜1 5重量部である。

結合剤としては、例えば結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビニルピロリドン、 アラビアゴ ム末などが挙げられる。 該結合剤の使用量は、 固形製剤 1 0 0重量部に対し て、 好ましくは 0 . 1〜5 0重量部、 さらに好ましくは 0 . 5〜4 0重量部 である。

滑沢剤の好適な例としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 ステアリ ン酸カルシウム、 タルク、 蔗糖脂肪酸エステル、 フマル酸ステアリルナトリ ゥムなどが挙げられる。

着色剤としては、 例えば食用黄色 5号、 食用赤色 2号、 食用青色 2号など の食用色素、 食用レーキ色素、 三二酸化鉄などが挙げられる。

p H調整剤としては、 クェン酸塩、 リン酸塩、 炭酸塩、 酒石酸塩、 フマル 酸塩、 酢酸塩、 アミノ酸塩など力 S挙げられる。

界面活性剤として、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ポリソルべ一卜 8 0、 ポリ ォキシエチレン （1 6 0 ) ポリオキシプロピレン （3 0 ) グリコールなどが 挙げられる。

徐放化剤としては、 例えばヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプ 口ピルメチルセルロース (好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース

2910、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208など) 、 セルロースァセテ —ト (好ましくはァセチル含量が 39. 3〜40%のセルロースァセテ一ト) 、 セ ルロースジァセテ一卜、 セルローストリアセテート、 セルロースアセテート プロビオネ一卜、 ェチルセルロース、 カルポキシメチルセルロースナトリウ ム、 結晶セルロースナトリゥムカルボキシメチルセルロースなどのセル口一 ス系高分子；アルギン酸ナトリウム、 力ルポキシビ二ルポリマー；アミノア ルキルメタァクリレートコポリマー R S 〔オイドラギット R S (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 、 アクリル酸ェチル ·メタアクリル酸メチル共重合体懸 濁液 〔オイドラギット N E (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 などのアクリル 酸系高分子などが挙げられる。該徐放化剤は、例えばフラックス増強剤 (例、 塩化ナトリウム、 塩化カリウム、 スクロース、 ソルピトール、 D—マンニ卜 ール、 ポリエチレングリコール （好ましくはポリエチレングリコール 400な ど） 、 プロピレングリコール、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシ プロピルメチルセルロース-. ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー ト、 セルロースアセテートフタレー卜、 ポリビニルアルコール、 メタクリル 酸ポリマー、 可塑剤 (例、 卜リアセチン、 ァセチル化モノグリセリド、 ブド ゥ実油、 オリ一ブ油、 ゴマ油、 ァセチルトリブチルシトレート、 ァセチルト リエチルシ卜レート、 グリセリンソルビ! ^一ル、 ジェチ口キサレ一卜、 ジェ チルマレート、 ジェチルフマレ一ト、 ジブチルスクシネート、 ジェチルマロ ネート、 ジォクチルフ夕レート、 ジブチルセバゲ一ト、 トリェチルシトレー ト、 トリプチルシトレ一ト、 グリセロールトリプチレート） などを含有して いてもよい。 徐放化剤の好適な例としては、 (1) セルロースアセテート （好 ましくはァセチル含量が 39. 3〜40%のセルロースアセテート） 、 ポリエチレ ングリコール （好ましくはポリエチレングリコ一ル 400など） およびトリァ セチンを含む半透膜コ一ティング； (2) ナトリゥムカルボキシメチルセル口 —ス、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910、 ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース 2208および微結晶セルロースを含む徐放化組成物などが挙げ られる。

安定化剤としては、 例えばトコフエロール、 ェデ卜酸四ナトリウム、 ニコ チン酸アミド、 シクロデキストリン類などが挙げられる。

酸味料としては、 例えばァスコルピン酸、 クェン酸、 酒石酸、 リンゴ酸な どが挙げられる。

香料としては、 例えばメントール、 ハツ力油、 レモン油、 バニリンなどが 挙げられる。

流動化剤としては、 例えば軽質無水ケィ酸、 含水二酸化ケイ素などが挙げ られる。

上記した添加剤は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 本発明の核は、 性成分を含有していることが好ましい。 ここで、 活性成 分としては、 糖尿病治療薬、 糖尿病性合併症治療薬、 高脂血症治療薬、 降圧 剤、 抗肥満薬、 利尿薬、 抗血栓薬などが挙げられる。 これらの活性成分は、 低分子化合物であつてもよく , また高分子の蛋白、 ポリペプチド、 抗体であ るか、 あるいはワクチン等であってもよい。 また、 活性成分は、 2種以上の 成分の適宜の割合での混合物であって用いてもよい。

このように、 本発明の核として、 活性成分を含有する核を用いることによ り、 1) 塩酸ピオグリタゾンまたは活性成分の作用の増強効果 （薬剤作用の相 乗効果） 、 2) 塩酸ピオダリ夕ゾンまたは活性成分の投与量の低減効果 （単独 投与時と比較した場合の薬剤投与量の低減効果） 、 3) 塩酸ピオ： たは活性 分の二次的な作用 （例、 体重増加作用、 ケトーシス、 ァシドーシ ス） の低減効果などの優れた効果が得られる。

ここで、 糖尿病治療薬としては、 例えばインスリン製剤 （例、 ゥシ、 ブ夕 の塍臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、 ィーストを用い遺伝子 工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインス リン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体 （例、 I NS— 1等） な ど） 、 インスリン抵抗性改善剤 （例、 ピオグリタゾンまたはその塩 （好まし くは塩酸塩） 、 ロシグリタゾンまたはその塩 （好ましくはマレイン酸塩） 、 G I— 2 6 2 5 7 0、 レグリキサン（Reglixane) ( J TT— 5 0 1)、 ネトダリ 夕ゾン（Netoglitazone) (MCC— 5 5 5)、 YM— 440、 KRP— 2 9 7、 CS - 0 1 1、 FK- 6 1 4、 WO 9 9/5 8 5 1 0に記載の化合物 (例え ば (E) -4- [4一 ( 5—メチルー 2—フエニル— 4一ォキサゾリルメ 'ト キシ） ベンジルォキシィミノ] —4一フエニル酪酸） 、 ラガグリタザ一ル (Ragaglitazar) (題— 62 2)、テサグリタザール（Tesaglitazar) (AZ- 2 42)、 BMS - 2 9 8 58 5、 ONO— 58 1 6、 LM— 4 1 5 6、 BM—

1 3 - 1 2 5 8.MBX- 1 0 2、 GW— 1 5 3 6、 LY - 5 1 9 8 1 8等）、 _ダルコシダ一ゼ阻害剤 (例、 ポグリポース、 ァカルボース、 ミグリトー ル、 エミダリテート等) 、 ビグアナイド剤 [例、 フェンフオルミン、 メトフ オルミン、 プフォルミンまたはそれらの塩 （例、 塩酸塩、 フマール酸塩、 コ ハク酸塩） 等] 、 インスリン分泌促進剤 [スルホニルゥレア剤 （例、 トルプ 夕ミド、 ダリベンクラミド、 ダリクラジド、 クロルプロパミド、 トラザミド、 ァセトへキサミド、 グリクロビラミド、 グリメピリド、 ダリピザイド、 ダリ ブゾール等) 、 レバグリニド、 ナテグリニド., ミチグリニドまたはそのカル シゥム塩水和物、 G L P— 1等].,ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤（例、 NVP-DPP- 2 7 8, PT— 1 0 0、 NVP— DPP— 7 2 8、 LAF

