WO2003031533A1

WO2003031533A1 - Matiere hydrophile et son procede de production

Info

Publication number: WO2003031533A1
Application number: PCT/JP2002/010320
Authority: WO
Inventors: Hiroyuki Sugaya; Yoshihiro Eika; Yoshiyuki Ueno
Original assignee: Toray Industries, Inc.
Priority date: 2001-10-04
Filing date: 2002-10-03
Publication date: 2003-04-17
Also published as: CN1283741C; DE60224425T2; US20080061002A1; CA2462244C; KR100929463B1; US7470368B2; CA2462244A1; CN1561380A; ATE382670T1; EP1439212A1; DE60224425D1; ES2299602T3; EP1439212B1; KR20040047887A; US20040247682A1; EP1439212A4; JPWO2003031533A1; JP4534486B2

Description

明細書親水性材料及びその製造方法背景技術

本発明は、親水性材料及びそのの製造方法に関し、特に抗血小板付着性を有する親水性材料及びその製造方法に関する。また、カチオン性ポリマーが付与されており、カチオン性ポリマーの特長を生かした用途に好適に使われる。従来の技術 '

現在、様々な高分子材料が医療分野で使用されているが、人工血管、力亍ーテル、血液バッグ、人工腎臓などの直接血液の接触する用具においては血漿蛋白や血小板などの血液成分の付着、およびこれに起因する血栓の形成は大きな問題である。たとえば血液浄化に使用される分離膜では、血小板の活性化は分離膜に血液が残る残血現象を引き起こす可能性がある。したがって、これらの問題を改善するために、血小板付着の少ない親水性材料が望まれている。

従来、血液浄化用材料の素材としては、セルロース、セルローズアセテート、セルローストリアセテート、ポリオレフイン、ポリイミド、ポリ力一ポネ一卜、ポリアリレ一ト、ポリエステル、ポリアクリロニトリル、ポリメタクリル酸メチル、ポリァミド、ポリスルホン系ポリマーなどの高分子化合物が用いられてきた。その中でもポリスルホン系ポリマ一は耐熱性に優れておリ、透析膜をはじめとして種々の分離膜やフイルムなどに用いられている。また血液浄化用材料として使用されるときは、血液適合性を付与するためにポリビニルピロリドンなどの親水性高分子をプレンドして用いられている。発明の目的

しかし、ポリビニルピロリドンなどの親水性高分子のブレンドだけでは、血小板活性化の抑制が不十分であった。本発明の目的は、かかる従来技術の欠点を改良し、血小板の付着を抑制する親水性材料の製造方法を提供することにある。 JP02/10320

発明の開示

上記課題を解決するため、本発明は次の構成をとる。すなわち本発明は、ポリビニルピロリドンを含む材料をカチオン性ポリマーを含む水溶液に湿潤させた状態で放射線処理を施すことを特徴とする親水性材料の製造方法およびポリビニルピロリドンを含む材料とカチオン性ポリマーからなることを特徴とする親水性材料である。発明を実施するための最良の形態

本発明で用いられるポリビニルピロリドンとしては、その重量平均分子量は特に限定されるものではないが、 2000〜 2000000が好ましく、 1 000

0〜 1 5 00000がより好ましい。入手の容易さの点からは、市販されている重量平均分子量 1 1 0万、 4. 5万、 2. 9万、 9000、 2 900のものが好適に用いられる。なお、ここで記したポリビニルピロリドンの重量平均分子量は、材料に使用する原料段階での分子量である。作製された親水性材料においては、放射線架橋などの手段を用いた場合にはポリビニルピロリドンの分子量は、原料段階での分子量よリ大きなものとなっている。

ポリビニルピロリドンの商品例としては、"コリドン" 1 2 P F、同 1 7 P F、同 2 5 , 同 30、同 90 (B A S F社製）、 "ルビスコール" K 1 7、同 K 30、同 K 80、同 K 90 (B A S F社製）、 "プラスドン" K— 2 9ノ 3 2、同 K一

