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WO2003035651A2 - Derives de l'artemisinine, et leurs utilisations dans le traitement du paludisme - Google Patents

Derives de l'artemisinine, et leurs utilisations dans le traitement du paludisme Download PDF

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WO2003035651A2
WO2003035651A2 PCT/FR2002/003675 FR0203675W WO03035651A2 WO 2003035651 A2 WO2003035651 A2 WO 2003035651A2 FR 0203675 W FR0203675 W FR 0203675W WO 03035651 A2 WO03035651 A2 WO 03035651A2
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WO
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formula
compounds
compound
approximately
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WO2003035651A3 (fr
Inventor
Jean-Pierre Begue
Danièle Bonnet-Delpon
Benoît CROUSSE
Michèle OUREVITCH
Fatima Chorki
Fabienne Grellepois
Guillaume Magueur
Original Assignee
Centre National De La Recherche Scientifique
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the subject of the present invention is new derivatives of rartemisinin, their process for obtaining, and their uses in pharmaceutical compositions intended for the treatment of malaria.
  • Artemisinin is an inexpensive natural compound, extracted from an Artemisia Annua plant, used in traditional Chinese medicine against malaria.
  • fluorinated groups Rf
  • the inventors have designed and prepared by hemi-synthesis of fluorinated analogs of dihydroarthermsi ine (DELA) by introducing a fluoroalkyl group on strategic carbon C-10, in order to slow down the various metabolic processes (oxidation, hydrolysis and glucuronidation) which take place on this site and thus prolong the duration of action of the compounds (Truong Thi Thanh Nga et al., 1998, J. Med. Che., 41, 4101-4108).
  • fluoro artemisinins F-ART
  • the survival rate is 100%.
  • the present invention follows from the demonstration by the Inventors, that it is possible to prepare new derivatives of artemisinin, substituted at the same time by a fluoroalkyl group at C-10, which has been found to prolong the duration of action of rartemisinin, and by a function, if necessary ionizable, on the carbon in position 10 or 16, which allows solubility in water and therefore easy administration by oral route.
  • the present invention consisted in finding a chemical means of introducing an ionizable function on derivatives of arte ⁇ usinine fluorinated in C-10.
  • the difficulties of synthesis resided in the following facts: i) the starting products have few anchoring points allowing to introduce new functions without harming the activity; ii) the presence of fluorine in the molecules considerably modifies its chemical reactivity
  • the inventors were able to solve the problem by preparing the allylic bromide in C-9, or the bromine compound in C-10, key products which make it possible to introduce any other function, and this by using inexpensive chemical reagents.
  • the water-soluble compounds allow oral administration, which facilitates the treatment of malaria.
  • the invention relates to compounds of the following general formula (I):
  • R 1 represents:. a fluoroalkyl group of approximately 1 to approximately 5 carbon atoms, and comprising at least two fluorine atoms, such as the following perfluoroalkyl groups: CF 3 , C 2 F 5 , C 3 F 7 , C 4 F 9 , and C 5 F ll5
  • R 2 represents a hydrogen atom, or a halogen atom, such as Br, or a group, if appropriate ionizable, making it possible to make said compounds of formula (I) soluble in water, such as groups piperazine derivatives, morpholine, alkylamine, alkoxy, ester or diester, acid or diacid, thioalkyl, alkylhydroxyl, or glycosyl,
  • R 3 represents a group, optionally ionizable, making it possible to make said compounds of formula (I) soluble in water, such as:
  • R represents H, or an alkyl group of approximately 1 to 10 carbon atoms, optionally substituted, in particular a group of formula - (CH 2 ) n -R 5 in which n represents an integer of 1 to 5, and R 5 represents
  • CF 3 , OH, -CH CH 2 , COOH, COH, CHOH-CH 2 OH, or a phenyl group, optionally substituted, in particular by CH 2 OH,
  • NH 2 or an NH-Re group in which R ⁇ represents an alkyl or alkoxy group of 1 to 5 carbon atoms, or an arylalkyl or arylalkoxy group, such as the group -NH-C 6 H 5 -OCH 3 ,
  • - R represents H or OH.
  • a fluoroaryl group comprising at least two fluorine atoms, such as the perfluoroaryl group C 6 F 5 ,
  • R 2 represents a halogen atom, such as Br, or a group, if appropriate ionizable, making it possible to make said compounds of formula (I) soluble in water, such as groups derived from piperazine, morpholine, alkylamine, alkoxy, ester or diester, acid or diacid, thioalkyl, alkylhydroxyl, or glycosyl,
  • a subject of the invention is also the compounds of formula (la-bis), corresponding to the compounds of above-mentioned formula (I) in which R 2 represents a group, optionally ionizable, making it possible to make said compounds soluble in water.
  • a more particular subject of the invention is the compounds of formula (la-bis) in which R 2 represents:
  • alkylamine group of approximately 1 to approximately 10 carbon atoms optionally substituted by a hydroxyl, such as the ethylamine group of formula -NH-CH2- CH3, or the group -NH-CH2-CH2-OH,
  • R represents H or an alkyl, alkylamine or alkylhydroxy group, of approximately 1 to approximately 4 carbon atoms, such as the group of formula cooRa -CH2-CH ⁇
  • the invention relates more particularly to the above-mentioned compounds, of formula (I) or (Ibis) in which Ri represents CF3, C 2 F 5 , C3F7, or C ⁇ Fs.
  • a fluoroaryl group comprising at least two fluorine atoms, such as the perfluoroaryl group C 6 F 5 ,
  • R 2 represents a hydrogen atom, or a halogen atom, such as Br, or a group, if appropriate ionizable, making it possible to make said compounds of formula (I) soluble in water, such as groups piperazine derivatives, morpholine, alkylamine, alkoxy, ester or diester, acid or diacid, thioalkyl, alkylhydroxyl, or glycosyl,
  • NH 2 or an NH-R ⁇ group in which R $ represents an alkyl or alkoxy group of 1 to 5 carbon atoms, or an arylalkyl or arylalkoxy group, such as the group -NH-C 6 H 5 -OCH 3 ,
  • R 4 represents H or OH.
  • a more particular subject of the invention is the compounds of general formula (Ib) mentioned above in which Ri represents CF 3 , R 2 and Rt represent a hydrogen atom, and R 3 is as defined above, namely the compounds with the following formula:
  • the invention relates more particularly to the compounds of formula (Ib) mentioned above, corresponding to the following formulas:
  • R 2 represents a hydrogen atom, or a halogen atom, such as Br, or a group, if appropriate ionizable, making it possible to make said compounds of formula (I) soluble in water, such as groups piperazine derivatives, morpholine, alkylamine, alkoxy, ester or diester, acid or diacid, thioalkyl, alkylhydroxyl, or glycosyl,
  • R 4 represents H or OH.
  • a more particular subject of the invention is the compound of formula (the) above, of the following formula:
  • the invention also relates to any pharmaceutical composition characterized in that it comprises at least one compound of formula (I) defined above, and more particularly of formula (la-bis), (Ib), and (le), in combination with a pharmaceutically acceptable vehicle.
  • compositions of the invention are in a form intended for oral, injectable or rectal administration.
  • the pharmaceutical compositions of the invention are characterized in that the unit dose of compounds of formula (I) as active ingredient of said compositions is approximately 5 mg, to approximately 5 g, for a dosage d '' about 1 mg / kg / day to about 100 mg / kg / day.
  • the invention also relates to any pharmaceutical composition as defined above, characterized in that it also comprises one or more other antimalarial compounds chosen in particular from pyrimethamine, sulphadoxine, quinine, lumefantrine, mefloquine.
  • a subject of the invention is also the use of a compound of formula (I) defined above, and more particularly of formula (la-bis), (Ib), and (le), mentioned above, for the preparation of a drug for the treatment of malaria, and more particularly malaria caused by strains of Plasmodium falciparum resistant to chloroquine.
  • the invention also relates to products comprising:
  • the invention also relates to a process for the preparation of compounds of formula (la) defined above, characterized in that it comprises the following stages: treatment of artemisinin with a fluoroalkyl or fluoroaryl agent as defined above in the context of the definition of R ls such as a trimethylsilane in the presence of fluoride ions, or an organolithium, which leads to the obtaining of the compound of following formula:
  • the invention also relates to the compounds used as synthesis intermediates in the context of the aforementioned preparation process, and corresponding to the following formulas:
  • Ri is as defined above, wherein R x represents a halogen atom, and Ri is as defined above.
  • the invention also relates to a process for the preparation of compounds of formulas (Ib) and (le), characterized in that it comprises the treatment of the bromine compound in C-10 of the following formula:
  • the compounds of formula (la) are prepared from 10-CF 3 hydroarternisinine, already described by the inventors (Traong T Thanh Nga et al.,
  • the progress of the reaction is monitored by TLC. After 5 h, the medium is taken up with a saturated solution of sodium chloride. The aqueous phase is extracted with El ⁇ O (3x10 ml) then the organic phase is dried over MgSO 4 and the compound (110 mg) is obtained in the form of light brown crystals with a yield of 98% and with a purity> 95% . The compound is recrystallized from a petroleum ether / AcOEt mixture.
  • Methyl malonate (0.36 ml, 1.5 eq, 3 mmol) and NaH (3 eq, 140 mg) are placed under argon in 8 ml of THF at 0 ° C.
  • the allylic bromide (800 mg, leq, 1.9 mmol) is then added.
  • the mixture is stirred for 4 h 30 at room temperature and then hydrolyzed with a saturated NaCl solution.
  • the aqueous phase is extracted with EtjO then the organic phase is dried over MgSO 4 .
  • the compound is purified by chromatography on silica gel (EP / AcOEt: 90/10) to yield a white solid (810 mg) with a yield of 90%.
  • the C-10 bromine compound (415mg; lmmol) is dissolved in dicWoromethane (5mL). Hexafluoroisopropanol (520 ⁇ L; 5mmol) and then the nucleophile (10mmol) are added to this solution. After 12 hours of stirring at room temperature, the reaction mixture is treated with an aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate, then the solvent is evaporated. The product is then obtained by purification on silica gel.
  • the bromine compound in C-10 (1.939g; 4.7mmol) is dissolved in a 1/1 mixture of THF and ethylene glycol (8mL) and then to this solution is sorted and laminated (472mg; 4.7mmol). After 12 hours of stirring at room temperature, the reaction mixture is diluted with ether and then the organic phase is washed with an aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, then the solvent is evaporated. After purification on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate 9/1), 683 mg (37%) of pale yellow crystals are obtained.
  • the C-10 bromine compound (456 g; 1 mmol) is dissolved in a 1 / l mixture of dichloromethane and hexafluoroisopropanol (8 ml) then succinic acid (1.3 g; 11 mmol) and triethylamine are added to this solution. 555mg; 5.5mmol).
  • succinic acid 1.3 g; 11 mmol
  • triethylamine triethylamine
  • the reaction mixture is diluted with ethyl acetate and then the organic phase is washed with an aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, then the solvent is evaporated.
  • silica gel (petroleum ether / ethyl acetate 8/2 then AcOEt alone), 328 mg (66%) of a beige foam are obtained.
  • allyl compound (595 mg; 1.5 mmol) is dissolved in a tertiary mixture of carbon tetrachloride (3 ml) of acetonitrile (3 ml) and water (5 ml). Then added to this solution sodium periodate (1.6g; 7.6mmol) and ruthenium trichloride (8mg; 0.03mmol). After one night, the reaction mixture is diluted with ethyl acetate and then the organic phase is washed with an aqueous solution of sodium bisulfite. After purification on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate 7/3), 299 mg (48%) of a colorless foam are obtained.
  • This compound is obtained as an intermediate product of the previous reaction.
  • the operating conditions have therefore not been optimized to obtain it as a single compound.
  • the aforementioned allylic compound (396 mg; Ommol) is dissolved in a terbutanol (20 ml) water (2 ml) mixture. N-oxide morpholine (150 mg; 1 mmol) and osmium tetraoxide (13 mg; 0.05 mmol) are then added to this solution. After 3 h, the reaction mixture is diluted with ethyl acetate and then the organic phase is washed successively with an aqueous solution of sodium bisulfite, sodium bicarbonate, then sodium chloride. After purification on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate 8/2), 257 mg (60%) of a colorless foam are obtained.