2 3 7等） 、 β 3ァゴニスト (例、 CL一 3 1 6 243、 S R- 5 8 6 1 1 一 A、 UL— TG— 3 0 7、 S B— 22 6 5 5 2, AJ— 9 67 7、 BMS 一 1 9 6 0 8 5、 AZ-40 140等） 、 アミリンァゴニスト （例、 プラム リンチド等） 、 ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤 （例、 バナジン酸ナト リウム等） 、 糖新生阻害剤 （例、 グリコーゲンホスホリラ一ゼ阻害剤、 ダル コース— 6—ホスファターゼ阻害剤、 グルカゴン拮抗剤等） 、 SGL.UT (sodium-glucose cotransporter) 阻害剤 （例、 T一 1095等） 等が挙げ られる。 ' '

糖尿病性合併症治療薬としては、 例えばアルドース還元酵素阻害剤 （例、 トルレスタツト、 ェパルレスタツト、 ゼナレスタツト、 ゾポルレスタツト、 ミナルレス夕ット、フィダレスタツト（SNK— 860)、 CT— 1 12等）、 神経栄養因子 （例、 NGF、 NT- 3, BDNF等） 、 神経栄養因子産生 ' 分泌促進剤 [例、 WO 01 14372に記載のニューロトロフィン産生 · 分泌促進剤 (例えば 4一 (4一クロ口フエニル） —2— (2—メチルー 1一 イミダゾリル） -5- (3- (2—メチルフエノキシ） プロピル) ォキサゾ —ルなど） ] 、 PKC阻害剤 （例、 LY— 333531等） 、 AGE阻害剤 (例、 ALT 946、 ピマゲジン、 ピラトキサチン、 N—フエナシルチアゾ リウム ブロマイド （ALT 766) 、 £ 0—226等） 、 活性酸素消去 薬 （例、 チォクト酸等） 、 脳血管拡張剤 (例、 チアプリド、 メキシレチン等) が挙げられる。

高脂血症治療薬としては、 例えば HMG— Co A還元酵素阻害薬 （例、 プ ラバス夕チン、 シンバス夕チン、 口バス夕チン、 アトルバス夕チン、 フルバ スタチン、 リパンチル、 セリバス夕チン、 イタバス夕チン、 ロスバス夕チン (ZD— 4522) またはそれらの塩 （例、 ナトリウム塩、 カルシウム塩等） など） 、 フイブラート系化合物 (例、 ベザフイブラート、 ベクロブラ一卜、 ビニフイブラート、 シプロフイブラート、 クリノフイブラート、 クロフイブ ラー卜、 クロフイブリン酸、 エトフィブラー卜、 フエノフィブラ一卜、 ゲム フイブ口ジル、 ニコフィブラ一ト、 ピリフイブラート、 ロニフイブラート、 シムフィブラー卜、テオフィブラ一トなど）、スクァレン合成酵素阻害剤 (例、 WO 97/10224に記載の化合物、 例えば 1— [ [ (3R, 5S)- 1- (3-ァセト キシ- 2, 2-ジメチルプロピル) -7-ク口口- 5- (2, 3-ジメトキシフエニル) -2 -ォ キソ- 1, 2， 3, 5 -テトラヒドロ- 4，卜べンゾォキサゼピン- 3-ィル] ァセチル] ピ ペリジン- 4-酢酸など） 、 AC AT阻害剤 （例、 .アバシマイブ（Avasimibe) 、 エフルシマイブ （Eflucimibe) など） 、 陰イオン交換樹脂 （例、 コレスチラ ミンなど） 、 プロブコール、 ニコチン酸 ¾薬剤 （例、 ニコモ一ル (nicomol)、 ニセリトロール（niceritrol)など） 、 ィコサペント酸ェチル、 植物ステロー ル （例、 ソイステロ一ル（soysterol)、 ガンマオリザノール（ァ—oryzanol)な ど） などが挙げられる。

降圧剤とレては、 例えばアンジォテンシン変換酵素阻害剤 （例、 カプトプ リル、 ェナラプリル、 デラプリル等） 、 アンジォテンシン II拮抗剤 （例、 力 ンデサルタン シレキセチル、 口サルタン、ェプロサルタン、バルサンタン、 テルミサルタン、ィルベサル夕ン、夕ソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、 マニジピン、二フエジピン、二カルジピン、アムロジピン、エホニジピン等）、 カリウムチャンネル開口薬 （例、 レブクロマカリム、 L-27152、 AL 0671、 NIP-121など） 、 クロ二ジン等が挙げられる。

抗肥満薬としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、 フェンフルラミン、 フェンテルミン、 シブトラミン、 アンフエブラモン、 デ キサンフエ夕ミン、 マジンドール、 フエニルプロパノ一ルァミン、 クロベン ゾレックス等） 、 塍リパ一ゼ阻害薬 （例、 オルリスタツト等） 、 3ァゴニ スト （例、 CL— 316243、 SR— 58611— A、 UL-TG- 30 7、 SB— 226552, AJ_9677、 BMS— 196085、 AZ— 40140等） 、 ペプチド性食欲抑制薬 （例、 レブチン、 CNTF (毛様体 神経栄養囟子） 等） 、 コレシストキニンァゴニスト （例、 リンチトリブト、 FPL— 15849等） 等が挙げられる。

利尿薬としては、 例えばキサンチン誘導体 （例、 サリチル酸ナトリウムテ ォブロミン、サリチル酸カルシウムテオプロミン等） チアジド系製剤（例、 ェチアジド、 シクロペンチアジド、 トリクロルメチアジド、 ヒドロクロロチ アジド、 ヒドロフルメチアジド、 ベンチルヒドロクロ口チアジド、 ペンフル チジド、 ポリチアジド、 メチクロチアジド等） 、抗アルドステロン製剤（例、 スピロノラクトン、 トリアムテレン等） 、 炭酸脱水酵素阻害剤 （例、 ァセ夕 ゾラミド等）、 クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、 クロルタリドン、 メフルシド、 インダパミド等）、 ァゾセミド、 イソソルビド、 エタクリン酸、 ピレタニド、 ブメタエド、 フロセミド等が挙げられる。

