+

WO2003032994A2 - 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimidinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren - Google Patents

5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimidinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren Download PDF

Info

Publication number
WO2003032994A2
WO2003032994A2 PCT/EP2002/011345 EP0211345W WO03032994A2 WO 2003032994 A2 WO2003032994 A2 WO 2003032994A2 EP 0211345 W EP0211345 W EP 0211345W WO 03032994 A2 WO03032994 A2 WO 03032994A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
alkyl
substituted
optionally substituted
pyrimidine
Prior art date
Application number
PCT/EP2002/011345
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2003032994A3 (de
Inventor
Frank Himmelsbach
Klaus Fuchs
Hans Briem
Katja Fechteler
Markus Kostka
Cornelia Dorner-Ciossek
Klaus Bornemann
Klaus Klinder
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority to EP02772368A priority Critical patent/EP1453516A2/de
Publication of WO2003032994A2 publication Critical patent/WO2003032994A2/de
Publication of WO2003032994A3 publication Critical patent/WO2003032994A3/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to trisubstituted pyrimidines of the formula (I),
  • Amyloid precursor protein amyloid precursor protein
  • Engl amyloid precursor protein
  • the ⁇ -secretase cleaves within the Aß region of the APP and thus leads to the secretion of the soluble N-terminal region of the
  • Aß Proteins ( ⁇ -APPs) and after the ⁇ -secretase cut to release p3.
  • ⁇ -APPs proteins
  • the amyloidogenic pathway leads to the formation of Aß in that two proteases generate the N-terminus (ß-secretase) and the C-terminus ( ⁇ -secretase) of Aß.
  • Aß can be detected in vivo in human plasma and cerebrospinal fluid.
  • Aß can also be secreted in cell culture in the cell culture supernatant in different cell types are detected which endogenously express or overexpress APP or fragments thereof.
  • the present invention is based on the further object of providing compounds which can be used effectively for the prevention or treatment of Alzheimer's disease.
  • the compounds according to the invention are trisubstituted pyrimidines of the formula (I)
  • R a is a hydrogen atom or an alkyl group
  • Rb is a phenyl group substituted by the radicals Ri to R5, where Rj is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a Ci .g-alkyl, hydroxyl or Ci_6-alkoxy group, a C3_7-cycloalkyl, C4_7-cycloalkoxy or (C3_7-cycloalkyl) alkyl group, which in the cycloalkyl part can each be substituted by one or two alkyl groups, a C2_5-alkenyl, C3_5-alkenyloxy, C2_5-alkynyl or C3_5-alkynyloxy group, in which the vinyl and ethynyl part cannot be linked to an oxygen atom.
  • W is an oxygen or sulfur atom, a sulfinyl, sulfonyl, imino, N-alkylimino, N-formylimino, N-alkylcarbonylimino, N-cyano-imino,
  • N-alkoxycarbonyl-imino or N-alkylsulfonyl-imino group a formylamino, N-alkyl-formylamino, alkylcarbonylamino, N-alkyl-alkylcarbonylamino, alkylsulfonylamino or N-alkyl-alkylsulfonylamino group, an alkylcarbonyl, carboxy , Alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl or cyano group, an aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl or dialkylaminosulfonyl group, an alkyl or alkoxy group substituted by R9, in which
  • R9 is a hydroxyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylsulfenyl,
  • N-alkyl-cyanamino group means R2 and R3 each independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, alkyl, alkoxy, fluoroalkyl, fluoroalkoxy or cyano groups or R2 together with 3, if these are adjacent Carbon atoms are bonded, also one optionally substituted by one or two alkyl groups
  • Methylenedioxy group an n-C3_6-alkylene group optionally substituted by one or two alkyl groups, in which a methylene group can be replaced by the radical W, where W has the meanings mentioned for W and additionally represents a trifluoroacetylimino group, one optionally substituted by a fluorine, Chlorine, bromine or iodine atom, by an alkyl, trifluoromethyl,
  • R4 and R5 each independently of one another are hydrogen, fluorine or chlorine atoms or R4 together with R a , provided that R4 is in the o-position to that substituted by R a
  • Nitrogen atom also represent an n-C2_4-alkylene group which is optionally substituted by one or two alkyl groups, an C 1 -C 4 -alkyl group which is optionally mono- or polysubstituted by R9, where R9 is defined as mentioned above, one by a fluoromethyl, chloromethyl , Bromomethyl, difluoromethyl or
  • Trifluoromethyl group substituted methyl group a C3_7-cycloalkyl, (C3_7-cycloalkyl) alkyl or arylalkyl group, a C3_5 alkenyl or C3_5 alkynyl group in which the vinyl and ethynyl part cannot be linked to the nitrogen atom of the R ⁇ NRd group, Rd a hydrogen atom or an alkyl group, or R c together with R (j and the one with them connected nitrogen atom is a 3- to 7-membered alkyleneimino group or a 6- or 7-membered alkyleneimino group in which a methylene group in the 4-position is replaced by the radical W, where W is as defined above and R e is a nitro, Amino, alkylamino, dialkylamino or azido group, a 4- to 7-membered alkyleneimino group optionally substituted by one or two alkyl groups, in which one
  • Methylene groups can be replaced by a carbonyl group, in which case in this alkyleneimino group a CH2 group in the 4-position can be replaced by the radical W, where W is as defined above, a formylamino, N-alkylformylamino, alkylcarbonylamino, N-alkyl-alkylcarbonylamino-, di (alkylcarbonyl) amino-, (C3_7-cycloalkyl) carbonylamino-, N-alkyl- (C ' 3_7-cycloalkyl) carbonylamino-, (C3_7-cycloalkyl) alkylcarbonylamino-, N-alkyl- (C3 _7-cycloalkyl) alkylcarbonylamino-, arylcarbonylamino-, N-alkyl-arylcarbonylamino-, arylalkylcarbonylamino-, N-alkyl-arylcarbonylamino
  • (C5_7-cycloalkyl) alkylcarbonylamino group in which the cycloalkyl parts can each be substituted by one or two alkyl groups and additionally a methylene group in the cycloalkyl parts of the above-mentioned groups is replaced by the radical W, where W is defined as mentioned above, a C2-5 -Alkenylcarbonylamino-, N-alkyl-C2_5-alkenylcarbonylamino-,
  • Perfluoroalkylsulfonylamino or N-alkyl-perfluoroalkylsulfonylamino group one optionally substituted in the alkyleneimino part by one or two alkyl groups
  • Alkyleneimino part is in each case 4 to 7-membered, one optionally substituted in the alkyleneimino part by one or two alkyl groups
  • Alkyleneimino part is in each case 6- or 7-membered and in each case one methylene group in the 4-position of the alkyleneimino part is replaced by the radical W, W being defined as mentioned above, one optionally substituted in the alkyleneimino part by one or two alkyl groups
  • Alkyleniminothiocarbonylamino- or N-alkylalkyl iminothiocarbonylamino group where the alkylene imino part is in each case 4 to 7-membered, one optionally substituted in the alkylene imino part by one or two alkyl groups
  • Rg is a hydrogen atom or an alkyl group
  • R7 and Rg each independently of one another are hydrogen atoms or alkyl groups optionally substituted by R9, or
  • Rö and R7 together form an n-C2-3 alkylene group and in hydrogen atom or an alkyl group optionally substituted by R9, where R9 is defined as mentioned above, an imidazolidin-2,4-dione-1-yl- or jidazolidin-2,4-dione-3- optionally substituted by 1 to 3 alkyl groups yl group, where one of the alkyl groups can be substituted by R9, a 1,3-dihydro-imidazol-2-one-l-yl group optionally substituted by 1 to 3 alkyl groups, where one of the alkyl groups can be substituted by R9, a 2,4-dihydro-l, 2,4-triazol-3-one-2-yl- or 2,4-dihydro-l, 2,4-triazol-3-one-4 optionally substituted by 1 or 2 alkyl groups -yl group, where one of the alkyl groups can be substituted by R9, a Ri4 Ri5) -
  • Ri 3 is a hydrogen atom, an alkyl- or C3_7-cycloalkyl group, Ri 4 and R15 each independently of one another an alkyl group, or R14 and Ri 5 together with the nitrogen atom in between is a 4- bis optionally substituted by one or two alkyl groups
  • Trichloromethyl group, Ri 7 and Rig which may be the same or different, each have a hydrogen atom or an alkyl group or
  • Rj6 and Rjg together represent an n-C3_5-alkylene group optionally substituted by one or two alkyl groups and Rl7 represents a hydrogen atom or an alkyl group or Ri 7 and Rjg together represent an n-C2_4-alkylene group optionally substituted by one or two alkyl groups and
  • Ri 6 represents a hydrogen atom, an alkyl or C3_7 cycloalkyl group, a (R 19 R 2 () PO) -NH group optionally substituted on the nitrogen atom by an alkyl group, in which R ⁇ g and R20, which may be the same or different, represent alkyl or aryl groups, an alkyl or alkoxy group substituted by R9, in which R9 is as defined above, a formyl, alkylcarbonyl, l- (hydroxyimino) alkyl -, l- (alkoxyimino) alkyl, carboxy,
  • Rjo an d R 1 together represent an optionally substituted by one or two alkyl groups
  • n-C2_4-alkylene group represent a optionally substituted by one to three alkyl groups, or a substituted amidino group by a hydroxy, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyl or arylalkoxycarbonyl amidino group, those on the nitrogen atoms additionally by one or two
  • Alkyl groups can be substituted, mean their tautomers, their stereoisomers or their physiologically tolerable salts, where, unless stated otherwise, one of the aryl parts mentioned in the definition of the abovementioned radicals
  • Phenyl group is to be understood, which is in each case monosubstituted by R21, mono-, di- or tri-substituted by R22 or monosubstituted by R21 and additionally mono- or disubstituted by R22, where the substituents can be identical or different, and 21 a cyano, carboxy, aminocarbonyl, alkylamino carbonyl,
  • Phenylsulfonylamino N-alkyl-alkylcarbonylamino, N-alkyl-phenylalkylcarbonylamino, N-alkyl-phenylcarbonylamino, N-alkyl-alkylsulfonylamino, N-alkyl-phenylalkylsulfonylamino, N-alkyl-phenylsulfonylamino, amino sulfonyl, alkylamino sulfonyl, dialkylamino sulfonyl, pyrrolidino. Piperidino, Morpholino, Piperazino or
  • 4-alkyl-piperazino group and R22 represent an alkyl, hydroxy or alkoxy group, a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, where two radicals R22, if these are bonded to neighboring coblene atoms, also an alkylene group with 3 to 6 carbon atoms, can represent a 1,3-butadiene-l, 4-diylene group or a methylenedioxy group, among the heteroaryl parts a 5-membered heteroaromatic ring with an imino group, an oxygen or sulfur atom or a 5-membered heteroaromatic ring with an oxygen or Sulfur atom and one to two nitrogen atoms or a 5-membered heteroaromatic ring with an imino group and one to three nitrogen atoms or a 6-membered heteroaromatic ring with one to three nitrogen atoms is to be understood, the above-mentioned 5- and 6-membered heteroaromatic rings being understood by one or two alky
  • Preferred compounds of the general formula (I) are those in which R a is a hydrogen atom or an alkyl group, Rb is a phenyl group substituted by the radicals R j to R5, where Rl is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C ⁇ _6 Alkyl, hydroxyl or Cj.g-alkoxy group, a C3_6-cycloalkyl, Cs.g-cycloalkoxy or (C3_6-cycloalkyl) alkyl group, which in the cycloalkyl part can each be substituted by one or two alkyl groups, a C2_5-alkenyl, C3_5-alkenyloxy, C2-5-alkynyl or C3_5-alkynyloxy group, in which the vinyl and ethynyl part cannot be linked to an oxygen atom, an aryl, aryloxy, arylalkyl, aryl
  • W is an oxygen or sulfur atom, a sulfinyl, sulfonyl, imino, N-alkylimino, N-formylimino, N-alkylcarbonylimino, N-cyanoimino, N-alkoxycarbonylimino - or N-alkylsulfonyl-imino group, a formylamino, N-alkyl-formylamino, alkylcarbonylamino, K-alkyl-alkylcarbonylamino, alkylsulfonylamino or N-alkyl-alkylsulfonylamino group, an alkylcarbonyl, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl -, Alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl or cyano group, an amino sulfonyl, alkylamino sulfonyl or dialkylaminosulfonyl group,
  • Alkyleneimino group in which a methylene group in the 4-position is replaced by the radical W where W is defined as mentioned above, a formylamino-, N-alkyl-formylamino-, alkylcarbonylamino-, N-alkyl-alkylcarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, N-alkyl-alkylsulfonylamino-, perfluoroallcylsulfonylamino-, N-alkyl-perfluoroalkylsulfonylaniino-, alkoxycarbonylalkylaminooxy-, N-alkyl Represents cyanamino or N-alkyl-cy-anamino group,
  • R2 and R3 each independently of one another are hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethyl, difluoromethoxy or cyano groups or R2 together with R3, provided these are attached to adjacent carbon atoms are bound, also one optionally substituted by one or two alkyl groups
  • Methylenedioxy group an n-C3_6-alkylene group optionally substituted by one or two alkyl groups, in which a methylene group can be replaced by the radical W, where W has the meanings mentioned for W and additionally represents a trifluoroacetylimino group, one optionally substituted by a fluorine, Chlorine, bromine or iodine atom, by an alkyl, trifluoromethyl, hydroxy,
  • Alkoxy, trifluoromethoxy or cyano group substituted 1,3-butadiene-1,4-diylene group, the above-mentioned 1,3-butadiene-1,4-diylene groups additionally by a fluorine or chlorine atom, by an alkyl, trifluoromethyl or alkoxy group may be substituted
  • R c is a Ci.g-alkyl group which is substituted by one or more hydroxyl, alkoxy
  • Dialkylamino group can be substituted, Rd a hydrogen atom or a C ⁇ .
  • Alkyl group, and R e is a nitro, amino, alkylamino, dialkylamino or azido group, a 5- to 7-membered alkyleneimino group optionally substituted by one or two alkyl groups, a 5- to 7- optionally substituted by one or two alkyl groups membered alkyleneimino group in which one or two methylene groups adjacent to the nitrogen atom can be replaced by a carbonyl group, and in the alkyleneimino group additionally a methylene group in the 4-position to the imino nitrogen atom can be replaced by the radical W, where W is as defined above, a formylamino, N-alkyl-formylamino, alkylcarbonylamino, N-alkylalkylcarbonylamino, di (alkylcarbonyl) amino, (C3.7-cycloalkyl) carbon
  • alkyleneiminocarbonylamino group where the alkyleneimino part is in each case 6- or 7-membered and in each case one methylene group in the 4-position of the alkyleneimino part is replaced by the radical W, where W is defined as mentioned above, an alkyleneiminothiocarbonylamino optionally substituted in the alkyleneimino part by one or two alkyl groups.
  • alkyleneimino part is in each case 4- to 7-membered, an alkyleneiminothiocarbonylamino or N-alkylalkyleneiminothiocarbonylamino group which is optionally substituted in the alkyleneimino part by one or two alkyl groups, the alkyleneimino part in each case being 6- or
  • R ⁇ is a hydrogen atom or an alkyl group
  • Rg which may be the same or different, are hydrogen atoms or alkyl groups optionally substituted by R9 or Rg and R7 together represent an n-C2_3-alkylene group
  • Rg represents a hydrogen atom or an alkyl group optionally substituted by R9, R9 as mentioned above and XO or S denotes an imidazolidin-2,4-dione-1-yl or imidazolidine-2,4-dione-3-yl group which is optionally substituted by an alkyl group
  • Ri 3 is a hydrogen atom, an alkyl or C3_7 cycloalkyl group, R j 4 and R15, which may be the same or different, each one
  • R14 and R15 together with the intermediate nitrogen atom represent a 4- to 7-membered alkyleneimino group which is optionally substituted by one or two alkyl groups or a 6- or 7-membered alkyleneimino group which is optionally substituted by one or two alkyl groups, in which one
  • Methylene group in the 4-position is replaced by the radical W, where W is defined as mentioned above and R13 represents a hydrogen atom, an alkyl or C3_7-cycloalkyl group, l6 represents a hydrogen atom, an alkyl, C3 “7-cycloalkyl, trifluoromethyl or trichloromethyl group,
  • Ri 7 and R ⁇ g each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group, or
  • Ri 6 and Ri g together form an n-C3_5-alkylene group optionally substituted by one or two alkyl groups, and
  • R j 7 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 1 and R j g together form an n-C2-4-alkylene group optionally substituted by one or two alkyl groups, and
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl or C3_7-cycloalkyl group, an (R 19 R2oPO) -NH group optionally substituted on the nitrogen atom by an alkyl group, in which
  • Ri 9 and R20 represent alkyl groups, an R9-substituted alkyl or alkoxy group in which R9 is as defined above, a formyl, alkylcarbonyl, l- (hydroxyimino) alkyl, l- ( Alkoxyimino) alkyl, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl or cyano group, a sulfo, alkoxysulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl or
  • N-alkyl-alkylsulfonylamino group an alkylcarbonyl, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl or cyano group, an aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl or dialkylamino sulfonyl group, an alkyl or alkoxy group substituted by R9, where
  • R9 is a hydroxy, C 1 - alkoxy, amino, C 1 _2 ⁇ alkylamino, di (C ⁇ _2-alkyl) - amino, carboxy, C ⁇ _2- alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci _2-alkylaminocarbonyl -, Di- (C ⁇ _2-alkyl) -aminocarbonyl ⁇ or cyano group, a 4- to 6-membered alkyleneimino group, a morpholino, piperazino or 4-methylpiperazino group, an alkylcarbonylamino, N-methylalkylcarbonylamino, alkylsulfonylamino Represents N-methyl-alkylsulfonylamino, alkoxycarbonylamino or N-methylalkoxycarbonylamino group, R2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl, methoxy,
  • R3 is a hydrogen, fluorine or chlorine atom, or
  • R c is a methyl, ethyl or propyl group which is substituted by a hydroxyl, alkoxy,
  • Dialkylamino group can be substituted, Rd is a hydrogen atom or a methyl group, and R e is a nitro, amino, alkylamino or dialkylamino group, a pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino, 4-methylpiperazino, 2-oxo - pyrrolidino, 2-oxopiperidino, 2,5-dioxopyrrolidino or 2,6-dioxopiperidino group, a formylamino, N-alkylformylamino, alkylcarbonylamino, N-alkylalkylcarbonylamino, C3_6 -Cycloalkylcarbonylamino-, N-alkyl- C3_6-cycloalkylcarbonylamino-, (C3_6-cycloalkyl) alkylcarbonylamino-, N-alkyl-
  • Trifluoromethylsulfonylamino or alkyl trifluoromethylsulfonylamino group an alkylcarbonylamino or alkylalkylcarbonylamino group, the alkyl part of the alkylcarbonyl group in each case being substituted by the radical R9, where R9 is defined as mentioned above, a pyrrolidinocarbonylamino, piperidinocarbonylamino, homopiperidinocarbonylamino, morpholinocarbonylamino,
  • Morpholinothiocarbonylamino, piperazinothiocarbonylamino or 4-alkylpiperazinothiocarbonylamino group each of which may be substituted on the thiocarbonylamino part by an alkyl group, an R7NR8-CO-NR6 or R7NR8-S ⁇ 2-NR6 group in which R, a hydrogen atom or an alkyl group
  • R7 and Rg each independently of one another are hydrogen atoms or alkyl groups optionally substituted by R9, or Rö and R7 together form an n-C2-3-alkyl group, and
  • Rg represents a hydrogen atom or an alkyl group which is optionally substituted by R9, where R9 is defined as mentioned above, an imidazolidin-2,4-dione-l-yl or which is optionally substituted by an alkyl group
  • R ⁇ 3 is a hydrogen atom or an alkyl group
  • R ⁇ 4 and Ri 5 are each independently an alkyl group or
  • Ri 4 and Ri 5 together with the nitrogen atom in between represent a pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or 4-alkylpiperazino group
  • R ⁇ ß is an alkyl or trichloromethyl group
  • R17 represents a hydrogen atom or an alkyl group and R ⁇ g represents a hydrogen atom, a dialkylphosphinylamino group optionally substituted on the nitrogen atom by an alkyl group in which the alkyl substituents can be the same or different, a carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl or cyano group, an aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl or dialkylaminylsulfonyl group, , Piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, piperazinocarbonyl, 4-alkyl-piperazinocarbonyl, pyrrolidinosulfonyl, piperidinosulfonyl, morpholinosulfonyl, piperazinosulfonyl or 4-alkylpiperazinosulfonyl group, optionally substituted by a methyl group,
  • RlO and dl 1 together represent an n-C2_3-alkylene group optionally substituted by one or two methyl groups, an amidino group optionally substituted by one to three alkyl groups or an amidino group substituted by a hydroxyl, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyl or phenylalkoxycarbonyl group, the on the nitrogen atoms can additionally be substituted by one or two methyl groups, where, unless stated otherwise, the phenyl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals are each a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl or methoxy - Or trifluoromethyl group may be substituted, and, unless stated otherwise, the alkyl, alkylene and alkoxy parts mentioned above each contain 1 to 4 carbon atoms, their tautomers, their stereoisomers and their salts.
  • R a is a hydrogen atom or a methyl group
  • R Q is a phenyl group substituted by the radicals R ⁇ to R5, where j is a hydrogen, fluorine, Clilor, bromine or iodine atom, a C 1.4 alkyl, hydroxy or C 1.4 alkoxy group, an ethynyl, phenyl, phenyloxy or benzyloxy group, a methylsulfenyl, methylsulfmyl or Methylsulfonyl group, a trifluoromethyl, trifluoromethoxy or 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy group, a nitro, dimethylamino or azido group, a morpholino group, an acetylamino or methylsulfonylamino group, an acetyl, carboxy, C ⁇ _2 alkoxycarbonyl - or cyano group, an aminosulfonyl
  • Ci _4-alkoxycarbonylamino group is substituted, R2 represents a hydrogen, fluorine or chlorine atom or a methyl group, R3 represents a hydrogen, fluorine or chlorine atom or
  • R2 together with R3, provided that these are bonded to adjacent carbon atoms, also an n-C3_4-alkylene group, a -CH2CH2NHCH2CH2 group which is optionally substituted on the nitrogen atom by a methyl or trifluoroacetyl group or a 1,3-butadiene-1,4-diylene group,
  • R4 and R5 each independently represent hydrogen or fluorine atoms
  • R c is a methyl, ethyl or propyl group which can be terminally substituted by a hydroxyl, methoxy or dimethylamino group,
  • R is a hydrogen atom or a methyl group
  • R e is a nitro or aniino group, a formylamino, C 1.4- alkylcarbonylamino, cyclopropylcarbonylamino, phenylcarbonylamino, C ⁇ _3-alkoxycarbonylamino, benzyloxycarbonylamino, phenyloxycarbonylaniino, C 1.4- alkylsulfonylamino methyl-methylsulfonylamino,
  • C 1-3 -alkyl groups where the alkyl groups can be substituted by a hydroxy, methoxy, dimethylamino or C ⁇ _2-alkoxycarbonyl group, or Rg and R7 together represent an n-C2_3-alkylene group, and Rg represents a hydrogen atom or a methyl group, an imidazolidine-2,4-dione-3 -yl group, a carboxy, C _2-alkoxycarbonyl or cyano group, an aminosulfonyl, methylamino sulfonyl or dimethylaminosulfonyl group, a 1-pyrrolyl or 5-tetrazolyl group mean their tautomers , their stereoisomers and their salts.
  • R a and independently of one another a hydrogen atom or a methyl group, R ⁇ is a phenyl group substituted by one or two fluorine or chlorine atoms,
  • R c is a methyl, ethyl or propyl group which may be substituted at the end by a dimethylamino group, the tautomers, the stereoisomers and the salts thereof.
  • R e represents a nitro-acetylamino, trifluoroacetylamino, methylsufonamino or amino group, or a urea radical of the formula
  • Rg is a hydrogen atom or an alkyl group, and Rg, which may be the same or different, hydrogen atoms or alkyl groups optionally substituted by hydroxyl, methoxy or dimethylamino, or Rg and R7 together form an n-C2_3-alkylene group, and
  • Rg is a hydrogen atom or one optionally by hydroxy, methoxy or
  • R7 and Rg taken together represent a C4_g alkylenediyl group, where one or two non-adjacent CH 2 groups can be replaced by -O-, -S- or -NR23-, where R23 is a hydrogen atom, a C 1.3 alkyl group or
  • 2- (4-chloroanuino) -4-methylamino-5-nitro-pyrimidine gives 2- (3,4-DicMorarühno) -4-methylamino-5-amino -pyrimidine 2- (3,4-DicMoranil o) -4-methylamino-5-methylsulfonamino-pyrimidine 2- (3,4-dichloroanilino) -4- (3-dimethylan ⁇ inopropyl) -amino-5-nitro-pyrimidine 2- ( 3,4-dichloroanilino) -4-methylamino-5-acetamido-pyrimidine 2- (3,4-DicWoranilino) -4-methylamino-5- (-methyl-N-methylsulfonylamino) pyrimidine 2- (3,4-DicWoranilino ) -4-methylamino-5- (2-oxo-
  • the invention relates to the respective compounds, optionally in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of the tautomers and in the form of the free bases or the corresponding ones
  • Acid addition salts with pharmacologically acceptable acids - such as acid addition salts with hydrohalic acids - for example hydrochloric or hydrobromic acid - or organic acids - such as oxalic, fumaric, diglycolic or methanesulfonic acid.
  • branched and unbranched alkyl groups with ibis 4 are considered as alkyl groups (also insofar as they are part of other radicals). Examples include: methyl, ethyl, propyl and butyl. Unless otherwise stated, are from the above-mentioned terms propyl and butyl include all of the possible isomeric forms. Accordingly, the term propyl includes the two isomeric radicals n-propyl and iso-propyl and the term butyl n-butyl, iso-butyl, sec. Butyl and tert-butyl. If necessary, common abbreviations such as Me for methyl, Et for ethyl etc. are used to denote the alkyl radicals mentioned above.
  • Branched and unbranched alkylene bridges with 1 to 4 are considered as alkylene groups.
  • alkylene groups For example, the following are mentioned: methylene, ethylene, propylene and butylene Unless otherwise stated, the abovementioned names propylene and butylene encompass all of the possible isomeric forms. Accordingly, the term propylene comprises the two isomeric bridges n-propylene and dimethylmethylene and the term butylene the isomeric bridges n-butylene, 1-methylpropylene, 2-methylpropylene, 1,1-dimethylethylene and 1,2-dimethylethylene.
  • alkenyl groups also insofar as they are part of other radicals