2 5、同 K— 90、同 Κ一 9 0 D、同 K 90— M ( I S P社製）等のポリビニルピロリドンが挙げられる。

本発明で用いられるポリビニルピロリドンは、ホモポリマーが好適であるが、本発明の効果を妨げない範囲で他のモノマーと共重合されたものであってもかまわない。ここで、他の共重合モノマーの量は特に限定するものではないが、 80 重量⁰ /0以下であることが好ましい。

ポリビニルピロリドン共重合体の商品例としては、 "コリドン" V A 64、（B

A S F社製）、 "ルビスコール" V A 64 (B A S F社製）、 "ルビテック" V P I

5 5 K 1 8 P、同 V P I 5 5 K 7 2W、同 Q u a t 7 3W、同 V P MA 9 1 W、同 V P C 5 5 K 6 5 W ( B A S F社製）、 "プラスドン" S— 6 3 0 ( I S P社製〉等のポリビニルピロリドン共重合体が挙げられる。

本発明の親水性材料は、ポリビニルピロリドンを含むものであるが、ポリビニルピロリドンを材料形態として安定に保持し、大量に溶出したり、変形したり、崩壊したりするのを防ぐために、ポリビニルピロリドンの支持体となる素材を複合させて用いることが好ましい。ポリビニルピロリドンと前記支持体となる素材との構成■複合方法は特に限定されるものではなく、支持体となる素材とポリビニルピロリドンが積層されていても良いが、混合または相溶されている方が好ましし、。

また、支持体となる素材としては特に限定されるものではないが、有機高分子ポリマ一であることが好ましい。かかる有機高分子ポリマーとしてはポリスルホン系ポリマーが好ましく用いられる。

本発明の親水性材料に含まれるポリビニルピロリドンの量としては特に限定しないが多くのばあい支持体にある程度の強度が必要であるため、好ましくは 0 . 1重量％以上 5 0重量％以下、さらに好ましくは 1重量％以上 1 0重量％以下であることが好ましい。この含有量は元素分析、 N M Rなどの公知の方法を単独もしくは組み合わせて確認すればよい。

本発明で親水性材料の素材として好ましく用いられるポリスルホン系ポリマーとしては、主鎖に芳香環、スルフォニル基およびエーテル基をもつもので、例えば、次の化学式 1、化学式 2で示されるポリスルホンが好適に使用されるが、本発明ではこれらに限定されない。ここで、式中の nは重合度を示す整数であり、好ましくは 5 0 - 8 0の範囲の整数である。

¹¹

0 ソ ^η 0 ポリスルホンの商品例としては、"ユーデル" P— 1 700、同 P— 350 0 (亍ィジンァモコ社製）、 "ウルトラゾーン" S 30 1 0、同 S 60 1 0 (B A S F社製）、 "ビクトレックス" （住友化学）、 "レーデル" A— 200 A、同 A— 3 00、 "レーデル" R— 5000、同 R— 58 00 (ティジンァモコ社製）、 "ウルトラゾーン" E (B A S F社製）、 "スミカェクセル" （住友化学工業社製）等のポリスルホンが挙げられる。

本発明で用いられるポリスルホンは、上記した化学式 1及ぴ又は化学式 2で表される繰り返し単位のみからなるポリマーが好適であるが、本発明の効果を妨げない範囲で他のモノマーと共重合したものであっても良い。他の共重合モノマ —の添加 fiは特に限定するものではないが、 1 0重量％以下であることが好ましい。

本発明の親水性材料には、前記ポリビニルピロリドンおよび支持体となる素材 (例えば、ポリスルホン）以外のポリマーや添加剤などが、本発明の効果を妨げない範囲で混合されていても良い。ポリビニルピロリドンおよび支持体となる素材以外の添加量は特に限定されるわけではないが、 1 0重量％以下であることが好ましい。