抗血栓薬としては、 例えばへパリン （例、 へパリンナトリウム、 へパリン カルシウム、 ダルテパリンナトリウム（dal teparin sodium)など） 、 ヮルフ アリン （例、 ヮルフアリンカリウムなど) 、 抗トロンビン薬 (例、 アルガト ロバン（aragatroban)など） 、 血栓溶解薬 （例、 ゥロキナ一ゼ（urokinase)、 チソキナ一セ (t i sokinase)、 ァリレテフラ一¹" n (al tepl ase ナテプラーセ (natepl ase) モンテプラーセ (montepl ase)、 ノ ミテフラ一セ (pami teplase) など）、血小板凝集抑制薬 (例、塩酸チクロビジン（t i c 1 op i d i ne hydroch 1 or i de) . シロス夕ゾ一ル（c i l os tazol)、 ィコサペント酸ェチル、 ベラプロス卜ナトリ ゥム (berapros t sodium)、 塩酸サルホグレラ一ト、 sarpogrelate

hydrochlor ide)など） などが挙げられる。 '

活性成分は、 好ましくは糖尿病治療薬であり、 さらに好ましくはビグアナ ィド剤であり、 特に好ましくはメトフオルミンまたはその塩 （好ましくは塩 酸メトフオルミン） である。

また、 活性成分としては、 高脂血症治療薬も好ましく、 該高脂血症治療薬 は、 さらに好ましくは HMG— C o A還元酵素阻害薬である。 なかでも、 シ ンバス夕チンなどが好ましい。

本発明の核における活性成分の量は、 例えば本発明の核 100重量部に対し て、 例えば 0. 1〜100重量部、 好ましくは 1〜99重量部である。

本発明の核は、 好ましくは活性成分 （好ましくは糖尿病治療薬、 さらに好 ましくはビグアナイド剤、 特に好ましくは塩酸メトフオルミン) を含有する 錠剤である。 該錠剤の形状は、 丸形、 キヤプレツト形、 ォブロング形等のい ずれであってもよい。 また、 該錠剤は、 例えば、 製剤分野において慣用の方 法を用い， 活性成分を前記した添加剤とともに混合あるいは造粒した後混合 し、 ついで圧縮成形することにより、 製造することができる。

ここで、 混合は、 例えば V型混合機、 タンブラ一混合機などの混合機を、 造粒は、 例えば、 高速攪拌造粒機、 流動造粒乾燥機などを用いて行われる。 また、 圧縮成形は、 単発錠剤機、 口一タリー式打錠機などを用い、 通常 5〜 3 5 k N/ c m² の圧力で打錠することにより行われる。 本発明の核に含まれる活性成分が一日 1回投与薬剤でない場合 （例えば一 日 2ないし 3回投与の薬剤である場合） 、 該活性成分を含有する核は、 放出 持続型製剤であることが好ましい。

また、 塩酸ピオダリ夕ゾンと本発明の核に含まれる活性成分との配合安定 性が悪い場合には、 活性成分を含有する核を前記したコーティング基剤など でコーティングしてもよい。

本発明の核は、 さらに好ましくはビグアナィド剤 （好ましくは塩酸メトフ オルミン) を含有する放出持続型製剤 (好ましくは錠剤) である。 このよう な製剤としては、 例えば W099Z47125に記載の放出制御医薬錠剤、 W099Z 47128に記載の二層性放出制御送達システム、 USP6340475に記載の放出制御 型経口薬剤などが挙げられる。

ビグアナィド剤を含有する放出持続型製剤としては、

(1)セルロースアセテート (好ましくはァセチル含量が 39. 3〜40%のセル口 —スアセテート） 、 ポリエチレングリコ一ル (好ましくはポリエチレンダリ コール 400など） およびトリァセチンを含む半透膜コーティング（該半透膜 コ一ティングは、 穴または孔を有していてもよい) でコーティングされたビ グァナイド剤含有錠剤；

(2) ナトリゥムカルポキシメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセ ルロース 2910、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208および結晶セル口 —スを含む徐放化組成物とビグアナイド剤とを混合後、 圧縮成形して得られ る錠剤などが好ましい。 本発明の製造方法において、 コーティングは、 公知の方法にしたがって行 われる。 コ一ティングは 例えばフィルムコ一ティング装置を用いて行われ る。

また、 コーティングは、 得られる被覆製剤 100重量部に対して、 本発明の 核が通常 50〜99重量部、 好ましくは 70〜99重量部、 さらに好ましくは 70〜 98重量部となるように行われる。

さらに、 本発明の製造方法によって得られる 「塩酸 1 ティングされた被覆製剤」 （以下、 本発明の被覆製剤と略記することがある） に、 被覆製剤の製剤強度の向上、 苦味の改善、 耐光性の向上や着色等を目的 とするコーティングを行ってもよい。 該コーティングは、 例えば前記したコ 、基剤などを用いて公知の方法にしたがって行うことができる。 本発明の被覆製剤の剤形としては、 例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散 剤、 トローチ剤などが挙げられる。 被覆製剤の剤形は、 好ましくば錠剤であ る。 ここで、 錠剤の形状は、 丸形、 キャプレット形、 ォブロング形等のいず れであってもよい。 また、 錠剤には、 識別性のためのマークあるいは文字を 印刷してあつてもよく、 分割用の割線を.付してあつてもよい。

本発明の被覆製剤中の活性成分の量は、 例えば被覆製剤 100重量部に対し て、 通常 0. 01〜99重量部、 好ましくは 0. 1〜99重量部である。 とりわけ、 活 性成分がビグアナイド剤 （好ましくは塩酸メトフオルミン） である場合、 被 覆製剤中のビグアナイド剤の量は、 例えば被覆製剤 100重量部に対して、 通 常 5〜98重量部、 好ましくは 15〜96：重量部である。

また、 本発明の被覆製剤中の塩酸ピオグリタゾンの量は、 例えば被覆製剤 100重量部に対して、 通常 0. 01〜30重量部、 好ましくは 0. 5〜25、 さらに好 ましくは 0. 5〜10重量部である。 本発明の被覆製剤は、 哺乳動物 （例、 マウス、 ラット、 ゥサギ、 ネコ、 ィ ヌ、 ゥシ、 ゥマ、 サル、 ヒトなど) に対して、 経口的に安全に投与すること ができる。