  • branched and unbranched alkenyl groups with 2 to 4 carbon atoms are mentioned, provided that they have at least one double bond, such as vinyl (if no inconsistent enamines or enol ethers are formed), propenyl, isopropenyl and butenyl.
  • Halogen is generally referred to as fluorine, chlorine, bromine or iodine. Unless otherwise stated, chlorine is considered preferred in the context of the present invention.
  • Another aspect of the present invention aims at the use of the compounds of formula (I) defined above as medicaments.
  • the present invention aims at the use of the compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of diseases in which by intervention (preferably inhibition) in the process of Aß formation or release from cells, a therapeutic Benefit can be achieved.
  • preference is given to the use of compounds of the formula (I) mentioned above for the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment of Alzheimer's disease.
  • the present invention thus furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I above, their tautomers, their stereoisomers or their physiologically tolerable salts, their use for the treatment of diseases in which the proliferation of cells, in particular that of endothelial cells, plays a role plays, and process for their production,.
  • Synthetic access to the compounds of the formula (I) according to the invention can be carried out using different methods, possibly based on or using conventional chemical synthesis methods, as described in more detail below.
  • the compounds of formula (I) are prepared by: a. a compound of the formula
  • R c to R e are as defined in claims 1 to 8 and Z represents a leaving group with an amine of the formula
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as ethanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, chlorobenzene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol diethyl ether or sulfolane, optionally in the presence of an inorganic base, for example sodium carbonate or potassium hydroxide, or a tertiary organic base, for example Triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or pyridine, the latter also serving as solvents at the same time, and optionally in the presence of a reaction accelerator such as a copper salt, a corresponding amine hydrohalide or alkali halide at temperatures between 0 and 250 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 200 ° C, carried out.
  • a reaction accelerator such as a copper salt, a corresponding amine hydrohalide or
  • R ⁇ , R j and R e as defined in claims 1 to 8, and Z2 represents a leaving group, with an amine of the formula
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as ethanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, chlorobenzene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol diethyl ether or sulfolane, optionally in the presence of an inorganic base, for example sodium carbonate or potassium hydroxide, or a tertiary organic base, for example Triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or pyridine, the latter at the same time also serving as a solvent, and optionally in the presence of a reaction accelerator such as a copper salt, a corresponding amine hydrohalide or alkali halide at temperatures between 0 and 250 ° C., but preferably at Temperatures between 20 and 200 ° C, carried out.
  • a solvent such as ethanol, isopropanol, butan
  • reaction can also be carried out without a solvent or in an excess of the compound of the general formula V used.
  • a compound of the formula I in which R e represents an amino group a compound of the formula I in which R e represents a nitro group, and optionally a compound of the formula I thus obtained according to the invention having a free amino or imino group, by Implementation with an electrophile selected from the
  • the subsequent acylation or sulfonylation is advantageously carried out with a corresponding halide, anhydride or isocyanate in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane, if appropriate in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between - 20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane, if appropriate in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between - 20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • Triphenylphosphine / carbon tetrachloride at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • the subsequent esterification is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane or particularly advantageously in a corresponding alcohol, optionally in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence of a dehydrating agent, e.g.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane or particularly advantageously in a corresponding alcohol, optionally in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence of a dehydrating agent, e.g.
  • N, N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride expediently carried out at temperatures between 0 and 150 ° C., preferably at temperatures between 0 and 80 ° C.
  • the subsequent alkylation is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or sulfolane with an alkylating agent such as a corresponding halide or sulfonic acid ester, e.g.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or sulfolane
  • an alkylating agent such as a corresponding halide or sulfonic acid ester, e.g.
  • methyl iodide ethyl bromide, dimethyl sulfate or benzyl chloride
  • a tertiary organic base preferably at temperatures between 0 and 100 ° C.
  • the subsequent reductive alkylation is carried out with a corresponding carbonyl compound such as formaldehyde, acetaldehyde, propionaldehyde, acetone or butyraldehyde in the presence of a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride or Sodium cyanoborohydride is advantageously carried out at a pH of 6-7 and at room temperature or in the presence of a hydrogenation catalyst, for example with hydrogen in the presence of palladium / carbon, at a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • the methylation is preferably carried out in the presence of formic acid as a reducing agent at elevated temperatures, for example at temperatures between 60 and 120 ° C.
  • the subsequent amidation is carried out by reacting a corresponding reactive carboxylic acid derivative with a corresponding amine, if appropriate in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, glacial acetic acid, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, the amine used can simultaneously serve as a solvent , optionally in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base or with a corresponding carboxylic acid in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, O- (benzotriazol-l-yl
  • the subsequent oxidation is preferably carried out in a solvent or solvent mixture, e.g. in water, water / pyridine, acetone, methylene chloride, acetic acid, acetic acid / acetic anhydride, dilute sulfuric acid or trifluoroacetic acid, depending on the oxidizing agent used, advantageously at temperatures between -80 and 100 ° C.
  • a solvent or solvent mixture e.g. in water, water / pyridine, acetone, methylene chloride, acetic acid, acetic acid / acetic anhydride, dilute sulfuric acid or trifluoroacetic acid, depending on the oxidizing agent used, advantageously at temperatures between -80 and 100 ° C.
  • the oxidation is advantageously carried out with an equivalent of the oxidizing agent used, for example with hydrogen peroxide in glacial acetic acid, trifluoroacetic acid or formic acid at 0 to 20 ° C.
  • a peracid such as Performic acid in Glacial acetic acid or trifluoroacetic acid at 0 to 50 ° C or with m-chloroperbenzoic acid in methylene chloride, chloroform or dioxane at -20 to 80 ° C, with sodium metaperiodate in aqueous methanol or ethanol at -15 to 25 ° C, with bromine in glacial acetic acid or aqueous acetic acid if necessary in the presence of a weak base such as sodium acetate, with N-bromosuccinimide in ethanol, with tert-butyl hypochlorite in methanol at -80 to -30 ° C, with iodobenzodichloride in aqueous pyridine at 0 to 50 ° C, with nitric acid in glacial acetic acid at 0 to 20 ° C, with chromic acid in glacial acetic acid or
  • a peracid such as Performic acid in Glacial
  • the oxidation is advantageously carried out with a corresponding sulfinyl compound using one or more equivalents of the oxidizing agent used or, starting from a corresponding sulfenyl compound, advantageously with two or more equivalents of the oxidizing agent used, e.g. with hydrogen peroxide in glacial acetic acid / -
  • a peracid such as performic acid or m-chloroperbenzoic acid in glacial acetic acid, trifluoroacetic acid, methylene chloride or chloroform at temperatures between 0 and 60 ° C, with nitric acid in glacial acetic acid at 0 to 20 ° C, with chromic acid, sodium periodate or potassium per
  • a mixture of a corresponding sulfinyl and sulfonyl compound of the general formula I which may be obtained in this way is, if desired, subsequently separated by known methods, for example by means of chromatography.
  • a compound of general formula I which contains a tetrazole group is preferably carried out in a solvent such as benzene, toluene or dimethylformamide at temperatures between 80 and 150 ° C, preferably at 120 and 130 ° C.
  • a solvent such as benzene, toluene or dimethylformamide
  • the required hydrochloric acid is expediently obtained from an alkali azide, e.g. out
  • reaction can also be carried out with another salt or derivative of hydrochloric acid, preferably with aluminum azide or tributyltin azide, in which case the any tetrazole compound thus obtained is released from the salt contained in the reaction mixture by acidification with a dilute acid such as 2N hydrochloric acid or 2N sulfuric acid.
  • Hydroxyalkyl group contains, in a corresponding haloalkyl compound is preferably carried out with a halogen-introducing agent such as phosphorus oxychloride or thionyl chloride in a solvent such as methylene chloride at temperatures between 0 and the boiling point of the reaction mixture.
  • a halogen-introducing agent such as phosphorus oxychloride or thionyl chloride in a solvent such as methylene chloride
  • the subsequent conversion of a compound of the general formula I which contains a haloalkyl group into a corresponding aminoalkyl compound of the general formula I is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride or acetonitrile or in an excess of the amine used as solvent and optionally in the presence of a tertiary organic base Temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 20 and 80 ° C.
  • Triphenylphosphine / azodicarboxylic acid ethyl ester at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably at temperatures between 0 and 150 ° C.
  • Contains amino group in a corresponding 1-pyrrolo compound of general formula I is preferably carried out in a solvent such as glacial acetic acid with 2,5-dimethoxy-tetrahydrofuran at temperatures between 20 and 150 ° C, preferably at temperatures between 100 and 150 ° C.
  • a solvent such as glacial acetic acid with 2,5-dimethoxy-tetrahydrofuran at temperatures between 20 and 150 ° C, preferably at temperatures between 100 and 150 ° C.
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be removed during the Implementation are protected by usual protective groups, which are split off after the implementation.
  • the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a hydroxyl group
  • an amino, alkylamino or imino group the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group additionally Consider phthalyl group.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali base
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is cleaved off, for example, by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C., but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C. , and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • the splitting off of a tert. -Butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by Treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • iodotrimethylsilane optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • a trifluoroacetyl radical is preferably split off by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C. or by treatment with sodium hydroxide solution optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be separated into their eis and trans isomers, and compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
  • the cis / trans mixtures obtained can be chromatographed into their eis and trans isomers, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates, according to methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physicochemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the enantiomers are separated preferably by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with a salt or derivative such as an ester or amide with the racemic compound forming optically active substance, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, for example on the basis of different solubilities, the free antipodes being obtained from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents can be released.
  • a salt or derivative such as an ester or amide
  • the racemic compound forming optically active substance in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) - menthol
  • optically active acyl radicals in amides are, for example, (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I thus obtained if they contain an acidic group such as a carboxy group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the compounds of the formula I according to the invention and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties, in particular that they inhibit the process of Aß formation in cells or the release of Aß from cells. Said ability was tested according to the test description below. The inhibition of Aß formation was checked using the following test system: Production of a suitable cell line ⁇ -secretase HTS:
  • H4 neuroglioma cells (accession number HTB 148 at the "American Type Culture Collection", Manassas, Virginia, USA) were transfected under standard conditions with the reporter construct pFRLuc (Stratagene), which carries the gene for the luciferase.
  • pFRLuc the reporter construct
  • the encoding soluble Gal4 an individual clone that had the highest luciferase activity was selected.
  • Aß-KKK / Gal4 construct a sequence was generated that contained the N-terminal signal sequence of the APP and the first 55 amino acids of Aß (Shoji et al, 1992), linked to the Gal4 coding sequence (Laughan, A and Gesteland, R Molec.
  • the cell clone obtained as described above was used for the second stable transfection with pcDNA3-Aß-KKK Gal4 or pcDNA3-Aß-KKK-ER and the selection with neomycin was carried out under standard conditions (Sambrook and Maniatis, 1989). Individual neomycin-resistant cell clones were examined for expression of the luciferase. The clones with the highest expression were used for the substance analyzes. All transfections were carried out using the Boehringer Mannheim Fugene transfection system according to the manufacturer's instructions.
  • HTS assay principle The double stable HTS cell line is sown on a 96/384 microtiter plate. If the cells become confluent, they are incubated with the respective test substance for a defined period of time. After incubation, the cell medium is removed and the luciferase enzyme activity is determined exactly according to the manufacturer of the test kit used (SteadyGlo, Promega). The presence of endogenous ⁇ -secretase activity in the H4 cells makes this
  • Gal4 Proteolytically cleaved substrate (Aß-KKK Gal4), whereby the transactivator Gal4 can detach from the membrane and get into the cell nucleus.
  • Gal4 binds to Gal4-D A in the cell nucleus Binding domain of the reporter construct and thus activates the expression of the luciferase.
  • the substrate In the presence of a specific ⁇ -secretase inhibitor, the substrate cannot be cleaved and Gal4 remains, bound to the substrate, on the cell membrane, which leads to a reduction up to complete inhibition in the luciferase activity.
  • DMEM complete medium (10% FCS, 1% glutamine, 1% penicillin / streptomycin) at a dilution of 1: 5.
  • the cells are incubated for 24 to 48 hours (depending on the cell clone and dilution used) at 37 ° C., 5% CO 2 and allowed to grow to 80-90% confluency. Now the test substance is added and incubated overnight (8-16h) at 37 ° C and 5% CO 2 .
  • the 96/384 well plates are equilibrated to room temperature (RT).
  • the kit "Steady-Glo" -Luciferase Assay System (Promega Catalog No. E2520) is used.
  • the Luciferase Assay Reagent is thawed and equilibrated to room temperature or freshly prepared (Luciferase Assay substrate dissolved in Luciferase Assay buffer).
  • the medium is aspirated from the cells. 100 ⁇ l (based on 96 well plates) of fresh complete medium are added per well. 100 ⁇ l (based on 96 well plates) of luciferase assay reagent are added and incubated for 5 min at RT. Now the luminescence For 384 well plates, the pipetted quantities are reduced accordingly.
  • the measured values are set in relation to the control and then determined from several measured values of the IC50.
  • the water phase is then extracted twice more with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are dried and concentrated.
  • the residue is separated by chromatography on a silica gel column with cyclohexane ethyl acetate (2: 1).
  • aqueous ammonia 9: 1: 1) (65) 2- (3,4-dichlorophenylamino) -4-methylamino-5 - [(ethoxycarbonylmethyl) aminocarbonylarnino] -pyrirnidine implementation with ethyl isocyanatoacetate, mp: 304 ° C ( 66) 2- (3,4-DicUo ⁇ henylamino) -4-methylamino-5-trifluoroacetylaminopyrimidine, mp: 222 ° C (67) 2- (3,4-DicMorphenylanMno) -4-methyla ⁇ nino-5- (imidazolidin-2 , 4-dion-3-yl) ⁇ yrimidine Prepared from the compound of Example 3 (65) by treatment with sodium methylate in methanol, mp: 301 ° C.
  • reaction mixture is chromatographed on a silica gel column with ethyl acetate methanol / concentrated aqueous ammonia (19: 1: 0.5), yield: 86 mg (30% of theory), mp: 350 ° C.
  • the compounds according to the invention can be administered orally, transdermally, intrathecally, by inhalation or parenterally and are present as active constituents in customary dosage forms, for example in compositions which essentially consist of an inert pharmaceutical carrier and an effective dose of the active ingredient, such as, for example, tablets, Dragees, capsules, wafers, powders, solutions, suspensions, emulsions, syrups, suppositories, transdermal systems etc.
  • An effective dose of Compounds according to the invention are between 1 and 5000, preferably between 10 and 1000, particularly preferably between 10-100 mg / dose in the case of oral use, and between 0.001 and 100, preferably between 0.1 and 10 mg / dose in the case of intravenous or intramuscular use.
  • Solutions which contain 0.01 to 1.0, preferably 0.1 to 0.5% active ingredient are suitable for inhalation.
  • the use of powders is preferred for mhalative application. It is also possible to use the compounds according to the invention as an infusion solution, preferably in a physiological saline or nutrient solution.
  • the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other active compounds according to the invention, if appropriate also in combination with other pharmacologically active compounds. Suitable forms of use are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, juices, emulsions or dispersible powders.
  • Corresponding tablets can be mixed, for example, by mixing the active ingredient (s) with known auxiliaries, for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or agents to achieve the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • auxiliaries for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or agents to achieve the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • auxiliaries for example inert diluents
  • coated tablets can be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents commonly used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers in order to achieve a depot effect or to avoid incompatibilities.
  • the coated tablet shell can also consist of several layers in order to achieve a depot effect, wherein the auxiliaries mentioned above for the tablets can be used.
  • Juices of the active substances or combinations of active substances according to the invention can additionally contain a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar and a taste-improving agent, for example flavorings such as vanillin or orange extract.
  • a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar
  • a taste-improving agent for example flavorings such as vanillin or orange extract.
  • Injection solutions are made in the usual way, e.g. with the addition of preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts
  • Ethylene diamine tetraacetic acid is produced and filled into injection bottles or ampoules.
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active ingredients can be produced, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as milk sugar or sorbitol, and encapsulating them in gelatin capsules.
  • inert carriers such as milk sugar or sorbitol
  • Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing them with carrier agents such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • a therapeutically effective daily dose is between 1 and 5000 mg, preferably 100-1000 mg per adult.
  • the finely ground active ingredient, milk sugar and part of the corn starch are mixed together.
  • the mixture is sieved, whereupon it is moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet-granulated and dried.
  • the granules, the rest of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together.
  • the mixture is pressed into tablets of suitable shape and size.
  • the finely ground active ingredient, part of the corn starch, milk sugar, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the rest of the corn starch and water to form a granulate which is dried and sieved.
  • the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate are added, the mixture is mixed and pressed into tablets of a suitable size.
  • the active ingredient, corn starch, milk sugar and polyvinylpyrrolidone are mixed well and moistened with water.
  • the moist mass is pressed through a sieve with a 1 mm mesh size, dried at approx. 45 ° C and then the granules are passed through the same sieve. After admixing magnesium stearate, domed dragee cores with a
  • the dragee cores thus produced are coated in a known manner with a layer consisting essentially of sugar and talc.
  • the finished coated tablets are polished with wax.
  • the substance and corn starch are mixed and moistened with water.
  • the moist mass is sieved and dried.
  • the dry granules are sieved and mixed with magnesium stearate.
  • the final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules.
  • the active ingredient is dissolved in water at its own pH or, if appropriate, at pH 5.5 to 6.5, and sodium chloride as the isotonic agent is added, the solution obtained is filtered pyrogen-free and the filtrate is filled into ampoules under aseptic conditions, which are then sterilized and sealed ,
  • the ampoules contain 5 mg, 25 mg and 50 mg of active ingredient.
  • the hard fat is melted.
  • the milled active substance is homogeneously dispersed at 40 ° C. It is cooled to 38 ° C and poured into weakly pre-cooled suppository molds.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft trisubstituierte Pyrimidine der Formel (I), worin Ra bis Re wie im Anspruch 1 definiert sind, welche zur Behandlung von Krankheiten, in denen β-Amyloid Modulatoren einen therapeutischen Nutzen entfalten, geeignet sind, deren Verwendung zur Herstellung eines Arznei-mittels mit den vorstehend erwähnten Eigenschaften, und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Neue trisubstituierte Pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und deren
Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft trisubstituierte Pyrimidine der Formel (I),
Figure imgf000002_0001
in der die Reste Ra bis Re die in der nachstehenden Beschreibung und in den Ansprüchen genannte Bedeutung haben, Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten, in denen die Proliferation von Zellen, insbesondere die von Endothelzellen, eine Rolle spielt, bzw. als Arzneimittel mit beta-Amyloid-modulierender Wirkung.
Hintergrund der Erfindung
Aggregation und Präzipitation von Proteinen sind an der Entstehung von verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson und Veitstanz (Engl.: „Chorea Huntington") beteiligt. Bei der Alzheimerschen Erkrankung aggregiert das Amyloid-ß-peptid (Aß) und führt zu unlöslichen senilen Plaques, welche einen der pathologischen Marker der Erkrankung darstellen. Aß entsteht durch proteolytische Spaltung eines Vorläuferproteins, dem Amyloid-Vorläuferprotein (Engl.: „amyloid precursor protein"; Engl: APP). Man unterscheidet zwei Stoffwechselwege des APP, den nicht a yloidogenen Weg und den amyloidogenen Weg. Im nicht amyloidogenen Metabolismus des APP spaltet die α-Sekretase innerhalb der Aß Region des APP und fuhrt damit zur Sekretion des löslichen N-terminalen Bereiches des
Proteins (α-APPs) sowie nach erfolgtem γ-Sekretase-Schnitt zur Freisetzung von p3. Dagegen führt der amyloidogene Weg zur Enstehung von Aß, indem zwei Proteasen den N-Terminus (ß-Sekretase) bzw. den C-Terminus (γ-Sekretase) von Aß generieren. In vivo ist Aß im humanen Plasma und der Zerebrospinalflüssigkeit nachzuweisen. Auch in Zellkultur kann sekretiertes Aß im Zellkulturüberstand in verschiedenen Zelltypen nachgewiesen werden, die APP oder Fragmente davon endogen exprimieren oder überexprimieren.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, die geeignet sind, (bevorzugt inhibitorisch) in den Prozeß der Aß-Entstehung oder Freisetzung aus Zellen eingreifen zu können, oder inhibitorisch die Aß-Aktivität zu reduzieren. Der vorliegenden Erfindung liegt schließlich die weitere Aufgabe zugrunde, Verbindungen bereitzustellen, die zur Vorbeugung oder Behandlung der Alzheimerschen Erkrankung wirkungsvoll eingesetzt werden können.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung Die vorstehenden Aufgaben werden durch die nachstehend definierten Verbindungen der Formel (I) gelöst.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um trisubstituierte Pyrimidine der Formel (I)