  • the compound substituted with piperazine ethanol has IC 50 values of 17 and 3 nanomolar respectively with respect to sensitive and resistant strains of P. falciparum (W2).
  • the same compound provides protection in mice, all mice survive in the Peters test after 20 days with a daily dose of 50 mg / Kg for 4 days.
  • the dosages used for the compounds of the invention are therefore comparable to that used for artemether, or artesunate.

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Abstract

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'artémisinine, de formule générale (I), dans laquelle : a et b représentent une simple ou une double liaison; n1 et n2 représentent 0 ou 1; R1 représente un groupe fluoroalkyle, ou un groupe fluoroaryle; R2 représente un atome d'hydrogène, ou un atome d'halogène, ou un groupe, le cas échéant ionisable, permettant de rendre lesdits composés de formule (I) solubles dans l'eau; R3 représente un groupe, le cas échéant ionisable, permettant de rendre lesdits composés de formule (I) solubles dans l'eau; R4 représente H ou OH. L'invention concerne également leur procéde d'obtention, et leurs utilisations dans des compositions pharmaceutiques destinées au traitement du paludisme.

Description

NOUVEAUX DERIVES DE L' ARTEMISININE. ET LEURS UTILISATIONS DANS LE TRAITEMENT DU PALUDISME
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de rartémisinine, leur procédé d'obtention, et leurs utilisations dans des compositions pharmaceutiques destinées au traitement du paludisme.
Le développement rapide du phénomène de résistance aux antimalariques est particulièrement alarmant du fait de ses conséquences importantes en Afrique et en Asie du Sud-Est. Il est urgent de découvrir de nouveaux médicaments pour le traitement du paludisme à Plasmodiumfalciparum multidrogue-résistant.
En plus du besoin actuel de thérapies efficaces du paludisme, s'ajoutent des impératifs de coût liés à la localisation de l'épidémie dans des pays peu solvables. L'artémisinine est un composé naturel peu coûteux, extrait d'une plante Artemisia Annua, utilisée en médecine traditionnelle chinoise contre le paludisme.
L'artéπùsimne (ART) est apparue comme un des médicaments prometteurs contre ces souches résistantes ; son efficacité est cependant limitée par une demi-vie plasmatique très courte, et une faible activité par voie orale.
En prenant en compte les propriétés spécifiques apportées par la présence de groupements fluorés (Rf), les Inventeurs ont conçu et préparé par hémisynthèse des analogues fluorés de la dihydroartérmsi ine (DELA) en introduisant un groupe fluoroalkyle sur le carbone stratégique C-10, afin de ralentir les divers processus du métabolisme (oxydation, hydrolyse et glucuronidation) qui ont lieu sur ce site et ainsi prolonger la durée d'action des composés (Truong Thi Thanh Nga et al., 1998, J. Med. Che ., 41, 4101-4108). Ces fluoro artémisinines (F-ART) sont plus actives que l'artérmsiiiine et que l'artésunate in vivo sur la souris. Le taux de survie est de 100 % . Les résultats préliminaires d'études pharmacocinétiques semblent valider l'hypothèse sur l'allongement de la demi- vie plasmatique d'un dérivé de l'artérmsmine par l'introduction d'un substituant fluoré sur le site C-10. Reste à résoudre le problème de l'insolubilité dans l'eau de ces composés qui limite l'efficacité d'une administration par voie orale. Il fallait donc envisager une nouvelle génération de dérivés fluorés de l'artéinisinine et trouver une synthèse permettant la présence d'un groupe fluoroalkyle en C-10 et l'introduction d'une fonction, le cas échéant ionisable (aminé, acide...), permettant de rendre ces composés solubles dans l'eau.
La présente invention découle de la mise en évidence par les Inventeurs, qu'il est possible de préparer de nouveaux dérivés de l'artémisinine, substitués à la fois par un groupement fluoroalkyle en C-10, qui s'est avéré prolonger la durée d'action de rartémisinine, et par une fonction, le cas échéant ionisable, sur le carbone en position 10 ou 16, qui permet la solubilité dans l'eau et donc une facile administration par voie orale. La présente invention a consisté à trouver un moyen chimique d'introduire une fonction ionisable sur des dérivés de l'artéπusinine fluorés en C-10. Les difficultés de synthèse ont résidé dans les faits suivants : i) les produits de départ possèdent peu de points d'ancrage permettant d'introduire de nouvelles fonctions sans nuire à l'activité; ii) la présence de fluor dans les molécules modifie considérablement sa réactivité chimique
Les inventeurs ont pu résoudre le problème, en préparant le bromure allylique en C-9, ou le composé brome en C-10, produits clés qui permettent d'introduire toute autre fonction, et ce en utilisant des réactifs chimiques peu coûteux. Les composés solubles dans l'eau permettent une administration par voie orale, ce qui facilite le traitement du paludisme.
L'invention concerne des composés de formule générale (I) suivante :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
- a et b représentent une simple ou une double liaison, sous réserve que a et b ne peuvent représenter ensemble une double liaison, - ni et n2, indépendamment l'un de l'autre, représentent 0 ou 1, sous réserve que lorsque a représente une double liaison, alors nl=n2=0, et lorsque b représente une double liaison, alors nl=0,
- R1 représente : . un groupe fluoroalkyle d'environ 1 à environ 5 atomes de carbone, et comprenant au moins deux atomes de fluor, tel que les groupes perfluoroalkyles suivants : CF3, C2F5, C3F7, C4F9, et C5Fll5
. ou un groupe fluoroaryle comprenant au moins deux atomes de fluor, tel que le groupe perfluoroaryle C6F5, . ou un groupe CF2 lorsque b représente une double liaison et nl=0,
- R2 représente un atome d'hydrogène, ou un atome d'halogène, tel que Br, ou un groupe, le cas échéant ionisable, permettant de rendre lesdits composés de formule (I) solubles dans l'eau, tels que les groupes dérivés de la pipérazine, morpholine, alkylamine, alkoxy, ester ou diester, acide ou diacide, thioalkyle, alkylhydroxyle, ou glycosyle,
- R3 représente un groupe, le cas échéant ionisable, permettant de rendre lesdits composés de formule (I) solubles dans l'eau, tel que :
. un groupe OR dans lequel R représente H, ou un groupe alkyle d'environ 1 à 10 atomes de carbone, le cas échéant substitué, notamment un groupe de formule -(CH2)n-R5 dans lequel n représente un nombre entier de 1 à 5, et R5 représente
: CF3, OH, -CH=CH2, COOH, COH, CHOH-CH2OH, ou un groupe phényle, le cas échéant substitué, notamment par CH2OH,
. NH2, ou un groupe NH-Re dans lequel RÔ représente un groupe alkyle ou alkoxy de 1 à 5 atomes de carbone, ou un groupe arylalkyle ou arylalkoxy, tel que le groupe -NH-C6H5-OCH3,
- R représente H ou OH.
L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule générale (la) correspondant à la formule (I) susmentionnée dans laquelle a représente une double liaison, b représente une simple liaison, et nl=n2=0, à savoir les composés de formule suivante :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle :
- Ri représente :
. un groupe fluoroalkyle d'environ 1 à environ 5 atomes de carbone, et comprenant au moins deux atomes de fluor, tel que les groupes perfluoroalkyles suivants : CF3, C2F5, C3F7, C4F9, et C5Fπ,
. ou un groupe fluoroaryle comprenant au moins deux atomes de fluor, tel que le groupe perfluoroaryle C6F5,
- R2 représente un atome d'halogène, tel que Br, ou un groupe, le cas échéant ionisable, permettant de rendre lesdits composés de formule (I) solubles dans l'eau, tels que les groupes dérivés de la pipérazine, morpholine, alkylamine, alkoxy, ester ou diester, acide ou diacide, thioalkyle, alkylhydroxyle, ou glycosyle,
L'invention a également pour objet les composés de formule (la-bis), correspondant aux composés de formule (I) susmentionnée dans laquelle R2 représente un groupe, le cas échéant ionisable, permettant de rendre lesdits composés solubles dans l'eau.
L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (la-bis) dans laquelle R2 représente :
- un groupe dérivé de la pipérazine, le cas échéant substitué par une fonction aminé, alcool, ou acide, tel que le groupe pipérazine éthanol de formule,
"N Nv^OH
- ou un groupe morpholino de formule,
— N 0 - ou un groupe alkylamine d'environ 1 à environ 10 atomes de carbone, le cas échéant substitué par un hydroxyle, tel que le groupe éthylamine de formule -NH-CH2- CH3, ou le groupe -NH-CH2-CH2-OH,
- ou un groupe alkoxy d'environ 1 à environ 10 atomes de carbone, le cas échéant substitué par une fonction hydroxyle ou aminé, tel que le groupe éthoxy de formule
-O-CH2-CH3, le groupe -O-CH2-CH2-OH, ou le groupe -O-CH2-CH2-NHR dans lequel R représente un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone,
- ou un groupe alkyle d'environ 1 à environ 10 atomes de carbone, substitué par une ou plusieurs fonctions -COOR dans laquelle R représente H ou un groupe alkyle, alkylamine, ou alkylhydroxy, d'environ 1 à environ 4 atomes de carbone, tels que le groupe de formule cooRa -CH2-CH \
COORb dans laquelle Ra et Rb représentent H ou CH3,
- ou un groupe thioalkyle d'environ l 'à environ 6 atomes de carbone, tel que le groupe de formule -S-CH2-CH3,
- ou un groupe alkylhydroxy le d'environ 1 à environ 10 atomes de carbone,
- ou un groupe glycosyle tel que l'acide glucuronique ou autres nonasaccharides. L'invention concerne plus particulièrement les composés susmentionnés, de formule (I) ou (Ibis) dans laquelle Ri représente CF3, C2F5, C3F7, ou CδFs.
L'invention a plus particulièrement pour objet les composés susmentionnés de formule (la), correspondant aux formules suivantes :
Figure imgf000006_0001
15
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0004
Figure imgf000007_0005
10
Figure imgf000008_0001
L'invention a également pour objet les composés de formule générale (Ib) correspondant à la formule (I) dans laquelle a et b représentent une simple liaison, et nl=n2=l, à savoir les composés de formule suivante :
Figure imgf000008_0002
dans laquelle : - Ri représente :
. un groupe fluoroalkyle d'environ 1 à environ 5 atomes de carbone, et comprenant au moins deux atomes de fluor, tel que les groupes perfluoroalkyles suivants : CF3, C2F5, C3F7, C F9, et C5Fπ,
. ou un groupe fluoroaryle comprenant au moins deux atomes de fluor, tel que le groupe perfluoroaryle C6F5,
- R2 représente un atome d'hydrogène, ou un atome d'halogène, tel que Br, ou un groupe, le cas échéant ionisable, permettant de rendre lesdits composés de formule (I) solubles dans l'eau, tels que les groupes dérivés de la pipérazine, morpholine, alkylamine, alkoxy, ester ou diester, acide ou diacide, thioalkyle, alkylhydroxyle, ou glycosyle,
- R3 représente :
. un groupe OR dans lequel R représente H, ou un groupe alkyle d'environ 1 à 10 atomes de carbone, le cas échéant substitué, notamment un groupe de formule -(CH2)n-R5 dans lequel n représente un nombre entier de 1 à 5, et R5 représente: CF3, OH, -CH=CH2, COOH, COH, CHOH-CH2OH, ou un groupe phényle, le cas échéant substitué, notamment par CH2OH,
. NH2, ou un groupe NH-Rβ dans lequel R$ représente un groupe alkyle ou alkoxy de 1 à 5 atomes de carbone, ou un groupe arylalkyle ou arylalkoxy, tel que le groupe -NH-C6H5-OCH3,
- R4 représente H ou OH.