本発明の被覆製剤は、 塩酸ピオグリタゾンの溶出性 （特に生体内投与直後 あるいは溶出試験開始後 15分以内における溶出性）などの製剤特性において 優れ、 例えば糖尿病 （例、 1型糖尿病、 2型糖尿病、 妊娠糖尿病等） 、 高脂 血症 （例、 高トリグリセリド血症、 高コレステロール血症、 低 HD L血症、 食後高脂血症等）、耐糖能不全 [ I G T (Impai red Glucose Tol erance) ]、 糖尿病性合併症 [例、 神経障害、 腎症、 網膜症、 白内障、 大血管障害、 骨減 少症、 糖尿病性高浸透圧昏睡、 感染症 （例、 呼吸器感染症、 尿路感染症、 消 化器感染症、 皮膚軟部組織感染症、 下肢感染症等） 、 糖尿病性壊疽、 口腔乾 燥症、 聴覚の低下、 脳血管障害、 末梢血行障害等] 、 肥満、 骨粗鬆症、 悪液 質 （例、 癌性悪液質、，結核性悪液質、 糖尿病性悪液質、 血液疾患性悪液質、 内分泌疾患性悪液質、 感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪 液質） 、 脂肪肝、 高血圧、 多嚢胞性卵巣症候群、 腎臓疾患 （例、 糖尿病性ネ フロパシー、 糸球体腎炎、 糸球体硬化症、 ネフローゼ症候群、 高血圧性腎硬 化症、 末期腎臓疾患等） 、 筋ジストロフィー、 心筋梗塞、 狭心症、 脳血管障 害 （例、 脳梗塞、 脳卒中） 、 インスリン抵抗性症候群、 シンドローム X、 高 インスリン血症、 高インスリン血症における知覚障害、 腫瘍 （例、 白血病、 乳癌、 前立腺癌、 皮膚癌等） 、 過敏性腸症候群、 急性または慢性下痢、 炎症 性疾患 [例、 アルツハイマー病、 慢性関節リウマチ、 変形性脊椎炎、 変形性 関節炎、 腰痛、 痛風、 手術外傷後の炎症、 腫脹の緩解、 神経痛、 咽喉頭炎、 膀胱炎、 肝炎 (非アルコール性脂肪性肝炎を含む) 、 肺炎、 塍炎、 炎症性大 腸疾患、 潰瘍性大腸炎等] 、 内臓肥満症候群、 動脈硬化症 （例、 ァテローム 性動脈硬化症等） などの予防 ·治療剤として有用である。

本発明の被覆製剤は、 上記した各種疾患の 2次予防 （例、 心筋梗塞などの 心血管イベントの 2次予防） および進展抑制 （例、 耐糖能不全から糖尿病へ の進展抑制、 糖尿病患者における動脈硬化進展抑制） にも有用である。 本発明の被覆製剤の投与量は、 成人 （体重 60 k g ) 1人あたり、 塩酸ピオ ダリ夕ゾンとして、 7. 5〜60 m g Z日、 好ましくは 15〜60 m g /日、 さらに 好ましくは 15〜45 m g Z日である。

また、 本発明の被覆製剤が活性成分を含有する核を用いて得られる場合、 該被覆製剤は、 活性成分の有効量を含有していることが好ましい。 例えば、 活性成分がビグアナイド剤 （好ましくは塩酸メトフオルミン） である場合の 有効量は、 成人 (体重 60 k g ) 1人あたり、 125〜2550 m g /日、 好まし < は 250〜2550 m g Z日である。 また、 活性成分が HM G— C o A還元酵素阻 害薬 (好ましくはシンバス夕チン、 アトルバスタチンカルシウム、 フルバス 夕チンナトリゥム）である場合の有効量は、成人（体重 60 k g ) 1人あたり、 l〜100 m g/日であり、 好ましくは 5〜80 m g Z日である。 本発明の被覆製剤は、 糖尿病治療薬、 糖尿病性合併症治療薬、 高脂血症 '合 療薬、 降圧剤、 抗肥満薬、 利尿薬、 抗血栓薬などから選ばれる 1種以上の薬

；

剤 （以下、 併用薬剤と略記することがある） と組み合わせて用いてもよい。 これら併用薬剤としては、 前記活性成分として例示したものが用いられる。 本発明の被覆製剤および併用薬剤の投与時期は限定されず、 これらを投与対 象に対し、 同時に投与してもよいし、 時間差をおいて投与してもよい。 併用 薬剤の投与量は、 臨床上用いられている用量を基準として適宜選択すること ができる。 また、 本発明の被覆製剤と併用薬剤の配合比は、 投与対象、 投与 ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。 例えば投与対象がヒトである場合、被覆製剤 1重量部に対し、併用薬剤を 0 . 0 1ないし 1 0 0重量部用いればよい。

このように、 併用薬剤を用いることにより、 1) 本発明の被覆製剤または併 用薬剤の作用の増強効果 （薬剤作用の相乗効果） 、 ΐ) 本発明の被覆製剤また は併用薬剤の投与量の低減効果 （単独投与時と比較した場合の薬剤投与量の 低減効果） 、 3) 本発明の被覆製剤または併用薬剤の二次的な作用 （例、 体重 増加作用、 ケト一シス、 アシドーシス） の低減効果などの優れた効果が得ら れる。 本発明は、 さらに、 「塩酸ピオダリ夕ゾンでコーティングされた被覆製剤 を製造するに際し、 粘度の低いコ一ティング基剤を含有する塩酸ピオグリタ ゾンの水分散液を用いてコ一ティングを行うことを特徴とする、 該被覆製剤 からの塩酸ピオグリ夕ゾン溶出性の改善方法」 に関する。

塩酸ピオダリ夕ゾンでコ一ティングされた被覆製剤を製造するに際して、 本発明の製造法を採用することにより、 塩酸ピオグリタゾン溶出性 （特に生 体内投与直後あるいは溶出試験開始後 15分以内における溶出性)に優れた被 覆製剤を得ることができる。 本発明は、 さらに、 「試験液として P H, 2. 0の塩酸 '塩化カリウム緩衝液 を用い、 37°C、 l OOrpmで回転バスケッ _ト法による溶出試験を行った際に、 15 分後に 50 %以上の塩酸ピオダリ夕ゾンを溶出する、 本発明の製造方法によつ て得られた被覆製剤」 に関する。 ここで、 溶出試験は、 日本薬局方第 1 4改 正に記載の方法にしたがつ.て行われる。 また、 試験液として用いられる 「P H 2. 0の塩酸 ·塩化力リゥム緩衝液」 は、 公知の方法にしたがつて調製する ことができる。 なお、 試験液として用いられる塩酸 ·塩化カリウム緩衝液の 使用量は、 通常 900mLである。

「試験液として p H 2. 0の塩酸 ·塩ィ匕カリウム緩衝液を用い、 37°C、 l OOrpm で回転バスケット法による溶出試験を行った際に、 15分後に 50 %以上の塩酸 ピオグリ夕ゾンを溶出する、 本発明の製造方法によつて得られた被覆製剤」 は、 前記した本発明の被覆製剤と同様に、 哺乳動物 （例、 マウス、 ラット、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ゥマ、 サル、 ヒトなど) に対して、 経口的に安 全に投与することができ、 対象疾患、 投与量なども前記した本発明の被覆製 剤と同様である。 本発明は、 さらに、 「試験液として p H 2. 0の塩酸 ·塩化力リゥム緩衝液 を用い、 37°C、 50卬111でパドル法による溶出試験を行った際に、 15分後に 50 % 以上の塩酸ピオグリタゾンを溶出する、 本発明の製造方法によって得られた 被覆製剤」 に関する。 ここで、 溶出試験は、 日本薬局方第 1 4改正に記載の 方法にしたがって行われる。 また、 試験液として用いられる 「p H 2. 0の塩 酸 ·塩化力リゥム緩衝液」 は、 公知の方法にしたがつて調製することができ る。 なお、 試験液として用いられる塩酸 ·塩化カリウム緩衝液の使用量は、 通常 900niLである。