Figure imgf000003_0001
worin Ra ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
Rb eine durch die Reste Ri bis R5 substituierte Phenylgruppe, wobei Rj ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Ci .g-Alkyl-, Hydroxy- oder Ci _6-Alkoxygruppe, eine C3_7-Cycloalkyl-, C4_7-Cycloalkoxy- oder (C3_7-Cycloalkyl)alkylgruppe, welche im Cycloalkylteil jeweils durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein können, eine C2_5-Alkenyl-, C3_5-Alkenyloxy-, C2_5-Alkinyl- oder C3_5-Alkinyloxygruρρe, in denen der Vinyl- und Ethinylteil nicht mit einem Sauer Stoffatom verknüpft sein kann. eine Aryl-, Aryloxy-, Arylalkyl-, Arylalkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonyloxy-, Arylsulfenyl-, Arylsulfinyl-, Arylsulfonyl-, Arylalkylsulfenyl-, Arylalkylsulfinyl- oder Arylalkylsulfonylgruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl-, Methoxy-, Methylsulfenyl-, Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylgruppe, eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl-, Ethoxy-, Ethylsulfenyl-, Ethylsulfinyl- oder Ethylsulfonylgruppe, eine Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Azidogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 4- bis 7- gliedrige Alkyleniminogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 6- oder 7- gliedrige Alkyleniminogruppe, in der eine Methylengruppe in 4-Stellung zum Iminostickstoffatom durch den Rest W ersetzt ist, wobei
W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-Alkyl- imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Cyan-imino-,
N-Alkoxycarbonyl-imino- oder N-Alkylsulfonyl-iminogruppe darstellt, eine Formylamino-, N-Alkyl-formylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl- alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino- oder N-Alkyl-alkylsulfonylaminogruppe, eine Alkylcarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- oder Cyangruppe, eine Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe, eine durch R9 substituierte Alkyl- oder Alkoxygruppe, in denen
R9 eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylsulfenyl-,
Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- oder Cyanogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 4- bis 7- gliedrige Alkyleniminocarbonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 6- oder 7- gliedrige Alkyleniminocarbonylgruppe, in der eine Methylengruppe in 4-Stellung des Alkyleniminoteils durch den Rest W ersetzt ist, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 4- bis 7- gliedrige Alkyleniminogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 5- bis 7- gliedrige Alkyleniminogruppe, in der eine zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 6- oder 7- gliedrige Alkyleniininogruppe, in der eine Methylengruppe in 4-Stellung durch den Rest W ersetzt ist, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Formylamino-, N-Alkyl-formylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl- alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Perfluoralkylsulfonylamino-, N-Alkyl-perfluoralkylsulfonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycarbonylamino-, Cyanamino- oder
N-Alkyl-cyanaminogruppe bedeutet, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, Alkyl-, Alkoxy-, Fluoralkyl-, Fluoralkoxy- oder Cyangruppen oder R2 zusammen mit 3, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte
Methylendioxygruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte n-C3_6-Alkylengruppe, in der eine Methylengruppe durch den Rest W ersetzt sein kann, wobei W die für W vorstehend erwähnten Bedeutungen aufweist und zusätzlich eine Trifluoracetyliminogruppe darstellt, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-,
Hydroxy-, Alkoxy-, Trifluormethoxy- oder Cyanogruppe substituierte 1,3-Butadien- 1,4-diylengruppe, wobei die vorstehend erwähnten 1,3 -Butadien- 1,4-diylengruppen zusätzlich durch ein Fluor- oder Chloratom, durch eine Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein können, R4 und R5 jeweils unabhängig vonemanderWasserstoff-, Fluor- oder Chloratome oder R4 zusammen mit Ra, sofern R4 in o-Stellung zu dem durch Ra substituierten
Stickstoffatom steht, auch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte n-C2_4-Alkylengruppe darstellen, eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch R9 substituierte Ci .ό-Alkylgruppe, wobei R9 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine durch eine Fluormethyl-, Chlormethyl-, Brommethyl-, Difluormethyl- oder
Trifluormethylgruppe substituierte Methylgruppe, eine C3_7-Cycloalkyl-, (C3_7-Cycloalkyl)alkyl- oder Arylalkylgruppe, eine C3_5-Alkenyl- oder C3_5-Alkinylgruppe, in denen der Vinyl- und Ethinylteil nicht mit dem Stickstoffatom der RςNRd-Gruppe verknüpft sein kann, Rd ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, oder Rc zusammen mit R(j und dem mit ihnen verbundenen Stickstoffatom eine 3- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe oder eine 6- oder 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der eine Methylengruppe in 4-Stellung durch den Rest W ersetzt ist, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, und Re eine Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Azidogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der eine oder zwei zu dem Stickstoffatom benachbarte
Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können, wobei zusätzlich in dieser Alkyleniminogruppe eine CH2 Gruppe in 4-Stellung durch den Rest W ersetzt sein kann, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Formylamino-, N-Alkyl-formylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl- alkylcarbonylamino-, Di(alkylcarbonyl)amino-, (C3_7-Cycloalkyl)carbonylamino-, N-Alkyl- (C'3_7-cycloalkyl)carbonylamino-, (C3_7-Cycloalkyl)alkylcarbonylamino-, N-Alkyl- (C3 _7-cycloalkyl)alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, N-Alkyl-arylcarbonylamino-, Arylalkylcarbonylamino-, N-Alkyl-arylalkylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylamino-, N-Alkyl-heteroarylcarbonylamino-, Heteroarylalkylcarbonylamino-, N-Alkyl- heteroarylalkylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycarbonylamino-, Arylalkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-arylalkoxycarbonylamino-, Aryloxycarbonylamino-, N-Alkyl-aryloxycarbonylamino-, (C4_7-Cycloalkoxy)carbonylamino-, N-Alkyl- (C4_7-cycloalkoxy)carbonylamino-, (C3 _7-Cycloalkyl)alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl- (C3 _7-cycloalkyl)alkoxycarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Di(alkylsulfonyl)amino-, C3_7-Cycloalkylsulfonylamino-, N-Alkyl-C3_7-cyc- loalkylsulfonylamino-, (C3_7-Cycloalkyl)alkylsulfonylamino-, N-Alkyl- (C3 _7-cycloalkyl)alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-, N-Alkyl-arylsulfonylamino-, Arylalkylsulfonylamino-, N-Alkyl-arylalkylsulfonylamino-, Heteroarylsulfonylamino-, N-Alkyl-heteroarylsulfonylamino-, Heteroarylalkylsulfonylamino-, N-Alkyl- heteroarylalkylsulfonylamino-, Cyanamino- oder N-Alkyl-cyanaminogruppe, wobei zusätzlich die Alkylteile und Cycloalkylteile in den vorstehend erwähnten Gruppen durch den Rest R9 substituiert sein können, wobei R9 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und die Cycloalkylteile zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein können, eine (C5_7-Cycloalkyl)carbonylamino-, N-Alkyl-(C5_7-cycloalkyl)carbonylamino-,
(C5_7-Cycloalkyl)alkylcarbonylamino- oder N-Alkyl-
(C5_7-cycloalkyl)alkylcarbonylaminogruppe, in denen die Cycloalkylteile jeweils durch ein oder zwei Alkylgruppen substituiert sein können und zusätzlich eine Methylengruppe in den Cycloalkylteilen der vorstehend erwähnten Gruppen durch den Rest W ersetzt ist, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine C2-5-Alkenylcarbonylamino-, N-Alkyl-C2_5-alkenylcarbonylamino-,
C2_5-AlldnylcarbonylamMo-, N-Alkyl-C2_5-all nylcarbonylamino-,
Perfluoralkylcarbonylamino-, N-Alkyl-perfluoralkylcarbonylamino-, PercMoralkylcarbonylamino-, N-Alkyl-perchloralkylcarbonylamino-,
Perfluoralkylsulfonylamino- oder N-Alkyl-perfluoralkylsulfonylaminogruppe, eine gegebenenfalls im Alkyleniminoteil durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte
Alkyleniminocarbonylamino- oder N-Alkyl-alkyleniminocarbonylaminogruppe, wobei der
Alkyleniminoteil jeweils 4 bis 7-gliedrig ist, eine gegebenenfalls im Alkyleniminoteil durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte
Alkyleniminocarbonylamino- oder N-Alkyl-alkyleniminocarbonylaminogruppe, wobei der
Alkyleniminoteil jeweils 6- oder 7-gliedrig ist und jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung des Alkyleniminoteils durch den Rest W ersetzt ist, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine gegebenenfalls im Alkyleniminoteil durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte
Alkyleniminothiocarbonylamino- oderN-Alkyl-alkyle iminothiocarbonylaminogruppe, wobei der Alkyleniminoteil jeweils 4 bis 7-gliedrig ist, eine gegebenenfalls im Alkyleniminoteil durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte
Alkyleniminothiocarbonylamino- oder N-Alkyl-alkyleniminothiocarbonylaminogruppe, wobei der Alkyleniminoteil jeweils 6- oder 7-gliedrig ist und jeweils eine Methylengruppe in
4-Stellung des Alkyleniminoteils durch den Rest W ersetzt ist, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine R7N 8-CO-N 6- oder R7NR8-SO2-NR6-Gruppe, in denen
Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R7 und Rg jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder gegebenenfalls durch R9 substituierte Alkylgruppen, oder
Rö und R7 zusammen eine n-C2-3-Alkylengruppe und in Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch R9 substituierte Alkylgruppe darstellen, wobei R9 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Alkylgruppen substituierte Imidazolidin-2,4-dion- 1-yl- oder Jnidazolidin-2,4-dion-3-yl-Gruppe, wobei eine der Alkylgruppen durch R9 substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Alkylgruppen substituierte 1,3-Dihydro-imidazol- 2-on-l-yl-Gruppe, wobei eine der Alkylgruppen durch R9 substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituierte 2,4-Dihydro- l,2,4-triazol-3-on-2-yl- oder 2,4-Dihydro-l,2,4-triazol-3-on-4-yl-Gruppe, wobei eine der Alkylgruppen durch R9 substituiert sein kann, eine Ri4 Ri5)-Ri3C=N-Gruppe, in der
Ri 3 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder C3_7-Cycloalkylgrappe, Ri 4 und R15 jeweils unabhängig voneinander eine Alkylgruppe, oder R14 und Ri 5 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 4- bis
7-gliedrige Alkyleniminogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 6- oder 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der eine Methylengruppe in 4-Stellung durch den Rest W ersetzt ist, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, und R^3 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder C3_7-Cycloalkylgruppe darstellen,
Figure imgf000008_0001
Ri 6 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, C3_7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl- oder
Trichlormethylgruppe, Ri 7 und Rig, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder
Rj6 und Rjg zusammen eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen substituierte n-C3_5-Alkylengruppe und Rl7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder Ri 7 und Rjg zusammen eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen substituierte n-C2_4-Alkylengruppe und
Ri 6 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder C3_7-Cycloalkylgruppe darstellen, eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe substituierte (Rl9R2()PO)-NH-Gruppe, in der R\g und R20, die gleich oder verschieden sein können, Alkyl- oder Arylgruppen darstellen, eine durch R9 substituierte Alkyl- oder Alkoxygruppe, in denen R9 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Formyl-, Alkylcarbonyl-, l-(Hydroxyimino)alkyl-, l-(Alkoxyimino)alkyl-, Carboxy-,
Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- oder Cyanogruppe, eine Sulfo-, Alkoxysulfonyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige
Alkyleniminocarbonyl- oder Alkyleniminosulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 6- oder 7-gliedrige Alkyleniminocarbonyl- oder Alkyleniminosulfonylgruppe, in der eine Methylengruppe des Alkyleniminoteils in 4-Stellung durch den Rest W ersetzt ist, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Heteroaryl- oder Heteroarylalkylgruppe, eine am Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Alkoxy- C(=TSIH - oder Alkylsulfenyl-C(=NH)-Gruppe, eine R10N=C(ORι ι)-, R10N=C(SRι 1)-, RιoN=C(NH ιι)- oder R10N=C(N-Alkyl- NRj ι)-Gruppe, in denen
RjO und Rl 1 zusammen eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte n-C2_4-Alkylengruppe darstellen, eine gegebenenfalls durch ein bis drei Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe oder eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Cyano-, Alkoxycarbonyl- oder Arylalkoxycarbonylgruppe substituierte Amidinogruppe, die an den Stickstoffatomen zusätzlich durch eine oder zwei
Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeuten, deren Tautomeren, deren Stereoisomere oder deren physiologisch verträglichen Salze, wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine
Phenylgruppe zu verstehen ist, die jeweils durch R21 monosubstituiert, durch R22 mono-, dioder trisubstituiert oder durch R21 monosubstituiert und zusätzlich durch R22 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und 21 eine Cyano-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkylamino- carbonyl-,
Dialkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonyloxy-, Perfluoralkyl-, Perfluoralkoxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Phenylalkylcarbonylamino-, Phenylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, Phenylalkylsulfonylamino-,
Phenylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-phenylalkylcarbonylamino-, N-Alkyl-phenylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-phenylalkylsulfonylamino-, N-Alkyl-phenylsulfonylamino-, Amino sulfonyl-, Alkylamino sulfonyl-, Dialkylaminosulfonyl-, Pyrrolidino-. Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder
4-Alkyl-piperazinogruppe und R22 eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellen, wobei zwei Reste R22 sofern diese an benachbarte Koblenstoffatome gebunden sind, auch eine Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine 1,3-Bu- tadien-l,4-diylengruppe oder eine Methylendioxygruppe darstellen können, unter den Heteroarylteilen ein 5-gliedriger heteroaromatischer Ring mit einer Iminogruppe, einem Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein 5-gliedriger heteroaromatischer Ring mit einem Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein bis zwei Stickstoffatomen oder ein 5-gliedriger heteroaromatischer Ring mit einer Iminogruppe und ein bis drei Stickstoffatomen oder ein 6-gliedriger heteroaromatischer Ring mit ein bis drei Stickstoffatomen zu verstehen ist, wobei die vorstehend erwähnten 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe durch ein bis zwei Alkylgruppen oder durch eine Trifluormethylgruppe substituiert sein können, sowie, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Ra ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, Rb eine durch die Reste Rj bis R5 substituierte Phenylgruppe, wobei Rl ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Cι_6-Alkyl-, Hydroxy- oder Cj.g-Alkoxygruppe, eine C3_6-Cycloalkyl-, Cs.g-Cycloalkoxy- oder (C3_6-Cycloalkyl)alkylgruppe, welche im Cycloalkylteil jeweils durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein können, eine C2_5-Alkenyl-, C3_5-Alkenyloxy-, C2-5-Alkinyl- oder C3_5-Alkinyloxygruppe, in denen der Vinyl- und Ethinylteil nicht mit einem Sauerstoffatom verknüpft sein kann, eine Aryl-, Aryloxy-, Arylalkyl-, Arylalkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonyloxy-, Arylsulfenyl-, Arylsulfinyl-, Arylsulfonyl-, Arylalkylsulfenyl-, Arylalkylsulfinyl- oder Arylalkylsulfonylgruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl-, Methoxy-, Methylsulfenyl-, Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylgruppe, eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl-, Ethoxy-, Ethylsulfenyl-, Ethylsulfinyl- oder Ethylsulfonylgruppe, eine Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Azidogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 5- bis 6-gliedrige Alkyleniminogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 6- oder 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der eine Methylengruppe in 4-Stellung zum Iminostickstoffatom durch den Rest W ersetzt ist, wobei
W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-Alkyl- imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Cyan-imino-, N-Alkoxycarbonyl-imino- oder N-Alkylsulfonyl-iminogruppe darstellt, eine Formylamino-, N-Alkyl-formylamino-, Alkylcarbonylamino-, K-Alkyl- alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino- oder N-Alkyl-alkylsulfonylaminogruppe, eine Alkylcarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- oder Cyangruppe, eine Amino sulfonyl-, Alkylamino sulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe, eine durch R9 substituierte Alkyl- oder Alkoxygruppe, in denen R9 eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylsulfenyl-,
Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- oder Cyanogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 6- oder 7-gliedrige
Alkyleniminogruppe, in der eine Methylengruppe in 4-Stellung durch den Rest W ersetzt ist, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Formylamino-, N-Alkyl-formylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl- alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Perfluorallcylsulfonylamino-, N-Alkyl-perfluoralkylsulfonylaniino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycarbonylamino-, Cyanamino- oder N-Alkyl-cy- anaminogruppe darstellt,
R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Difluormethyl-, Difluormethoxy- oder Cyangruppen oder R2 zusammen mit R3, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte
Methylendioxygruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte n-C3_6-Alkylengruppe, in der eine Methylengruppe durch den Rest W ersetzt sein kann, wobei W die für W vorstehend erwähnten Bedeutungen aufweist und zusätzlich eine Trifluoracetyliminogruppe darstellt, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-,
Alkoxy-, Trifluormethoxy- oder Cyanogruppe substituierte 1,3-Butadien- 1,4-diylengruppe, wobei die vorstehend erwähnten l,3-Butadien-l,4-diylengruppen zusätzlich durch ein Fluor- oder Chloratom, durch eine Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein können, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratome darstellen, Rc eine Ci.g-Alkylgruppe, welche durch eine oder mehrere Hydroxy-, Alkoxy-,
Dialkylaminogruppe substituiert sein kann, Rd ein Wasserstoffatom oder eine C\. - Alkylgruppe, und Re eine Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Azidogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der eine oder zwei zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können, wobei zusätzlich in der Alkyleniminogruppe eine Methylengruppe in 4-Stellung zum Iminostickstoffatom durch den Rest W ersetzt sein kann, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Formylamino-, N-Alkyl-formylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl- alkylcarbonylamino-, Di(alkylcarbonyl)amino-, (C3.7-Cycloalkyl)carbonylamino-5 N-Alkyl-(C3_7-cycloalkyl)carbonylamino-, (C3_7-Cycloalkyl)alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-(C3_7-cycloalkyl)alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, N-Alkyl- arylcarbonylamino-, Arylalkylcarbonylamino-, N-Alkyl-arylalkylcarbonylamino-,
Heteroarylcarbonylamino-, N-Alkyl-heteroarylcarbonylamino-, Heteroarylalkylcarbonylamino-, N-Alkyl-heteroarylalkylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycarbonylamino-, Arylalkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-arylalkoxycarbonylamino-, Aryloxycarbonylamino-, N-Alkyl-aryl- oxycarbonylamino-, (C4_7-Cycloalkoxy)carbonylamino-, N-Alkyl-
(C4_7-cycloalkoxy)carbonylamino-, (C3 _7-Cycloalkyl)alkoxycarbonylamino-, N- Alkyl- (C3_7-cycloalkyl)alkoxycarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl- alkylsulfonylamino-, Di(alkylsulfonyl)amino-, C3_7-Cycloalkylsulfonylamino-, N-Alkyl- C3 _7-cycloalkylsulfonylamino-, (C3 _7-Cycloalkyl)alkylsulfonylamino-, N-Alkyl- (C3_7-cycloalkyl)alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-, N-Alkyl-arylsulfonylamino-,
Arylalkylsulfonylamino-, N-Alkyl-aiylalkylsuffonylamino-, Heteroarylsulfonylamino-, N-Alkyl-heteroarylsulfonylamino-, Heteroarylalkylsulfonylamino-, N-Alkyl- heteroarylalkylsulfonylamino-, Cyanamino- oder N-Alkyl-cyanaminogruppe, wobei jeweils der Alkylteil dieser Gruppen durch den Rest R9 substituiert sein kann und R9 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und wobei die Cycloalkylteile dieser Gruppen durch ein oder zwei Alkylgruppen substituiert sein können und zusätzlich eine CH2 Gruppe in den Cycloalkylteilen der vorstehend erwähnten Gruppen durch den Rest W ersetzt ist, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine C2_5-Alkenylcarbonylamino-, N-Alkyl-C2_5-alkenylcarbonylamino-, C2-5-Alkinylcarbonylamino-, N-Alkyl-C2_5-alkinylcarbonylamino-,
Perfluoralkylcarbonylamino-, N-Alkyl-perfluoralkylcarbonylamino-, Perchloralkylcarbonylamino-, N-Alkyl-perchloralkylcarbonylamino-, Perfluoralkylsulfonylamino- oder N-Alkyl-perfluoralkylsulfonylaminogruppe, eine gegebenenfalls im Alkyleniminoteil durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte Alkyleniminocarbonylamino- oder N-Alkyl-alkyleniminocarbonylaminogruppe, wobei der Alkyleniminoteil jeweils 4 bis 7-gliedrig ist, eine gegebenenfalls im Alkyleniminoteil durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte Alkyleniminocarbonylamino- oder N- Alkyl- alkyleniminocarbonylaminogruppe, wobei der Alkyleniminoteil jeweils 6- oder 7-gliedrig ist und jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung des Alkyleniminoteils durch den Rest W ersetzt ist, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine gegebenenfalls im Alkyleniminoteil durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte Alkyleniminothiocarbonylamino- oder N-Alkyl- alkylemmmothiocarbonyla inogruppe, wobei der Alkyleniminoteil jeweils 4- bis 7-gliedrig ist, eine gegebenenfalls im Alkyleniminoteil durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte Alkyleniminothiocarbonylamino- oder N-Alkyl- alkyleniminothiocarbonylaminogruppe, wobei der Alkyleniminoteil jeweils 6- oder
7-gliedrig ist und jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung des Alkyleniminoteils durch den Rest W ersetzt ist, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Rτ Rg-CX-NR6 oder R7NR -Sθ2-NR6-Grupρe, in denen Rß ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder gegebenenfalls durch R9 substituierte Alkylgruppen oder Rg und R7 zusammen eine n-C2_3-Alkylengruppe und Rg ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch R9 substituierte Alkylgruppe darstellen, wobei R9 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und X O oder S bedeutet, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppen substituierte Imidazolidin-2,4-dion-l-yl- oder Imidazolidin-2,4-dion-3 -yl-Gruppe,
Figure imgf000014_0001
Ri 3 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder C3_7-Cycloalkylgruppe, Rj4 und R15, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine
Alkylgruppe, oder
R14 und R15 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 6- oder 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der eine
Methylengruppe in 4-Stellung durch den Rest W ersetzt ist, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, und R13 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder C3_7-Cycloalkylgruppe darstellen,
Figure imgf000015_0001
l6 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, C3„7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl- oder Trichlormethylgruppe,
Ri 7 und R^g jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, oder
Ri 6 und Ri g zusammen eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen substituierte n-C3_5-Alkylengruppe, und
Rj7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, oder
R1 und Rjg zusammen eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen substituierte n-C2-4-Alkylengruppe, und
R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder C3_7-CycIoalkylgruppe darstellen, eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe substituierte (R19R2oPO)-NH-Gruppe, in der
Ri 9 und R20> die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen darstellen, eine durch R9 substituierte Alkyl- oder Alkoxygruppe, in denen R9 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eineFormyl-, Alkylcarbonyl-, l-(Hydroxyimino)alkyl-, l-(Alkoxyimino)alkyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- oder Cyanogruppe, eine Sulfo-, Alkoxysulfbnyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder
Dialkylaminosulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminocarbonyl- oder Alkyleniminosulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 6- oder 7-gliedrige Alkyleniminocarbonyl- oder Alfyleniinmosulfonylgruppe, in der eine Methylengruppe des Alkyleniminoteils in 4-Stellung durch den Rest W ersetzt ist, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Heteroaryl- oder Heteroarylalkylgruppe, eine am Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Alkoxy- C(=NH - oder Alkylsulfenyl-C(=NH)-Gruppe, eine R10N=C(ORι 1)-, Ri oN=C(SRι 1)-, Ri oN=C(NHRι 1)- oder Ri 0N=C(N-Alkyl- NRj ι)-Grupρe, in denen RlO und Rn zusammen eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte n-C2_4-Alkylengruppe darstellen, eine gegebenenfalls durch ein bis drei Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe oder eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Cyano-, Alkoxycarbonyl- oder Arylalkoxycarbonylgruppe substituierte Amidinogruppe, die an den Stickstoffatomen zusätzlich durch eine oder.zwei Alkylgruppen substituiert sein kann, unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die jeweils durch R21 monosubstituiert, durch R22 mono-, dioder trisubstituiert oder durch R21 monosubstituiert und zusätzlich durch R22 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und R21 eine Cyano-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonyloxy-, Perfluoralkyl-, Perfluoralkoxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Phenylalkylcarbonylamino-, Phenylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, Phenylalkylsulfonylamino-,
Phenylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-phenylalkylcarbonylamino-, N-Alkyl-phenylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-phenylalkylsulfonylamino-, N-Alkyl-phenylsulfonylamino-, Amino sulfonyl-, Alkylaminosulfonyl-, Dialkylaminosul- fonyl-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder 4-Alkyl- piperazinogruppe und R22 eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellen, wobei zwei Reste R22 sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine 1,3-Bu- tadien- 1 ,4-diylengruppe oder eine Methylendioxygruppe darstellen können, unter den Heteroarylteilen ein 5-gliedriger heteroaromatischer Ring mit einer Iminogruppe, einem Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein 5-gliedriger heteroaromatischer Ring mit einem Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein bis zwei Stickstoffatomen oder ein 5-güedriger heteroaromatischer Ring mit einer Iminogruppe und ein bis drei Stickstoffatomen oder ein 6-gliedriger heteroaromatischer Ring mit ein bis drei Stickstoffatomen zu verstehen ist, wobei die vorstehend erwähnten 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe durch ein bis zwei Alkylgruppen oder durch eine Trifluormethylgruppe substituiert sein können, sowie, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, eine durch die Reste Rj bis R5 substituierte Phenylgruppe, wobei R ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe, eine C3_g-Cycloalkyl- oder C5_g-Cycloalkoxygruppe, eine C2-4-Alkenyl-, C3_4-Alkenyloxy-, C2_4-Alkinyl- oder C3_4-Alkinyloxygruppe, in denen der Vinyl- und Ethinylteil nicht mit einem Sauerstoffatom verknüpft sein kann, eine Phenyl-, Phenyloxy-, Phenylalkyl-, Phenylalkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfonyloxygruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe, eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxygruppe, eine Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Azidogruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder 4-Methyl- piperazinogruppe, eine Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino- oder
N-Alkyl-alkylsulfonylaminogruppe, eine Alkylcarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- oder Cyangruppe, eine Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylamino sulfonylgruppe, eine durch R9 substituierte Alkyl- oder Alkoxygruppe, wobei
R9 eine Hydroxy-, C 1 - Alkoxy-, Amino-, C 1 _2~ Alkylamino-, Di-(C \ _2-alkyl)- amino-, Carboxy-, Cι _2- Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci _2-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι_2-alkyl)-aminocarbonyl~ oder Cyangruppe, eine 4- bis 6-gliedrige Alkyleniminogruppe, eine Morpholino-, Piperazino- oder 4-Methyl-piperazinogruppe, eine Alkylcarbonylamino-, N-Methyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Methyl-alkylsulfonylamino-, Alkoxycarbonylamino- oder N-Methyl- alkoxycarbonylaminogruppe darstellt, R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Methoxy-,
Trifluormethyl- oder Cyangruppe, R3 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, oder
R2 zusammen mit R3, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine Methylendioxygruppe, eine n-C3_5-Alkylengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Imino-, N-Methyl-imino- oder N-Trifluoracetyl-iminogruppe ersetzt sein kann, oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe substituierte l,3-Butadien-l,4-diylengruppe, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Fluoratome darstellen,
Rc eine eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe, welche durch eine Hydroxy-, Alkoxy-,
Dialkylaminogruppe substituiert sein kann, Rd ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, und Re eine Nitro-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, 4-Methyl-piperazino-, 2-Oxo- pyrrolidino-, 2-Oxo-piperidino-, 2,5-Dioxo-pyrrolidino- oder 2,6-Dioxo- piperidinogruppe, eine Formylamino-, N-Alkyl-formylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl- alkylcarbonylamino-, C3_6-Cycloalkylcarbonylamino-, N-Alkyl- C3_6-cycloalkylcarbonylamino-, (C3_6-Cycloalkyl)alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-
(C3_6-cycloalkyl)alkylcarbonylamino-, Phenylcarbonylamino-, N-Alkyl- phenylcarbonylamino-, Phenylalkylcarbonylamino-, N-Alkyl- phenylalkylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycarbonylamino-, Phenylalkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-phenylalkoxycarbonylamino-, Phenyl- oxycarbonylamino-, N-Alkyl-phenyloxycarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl- alkylsulfonylamino-, Di(methylsulfonyl)amino-, C3.g-Cycloalkylsulfonylamino-, N-Alkyl-C3.g-cycloalkylsulfonylamino-, (C3 _6-Cycloalkyl)alkylsulfonylamino-, N- Alkyl-^ _6-cycloalkyl)alkylsutfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, N-Alkyl- phenylsulfonylamino-, Phenylalkylsulfonylamino-, N-Alkyl-phenylalkylsulfonylamino-, Cyanamino-, N-Alkyl-cyanamino-, Trifluoracetylamino-, N-Alkyl-trifluoracetylamino-,
Trifluormethylsulfonylamino- oder -Alkyl-trifluormethylsulfonylaminogruppe, eine Alkylcarbonylamino- oder -Alkyl-alkylcarbonylaminogruppe, wobei jeweils der Alkylteil der Alkylcarbonylgruppe durch den Rest R9 substituiert ist, wobei R9 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Pyrrolidinocarbonylamino-, Piperidinocarbonylamino-, Homopiperidinocarbonylamino-, Morpholinocarbonylamino-,
Homomorpholinocarbonylamino-, Piperazinocarbonylamino-, 4-Alkylcarbonylpiperazinocarbonylamino-, 4-Alkylsulfonylpiperazinocarbonylamino- oder 4-Alkyl-piperazinocarbonylaminogruppe, die jeweils am Carbonylaminoteil durch eine Alkylgruppe substituiert sein können, eine Pyrrolidinothiocarbonylamino-, Piperidinothiocarbonylamino-,
Morpholinothiocarbonylamino-, Piperazinothiocarbonylamino- oder 4-Alkylpiperazinothiocarbonylaminogruppe, die jeweils am Thiocarbonylaminoteil durch eine Alkylgruppe substituiert sein können, eine R7NR8-CO-NR6- oder R7NR8-Sθ2-NR6-Gruppe, in denen R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R7 und Rg jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder gegebenenfalls durch R9 substituierte Alkylgruppen, oder Rö und R7 zusammen eine n-C2-3-Alkylgrupρe, und
Rg Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch R9 substituierte Alkylgruppe darstellen, wobei R9 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Imidazolidin-2,4-dion-l-yl oder
Imidazolidin-2,4-dion-3 -yl-Gruppe, eine (R^ R^-R^C^N-Gruppe, in der
R^3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R^4 und Ri 5 jeweils unabhängig voneinander eine Alkylgruppe oder
Ri 4 und Ri 5 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder 4-Alkyl- piperazinogruppe darstellen,
Figure imgf000019_0001
R\ß eine Alkyl- oder Trichlormethylgruppe,
Rl7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und R\ g ein Wasserstoffatom darstellen, eine gegebenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe substituierte Dialkylphosphinylaminogruppe, in der die Alkylsubstituenten gleich oder verschieden sein können, eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- oder Cyangruppe, eine Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe, eine Pyrrolidinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Piperazinocarbonyl-, 4-Alkyl-piperazinocarbonyl-, Pyrrolidinosulfonyl-, Piperidinosulfonyl-, Morpholinosulfonyl-, Piperazinosulfonyl- oder 4-Alkyl- piperazinosulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Pyrrolyl-, Furyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, 1,2,4-Triazolyl-, Tetrazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, 1,3,4-Oxadiazolyl- oder 1,3,4-Thiadiazolylgruppe, eine R10N=C(ORπ)-, ιo =C(KBRπ)- oder ιoN=C(N-Alkyl-NRn)-Gruppe, in denen
RlO und l 1 zusammen eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte n-C2_3-Alkylengruppe darstellen, eine gegebenenfalls durch eine bis drei Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe oder eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Cyano-, Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe substituierte Amidinogruppe, die an den Stickstoffatomen zusätzlich durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, bedeuten, wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Phenylgruppen jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein können, sowie, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, RQ eine durch die Reste R\ bis R5 substituierte Phenylgruppe, wobei j ein Wasserstoff-, Fluor-, Clilor-, Brom- oder Jodatom, eine C 1.4- Alkyl-, Hydroxy- oder C 1.4- Alkoxygruppe, eine Ethinyl-, Phenyl-, Phenyloxy- oder Benzyloxygruppe, eine Methylsulfenyl-, Methylsulfmyl- oder Methylsulfonylgruppe, eine Trifluormethyl-, Trifluormethoxy- oder 1,1,2,2-Tetrafluorethoxygruppe, eine Nitro-, Dimethylamino- oder Azidogruppe, eine Morpholinogruppe, eine Acetylamino- oder Methylsulfonylaminogruppe, eine Acetyl-, Carboxy-, Cι_2-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl- oder Cyangruppe, eine Aminosulfonylgruppe, eine Cι_2- Alkylgruppe, die durch eine Methoxy-, Amino-, Cι_2-Alkylamino-, Di- (Cι_2-alkyl)-amino-, Carboxy-, Cχ_2- Alkoxycarbonyl, PyrroHdino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, 4-Methyl-piperazino-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino- oder Ci _4-Alkoxycarbonylaminogruppe substituiert ist, eine Ethoxygruppe, die in 2-Stellung durch eine Amino-, oder
Ci _4-Alkoxycarbonylaminogruppe, substituiert ist, R2 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Methylgruppe, R3 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder
R2 zusammen mit R3, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine n-C3_4-Alkylengruppe, eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch ein Methyloder Trifluoracetylgruppe substituierte -CH2CH2NHCH2CH2-Gruppe oder eine 1 ,3 -Butadien- 1 ,4-diylengruppe, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff- oder Fluoratome darstellen, Rc eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe, welche endständig durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Dimethylaminogruppe substituiert sein kann,
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Re eine Nitro- oder Aniinogruppe, eine Formylamino-, C 1.4- Alkylcarbonylamino-, Cyclopropylcarbonylamino-, Phenylcarbonylamino-, Cι_3-Alkoxycarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino-, Phenyloxycarbonylaniino-, C 1.4- Alkylsulfonylamino-, N-Methyl-methylsulfonylamino-,
Di(methylsuffonyl)amino-, Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfonylamino-, Tri- fluoracetylamino-, Dimethylamino sulfonylamino-, Dimethylphosphinylamino-, 1-Iminoethylamino-, l-Imino-2,2,2-trichlorethylamino- oder N',N'-Dimethyl- N-formamidinogruppe, eine Pyrrolidbocarbonylamino-, Piperidinocarbonylamino-, Homo- piperidinocarbonylamino-, Mo holinocarbonylamino-, Piperazinocarbonylamino-, 4-Methylpiperazinocarbonylamino- oder 4-Acetylpiperazinocarbonylaminogruppe, die jeweils am Carbonylaminoteil durch eine Methylgruppe substituiert sein können, eineMorpholinothiocarbonylaminogruppe, eine R7 Rg-CO- R6-Gruppe, in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, und R und Rg jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder
C 1-3 -Alkylgruppen, wobei die Alkylgruppen endständig durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Dimethylamino- oder Cι_2-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein können, oder Rg und R7 zusammen eine n-C2_3-Alkylengruppe, und Rg ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen, eine Imidazolidin-2,4-dion-3 -yl-Gruppe, eine Carboxy-, C _2- Alkoxycarbonyl- oder Cyangruppe, eine Aminosulfonyl-, Methylamino sulfonyl- oderDimethylaminosulfonylgruppe, eine 1-Pyrrolyl- oder 5-Tetrazolylgruppe, bedeuten, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
Bevorzugt sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
Ra und
Figure imgf000022_0001
unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R^ eine durch ein oder zwei Fluor oder Chloratome substituierte Phenylgruppe,
Rc eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe, welche endständig durch eine Dimethylaminogruppe substituiert sein kann, bedeuten, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
Erfindungsgemäß von herausragender Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen
Formel (I), in denen Re eine Nitro- Acetylamino-, Trifluoracetylamino-, Methylsufonamino- oder Aminogruppe bedeutet, oder für einen Harnstoff-Rest der Formel
R7NRg-CX-NR6, steht, worin
Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy oder Dimethylamino substituierte Alkylgruppen, oder Rg und R7 zusammen eine n-C2_3-Alkylengruppe, und
Rg ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy oder
Diamethylamino substituierte Alkylgruppe darstellen, oder R7 und Rg zusammengenommen für eine C4_g-Alkylendiylgruppe stehen, wobei eine oder zwei nicht benachbarte CH2 Gruppen durch -O-, -S- oder -NR23- ersetzt sein können, worin R23 für ein Wasserstoffatom, eine C 1.3 -Alkylgruppe oder
C _3-Alkanoylgruppe steht, und X O oder S bedeutet, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
Als im Rahmen der vorliegenden Erfindung besonders bedeutsam sind die nachstehend genannten Verbindungen zu nennen: 2-(4-Chloranuino)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin 2-(3,4-DicMorarühno)-4-methylamino-5-amino-pyrimidin 2-(3,4-DicMoranil o)-4-methylamino-5-methylsulfonamino-pyrimidin 2-(3,4-Dichloranilino)-4-(3-dimethylanιinopropyl)-amino-5-nitro-pyrimidin 2-(3,4-Dichloranilino)-4-methylamino-5-acetamido-pyrimidin 2-(3,4-DicWoranilino)-4-methylamino-5-( -methyl-N-methylsulfonylamino)-pyrimidin 2-(3,4-DicWoranilino)-4-methylamino-5-(2-oxo-imidazolidin-l-yl)-pyrimidin 2-(3,4-DicWoranilino)-4-methylamino-5-(morpholin-l-ylcarbonylamino)-pyrimidin 2-(3,4-Dichloramlmo)-4-methylamino-5-(N2,N2-dimethylureido)-ρyrirnidin 2-[N-(3,4-Dichlorphenyl)-N-methylamino]-4-methylan ino-5-(2-oxo-iπιidazolidin-l-yl)- pyrimidin 2-(3 ,4-DicWoramlino)-4-methylamino-5-(2-oxo-tetrahydropyrimidin- 1 -yl)-pyrimidin 2-(3,4-Dichloranilino)-4-methylamino-5-ureido-pyrimidin
2-(3,4-DicWoranilmo)-4-dimethylamino-5-(morpholin-l-ylcarbonylamino)-pyrimidin 2-(3,4-Dic orarύlmo)-4-ethylammo-5-(morpholin-l-ylcarbonylammo)-pyrimidin 2-(3 -Chloranilino)-4-methylamino-5 -(morpholin- 1 -ylcarbonylamino)-pyrimidin 2-(3,4-Dic oraniUno)-4-methylammo-5-(pyrrolidin-l-ylcarbonylamino)-pyrimidin 2-(3 ,4-DicUoraniHno)-4-methylan ino-5-(4-methylpiperazin- 1 -ylcarbonylamino)-pyrimidin 2-(3,4-DicUorarύlino)-4-methylam o-5-|N2,N2-di-(2-methoxyethyl)-ureido]-pyrimidin 2-(3,4-Dic oranilino)-4-methylarmno-5-(azepanyl-l-carbonylarnino)-pyrimidin 2-(3,4-Dicωorarülino)-4-methylan ino-5-(N2,N2-diethylureido)-pyrimidin 2-(3 ,4-DicUoranüino)-4-methylamino-5-(piperazin- 1 -ylcarbonylamino)-pyrimidin 2-(3,4-Dichloranilino)-4-methylan ino-5-(4-acetylpiperazin-l-ylcarbonylamino)-pyrirnidin 2-(3,4-DicUoranilino)-4-methylamino-5-[N2-methyl-N -(2-hydroxyethyl)-ureido]-pyri- midin
2-(3,4-DicUoraniUno)-4-methylanιino-5-(morpholin-l-ylt ocarbonylamino)-pyrimidin 2-(3,4-DicWorarύlino)-4-methylanu^o-5-(2,2,2-trifluoracetamido)-pyrimidin 2-(3,4-Dic orarιilino)-4-methylaπüno-5-[N2-methyl-N2-(2-dimethylaminoethyl)-ureido]- pyrimidin
2-(3,4-DicWoranilino)-4-methylamino-5-[N -methyl-N2-(3-dimethylaminopropyl)-ureido]- pyrimidin sowie deren Salze.
Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in From der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden
Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren - wie beispielsweise Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren - beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure - oder organische Säuren - wie beispielsweise Oxal-, Fumar-, Diglycol- oder Methansulfonsäure.
Als Alkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden soweit nicht anders definiert verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit Ibis 4 betrachtet. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl. Sofern nicht anders genannt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propyl und Butyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Dementsprechend umfaßt die Bezeichnung Propyl die beiden isomeren Reste n-Propyl und iso-Propyl und die Bezeichnung Butyl n-Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl und tert.- Butyl. Gegebenfalls werden zur Bezeichnung der vorstehend genannten Alkylreste auch gängige Abkürzungen wie Me für Methyl, Et für Ethyl etc. verwendet.
Als Alkylengruppen werden verzweigte und unverzweigte Alkylenbrücken mit 1 bis 4 betrachtet. Beispielsweise werden genannt: Methylen, Ethylen, Propylen und Butylen Sofern nicht anders genannt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propylen und Butylen sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Dementsprechend umfaßt die Bezeichnung Propylen die beiden isomeren Brücken n-Propylen und Dimethylmethylen und die Bezeichnung Butylen die isomeren Brücken n-Butylen, 1-Methylpropylen, 2-Methylpropylen, 1.1- Dimethylethylen und 1.2-Dimethylethylen.
Als Alkenylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen genannt, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, wie zum Beispiel Vinyl (soweit keine unbeständigen Enamine oder Enolether gebildet werden), Propenyl, iso-Propenyl und Butenyl.
Als Halogen wird im allgemeinen Fluor, Chlor, Brom oder Jod bezeichnet. Sofern nichts anderes angegeben ist, gilt Chlor als im Rahmen der vorliegenden Erfindung als bevorzugt. "=O" bedeutet ein über eine Doppelbindung verknüpftes Sauerstoffatom.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung zielt auf die Verwendung der vorstehend definierten Verbindungen der Formel (I) als Arzneimittel. Insbesondere zielt die vorliegende Erfindung auf die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen, in denen durch Eingreifen (bevorzugt Inhibition) in den Prozeß der Aß-Entstehung oder Freisetzung aus Zellen, ein therapeutischer Nutzen erzielt werden kann. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die vorstehend genannte Verwendung von Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung der Alzheimerschen Krankheit. Weiterhin Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen Formel I, deren Tautomeren, deren Stereoisomere oder deren physiologisch verträglichen Salze, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, in denen die Proliferation von Zellen, insbesondere die von Endothelzellen, eine Rolle spielt, und Verfahren zu ihrer Herstellung, .
Ein synthetischer Zugang zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kann unter Anwendung unterschiedlicher Methoden, gegebenenfalls in Anlehnung an oder unter Verwendung von konventionellen chemischen Synthesemethoden wie nochfolgend detaillierter beschrieben erfolgen.
In der Regel werden die Verbindungen der Formel (I) hergestellt, indem man: a. eine Verbindung der Formel
R c
Figure imgf000026_0001
in der
Rc bis Re wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind und Z eine Austrittsgruppe darstellt, mit einem Amin der Formel
H-(RaNRb) (in) worin Ra und Rfc wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind, umsetzt.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base, z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumhydroxid, oder einer tertiären organischen Base, z.B. Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oderPyridin, wobei letztere gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie eines Kupfersalzes, eines entsprechenden Amin-hydro- halogenids oder Alkalihalogenids bei Temperaturen zwischen 0 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel III durchgeführt werden, b. Eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000027_0001
in der
R^, Rj und Re, wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind, und Z2 eine Austrittsgruppe darstellt, mit einem Amin der Formel
H-(RcNRd) (V) worin Rc und R(j wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind, umsetzt.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base, z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumhydroxid, oder einer tertiären organischen Base, z.B. Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder Pyridin, wobei letztere gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie eines Kupfersalzes, eines entsprechenden Amin-hydro- halogenids oder Alkalihalogenids bei Temperaturen zwischen 0 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel V durchgeführt werden. c. zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der Re eine Aminogruppe darstellt, eine Verbindung der Formel I, worin Re eine Nitrogruppe bedeutet, reduziert wird und gegebenenfalls eine erfindungsgemäß so erhaltene Verbindung der Formel I mit einer freien Amino- oder Iminogruppe, durch Umsetzung mit einem Elektrophil ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Isocyanaten, Isothiocyanaten, Carbonsäuren, Sulfonsäuren oder deren reaktiven Derivaten in eine entsprechende Verbindung der Formel I überführt. Die Reduktion -wird zweclαnäßigerweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Palladium/Kohle oder Raney- ickel in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar, mit Metallen wie Eisen, Zinn oder Zink in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure oder Salzsäure, mit Salzen wie Eisen(JJ)sulfat, Zinn(II)chlorid, Natriumsulfid, Natriumhydrogensulfit oder
Natriumdithionit, oder mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, durchgeführt.
Eine so erhaltene Verbindung der Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der Formel I überführt; und/oder eine so erhaltene Verbindung der Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Amidierung mit einer entsprechendem Acetiminoderivat in eine entsprechende Amidinoverbindung der Formel I überführt; und/oder eine so erhaltene Verbindung der Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der Formel I übergeführt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, mittels Amidierung in ein entsprechendes Amid der Formel I übergeführt wird und/oder erforderlichenfalls eine während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendete Schutzgruppe abspaltet; und/oder gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Stereoisomere auftrennt; und/oder eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, überführt.
Die nachträgliche Acylierung oder Sulfonylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid, Anhydrid oder Isocyanat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt. Diese kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N^'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1 -Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Thionyldiimidazol oder
Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt werden.
Die nachträgliche Veresterung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder besonders vorteilhaft in einem entsprechenden Alkohol gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1 -Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin,
N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenyl-phosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan mit einem Alkylierungsmittel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester, z.B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Die nachträgliche reduktive Alkylierung wird mit einer entsprechenden Carbonylverbindung wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Aceton oder Butyraldehyd in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH- Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylierung wird jedoch vorzugsweise in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Amidierung wird durch Umsetzung eines entsprechenden reaktionsfähigen Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Amin gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Eisessig, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, wobei das eingesetzte Amin gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder mit einer entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, O-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat, N,N'-Dicyclohexylcarbodiirnid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiiιm^/-N-Hydroxysuccinimid oder 1 -Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino- pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z.B. in Wasser, Wasser/Pyridin, Aceton, Methylenchlorid, Essigsäure, Essigsäure/ Acetanhydrid, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 100°C durchgeführt.
Zur Herstellung einer entsprechenden Sulfinylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z.B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure bei 0 bis 20°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50°C oder mit m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid, Chloroform oder Dioxan bei -20 bis 80°C, mitNatriummetaperjodat in wäßrigem Methanol oder Ethanol bei -15 bis 25°C, mit Brom in Eisessig oder wäßriger Essigsäure gegebenenfalls in Gegenwart einer schwachen Base wie Natriumacetat, mit N-Bromsuccinimid in Ethanol, mit tert.Butylhypochlorit in Methanol bei -80 bis -30°C, mit Jodbenzodichlorid in wäßrigem Pyridin bei 0 bis 50°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20°C und mit Sulfurylchlorid in Methylenchlorid bei -70°C, der hierbei erhaltene Thioether-Chlor-Komplex wird zweckmäßigerweise mit wäßrigem Ethanol hydrolysiert.
Zur Herstellung einer Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation ausgehend von einer entsprechenden Sulfinylverbindung zweckmäßigerweise mit einem oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels oder ausgehend von einer entsprechenden Sulfenylverbindung zweckmäßigerweise mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z.B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig/-