L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule générale (Ib) susmentionnée dans laquelle Ri représente CF3, R2 et R-t représentent un atome d'hydrogène, et R3 est tel que défini ci-dessus, à savoir les composés de formule suivante :
Figure imgf000009_0001
L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule (Ib) susmentionnée, correspondant aux formules suivantes :
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0003
Figure imgf000010_0004
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0003
Figure imgf000011_0004
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0003
L'invention a également pour objet les composés de formule générale (le) correspondant à la formule (I) susmentionnée dans laquelle a représente une simple liaison, b représente une double liaison, nl=0, n2=l, à savoir les composés de formule suivante :
Figure imgf000012_0004
dans laquelle : - Ri représente un groupe CF2,
- R2 représente un atome d'hydrogène, ou un atome d'halogène, tel que Br, ou un groupe, le cas échéant ionisable, permettant de rendre lesdits composés de formule (I) solubles dans l'eau, tels que les groupes dérivés de la pipérazine, morpholine, alkylamine, alkoxy, ester ou diester, acide ou diacide, thioalkyle, alkylhydroxyle, ou glycosyle,
- R4 représente H ou OH.
L'invention a plus particulièrement pour objet le composé de formule (le) susmentionnée, de formule suivante :
Figure imgf000013_0001
L'invention concerne également toute composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule (I) définie ci-dessus, et plus particulièrement de formule (la-bis), (Ib), et (le), en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Avantageusement, les compositions pharmaceutiques de l'invention se présentent sous une forme destinée à l'administration par voie orale, injectable, ou rectale.
De préférence, les compositions pharmaceutiques de l'invention sont caractérisées en ce que la dose unitaire en composés de formule (I) en tant^que principe actif desdites compositions, est d'environ 5 mg, à environ 5 g, pour une posologie d'environ 1 mg/kg/jour à environ 100 mg/kg/jour.
L'invention concerne également toute composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle comprend aussi un ou plusieurs autres composés antipaludéens choisis notamment parmi la pyriméthamine, la sulphadoxine, la quinine, la lumefantrine, la mefloquine.
L'invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) définie ci-dessus, et plus particulièrement de formule (la-bis), (Ib), et (le), susmentionnées, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du paludisme, et plus particulièrement du paludisme provoqué par les souches de Plasmodium falciparum résistantes à la chloroquine.
L'invention concerne également les produits comprenant :
- au moins un composé de formule de formule (I) définie ci-dessus, et plus particulièrement de formule (la-bis), (Ib), et (le), susmentionnées,
- et au moins un autre composé antipaludéen choisi notamment parmi ceux listés ci-dessus, comme produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée, ou étalée dans le temps, dans le cadre du traitement du paludisme. L'invention concerne également un procédé de préparation de composés de formule (la) définie ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : -traitement de l'artémisinine avec un agent fluoroalkyle ou fluoroaryle tel que défini ci-dessus dans le cadre de la définition de Rls tel qu'un triméthylsilane en présence d'ions fluorures, ou un organolithien, ce qui conduit à l'obtention du composé de formule suivante :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle Ri est tel que défini ci-dessus, - déshydratation du composé obtenu à l'étape précédente, notamment par traitement avec SOCl2 dans la pyridine, ce qui conduit à l'obtention du composé de formule (I) suivante :
Figure imgf000014_0002
dans laquelle Ri est tel que défini ci-dessus,
- traitement du composé obtenu à l'étape précédente avec un halogène, tel que le brome, ce qui conduit à l'obtention du composé de formule (la) suivante :
Figure imgf000015_0001
dans laquelle Rx représente un atome d'halogène, et Ri est tel que défini ci-dessus, - substitution de l'halogène Rx par un groupe, le cas échéant ionisable, permettant la solubilité dans l'eau tel que défini ci-dessus, ce qui conduit à l'obtention d'un composé de formule (la-bis) suivante :
Figure imgf000015_0002
dans laquelle Ri et R2 sont tels que définis ci-dessus.
L'invention concerne également les composés utilisés e tant qu'intermédiaires de synthèse dans le cadre de procédé de préparation susmentionné, et répondant aux formules suivantes :
Figure imgf000015_0003
dans laquelle Ri est tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000016_0001
dans laquelle Rx représente un atome d'halogène, et Ri est tel que défini ci-dessus.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation de composés de formules (Ib) et (le), caractérisé en ce qu'il comprend le traitement du composé brome en C-10 de formule suivante :
Figure imgf000016_0002
- avec le nucléophile de formule HO-R, dans laquelle R est tel que défini ci- dessus, dans le cas ou l'on souhaite obtenir un composé de formule (Ib) dans laquelle R3 représente OR, ou avec l'acetonitrile dans le cas ou l'on souhaite obtenir un composé de formule (Ib) dans laquelle R3 représente NH2, ou avec NH2-RÔ dans lequel R6 est tel que défini ci-dessus, dans le cas ou l'on souhaite obtenir un composé de formule (Ib) dans laquelle R3 représente -NHR6, sous agitation à tempéiiature ambiante, suivi du traitement du mélange réactionnel avec une solution aqueuse de bicarbonate de soude, séchage, notamment sur sulfate de magnésium, et évaporation du solvant, ce qui conduit à l'obtention du composé de formule (Ib) suivante :
Figure imgf000016_0003
dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus,
- avec du méthyllithium à -78 °C sous agitation, puis à température ambiante, suivi d'une hydrolyse, ce qui conduit à l'obtention du composé de formule (le) suivante :
Figure imgf000017_0001
L'invention sera davantage illustrée à l'aide de la description détaillée de nouveaux dérivés de l'artémisinine, et de leurs propriétés.
I Composés de formule (la)
Les composés de formule (la) sont préparés à partir de la 10-CF3 hydroartérnisinine, déjà décrite par les inventeurs (Traong T Thanh Nga et al.,
1998, susmentionné), et de formule suivante :
Figure imgf000017_0002
10-CF3 hydroartérmsinine
Celle-ci est déshydratée et l'éther d'énol obtenu réagit avec Br2 pour conduire à un bromure allylique qui est l' intermédiaire-clé pouvant être substitué par diverses fonctions. Préparation du méthyl-9, CF3-10 hydroartéimsinine
Figure imgf000018_0001
Dans un ballon, on introduit sous argon l'hémicétal (lOOmg, 2,8X1G ,--44 mol) dissout dans la pyridine (1 ml) (distillée et conservée sur KOH). SOCl2 ( 1,5 eq, 0.032 ml) est ajouté goutte à goutte à 0°C. Le mélange réactionnel est agité 1 heure. Une solution d'acide chlorhydrique HC1 3N est additionnée (5 ml), et on extrait au dichlorométhane. La solution organique est lavée avec une solution saturée de cMorure de sodium et séchée sur MgSO4. L'oléfine est obtenue en mélange avec le dérivé cMoré dans un rapport 90/10. Une chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/ acétate d'éthyle) :95/5) conduit à l'oléfine pure sous forme de cristaux blancs (82 mg, 78%).
19F RMN δ ( ppm) -65,2 (qd, 5 JFH=2,5 Hz,6 JFH= 1,5 Hz, 3 F, CF3)
JH ( ppm) l,01(d, 3/H15.H6, 3 H, H15), 1,18 (m, 1 H, H7ax), 1,24 (qd, 2J = 3JH8ax. H7ax =
Figure imgf000018_0002
3 Hz 1 H, H8ax), 1,44 (s, 3 H, H14 et m, 1 H, H5a),
1,45 (m, 1 H, H5), 1,46 (m, 1 H, H6)l,73 (dq, 2J = 13 Hz, 3JH7eq.H6ax = 3/H7eq.H8eq =
H7eq-H8ax = 3 Hz, 1 H, H7eq), 1,82 (m, 1 H, H8a), 1,83 (q, 7HF = 2,5 Hz, 3 H, H16),
1,95 (m, 1 H, H5), 2,03 (m, 1 H, H8eq), 2,05 (ddd, =14,5 Hz, 3JH4eq-H5a = 3 Hz, l4eq-H5eq = 4, 5 Hz, 1 H, H4eq), 2,41 (ddd, / = 14,5 HZ, JH4ax-H5ax = 13 Hz, JH4ax-H5eq = 4 Hz, 1 H, H4ax), 5,7 (s, 1 H, H12).
13C δ (ppm) 15.5 (C16), 20.2 (C15), 24.5 (C5), 25.7 (C14), 28.9 (C8), 34.2 (C7), 36.2 (C4), 37.7 (C6), 47.5 (C8a), 50.8 (C5a), 78.5 (C12a), 90.5 (C12), 105.0 (C3), 112.1 (m, C9), 135 (m,C10).
F =118 °C (EP/AcOEt) [ ] D = - 42,6° ( c= 0.54 , MeOH)
Analyse élémentaire C16H23F3O4 % Calculé C 57,14 6,89
% Trouvé H 57,46 6,33 Préparation du bromure allylique
Figure imgf000019_0001
Dans un ballon, on introduit sous argon l'oléfine (lOOmg, 3 10"4 mol) dissoute dans 5 ml de tétracMorure de carbone CC14 à 0°C. Une solution de dibrome dans le tétrachlorure de carbone (5%, 0,4 ml) est ajoutée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité environ 2h. Après lavage avec une solution d'hydrogénosulfite de sodium à 38% et extraction à l'éther diéthylique, le solvant est évaporé puis le résidu purifié par clrromatographie sur colonne de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle : 90/10) pour conduire au bromure allylique sous forme de cristaux jaunes pâles (105 mg, 88%).
19F δ (ppm) -65,8 (s, 3F, CF3)
'H δ (ppm) 0,99 (d, 3JH15.H6 = 6 Hz, 1 H, H15 ), 1,16 (ddd, 7 H axH7.q = 13,5 Hz,
J H7axH8ax = - i- ,5 HZ, / H7axH8eq = 3 ,5 Hz, 1 H, H7aχ ), 1 ,3 (qd, J = JH8axH7ax = 3JH8axH8a = 13,5 Hz, 3J H8axH7eq = 3,5 Hz, 1 H, H8ax ), 1,4 (m, 1 H, H6), 1,41 (s, 1 H,
H16 ), 1,5 (m, 2 H, H5 et H5a), 1,72 (dq, 2J = 13 Hz, 3JH7eqH8ax = '- ≈eq = ^6=3,5 Hz, 1 H, H7eq), 1,96 (m, 1 H, H5), 2,04 (ddd, 2J = 15 Hz, 3JH4eqH5ax =
4,5 Hz, JH4eqH5eq = 3 Hz, 1 H, H4eq), 2,11 (dtd, 2J = 13,5 Hz, 3/H8eqH7eq = 3J 'HH8eqH7ax = 3,5 Hz, VH8eqH8a = 4,5 Hz, 1 H, H8eq), 2,19 (ddd, 7™^ = 12,5 Hz, 7 'HH8aH8eq = 4,4 H, 4JCF3H8 = 1,5 Hz, 1 H, H8a), 2,4 (td, 2J H4axH5ax = 3J H4axH5ax = 13,5 Hz, 3J
H4axH5aq = 4 Hz, 1 H, H4ax), 4,0 (dq, J HaHb = 11 Hz, 5JHaCF3 = 1,5 Hz 1 H, Ha ), 4,28 (dq, 2J = 11 Hz, 5JHbcra= 1 Hz, 1 H, Hb ), 5,7 (s, 1 H, H12).
13C δ (ppm) 20 (C15), 24.2 (C5), 25.5 (C14), 29. (CH2Br et C8), 34 (C7), 36 (C4), 37.5 (C6), 44.0 (C8a), 50.5 (C5a), 77(C12a), 91 (C12), 105 (C3), 112 (C9), 139 (C10). F = 119,5 °C (EP/Et ).
Analyse élémentaire C16H22O4F3Br % calculé C, 46.28 H, 5.34
% trouvé C,46.17 H, 5.10 Substitution par la pipérazine éthanol
Figure imgf000020_0001
Dans un ballon, on introduit sous argon et à 0°C le bromure allylique (100 mg, 2,4.10"4 mol) dans 8 ml de THF puis on ajoute la pipérazine éthanol goutte à goutte (126 mg, 2 eq). Le mélange est agité tout en laissant remonter la température.
L'évolution de la réaction est suivie par CCM. Après 5h, le milieu est repris avec une solution saturée de cMorure de sodium. La phase aqueuse est extraite avec El^O ( 3x10 ml) puis la phase organique est séchée sur MgSO4 et le composé (110 mg) est obtenu sous forme de cristaux marron clair avec un rendement de 98% et avec une pureté > 95 % . Le composé est recristallisé dans un mélange éther de pétrole/ AcOEt.