本発明の親水性材料の形態ほ特に限定されるものではなく、たとえば、チューブ状、ビーズ、編み地、不織布、カツトフアイバー、平膜、中空糸膜などの形態で用いられる。また、親水性材料を溶媒に溶解してある特定の形に成型したもの、コーティングしたものでもよい。しかし、人工腎臓機能を兼ねたり、処理効率すなわち血液と接触する表面積の確保などを考慮すると、中空糸膜であることが好ましい。

また、本発明の親水性材料が分離膜である場合の膜厚は 1 0〜 80 j« mが好ましく、 20 ~ 50 jU mがより好ましい。.又、膜の平均孔径については、 1 %アルブミン透過率が 0. 5%以上であることが好ましく、 1 0/₀以上がより好ましい。中空糸膜の場合は中空糸の内径は 1 00 ~ 300 mであることが好ましく、 1 50〜 200 i mがよリ好ましい。

中空糸膜の形態とする場合、その中空糸膜の製瑋方法としては、従来知られている方法を使用することができるが、好ましい方法としてつぎのような方法がある。

すなわち、ポリスルホン系ポリマーに、ポリビニルピロリドンを溶媒で混和溶解した溶液を製膜原液として用いることを特徴とする分離膜の製造方法である。

ここで、ポリスルホン系ポリマーとポリビニルピロリドンの重量比率は、 2 0： 1 〜 1 ： 5が好ましく、 5 ： 1 - 1 ： 1がより好ましい。

また、ポリスルホン系ポリマーとポリビニルピロリドンを混和溶解するための良溶媒としては、 N , N—ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、ジォキサンなどが好ましく用いられる。ポリスルホン系ポリマーの濃度は、 1 0 ~ 3 0重量％が好ましく、 1 5 ~ 2 5重量％がより好ましい。

前記製膜原液を用いて製膜する方法は特に限定されず、公知の方法を用いることができる。たとえば、二重環状口金から製膜原液を吐出する際に内側に注入液を流し、乾式部を走行させた後、凝固浴へ導く方法を用いることができる。この際、乾式部の湿度が影響を与えるために、乾式部走行中に膜外表面からの水分補給によって、外表面近傍での乾燥による過度の緻密化を防ぎ、結果として透析の際の透過 '拡散抵抗を減らすことも可能である。ただし、相対湿度が高すぎると水分によリ外表面で緻密層が形成されやすく、結果として透析の際の透過■拡散抵抗を増大する傾向がある。そのため、乾式部の相対湿度としては 6 0〜 9 0 % が好適である。また、注入液の組成としては、プロセス適性から、製膜原液に用いた溶媒を基本とする組成からなるものを用いることが好ましい。ここで、注入液の濃度としては、例えばジメチルァセトアミドを用いたときは、 4 5〜 8 0重量％が好ましく、より好ましくは 6 0 ~ 7 5重量％の水溶液が好適に用いられる。

ここでいぅカチオン性ポリマーとは特に限定されないが、窒素原子を含有するポリマ一、すなわち 1級、 2級、 3級ァミノ基、 4級アンモニゥム塩のいずれか 1種以上を有するアミノ基含有ポリマー、イミノ基含有ポリマー、アミド基含有ポリマーなどが好ましく用いられる。これらのポリマ一を構成する原料成分の共重合体またはノニオン、ァニオン性化合物との共重合体なども好ましく使用される。ここで、該カチオン性ポリマーは直鎖状、分岐状、環状のいずれであってもよい。また、分子量は好ましくは 6 0 0以上 1 0 0 0万以下である。アミノ基含有ポリマーの例としては、ポリアルキレンィミン、ポリアリルアミン、ポリビニルァミン、ジアルキルアミノアルキルデキストラン、キトサン、ポリオルニチン、ポリリジンおよびそれらに置換基の導入されたもの、およびこれらを構成するモノマー単位からなる共重合体などが挙げられる。