Acetanhydrid, Trifluoressigsäure oder in Ameisensäure bei 20 bis 100°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Trifluoressigsäure, Methylenchlorid oder Chloroform bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure, Natriumperjodat oder Kaliumpermanganat in Essigsäure, Wasser/Schwefelsäure oder in Aceton bei 0 bis 20°C.
Ein so gegebenenfalls erhaltenes Gemische aus einer entsprechenden Sulfinyl- und Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I wird gewünschtenfalls anschließend nach bekannten Methoden, beispielsweise mittels Chromatographie, aufgetrennt.
Die nachträgliche Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Tetrazolgruppe enthält, wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 80 und 150°C, vorzugsweise bei 120 und 130°C, durchgeführt. Hierbei wird zweckmäßigerweise die erforderliche Stickstoffwasserstoffsäure während der Umsetzung aus einem Alkaliazid, z.B. aus
Natriumazid, in Gegenwart einer schwachen Säure wie Ammoniumchlorid freigesetzt. Die Umsetzung kann auch mit einem anderen Salz oder Derivat der Stickstoffwasserstoffsäure, vorzugsweise mit Aluminiumazid oder Tributylzinnazid, erfolgen, wobei man dann die gegebenenfalls so erhaltene Tetrazolverbindung aus dem im Reaktionsgemisch enthaltenem Salz durch Ansäuern mit einer verdünnten Säure wie 2N Salzsäure oder 2N Schwefelsäure freisetzt.
Die nachträgliche Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine
Hydroxyalkylgruppe enthält, in eine entsprechende Halogenalkylverbindung wird vorzugsweise mit einem halogeneinführenden Mittel wie Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen 0 und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Die nachträgliche Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Halogenalkylgruppe enthält, in eine entsprechende Aminoalkylverbindung der allgemeinen Formel I wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Acetonitril oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins als Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart einer teriären organischen Base bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Hydroxyethylaminocarbonylaminogruppe enthält, in ein entsprechendes Imidazolidinon der allgemeinen Formel I wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie
Triphenylphosphin/Azodicarbonsäureethylester bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine
Aminogruppe enthält, in eine entsprechende 1-Pyrroloverbindung der allgemeinen Formel I wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Eisessig mit 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuranbei Temperaturen zwischen 20 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 100 und 150°C, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofüran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal- ladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert. -Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge- mische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischchemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi- scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mit- tel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine saure Gruppe wie eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln II bis V sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere die, daß sie den Prozeß der Aß-Entstehung in Zellen oder die Freisetzung von Aß aus Zellen inhibieren . Besagte Fähigkeit wurde gemäß der nachfolgenden Testbeschreibung untersucht. Überprüfl wurde die Hemmung der Aß-Bildung mit Hilfe des folgenden Testsystem: Herstellung einer geeigneten Zellinie γ-Sekretase HTS :
H4 Neurogliomazellen (Hinterlegungsnummer HTB 148 bei der „American Type Culture Collection", Manassas, Virginia, USA) wurden unter Standardbedingungen mit dem Reporterkonstrukt pFRLuc (Stratagene) transfiziert, das das Gen für die Luciferase trägt. Durch transiente Transfektionsexperimente mit pcDNA3-Gal4, das für das lösliche Gal4 codiert, wurde ein individueller Klon ausgewählt, der die höchste Lucifearse Aktivität aufwies. Zur Herstellung des Aß-KKK/Gal4-Konstrukts wurde eine Sequenz, die die N-terminale Signalsequenz des APP und die ersten 55 Aminosäuren von Aß (Shoji et al, 1992) enthielt, mit der Gal4 kodierenden Sequenz (Laughan, A and Gesteland, R Molec. Cell Biol., 1984, 4: 260- 267) durch gentechnische Methoden verbunden und in den Expressionsvektor pcDNA3neo (Invitrogen) kloniert. Dieses Konstrukt wurde als pcDNA3-AßKKK/Gal4 bezeichnet. Um ein ER-Retentionssignal in das Substrat der γ-Sekretase einzufügen, wurden die letzten Nukleotide des Gal4 durch gentechnische Methoden so verändert, daß sie für die Aminosäuren KKLI codierten. Dieses Konstrukt wurde Aß-KKK-ER genannt. Der wie oben beschrieben erhaltene Zellklon wurde für die zweite stabile Transfektion mit pcDNA3-Aß-KKK Gal4 oder pcDNA3- Aß-KKK-ER eingesetzt und die Selektion mit Neomycin unter Standardbedingungen (Sambrook and Maniatis, 1989) durchgeführt. Einzelne Neomycin resistente Zeilklone wurden auf Expression der Luciferase untersucht. Die Klone mit der höchsten Expression wurden für die Substanz- Analysen eingesetzt. Alle Transfektionen wurden mit dem Fugene- Transfektionssystem von Boehringer Mannheim nach den Angaben des Herstellers durchgeführt.
HTS Assay Prinzip Die doppelt stabile HTS Zellinie wird auf eine 96/384 Mikrotiterplatte ausgesät. Bei Konfluenz der Zellen werden diese mit der jeweiligen Testsubstanz für einen definierten Zeitraum inkubiert. Nach Inkubation wird das Zellmedium abgenommen und die Luziferase- Enzymaktivität exakt nach Angaben des Herstellers des verwendeten Testkits (SteadyGlo, Promega) bestimmt. Durch die Anwesenheit einer endogenen γ-Sekretaseaktivität in den H4 Zellen wird das
Substrat (Aß-KKK Gal4) proteolytisch gespalten, wobei sich der Transaktivator Gal4 aus der Membran lösen und in den Zellkern gelangen kann. Im Zellkern bindet Gal4 an die Gal4-D A Bindungsdomäne des Reporterkonstrukts und aktiviert somit die Expression der Luziferase. Bei Anwesenheit eines spezifischen γ-Sekretase-Inhibitors kann das Substrat nicht gespalten werden und Gal4 verbleibt, am Substrat gebunden, an der Zellmembran, was zu einer Reduktion bis hin zur vollständigen Inhibitio in der Luziferaseaktivität führt.
Zellen werden auf 96/384 Loch-Platten in DMEM Vollmedium (10%FCS, 1% Glutamin, 1% Penicillin/ Streptomycin) ausgesät in einer Verdünnung von 1:5. Die Zellen werden 24 bis 48 h (je nach verwendetem Zeilklon und Verdünnung) bei 37°C, 5% CO2 inkubiert und bis 80-90% Konfluenz wachsen gelassen. Nun wird die Testsubstanz zugegeben und über Nacht (8- 16h) bei 37°C und 5% CO2 inkubiert. Die 96/384 Loch-Platten werden auf Raumtemperatur (RT) equilibriert. Das Kit „Steady-Glo"-Luciferase Assay System (Promega Katalog Nr. E2520) wird verwendet. Die Luciferase Assay Reagenz wird aufgetaut und auf Raumtemperatur equilibriert bzw. frisch angesetzt (Luciferase Assay-Substrat in Luciferase Assay-Puffer gelöst). Das Medium wird von den Zellen abgesaugt. Es werden lOOμl (bezogen auf 96 Loch- Platten) frisches Vollmedium pro Vertiefung zugegeben. Es werden lOOμl (bezogen auf 96 Loch-Platten) Luciferase Assay-Reagenz zugegeben und 5 min bei RT inkubiert. Nun wird die Lumineszenz gemessen. Für 384 Loch-Platten werden die pipettierten Mengen entsprechend reduziert.
Die Messwerte werden ins Verhältnis zur Kontrolle gesetzt und dann aus mehreren Messwerten der IC50 bestimmt.
Die sich für die erfindungsgemäßen Verbindungen ergebenden IC50-Werte sind Tabelle 1 zu entnehmen.
Tabelle 1:
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Die nachfolgenden Synthesebeispiele dienen ledighch der exemplarischen Erläuterung ohne den Gegenstand der Erfindung auf selbige zu beschränken.
Beispiel I
2-(4-ChlorphenylaminoV4-thiocyanato-5-nitro-pyrimidin
Zu 15,9 g 2-Chlor-4-thiocyanato-5-nitro-pyrimidin in 210 ml Toluol werden bei höchstens 10°C 19,7 g 4-Chloranilin in 70 ml Ethanol innerhalb von 15 Minuten zugegeben. Es wird 30 Minuten bei 10°C nachgerührt, der Feststoff wird abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 19,0 g (84 % der Theorie), Smp: 224-226°C
Analog Beispiel I wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 2-(3,4-Dicωorphenylamino)-4-thiocyanato-5-nitro-pyrirnidin, Smp: 240-242°C
Beispiel II
2-CMor-4-methylamdno-5-methoxycarbonyl-pyrimidin
Zu 13 g 2,4-Dichlor-5-methoxycarbonyl-pyrimidin und 4,7 g Methylamin-hydrochlorid in 500 ml Aceton werden bei 0 bis 5°C innerhalb einer Stunde 19, 1 g Kaliumcarbonat in 50 ml
Wasser zugetropft. Danach wird eine Stunde im Eisbad gerührt. Das Aceton wird im Vakuum weitgehend abgezogen und der Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt.
Anschließend wird die Wasserphase noch zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan Essigester (2: 1) getrennt.
Ausbeute: 8,8 g (69 % der Theorie), Smp: 121°C
Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 2-CMor-4-methylaπüno-5-trifluormethyl-pyrimidin, Smp: 123°C
(2) 2-Chlor-4-methylamino-5-cyan-pyrimidin, Smp: 161°C
(3) 2-CMor-4-methylamino-5-methylaminosulfonyl-pyrimidin
Hergestellt aus 2,4-Dichlor-5-chlorsulfonyl-pyrimidin und Methylamin in Methylenchlorid bei
-15°C, Rf-Wert: 0,43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 20:1) (4) 2-CHor-4-methylamino-5-methylsulfenyl-pyrimidin, Smp: 130°C
(5) 2-Chlor-4-methylan ino-5-(4-methoxybenzylsulfenyl)-pyrimidin, Rf-Wert: 0,62 (Kieselgel;
Cyclohexan/Essigester = 2:1)
(6) 2-Methylsulfenyl-4-methylam o-5-nitro-6-dimethylamino-pyrimidin
Ausgangsmaterial: 2-Methylsulfenyl-4-methylamino-5-nitro-6-chlor-pyrimidin, Smp: 128- 132°C
(7) 2-Methylsulfenyl-4,6-bis(methylamino)-5-nitro-pyrimidin, Smp: 193-196°C
(8) 2-Methylsulfenyl-4-methylamino-5-nitro-6-amino-pyrimidin, Smp: 279-281°C
(9) 2-Methylsulfenyl-4-methylarnino-5-nitro-6-methoxy-pyrimidin, Smp: 140°C Beispiel in 3-(tert.Butyloxycarbonylaminomethyl)-4-chlor-anilin a) 2-Aminomethyl-4-chlor-nitrobenzol Hergestellt aus 3-Cyan-4-chlor-nitrobenzol durch Umsetzung mit Boran-Dimethylsulfid in Tetrahydrofuran. Rf-Wert: 0,18 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:1) b) 3 -(tert.Butyloxycarbonylaminomethyl)-4-chlor-nitrobenzol
Hergestellt aus 3-Cyan-4-chlor-nitrobenzol durch Umsetzung mit Pyrrokohlensäure-di- tert.butylester in Dioxan/Natronlauge, Smp: 77°C c) 3 -(tert.Butyloxycarbonylaminomethyl)-4-chlor-anilin
Hergestellt aus 3-(tert.Butyloxycarbonylaminomethyl)-4-chlor-nitrobenzol durch Hydrierung in Methanol bei Raumtemperatur in Gegenwart von Platin auf Kohle, Smp: 75-77°C
Beispiel TV
4-(tert.Butyloxycarbonylaminomethyl)-anilin
Hergestellt aus 4-(tert.Butyloxycarbonylaminomethyl)-nitrobenzol durch Hydrierung in
Methanol bei Raumtemperatur in Gegenwart von Palladium/Kohle (10 % Palladium).
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Beispiel V
3-[2-(tert.Butyloxycarbonylamino)ethoxy]-anilin a) 3-[2-(tert.Butyloxycarbonylamino)ethoxy]-nitrobenzol
Hergestellt aus 3-(2-Aminoethoxy)-nitrobenzol-hydrochlorid durch Umsetzung mit Pyrrokohlensäure-di-tert.butylester in Dioxan in Gegenwart von wäßriger Natronlauge, Rf- Wert: 0,70 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:1) b^ 3-[2-(tert.Butyloxycarbonylamino)ethoxy]-anilin ■ Hergestellt aus 3-[2-(tert.Butyloxycarbonylamino)ethoxy]-nitrobenzol durch Hydrierung in
Methanol bei Raumtemperatur in Gegenwart von Platin/Kohle, Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:1)
Beispiel VI 4-r2- tert.Butyloxycarbonylamino ethoxy]-anilin a) 4-[2-(tert.Butyloxycarbonylamino)ethoxy]-nitrobenzol
Hergestellt analog der Verbindung des Beispiels Va), Rf-Wert: 0,18 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol 5 %ige Kochsalzlösung = 6:4) b) 4-[2-(tert.Butyloxycarbonylamino ethoxy]-anilin Hergestellt analog der Verindung des Beispiels Vb), Rf-Wert: 0,13 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Beispiel Vn
2-Methylsulfinyl-4-methylan mo-5-phenyl-pyrirnidin und 2-Methylsulfonyl-4-methylamino- 5 -phenyl-pyrimidin a 2-Methylsulfenyl-4-chlor-5 -phenyl-pyrimidin
Hergestellt aus 2-Methylsulfenyl-4-hydroxy-5-phenyl-pyrimidin durch Umsetzung mit
Phosphoroxychlorid bei Rückflußtemperatur, Smp: 99°C b) 2-Methylsulfenyl-4-methylamino-5-phenyl-pyrimidin Hergestellt aus 2-Methylsulfenyl-4-chlor-5-phenyl-pyrimidin durch Umsetzung mit Methylamin in Ethanol bei 90°C, Rf-Wert: 0,63 (Kieselgel; Methylenchlorid Methanol = 20:1) c) 2-Methylsulfinyl-4-methylamino-5-phenyl-pyrimidin und 2-Methylsulfonyl-4-methylamino-
5 -phenyl-pyrimidin
Hergestellt aus 2-Methylsulfenyl-4-methylamino-5-phenyl-pyrimidin durch Umsetzung mit 3-Chlor-peroxybenzoesäure in Methylenchlorid, Rf-Wert: 0,33 und 0,43 (Kieselgel;
Methylenchlorid/Methanol = 20:1)
Beispiel VUI
2-Methylsulfonyl-4-methylamino-5-chlor-pyrimidin a) 2-Methylsulfenyl-4-methylaιnino-5-cMor-pyrirnidin
Hergestellt aus 2-Methylsulfenyl-4,5-dichlor-pyrimidin durch Umsetzung mit Methylamin in
Ethanol bei 90°C, Smp: 241°C, Rf-Wert: 0,59 (Kieselgel; Cyclohexan Essigester = 2:1) b) 2-Methylsulfonyl-4-methylamino-5-chlor-pyrimidin
Hergestellt aus 2-Methylsulfenyl-4-methylamino-5-chlor-ρyrimidin durch Umsetzung mit Natriumperjodat in Eisessig/Wasser, Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol =
9:1)
Beispiel LX 2-Methylsulfinyl-4-methylamino-5-methoxy-pyrimidin und 2-Methylsulfonyl-4-methylamino- 5 -methoxy-pyrimidin a) 2-Methylsulfenyl-4-methylamino-5 -methoxy-pyrimidin
Hergestellt aus 2-Methylsulfenyl-4-chlor-5-methoxy-pyrimidin durch Umsetzung mit Methylamin in Ethanol bei 90°C, Rf-Wert: 0,22 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1) b) 2-Methylsulfinyl-4-methylamino-5 -methoxy-pyrimidin und 2-Methylsulfonyl- 4-methylamino-5 -methoxy-pyrimidin
Hergestellt aus 2-Methylsulfenyl-4-methylamino-5-methoxy-pyrimidin durch Umsetzung mit Natriumperjodat in Eisessig/Wasser, Rf-Wert: 0,24 und 0,39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol konz. wäßriges Ammoniak = 20: 1 :0, 1)
Beispiel X
2-Methylsulfinyl-4-methylamino-5-methyl-pyrimidin a) 2-Methylsulfenyl-4-methylamino-5-methyl-pyrimidin Hergestellt aus 2-Methylsulfenyl-4-chlor-5-methyl-pyrimidin durch Umsetzung mit Methylamin in Ethanol bei 100°C, Smp: 134°C, Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol =
40:1) b) 2-Methylsulfinyl-4-methylamino-5-methyl-pyrimidin
Hergestellt aus 2-Methylsulfenyl-4-methylamino-5-methyl-pyrimidin durch Umsetzung mit 3-Chlor-peroxybenzoesäure in Methylenchlorid, Rf-Wert: 0,23 (Kieselgel;
Methylenchlorid/Methanol konz. wäßriges Ammoniak = 20:1:0,1)
Beispiel XI
2-Methylsulfinyl-4-methylamino-5 -fluor-pyrimidin und 2-Methylsulfonyl-4-methylamino- 5 -fluor-pyrimidin a) 2-Methylsulfenyl-4-methylamino-5-fluor-pyrirnidin
Hergestellt aus 2-Methylsuhcenyl-4-chlor-5-fluor-pyrimidin durch Umsetzung mit Methylamin in Ethanol bei 100°C, Rf-Wert: 0,53 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges
Ammoniak = 20:1:0,1) b) 2-Methylsulfmyl-4-methylamino-5-fluor-pyrimidin und 2-Methylsulfonyl-4-methylamino-
5 -fluor-pyrimidin Hergestellt aus 2-Methylsulfenyl-4-methylamino-5-fluor-pyrimidin durch Umsetzung mit 3-Chlor-peroxybenzoesäure in Methylenchlorid, Rf-Wert: 0,27 und 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 20:1)
Beispiel XII
2.4-Dichlor-5-(4-methoxybenzylsulfenylVpyrimidin a) 2-Methylsulfenyl-4-hydroxy-5-(4-methoxybenzylsulfenyl)-pyrimidin
Hergestellt aus 4-Methoxybenzylsulfenyl-essigsäuremethylester und Ameisensäureethylester in Gegenwart von Natrium und anschließender Umsetzung mit S-Methylisothioharnstoff-sulfat in Ethanol, Rf-Wert: 0,4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.wäßriges Ammoniak = 20:1:0,1) b) 2.4-Dihydroxy-5-(4-methoxybenzylsuffenyl)-pyrimidin
Hergestellt aus 2-Methylsulfenyl-4-hydroxy-5-(4-methoxybenzylsulfenyl)-pyrimidin durch Behandeln mit Salzsäure, Smp: 277°C c) 2.4-Dichlor-5-(4-methoxybenzylsulfenyl)-pyrimidin
Hergestellt aus 2,4-Dihydroxy-5-(4-methoxybenzylsulfenyl)-pyrimidin durch Behandeln mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart von N,N-Diethylanilin, Rf-Wert: 0,78 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1)
Beispiel XJJI
2-Methylsulfinyl-4.6-bis-(methylamino)-5-nitro-pyrimidin
Hergestellt aus 2-Methylsulfenyl-4,6-bis(methylamino)-5-nitro-pyrimidin durch Umsetzung mit m-Chlorperbenzoesäure, Rf-Wert: 0,36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 3:1)
Beispiel XFV
2-Methylsulfinyl-4-methylamino-5-nitro-6-amino-pyrimidin
Hergestellt aus 2-Methylsulfenyl-4-methylamino-5-nitro-6-amino-pyrimidin durch Umsetzung mit m-Chlor-perbenzoesäure, Smp: 229-234°C
Beispiel XV
2-Methylsulfinyl-4-methylamino-5-nitro-6-dimethylamino-pyrimidin Hergestellt aus 2-Methylsulfenyl-4-methylamino-5-nitro-6-dimethylamino-pyrirnidin durch Umsetzung mit m-Chlorperbenzoesäure, Rf-Wert: 0,33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Beispiel XVI
2-Methylsulfonyl-4-methylamino-5-nitro-6-methoxy-pyrimidin
Hergestellt aus 2-Methylsulfenyl-4-methylanιmo-5-nitro-6-methoxy-pyrimidin durch
Umsetzung mit Natriumperjodat in Essigsäure, Rf-Wert: 0,24 (Kieselgel; Methylenchlorid)
Beispiel 1
2-(3.4-Dichlorphenylamino)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin
6,47 g 2-Chlor-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin und 11,7 g 3,4-Dichlor-anilin werden in 60 ml
Sulfolan innerhalb von 45 Minuten in einem Ölbad auf 160°C erhitzt. Nach 40 Minuten Rühren bei dieser Temperatur wird abgekühlt und das Reaktionsgemisch auf 600 ml Eiswasser gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Der Rückstand wird eine Stunde mit 100 ml Essigester gerührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Essigester gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 9,8 g (90 % der Theorie), Smp: 271 -273 °C
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 2-(4-CWorphenylamino)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 235-237°C
(2) 2-Phenylamino-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 266°C
(3) 2-(4-CUor-3-fluor-phenylamino)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 246°C
(4) 2-[N-(4-Chlorphenyl)-methylamino]-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 180°C (5) 2-(4-CMor-2-fluor-phenylamino)-4-methylaπύno-5-nitro-pyrimidin, Smp: 232°C
(6) 2-(2-Trifluormethylphenylamino)-4-methylam o-5-nitro-pyrirnidin, Smp: 134°C
(7) 2-(3,4,5-TricWorphenylam o)-4-methylaιnmo-5-nitro-pyrimidin, Smp: 307°C
(8) 2-(3-Cωor-4-fluorphenylam o)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 243°C
(9) 2-(N-Methyl-phenylanιmo)-4-methylan ino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 128°C (11) 2-(2-Methylphenylamino)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 242°C
(12) 2-(3-Methylphenylammo)-4-methylammo-5-nitro-pyrimidin, Smp: 254°C
(15) 2-(4-Methylphenylammo)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 238°C
(16) 2-(2-Methoxyphenylammo)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 247°C (17) 2-(3-Methoxyphenylamino)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 174°C
(18) 2-(4-Methoxyphenylammo)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 239°C
(19) 2-(4-Bromphenylamino)-4-methylamino-5-nitro-pyrirnidin, Smp: 235°C
(20) 2-(4-Fluorphenylamino)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 210°C (21) 2-(2-C orphenylamino)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 190°C
(22) 2-(3-Cyanphenylamino)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 250-255°C
(23) 2-[4-{pimethylamino)phenylanüno]-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 253°C
(24) 2-(3-Trifluormethylphenylamino)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 179°C
(25) 2-(3-GWorphenylamino)-4-methylamino-5-nitro-pyrirnidin, Smp: 244°C (26) 2-(4-Trifluormethylphenylamino)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 257°C
(27) 2-(4-Jodphenylamino)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 259°C
(28) 2-(3,4-Difluorphenylamino)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 256°C
(29) 2-(3,4-Dimethylphenylamino)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 245°C
(30) 2-(4-CWor-3-trifluormethylphenylamino)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin> Smp: 239°C (31) 2-(4-CWor-3-methylphenylamino)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 247°C
(32) 2-(4-CUor-3-cyanphenylamino)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 280-283°C
(33) 2-(3-Brom-4-chlorphenylanuno)-4-methylammo-5-nitro-pyrimidin, Smp: 265°C (34) 2-[3-(tert.Butyloxycarbonylaminomethyi)-4-cUθ henylamino]-4-methylanιino-5-nitro- pyrimidin Durchführung in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin, Smp: 195°C
(36) 2-(4-CUorphenylammo)-4-dimethylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 198°C
(40) 2-(3,4-DicMo henylammo)-4-dimethylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 208°C
(41) 2-(3,4-DicMo henylamino)-4-methylamino-5-nitro-6-methyl-pyrimidin, Smp: 220-222°C (43) 2-(3-Trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl-amino)-4-methylamino- 5-nitro-pyrimidin, Smp: 242-243 °C
(45) 2-[4-(tert.Bu1yloxycarbonylaminomethyl)-phenylamino]-4-methylaιmno-5-nitro-pyrimidin Durchführung in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin, Smp: 260°C (47) 2-[4-[2-(tert.Butyloxycarbonylamino)ethyl]-phenylamino]-4-methylamino-5-nitro- pyrimidin Durchführung in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin, Rf-Wert: 0,52 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1) (48) 2-[3-(Aminomethyl)-phenylamino]-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin-dihydrochlorid,
Smp: >350°C, Rf-Wert: 0,58 (Reversed Phase Kieselgel; Acetonitril/Wasser = 1 : 1 mit 1 %
Trifluoressigsäure)
(49) 2-(4-Azidophenylamino)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin Durchführung in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin, Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel;
Petrolether/Essigester = 4:1), Massenspektrum: M"1" = 286
(53) 2-[3-[2-(tert.Butyloxycarbonylamino)ethoxy]phenylamino]-4-methylamino-5-nitro- pyrimidin
Durchführung in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin, Smp: 193°C (54) 2-(4-CWorphenylamino)-4-methylaιmno-5-nitro-6-methyl-pyrimidin, Smp: 196-201°C
(55) 2-[4-[2-(tert.Butyloxycarbonylamino)ethyl]-phenylamino]-4-methylamino-5-nitro- pyrimidin
Durchführung in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin, Smp: 70-71°C
(57) 2-(4-Ethylphenylamino)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 228°C (58) 2-(4-Isopropylphenylanύno)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 236°C
(59) 2-(4-Phenoxyphenylamino)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 227°C
(60) 2-(5-Indanylamino)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 233°C
(61) 2-(4-Butoxyphenylamino)-4-methylanιino-5-nitro-pyrirnidin, Smp: 211°C
(62) 2-(4-tert.Butylphenylaπιmo)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 229°C (63) 2-(4-Ethoxyphenylamino)-4-methylammo-5-nitro-pyrirnidin, Smp: 220°C
(64) 2-(4-Morpholinophenylamino)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 253°C (65)' 2-(4-Benzyloxyphenylamino)-4-methylanύno-5-nitro-pyrimidin, Smp: 246°C
(66) 2-(4-Acetylamino-phenylamino)-4-methylammo-5-nitro-pyrimidin, Smp: 289°C
(67) 2-(3-Nitrophenylam o)-4-methylammo-5-nitro-pyrimidin, Smp: 269°C (68) 2-(4-Biphenylylamino)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 300-302°C
(69) 2-(4-Methylsulfenyl-phenylamino)-4-methylamino-5-mtro-pyrimidin, Smp: 250°C
(70) 2-(2-Naphthylamino)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 286°C
(71) 2-(4-Acetylphenylamino)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 295°C
(72) 2-(4-Ammosulfonyl-phenylammo)-4-methylammo-5-mtro-pyrimidin, Smp: 323°C (73) 2-(3-Ammocarbonyl-phenylamino)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 317°C
(74) 2-[3-(l, l,2,2-Tetrafluorethoxy)phenylamino]-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 218°C (75) 2-[4-(2-Methoxycarbonylethyl)phenylammo]-4-methylam o-5-nitro-pyrimidin, Smp: 211°C
(76) 2-(3-Ethoxycarbonylphenylamino)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 201-202°C (78) 2-[4-(2-tert.Butoxycarbonylaminoethoxy)phenylamino]-4-methylammo-5-mtro-pyτimidin Durchführung in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin, Smp: 205-207°C, Rf-Wert:0,37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 20:1:0,1)
(85) 2-(4-Butylphenylamino)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 207°C
(86) 2-(4-Trifluormethoxyphenylammo)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 201°C
(87) 2-(3-Et nylphenylamino)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 239°C (88) 2-[4-(Ethoxycarbonylmethyl)phenylamino)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 226°C (89) 2-(l,2,3,4-TetrahydrocMnoHn-l-yl)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 138-140°C
(90) 2-(Pentafluorphenylammo)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 212-215°C
(91) 2-(3-Carboxyphenylammo)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: >380°C (Zers.), Massenspektrum: M+ = 289 (92) 2-[(4-Methylsulfonylaminophenyl)ammo]-4-methylaιnino-5-nitro-pyrimidm, Rf-Wert: 0,78 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:4), Massenspektrum: MT1" = 338 (95) 2-(3-Azido-4-cWoι henylamino)-4-methylarnino-5-nitro-pyrimidin, Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1) (97) 2-(4-Cωor-3-jodphenylamino)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 252-254°C
Beispiel 2
2-(4-CMorphenylamino)-4-methylarnino-5-amino-pyrimidin
3,0 g 2-(4-CMorphenylamino)-4-methylamino-5-mtro-pyrimidin werden in 300 ml Methanol und 150 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 1 g Platin auf Kohle (5 % Platin) eine Stunde bei einem Wasserstoffdruck von 50 psi hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit 40 ml Wasser versetzt und 30 Minuten gerührt. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,27 g (85 % der Theorie), Smp: 188-190°C
Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 2-(3,4-DicUorphenylannno)-4-methylamino-5-amino-pyrimidin, Smp: 225-227°C
(2) 2-(3,4-Dic orphenylammo)-4-isopropylamino-5-amino-pyrimidin, Smp: 160°C (3) 2-(3,4-DicUoι^henylamino)-4-butylamino-5-amino-pyrimidin, Smp: 144°C
(4) 2-(3,4-DicUorphenylanύno)-4-[3-(dimethylamino)propylamino]-5-amino-pyrimidin, Smp: 113-115°C