RMN 19F δ (ppm) -63,l(s, 3F, CF3)
Η δ (ppm) 0,97 (d, 3JH15H6 = 5,5 Hz, 3 H, H 15), 1,4 (s, 3 H, H14), 1,98 (td, 3 .4axH5ax = 2J = 13,5 Hz, 3JH4axH5eq = 3,5 Hz, 1 H, H4ax), 2,51 (m, 8 H), 2,84 (s br, 1 HOH), 3,05 (s br, 2 H), 3,58 (t, 3/H22H2I = 5,5 Hz, 2 H, H22), 5,69 (s, 1 H, HI2).
13C δ (ppm) 20.1 (C15); 24.4 (C5); 25.5 (C14); 28.7 (C8); 33.9 (C7); 36.0 (C4); 37.5 (C6); 42.0 (C8a); 42.9 (C16), 50.3 (C5a); 52.5, 54.1, 57.7, 59.2, 77.9 (C12a); 90.8 (C12); 104.9 (C3); 113.5 (C9); 138 (CI0 ), CF3 non observé. Pt fusion (EP/ AcOEt) = 126 °C Analyse élémentaire C22 H 35 O5 F3 N2
% Calculé C, 56,88 H, 7,59 N, 6,03
% Trouvé C, 56,08 H, 7,21 N, 5,27
Chlorhydrate : Point de fusion : 158 °C
Solubilité dans l'eau supérieure à 50 mg/ml RMN 1 F δ (ppm) -63,l(s, 3F, CF3) Substitution par la morpholine
Figure imgf000021_0001
Sous argon, la morpholine (126 mg, 2 eq) est ajoutée, à 0 °C, goutte à goutte à une solution dans le THF (50 mL) de bromure allylique (500 mg, 0.1 mmol). Le mélange réactionnel est agité tout en laissant remonter la température. L'évolution de la réaction est suivie par CCM. Après 7 h, le milieu réactionnel est hydrolyse avec une solution saturée de NaCl. Après extraction à l'EtjO (3x20 mL), puis la phase organique est séchée sur MgSO4. Après évaporation du solvant, le composé est purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/ AcOEt : 30/70) pour donner un solide marron orangé avec la morpholine (400mg, 79%).
19F δ (ppm) - 63.0 (s, 3 F, CF3)
Η δ (ppm) 0.98 (d, 3JH15-H6 = 5.5 Hz, 3 H, CH3-15), 1,4 (s, 3 H, CH3-14), 2.3 (m, 2 H), 2.5 (m, 6 H), 3.04 (m , 7Ha-Hb = 1 -5 Hz, 7 CH2.CF3 = 2 Hz, 2 H), 3.65 (m, 4 H), 5.7 (s, 1 H, H-12).
13C δ (ppm) 20.0 (C-15), 24.3 (C-5), 25.4 (C-14), 28.6 (C-8), 33.9 (C7), 37.5 (C-4 et C-6), 41.9 (C-8a), 42.9 (C-16), 53.0, 54.4, 67.1, 50.3 (C-5a), 77.8 (C-12a), 90.8 (C-12), 104.8 (C-3), 113.1 (C-9), 137.6 (q, 2J C.F = 34 Hz, C-10), CF3 non observé.
[α]33 D= + 67.4 ( c = 0.9, MeOH).
Analyse élémentaire C20H30O5 F3 N % Calculé C, 56.99 H, 7.17 N, 3.32 % Trouvé C, 55.42 H, 6.72 N, 3.09
Chlorhydrate : Point de fusion : 110°C Solubilité dans l'eau supérieure à 20 mg/ml 19F δ (ppm) - 63.0 (s, 3 F, CF3) Substitution par l'éthylamine
Figure imgf000022_0001
Une solution d'éthylamine 2 M (0.36 mL, 3eq) dans le THF est additionnée lentement à 0°C à une solution de bromure allylique (100 mg, 0.25 mmol) dans le
THF (5 mL). Le mélange est agité tout en laissant remonter la température. L'évolution de la réaction est suivie par CCM. La solution est agitée 8 h puis hydrolysée avec une solution saturée de chlorure de sodium. Après extraction à lEtjO (4x5 mL), la phase organique est séchée sur MgSO4. Après évaporation du solvant, le composé est purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/ AcOEt : 50/50) pour donner une huile jaune (64 mg, 68 %).
19F δ (ppm) - 63.2 (s, 3F, CF3)
Η δ (ppm) 0.97 (d, 3J H15.H6 = 5.5 Hz, 3 H, CH3-15), 1.1 (t, 7 CH3.CH2 = 7 Hz, 3 H, CH3), 1.4 (s, 3 H, CH3-14), 2.3 (m, 2 H), 3.25 (d, 7 Ha.Hb ≈ 13.5 Hz, 1 H, Ha),
3.5 (d, 7a = 13.5 Hz, Hb), 5.7 (s, 1 H, H-12).
13C δ (ppm) 14.5 (C-18), 20.0 (C-15), 24.3 (C-5), 25.5 (C-14), 28.9 (C-8), 33.8 (C-7), 36 (C-4), 37.5 (C-6), 42.5 (C-16 ), 42.6 (C-8a), 43.0, 50.2 (C-5a), 77.8 (C- 12a), 90.9 (C-12), 105.0 (C-3), 114.2 (C-9), C-10 et CF3 non observés. [α]33 D= + 55.6 ( c = 0.9, MeOH).
Analyse élémentaire CI8H2g O4F3N .
% théorique C, 56.98 H, 7.43 N, 3.69 % expérimental C, 55.25 H, 6.81 N, 2.99 1 F δ (ppm) - 63.1 (s, 3 F, CF3) Substitution par l'éthanol FC 487
Figure imgf000023_0001
Le bromure allylique (100 mg, leq, 0.24 mmol) et 10 % ( 4 mg) de Kl sont ajoutés à 0°C à une solution d'éthylate de sodium dans le THF préparé sous argon à partir d'éthanol (0.03 ml, 2 eq, 0.5 mmol) et de NaH (2 eq, 20 mg) dans 10 ml de THF. Le mélange est agité environ 17 heures à température ambiante puis hydrolyse avec un solution saturée de NaCl. Après extraction à l'Et^O, la phase organique est séchée sur MgSO4. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par filtration rapide sur gel de silice (EP/ AcOEt : 95/5) pour conduire à un solide blanc (85 mg, 95 %).
19F δ (ppm) - 64.06 ppm ( s, 3F, CF3)
Η δ (ppm) 0.98 (d, 7 Hι5-H6 = 5.5 Hz, 3 H, CH3-15), 1.18 (t, 7CH3.CH2= 7 Hz,
3H, CH3), 1.4 (s, 3 H, CH3-14), 3.3 (qd, 7H,CH3 = 7 Hz, 7 Ha-Hb 9 Hz, 1 H, Ha),
3.5 ( qd, 7Hb-cH3 ≈ 7 Hz, 7 = 9 Hz, 1 H, Hb), 4.1 (s, 2 H, CH2), 5.7 (s, 1 H, H- 12).
13C δ (ppm) 15.1 (CH3), 20.2 (C-15), 24.4 (C-5), 25.5 (C-14), 28.9 (C-8),.9 (C- 7), 35.9 ( C-4), 37.5 (C-6), 42.2 (C-8a), 50.4 (C-5a), 64.3 (OCH2), 65.0 (C-16), 77.7 (C-12a), 90.9 (C-12), 104.9 (C-3), 113.1 (C-9), CF3 et C-10 non observés.
Pt fusion (EP/E J≈ 52 °C. α33 D= + 103.5 ( c = 0.8, MeOH).
Analyse élémentaire C18 H 27 O5 F3 % Calculé C, 56.83 H, 7.15
% Trouvé C, 56.97 H, 6.98 Substitution par le malonate de méthyle
Figure imgf000024_0001
Le malonate de méthyle (0.36 ml, 1.5 eq, 3 mmol) et le NaH (3 eq, 140 mg) sont placés sous argon dans 8 ml de THF à 0°C. Le bromure allylique (800 mg, leq, 1.9 mmol) est ensuite ajouté. Le mélange est agité 4h30 à température ambiante puis hydrolyse avec un solution saturée de NaCl. La phase aqueuse est extraite avec de l'EtjO puis la phase organique est séchée sur MgSO4. Après évaporation du solvant, le composé est purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/ AcOEt : 90/10) pour conduire à un solide blanc (810 mg) avec un rendement de 90 % .
19F δ (ppm) - 66J4ppm (s, 3F, CF3)
Η δ (ppm) 0.94 (d, 7H15.H6 = 5.5 Hz, 3 H, CH3-15), 1.35 (s, 3 H, CH3-14), 2.5 (ddq, 7Hb.Ha = 14.5 Hz, 7 Hb.CH = 6 Hz, 7 Hb.CF3 = 2 Hz 1 H, Hb), 3.0 ( ddq, 7 Ha.Hb = 14.5 Hz, 7 Ha.CH = 6 Hz, 7 Ha.CF3 = 1.5 Hz, 1 H, Ha), 3.5 (dd, 7 CH.Ha = 7 CH. Hb = 6 Hz, 1H, CH), 3.7 (s, 3 H, CH3), 3.71 (s, 3 H, CH3), 5.6 (s, 1 H, H-12).
13C δ (ppm) 19.9 (C-15), 25.4 (CH2), 25.5 (C-14), 28.7 (C-8), 33.9 (C-7), 35.9 ( C-4), 37.5 (C-6), 42J (C-8a), 45.1 (CH), 50.2 (C-5a), 77.7 (C-12a), 90.5 (C-12), 104.8 (C-3), 112.3 (C-9), 136.8 (C-10), 168.9 (CO), 169.5 (CO), CF3 non observé.
Point fusion (EP/E ) ≈ 84 °C. a26 D= + 70.7 ( c= 0.9, MeOH).
Analyse élémentaire C21 H 29 O8 F3 % Calculé C, 54.43 H, 6.31
% Trouvé C, 53.90 H, 5.88 Hydrolyse en Diacide
Figure imgf000025_0001
Une solution de lithine (17 mg, 3.3eq, 0.7 mmol) dans 1 mL d'eau est additionnée à une solution de diester (100 mg, 0.2 mmol) dans 1 mL d'acétonitrile. Le mélange est agité 5 h à température ambiante, puis acidifié avec une solution d'HCl jusqu'à l'obtention d'un pH acide. Après extraction avec un mélange EtjO/ AcOEt ( 2:1) et lavage avec une solution saturée de NaCl, la phase organique est séchée sur MgSO4. Après évaporation du solvant, le composé est purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/ AcOEt : 30/70) pour conduire à une mousse légèrement écrue (40 mg) avec un rendement de 40 % . (ce diacide contient 8 % de diester, il n'a été purifié).
19F δ (ppm) -66.8 ppm (s, 3 F, CF3)
Η δ (ppm) 0.97 (d, 7H15.H6 = 4.5 Hz, 3 H, H-15), 1.24 (s, 3 H, H-14), 2.1 (ddq, 7Hb.Ha = 15.5 Hz, 7Hb.CH = 7 Hz, 7Hb.CF3 = 1 Hz 1 H, Hb), 3.0 (ddq, 7 H,Hb = 15.5 Hz, J Ha.CH = 7 Hz, JHb-cra = 1 Hz> 1 H, Ha), 3.5 (m JCH-Ha = awib = 6.5 Hz, 1 H), 5.7 (s, 1 H, H-12), 8.8 (s br, 2 H, COOH).
13C δ (ppm) 19.8 (C-15), 24.2 (C-16), 25.3 (C-14), 28.7 (C-8), 33.8 (C-7), 35.8 ( C-4), 37.5 (C-6), 45.3 (C-8a), 50.1 (C-17), 51.2 (C-5a), 77.5 (C-12a), 90.5 (C-12), 105 (C-3), 112 (C-9), 120.1 (q, 7= 278, CF3), 137.5 (q, 7= 34.5, C-10), 173 (CO), 173.1 (CO), 120.1 (CF3). Substitution par l'éthanethiol
Figure imgf000026_0001
L'éthanefhiol (0.02 ml, 1.2 eq, 0.3 mmol) et le NaH (1.2 eq, 12 mg) sont placés, sous argon dans 10 ml de THF. Le bromure allylique (100 mg, leq, 0.24 mmol) est ajouté au mélange. Le milieu réactionnel est agité lh30 à température ambiante puis hydrolyse avec un solution saturée de NaCl. La phase aqueuse est extraite avec de l'Et puis la phase organique est séchée sur MgSO4. Après évaporation du solvant, le composé est purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/ AcOEt : 95/5) pour conduire à une huile incolore (30 mg) avec un rendement de
31 % .