「試験液として p H 2. 0の塩酸 ·塩化力リゥム緩衝液を用い、 37°C、 50rpm でパドル法による溶出試験を行った際に、 15分後に 50 %以上の塩酸ピオダリ 夕ゾンを溶出する、 本発明の製造方法によって得られた被覆製剤」 は、 前記 した本発明の被覆製剤と同様に、 哺乳動物 （例、 マウス、 ラット、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ゥマ、 サル、 ヒトなど） に対して、 経口的に安全に投与 することができ、 対象疾患、 投与量なども前記した本発明の被覆製剤と同様 である。 ' 以下に実施例、 参考例、 比較例および試験例を挙げて本発明をさらに詳し く説明するが、 本発明はこれらにより限定されるものではない。

以下の実施例、 参考例および比較例で用いられる製剤添加剤 （例、 D—マ ンニト一ル、 トウモロコシデンプン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ステ ァリン酸マグネシウム、 結晶セルロース、 乳糖、 ヒドロキシプロピルメチル セルロース、 ポリエチレングリコール 6000、 酸化チタン、 低置換度ヒドロキ シプロピルセルロース、 タルク、 カルボキシメチルセルロースカルシウム) としては、 第十四改正日本薬局方適合品を用いた。 また、 クェン酸トリェチ ル、 黄色三二酸化鉄、 三二酸化鉄、 ェチルセルロース水分散液としては、 医 薬品添加物規格 （1998) 適合品を用いた。 実施例 1

ヒドロキシプロピルセルロース （グレード S S L、 日本曹達 (株)） （5%水 溶液の 20°Cにおける粘度： 8mPa ' s) 2 6 . 4 g、 ポリエチレングリコ一ル 6 0 0 0 1 . 3 2 g、酸化チタン 2 . 6 4 gおよび塩酸ピオダリ夕ゾン 1 6 . 5 gを水 2 9 7 gに分散させ、 コーティング液を得た。

フィルムコーティング装置 (八イコー夕—ミニ、 フロイント社製) に、 参 考例 1で得られた錠剤 3 0 0 gを投入し、 給気温度 7 0 °Cで、 前記コ一ティ ング液を用いてコーティングを行い、 1錠当たり 2 6 0 . 9 m gの被覆製剤を 得た。

実施例

ヒドロキシプロピルセルロース (グレード S L、. 日本曹達 (株)） （5%水溶 液の 20°Cにおける粘度： 24mPa · s) 2 4 g , ポリエチレングリコール 6 0 0 0 1 . 2 g、 酸ィ匕チタン 2 . 4 gおよび塩酸ピオグリタゾン 1 5 gを 水 3 4 4 . 7 gに分散させ、 コーティング液を得た。

フィルムコ ティング装置 ひ イコーターミニ、 フロイント社製） に、 参 考例 2で得られた錠剤 250 gを投入し、 給気温度 75°Cで、 前記コーティ ング液を用いてコ一ティングを行い、 1錠当たり 38 lmgの被覆製剤を得 た。

実施例 3

ヒドロキシプロピルセルロース （グレード SSL、 日本曹達 (株)） （5%水 溶液の 20°Cにおける粘度： 8mPa's) 24g、 ポリエチレングリコ一ル 600 0 ' 1. 2 g、 酸化チタン 2. 4 gおよび塩酸ピオダリ夕ゾン 15 gを 水 344. 7 gに分散させ、 コ一ティング液を得た。

フィルムコーティング装置 (ハイコーターミニ、 フロイント社製) に、 参 考例 2で得られた錠剤 250 gを投入し、 給気温度 75°Cで、 前記コーティ ング液を用いてコ一ティングを行い、 1錠当たり 382mgの被覆製剤を得 た。

実施例 4

ヒドロキシプロピルメチルセルロース (グレード MW、 信越化学工業 (株)) (5%水溶液の 20°Cにおける粘度： 21mPa' s) 24 g、 ポリエチレングリコー ル 6000 1. 2 g、酸化チタン 2. 4 gおよび塩酸ピオグリタゾン 1 5 gを水 310 gに分散させ、 コーティング液を得た。

フィルムコ一ティング装置 (ハイコ一夕一ミニ、 フロイント社製） に、 参 考例 2で得られた錠剤 250 gを投入し、 給気温度 70°Cで、 前記コーティ ング液を用いてコーティングを行い、 1錠当たり 382mgの被覆製剤を得 た。

実施例 5

ヒドロキシプロピルメチルセルロース (グレード EW、 信越化学工業 (株)） (5%水溶液の 20°Cにおける粘度： 12mPa ' s) 24 g, ボリエチレングリコー ル 6000 1. 2 g、酸化チタン 2. 4gおよび塩酸ピオグリタゾン 1 5 gを水 344. 7 gに分散させ、 コ一ティング液を得た。

フィルムコーティング装置 （ハイコ一夕一ミニ、 フロイント社製） に、 参 考例 2で得られた錠剤 250 gを投入し、 給気温度 70°Cで、 前記コ一ティ ング液を用いてコーティングを行い、 1錠当たり 382 mgの被覆製剤を得 た。

実施例 6

ポリビニルアルコール ·ポリエチレングリコール ·グラフトコポリマー（商 品名： KollicoatIR) (BASF， ドイツ） （5%水溶液の 20°Cにおける粘度： 18mPa - s) 24 g、 酸化チタン 2. 4 gおよび塩酸ピオグリタゾン 15 gを水 200 gに分散させ、 コーティング液を得た。

フィルムコ一ティング装置 （ハイコ一ターミニ、 フロイント社製） に、 参 考例 2で得られた錠剤 250 gを投入し、 給気温度 75°Cで、 前記コーティ ング液を用いてコ一ティングを行い、 1錠当たり 380.5 mgの被覆製剤を 得た。

実施例 7

ヒドロキシプロピルセルロース （グレード SL、 日本曹達 (株)） （5%水溶 液の 20°Cにおける粘度：24mPa's) 48. 0 g、ポリエチレングリコ一ル 6000 2. 4 g、 酸化チタン 4. 8 gおよび塩酸ピオグリタゾン 30. 0 gを水 5 40 gに分散させ、 コ一ティング液を得た。

フィルムコ一ティング装置 (ハイコー夕一ミニ、 フロイント社製) に、 参 考例 4で得られた錠剤 250 gを投入し、 給気温度 90°Cで、 前記コーティ ング液を用いてコーティングを行い、 1錠当たり 459 mgの被覆製剤を得 た。

実施例 8

ポリビニルアルコール ·ポリエチレングリコール ·グラフトコポリマー (商 品名： KollicoatIR (BAS F, ドイツ） （5%水溶液の 20°Cにおける粘度： ISmPa . s) 48. 0 g、 ポリエチレングリコール 6000 2. 4 g、 酸化チタ ン 4. 8 gおよび塩酸ピオダリ夕ゾン 30. 0 gを水 540 gに分散させ、 コーティング液を得た。