ポリエチレンィミンには、分子量 6 0 0以上 1 0 0 0万以下の直鎖状、分岐状のものが好まし〈用いられる。

また、ポリエチレンィミン誘導体としては、ポリエチレンィミンをアルキル化、カルボキシル化、フ Xニル化、リン酸化、スルホン化など、所望の割合で誘導体化したものが挙げられる。

カチオン性ポリマーの中でも毒性の低さ、入手のしゃすさ、取リ极いのしやすさなどから、分岐状のポリエチレンィミンゃジェチルァミノェチルデキストランが特に好適に用いられる。

本発明においては、ポリビニルピロリドンを含む材料とカチオン性ポリマーが必要構成要件であり、かつ両者が簡単には水に溶けない状態になっていることが必要である。ここでいう簡単には水に溶けない状態すなわち不溶化状態とは、親水性材料を水に入れたときの溶解度が 1 %以下であることをいう。この溶解度は親水性材料を材料重量の 9倍量の 3 7 °Cの水に 1時間浸潰した後にピンセット等で引き上げ、残った水を 5 0 °C以下で真空乾燥させた後に残った固形分の重量の浸潰前の材料重量に対する割合である。不溶化されていない場合は、実際に使用する場合の溶出物が多くなる危険性があり、安全上好ましくない。両者を不溶化させるには、水不溶性の支持体とこれらを分子レベルまで混鍊させることによつても達成できるが、ある形態に成型した後に熱もしくは放射線などのエネルギーを用いて不溶化させることが出来る。特に、放射線を用いた処理はポリビニルビ口リドンを容易に架橋させるので好ましい。 ' ポリビニルピロリドン含有材料を湿潤させるカチオン性ポリマーを含む水溶液中の該ポリマーの濃度は、 0 . 0 1重量％以上、好ましくは 0 · 0 5重量％以上、より好ましくは 0 . 1重量％以上であることが、血小板付着抑制効果を上げる点で好ましい。

本発明では使用する放射線処理とは、その機序は明確ではないが、材料中のポ 02 10320 リビニルピロリドンを架橋することに効果がある。放射線処理の方法は特に限定されず、放射線で材料中にブレンドされたポリビニルピロリドンを処理する方法、また、ポリスルホンを成形後に全体または表面にポリビニルピロリドンやビニルピロリドンモノマーをコーティングした後、放射線照射によりポリビニルピロリドンを処理し、ポリスルホン支持体と結合させる方法などを用いることができる。放射線処理としては、ポリビニルピロリドン含有材料をカチオン性ポリマーを含む水溶液に湿潤状態で線■電子線などを照射すればよい。

このようにカチオン性ポリマーを含む水溶液中に湿潤状態で放射線を照射することにより、カチオン性ポリマーがポリビニルピロリドン含有材料に導入されると同時に、ポリビニルピロリドンの過度の架橋が抑制され、ポリビニルピロリドンの親水性が保持されることによリ、抗血小板付着性が付与されると考えられる。

ここでいう湿潤状態とは、水溶液中またはポリビニルピロリドン含有材料を浸潰していた水溶液を除去して乾燥させない状態のことを言う。すなわちポリビニルピロリドン含有材料に水が含まれる状態を言う。その程度は特に限定されるものではないが、通常、ポリビニルピロリドン含有材料がその重量に対して 1重量％以上の水分を含んでいることが好ましい。また、ポリビニルピロリドン含有材料が水溶液に浸潰された状態でもよい。放射線の吸収線量は湿潤状態で 1 0 ~ 5 0 k G y程度が好ましく、 2 0 k G yを超える線量を照射した場合は、滅菌処理を同時に行うことも可能である。この際、吸収線量は線量測定ラベルをモジュールの表面に貼リ付けるなどして測定することができる。