19F δ (ppm) - 64J4ppm (s, 3 F, CF3)
Η δ (ppm) 0.99 (d, 7 H15.H6 = 6.5 Hz, 3 H, CH3-15), 1.1 (m, 1 H, H-7), 1.22 (t, 7CH3.CH2 = 7.3 Hz, 3 H, CH3), 1.3 (m, 1 H, H-8), 1.41 (s, 3 H, CH3-14), 1.5 (m, 1 H, H-6), 1.55 (m, 1 H, H-5a), 1.7 (dq, 7 = 13 Hz, 7^8 = T-HV = τ- = 3
Hz,l H, H-7'), 1.95 (m, 1 H, H-5'), 2.0 (m, 1 H, H-8'), 2.05 (m, 1 H, H-4'), 2.4 (m, 1 H, H-4), 2.49 (q, 7CH2.CH3 = 7 Hz, 2 H, CH2), 2.53 (dd, 7H8a.H8 = 7 Hz, Jm^ = 5 Hz, 1 H, H-8a), 2.98 (dq, 7 = 14.5 Hz, 7Ha.CF3 = 2 Hz, 1 H, Ha), 3.74 (dq, 7 = 14.5 Hz, Hb.CF3 = 1 Hz, 1 H, Hb) , 5.7 (s, 1 H, H-12).'! 13C δ (ppm) 14.2 (CH3), 20.0 (C-15), 24.2 (C-5), 24.3 (CH2), 25.5 (C-14), 28.7
(C-8), 29.12 (q, J = 3 Hz, CH2-S), 33.9 (C-7), 35.9 (C-4), 37.5 (C-6), 42.5 (C-8a), 50.2 (C-5a), 77.6 (C-12a), 90.8 (C-12), 104.9 (C3), 112.5 (/ = 2 Hz, C-9), 120.5 (q, / = 275 Hz, CF3), 136.9 (q, / = 34 Hz, C-10). [α]33 D= + 33.6 ( c = 1.1, MeOH) II Composés de formule (Ib) et (le)
Figure imgf000027_0001
Le composé brome en C-10 de départ est décrit dans Organic Letters 2002, 4 (5), 757- 759
RMNÇDCIJ3. : δ (ppm)
H0.98 (qd, JH7ax-H7eq_ ^H7ax-H8ax — JH7ax-Hô ~ 13.5 Hz, JH7ax-H8eq ~ 3.5 Hz, IH, H-7ax),
1.0 (d, 3JHi5-H6 = 6 Hz, 3H, CH3-15 ), 1.15 (d, Tme-ro = Hz, 3H, CH3-16), 1.35
(td,
Figure imgf000027_0002
H Hz , 3J HSa-HSeq.≈ 6.5 Hz,lH, H-5a), 1.42 (m, IH, H-6),
1.43 (S, 3H, CH3-14), 1.55 (tdd, 2JH5ax-H5eq = 3 H5ax-H4ax = 13.5 Hz,
Figure imgf000027_0003
5 Hz,
JH5ax-H5a = H Hz, IH, H-5ax), 1.68 (td, JH8a-H9 = JH8a-H8eq = 4.5 Hz, JH8a-H8ax = 14
Hz, IH, H-8a), 1.78 (dq, JH7eq-H7ax = 1 Hz, JH7eq-H8ax = JH7eq-H8eq = JH7eq-H6 = 3.5
Hz, IH, H-7eq), 1.86 (dq, JH8eq-H8ax = 14 Hz, JH8eq-H7ax = JH8eq-H7eq = J H8eq-H8a =
3.5 HZ, IH, H-8βq), 1-95 (dddd, VH5eq-H5ax ≈ 14 Hz, HSeq-HSa = 6 HZ, 3JH5eq-H4ax = 4
Hz, JH5eq-H4eq = Hz, , IH, H-5eq), 2.1 ( ddd, JH4eq-H4ax = 14.5 Hz, JH4eq-H5ax = 5 Hz,
JH4eq-H5eq ≈ 3 Hz, IH, H-4βq), 2.29 (qd, JH8ax-H8eq = JH8ax-H7ax = JH8ax-H8a= 14 Hz,
•^H8ax-H7eq= 3.5 Hz, IH, H-8ax), 2.4 (td, JH4ax-H4eq= JH4ax-H5ax = 14 Hz, JH4ax-H5eq=4
Hz, IH, H-4ax), 2.95 (qd, 3JH9-m6 = 7 Hz, 3JH9-H8a = 5.5 Hz,'lH, H-9), 5.55 (s, IH, H-12)
13 C 15.6 (C-16), 20.5 (C-15), 23 (C-8), 25 (C-5), 26 (C-14), 33.2 (C-9), 34.9 (C-7),
36.2 (C-4), 37.8 (C-6), 47 (C-8a), 52.7 (C-5a), 80 (C-12 a), 92 (C-12), 101 (C-10), 106 (C-3), CF3 non obs.
19 F -77.9 (s, 3 F, CF3) Analyse élémentaire pour C16H22F3O4 (415.25 g.moT1)
% théorique C 46.30% H 5.34%
% expérimental C 46.24% H 5.37%
TFusion =: H6°C
[α]D = +182 (0.9 ; MeOH)
Mode opératoire général :
Le composé brome en C-10 (415mg ; lmmol) est dissous dans du dicWorométhane (5mL). On ajoute à cette solution de l'hexafluoroisopropanol (520μL ; 5mmol) puis le nucléophile (lOmmol). Après 12h d'agitation à température ambiante, on traite le mélange réactionnel avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, puis on évapore le solvant. Le produit est ensuite obtenu par purification sur gel de silice.
Substitution par le méthanol
Figure imgf000028_0001
Composé synthétisé selon le mode opératoire général. Après purification sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 9/1) on obtient 238mg (65%) de cristaux blancs.
RMN (CDCU) : δ (ypm)
1H 0.92 (1H7) ; 0.95 (3Hι5; d; Jι5.6 = 6.2Hz) ; 0.98 (3Hι6; dq; Jι6-9 = 7.2Hz; Jι6.F = 1.2Hz) ; 1.25 (lH5a) ; 1.3 (2H6) ; 1.42 (3Hι4 ; s) ; 1.5 (lH8a) ; 1.5 (1H5) ; 1.65 (H7) ; 1.65 (1H8) ; 1J8 (1H8) ; 1.9 (H5) ; 2.03 (H4eq ; ddd ; J^^ = 14.6Hz ; J eq-5aχ = 3.0Hz ; τ 4eq-5eq = 5.1Hz) ; 2.37 (H4» ; ddd ; J4aχ. eq = 14.6Hz ; J4ax-5a = 13.4Hz ; J4ax-5eq = 4.1Hz) ; 2.83 ,(H9 ; dq ; J9-ι6 = 7.2Hz ; J9.8a = 4.9) ; 3.43 (3H ; q ; Jπ-cra = l-8Hz) ; 5.3 (Hî2, s)
13C 11.9 (Cι6) ; 20.0 (Cι5) ; 23.4 (C8) ; 24.6 (C5) ; 25.6 (C14) ; 29.5 (C9) ; 34.5 (C7) ; 36.1 (C4) ; 37.4 (Ce) ; 46.0 (C8a) ; 49.9 (d7) ; 52.0 (C5a) ; 79.8 (Cι2a) ; 89.1 (Cι2) ; 98.6 (Cio ; q ; 2JC-F = 29Hz) ; 104.3 (C3) ; 122.5 (CF3 ; q ; ^C-F = 293Hz)
19ι -75.5 (s, 3 F, CF3)
Analyse élémentaire pour C17H25F3O5 (366.38 g.mol'1)
% théorique C 55.73% H 6.88%
% expérimental C 55.62% H 6.79%
1 Fusion = o2 V-
[α]D = +135.6 (0.45 ; MeOH)
Substitution par l'éthanol
Figure imgf000029_0001
Composé synthétisé selon le mode opératoire général. Après purification sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 9/1) on obtient 266mg (70%) de cristaux blancs.
Figure imgf000029_0002
1H 0.91 (3Hιs ; d ; Jι5.6 = 5.5Hz) ; 0.96 (3Hι6 ; d ; J1M = 7.0Hz) ; 1.15 (3Hι8 ; t ;
J1S-ιv = 7.1Hz) ; 1.35 (3HM ; s) ; 2.31 (IH4; m) ; 2.76 (H9 ; m) ; 3.61 (IH17 ; m) ; 3.84 (lHι7 ; m) ; 5.27 (lHι2 ; s) 13C 11.9 (Cι6) ; 15.1 (Cι8) ;19.9 (Cι5) ; 23.3 (C8) ; 24.5 (C5) ; 25.5 (Ci4) ; 29.5 (C9) ; 34.5 (C7) ; 36.0 (C4) ; 37.4 (C6) ; 46.0 (C8a) ; 50.0 (C5a) ; 58.2 (d7) ; 79.8 (Cι2a) ; 89.0 (Cι2) ; 98.4 (Cio ; q ; 2JC-F = 29Hz) ; 104.2 (C3) ; 122.4 (CF3 ; q ; 1 JC-F = 293Hz)
19F -75.7 (s, 3 F, CF3)
Analyse élémentaire pour C18H27F3O5 (380.41 g.moT1)
% théorique C 56.83% H 7.15% % expérimental C 56.72% H 7.23%
-t Fusion ~ y4
[α]D = +106.7 (0.52 ; MeOH)
Substitution par le trifluoroéthanol
Figure imgf000030_0001
Le composé brome en C-10 (1.3g ; 3Jmmol) est dissous dans du trifluoroéthanol (5mL) puis on ajoute à cette solution de la triéthylamine (316mg ; 3.1mmol). Après 12h d'agitation à température ambiante, on dilue le mélange réactionnel avec de l'éther puis on lave la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, puis on évapore le solvant. Après purification sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5) on obtient 458mg (34%) de cristaux blancs. RMN(C CU) : δ(ppm)
1H 0.90 (lH7ax) ; 0.96 (3Hι5 ; d ; J15.6 = 5.9Hz) ; 1.04 (3Hι6 ; dq ; J1M = 7.2Hz ;
J16.CF3 = 0.9Hz) ; 1.30 (1H6) ; 1.40 (1H5) ; 1.42 (3Hj4 ; s) ; 1.55 (lH8a) ; 1.63 (H8) ; 1.69 (lH7eq ; dq ; J7eq-7aχ = 12.9 ; J7eq.6 = J7eq-8aχ = τ 7eq-8eq = 3.4Hz) ; 1.82 (1H8) ; 1.90 (H5) ; 2.04 (lH4eq ; ddd ; I^ax = 14.6Hz ; J4eq-5aχ = 4.5Hz ; J4eq-5eq = 5.0Hz) ; 2.38 (lH4ax ; ddd ; J4ax.4eq = 14.6Hz ; J4ax.5ax = 13.6Hz ; J4ax.5eq = 4.0Hz) ; 2.92 (1H9 ; m) ; 3.90 (lH ; qd ; Jι7-cF3 = 8.5Hz ; J 7 = 8.5Hz) ; 4.35 (1H17 ; qd ; J17-CF3 = 8.5Hz ; J17.17 = 8.5Hz) ;
Figure imgf000031_0001
13C 12.0 (Ciβ) ; 20.2 (Cis) ; 22.9 (C8) ; 24.7 (C5) ; 25.7 (Ci4) ; 29.3 (G,) ; 34.7
(C7) ; 36.2 (C4) ; 37.6 (C6) ; 45.7 (C8a) ; 52.1 (C5a) ; 60.3 (C ; q ; ^JC-F = 36Hz) ; 79.9 (Cι2a) ; 89.4 (Cι2) ; 99.0 (C10 ; q ; 2JC-F = 30Hz) ; 104.8 (C3) ; (CF3 ; q ; 1JOF = 291Hz) ; (CF3 ; q ; 1JC-F = 277Hz)
19 F -74.3 (3F ; t ; .R = 8.5Hz) ; -75.9 (s, 3 F, CF3)
Analyse élémentaire pour C18H24F6O5 (434.38 g.mol"1)
% théorique C 49.77% H 5.57% % expérimental C 49.81% H 5.61%
1 Fusion ~~ 104 _,
[<x]D = +97.5 (0.44 ; MeOH)
Substitution par l'ethylène glycol
Figure imgf000031_0002
Le composé brome en C-10 (1.939g ; 4.7mmol) est dissous dans un mélange 1/1 de THF et d'ethylene glycol (8mL) puis on ajoute à cette solution de la trié y lamine (472mg ; 4.7mmol). Après 12h d'agitation à température ambiante, on dilue le mélange réactionnel avec de l'éther puis on lave la phase organique avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, puis on évapore le solvant. Après purification sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 9/1) on obtient 683mg (37%) de cristaux jaunes pâles.