フィルムコーティング装置 （ハイコー夕一ミニ、 フロイント社製） に、 参 考例 4で得られた錠剤 250 gを投入し、 給気温度 90°Cで、 前記コーティ ング液を用いてコーティングを行い、 1錠当たり 46 lmgの被覆製剤を得 た。 実施例 9

ポリビエルアルコール ·ポリエチレングリコール ·グラフトコポリマー（商 品名： Kollicoat lR) (BASF, ドイツ） （5%水溶液の 20°Cにおける粘度： 18mPa - s) 18. 0 g、 酸化チタン 1. 8 g、 低置換度ヒドロキシプロピル セルロース （商品名： L-HPC 31、 信越化学 (株)） 3. 6 gおよび塩酸ピオグ リタゾン 11. 3 gを水 207 gに分散させ、 コ一ティング液を得た。

フィルムコ一ティング装置 （ハイコ一夕一ミニ、 フロイント社製） に、 参 考例 5で得られた錠剤 30錠及び参考例 3で得られた錠剤 240 g (約 80 0錠） を投入し、 給気温度 95°Cで、' 前記コ一ティング液を用いてコーティ ングを行った。 得られる錠剤の外観から、 参考例 5で得られた錠剤を核とす る、 1錠当たり 479mgの被覆製剤を選択した。

実施例 10

ヒドロキシプロピルセルロース （グレード SSL、 日本曹達 (株)） （5%水 溶液の 20でにおける粘度： 8niPa · s) 24. 0 g、 ポリエチレンダリコール 6 000 1. 2 g、酸化チタン 2. 4 gおよび塩酸ピオグリタゾン 15. 0 gを水 350 gに分散させ、 コ一ティング液を得た。

フィルムコーティング装置 （ハイコ一夕一ミニ、 フロイント社製） に Glucophage XR錠（商品名） （塩酸メトフオルミンを 50 Omg含有する徐放 錠) (ブリストルマイヤーズスクイブ社製) 30錠及び参考例 3で得られた 錠剤 250 gを投入し、 給気温度 70°Cで、 前記コーティング液を用いてコ —ティングを行った。 得られる錠剤の外観から、 Glucophage XR錠を核とし、 1錠当たり塩酸メ卜フオルミン 50 Omg /塩酸ピォグリ夕ゾン 16. 53 mgを含有する被覆製剤 （1錠当たりの重量： 1. 086 g) を選択した。 実施例 11

ポリビニルアルコール ·ポリエチレンダリコール ·グラフトコポリマー (商 品名： KollicoatIR (BASF, ドイツ） (5%水溶液の 20°Cにおける粘度： 18mPa- s) 36. 0 g、 酸化チタン 3. 6 gおよび塩酸ピオグリタゾン 22. 5 gを水 300 gに分散させ、 コ一ティング液を得た。

フィルムコ一ティング装置 （ハイコー夕一ミニ、 フロイント社製） に GlucophageXR錠（商品名） （塩酸メトフオルミンを 50 Omg含有する徐放 錠） （ブリストルマイヤーズスクイブ社製） 30錠及び参考例 3で得られた 錠剤 250 gを投入し、 給気温度 70°Cで、 前記コーティング液を用いてコ 一ティングを行った。 得られる錠剤の外観から、 Glucophage XR錠を核とし、 1錠当たり塩酸メトフオルミン 50 Omg/塩酸ピオダリ夕ゾン 16. 53 mgを含有する被覆製剤 （1錠当たりの重量： 1. 082 g) を得た。

実施例 12

ヒドロキシプロピルセルロース （グレード S L、 日本曹達 (株)） （5%水溶 液の 20°Cにおける粘度： 24mPa' s) 24 g、 ポリエチレングリコール 60 00 1. 2 g、 酸化チタン 2. 4 gおよび塩酸ピオグリタゾン 15 g を水 350 gに分散させ、 コ一ティング液を得た。

フィルムコーティング装置 (八イコー夕一ミニ、 フロイント社製） に、 シ ンパスタチンを活性成分として含有する ύポバス錠 20 (商品名、 萬有製薬 (株） ， 長径 14. Omm, 短径 7.5誦、 重量 400mg) 30錠および参考例 9で得ら れた錠剤 250 gを投入し、 給気温度 70°Cで、 前記コ一ティング液を用い てコーティングを行った。 得られる錠剤の外観から、 1錠当たりシンパスタ チン 2 OmgZ塩酸ピオグリタゾン 17. 78mgを含有する被覆製剤 （1 錠当たりの重量： 449mg) を得た。 ■

実施例 13

ヒドロキシプロピルセルロース （グレード SL、 日本曹達 (株)） (5%水溶 液の 20°Cにおける粘度： 24mPa · s) 72 g、 ポリエチレングリコール 600 0 3. 6 g、 酸化チタン 7. 2 gおよび塩酸ピオグリタゾン 45 gを 水 1050 gに分散させ.. コ一ティング液を得た。

フィルムコ一ティング装置 (八ィコ一夕一ミニ、 フロイン卜社製） に、 参 考例 10で得られた錠剤 30錠および参考例 9で得られた錠剤 250 gを投 入し、 給気温度 80°Cで、 前記コ一ティング液を用いてコーティングを行つ た。 得られる錠剤の外観から、 1錠当たりシンバス夕チン 15mgZ塩酸ピ オダリタゾン 16. 25m を含有する被覆製剤 （ 1錠当たりの重量： 3 49mg) を得た。 実施例 14

ヒドロキシプロピルセルロース （グレード SL、 日本曹達 (株)） （5%水溶 液の 20°Cにおける粘度： 24mPa · s) 72 g、 ポリエチレングリコール 600 0 3. 6 g、 酸化チタン 7. 2 gおよび塩酸ピオグリタゾン 45 gを 水 1050 gに分散させ、 コ一ティング液を得た。

フィ ムコ一ティング装置 （ハイコー夕一ミニ、 フロイント社製） に、 参 考例 1 1で得られた錠剤 30錠および参考例 9で得られた錠剤 250 gを投 入し、 給気温度 8 O :で、 前記コ一ティング液を用いてコーティングを行つ た。 得られる錠剤の外観から、 1錠当たりアトルバス夕チンカルシウム 21 mgZ塩酸ピオグリタゾン 16. 93 mgを含有する被覆製剤 （1錠当た

349mg) を得た _t

D—マンニ 1 ^一ル 2176 gおよびトウモロコシデンプン 918 gを流動 造粒乾燥機 （FD_3 S、 バウレック社製) に仕込み、 ヒドロキシプロピル セルロース 102 gを含む水溶液 1700 gを噴霧しながら造粒し、 乾燥ェ 程を経て造粒物を得た。得られた造粒末 3012 gに結晶セルロース 160. 2 gおよびステアリン酸マグネシウム 32 gを加え、 混合した。 得られる混 合末を打錠機 (コレクト 19 K、 菊水製作所製) (錠剤サイズ： 8. 5 mm Φ、 打錠圧 9ΚΝΖ杵） で打錠し、 1錠当たり 244mgの錠剤を得た。 参考例 2