滅菌線量が不足する場合は、放射線照射してポリビニルピロリドンを処理した後、蒸気滅菌などを行えばよい。

放射線の 1 0 k G y未満ではポリビニルピロリドンが処理されにくい。また、 5 0 k G yよリ照射量が多くなると支持体であるポリスルホンやケースなどの他の素材への劣化の影響が大きくなることがある。

本発明の製造方法で製造された親水性材料は、血液浄化用などに好適に使用することができる。

以下、本発明の親水性材料が中空糸膜であるときの血小板付着実験方法を記載する。中空糸分離膜を 30本束ね、中空糸中空部を閉塞しないようにエポキシ系ポッティング剤で両末端をガラス管モジュールケースに固定し、ミ二モジュールを作成する。該ミニモジュールの直径は約 7 mm、長さは約 1 O c mである。該ミニモジュールの血液入口と透析液出口をシリコーンチューブで繋ぎ、血液出口から蒸留水 1 00m I を 1 0 m Iノ分の流速で流し、中空糸およびモジュール内部を洗浄した後、生理食塩水を充填し、透析液入口、出口をキャップする。次に、中空糸側を 0. 5 9m lノ分の流速で、 2時間生理食塩水プライミングした後、 3. 2 «½クェン酸三ナトリウム 2水和物水溶液と家兎新鮮血を 1 ： 9 (容積比）で混合した血液 7 m l を 0. 5 9 m Iノ分の流速で 1時間灌流する。その後、生理食塩水で 1 Om I シリンジにて洗浄し、 3%グルタルアルデヒド水溶液を中空糸側、透析液側に充填し、ー晚以上置き、ダルタルアルデヒド固定を行う。その後、蒸留水にて、ダルタルアルデヒドを洗浄し、ミニモジュールから中空糸膜を切り出して減圧乾燥を 5時間以上行った。中空糸膜を走査型電子顕微鏡の試料台に両面テープで貼り付けた後、長手方向にスライスし、内表面を露出させた。その後、スパッタリングにより、 P t — P dの薄膜を試料に形成させた。走査型電子顕微鏡（日立社製 S 800) にて中空糸膜の内表面を走査型電子顕鏡にて 3 000 倍で観察し、 1 . 0 X 1 0³ jii m²の面積中の付着血小板を数えた。付着血小板数は、少ない方が優れた分離膜である。

つぎに本発明の親水性材料がフィルムであるときの血小板付着実験方法を記載する。

フィルム状の成型体を 1 8 mm 0のポリスチレン製の円筒管の底に平板状に設置し、生理食塩水で満たした。 3. 2 %クェン酸三ナトリウム 2水和物水溶液と家兎新鮮血を 1 ： 9 (容積比）で混合した血液を 1 000 r pmで ¹ 0分間遠心分離し、上清を取り出した（血漿 1とする）。その後、上清を取り出したあとの血液を 300 0 X 卩で 0分間再度遠心分離し、上清を取り出した（血漿 2とする）。血漿 1に血漿 2を添加することで希釈（血漿 2は血漿 1に比べて血小板の濃度が低い）し、血小板数²0 X 1 0⁶個/" m Iの富血小板血漿（P R P) を調製した。準備した円筒管の生理食塩水を捨てた後 P R Pを 1 . 0 m I入れて 37°C にて 1時間振盪させた。その後、生理食塩水で 3回洗浄し、 3 %グルタルアルデヒド水溶液で血液成分の固定を行い、蒸留水にて洗浄した後、減圧乾燥を 5時間以上行った。このフィルムを走査型電子顕微鏡の試料台に両面テープで貼り付けた。その後、スパッタリングにより、 P t— P dの薄膜を試料に形成させた。走査型電子顕微鏡（日立社製 S 800) にて試料表面を観察し（フィルムと円筒管の接着部は血液が溜まりやすいので、主としてフィルム中央部を 3000倍で観察した）、 1 . 0 X 1 0³ jU m²の面積中の付着血小板を数えた。