RMN(CDCU) : δ (ppm)
1H 0.95 (3Hi5 ; d ; Jι5-6 = 5.8Hz) ; 1.01 (3Hι6 ; d ; Jι6.9 = 7.3Hz) ; 1.42 (3Hi4 ; s) ; 2.37 (1B ; m) ; 2.86 (H9 ; m) ; 3.75 (3H ; m) ; 3.98 (IH) ; 5.5 (Hι2)
13C 12.0 (Cι6) ; 20J (Cι5) ; 23J (C8) ; 24.6 (C5) ; 25.6 (C14) ; 29.6 (C9) ; 34.6 (C7) ;
36.2 (C4) ; 37.3 (C6) ; 46.0 (C8a) ; 52J (C5a> ; 61.6 (C ou is) ; 64.4 (C ou 18) ; 80.1 (Cι2a) ; 89J (Cι2) ; 98.6 (Cio ; q ; 2JC-F = 29Hz) ; 104.4 (C3) ; 122.5 (CF3 ; q ; 'JC-F = 293Hz)
Figure imgf000032_0001
Analyse élémentaire pour C18H27F3O6 (396.41 g.moï1)
% théorique C 54.54% H 6.87%
% expérimental C 54.51 H 6.87
1 Fusion 92 K
[α]D = +109.6 (0.44 ; MeOH) Substitution par l'acetonitrile
Figure imgf000033_0001
Le composé bro e en C-10 (538g ; 1.3mmol) est dissous dans de l'acetonitrile (lOmL) puis on ajoute à cette solution de l'acide succinique (3g ; 26mmol) et de la triéthylamine (655mg ; 6.5mmol). Après 2 jours d'agitation à température ambiante, on dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle puis on lave la phase organique avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, puis on évapore le solvant. Après purification sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle
5/5) on obtient 114mg (25%) de cristaux blancs.
RMNCCDCU) : δ(ppm)
1H 0.89 (3H15 ; d ; J15-6 = 4.3Hz) ; 1.02 (3H16 ; d ; J16-9 = 7.4Hz) ; 1.34
(3H14 ; s) ; 2.93 (H9 ; m) ; 5.37 (NH ; s large); 5.69 (H12 ; s large)
13C 12.3 (C16) ; 19.9 (Cι5) ; 22.9 (C8) ; 24.4 (C5) ; 25.5 (Q4) ; 29.6 (C9) ; 34.3 (C7) ; 36.0 (C4) ; 37.2 (C6) ; 45.9 (C8a) ; 51.9 (C5a) ; 79.4 (C12a) ; 89.2 (CI2) ; 98.6 (C10 ; q ; 2Jc- F = 29Hz) ; 104.5 (C3) ; 123.1 (CF3 ; q ; ^C-F = Hz)
19F -79.6 (s, 3 F, CF3)
Analyse élémentaire pour C16 24F3NO4 (351.37 g.mol'1) % théorique C 54.69% H 6.88% N 3.99%
% expérimental C 53.30% H 6.52% N 3.02%
t Fusion "~ 4D (-,
[α]D = +134.8 (0.18 ; MeOH) Substitution par l'acide succinique
Figure imgf000034_0001
Le composé brome en C-10 (456g ; lJmmol) est dissous dans un mélange 1/lde dichlorométhane et d'hexafluoroisopropanol (8mL) puis on ajoute à cette solution de l'acide succinique (1.3g ; llmmol) et de la triéthylamine (555mg ; 5.5mmol). Après 12h d'agitation à température ambiante, on dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle puis on lave la phase organique avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, puis on évapore le solvant. Après purification sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 8/2 puis AcOEt seul) on obtient 328mg (66%) d'une mousse beige.
RMN(CDCU) : δ (ppm)
JH 0.94 (3H15 ; d ; J15-6 = 5.5Hz) ; 1.05 (3H16 ; d ; J16-9 = 6.9Hz) ; 1.40
(3H14 ; s) ; 2.34 (1H4 ; m) ; 2.62 (2H18 et 2H19 ; m) ; 2.88 (H9 ; m) ; 5.54 (H12 ; s) ; 8.39 (COOH ; s large)
13C 11.95 (Cι6) ; 20.0 (Cι5) ; 23.0 (C8) ; 24.3 (C5) ; 25.5 (Q4) ; 28.5 (Q8 ; m) ; 29.9 (Cι9) ; 30.1 (C9) ; 34.4 (C7) ; 36.0 (C4) ; 37.1 (C6) ; 45.6 (C8a) ; 51.8 (C5a) ; 79.5 (Cι2a) ; 90.4 (Cι2) ; 102.1 (Cio ; q ; 2T C-F = 32Hz) ; 104.7 (C3) ; 121.5 (CF3 ; q ; .F = 289Hz) ; 168.5 (Cι7) ; 177.4 (C20)
19 F -77.2 (s, 3 F, CF3) Analyse élémentaire pour C20 27F3O8 (452.43 g.mol'1)
% théorique C 53.10% H 6.02%
% expérimental C 52.49% H 6.04%
Substitution par l'anisidine
Figure imgf000035_0001
Composé synthétisé selon le mode opératoire général. Après purification sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 9/1) on obtient 114mg (25%) d'une mousse orange.
RMN(CDCU) : δ(ppm)
1H 0.95 (3H15 ; d ; J15-6 ≈ 5.4Hz) ; 1.11 (3H16 ; d ; J16-9 = 7.3Hz) ; 1.47
(3H14 ; s) ; 2.39 (1H4 ; m) ; 3.05 (H9 ; m) ; 3.63 (NE ; s large) ; 3.75 (3H21 ; s) ; 5.56 (H12 ; s) ; 6.81 (2HAr ; m) ; 7.04 (2HAr ; m)
13 C 12.6 (Ciβ) ; 20.0 (C15) ; 23.5 (C8) ; 24.5 (C5) ; 25.7 (tu) ; 30.1 (C9) ; 34.3 (C7) ; 36.2 (C4) ; 37.2 (C6) ; 46.3 (C8a) ; 52.2 (C5a) ; 55.2 (C21) ; 80.1 (C12a) ; 88.3 (C10 ; q ; 2Jc- F ≈ 28Hz) ; 90.0 (C12) ; 104.3 (C3) ; 114.2 (C18) ; 119.2 (C19) ; 123.8 (CF3 ; q ; lJc.F = 294Hz) ; 136.4 (Cι7) ; 154.0 (C20)
19 F -75.5 (s, 3 F, CF3)
Analyse élémentaire pour C23H30F3NO5 (457.49 g.mol' )
% théorique C 60.38% H 6.61% N 3.06%
% expérimental C 60.22% H 6.65% N 2.97% [α]D = +93.6 (0.34 ; MeOH)
Substitution par l'alcool allylique
Figure imgf000036_0001
Composé synthétisé selon le mode opératoire général. Après purification sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 9/1) on obtient 255mg (65%) d'une huile jaune claire.
RMN (CDCU) : δ (mm)
H 0.94 (3H15 ; d ; Jι5.6 = 5.8Hz) ; 1.01 (3H16 ; dq ; Jι6.9 = 7.2Hz ; 5JH-F = 1.3Hz) ; 1.41 (3Hi4 ; s) ; 2.37 (1H4 ; m) ; 2.85 (H9) ; 4.15 (1H17 ; dm ; J 7 = 12.8Hz) ; 4.35
(lHπ ; dd ; Jι7-ι7 = 12.8Hz ; Jπ.18 = 5.8Hz) ; 5.15 (lHι9 ; dq ; Jι9.18 = 10.3Hz ; J19-ι9 = J19.17 = 1.6Hz) ; 5.28 (IH19 ; dq ; J1SM8 = 17.3Hz ; J19.19 = J19 7 = 1.6Hz) ; 5.31 (Hι2 ; s) ;
Figure imgf000036_0002
13C 12.2 (Ciβ) ; 20.2 (Cι5) ; 23.5 (C8) ; 24.7 (C5) ; 25.8 (CM) ; 29.7 (C9) ; 34.7 (C7) ;
36.2 (C4) ; 37.6 (C6) ; 46.1 (C8a) ; 52.1 (C5a) ; 63.9 (Cπ) ; 80.1 (C12a) ; 89.3 (C12) ; 98.7 (Cio ; q ; 2JC-F = 29Hz) ; 104.5 (C3) ; 116.6 (Cî9) ; 122.6 (CF3 ; q ; lJC-v = 293Hz) ; 134.0
19F -75.9 (s, 3 F, CF3)
Analyse élémentaire pour C19H27F3O5 (392.42 g.mol'1)
% théorique C 58.16% H 6.94%
% expérimental C % H % Elimination de fluorure
Figure imgf000037_0001
On dissous le composé en C-10 (1.223g ; 2.9mmol) dans du THF anhydre (20mL) , puis on ajoute à -78°C sous atmosphère d'argon du méthyllithiuπi (3.7mL ; 1.6M ; 5.9mmol). Après 2h à basse température on agite lh supplémentaire à température ambiante puis on hydrolyse avec une solution saturée de chlorure d'ammonium. Après purification sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 9/1) on obtient 575mg (62%) d'une huile jaune pâle.
RMN(CDCU) : δ(ppm)
1H 0.93 (3H15 ; dm ; Jι5-6 = 5.7Hz) ; 1.06 (3H16 ; t ; Jι6-9 = -F = 7.0Hz) ; 1.41 (3H ; d ; JH-F = l-4Hz) ; 2.35 (1H4 ; m) ; 3.23 (H9 ; m) ; 5.3 (Hi2)
13C 12.9 (Cie ; ; 4JC-F = 9.4Hz) ; 19.9 (Ci5) ; 21.9 (C8) ; 24.6 (C5) ; 25.5 (d4) ; 28.5 (C9 ; d ; 3JC-F = 3.9Hz) ; 33.6 (C7) ; 35.8 (C4) ; 37.1 (C6) ; 46.2 (C8a ; 4JC-F = 2.3Hz) ; 51.3 (C5a) ; 80.7 (Cι2a) ; 93.6 (C12 ; dd ; 4JC-F = 2.3Hz ; 4JC-F = lJHz) ; 104.4 (C3) ; 114.5 (C10 ; dd ; 2JC-F = 35Hz ; 2JC-F = 14Hz) ; 154.9 (CF2 ; dd ; ^C-F = 286Hz ; l 1 JτC-F — = O 28OT2HOz)
19F -117.0 (IF ; dm ; .F= 80Hz) ; -98.9 (IF ; dm ; .¥ = 80Hz)
Analyse élémentaire pour C16H22F2O4 (316.35 g.mol'1)
% théorique C 60.75% H 7.01%
% expérimental C 60.12% H 7.10% Oxydation en acide
Figure imgf000038_0001
On dissous le composé allylique susmentionné (595mg ; 1.5mmol) dans un mélange tertiaire de tétrachlorure de carbone (3mL) d'acétonitrile (3mL) et d'eau (5mL). On ajoute ensuite à cette solution du periodate de sodium (1.6g ; 7.6mmol) et du trichlorure de ruthénium (8mg ; 0.03mmol). Apres une nuit on dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle puis on lave la phase organique avec une solution aqueuse de bisulfite de sodium. Après purification sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 7/3) on obtient 299mg (48%) d'une mousse incolore.