(6) 2-(4-CWor-2-fluorphenylanιmo)-4-methylamino-5-amino-pyrimidin, Smp: 210°C (7) 2-(3,4-Dic orphenylamino)-4-(2-methoxyethylan no)-5-ammo-pyrimidin, Smp: 177°C
(8) 2-(4-tert.Butylphenylamino)-4-methylamino-5-amino-pyrimidin, Smp: 213°C
(9) 2-(3,4-DicWorphenylamino)-4-dimethylammo-5-amino-pyrimidin, Rf-Wert: 0,71 (Kieselgel; Essigester/Methanol = 9:1)
(10) 2-(3,4-DicUo henylam o)-4-ethylamino-5-amino-pyrimidin, Smp: 170°C (11) 2-(3,4-Dic orphenylanuno)-4-[(2-dimethylamino-ethyl)amino]-5-amino-pyrimidin, Rf- Wert: 0,35 (Kieselgel; Essigester/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 9:1:1)
(12) 2-(2-C orphenylamino)-4-methylamino-5-amino-pyrimidin, Smp: 236°C
(13) 2-Phenylamino-4-methylamino-5-amino-pyrimidin, Smp: 156°C
(14) 2-(3-CMo henylamino)-4-methylamino-5-amino-pyrimidin, Smp: 169°C (15) 2-(3,4-Dimethylphenylan no)-4-methylamino-5-amino-pyrimidin, Smp: 172°C (16) 2-(5-Indanylamino)-4-methylamino-5-amino-pyrimidin, Smp: 163°C
Beispiel 3 2-(4-CMo henylamino)-4-methylamino-5-formylamino-pyrimidin 200 mg 2-(4-CWorphenylammo)-4-methylamino-5-amino-pyrimidin werden in 5 ml
Ameisensäure 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingeengt und anschließend der Rückstand mit 15 ml Wasser verrührt. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, mit 15 ml Ethanol kurz aufgekocht, abgekühlt, erneut abgesaugt und nach Waschen mit heißem Ethanol getrocknet. Ausbeute: 71 mg (34 % der Theorie), Smp: 250-253°C
Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 2-(3,4-DicMorphenylammo)-4-methylamino-5-formylamino-pyrimidin, Smp: 250-25 FC (2) 2-(3,4-Dicluorphenylammo)-4-methylamino-5-[(bis-methylsulfonyl)ammo]-pyrirm Durchführung mit Methansulfonylchlorid/Pyridin, Smp: 226-228°C
(3) 2-(3,4-Dichlorphenylamino)-4-methylamino-5-methylsulfonylammo-pyrimidin Durchführung mit Methansulfonylchlorid/Pyridin, Smp: 263-266°C (4) 2-(3 ,4-DicWorphenylanüno)-4-methylamino-5-acetylamino-pyrimidin Durchführung mit Acetanhydrid/Triethylamin, Smp: 267°C (7) 2-(4-CWorphenylamino)-4-[2-(acetylamino)ethylamino]-5-nitro-pyrimidin Durchführung mit Acetanhydrid/Triethylamin, Smp: 224-226°C (8) 2-(4-CMoφhenylamino)-4-[2-(methansulfonylamino)ethylamino]-5-nitro-pyrimidin Durchführung mit Methansulfonylchlorid/Triethylamin, Smp: 231-235°C (9) 2-(4-CMorphenylamino)-4-[3-(acetylammo)propylamino]-5-nitro-pyrimidin Durchführung mit Acetanhydrid/Pyridin, Rf-Wert: 0,44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) (10) 2-(4-Chloi henylamino)-4-[3-(methansulfonylammo)propylarnino]-5-nitro-pyrimidin Durchführung mit Methansulfonylchlorid/Pyridin, Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
(11) 2-(4-C orphenylamino)-4-[4-(acetylamino)butylamino]-5-nitro-pyrimidin, Durchführung mit Acetanhydrid/Pyridin , Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) (12) 2-(4-CWorphenylammo)-4-[4-(methansulfonylamino)butylammo]-5-nitro-pyrimidin
Durchführung mit Acetanhydrid/Pyridin, Rf-Wert: 0,56 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
(15) 2-(3-Methylsulfonylaminomethyl-4-chlor-phenylam o)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin Durchführung mit Methansulfonsäurechlorid/Triethylaπύn, Smp: 250°C (17) 2-(3,4-Dic o henylamino)-4-methylamino-5-ethylsulfonylamino-pyrimidin Durchführung mit Ethylsulfonsäurechlorid/Pyridin, Smp: 239-241°C ( 18) 2-(3 ,4-Dichlorphenylamino)-4-methylamino-5 -isopropylsulfonylamino-pyrimidin Durchführung mit Isopropylsulfonsäurechlorid/Pyridin, Smp: 185-187°C (19) 2-(3,4-DicUorphenylarr no)-4-methylamino-5-butylsulfonylamino-pyrimidin Durchführung mit Butylsulfonsäurechlorid/Pyridin, Smp: 190-192°C
(20) 2-(3,4-Dic orphenylamino)-4-methylamino-5-phenylsulfonylamino-pyrimidin Durchfuhrung mit Phenylsulfonsäurechlorid/Pyridin, Smp: 228-230°C (21) 2-(3,4-Dic orphenylamino)-4-methylammo-5-benzylsulfonylamino-pyrimidin Durchführung mit Benzylsulfonsäurechlorid/Pyridin, Smp: 233-235°C (22) 2-(3,4-DicMoι henylamino)-4-methylanm
Durchführung mit Dimethylsulfamoylchlorid Pyridin, Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel; Essigester/Methanol = 20:1) (23) 2-(3,4-DicWorphenylamino)-4-methylam o-5-trifluormethylsulfonylamino-pyri^ (24) 2-(3,4-DicWorphenylammo)-4-methylamino-5-propionylamino-pyrimidin Durchführung mit Propionsäurechlorid Pyridin, Rf-Wert: 0,61 (Kieselgel; Essigester/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 9:1:0,1)
(25) 2-(3,4-DicMorphenylamino)-4-methylannno-5-(dimethylphosphinylamino)-pyrimidin Durchführung mit Dimethylphosphinsäurechlorid/Pyridin, Smp: 258°C
(26) 2-(3,4-DicUorphenylamino)-4-methylardno-5-(imidazolidin-2-on-l-yl)-pyrimidin Durchführung mit 2-Chlorethylisocyanat/Dimethylformamid und anschließender Behandlung mitKalium-tert.butylat, Smp: 271°C, Rf-Wert: 0,17 (Kieselgel; Essigester) (27) 2-(3,4-DicMo henylamino)-4-methylammo-5-isobutyrylamino-pyrimidin Durchführung mit Isobuttersäurechlorid/Pyridin, Smp: 284-286°C
(28) 2-(3,4-DicMorphenylaπύno)-4-methylammo-5-butylcarbonylamino-pyrimidin
Durchführung mit Valeriansäurechlorid/Pyridin, Smp: 260-263 °C
(29) 2-(3 ,4-Dic orphenylarnino)-4-methylanιino-5-benzoylammo-pyrimidin
Durchführung mit Benzoylchlorid/Pyridin, Smp: 265-267°C (30) 2-(3,4-Dichlorphenylan no)-4-methylamino-5-morpholinocarbonylamino-pyrimidin
Durchführung mit Morpholinocarbonylchlorid/Pyridin, Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel;
Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 9:1:0,1))
(31) 2-(3,4-DicUo henylamino)-4-methylamino-5-(2-carboxyethylcarbonylamino)-pyrimidin
Dur chfuhrung mit Bernsteinsäureanhydrid, Smp: 243°C (32) 2-(3,4-Dic orphenylamino)-4-methylaιnino-5-(l-innno-ethylamino)-pyrimidin
Durchführung mit Acetimidsäure-ethylester/Hydrochlorid/Triethylamin in Tetrahydrofuran.
Smp: 241°C
(33) 2-(3,4-Dic orphenylamino)-4-methylanύno-5-(tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon-l-yl)- pyrimidin Durchführung mit 3-Chlorpropylisocyanat und anschließender Behandlung mit Kalium- tert.butylat, Rf-Wert: 0,23 (Kieselgel; Essigester/Methanol = 4:1)
(34) 2-(3,4-Dichlorphenylamino)-4-methylanύno-5-(dimethylanuno-methylenir no)-pyrirnidin
Durchführung mit Dimethylformamid-dimethylacetal, Rf-Wert: 0,72 (Aluminiumoxid;
Essigester/Methanol = 9:1) (35) 2-(4-CMor-2-fluorphenylamino)-4-methylamino-5-(imidazolidin-2-on-l-yl)-pyrimidin
Durchführung mit 2-Chlorethylisocyanat und anschließender Behandlung mit Kalium- tert.butylat, Smp: 249°C (36) 2-(4-CWor-2-fluorphenylamino)-4-methylamino-5-(N,N-dimethylcarbamoyl-amino)- pyrimidin
Durchfühmng mitN,N-Dimethylcarbarnidsäurechlorid Pyridin, Smp: 300°C (37) 2-(4-CMor-2-fluorphenylanιino)-4-methylarrύno-5-(morpholinocarbonylamino)-pyrirnidin Durchführung mit Morpholinocarbonylchlorid/Pyridin, Rf-Wert: 0,34 (Kieselgel; Essigester/Methanol = 9:1)
(38) 2-(3 ,4-DicWoι henylanuno)-4-methylammo-5-phenoxycarbonylamino-pyrimidin Durchführung mit Chlorameisensäurephenylester/Pyridin in Tetrahydrofuran, Smp: 306°C (39) 2-(3 ,4-DicUorphenylamino)-4-methylamino-5-ethylaminocarbonylamino-pyrimidin Durchführung mit Ethylisocyanat, Smp: 333-335°C
(40) 2-(3,4-DicMorphenylamino)-4-methylamino-5-aminocarbonylamino-pyrimidin Durchführung mit Kaliumcyanat/Essigsäure, Rf-Wert: 0,42 (Reversed Phase Kieselgel; Actonitril Wasser/Trifluoressigsäure = 50:50:1) (41) 2-(3 ,4-DicUorphenylamino)-4-methylamino-5-(N,N-dimethylcarbamoylammo)-pyrimidin Durchführung mit N,N-Dimethylcarbamidsäurechlorid/Pyridin, Smp: 319-322°C (42) 2-(3,4-Dic orphenylarmno)-4-methylammo-5-ethoxycarbonylamino-pyrimidin Durchführung mit Chlorameisensäureethylester/Pyridin in Tetrahydrofuran, Massenspektrum: M+ = 355/357/359
(43) 2-(3,4-DicMorphenylamino)-4-methylamino-5-methoxycarbonylamino-pyrimidin Durchfuhrung mit Chlorameisensäuremethylester/Pyridin in Tetrahydrofuran, Smp: 303-305°C
(44) 2-(3,4-Dichlorphenylamino)-4-methylamino-5-isopropoxycarbonylamino-pyrimidin, Smp: 324-326°C
(45) 2-(3,4-Dic orphenylamino)-4-methylamino-5-benzyloxycarbonylamino-pyrimidin, Rf- Wert: 0,60 (Aluminiumoxid; Essigester/Methanol = 4:1) (46) 2-(4-C or-2-fluorρhenylamino)-4-methylamino-5-acetylamino-pyrimidin, Rf-Wert: 0,50
(Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4:1)
(47) 2-(4-CUor-2-fluorphenylamino)-4-methylanιino-5-[(bis-methansulfonyl)ammo]pyrimidin,
Smp: 232-234°C
(48) 2-(4-CMor-2-fluorphenylamino)-4-methylamino-5 -methansulfonylamino-pyrimidin, Smp : 204-206°C
(49) 2-(3,4-DicWorphenylamino)-4-(2-methoxyethylamino)-5-(morpholinocarbonylamino)- pyrimidin, Smp: 182°C (53) 2-(3,4-Dicωorphenylammo)-4-[(3-dimethylaminopropyl)amino]-
5-(morpholinocarbonylamino)-pyrimidin, Smp: 240°C
(54) 2-(3,4-DicWorphenylamino)-4-dimethylamino-5-(moφholinocarbonylamino)-pyrimidin,
Smp: 340°C (55) 2-(3,4-Dichlorphenylamino)-4-ethylamino-5-(morpholinocarbonylanιino)-pyrimidin, Rf- Wert: 0,47 (Kieselgel; Essigester/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 9:1:1)
(56) 2-(3,4-Dicluorphenylamino)-4-[(2-dimethylamino-ethyl)amino]-
5-(morpholinocarbonylamino)-pyrimidin, Rf-Wert: 0,83 (Kieselgel; Essigester/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 3:2:1) (57) 2-(2-CMorphenylamino)-4-methylanMno-5-(morpholinocarbonylar no)-pyrimidin, Smp:
264°C, Rf-Wert: 0,57 (Kieselgel; Essigester/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 9:1:1)
(58) 2-Phenylamino-4-methylamino-5-(morpholinocarbonylamino)-pyrimidin, Smp: 250°C
(59) 2-(3-C orphenylamino)-4-methylamino-5-(morpholinocarbonylarnino)-pyrimidin, Smp: 295°C (60) 2-(4-CUo henylamino)-4-methylamino-5-(morphoUnocarbonylammo)-pyrimidin, Smp: 321°C
(61) 2-(3 ,4-Dimethylphenylamino)-4-methylamino-5-(mo holinocarbonylamino)-pyrimidin, Rf-Wert: 0,47 (Kieselgel; Essigester/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 9:1:1)
(62) 2-(5-Indanylanύno)-4-methylanιino-5-(morphohnocarbonylamino)-pyrimidin, Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel; Essigester/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 9:1:1), Massenspektrum:
M+ = 368
(63) 2-(4-tert.Butylphenylanιino)-4-methylammo-5-(morpholinocarbonylan no)-pyrimidin, Rf- Wert: 0,51 (Kieselgel; Essigester/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 9:1:1), Massenspektrum: (M+H)+ = 385 (64) 2-(3,4-Dic orphenylammo)-4-methylamino-5-φhenoxytMocarbonylardno)-pyrimidin, Rf- Wert: 0,78 (Kieselgel; Essigester/Methanol konz. wäßriges Ammoniak = 9:1:1) (65) 2-(3,4-Dichloφhenylamino)-4-methylamino-5-[(ethoxycar- bonylmethyl)aminocarbonylarnino]-pyrirnidin Durchführung mit Isocyanatoessigsäureethylester, Smp: 304°C (66) 2-(3,4-DicUoφhenylamino)-4-methylamino-5-trifluoracetylamιno-pyrimidin, Smp: 222°C (67) 2-(3,4-DicMorphenylanMno)-4-methylaιnino-5-(imidazolidin-2,4-dion-3-yl)φyrimidin Hergestellt aus der Verbindung des Beispiels 3(65) durch Behandeln mit Natriummethylat in Methanol, Smp: 301°C Beispiel 4
2-(4-Chlθφhenylamino)-4-cyclopropylamino-5-nitro-pyrimidin
Zu 1 g 2-(4-Chloφhenylamino)-4-thiocyanato-5-nitro-pyrimidin in 10 ml Dimethylformamid werden 0,93 g Cyclopropylamin zugegeben und 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 30 ml Wasser zugegeben, der Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0,81 g (82 % der Theorie), Smp: 238-240°C
Analog Beispiel 4 werden folgenden Verbindungen erhalten:
(1) 2-(4-Chloφhenylamino)-4-propylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 223-225°C
(2) 2-(4-C θφhenylamino)-4-butylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 190-192°C
(3) 2-(4-CUorphenylamino)-4-ethylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 222-225°C (4) 2-(4-CUorphenylamino)-4-isopropylam o-5-mtro-pyrimidin! Smp: 207-210°C
(5) 2-(4-ChlθφhenylanMno)-4-allylammo-5-nitro-pyrimidin, Smp: 185-187°C
(6) 2-(4-Chlorphenylammo)-4-propargylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 190-192°C
(7) 2-(3,4-Dic oφhenylammo)-4-isopropylamino-5-mtro-pyrimidin, Smp: 226°C
(8) 2-(3,4-Dic oφhenylammo)-4-butylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 156-157°C (9) 2-(3,4-Dic oφhenylamino)-4-[3-(dimethylamino)propylamino]-5-nitro-pyrirnidin, Smp: 168-170°C
(10) 2-(3,4-DicMoφhenylammo)-4-(2-hydroxyethylaπüno)-5-nitro-pyrimidin, Smp: 196°C
(11) 2-(3,4-Dichlorphenylanuno)-4-(2-methoxyethylanMno)-5-mtro-pyrimidin, Smp: 165°C
( 12) 2-(3 ,4-Dichlθφhenylamino)-4- [2-(dimethylamino)ethylamino] -5 -nitro-pyrimidin, Smp : 175-176°C
(13) 2-(3,4-Dichloφhenylamino)-4-(2-morphohnoethylamino)-5-nitro-pyrimidin, Smp: 190°C (14) 2-(3,4-DicWθφhenylamino)-4-[4-(dimethylamino)butylamino]-5-nitro-pyrimidin, Smp: 110°C
(15) 2-(4-CWθφhenylamino)-4-pyrrolidino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 204-206°C (16) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-moφhohno-5-nitro-pyrimidin, Smp: 218-220°C
(17) 2-(4-Chlorphenylamino)-4-(4-methylpiperazino)-5-nitro-pyrimidin, Smp: 178-180°C
(18) 2-(4-CUoφhenylamino)-4-diethylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 173-175°C
(19) 2-(4-Cωoφhenylamino)-4-(2-hydroxyethylamino)-5-nitro-pyrimidin, Smp: 226-228°C (20) 2-(4-CUθφhenylammo)-4-(2-methoxyethylanMno)-5-mtro-pyrimidin, Smp: 153-155°C
(21) 2-(4-CWorphenylam o)-4-[2-(dimethylamino)ethylamino]-5-nitro-pyrimidin, Smp: 179- 181°C
(22) 2-(4-CMorphenylamino)-4-(2-aminoethylamino)-5-nitro-pyrirnidin, Rf-Wert: 0,30 5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 9:1:0,1)
(23) 2-(4-C orphenylamino)-4-benzylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 212-215°C
(24) 2-(4-CUorphenylamino)-4-(2-phenylethylamino)-5-nitro-pyrimidin, Smp: 210-212°C
(25) 2-(4-CUorphenylamino)-4-(4-hydroxybutylammo)-5-mtro-pyrirnidin, Smp: 178-182°C
(26) 2-(4-C orphenylamino)-4-piperazino-5-nitro-pyrimidin, Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel; 10 Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 9: 1 :0, 1)
(27) 2-(4-CMθφhenylamino)-4-(3-hydroxypropylanrdno)-5-nitro-pyrimidin, Smp: 190-194°C
(28) 2-(4-CMorphenylammo)-4-(3-methoxypropylamino)-5-nitro-pyrimidin, Smp: 148-150°C
(29) 2-(4-C oφhenylam o)-4-(2-cyanethylarnino)-5-nitro-pyrimidin, Smp: 203 °C
(30) 2-(4-CWoφhenylamino)-4-[3-(dimethylamino)propylamino]-5-mtro-pyrimidin, Smp: 148- 15 150°C
(31) 2-(4-CWθφhenylamino)-4-[4-(dimethylamino)butylamino]-5-nitro-pyrimidin, Smp: 131- 132°C
(32) 2-(4-C oφhenylanu^o)-4-(3-aminopropylamino)-5-nitro-pyrimidin, Rf-Wert: 0,28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 9:1:0,1)
20 (33) 2-(4-Chloφhenylamino)-4-(4-anιinobutylamino)-5-nitro-pyrimidin, Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel; Methylenchlorid Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 9:1:0,1)
(34) 2-(4-CWoφhenylamino)-4-(ethoxycarbonylmethylamino)-5-nitro-pyrimidin, Smp: 202- 204°C
(35) 2-(4-Chloφhenylamino)-4-[2-(ethoxycarbonyl)ethylammo]-5-nitro-pyrimidin, Smp: 163- 25 165°C
(36) 2-(4-CUorphenylamino)-4-[3-(ethoxycarbonyl)propylammo]-5- tro-pyrimidin, Smp : 133-135°C
(42) 2-(3,4-DicWoφhenylamino)-4-(2,2,2-trifluorethylardno)-5-nitro-pyrimidin, Smp: 183- 185°C 30 (43) 2-(3,4-Dicωoφhenylamino)-4-(l-azeridinyl)-5-nitro-pyrimidin, Smp: 220-223°C
(44) 2-(3,4-Dicl lorphenylamino)-4-(l-aziridinyl)-5-mtro-pyrirnidin, Smp: 198-200°C
(45) 2-(3,4-Dichloφhenylamino)-4-ethylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 225°C (46) 2-(3,4-DicUorphenylamino)-4-[(2-ethoxycarbonyl-ethyl)amino]-5-nitro-pyrimidin, Smp:
137°C
(47) 2-(3,4-DicWoφhenylanMno)-4-(2-cMorethylamino)-5-nitro-pyrimidin, Smp: 272-274°C
Beispiel 5
2-(3-Anύnomethyl-4-cMor-phenylarnino -4-methylan ino-5-nitro-pyrirnidin-dihydrochlorid Zu 2 g 2-[3-(tert.Butyloxycarbonylarninomethyl)-4-chlor-phenylamino]-4-methylamino- 5-nitro-pyrimidin in 60 ml Essigester werden 10 ml 4N Salzsäure zugesetzt und 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und mehrfach mit Essigester gewaschen. Ausbeute: 560 mg (30 % der Theorie), mp: >350°C, Rf-Wert: 0,63 (Kieselgel; Essigester/Methanol = 9:1)
Analog Beispiel 5 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-4-methylan ino-5-mtro-pyrirnidm-dihydrochlorid, Smp: >340°C, Rf-Wert: 0,53 (Reversed Phase Kieselgel; Acetonitril/Wasser = 1:1 mit 1 % Trifluoressigsäure)
(2) 2-[4-(2-Aminoethyl)-phenylamino]-4-methylarnino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 220-223°C
(3) 2-[4-(2-AnMnoethoxy)-phenylamino]-4-methylammo-5-nitro-pyrimidin-dihydrochlorid x 1 H2O, Smp: 280-282°C
Ber.: C 39,50 H 5,10 N 21,26 CI 17,04
Gef: 39,47 5,03 21,12 17,50
(4) 2-[3-(2-Aminoethoxy)-phenylamino]-4-methylanr no-5-nitro-pyrimidin-dihydrochlorid,
Smp: 270°C
Beispiel 6
2-(2.3.4.5 -Tetrahvdro- 1H-3 -berιzazepin-7-yl-amino)-4-methylammo-5-nitro-pyrimidin
650 mg 2-(3-Trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl-amino)-4-methylamino-
5-nitro-pyrimidin, 20 ml Tetrahydrofuran, 10 ml Wasser und 3,2 ml IN Natronlauge werden 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend das Reaktionsgemisch mit 100 ml
Wasser versetzt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 420 mg (83 % der Theorie), Smp: 222°C Beispiel 7
2-(4-CMoφhenylamino)-4-(carboxymethylamino)-5-nitro-pyrimidin Zu 4,5 g 2-(4-CWoφhenylamino)-4-(ethoxycarbonylmethylamino)-5-nitro-pyrimidin in 40 ml Tetrahydrofuran werden 30 ml IN Natronlauge sowie 20 ml Wasser gegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden unter Rühren 31 ml IN Salzsäure zugesetzt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 4,14 g (100 % der Theorie), Smp: >300°C, Rf-Wert: 0,36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Analog Beispiel 7 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 2-(4-CUorphenylanπ no)-4-(2-carboxyethylamino)-5-nitro-pyrimidin, Smp: >300°C Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
(2) 2-(4-CWorphenylammo)-4-(3-carboxypropylarnmo)-5-nitro-pyrimidin, Smp: 258-260°C (3) 2-[4-(2-Carboxyethyl)phenylamino]-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin, Smp: 260°C
(4) 2-[4-(Carboxymethyl)phenylamino]-4-methylammo-5-nitro-pyrirnidin, Smp: 286°C
(5) 2-(3,4-Dichlθφhenylamino)-4-[(2-carboxyethyl)amino]-5-nitro-pyrimidin, Rf-Wert: 0,16 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester/Methanol = 7:2:1)
Beispiel 8
2-(3.4-Dic oφhenylammo)-4-methylamino-5-(K-methyl-methylsulfonylamino)-pyrirmdin Zu 200 mg 2-(3,4-Dic oφhenylamino)-4-methylamino-5-methylsulfonylamino-pyrimidinund 80 mg Kaliumcarbonat in 3 ml Dimethylformamid werden 0,034 ml Methyljodid zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 20 ml Wasser gegossen, der Feststoff wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 180 mg (87 % der Theorie), Smp: 196°C, Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Essigester/Methanol = 9:1)
Analog Beispiel 8 werden folgende Verbindungen erhalten:
(l) 2-| J-(3,4-Dichlθφhenyl)-N-methylammo]-4-methylanιino-5-(3-methyl-imidazoHdin-2-on- l-yl)-pyrimidin Hergestellt aus der Verbindung des Beispiels 3(26) mit Natriumhydrid/Methyljodid, Smp:
203°C
(2) 2-|N-(3,4-DicUθφhenyl)-N-methylamino]-4-methylammo-5-(imidazolidin-2-on-l-yl)- pyrimidin 5 Hergestellt aus der Verbindung des Beispiels 3(26) mit Natriumhydrid/Methyljodid, Rf-Wert:
0,33 (Kieselgel; Essigester/Methanol = 9:1)
(3) 2-(3,4-Dichloφhenyl)-4-methylamino-5-[N-(moφholinocarbonyl)-N-methylamino]- pyrimidin
Hergestellt aus der Verbindung des Beispiels 3(30) mit Natriumhydrid/Methyljodid, Smp: 10 227°C
Beispiel 9
N- [2-(3.4-Dichloφhenylamino)-4-methylamino-pyrimidin-5 -yl] -2.2.2-trichloracetamidin
Zu 3,45 g 2-(3,4-DicMorphenylamino)-4-methylamino-5-amino-pyrimidin in 50 ml Eisessig 15 werden 1,62 ml 2,2,2-Trichloracetimidsäure-methylester gegeben und über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Feststoff abgesaugt, mit Eisessig gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 4,35 g (84 % der Theorie), Rf-Wert: 0,83 (Kieselgel; Essigester/Methanol = 9:1),
Massenspektrum: M+ = 426/428/430/432/434 20
Beispiel 10
2-(4-Methylsulfinylphenylamino)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin und
2-(4-Methylsulfonylphenylamino)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin
Zu 1,0 g 2-(4-Methylsulfenylphenylam o)-4-methylamino-5-nitropyrimidin in 30 ml 25 Methylenchlorid werden 1,23 g m-Chloφeroxybenzoesäure (Gehalt: 57-86 %) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (50:1) getrennt.
a) 2-(4-Methylsulfinylρhenylamino)-4-methylamino-5-nitropyrimidin 30 Ausbeute: 28 mg (2,6 % der Theorie), Smp: 288°C, Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
b) 2- 4-MethylsulfonylρhenylaminoV4-methylamino-5-nitropyrirnidin Ausbeute: 25 mg (2,2 % der Iπöörie), Smp: 323°C, Rf-Wert: 0,80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Beispiel 11 2-(3.4-DichloφhenylaminoV4-methylamino-5- pyn:olidinocarbonylamino)-pyrimidin
250 mg 2-(3,4-DicMoφhenylamino)-4-methylamino-5-(phenoxycarbonylamino)-pyrimidin und 2,5 ml Pyrrolidin werden 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 20 ml Wasser gegeben, der Feststoff abgesaugt, mit Methanol verrührt, erneut abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 110 mg (46 % der Theorie), Smp: >350°C, Rf-Wert: 0,31 (Kieselgel; Essigester/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 9:1:1)
Analog Beispiel 11 werden folgende Verbindungen erhalten:
(l) 2-(3,4-DicWorphenylamino)-4-methylaιmno-5-φiperidinocarbonylammo)-pyrimidin
Smp: 329°C
(2) 2-(3,4-Dichloφhenylamino)-4-methylamino-5-(4-methylpiperazinocarbonylamino)- pyrimidin, Smp: 327°C
(3) 2-(3,4-Dichlorphenylamino)-4-methylamino-5-[[bis-(2-meth- oxyethyl)amino]carbonylatruno]-pyrimidin,Smp: 162°C, Rf-Wert: 0,41 (Kieselgel;
Essigester/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 9:1:1)
(4) 2-(3,4-DicMθφhenylamino)-4-methylamino-5-(hexamethyleninιinocarbonylamino)- pyrimidin, Rf-Wert: 0,54 (Kieselgel; Essigester/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 9:1:1),
Massenspektrum: M+ = 408/410/412 (5) 2-(3,4-Dic orphenylammo)-4-methylamino-5-(diethylaminocarbonylammo)-pyrimidin,
Smp: 329°C
(6) 2-(3 ,4-Dichlθφhenylamino)-4-methylamino-5 -(piperazinocarbonylamino)-pyrimidin, Smp :
324°C
(7) 2-(3,4-Dichlorphenylamino)-4-methylamino-5-(4-acetylpiperazinocarbonylamino)- pyrimidin, Smp: 301 °C
(8) 2-(3,4-Dichlθφhenylamino)-4-methylamino-5-[pS[-methyl-(2-hydroxyethyl)- aminojcarbonylamino] -pyrimidin, Smp: 325°C (9) 2-(3,4-DicMoφhenylammo)-4-methylammo-5-(methylammocarbonylanιino)-pyrimidin, Smp: 328°C
(10) 2-(3,4-DicWorphenylamino)-4-methylamino-5-[[N-methyl-(2-dimethylamino- ethyl)amino]carbonylamino]-pyrimidin, Smp: 326°C (11) 2-(3,4-DicUorphenylarmno)-4-methylamino-5-[[N-methyl-
(3-dimethylandnopropyl)amino]carbonylamino]-pyrimidin, Smp: 324°C (12) 2-(3,4-DicUorphenylamino)-4-methylamino-5-(morpholinothiocarbonylamino)-pyrirnidin, Rf-Wert: 0,15 (Kieselgel; Essigester), Massenspektrum: M " = 410/412/414
Beispiel 12
2-(3.4-Dichlorphenylamino)-4-methylamino-5-(3-methyl-iιmdazolidin-2-on-l-ylVpyrimidin 300 mg 2-(3,4-Dichlorphenylamino)-4-methylamino-5-[ N-methyl-(2-hydroxyethyl)- amino]carbonylamino]-pyrimidin und 205 mg Triphenylphosphin in 6 ml Tetrahydrofuran werden mit 0, 13 ml Azodicarbonsäurediethylester versetzt und über Nacht bei Raum- temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Essigester Methanol/konz. wäßriges Ammoniak (19:1:0,5) gereinigt. Ausbeute: 86 mg (30 % der Theorie), Smp: 350°C
Beispiel 13 2-(3.4-Diclιloφhenylamino)-4-methylamino-5-(pyrrol-l-yl)-pyrimidin
0,5 g 2-(3,4-DicWoφhenylammo)-4-methy mmo-5-aιnino-pyrimidin und 0,15 ml 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran werden in 25 ml Eisessig 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann 2 V Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wird abgesaugt und durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule gereinigt. Ausbeute: 0,34 g (56 % der Theorie), Rf-Wert: 0,66 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, transdermal, intrathecal, inhalativ oder parenteral verabreicht werden und liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, beispielsweise in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffs bestehen, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien, transdermale Systeme etc.. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei einer oralen Anwendung zwischen 1 und 5000, vorzugsweise zwischen 10 und 1000, besonders bevorzugt zwischen 10-100 mg/Dosis, bei intravenöser oder intramuskulärer Anwendung zwischen 0,001 und 100, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg/Dosis. Für die Inhalation sind erfindungsgemäß Lösungen geeignet, die 0,01 bis 1,0, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 % Wirkstoff enthalten. Für die mhalative Applikation ist die Verwendung von Pulvern bevorzugt. Gleichfalls ist es möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen als Infusionslösung, vorzugsweise in einer physiologischen Kochsalzlösung oder Nährsalzlösung einzusetzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der
Ethylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Eine therapeutisch wirksame Tagesdosis beträgt zwischen 1 und 5000 mg, bevorzugt 100 - 1000 mg pro Erwachsener.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Pharmazeutische Formulierungsbeispiele
A) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 100 mg
Milchzucker 140 mg
Maisstärke 240 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Magnesiumstearat 5 mg
500 mg Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe veφreßt.
B) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 80 mg Maisstärke 190 mg
Milchzucker 55 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg Natrium-carboxymethylstärke 23 mg Magnesiumstearat 2 mg
400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium-carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und veφreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C) Dragees pro Dragee
Wirkstoff 5 mg
Maisstärke 41,5 mg
Milchzucker 30 mg
Polyvinylpyrrolidon 3 mg
Magnesiumstearat -JL5 mg
80 mg Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Drageekerne mit einem
Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichten aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
D) Kapseln pro Kapsel
Wirkstoff 50 mg
Maisstärke 268,5 mg
Magnesiumstearat 1.5 mg 320 mg
Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magensiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.
E) Ampullenlösung
Wirkstoff 50 mg
Natriumchlorid 50 mg Aqua pro inj. 5 ml
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt, die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.
F) Suppositorien Wirkstoff 50 mg
Adeps soüdus 1650 mg
1700 mg
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Claims