本発明で得られた親水性材料は優れた血液適合性を有するが、カチオン性のポリマーが付与されていることにより、過酸化脂質ゃェンドトキシンなどの吸着性能を親水性材料に付与することが可能である。過酸化脂質（酸化 L D L) 吸着の性能評価は以下の通りである。

( 1 ) 抗酸化 L D L抗体の作製

板部らが作製したものを用いた（H. I t a b e e t a l . , J . B i o l . C h e m. 2 6 9 : 1 527 4、 1 9 94)。すなわち、ヒト粥状硬化病巣ホモジェネートをマウスに注射して免疫、そのマウスの脾臓からハイプリドーマを作製し、硫酸銅処理 L D Lと反応するものを選別した。抗体クラスは、マウス I g Mで、未処理 L Dし、ァセチルし D L、マロンジアルデヒド L D Lとは反応しない。フォスファチジルコリンのアルデヒド誘導体ゃヒドロペルォキシドを含めていくつかのフォスファチジルゴリン過酸化反応生成物と反応する。 1 50mMの N a C I を含む 1 0 mMほう酸緩衝液（p H 8. 5) に溶解したものを用いた（蛋白濃度 0. 60m /m I )。

(2) 酸化 L D Lの調製 ' 市販の L D L (フナコシ製）を脱塩した後、 0. 2m gZm I となるようにリン酸緩衝液（以下 P B Sという）で希釈後、 0. 5 mM硫酸銅水溶液を 1 w t o/o添加し、 37°Cで 1 6時間反応させた。 25 mMのエチレンジァミン四酢酸（以下 E D TAとし、う）を 1 w t %、 1 0 w t %アジ化ナトリウムを 0. 02 w t %となるように添加したものを酸化 L D L標品とした。 ( 3 ) 吸着操作

健常者血漿（日本人、 3 0歳）に上記酸化 L D Lを 2 g Zm I となるように添加した。

内径 2 0 0〃 m、膜厚 4 0 mの中空糸膜から、長さ 1 2 c m、本数 7 0本のミニモジュール（内表面積 5 3 c m2) を作成し、内径 7 mm (外径 1 0 mm)、長さ 2 c mのシリコーンチューブ（製品名 A R A M)と異形コネクターを介して、内径 0. 8 mm (外径 1 mm) のシリコーンチューブ（製品名 A R A M、 3 7 c mのものを両端に 2本）でつなぎ、上記血漿 1 . 5 m l を 0. 5 m I 分の流量で 2 5° (、 4時間中空糸内に灌流した（中空糸膜内表面積 1 m2 あたりの血漿量は 2. 8 X 1 02m I Zm2)。

さらにミニモジュールをつけずにシリコーンチューブのみで灌流操作も行った。灌流前後の血漿中の酸化 L D L、 L D し、 H D L濃度を定量することにより、それぞれの吸着除去率を下記式により算出した。

吸着除去率（<½) =ミニモジュールでの吸着除去率（％) —シリコーンチューブのみでの吸着除去率（％)

それぞれの吸着除去率（％) = 1 0 0 X (灌流前の濃度一灌流後の濃度）ノ灌流前の濃度

( 4 ) 酸化 L D L濃度の測定

抗酸化 L D L抗体を P B Sで 5 g Zm I に希釈し、 9 6穴のプレートに 1 0 0 β Iノウエルずつ分注し、室温で 2時間震盪した後、 4 °Cにて一晩以上壁に吸着させた。