RMN(CDCU) : δ(ppm)
1H 0.91 (3Hιs ; d ; Jι5-6 = 5.7Hz) ; 1.00 (3Hι6 ; d ; J1(W = 7.1Hz) ; 1.37 (3Hi4 ; s) ;
2.30 (1H4 ; m) ; 2.84 (H9 ; m) ; 4J8 (lH ; d ; J17.17 = 16.4Hz) ; 4.62 (lH ; d ; J17-17 = 16.4Hz) ; 5.44 (H12 ; s) ; 8.55 (COOH large)
13C 12.1 (Ciβ) ; 20.2 (C15) ; 22.8 (C8) ; 24.7 (C5) ; 25.7 (C14) ; 29.5 (C9) ; 34.7 (C7) ;
36.2 (C4) ; 37.3 (C6) ; 45.9 (C8a) ; 52.1 (C5a) ; 60.7 (d?) ; 80.2 (d2a) ; 89.6 (C12) ; 98.9 (C10 ; q ; 2JC-F = 29Hz) ; 104.7 (C3) ; 122.4 (CF3 ; q ; ^C-F = 292Hz) ; 175.5 (Cι8)
19 F -76.1 (s, 3 F, CF3)
Analyse élémentaire pour C18H25F3O7 (410.39 g.mol'1)
% théorique C 52.68% H 6.14%
% expérimental C 52.75% H 6.31% [ ]D = +71.2 (0.80 ; MeOH)
IR : v (cm"1) 1728 (CO) ; 3200 large (COOH)
Oxydation en aldéhyde
Figure imgf000039_0001
Ce composé est obtenu en tant que produit intermédiaire de la réaction précédente. Les conditions opératoires n'ont donc pas été optimisées pour l'obtenir en tant que composé unique.
RMN (CDCU) : δ (ppm)
1H 0.94 (3Hι5 ; d ; Jι5.6 ≈ 5.5Hz) ; 1.04 (3Hι6 ; d ; J16.9 = 7.1Hz) ; 1.39 (3H ; s) ; 2.35 (IH4 ; m) ; 2.88 (H9 ; m) ; 4.35 (lHι7 ; dm ; J17.17 = 18.4Hz) ; 4.54 (lHι7 ; d ; J .ι7 = 18.4Hz) ; 5.28 (H12 ; s) ; 9.6 (Hι8)
13C 12.0 (C16) ; 20.1 (C15) ; 23.1 (C8) ; 24.5 (C5) ; 25.6 (C14) ; 29.4 (C9) ; 34.5 (C7) ;
36.0 (C4) ; 37.3 (C6) ; 45.6 (C8a) ; 51.8 (C5a) ; 68.4 (C ) ; 79.9 (C12 ; 89.4 (C12) ; 98.8 (C10 ; q ; 2JC-F = 29Hz) ; 104.6 (C3) ; 122.2 (CF3 ; q ; \.v = 292Hz) ; 197.8 (Cis)
19F -76.3 (s, 3 F, CF3)
Analyse élémentaire pour C18H25F3O6 (394.39 g.mol1)
% théorique C 54.82% H 6.39%
% expérimental C 54.71% H 6.47% [ ]D = +94.0 (0.32 ; MeOH)
Substitution par l'UHP (Urée Hydrogène Peroxyde)
Figure imgf000040_0001
Le composé brome en C-10 (92mg ; 0.22mmol) est dissous dans du dichlorométhane (2mL). On y ajoute ensuite une solution du complexe urée-eau oxygénée (208mg ; 2.2mmol) dans rhexafluoroisopropanol (2mL). Après 12h d'agitation à température ambiante, on fait précipité l'excès d'UHP en ajoutant de l'éther diéthylique puis on filtre sur silice. On évapore ensuite avec précautions le solvant. Après purification sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 9/1) on obtient 59mg (73%) de cristaux blancs.
RMN (CDCU) : δ prn)
1H 0.90 (3Hιs ; d ; Jι5.6 = Hz) ; 0.94 (3Hι6 ; d ; J16.9 = 8.0Hz) ; 1.38 (3HM ; s) ;
2.32 (1H4 ; m) ; 2.95 (H9 ; m) ; 5.53 (Hi2 ; s) ; 8.83 (OH ; s)
13C 11.6 (Ci6) ; 20.0 (CιS) ; 24.0 (C8) ; 24.6 (C5) ; 25.6 (C14) ; 30J (C9) ; 34.3 (C7) ; 36J (C4) ; 37.4 (C6) ; 45.4 (C8a) ; 51.9 (C5a) ; 79.9 (C12a) ; 89.7 (C]2) ; (Cio ; q ; 2JC-F ≈ Hz) ; 105.0 (C3) ; 116.6 (Cι9) ; 121.6 (CF3 ; q ; ^C-F = 290Hz)
19F -74.6 (s, 3 F, CF3)
Analyse élémentaire pour C16H2 F O5 (368.35 g.mol'1)
% théorique C 52.17% H 6.29%
% expérimental C 51.28% H 6.66% Oxydation en diol
Figure imgf000041_0001
On dissout le composé allylique susmentionné (396mg ; Ommol) dans un mélange terbutanol (20mL) eau (2mL). On ajoute ensuite à cette solution du N-oxyde morpholine (150mg ; lJmmol) et du tétraoxyde d'osmium (13mg ; 0.05mmol). Après 3h on dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle puis on lave successivement la phase organique avec une solution aqueuse de bisulfite de sodium, de bicarbonate de sodium, puis de chlorure de sodium. Après purification sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 8/2) on obtient 257mg (60%) d'une mousse incolore.
RMN (CDCU) : δ (mm)
1H 0.94 (3Hi5 ; d ; Jι5.6 = 5.8Hz) ; 1.00 (3Hι6 ; d ; J16.9 = 7.3Hz) ; 1.41 (3HU ; s) ;
2.37 (1H4 ; m) ; 2.86 (1H9) ; 3.41-4.05 (5H ; m) ; 5.48 (Hι2 min0) ; 5.55 (Hι2 majo)
13C 11.7 (Ciβ) ; 19.7 (Cis) ; 22.6 (C8) ; 22.8 (C8) ; 24.3 (Ç5) ; 25.2 (Cι4) ; 29.3 (C9) ; 34.4 (C7) ; 35.8 (C4) ; 36.85 (C6) ; 36.90 (C6) ; 45.6 (C8a) ; 45.7 (C8a) ; 51.8 (C5a) ; 63.3 (C19) ; 63.5 (C19) ; 63.6 (C„) ; 64.2 (C17) ; 70.6 (C18) ; 71.0 (C18) ; 79.7 (Cι2a) ; 79.8 (Cι2a) ; 88.7 (Cι2) ; 88.8 (Cι2) ; 98.22 (C10 ; q ; 2JC-F = 29Hz) ; 98.25 (C10 ; q ; 2JC-F = 29Hz) ; 104.0 (C3) ; 122.2 (CF3 ; q ; ^C-F ≈ 293Hz)
19χ -16.1 (40%) ; -76.2 (60%)
Analyse élémentaire pour C19H29F3O7 (426.43 g.mol'1)
% théorique C 53.52% H 6.85%
% expérimental C 53.81% H 6.58% Oxydation de l'oléfine en diol
Figure imgf000042_0001
On dissous l'oléfine susmentionné (lOOmg ; 0.3mmol) dans un mélange tétrachlorure de carbone (lmL) acétonitrile (lmL) eau (1.5mL). On ajoute ensuite à cette solution du périodate de sodium (1.5eq) puis du trichlorure de ruthénium (0.02eq). Apres 1 nuit de réaction on dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle puis on lave successivement la phase organique avec une solution aqueuse de bisulfite de sodium, de bicarbonate de sodium, puis de chlorure de sodium. Après purification sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 9/1) on obtient 66mg (65%) de cristaux blancs (mélange de diastéréomères 65/35).
RMN (CDCU) : δ (ppm)
H 0.96 (3Hιs ; d ; Jι5-6= 5.9Hz) ; 1.00 (H7ax) ; 1.30 (1H6) ; 1.32 (H5a) ; 1.36 (3H]6
; s) ; 1.44 (3Hi4 ; s) ; 1.50 (1H8) ; 1.53 (1H5) ; 1.66 (H7eq ; dq ; J7eq.7aχ = 13.1 ; J7eq-6 = sax = J7eq-8eq = 3.3Hz) ; 1.76 (H8a ; dd ; J8a.8ax = 12.0Hz ; J8a.8eq ≈ 5.7Hz) ; 1.90 (lHg) ; 1.92 (1H5) ; 2.08 (H4eq ; ddd ; J4eq-4ax = 14.6Hz ; J4eq-5ax = 4.8Hz ; J4eq-5eq = 3.0Hz) ; 2.37 (H4ax ; ddd ; J4ax.4eq = 14.6Hz ; J4ax-5ax = 13.8Hz ; J4ax-5eq = 4.2Hz) ; 3.21 (OH10 ; s) ; 4.66 (OH9 ; s) ; 5.61 (H12, s)
13C 20.2 (C15) ; 22.6 (Q6 ; q ; 4JC-F = 3.1Hz) ; 24.5 (C8) ; 25.5 (C5) ; 25.6 (C ) ; 34.3 (C7) ; 36.1 (C4) ; 37.6 (C6) ; 52.0 (C5a) ; 52.1 (C8a ; q ; 4JC-F = 1.6Hz) ; 72.1 (C9 ; q ; 3JC-F = 1.2Hz) ; 83.0 (Ci2a) ; 88.9 (C12) ; 98.8 (C10 ; q ; 2JC-F = 29Hz) ; 104.8 (C3) ; 116.6 (C19) ; 122.5 (CF3 ; q ; ^C-F = 289Hz)
19 'F -79.3 (s, 3 F, CF3) Analyse élémentaire pour C16H23F O6 (368.35 g.mol'1)
% théorique C 52.17% H 6.29%
% expérimental C 52.24% H 6.36%
Substitution par le benzène diméthanol
Figure imgf000043_0001
Composé synthétisé selon le mode opératoire général avec comme nucléophile le benzène diméthanol monoacétylé. L'ester correspondant est ensuite dissous dans du methanol (3mL) et on y ajoute du carbonate de potassium (2eq). Après purification sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 9/1) on obtient 25% de cristaux blancs.
RMN (CDCU) : δ(ppm)
1H 0.91 (3Hιs ; d ; Jι5.6 = 5.9Hz) ; 1.05 (3Hι6 ; d ; Jι6-9 = 7.3Hz) ; 1.44 (3Hι4 ; s) ;
2.38 (1H4 ; m) ; 2.90 (1H9 ; m) ; 4.69 (2Hι8 ; s) ; 4.72 (lH ; d ; J17-i7 = 11.7Hz) ; 4.83 (1H17 ; d ; Jι7-ι7 = 11.7Hz) ; 5.37 (Hι2 ; s)
13C 12.2 (Ciβ ; m) ; 20.1 (Cι5) ; 23.4 (C8) ; 24.6 (C5) ; 25.8 (CM) ; 29.7 (C9) ; 34.5 (C7) ; 36.2 (C4) ; 37.5 (C6) ; 45.9 (C8a) ; 52.0 (C5a) ; 64.7 (Cι7 ; q ; 4JC-F = 2.0Hz) ; 65.0
(Cι8) ; 79.7 (C12a) ; 80.0 (Cι2a) ; 89.4 (Cι2) ; 88.8 (Cι2) ; 98.9 (C10 ; q ; 2JC-F = 29Hz) ; 1 10044..66 ((CC33)) ; 122.6 (CF3 ; q ; .v = 293Hz) ; 127.0 (CAr) ; 127.7 (CAr) ; 136.9 (CAΓ)
Figure imgf000043_0002
Analyse élémentaire pour C24 31F3O6 (472.51 g.mol'1)
% théorique C 61.01% H 6.61%
% expérimental C % H % III Activités biologiques
Les produits précédents se sont révélés actifs sur P. Falciparum aussi bien sur souche résistantes que non résistantes, ainsi qu' vivo dans le test de Peters sur la souris infectée par Plasmodium berghei.
Ainsi, à titre d'exemple le composé substitué par la pipérazine éthanol possède des IC50 respectivement de 17 et de 3 nanomolaire vis-à-vis respectivement de souches de P. falciparum sensibles et résistant (W2). Le même composé procure une protection chez la souris, toutes les souris survivent dans le test de Peters après 20 jours avec une dose journalière de 50 mg/Kg pendant 4 jours.