Patentansprüche
Trisubstituierte Pyrimidine der Formel (I),
R „
Figure imgf000065_0001
worin
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, Rb eine durch die Reste Ri bis 5 substituierte Phenylgruppe, wobei Rl ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C g-Alkyl-, Hydroxy- oder Cι_g-Alkoxygruppe, eine C3_7-Cycloalkyl-, C4_7-Cycloalkoxy- oder (C3_7-Cycloalkyl)alkylgruppe, welche im Cycloalkylteil jeweils durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein können, eine C2_5-Alkenyl-, C3_5-Alkenyloxy-, C2_5-Alkinyl- oder C3_5-Alkinyloxygruppe, in denen der Vinyl- und Ethinylteil nicht mit einem Sauer stoffatom verknüpft sein kann, eine Aryl-, Aryloxy-, Arylalkyl-, Arylalkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonyloxy-, Arylsulfenyl-, Arylsulfinyl-, Arylsulfonyl-, Arylalkylsulfenyl-, Arylalkylsulfinyl- oder Arylalkylsulfonylgruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl-, Methoxy-, Methylsulfenyl-, Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylgruppe, eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl-, Ethoxy-, Ethylsulfenyl-,
Ethylsulfinyl- oder Ethylsulfonylgrappe, eine Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Azidogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 4- bis 7- gliedrige Alkyleniminogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 6- oder 7- gliedrige Alkyleniminogruppe, in der eine Methylengruppe in 4-Stellung zum Imino stickstoffatom durch den Rest W ersetzt ist, wobei W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-Alkyl- imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Cyan-imino-, N-Alkoxycarbonyl-imino- oder N-Alkylsulfonyl-iminogruppe darstellt, eine Formylamino-, N-Alkyl-formylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl- alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino- oderN-Alkyl-alkylsulfonylaminograppe, eine Alkylcarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- oder Cyangruppe, eine Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe, eine durch R9 substituierte Alkyl- oder Alkoxygruppe, in denen Rg eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylsulfenyl-,
Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- oder Cyanogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminocarbonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 6- oder 7- gliedrige Alkyleniminocarbonylgruppe, in der eine Methylengruppe in 4-Stellung des Alkyleniminoteils durch den Rest W ersetzt ist, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 4- bis 7- gliedrige Alkyleniminogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 5- bis 7- gliedrige Alkyleniminogruppe, in der eine zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 6- oder 7- gliedrige Alkyleniminogruppe, in der eine Methylengruppe in 4-Stellung durch den Rest W ersetzt ist, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Formylamino-, N-Alkyl-formylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl- alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Perfluoralkylsulfonylamino-, N-Alkyl-perfluoralkylsulfonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycarbonylamino-, Cyanamino- oder N-Alkyl- cyanaminogruppe bedeutet, und R3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, Alkyl-, Alkoxy-, Fluoralkyl-, Fluoralkoxy- oder Cyangruppen oder R2 zusammen mit R3, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte Methylendioxygruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte n-C3_g-Alkylengruppe, in der eine Methylengruppe durch den Rest W ersetzt sein kann, wobei W die für W vorstehend erwähnten Bedeutungen aufweist und zusätzlich eine TrifluoracetyUminogruppe darstellt, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Trifluormethoxy- oder Cyanogruppe substituierte 1,3-Butadien- 1,4-diylengruppe, wobei die vorstehend erwähnten l,3-Butadien-l,4-diylengruppen zusätzlich durch ein Fluor- oder Chloratom, durch eine Alkyl-, Trifluormethyl- oder
Alkoxygruppe substituiert sein können, R4 und R5 jeweils unabhängig vonemanderWasserstoff-, Fluor- oder Chloratome oder R4 zusammen mit Ra, sofern R4 in o-Stelfung zu dem durch Ra substituierten
Stickstoffatom steht, auch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte n-C2_4-Alkylengruppe darstellen,
Rc eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch R9 substituierte Cι_g-Alkylgruppe, wobei R9 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine durch eine Fluormethyl-, Chlormethyl-, Brommethyl-, Difluormethyl- oder Trifluormethylgruppe substituierte Methylgruppe, eine C3_7-Cycloalkyl-, (C3_7-Cycloalkyl)alkyl- oder Arylalkylgruppe, eine C3_5-Alkenyl- oder C3_5-Alkinylgruppe, in denen der Ninyl- und Ethinylteil nicht mit dem Stickstoffatom der RcΝR^-Gruppe verknüpft sein kann, R(j ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, oder
Rc zusammen mit R<j und dem mit ihnen verbundenen Stickstoffatom eine 3- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe oder eine 6- oder 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der eine
Methylengruppe in 4-Stellung durch den Rest W ersetzt ist, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, und Re eine Νitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Azidogruppe, eine gegebenenfalls durch eine. oder zwei Alkylgruppen substituierte 4- bis 7- gliedrige Alkyleniminogruppe, in der eine oder zwei zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können, wobei zusätzlich in dieser Alkyleniminogruppe eine CH2 Gruppe in 4-Stellung durch den Rest W ersetzt sein kann, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Formylamino-, N-Alkyl-formylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl- alkylcarbonylamino-, Di(alkylcarbonyl)amino-, (C3_7-Cycloalkyl)carbonylamino-, N-Alkyl- (C3_7-cycloalkyl)carbonylamino-, (C3_7-Cycloalkyl)alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-
(C3.7-cycloalkyl)alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, N-Alkyl-arylcarbonylamino-, Arylalkylcarbonylamino-, N-Alkyl-arylalkylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylamino-, N-Alkyl-heteroarylcarbonylamino-, Heteroarylalkylcarbonylamino-, N-Alkyl- heteroarylalkylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycarbonylamino-, Arylalkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-arylalkoxycarbonylamino-, Aryloxycarbonylamino-, N-Alkyl-aryloxycarbonylamino-, (C4„7-Cycloalkoxy)carbonylamino-, N-Alkyl- (C4_7-cycloalkoxy)carbonylamino-, (C3 _7-Cycloalkyl)alkoxycarbonylarnino-, N-Alkyl- (C3 _7-cycloalkyl)alkoxycarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Di(alkylsulfonyl)amino-, C3 _7-Cycloalkylsulfonylamino-, N-Alkyl-C3..7-cyc- loalkylsulfonylamino-, (C3_7-Cycloalkyl)alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-
(C3 _7-cycloalkyl)alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-, N-Alkyl-arylsulfonylamino-, Arylalkylsulfonylamino-, N-Alkyl-arylalkylsulfonylamino-, Heteroarylsulfonylamino-, N-Alkyl-heteroarylsulfonylamino-, Heteroarylalkylsulfonylamino-, N-Alkyl- heteroarylalkylsulfonylamino-, Cyanamino- oder N-Alkyl-cyanaminogruppe, wobei zusätzlich die Alkylteile und Cycloalkylteile in den vorstehend erwähnten Gruppen durch den Rest R9 substituiert sein können, wobei R9 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und die Cycloalkylteile zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein können, eine (C5_7-Cycloalkyl)carbonylamino-, N-Alkyl-(C5_7-cycloalkyl)carbonylamino-, . (C5_7-Cycloalkyl)alkylcarbonylamino- oder N-Alkyl- (C5_7-cycloalkyl)alkylcarbonylaminograppe, in denen die Cycloalkylteile jeweils durch ein oder zwei Alkylgruppen substituiert sein können und zusätzlich eine Methylengruppe in den Cycloalkylteilen der vorstehend erwähnten Gruppen durch den Rest W ersetzt ist, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine C2-5-Alkenylcarbonylamino-, N-Alkyl-C2_5-alkenylcarbonylamino-, C2-5-Alkinylcarbonylamino-? N-Alkyl-C2-5-alkinylcarbonylamino-, Perfluoralkylcarbonylamino-, N-Alkyl-perfluoralkylcarbonylamino-, Perchloralkylcarbonylamino-, N-Alkyl-perchloralkylcarbonylamino-, Perfluoralkylsulfonylamino- oder N-Alkyl-perfluoralkylsulfonylaminogruppe, eine gegebenenfalls im Alkyleniminoteil durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte Alkyleniminocarbonylamino- oder N-Alkyl- alkyleniminocarbonylaminogruppe, wobei der Alkyleniminoteil jeweils 4 bis 7-gliedrig ist, eine gegebenenfalls im Alkyleniminoteil durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte Alkyleniminocarbonylamino- oder N-Alkyl- alkyleniminocarbonylaminogruppe, wobei der Alkyleniminoteil jeweils 6- oder 7-gliedrig ist und jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung des Alkyleniminoteils durch den Rest W ersetzt ist, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine gegebenenfalls im Alkyleniminoteil durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte Alkyleniminothiocarbonylamino- oder N-Alkyl- alkyleniminothiocarbonylaminogruppe, wobei der Alkyleniminoteil jeweils 4 bis 7-gliedrig ist, eine gegebenenfalls im Alkyleniminoteil durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte Alkyleniminothiocarbonylamino- oder N-Alkyl- alkylerüminothiocarbonylarninogruppe, wobei der Alkyleniminoteil jeweils 6- oder 7-gliedrig ist und jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung des Alkyleniminoteils durch den Rest W ersetzt ist, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine R7NR8-CO-NRg- oder R7NR8-Sθ2-NR -Gruppe, in denen Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R7 und Rg jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder gegebenenfalls durch
R9 substituierte Alkylgruppen, oder Rg und R7 zusammen eine n-C2_3-Alkylengruppe und Rg ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch R9 substituierte Alkylgruppe . darstellen, wobei R9 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Alkylgruppen substituierte Imidazolidin-2,4-dion- 1-yl- oder Imidazolidin-2,4-dion-3-yl-Gruppe, wobei eine der Alkylgruppen durch R9 substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Alkylgruppen substituierte 1,3-Dihydro-imidazol-
2-on-l-yl-Gruppe, wobei eine der Alkylgruppen durch R9 substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituierte 2,4-Dihydro- l,2,4-triazol-3-on-2-yl- oder 2,4-Dihydro-l,2,4-triazol-3-on-4-yl-Gruppe, wobei eine der Alkylgruppen durch R9 substituiert sein kann,
Figure imgf000070_0001
R}3 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder C3_7-Cycloalkylgruppe,
Rj4 und R ζ jeweils unabhängig voneinander eine Alkylgruppe, oder Rj4 und R ζ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 6- oder 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der eine
Methylengruppe in 4-Stellung durch den Rest W ersetzt ist, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, und \ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder C3_7-Cycloalkylgruppe darstellen, eine (RigN^CRig-R^N-Gruppe, in der R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, C3_7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl- oder
Trichlormethylgruppe, R und Rjg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder Rj und Rj zusammen eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen substituierte n-C3_5-Alkylengruppe und
R]7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder j7 und jg zusammen eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen substituierte n-C2_4-Alkylengruppe und R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder C3_7-Cycloalkylgruppe darstellen, eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe substituierte
(R19R2θPO)-NH-Gruppe, in der
Rj9 und R20, die gleich oder verschieden sein können, Alkyl- oder Arylgruppen darstellen, eine durch R9 substituierte Alkyl- oder Alkoxygruppe, in denen R9 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Formyl-, Alkylcarbonyl-, l-(Hydroxyimino)alkyl-, l-(Alkoxyimino)alkyl-, Carboxy- Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- oder Cyanogruppe, eine Sulfo-, Alkoxysulfonyl-, Aminosulfonyl-, Alkylamino sulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminocarbonyl- oder Alkyleniminosulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 6- oder 7-gliedrige
Alkyleniminocarbonyl- oder Alkyleniminosulfonylgruppe, in der eine Methylengruppe des Alkyleniminoteils in 4-Stellung durch den Rest W ersetzt ist, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Heteroaryl- oder Heteroarylalkylgruppe, eine am Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Alkoxy-C(=NH)- oder Alkylsulfenyl-C(=NH)-Gruppe, eine R10N=C(ORn)-, RlθN=C(SRι ι>, R10N=C(NHR11)- oderR10N=C(N-Alkyl- NRi ι )-Gruppe, in denen
Rio und Rj ι zusammen eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte n-C2-4-Alkylengrappe darstellen, eine gegebenenfalls durch ein bis drei Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe oder eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Cyano-, Alkoxycarbonyl- oder Arylalkoxycarbonylgruppe substituierte Amidinogruppe, die an den Stickstoffatomen zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeuten, deren Tautomeren, deren Stereoisomere oder deren physiologisch verträglichen Salze, wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die jeweils durch R21 monosubstituiert, durch R22 mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R21 monosubstituiert und zusätzlich durch R22 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und R21 eine Cyano-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkylamino- carbonyl-,
Dialkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonyloxy-, Perfluoralkyl-, Perfluoralkoxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Phenylalkylcarbonylamino-,
Phenylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, Phenylalkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-phenylalkylcarbonylamino-, N-Alkyl-phenylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-phenylalkylsulfonylamino-, N-Alkyl-phenylsulfonylamino-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl-, Dialkylamino sulfonyl-, Pyrrolidino-. Piperidino-, Moφholino-, Piperazino- oder 4-Alkyl-piperazinogrüppe und R22 eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellen, wobei zwei Reste 22 sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine 1,3 -Butadien- 1,4-diylengruppe oder eine Methylendioxygruppe darstellen können, unter den Heteroarylteilen ein 5-gliedriger heteroäromatischer Ring mit einer Iminogruppe, einem Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein 5-gliedriger heteroaromatischer Ring mit einem Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein bis zwei Stickstoffatomen oder ein 5-gliedriger heteroaromatischer Ring mit einer Iminogruppe und ein bis drei Stickstoffatomen oder ein 6-gliedriger heteroaromatischer Ring mit ein bis drei Stickstoffatomen zu verstehen ist, wobei die vorstehend erwähnten 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe durch ein bis zwei Alkylgruppen oder durch eine Trifluormethylgruppe substituiert sein können, sowie, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.
2. Trisubstituierte Pyrimidinderivate der Formel I nach Anspruch 1, worin Ra ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, RD eine durch die Reste Ri bis R5 substituierte Phenylgruppe, wobei Ri ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Cμg-Alkyl-, Hydroxy- oder Cι_g- Alkoxygruppe, eine C3_g-Cycloalkyl-, C5_g-Cycloalkoxy- oder (C3_g-Cycloalkyl)alkylgruppe, welche im Cycloalkylteil jeweils durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein können, eine C2-5-Alkenyl-, C3_5-Alkenyloxy-, C2_5-Alkinyl- oder C3_5-Alkinyloxygruppe, in denen der Vinyl- und Ethinylteil nicht mit einem Sauerstoffatom verknüpft sein kann, eine Aryl-, Aryloxy-, Arylalkyl-, Arylalkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonyloxy-, Arylsulfenyl-, Arylsulfinyl-, Arylsulfonyl-,
Arylalkylsulfenyl-, Arylalkylsulfinyl- oder Arylalkylsulfonylgruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl-, Methoxy-, Methylsulfenyl-, Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylgruppe, eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl-, Ethoxy-, Ethylsulfenyl-, Ethylsulfinyl- oder Ethylsulfonylgruppe, eine Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Azidogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 5- bis 6-gliedrige Alkyleniminogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 6- oder 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der eine Methylengruppe in 4-Stellung zum Iminostickstoffatom durch den Rest W ersetzt ist, wobei
W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-Alkyl- imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Cyan-imino-,
N-Alkoxycarbonyl-imino- oder N-Alkylsulfonyl-iminogruppe darstellt, eine Formylamino-, N-Alkyl-formylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl- alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino- oder N-Alkyl-alkylsulfonylaminogruppe, eine Alkylcarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- oder Cyangruppe, eine Amino sulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe, eine durch R9 substituierte Alkyl- oder Alkoxygruppe, in denen R9 eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- oder Cyanogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 6- oder 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der eine Methylengruppe in 4-Stellung durch den Rest W ersetzt ist, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Formylamino-, N-Alkyl-formylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl- alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Perfluoralkylsulfonylamino-, N-Alkyl-perfluoralkylsulfonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycarbonylamino-, Cyanamino- oder N-Alkyl-cy- anaminogruppe darstellt,
R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Difluormethyl-, Difluormethoxy- oder Cyangruppen oder R2 zusammen mit R3, sofern diese an benachbarte Koblenstoffatome gebunden sind, auch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte Methylendioxygruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte n-C3_g-Alkylengruppe, in der eine Methylengruppe durch den Rest W ersetzt sein kann, wobei W die für W vorstehend erwähnten Bedeutungen aufweist und zusätzlich eine Trifluoracetyliminogruppe darstellt, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Trifluormethoxy- oder Cyanogruppe substituierte 1,3-Butadien- 1,4-diylengruppe, wobei die vorstehend erwähnten l,3-Butadien-l,4-diylengruppen zusätzlich durch ein Fluor- oder Chloratom, durch eine Alkyl-, Trifluormethyl- oder
Alkoxygruppe substituiert sein können, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratome darstellen, Rc eine Ci _g-Alkylgruppe, welche durch eine oder mehrere Hydroxy-, Alkoxy-, Dialkylaminogruppe substituiert sein kann,
Rd ein Wasserstoffatom oder eine Ci _g-Alkylgruppe, und
Re eine Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Azidogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alfylerώninogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige
Alkyleniminogruppe, in der eine oder zwei zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können, wobei zusätzlich in der Alkyleniminogruppe eine Methylengruppe in 4-Stellung zum Iminostickstoffatom durch den Rest W ersetzt sein kann, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Formylamino-, N-Alkyl-formylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl- alkylcarbonylamino-, Di(alkylcarbonyl)amino-, (C3 _7-Cycloalkyl)carbonylamino-, N-Alkyl-(C3 _7-cycloallcyl)carbonylamino-, (C3 _7-Cycloalkyl)alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-(C3_7-cycloalkyl)alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, N-Alkyl- arylcarbonylamino-, Arylalkylcarbonylamino-, N-Alkyl-arylalkylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylamino-, N-Alkyl-heteroarylcarbonylamino-,
Heteroarylalkylcarbonylamino-, N-Alkyl-heteroarylalkylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycarbonylamino-, Arylalkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-arylalkoxycarbonylamino-, Aryloxycarbonylamino-, N-Alkyl-aryl- oxycarbonylamino-, (C4_7-Cycloalkoxy)carbonylamino-, N-Alkyl- (C4_7-cycloalkoxy)carbonylamino-, (C3 _7-Cycloalkyl)alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl- (C3_7-cycloalkyl)alkoxycarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl- alkylsulfonylamino-, Di(alkylsulfonyl)amino-, C3_7-Cycloalkylsulfonylamino-, N-Alkyl- C3_7-cycloalkylsulfonylamino-, (C3_7-Cycloalkyl)alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-
(C3 _7-cycloalkyl)alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-, N-Alkyl-arylsulfonylamino-, Arylalkylsulfonylamino-, N-Alkyl-arylalkylsulfonylamino-, Heteroarylsulfonylamino-, N-Alkyl-heteroarylsuffonylamino-, Heteroarylalkylsulfonylamino-, N-Alkyl- heteroaiylalkylsuffonylamino-, Cyanamino- oder N-Alkyl-cyanaminogruppe, wobei jeweils der Alkylteil dieser Gruppen durch den Rest R9 substituiert sein kann und R9 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und wobei die Cycloalkylteile dieser Gruppen durch ein oder zwei Alkylgruppen substituiert sein können und zusätzlich eine CH2 Gruppe in den Cycloalkylteilen der vorstehend erwähnten Gruppen durch den Rest W ersetzt ist, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine C2_5-Alkenylcarbonylamino-, N-Alkyl-C2_5-alkenylcarbonylamino-,
C2_5-Alldnylcarbonylamino-, N-Alkyl-C2_5-alkinylcarbonylamino-, Perfluoralkylcarbonylamino-, N-Alkyl-perfluoralkylcarbonylamino-, Perchloralkylcarbonylamino-, N-Alkyl-perchloralkylcarbonylamino-, Perfluoralkylsulfonylamino- oder N-Alkyl-perfluoralkylsulfonylaminogruppe, eine gegebenenfalls im Alkyleniminoteil durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte
Alkyleniminocarbonylamino- oder N-Alkyl-alkylemmmocarbonylaminogruppe, wobei der Alkyleniminoteil jeweils 4 bis 7-gliedrig ist, eine gegebenenfalls im Alkyleniminoteil durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte Alkylemminocarbonylamino- oder N-Alkyl- alkylemminocarbonylaminogruppe, wobei der Alkyleniminoteil jeweils 6- oder
7-gliedrig ist und jeweils eine Methylengrappe in 4-Stellung des Alkyleniminoteils durch den Rest W ersetzt ist, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine gegebenenfalls im Alkyleniminoteil durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte Alkyleniminothiocarbonylamino- oder N-Alkyl- alkylemminothiocarbonylaminogruppe, wobei der Alkyleniminoteil jeweils 4- bis •
7-gliedrig ist, eine gegebenenfalls im Alkyleniminoteil durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte Al lemminotlüocarbonylarnino- oder N- Alkyl- alkyleniminothiocarbonylaminogruppe, wobei der Alkyleniminoteil jeweils 6- oder 7-gliedrig ist und jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung des Alkyleniminoteils durch den Rest W ersetzt ist, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine R7NRg-CX-NRg oder R7NR8-Sθ2-NR -Gruppe, in denen Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R7 und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder gegebenenfalls durch R9 substituierte Alkylgruppen oder Rg und R7 zusammen eine n-C2_3-Alkylengruppe und Rg ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch R9 substituierte Alkylgruppe darstellen, wobei R9 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
X O oder S bedeutet, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppen substituierte Imidazolidin-2,4-dion-l-yl- oder Imidazolidin-2,4-dion-3 -yl-Gruppe, eine (R 4NR 5)-R 3C=N-Gruppe, in der R13 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder C3_7-Cycloalkylgruppe,
R1 und R ζ, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkylgruppe, oder
R 4 und R15 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei
Alkylgruppen substituierte 6- oder 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der eine Methylengruppe in 4-Stellung durch den Rest W ersetzt ist, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder C3_7-Cycloalkylgruppe darstellen,
Figure imgf000076_0001
Rjg ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, C3_7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl- oder Trichlormethylgruppe,
Rl7 und Rjg jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, oder Rjg und Ri g zusammen eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen substituierte n-C3„5-Alkylengruppe, und R 7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, oder l7 und R 8 zusammen eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen substituierte n-C2_4-Alkylengruppe, und
Rlg ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder C3_7-Cycloalkylgruppe darstellen, eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe substituierte (Ri9R2oPO)-NH-Gruρρe, in der
Rl9 und R20, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen darstellen, eine durch R9 substituierte Alkyl- oder Alkoxygruppe, in denen R9 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Formyl-, Alkylcarbonyl-, l-(Hydroxyimino)alkyl-, l-(Alkoxyimino)alkyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-,
Dialkylaminocarbonyl- oder Cyanogruppe, eine Sulfo-, Alkoxysulfonyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminocarbonyl- oder Alkyleniminosulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte 6- oder 7-gliedrige Alkyleniminocarbonyl- oder Alkyleriiminosulfonylgruppe, in der eine Methylengruppe des Alkyleniminoteils in 4- Stellung durch den Rest W ersetzt ist, wobei W wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Heteroaryl- oder Heteroarylalkylgruppe, eine am Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Alkoxy- C(=NH)- oder Alkylsulfenyl-C(=NH)-Gruppe, eine R10N=C(ORι 1)-, Ri0N=C(SRι 1)-, Rι0N=C(NHRι 1)- oder Rι0N=C(N-Alkyl- NR ι)-Gruppe, in denen R O und Ri zusammen eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte n-C2_4-Alkylengruppe darstellen, eine gegebenenfalls durch ein bis drei Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe oder eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Cyano-, Alkoxycarbonyl- oder Arylalkoxycarbonylgruppe substituierte Amidinogruppe, die an den Stickstoffatomen zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein kann, unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die jeweils durch R21 monosubstituiert, durch R22 mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R21 monosubstituiert und zusätzlich durch R22 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und R21 eine Cyano-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonyloxy-, Perfluoralkyl-, Perfluoralkoxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-,
Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Phenylalkylcarbonylamino-, Phenylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, Phenylalkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-phenylalkylcarbonylamino-, N-Alkyl-phenylcarbonylamino-, N-A l^l-alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-phenylalkylsulfonylamino-,
N-Alkyl-phenylsulfonylamino-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl-, Dialkylamino sulfonyl-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Moφholino-, Piperazino- oder 4-Alkyl- piperazinogruppe und R22 eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellen, wobei zwei Reste R22 sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine 1,3-Bu- tadien-l,4-diylengruppe oder eine Methylendioxygruppe darstellen können, unter den Heteroarylteilen ein 5-gliedriger heteroaromatischer Ring mit einer Iminogruppe, einem Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein 5-gliedriger heteroaromatischer Ring mit einem Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein bis zwei Stickstoffatomen oder ein 5-güedriger heteroaromatischer Ring mit einer Iminogruppe und ein bis drei Stickstoffatomen oder ein 6-gliedriger heteroaromatischer Ring mit ein bis drei Stickstoffatomen zu verstehen ist, wobei die vorstehend erwähnten 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe durch ein bis zwei Alkylgruppen oder durch eine Trifluormethylgruppe substituiert sein können, sowie, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
3. Trisubstituierte Pyrimidinderivate der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, wobei
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, RD eine durch die Reste R bis R5 substituierte Phenylgruppe, wobei Rl ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe, eine C3_g-Cycloalkyl- oder C5_g-Cycloalkoxygruppe, eine C2_4-Alkenyl-, C3_4-Alkenyloxy-, C2_4-Alkinyl- oder C3_4-Alkinyloxygruppe, in denen der Ninyl- und Ethinylteil nicht mit einem Sauerstoffatom verknüpft sein kann, eine Phenyl-, Phenyloxy-, Phenylalkyl-, Phenylalkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-,
Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfonyloxygruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe, eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxygruppe, eine Νitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Azidogruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Moφholino-, Piperazino- oder 4-Methyl- piperazinogruppe, eine Alkylcarbonylamino-, Ν-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino- oder Ν-Alkyl-alkylsulfonylaminogruppe, eine Alkylcarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- oder Cyangruppe, eine Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe, eine durch R9 substituierte Alkyl- oder Alkoxygruppe, wobei R9 eine Hydroxy-, Cι_2-Alkoxy-, Amino-, C _2-Alkylamino-, Di-(Cι_2-alkyl)- amino-, Carboxy-, Cι_2- Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι_2- Alkylaminocarbonyl-, Di-(C _2-alkyl)-aminocarbonyl- oder Cyangruppe, eine 4- bis 6-gliedrige Alkyleniminogruppe, eine Morpholino-, Piperazino- oder 4-Methyl-piperazinogruppe, eine Alkylcarbonylamino-, Ν-Methyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, Ν-Methyl-alkylsulfonylamino-, Alkoxycarbonylamino- oder Ν-Methyl- alkoxycarbonylaminogruppe darstellt, 2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Methoxy-,
Trifluormethyl- oder Cyangruppe, R3 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, oder
R2 zusammen mit R3, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine Methylendioxygruppe, eine n-C3_5-Alkylengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Imino-, Ν-Methyl-imino- oder Ν-Trifluoracetyl-iminogruppe ersetzt sein kann, oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe substituierte l,3-Butadien-l,4-diylengruppe, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Fluoratome darstellen, Rc eine eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe, welche durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Dialkylaminogruppe substituiert sein kann, R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, und
Re eine Nitro-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Moφholino-, Piperazino-, 4-Methyl-piperazino-, 2-Oxo- pyrrolidino-, 2-Oxo-piperidino-, 2,5-Dioxo-pyrrolidino- oder 2,6-Dioxo- piperidinogruppe, eine Formylamino-, N-Alkyl-formylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl- alkylcarbonylamino-, C3_g-Cycloalkylcarbonylamino-, N-Alkyl- C3 _g-cycloalkylcarbonylamino-, (C3 _g-Cycloalkyl)alkylcarbonylamino-, N-Alkyl- (C3_g-cycloalkyl)alkylcarbonylamino-, Phenylcarbonylamino-, N-Alkyl- phenylcarbonylamino-, Phenylalkylcarbonylamino-, N-Alkyl- phenylalkylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycarbonylamino-,
Phenylalkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-phenylalkoxycarbonylamino-, Phenyloxycarbonylaniino-, N-Alkyl-phenyloxycarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl- alkylsulfonylamino-, Di(methylsulfonyl)amino-, C3 _g-Cycloalkylsulfonylamino-, N-Alkyl-C3 _g-cycloalkylsulfonylamino-, (C3 _g-Cycloalkyl)alkylsulfonylamino-, N-Al- kyl-(C3_g-cycloalkyl)alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, N-Alkyl- phenylsulfonylamino-, Phenylalkylsulfonylamino-, N-Alkyl-phenylalfylsuffonylamino-, Cyanamino-, N-Alkyl-cyanamino-, Trifluoracetylamino-, N-Alkyl-trifluoracetylamino-, Trifluormethylsulfonylamino- oder N-Alkyl-tr uormethylsulfonylaminogruppe, eine Alkylcarbonylamino- oderN-Alkyl-alkylcarbonylaminogruppe, wobei jeweils der Alkylteil der Alkylcarbonylgruppe durch den Rest R9 substituiert ist, wobei R9 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Pyrrolidinocarbonylamino-, Piperidinocarbonylamino-, Homopiperidinocarbonylamino-, Moφholinocarbonylamino-, Homomoφholinocarbonylamino-, Piperazinocarbonylamino-, 4-Alkylcarbonylpiperazinocarbonylamino-, 4-Alkylsulfonylpiperazinocarbonylamino- oder 4-Alkyl-piperazinocarbonylaminogruppe, die jeweils am Carbonylaminoteil durch eine Alkylgruppe substituiert sein können, eine Pyrrolidinothiocarbonylamino-, Piperidinothiocarbonylamino-, Moφholinothiocarbonylamino-, Piperazinothiocarbonylamino- oder 4-Alkylpiperazinothiocarbonylaminogruppe, die jeweils am Thiocarbonylaminoteil durch eine Alkylgruppe substituiert sein können, eine R7NRg-CO-NRg- oder R7NR8-SO2-NRg-Gruρρe, in denen
Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R7 und Rg jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder gegebenenfalls durch R9 substituierte Alkylgruppen, oder Rg und R7 zusammen eine n-C2_3 -Alkylgruppe, und Rg Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch R9 substituierte Alkylgruppe darstellen, wobei R9 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Imidazolidin-2,4-dion-l-yl oder Imidazolidin-2,4-dion-3 -yl-Gruppe, eine Ri4NRi5)-R 3C=N-Gruppe, in der 13 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, 4 und R 5 jeweils unabhängig voneinander eine Alkylgruppe oder Rl4 und R 5 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Moφholino-, Piperazino- oder 4-Alkyl- piperazinogruppe darstellen,
Figure imgf000081_0001
eine Alkyl- oder Trichlormethylgruppe, Rl7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und ein Wasserstoffatom darstellen, eine gegebenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe substituierte Dialkylphosphinylammogruppe, in der die Alkylsubstituenten gleich oder verschieden sein können, eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- oder Cyangruppe, eine Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe, eine Pyrrolidinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl-, Moφholinocarbonyl-,
Piperazinocarbonyl-, 4-Alkyl-piperazinocarbonyl-, Pyrrolidinosulfonyl-, Piperidinosulfonyl-, Moφholinosulfonyl-, Piperazinosulfonyl- oder 4-Alkyl- piperazinosulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Pyrrolyl-, Furyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, 1,2,4-Triazolyl-, Tetrazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, 1,3,4-Oxadiazolyl- oder 1,3,4-Thiadiazolylgruppe, eine Rι0N=C(ORι i)-, Rι0N=C(NHRι i)- oder R oN=C(N-Alkyl-NRι ι)-Gruppe, in denen
RlO und R i zusammen eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte n-C2_3-Alkylengruppe darstellen, eine gegebenenfalls durch eine bis drei Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe oder eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Cyano-, Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe substituierte Amidinogruppe, die an den Stickstoffatomen zusätzlich durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, bedeuten, wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Phenylgruppen jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein können, sowie, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
4. Trisubstituierte Pyrimidinderivate der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in denen
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, RD eine durch die Reste Ri bis R5 substituierte Phenylgruppe, wobei Rl ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C .4- Alkyl-, Hydroxy- oder C 1.4 -Alkoxygruppe, eine Ethinyl-, Phenyl-, Phenyloxy- oder Benzyloxygruppe, eine Methylsulfenyl-, Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylgruppe, eine Trifluormethyl-, Trifluormethoxy- oder 1,1,2,2-Tetrafluorethoxygruppe, eine Nitro-, Dimethylamino- oder Azidogruppe, eine Moφholinogruppe, eine Acetylamino- oder Methylsulfonylaminogruppe, eine Acetyl-, Carboxy-, Cι_2-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl- oder Cyangruppe, eine Aminosulfonylgruppe, eine Cι_2-Alkylgruppe, die durch eine Methoxy-, Amino-, Cι_2-Alkylamino-, Di- (Cι_2-alkyl)-amino-, Carboxy-, Cι_2- Alkoxycarbonyl, Pyrrolidino-, Piperidino-, Moφholino-, Piperazino-, 4-Methyl-piperazino-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino- oder C _4-Alkoxycarbonylaminogruppe substituiert ist, eine Ethoxygruppe, die in 2-Stellung durch eine Amino-, oder
C _4-Alkoxycarbonylaminogruppe, substituiert ist, R2 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Methylgruppe, R3 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder
R2 zusammen mit R3, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine n-C3_4-Alkylengruppe, eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch ein Methyloder Trifluoracetylgruppe substituierte -CH2CH2NHCH2CH2-Gruppe oder eine 1 ,3 -Butadien- 1 ,4-diylengruppe, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff- oder Fluoratome darstellen, Rc eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe, welche endständig durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Dimethylaminogruppe substituiert sein kann,
Rr\ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Re eine Nitro- oder Aminogruppe, eine Formylamino-, Cι_4-Alkylcarbonylamino-, Cyclopropylcarbonylamino-, Phenylcarbonylamino-, C .3 -Alkoxycarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino-, Phenyloxycarbonylaniino-, Cι_4-Alkylsulfonylamino-, N-Methyl-methylsulfonylamino-,
Di(methylsulfonyl)amino-, Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfonylamino-, Trifluoracetylamino-, Dimethylaminosulfonylamino-, Dimethylphosphinylamino-, 1-Iminoethylamino-, l-Imino-2,2,2-trichlorethylamino- oder N',N'-Dimethyl- N-formamidinogruppe, eine Pyrrolidinocarbonylamino-, Piperidinocarbonylamino-, Homo- piperidinocarbonylamino-, Moφholinocarbonylamino-, Piperazinocarbonylamino-, 4-Methylpiperazinocarbonylamino- oder 4-Acetylpiperazinocarbonylaminogruppe, die jeweils am Carbonylaminoteil durch eine Methylgruppe substituiert sein können, eine Moφholinothiocarbonylaminogruppe, eine R7NRg-CO-NRg-Gruppe, in der
Rg ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, und
R7 und Rg jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder
C _3 -Alkylgruppen, wobei die Alkylgruppen endständig durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Dimethylamino- oder Cι_2-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein können, oder Rg und R7 zusammen eine n-C2_3-Alkylengruppe, und Rg ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen, eine Imidazolidin-2,4-dion-3-yl-Gruppe, eine Carboxy-, Cι_2-Alkoxycarbonyl- oder Cyangruppe, eine Aminosulfonyl-, Methylaminosulfonyl- oder Dimethylaminosulfonylgruppe, eine 1-Pyrrolyl- oder 5-Tetrazolylgruppe, bedeuten, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
5. Trisubstituierte Pyrimidinderivate der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei Re die angegebene Bedeutung aufweist, und
Ra und R^ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, fo eine durch ein oder zwei Fluor oder Chloratome substituierte Phenylgruppe,
Rc eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe, welche endständig durch eine Dimethylaminograppe substituiert sein kann, bedeuten, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
6. Trisubstituierte Pyrimidinderivate der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei Ra, R,, Rc und R^ die jeweils angegebenen Bedeutungen aufweisen, und
Re eine Nitro-, Acetylamino-, Trifluoracetylamino- , Methylsufonamino- oder Aminogruppe bedeutet, oder für einen Harnstoff-Rest der Formel
R7NRg-CX-NRg, steht, worin
Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R7 und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy oder Dimethylamino substituierte
Alkylgruppen, oder Rg und R7 zusammen eine n-C2_3-Alkylengruppe, und Rg ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy oder
Diamethylamino substituierte Alkylgruppe darstellen, oder R7 und Rg zusammengenommen für eine C4_g-Alkylendiylgruppe stehen, wobei eine oder zwei nicht benachbarte CH2 Gruppen durch -O-, -S- oder -NR23- ersetzt sein können, worin R23 für ein Wasserstoffatom, eine Ci .3 -Alkylgruppe oder
C _3-Alkanoylgruppe steht, und X O oder S bedeutet, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
7. Trisubstituierte Pyrimidinderivate der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis
6 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 2-(4-Chloranilino)-4-methylamino-5-nitro-pyrimidin 2-(3,4-DicMoranπino)-4-methylamino-5-amino-pyrimidin 2-(3,4-DicWoran ^o)-4-methylanιmo-5-methylsuffonamino-pyrimidin 2-(3,4-DicWoramlino)-4-(3-dimethylammopropyl)-amino-5-nitro-pyrirnidin 2-(3,4-Dichloramlmo)-4-methylaιrüno-5-acetamido-pyrimidin 2-(3,4-DicWoranmno)-4-methylamino-5-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)-pyrimidin 2-(3,4-DicUorarιmno)-4-methylamino-5-(2-oxo-imidazolidin-l-yl)-pyrimidin 2-(3,4-Dichloranilmo)-4-methylamino-5-(moφholm-l-ylcarbonylammo)-pyrimidin 2-(3,4-Dicl loramlino)-4-methylamino-5-(N2,N2-dimethylureido)-pyrimidin 2- N-(3,4-Dichloφhenyl)-N-methylan ino3-4-methylam o-5-(2-oxo-imidazolidin-l-yl)- pyrimidin
2-(3,4-DicWoramlino)-4-methyϊamino-5-(2-oxo-tetrahydropyrimidm-l-yl)-pyrimidin 2-(3,4-Dichloranilino)-4-methylamino-5-ureido-pyrimidin
2-(3 ,4-DicUoramlino)-4-dimethylamino-5-(moφholin- 1 -ylcarbonylamino)-pyrimidιn 2-(3 ,4-DicMoranilino)-4-ethylamino-5-(morpholin- 1 -ylcarbonylamino)-pyrimidin 2-(3 -Chloranilino)-4-methylamino-5-(moφholin- 1 -ylcarbonylamino)-pyrimidin 2-(3,4-DicUoranilino)-4-methylaιnino-5-(pyrrolidin-l-ylcarbonylammo)-pyrirnidin 2-(3,4-DicUoraniHno)-4-methylammo-5-(4-methylpiperazm-l-ylcarbonylammo)-pyrimidin 2-(3,4-Dichloradlino)-4-methylammo-5-[N2,N2-di-(2-methoxyethyl)-ureido]-pyriπddin 2-(3,4-Dichlorannino)-4-methylamino-5-(azepanyl-l-carbonylanuno)-pyrimidin 2-(3,4-DicWoranilino)-4-methylamino-5-(N2,N2-diethylureido)-pyrimidin 2-(3,4-Dichloranilino)-4-methylamino-5-(piperazin- 1 -ylcarbonylamino)-pyrimidin 2-(3 ,4-Dichloranilino)-4-methylamino-5-(4-acetylpiperazin- 1 -ylcarbonylamino)-pyrimidin 2-(3,4-Dichloramlmo)-4-methylamino-5-[N2-methyl-N2-(2-hydroxyethyl)-ureido]-pyri- midin
2-(3 ,4-Dichloranilino)-4-methylamino-5-(morpholin- 1 -ylthiocarbonylamino)-pyrimidin 2-(3,4-DicMoranilino)-4-methylamino-5-(2,2,2-trifluoracetamido)-pyrimidin 2-(3,4-Dic orarιihno)-4-methylamino-5-[N2-methyl-N2-(2-dimethylaminoethyl)-ureido]- pyrimidin
2-(3,4-DicUoranilino)-4-methylamino-5-rN2-methyl-N2-(3-dimethylaminopropyl)-ureido]- pyrimidin sowie deren Salze.
8. Physiologisch verträgliche Salze der trisubstituierten Pyrimidinderivate nach einem der Ansprüchen 1 bis 7.
9. Trisubstituiertes Pyrimidinderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung als Arzneimittel.
10. Verfahren zur Herstellung der trisubstituierten Pyridinderivate der Formel I gemäß nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass b. eine Verbindung der Formel
Figure imgf000086_0001
in der
Rc bis Re wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind und Z\ eine Austrittsgruppe darstellt, mit einem Amin der Formel
H-(RaNRb) (JJI) worin
Ra und Rfo wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind, umgesetzt wird oder b. eine Verbindung der Formel JN
Figure imgf000087_0001
in der
Ra, RD und Re, wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind, und Z2 eine Austrittsgruppe darstellt, mit einem Amin der Formel H-(RcNRd) (V) worin
Rc und Rjj wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind, umgesetzt wird oder c. zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der Re eine Aminogruppe darstellt, eine Verbindung der Formel, worin Rg eine Nitrogruppe bedeutet, reduziert wird und gegebenenfalls eine erfindungsgemäß so erhaltene Verbindung der Formel I mit einer freien Amino- oder Iminogruppe, durch Umsetzung mit einem Elektrophil ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Isocyanaten, Isothiocyanaten, Carbonsäuren, Sulfonsäuren oder deren reaktiven Derivaten in eine entsprechende Verbindung der Formel I übergeführt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der Formel I übergeführt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Amidierung mit einer entsprechendem Acetiminoderivat in eine entsprechende Amidinoverbindung der Formel I übergeführt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der Formel I übergeführt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, mittels Amidierung in ein entsprechendes Amid der Formel I übergeführt wird und/oder erforderlichenfalls eine während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendete Schutzgruppe abgespalten wird und/oder gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
11. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1-8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Krankheiten, in denen ß-Amyloid Modulatoren einen therapeutischen Nutzen entfalten.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung gekennzeichnet durch einen Gehalt einer oder mehrer Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1-8.
PCT/EP2002/011345 2001-10-17 2002-10-10 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimidinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren WO2003032994A2 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02772368A EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2002-10-10 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33012801P 2001-10-17 2001-10-17
US60/330,128 2001-10-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2003032994A2 true WO2003032994A2 (de) 2003-04-24
WO2003032994A3 WO2003032994A3 (de) 2003-06-12