ゥエル中の抗体溶液を捨て、 1 w t % B o v i n e S Θ r u m A I b m ί n ( B S A、" フラクション V"、生化学工業）を含むトリスー塩酸緩衝液（p H 8. 0 ) を 2 0 0 I ゥエルずつ分注し、室温で 2時間震盪して壁をブロッキングした後、ゥ： πル中の B S A溶液を捨て、酸化 L D Lを含んだ血漿および検量線作成用のスタンダード（0〜 2 jU _g Zm I の酸化し D Lを含む P B S緩衝液）を 1 0 0 I /ゥ： cルずつ分注した。その後、室温で 3 0分震盪した後、 4°Cで一晩放置した。室温に戻し、ゥエル中の溶液を捨て、 0. 0 5 w t %" トウイーン一 20" (片山化学）を含むトリスー塩酸緩衝液（p H 8. 0) でゥエルを 3回洗浄した。洗浄したゥエルに P B Sで 2000倍に希釈したヒッジ抗アポ B抗体（T'H E B I N D I N G S I T E) を 1 00 jW lノウエルずつ分注し、室温で 2時間震盪した後、ゥェル中の抗アポ B抗体を捨て、 0. 05 w t %" トウィーン一 20" を含む卜リス一塩酸緩衝液（p H 8. 0) でゥエルを 3回洗浄した。洗浄したゥェルに 2w t %" ブロックエース" （大日本製薬）を含む卜リス一塩酸緩衝液（p H 8. 0) で 2000倍に希釈したアルカリ性フォスファターゼ標識ロバ抗ヒッジ I g G抗体（C H EM I CO N) を 1 00 I Zゥエルずつ分注し、室温で 2時間震盪した。その後、ゥエル中の標識抗体を捨て、 0. 0 5 w t %" トウィーン - 20" を含むトリスー塩酸緩衝液（p H 8. 0) でゥエルを 3回洗浄し、さらにトリス一塩酸緩衝液（p H 8. 0) で 2回洗浄した。続いて、 p—二トロフエニリレリン酸 (B o e h r i n g e r M a n n h e i m Gm b H) の 1 m g m l溶液（0. 0005 M M g C I 2、 1 Mジエタノールァミン緩衝液、 p H 9. 8) を 1 00 I ウヱルずつ分注し、適当な時間室温で反応させた後、 4 1 5 nmの吸光度をプレートリーダーで測定した。スタンダードの結果から検量線を引き、酸化 L D L濃度を決定した。実施例 1

ポリスルホン（ティジンァモコ社製 "ユーデル" P— 3 500) 1 8部、ポリビニルピロリドン（B A S F社製 "コリドン" 30) 9部を N, N—ジメチルァセトアミド 7 3部に加え、 90 °C 1 4時間加熱溶解した。

この製膜原液を外径 0. 3 mm、内径 0. 2 m mのオリフィス型二重円筒型口金より吐出し芯液としてジメチルァセトアミド 5 8部、水 42部からなる溶液を吐出させ、乾式長 3 5 0 mmを通過した後、水 1 00 %の凝固浴に導き中空糸膜を得た。得られた中空糸膜をポリエチレンィミン（和光純薬社製、分子量 7万）

1重量％を含む水溶液中で r線照射した。 r線吸収線量は 28 k G yであった。この中空糸は不溶化状態であった。この中空糸における血小板付着数を表 1に示した。なお、本実施例 1の親水性材料における酸化 L D L除去率は 24<½であつた。実施例 2

実施例 1 と同様にして得られた中空糸を用いて、ポリエチレンィミン（アルドリッチ試薬、分子量 6 0 0 ) 1重量％を含む水溶液中で r線照射した。 r線吸収線量は 2 9 k G yであった。この中空糸における血小板付着数を表 1に示した。実施例 3

実施例 1 と同様にして得られた中空糸を用いて、ジェチルアミノエチルデキストラン（S I G M A社製分子量 5 0万） 1重量％を含む水溶液中で r線照射した。 r線吸収線量は 2 9 k G yであった。この中空糸における血小板付着数を表 1に示した。比較例 1

実施例 1 と同様にして得られた中空糸を用いて、水中で r線照射した。 r線吸収線量は 2 9 k G yであった。この中空糸における血小板付着数を表 1に示した。なお、本比較例 1の材料における酸化 L D L除去率は 1 0 %であった。比較例 2