乳糖 2470 g、 トウモロコシデンプン 315 gおよびカルメロースカル シゥム 157. 5 gを流動造粒乾燥機 （FD— パゥレック社製） に 仕込み、 ヒドロキシプロピルセルロース 94. 5 gを含む水溶液 1575 g を噴霧しながら造粒し、 乾燥工程を経て造粒物を得た。 得られた造粒末 28 68 gにカルメロースカルシウム 89. 3 gおよびステアリン酸マグネシ ゥム 17. 9 gを加え、 混合した。 得られた混合末を打錠機 （コレクト 1 9 K、 菊水製作所製） （錠剤サイズ：長径 12 mm、 短径 7 mm、 打錠圧 1 5KNZ杵） で打錠し、 1錠当たり 35 Omgの錠剤を得た。 参考例 3

乳糖 1976 g、 トウモロコシデンプン 252 gおよびカルポキシメチル セルロースカルシウム 126 gを流動造粒乾燥機 (FD-3 S, パゥレック 社製） に仕込み、 ヒドロキシプロピルセルロース 75. 6 gを含む水溶液 1 260 gを噴霧しながら造粒し、 乾燥工程を経て造粒物を得た。 得られた造 粒末 2294 gにカルポキシメチルセルロースカルシウム Ί 1. 4 gおよび ステアリン酸マグネシウム 14. 3 gを加え、 混合した。 得られた混合末を 打錠機 （コレクト 19K、 菊水製作所製） （錠剤サイズ： 9mmc 打錠圧 7KNZ杵） で打錠し、 1錠当たり 30 Omgの錠剤を得た。

参考例 4

参考例 2で得られた錠剤 400 gをフィルムコーティング装置 （ハイコ —ターミニ、 フロインド社製) に仕込み、 ェチルセルロース水分散液 （商品 名：アクアコート、 旭化成 (株） ） 148. 2 gにタルク 2. 2 g、 クェン 酸トリェチル 13. 3 g、 黄色三二酸化鉄 0. 36 gおよび水 231. 1 g を加えたコ一ティング液を用いて、 給気温度 90°Cでコーティングを行い、 1錠当たり 39 lmgの錠剤を得た。 さらにヒドロキシプロピルメチルセル ロース 47. 3 g、ポリエチレングリコール 6000 9. 5 g、酸化チタン 6. 3 gおよび三二酸化鉄 0. 09 gを水 473 gに溶解した液を用いて、 上記 と同様の条件でコーティングを行い、 1錠当たり 416 mgの錠剤を得た。 参考例 5

参考例 2で得られた錠剤 400 gをフィルムコ一ティング装置 （ハイコ —夕一ミニ、 フロイント社製） に仕込み、 ェチルセルロース水分散液 （商品 名：アクアコート、 旭化成 （株） ） 74. l gにタルク 1. l g、 クェン酸 トリェチル 6. 7 g, 黄色三二酸化鉄 0. 18 gおよぴ水 1 1 5. 6 gを加 えたコーティング液を用いて、 給気温度 58 °Cでコ一ティングを行い、 1錠 当たり 38 lmgの錠剤を得た。 さらにヒドロキシプロピルメチルセルロー ス 47. 3 g、 ポリエチレングリコ一ル 6000 9. 5 g、 酸化チタン 6. 3 g、 三二酸化鉄 0. 09 gを水 473 gに溶解した液を用いて、 上記と同様 の条件でコ一ティングを行い、 1錠当たり 429 mgの錠剤を得た。 参考例 6

ヒドロキシプロピルセルロース （グレード L、 日本曹達 (株)） (5%水溶液 の 20°Cにおける粘度： 42mPa · s) 26. 4g、 ポリエチレングリコール 60 00 1. 32 g、 酸化チタン 2. 64 gおよび塩酸ピオグリタゾン 1 6. 5 gを水 297 gに分散させ、 コ一ティング液を得た。

フィルムコ一ティング装置 （ハイコ一夕一ミニ、 フロイント社製） に、 参 考例 1で得られた錠剤 300 gを投入し、 給気温度 70°Cで、 前記コーティ ング液を用いてコーティングを行い、 1錠当たり 262. lmgの被覆製剤を 得た。

参考例 7

ヒドロキシプロピルセルロース （グレード L、 日本曹達 (株)） （5%水溶液 の 20°Cにおける粘度： 42mPa · s) '24 g、 ポリエチレングリコール 6000 1. 2 g、 酸化チタン 2. 4 gおよび塩酸ピオグリタゾン 1 5 gを水 3

44. 7 gに分散させ、 コーティング液を得た。

フィルムコ一ティング装置 (八イコー夕一ミニ、 フロインド社製） に、 参 考例 2で得られた錠剤 250 gを投入し、 給気温度 75°Cで、 前記コ一ティ ング液を用いてコーティングを行い、 1錠当たり 382 mgの被覆製剤を得 た。

参考例 8

ヒドロキシプロピルメチルセルロース (グレード R、 信越化学工業 (株)) (5%水溶液の 20°Cにおける粘度： 40mPa · s) 24g、 ポリエチレングリコ一 ル 6000. 1. 2 g、酸化チタン 2. 4 gおよび塩酸ピオグリタゾン 1

5 gを水 270 gに分散させ コーティング液を得た。

フィルムコ一ティング装置 (ハイコーターミニ、 フロイント社製） に、 参 考例 2で得られた錠剤 250 gを投入し、 給気温度 Ί 0 で、 前記コーティ ング液を用いてコ一ティングを行い、 1錠当たり 381.2 mgの被覆製剤を 得た。

参考例 9

乳糖 41160 g、 トウモロコシデンプン 5250 gおよびカルメロース カルシウム 2625 _§を流動造粒乾燥機（ 0— 36—60、バウレック社製） に仕込み、 ヒドロキシプロピルセルロース 1575 gを含む水溶液 3151 0 gを噴霧しながら造粒し、 乾燥工程を経て造粒物を得た。 得られた造粒末 47910 gにカルメロ一スカルシウム 1491 gおよびステアリン酸マグ ネシゥム 298. 2 gを加え、 混合レた。 得られた混合末を打錠機 （コレク ト 19K、 菊水製作所製） （錠剤サイズ： 7mm 、 打錠圧 5. 7KNZ杵） で打錠し、 1錠当たり 105mgの錠剤を得た。

参考例 10

シンバス夕チンを活性成分として含有するリポバス錠 5 m g (商品名、 萬 有製薬 （株） ， 重量 1 O Omg) を乳鉢で粉砕した後、 シンバス夕チン 15 mg相当量の粉碎末 30 Omgを 9. Οπιιτι , R面の杵'臼を用い、 万能 試験機 （島津製作所 ϋΗ-10Α型） （打錠圧 9. 5ΚΝΖ杵） で打錠し、 30 錠の錠剤を得た。 アトルバス夕チンカルシウムを活性成分として含有するリピトール錠 5m g (商品名、 山之内製薬、 錠剤重量約 72mg) を乳鉢で粉砕した後、 アト ルバスタチンカルシウム 2 lmg相当量の粉砕末 30 Omgを 9. Οπιπι , R面の杵 ·臼を用い、 万能試験機 （島津製作所 ϋΗ- 10A型） （打錠圧 9. 5 ΚΝΖ杵) で打錠し、 30錠の錠剤を得た。 比較例 1