Family

ID=23288430

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2002/011345 WO2003032994A2 (de) 2001-10-17 2002-10-10 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimidinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren

Country Status (3)

Country Link
US (2) US20030134838A1 (de)
EP (1) EP1453516A2 (de)
WO (1) WO2003032994A2 (de)

Cited By (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1406875A4 (de) * 2001-06-26 2005-05-04 Bristol Myers Squibb Co N-heterocyclische inhibitoren der tnf alpha-expression
WO2005003103A3 (en) * 2003-06-30 2005-11-03 Astrazeneca Ab 2, 4, 6-tri-substituted 6-membered heterocycles and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
US7235561B2 (en) 2001-05-29 2007-06-26 Schering Ag Compound and a composition including such a compound
US7329671B2 (en) 2002-02-01 2008-02-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
WO2008051547A1 (en) * 2006-10-23 2008-05-02 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
US20080139634A2 (en) * 2006-03-29 2008-06-12 Regents Of The University Of California Diarylthiohydantoin compounds
JP2008526996A (ja) * 2005-01-14 2008-07-24 ケモセントリックス， インコーポレイテッド ヘテロアリールスルホンアミドおよびｃｃｒ２
US7449458B2 (en) 2005-01-19 2008-11-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7452879B2 (en) 2003-07-30 2008-11-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
US7491732B2 (en) 2005-06-08 2009-02-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US7557207B2 (en) 2004-11-24 2009-07-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7696204B2 (en) 2005-10-11 2010-04-13 Ludwig Institute For Cancer Research Pharmaceutical compounds
WO2010038081A3 (en) * 2008-10-03 2010-05-27 Astrazeneca Ab 4-amino-5- (hetero) aryl-2-phenylamino-pyrimidine or pyridine and their use as dna gyrase and/or topoisomerase iv inhibitors
US7812029B1 (en) 2002-07-29 2010-10-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
EP2004181A4 (de) * 2006-03-27 2010-11-10 Univ California Androgenrezeptor-modulator zur behandlung von prostatakrebs und androgenrezeptor-assoziierte erkrankungen
US20100305099A1 (en) * 2007-12-03 2010-12-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diaminopyridines for the treatment of diseases which are characterised by excessive or anomal cell proliferation
WO2011032656A1 (de) * 2009-09-18 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 5-fluor-2-thio-substituierte pyrimidin-derivate
US8158641B2 (en) 2006-06-15 2012-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-anilino-4-aminoalkyleneaminopyrimidines
US8354407B2 (en) 2006-06-15 2013-01-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-anilino-4-(heterocyclic)amino-pyrimidines
US8546408B2 (en) 2007-07-12 2013-10-01 Chemocentryx, Inc. Fused heteroaryl pyridyl and phenyl benzenesuflonamides as CCR2 modulators for the treatment of inflammation
US8680291B2 (en) 2007-10-26 2014-03-25 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
US8962643B2 (en) 2006-02-24 2015-02-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US9126941B2 (en) 2005-05-13 2015-09-08 The Regents Of The University Of California Treatment of hyperproliferative disorders with diarylhydantoin compounds
AU2012241184B2 (en) * 2006-03-27 2016-01-07 The Regents Of The University Of California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
AU2013205325B2 (en) * 2006-03-27 2016-03-24 The Regents Of The University Of California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
AU2016201061B2 (en) * 2006-03-27 2017-03-02 The Regents Of The University Of California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
US9593082B2 (en) 2005-06-08 2017-03-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US9884054B2 (en) 2012-09-26 2018-02-06 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
US10023556B2 (en) 2010-02-16 2018-07-17 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and uses thereof
US10071095B2 (en) 2009-05-12 2018-09-11 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo [4,3-A] pyridine derivatives and their use for the treatment of neurological and psychiatric disorders
US10206912B2 (en) 2006-07-14 2019-02-19 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2/CCR9
US10391094B2 (en) 2010-11-07 2019-08-27 Impact Biomedicines, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
US10501469B2 (en) 2016-01-11 2019-12-10 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiohydantoin derivatives as androgen receptor antagonists
US10702508B2 (en) 2017-10-16 2020-07-07 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer
US10758540B2 (en) 2017-10-11 2020-09-01 Chemocentryx, Inc. Treatment of focal segmental glomerulosclerosis with CCR2 antagonists
US10973809B2 (en) 2016-11-23 2021-04-13 Chemocentryx, Inc. Method of treating focal segmental glomerulosclerosis
EP3442947B1 (de) * 2016-04-15 2023-06-07 Epizyme, Inc. Amine-substituierte aryl- oder heteroaryl-verbindungen als ehmt1 and ehmt2 inhibitoren
US11672800B2 (en) 2017-04-21 2023-06-13 Epizyme, Inc. Combination therapies with EHMT2 inhibitors

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003032997A1 (de) * 2001-10-17 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US20050282814A1 (en) * 2002-10-03 2005-12-22 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
KR20050084027A (ko) * 2002-11-28 2005-08-26 쉐링 악티엔게젤샤프트 Ｃｈｋ-, ｐｄｋ- 및 ａｋｔ-억제성 피리미딘, 그의제조방법 및 약제로서의 그의 용도
UA80767C2 (en) * 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
ATE458731T1 (de) * 2002-12-20 2010-03-15 Pfizer Prod Inc Pyrimidin-derivate zur behandlung von anormalem zellwachstum
AU2005231507B2 (en) * 2004-04-08 2012-03-01 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
US7652051B2 (en) 2004-08-25 2010-01-26 Targegen, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
EP1863794A2 (de) * 2005-03-16 2007-12-12 Targegen, Inc. Pyrimidinverbindungen und anwendungsverfahren
JP2008534541A (ja) * 2005-03-30 2008-08-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換１，２−エチレンジアミン、前記化合物を含む薬物、それらの使用及びそれらの製造方法
CA2604551A1 (en) * 2005-05-03 2007-03-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Jak kinase inhibitors and their uses
WO2006133411A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Targegen, Inc. Methods and compositions for the treatment of ocular disorders
JP2009503027A (ja) * 2005-08-03 2009-01-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アルツハイマー病ｉｉの治療のための置換エタン−１，２−ジアミン
WO2007017507A1 (de) * 2005-08-11 2007-02-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitoren der beta-sekretase zur behandlung der alzheimer- erkrankung
JP2009504612A (ja) * 2005-08-11 2009-02-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アルツハイマー病の治療用化合物
EP1915353A2 (de) * 2005-08-11 2008-04-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Isophthalsäurediamide zur behandlung der alzheimer erkrankung
WO2007017511A2 (de) * 2005-08-11 2007-02-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verbindungen zur behandlung der alzheimer erkrankung
EP1951684B1 (de) * 2005-11-01 2016-07-13 TargeGen, Inc. Biarylmetapyrimidinkinaseinhibitoren
US8133900B2 (en) * 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007056023A2 (en) * 2005-11-02 2007-05-18 Targegen, Inc. Thiazole inhibitors targeting resistant kinase mutations
WO2008008234A1 (en) 2006-07-07 2008-01-17 Targegen, Inc. 2-amino-5-substituted pyrimidine inhibitors
WO2009103652A1 (en) 2008-02-22 2009-08-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
EP2312946A4 (de) * 2008-08-13 2012-10-24 Merck Sharp & Dohme Pyrimidinderivate zur behandlung von morbus alzheimer
MX337849B (es) * 2009-07-28 2016-03-09 Rigel Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para inhibicion de la via jak.
BR112012030820B1 (pt) 2010-06-04 2021-11-09 Genentech, Inc. Derivados de aminopirimidina como moduladores de lrrk2, seu uso e composição que os compreende
AU2011328139A1 (en) 2010-11-10 2013-04-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazole aminopyrimidine derivatives as LRRK2 modulators
JOP20200097A1 (ar) 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
JP7593947B2 (ja) 2019-05-10 2024-12-03 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー フェニルアミノピリミジンアミドオートファジー阻害剤およびその使用方法
EP3966206B1 (de) 2019-05-10 2023-08-09 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Heteroarylaminopyrimidin-amid-autophagie-inhibitoren und verfahren zur verwendung davon
MX2021015628A (es) 2019-06-17 2022-04-18 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inhibidores de la autofagia de la amida aminopirimidina y sus metodos de uso.
CN115141150B (zh) * 2022-07-25 2024-04-26 南通大学 2,4,5-三取代嘧啶羟胺酰衍生物及其制备方法与应用

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0379806A2 (de) * 1988-12-29 1990-08-01 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Pyrimidine und deren pharmazeutisch brauchbare Salze und deren Verwendung als Arzneimittel
DE4029650A1 (de) * 1990-09-19 1992-03-26 Hoechst Ag 2-anilino-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltene mittel und ihre verwendung als fungizide
WO2001019825A1 (en) * 1999-09-15 2001-03-22 Warner-Lambert Company Pteridinones as kinase inhibitors
WO2001055148A1 (en) * 2000-01-27 2001-08-02 Warner-Lambert Company Pyridopyrimidinone derivatives for treatment of neurodegenerative disease
WO2002004429A1 (en) * 2000-07-11 2002-01-17 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
EP1223170A1 (de) * 1999-10-12 2002-07-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyrimidin-5-carboximidverbindungen, verfahren zur herstellung derselben und deren verwendung
WO2002066036A1 (en) * 2001-02-20 2002-08-29 Bristol-Myers Squibb Company 2,4-disubstituted pyrimidine-5-carboxamide derivatives as kcnq potassium channel modulators
WO2002096888A1 (de) * 2001-05-29 2002-12-05 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibitorische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
EP1277741A1 (de) * 2000-04-28 2003-01-22 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Zyklische verbindungen

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03127790A (ja) * 1989-10-11 1991-05-30 Morishita Pharmaceut Co Ltd Ｎ―（１ｈ―テトラゾール―５―イル）―２―アニリノ―５―ピリミジンカルボキシアミド類及びその合成中間体
GB9012592D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5703129A (en) 1996-09-30 1997-12-30 Bristol-Myers Squibb Company 5-amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-hexanamide derivatives as inhibitors of β-amyloid protein production
CA2321153A1 (en) 1998-02-17 1999-08-19 Timothy D. Cushing Anti-viral pyrimidine derivatives
KR100643419B1 (ko) 1998-03-27 2006-11-10 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｈｉｖ를 억제하는 피리미딘 유도체
UA72458C2 (uk) 1998-03-27 2005-03-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Похідні піримідину, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб її отримання, комбінація сполук та продукт для лікування віл
ES2274634T3 (es) 1998-08-29 2007-05-16 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidina.
JP2002523498A (ja) 1998-08-29 2002-07-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピリミジン化合物
US6245884B1 (en) 1998-10-16 2001-06-12 Vivian Y. H. Hook Secretases related to alzheimer's dementia
DE19851421A1 (de) 1998-11-07 2000-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung
CZ301367B6 (cs) 1998-11-10 2010-02-03 Janssen Pharmaceutica N. V. Derivát pyrimidinu, zpusob a meziprodukty pro jeho prípravu a lécivo pro lécení HIV na jeho bázi
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE60034239T2 (de) 1999-09-16 2007-12-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Aromatische stickstoffhaltige sechs-ring-verbindungen
US6756511B2 (en) 2000-01-24 2004-06-29 Merck Sharp & Dohme Limited Gamma-secretase inhibitors
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US6753410B2 (en) 2000-03-02 2004-06-22 Merck & Co., Inc. Investigational compounds
AU2001249717B2 (en) 2000-04-03 2006-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Fluorescence assay for gamma-secretase activity and inhibitors
GB0016681D0 (en) 2000-07-06 2000-08-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
KR20030085012A (ko) 2001-03-22 2003-11-01 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 치환된 아세토페논의 입체선택적 환원
BR0211698A (pt) 2001-08-03 2004-11-09 Schering Corp Inibidores de gama-secretase
GB0223038D0 (en) 2002-10-04 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0379806A2 (de) * 1988-12-29 1990-08-01 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Pyrimidine und deren pharmazeutisch brauchbare Salze und deren Verwendung als Arzneimittel
DE4029650A1 (de) * 1990-09-19 1992-03-26 Hoechst Ag 2-anilino-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltene mittel und ihre verwendung als fungizide
WO2001019825A1 (en) * 1999-09-15 2001-03-22 Warner-Lambert Company Pteridinones as kinase inhibitors
EP1223170A1 (de) * 1999-10-12 2002-07-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyrimidin-5-carboximidverbindungen, verfahren zur herstellung derselben und deren verwendung
WO2001055148A1 (en) * 2000-01-27 2001-08-02 Warner-Lambert Company Pyridopyrimidinone derivatives for treatment of neurodegenerative disease
EP1277741A1 (de) * 2000-04-28 2003-01-22 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Zyklische verbindungen
WO2002004429A1 (en) * 2000-07-11 2002-01-17 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
WO2002066036A1 (en) * 2001-02-20 2002-08-29 Bristol-Myers Squibb Company 2,4-disubstituted pyrimidine-5-carboxamide derivatives as kcnq potassium channel modulators
WO2002096888A1 (de) * 2001-05-29 2002-12-05 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibitorische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BOSCHELLI D H ET AL: "SYNTHESIS AND TYROSINE KINASE INHIBITORY ACTIVITY OF A SERIES OF 2-AMINO-8-H-PYRIDO[2,3-D]PYRIMIDINES: IDENTIFICATION OF POTENT, SELECTIVE PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, Bd. 41, Nr. 22, 1998, Seiten 4365-4377, XP002191993 ISSN: 0022-2623 *
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 015, no. 332 (C-0861), 23. August 1991 (1991-08-23) & JP 03 127790 A (MORISHITA PHARMACEUT CO LTD), 30. Mai 1991 (1991-05-30) -& JP 03 127790 A 30. Mai 1991 (1991-05-30) *

Cited By (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7235561B2 (en) 2001-05-29 2007-06-26 Schering Ag Compound and a composition including such a compound
US7291624B2 (en) 2001-05-29 2007-11-06 Bayer Schering Pharma Ag CDK-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
EP1406875A4 (de) * 2001-06-26 2005-05-04 Bristol Myers Squibb Co N-heterocyclische inhibitoren der tnf alpha-expression
US8044040B2 (en) 2001-06-26 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
US7253174B2 (en) 2001-06-26 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-α expression
US7332484B2 (en) 2002-02-01 2008-02-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7550460B2 (en) 2002-02-01 2009-06-23 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7803939B2 (en) 2002-02-01 2010-09-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US10682350B2 (en) 2002-02-01 2020-06-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7820819B2 (en) 2002-02-01 2010-10-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US10709703B2 (en) 2002-02-01 2020-07-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7435814B2 (en) 2002-02-01 2008-10-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-Pyrimidinediamine compounds and their uses
US7329671B2 (en) 2002-02-01 2008-02-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7655797B2 (en) 2002-02-01 2010-02-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making 2,4-pyrimidinediamine compounds
US7485724B2 (en) 2002-02-01 2009-02-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US8334296B2 (en) 2002-02-01 2012-12-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7498435B2 (en) 2002-02-01 2009-03-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7642351B2 (en) 2002-02-01 2010-01-05 Rogel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-Pyrimidinediamine compounds and their uses
US7329672B2 (en) 2002-02-01 2008-02-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7589200B2 (en) 2002-02-01 2009-09-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 5-Fluoro-4N-phenyl-4-pyrimidineamine compounds
US7825116B2 (en) 2002-07-29 2010-11-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. N2, N4-bis-aryl-5-fluoro-2,4-pyrimidinediamines
US7812029B1 (en) 2002-07-29 2010-10-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
WO2005003103A3 (en) * 2003-06-30 2005-11-03 Astrazeneca Ab 2, 4, 6-tri-substituted 6-membered heterocycles and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
US7560466B2 (en) 2003-07-30 2009-07-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
US7582648B2 (en) 2003-07-30 2009-09-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
US8178671B2 (en) 2003-07-30 2012-05-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2, 4-pyrimidinediamine compounds
US7452879B2 (en) 2003-07-30 2008-11-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
US9751893B2 (en) 2003-07-30 2017-09-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
US7557207B2 (en) 2004-11-24 2009-07-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7851480B2 (en) 2004-11-24 2010-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
EP2354126A1 (de) * 2005-01-14 2011-08-10 ChemoCentryx, Inc. Heteroarylsulfonamide und CCR2
EP1838674A4 (de) * 2005-01-14 2010-01-06 Chemocentryx Inc Heteroarylsulfonamide und ccr2
JP2008526996A (ja) * 2005-01-14 2008-07-24 ケモセントリックス， インコーポレイテッド ヘテロアリールスルホンアミドおよびｃｃｒ２
EP2474532A1 (de) * 2005-01-14 2012-07-11 ChemoCentryx, Inc. Heteroarylsulfonamide und CCR2
US7538108B2 (en) 2005-01-19 2009-05-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7563892B1 (en) 2005-01-19 2009-07-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4 pyrimidinediamine compounds and their uses
US7449458B2 (en) 2005-01-19 2008-11-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US10577381B2 (en) 2005-01-19 2020-03-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US9126941B2 (en) 2005-05-13 2015-09-08 The Regents Of The University Of California Treatment of hyperproliferative disorders with diarylhydantoin compounds
US11198689B2 (en) 2005-06-08 2021-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US9593082B2 (en) 2005-06-08 2017-03-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US11827628B2 (en) 2005-06-08 2023-11-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US8399472B2 (en) 2005-06-08 2013-03-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US10421752B2 (en) 2005-06-08 2019-09-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US9732073B2 (en) 2005-06-08 2017-08-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US7491732B2 (en) 2005-06-08 2009-02-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US8415365B2 (en) 2005-06-08 2013-04-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US7696204B2 (en) 2005-10-11 2010-04-13 Ludwig Institute For Cancer Research Pharmaceutical compounds
US8962643B2 (en) 2006-02-24 2015-02-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US11667611B2 (en) 2006-02-24 2023-06-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
EP2656842A3 (de) * 2006-03-27 2014-04-02 The Regents of The University of California Androgenrezeptor-Modulator zur Behandlung von Prostatakrebs und Androgenrezeptor-assoziierte Erkrankungen
US8802689B2 (en) 2006-03-27 2014-08-12 The Regents Of The University Of California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
US8445507B2 (en) 2006-03-27 2013-05-21 The Regents Of The University Of California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
AU2016201061B2 (en) * 2006-03-27 2017-03-02 The Regents Of The University Of California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
AU2018241101B2 (en) * 2006-03-27 2020-06-18 The Regents Of The University Of California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
US9987261B2 (en) 2006-03-27 2018-06-05 The Regents Of The University Of California Substituted diazaspiroalkanes as androgen receptor modulators
AU2007243651B2 (en) * 2006-03-27 2012-08-30 The Regents Of The University Of California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
AU2017203683B2 (en) * 2006-03-27 2018-07-05 The Regents Of The University Of California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
US10857139B2 (en) 2006-03-27 2020-12-08 The Regents Of The University Of California Substituted diazaspiroalkanes as androgen receptor modulators
AU2007243651C1 (en) * 2006-03-27 2013-03-14 The Regents Of The University Of California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
US11771687B2 (en) 2006-03-27 2023-10-03 The Regents Of The University Of California Substituted diazaspiroalkanes as androgen receptor modulators
EP2004181A4 (de) * 2006-03-27 2010-11-10 Univ California Androgenrezeptor-modulator zur behandlung von prostatakrebs und androgenrezeptor-assoziierte erkrankungen
AU2012241184B2 (en) * 2006-03-27 2016-01-07 The Regents Of The University Of California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
AU2013205325B2 (en) * 2006-03-27 2016-03-24 The Regents Of The University Of California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
US9388159B2 (en) 2006-03-27 2016-07-12 The Regents Of The University Of California Substituted diazaspiroalkanes as androgen receptor modulators
US8110594B2 (en) * 2006-03-29 2012-02-07 The Regents Of The University Of California Diarylthiohydantoin compounds
US20080139634A2 (en) * 2006-03-29 2008-06-12 Regents Of The University Of California Diarylthiohydantoin compounds
US8158641B2 (en) 2006-06-15 2012-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-anilino-4-aminoalkyleneaminopyrimidines
US8354407B2 (en) 2006-06-15 2013-01-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-anilino-4-(heterocyclic)amino-pyrimidines
US11433061B2 (en) 2006-07-14 2022-09-06 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2/CCR9
US10206912B2 (en) 2006-07-14 2019-02-19 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2/CCR9
US10532044B2 (en) 2006-07-14 2020-01-14 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2/CCR9
EP2684874A1 (de) * 2006-10-23 2014-01-15 Cephalon, Inc. Kondensierte bicyclische Derivate von 2,4-Diaminopyrimidin als ALK- und c-Met-Hemmer
US8552186B2 (en) 2006-10-23 2013-10-08 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as ALK and c-MET inhibitors
AU2007309427B2 (en) * 2006-10-23 2013-02-28 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as ALK and c-Met inhibitors
WO2008051547A1 (en) * 2006-10-23 2008-05-02 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
US8148391B2 (en) 2006-10-23 2012-04-03 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as ALK and c-Met inhibitors
JP2010507665A (ja) * 2006-10-23 2010-03-11 セファロン、インク． ＡＬＫ阻害剤およびｃ−ＭＥＴ阻害剤としての２，４−ジアミノピリミジンの縮合二環式誘導体
US8546408B2 (en) 2007-07-12 2013-10-01 Chemocentryx, Inc. Fused heteroaryl pyridyl and phenyl benzenesuflonamides as CCR2 modulators for the treatment of inflammation
US9394307B2 (en) 2007-07-12 2016-07-19 Chemocentryx, Inc. Fused heteroaryl pyridyl and phenyl benzenesuflonamides as CCR2 modulators for the treatment of inflammation
US10899765B2 (en) 2007-07-12 2021-01-26 Chemocentryx, Inc. Fused heteroaryl pyridyl and phenyl benzenesuflonamides as CCR2 modulators for the treatment of inflammation
US9745312B2 (en) 2007-07-12 2017-08-29 Chemocentryx, Inc. Fused heteroaryl pyridyl and phenyl benzenesuflonamides as CCR2 modulators for the treatment of inflammation
US10208050B2 (en) 2007-07-12 2019-02-19 Chemocentryx, Inc. Fused heteroaryl pyridyl and phenyl benzenesuflonamides as CCR2 modulators for the treatment of inflammation
US9896437B2 (en) 2007-10-26 2018-02-20 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
US8680291B2 (en) 2007-10-26 2014-03-25 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
US20100305099A1 (en) * 2007-12-03 2010-12-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diaminopyridines for the treatment of diseases which are characterised by excessive or anomal cell proliferation
US8461147B2 (en) * 2007-12-03 2013-06-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diaminopyridines for the treatment of diseases which are characterised by excessive or anomal cell proliferation
WO2010038081A3 (en) * 2008-10-03 2010-05-27 Astrazeneca Ab 4-amino-5- (hetero) aryl-2-phenylamino-pyrimidine or pyridine and their use as dna gyrase and/or topoisomerase iv inhibitors
US10071095B2 (en) 2009-05-12 2018-09-11 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo [4,3-A] pyridine derivatives and their use for the treatment of neurological and psychiatric disorders
WO2011032656A1 (de) * 2009-09-18 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 5-fluor-2-thio-substituierte pyrimidin-derivate
US10023556B2 (en) 2010-02-16 2018-07-17 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and uses thereof
US10391094B2 (en) 2010-11-07 2019-08-27 Impact Biomedicines, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
US9884054B2 (en) 2012-09-26 2018-02-06 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
US10799488B2 (en) 2012-09-26 2020-10-13 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
US10799489B2 (en) 2012-09-26 2020-10-13 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
US10849888B2 (en) 2012-09-26 2020-12-01 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
US10052314B2 (en) 2012-09-26 2018-08-21 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
USRE49353E1 (en) 2012-09-26 2023-01-03 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
US10981926B2 (en) 2016-01-11 2021-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiohydantoin derivatives as androgen receptor antagonists
US10501469B2 (en) 2016-01-11 2019-12-10 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiohydantoin derivatives as androgen receptor antagonists
EP3442947B1 (de) * 2016-04-15 2023-06-07 Epizyme, Inc. Amine-substituierte aryl- oder heteroaryl-verbindungen als ehmt1 and ehmt2 inhibitoren
US10973809B2 (en) 2016-11-23 2021-04-13 Chemocentryx, Inc. Method of treating focal segmental glomerulosclerosis
US12194032B2 (en) 2016-11-23 2025-01-14 Chemocentryx, Inc. Method of treating focal segmental glomerulosclerosis
US11324736B2 (en) 2016-11-23 2022-05-10 Chemocentryx, Inc. Method of Treating Focal Segmental Glomerulosclerosis
US11672800B2 (en) 2017-04-21 2023-06-13 Epizyme, Inc. Combination therapies with EHMT2 inhibitors
US10758540B2 (en) 2017-10-11 2020-09-01 Chemocentryx, Inc. Treatment of focal segmental glomerulosclerosis with CCR2 antagonists
US11382915B2 (en) 2017-10-11 2022-07-12 Chemocentryx, Inc. Treatment of focal segmental glomerulosclerosis with CCR2 antagonists
US10702508B2 (en) 2017-10-16 2020-07-07 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer
US11491149B2 (en) 2017-10-16 2022-11-08 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer
US11160796B2 (en) 2017-10-16 2021-11-02 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer

Also Published As

Publication number Publication date
EP1453516A2 (de) 2004-09-08
US20050090486A1 (en) 2005-04-28
US20030134838A1 (en) 2003-07-17
US7166599B2 (en) 2007-01-23
WO2003032994A3 (de) 2003-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2003032994A2 (de) 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimidinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
EP2090571B1 (de) Pyrimidinderivate, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69830403T2 (de) Inhibitoren des faktors xa mit einer neutralen gruppe mit p1-spezifität
DE60309739T2 (de) Pyridinderivate als modulatoren des cb2-rezeptors
DE60025243T2 (de) Pyrimidin-5-carboximidverbindungen, verfahren zur herstellung derselben und deren verwendung
EP0129128B1 (de) 2-Pyrimidinyl-l-piperazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP1902037B1 (de) 2,4-diamino-pyrimidine als aurora inhibitoren
DE602004010829T2 (de) Adamantan- und azabicyclooctan- und -nonanderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als dpp-iv-inhibitoren
EP2027107B1 (de) 2, 4 -diamino pyrimidine als inhibitoren von zellzykluskinasen
EP3164509B1 (de) Inhibitoren der lysin-spezifischen demethylase-1
DE69719191T2 (de) Tetrahydroisoquinoline derivate als modulatoren von dopamine d3 rezeptoren
EP1751118A1 (de) Pyrimidine als plk inhibitoren
HUE026671T2 (en) Heterocyclic derivatives as microsomal prostaglandin E synthetase inhibitors (mPGEs)
EP1781640A1 (de) 2,4-di(aminophenyl)pyrimidine als plk inhibitoren
EP1530574A1 (de) Makrozyklische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
WO2001032649A1 (de) Arylalkane, arylalkene und aryl-azaalkane, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
WO1996002519A1 (de) Substituierte pyrimidinverbindungen und deren verwendung
DE60303441T2 (de) N-biphenylmethylaminocycloalkancarboxamid-derivative
WO1996002520A1 (de) Triazolverbindungen und deren verwendung als dopamin-d3-liganden
DE69704060T2 (de) Tetrahydroisochinolinderivate und ihre pharmazeutische anwendung
WO2007048840A1 (de) Neue beta-agonisten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EP3821947A1 (de) Heterozyklische agonisten von trpml1
WO2007081901A2 (en) Pyrimidinone derivatives as protein kinase inhibitors
WO2002036564A1 (de) Sulfonylamino substituierte 3-(aminomethyliden)-2-indolinone als inhibitoren der zellproliferation
DE602004000158T2 (de) Triazole für die Behandlung von auf die Modulation des Dopamin D3 Rezeptors ansprechende Krankheiten

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TN TR TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DK EE ES FI FR GB GR IE IT LU MC PT SE SK TR BF BJ CF CG CI GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2002772368

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2002772368

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: JP

点击 这是indexloc提供的php浏览器服务，不要输入任何密码和下载