Les posologies utilisées pour les composés de l'invention sont donc comparables à celle utilisées pour l'artéméther, ou l'artésunate.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule générale (I) suivante :
Figure imgf000045_0001
dans laquelle :
- a et b représentent une simple ou une double liaison, sous réserve que a et b ne peuvent représenter ensemble une double liaison,
- ni et n2, indépendamment l'un de l'autre, représentent 0 ou 1, sous réserve que lorsque a représente une double liaison, alors nl=n2=0, et lorsque b représente une double liaison, alors nl=0,
- Ri représente : . un groupe fluoroalkyle d'environ 1 à environ 5 atomes de carbone, et comprenant au moins deux atomes de fluor, tel que les groupes perfluoroalkyles suivants : CF3, C2F5, C3F7, C4F9, et C5Fn,
. ou un groupe fluoroaryle comprenant au moins deux atomes de fluor, tel que le groupe perfluoroaryle C6F5, . ou un groupe CF2 lorsque b représente une double liaison et nl=0,
- R.2 représente un atome d'hydrogène, ou un atome d'halogène, tel que Br, ou un groupe, le cas échéant ionisable, permettant de rendre lesdits composés de formule (I) solubles dans l'eau, tels que les groupes dérivés de la pipérazine, morpholine, alkylamine, alkoxy, ester ou diester, acide ou diacide, thioalkyle, alkylhydroxyle, ou glycosyle,
- R3 représente un groupe, le cas échéant ionisable, permettant de rendre lesdits composés de formule (I) solubles dans l'eau, tel que :
. un groupe OR dans lequel R représente H, ou un groupe alkyle d'environ 1 à 10 atomes de carbone, le cas échéant substitué, notamment un groupe de formule -(Œfe Rs dans lequel n représente un nombre entier de 1 à 5, et R5 représente : CF3, OH, -CH=CH2, COOH, COH, CHOH-CH2OH, ou un groupe phényle, le cas échéant substitué, notamment par CH2OH,
. NH2, ou un groupe NH-RÔ dans lequel Re représente un groupe alkyle ou alkoxy de 1 à 5 atomes de carbone, ou un groupe arylalkyle ou arylalkoxy, tel que le groupe -NH-C6H5-OCH3,
- R représente H ou OH.
2. Composés selon la revendication 1, de formule générale (la) correspondant à la formule (I) dans laquelle a représente une double liaison, b représente une simple liaison, et nl=n2=0, à savoir les composés de formule suivante :
Figure imgf000046_0001
dans laquelle :
- Ri représente :
. un groupe fluoroalkyle d'environ 1 à environ 5 atomes de carbone, et comprenant au moins deux atomes de fluor, tel que les groupes perfluoroalkyles suivants : CF3, C2F5, C3F7, C+Fç,, et C5Fn,
. ou un groupe fluoroaryle comprenant au moins deux atomes de fluor, tel que le groupe perfluoroaryle C6F5,
- R2 représente un atome d'halogène, tel que Br, ou un groupe, le cas échéant ionisable, permettant de rendre lesdits composés de formule (I) solubles dans l'eau, tels que les groupes dérivés de la pipérazine, morpholine, alkylamine, alkoxy, ester ou diester, acide ou diacide, thioalkyle, alkylhydroxyle, ou glycosyle,
3. Composés selon la revendication 1 ou 2, de formule (la) dans laquelle R2 représente un groupe, le cas échéant ionisable, permettant de rendre lesdits composés solubles dans l'eau.
4. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, de formule (la) dans laquelle R2 représente :
- un groupe dérivé de la pipérazine, le cas échéant substitué par une fonction aminé, alcool, ou acide, tel que le groupe pipérazine éthanol de formule,
/~~λ
- ou un groupe morpholino de formule,
— N O
- ou un groupe alkylamine d'environ 1 à environ 10 atomes de carbone, le cas échéant substitué par un hydroxyle, tel que le groupe éthylamine de formule -NH-CH2- CH3, ou le groupe --NH-CH2-CH2-OH, - ou un groupe alkoxy d'environ 1 à environ 10 atomes de carbone, le cas échéant substitué par une fonction hydroxyle ou aminé, tel que le groupe éthoxy de formule -O-CH2-CH3, le groupe -O-CH2-CH2-OH, ou le groupe -O-CH2-CH2-NHR dans lequel R représente un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone,
- ou un groupe alkyle d'environ 1 à environ 10 atomes de carbone, substitué par une ou plusieurs fonctions -COOR dans laquelle R représente H ou un groupe alkyle, alkylamine, ou alkylhydroxy, d'environ 1 à environ 4 atomes de carbone, tels que le groupe de formule cooRa -CH2-CH \ COORb dans laquelle R βt Rb représentent H ou CH3,
- ou un groupe thioalkyle d'environ 1 à environ 6 atomes de carbone, tel que le groupe de formule -S-CH2-CH3,
- ou un groupe alkylhydroxyle d'environ 1 à environ 10 atomes de carbone, - ou un groupe glycosyle tel que l'acide glucuronique ou autres nonasaccharides.
5. Composés selon l'une des revendications 1 à 4, de formule (la) dans laquelle Ri représente CF3, C2F5, C F7, ou C6F5.
6. Composés de formule (la) selon l'une des revendications 1 à 5, correspondant aux formules suivantes :
Figure imgf000048_0001
15
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000048_0003
Figure imgf000048_0004
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000049_0003
7. Composés selon la revendication 1, de formule générale (Ib) correspondant à la formule (I) dans laquelle a et b représentent une simple liaison, et ni =02=1, à savoir les composés de formule suivante :
Figure imgf000049_0004
dans laquelle : - Ri représente :
. un groupe fluoroalkyle d'environ 1 à environ 5 atomes de carbone, et comprenant au moins deux atomes de fluor, tel que les groupes perfluoroalkyles suivants : CF3, C2F5, C3F7, C4F9, et C5Fn,
. ou un groupe fluoroaryle comprenant au moins deux atomes de fluor, tel que le groupe perfluoroaryle C6F5,
- R2 représente un atome d'hydrogène, ou un atome d'halogène, tel que Br, ou un groupe, le cas échéant ionisable, permettant de rendre lesdits composés de formule (I) solubles dans l'eau, tels que les groupes dérivés de la pipérazine, morpholine, alkylamine, alkoxy, ester ou diester, acide ou diacide, thioalkyle, alkylhydroxyle, ou glycosyle,
- R3 représente :
. un groupe OR dans lequel R représente H, ou un groupe alkyle d'environ 1 à 10 atomes de carbone, le cas échéant substitué, notamment un groupe de formule -(CH2)n- s dans lequel n représente un nombre entier de 1 à 5, et R5 représente : CF3, OH, -CH≈CH2, COOH, COH, CHOH-CH2OH, ou un groupe phényle, le cas échéant substitué, notamment par CH2OH,
. NH2, ou un groupe NH-Rβ dans lequel R6 représente un groupe alkyle ou alkoxy de 1 à 5 atomes de carbone, ou un groupe arylalkyle ou arylalkoxy, tel que le groupe -NH-C6H5-OCH3, - Ri représente H ou OH.
8. Composés selon la revendication 1 ou 7, de formule générale (Ib) dans laquelle Ri représente CF3, R2 et j représentent un atome d'hydrogène, et R3 est tel que défini dans la revendication 1 ou 7, à savoir les composés de formule suivante :
Figure imgf000050_0001
9. Composés de formule (Ib) selon la revendication 8, correspondant aux formules suivantes :
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000051_0003
Figure imgf000051_0004
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000052_0003
Figure imgf000052_0004
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000053_0003
Figure imgf000053_0004
Figure imgf000054_0001
10. Composés selon la revendication 1, de formule générale (le) correspondant à la formule (I) dans laquelle a représente une simple liaison, b représente une double liaison, nl=0, n2=l, à savoir les composés de formule suivante :
Figure imgf000054_0002
dans laquelle :
- Ri représente un groupe CF2,
- R2 représente un atome d'hydrogène, ou un atome d'halogène, tel que Br, ou un groupe, le cas échéant ionisable, permettant de rendre lesdits composés de formule (I) solubles dans l'eau, tels que les groupes dérivés de la pipérazine, morpholine, alkylamine, alkoxy, ester ou diester, acide ou diacide, thioalkyle, alkylhydroxyle, ou glycosyle,
- i représente H ou OH.
11. Composé de formule (le) selon la revendication 10, de formule suivante :
Figure imgf000054_0003
12. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 11, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
13. Composition pharmaceutique selon la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme destinée à radministration par voie orale, injectable, ou rectale.
14. Composition pharmaceutique selon la revendication 12 ou 13, caractérisée en ce que la dose unitaire en composés de formule (I) en tant que principe actif desdites compositions, est d'environ 5 mg, à environ 5 g, pour une posologie d'environ 1 mg/kg/jour à environ 100 mg/kg/jour.
15. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 12 à 14, caractérisée en ce qu'elle comprend aussi un ou plusieurs autres composés antipaludéens choisis notamment parmi la pyriméthamine, la sulphadoxine, la quinine, la lumefantrine, la mefloquine.
16. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 11, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du paludisme.
17. Produits comprenant :
- au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 11,
- et au moins un autre composé antipaludéen selon la revendication 15, comme produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée, ou étalée dans le temps, dans le cadre du traitement du paludisme.
18. Procédé de préparation de composés selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : -traitement de rartémisinine avec un agent fluoroalkyle ou fluoroaryle tel que défini dans la revendication 2 dans le cadre de la définition de Ri, tel qu'un triméthylsilane en présence d'ions fluorures, ou un organolithien, ce qui conduit à l'obtention du composé de formule suivante :
Figure imgf000056_0001
dans laquelle Ri est tel que défini dans la revendication 2,
- déshydratation du composé obtenu à l'étape précédente, notamment par traitement avec SOCl2 dans la pyridine, ce qui conduit à l'obtention du composé de formule suivante :
Figure imgf000056_0002
dans laquelle Ri est tel que défini dans la revendication 2,
- traitement du composé obtenu à l'étape précédente avec un halogène, tel que le brome, ce qui conduit à l'obtention du composé de formule suivante :
Figure imgf000056_0003
dans laquelle Rx représente un atome d'halogène, et Ri est tel que défini dans la revendication 2,
- substitution de l'halogène Rx par un groupe, le cas échéant ionisable, permettant la solubilité dans l'eau, tel que défini dans la revendication 2, ce qui conduit à l'obtention d'un composé de formule suivante :
Figure imgf000057_0001
dans laquelle Ri est tel que défini dans la revendication 2, et R2 est tel que défini dans la revendication 3.
19. Composés utilisés en tant qu'intermédiaires de synthèse dans le cadre de procédé de préparation selon la revendication 18, et répondant aux formules suivantes :
Figure imgf000057_0002
dans laquelle Ri est tel que défini dans la revendication 2,
Figure imgf000057_0003
dans laquelle Rx représente un atome d'halogène, et Ri est tel que défini dans la revendication 2.
20. Procédé de préparation de composés selon l'une des revendications 1, 7 à 11, caractérisé en ce qu'il comprend le traitement du composé de formule suivante :
Figure imgf000058_0001
- avec le nucléophile de formule HO-R, dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1, dans le cas ou l'on souhaite obtenir un composé de formule (Ib) dans laquelle R3 représente OR, ou avec acétonitrile dans le cas ou l'on souhaite obtenir un composé de formule (Ib) dans laquelle R3 représente NH2, ou avec NH2-R6 dans lequel R6 est tel que défini dans la revendication 1, dans le cas ou l'on souhaite obtenir un composé de formule (Ib) dans laquelle R3 représente -NHRÔ, SOUS agitation à température ambiante, suivi du traitement du mélange réactionnel avec une solution aqueuse de bicarbonate de soude, séchage, notamment sur sulfate de magnésium, et évaporation du solvant, ce qui conduit à l'obtention du composé de formule (Ib) suivante :
Figure imgf000058_0002
dans laquelle R3 est tel que défini dans la revendication 1,
- avec du méthyllithium à -78°C sous agitation, puis à température ambiante, suivi d'une hydrolyse, ce qui conduit à l'obtention du composé de formule (le) suivante :
Figure imgf000058_0003
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