ヒドロキシプロピルセルロース (グレード L、 日本曹達 (株)） （5%水溶液 の 20でにおける粘度： 42mPa · s) 48. 0 g、 ポリエチレングリコール 6000 2. 4 g、 酸化チタン 4. 8 gおよび塩酸ピオダリ夕ゾン 30. O gを水 5 40 gに分散させ、 コーティング液を得た。

フィルムコ一ティング装置 ひ イコー夕一ミニ、 フロイント社製） に、 参 考例 4で得られた錠剤 250 gを投入し、 給気温度 9 で、 前記コ一ティ ング液を用いてコーティングを行い、 1錠当たり 459mgの被覆製剤を得 た。 比較例 2

ヒドロキシプロピルセルロース （グレード L、 日本曹達 (株)） （5%水溶液 の 20°Cにおける粘度： 42mPa · s) 48. 0 g、 ポリエチレングリコ一ル 6000 2. 4g、 酸化チタン 4. 8 gおよび塩酸ピオグリ夕ゾン 30. 0 gを水 7 00 gに分散させ、 コ一ティング液を得た。

フィルムコ一ティング装置 （ハイコ一夕一ミニ、 フロイント社製） に、 シ ンパスタチンを活性成分として含有するリポバス錠 20 (商品名、 萬有製薬 (株） ， 長径 14.0醒、 短径 7.5匪、 重量 400mg) 30錠および参考例 9で得ら れた錠剤 250 gを投入し、 給気温度 70 で、 前記コ一ティング液を用い てコーティングを行った。 得られる錠剤の外観から、 1錠当たりシンバス夕 チン 2 Omg/塩酸ピオグリタゾン 1 6. 23 mg.を含有する被覆製剤（1' 錠当たりの重量： 445mg) を得た。 試験例 1

前述の実施例で得られた被覆製剤について、 0. 3M 塩酸 ·塩化力リウ ム緩衝液 （37°C、 pH2. 0) 90 OmLを用いた回転バスケット法 （1 O O r pm) により、 塩酸ピオダリ夕ゾンの溶出性を評価した。 結果を表 1 に示す。

[表 1] 塩酸ピオグリタゾンの溶出率 (%) 時間 15分 30分 45分 60分

実施例 1 0 60.6 77.4 84.3 88.3

実施例 1 1 71.2 78.1 84.7 86.9

表 1に示したように、 本発明の製造方法により得られた被覆製剤は、 優れ た塩酸ピオグリ夕ゾン溶出性を示した。

試験例 2

前述の実施例および比較例で得られた被覆製剤について、 0. 3M 塩酸' 塩化カリウム緩衝液（37°C、 pH2. 0) 90 OmLを用いたパドル法（5 O r pm) により、 塩酸ピオグリタゾンの溶出性を評価した。 結果を表 2に 示す。

[表 2] 塩酸ピオグリタゾン ⁽ Ό溶出率, (%) 時間 15分 30分 45分 60分

実施例 7 62.0 76.5 83.5 86.2

実施例 8 80.6 89.4 91.5 91.5

比較例 1 29.9 44.2 55.8 65.3

表 2に示したように、 本発明の被覆製剤は、 優れた塩酸ピオ

出性を示した。 ' 試験例 3

前述の実施例および比較例で得られた被覆製剤について、 試験例 2と同様 にして、 塩酸ピオダリ夕ゾンの溶出性を評価した。 結果を表 3に示す。

[表 3] 塩酸ピオダリ夕ゾンの溶出率 (%) 時間 15分 30分 45分 60分

実施例 12 66.2 92.5 97.9 98.8

比較例 2 33.8 68.6 83.2 90.6

表 3に示したように、 本発明の被覆製剤は、 優れた塩酸ピオ

出性を示した。 産業上の利用可能性

本発明の製造方法により得られる被覆製剤は、 糖尿病治療薬などとして有 用であり、 塩酸ピオダリ夕ゾンの溶出性 （特に生体内投与直後あるいは溶出 試験開始後 15分以内における溶出性）などの製剤特性や保存安定性において 優れる。

さらに、 本発明の製造法によれば、 塩酸ピオダリ夕ゾンでコ一ティングさ れた被覆製剤を簡便に製造することができるため、 本発明の製造法は前記被 覆製剤を大量生産する場合の工業的な製法として有用である。

Claims

請求の範囲

1 . 粘度の低いコ一ティング基剤を含有する塩酸ピオグリタゾンの水分散液 でコーティングすることを特徴とする、 被覆製剤の製造方法。

2 . 請求項 1記載の製造方法により得られた被覆製剤。 .

3 . 粘度の低いコーティング基剤の 5 %水溶液が 20°Cにおいて、 35mPa · s以 下の粘度を有する請求項 1記載の製造方法。

4 . 粘度の低いコーティング基剤がヒドロキシプロピルセルロース S L、 ヒ ドロキシプロピルセルロース S S Lまたはポリビニルアルコール ·ポリエチ レングリコール ·グラフトコポリマーである請求項 1記載の製造方法。

5 . 活性成分を含有する核を、 粘度の低いコーティング基剤を含有する塩酸 ピオグリタゾンの水分散液でコーティングする請求項 1記載の製造方法。

6 . 活性成分が糖尿病治療薬である請求項 5記載の製造方法。

7 . 糖尿病治療薬がビグアナィド剤である請求項 6記載の製造方法。

8 . ビグアナィド剤が塩酸メトフオルミンである請求項 7記載の製造方法。

9 . 活性成分が高脂血症治療薬である請求項 5記載の製造方法。

1 0 . 高脂血症治療薬が HM G— C o A還元酵素阻害薬である請求項 9記載 の製造方法。

1 1 .塩酸ピオグリタゾンでコ一ティングされた被覆製剤を製造するに際し、 粘度の低いコーティング基剤を含有する塩酸ピオダリ夕ゾンの水分散液を用 いてコーティングを行うことを特徴とする、 該被覆製剤からの塩酸ピオグリ タゾン溶出性の改善方法。

1 2 .試験液として p H 2. 0の塩酸 *塩化力リゥム緩衝液を用い、 37°C, l OOrpm で回転バスケット法による溶出試験を行った際に、 15分後に 50 %以上の塩酸 ピオダリタゾンを溶出する、 請求項 1記載の製造方法により得られた被覆製 剤。

1 3 .試験液として p H 2. 0の塩酸'塩化カリウム緩衝液を用い、 37° (：、 50rpm でパドル法による溶出試験を行った際に、 15分後に 50 %以上の塩酸ピオグリ 夕ゾンを溶出する、 請求項 1記載の製造方法により得られた被覆製剤。