実施例 1 と同様にして得られた中空糸を用いて、ポリビニルピロリドン（B A S F社製 "コリドン" 9 0 (分子量 1 2 0万）） 0 . 2重量％を含む水溶液中で r 線照射した。 r線吸収線量は 2 9 k G yであった。この中空糸における血小板付着数を表 1に示した。比較例 3

実施例 1 と同様にして得られた中空糸を用いて、ポリエチレングリコール（和光純薬社製分子量 2万） 0 . 2重量％を含む水溶液中で？ ^線照射した。線吸収線量は 2 9 k G yであった。この中空糸における血小板付着数を表 1に示した。 (ポリスルホンフイルム 1の作製）

ポリスルホン（ティジンァモコ社製 "ュ一デル" P— 3 5 0 0 ) 1 0重量部、ポリビニルピロリドン（B A S F社製 "コリドン" 9 0 ) 0 . 5重量部を N , N ' —ジメチルァセトアミド 8 9 . 5重量部に加え、室温にて溶解し、製膜溶液とした。ホットプレートにて、表面温度が 1 0 0度になっているガラス板上で厚さ 2 0 3 jti mでキャストした。表面の温度は、接触式温度計により測定した。キャス卜後、 5分間ホットプレート上で放置し、溶媒を蒸発させた後、ガラス板ごと、水浴へ浸潰しポリスルホンフィルム 1を得た。（水浴に浸潰させるのは、フィルムをガラス板からはがしやすくさせるためである。）

(ポリスルホンフィルム 2の作製）

ポリスルホン（ティジンァモコ社製"ユーデル" P— 3 5 0 0 ) 1 0重量部を N , N ' ージメチルァセトアミド 9 0重量部に加え、室温にて溶解し、製膜溶液とした。ポリスルホンフィルム 1 と同様にキャストを行いポリスルホンフィルム 2を得た。実施例 4

ポリスルホンフィルム 1をポリエチレンィミン（S I G M A社製分子量 7 5 万） 0 . 1重量％を含む水溶液中で r線照射した。線吸収線量は 2 9 k G yであった。このフィルムは不溶化状態であった。該フィルムを純水でリンスした後、 8 0 °Cの純水中で 6 0分間撹拌し、純水を入れ替え再び 8 0 °Cで 6 0分間撹拌した後、さらに純水を入れ替え 8 0 °Cで 6 0分間撹拌し、吸着しているわずかなポリエチレンイミンを取り除いた。このフィルムにおける血小板付着数を表 1に示した。比較例 4

ポリスルホンフィル厶 1をポリビニルピロリドン（B A S F社製 "コリドン" κ 9 0 ) 0 . 1重量％を含む水溶液中で r線照射した。 r線吸収線量は 2 7 k G yであった。このフィルムは不溶化状態であった。該フィルムを純水でリンスした後、 8 0 °Cの純水中で 6 0分間撹拌し、純水を入れ替え再び 8 0 °Cで 6 0分間撹拌した後、さらに純水を入れ替え 8 0 °Cで 6 0分間撹拌し、吸着しているポリビニルピロリドンを取り除いた。このフィルムにおける血小板付着数を表 1に示した。比較例 5

ポリスルホンフィルム 1 をポリエチレングリコール（和光純薬社製分子量 2 0 0万） 0 . 1重量％を含む水溶液中で r線照射した。 r線吸収線量は 2 8 k G yであった。該フィルムを純水でリンスした後、 8 0 °Cの純水中で 6 0分間撹拌し、純水を入れ替え再び 8 0 °Cで 6 0分間撹拌した後、さらに純水を入れ替え 8 0 °Cで 6 0分間撹拌し、吸着しているポリエチレングリコールを取り除いた。このフィルムにおける血小板付着数を表 1に示した。比較例 6

ポリスルホンフィルム 1 を、水中で r線照射した。 r線吸収線量は 2 8 k G y であった。該フィルムを純水でリンスし、 8 0 °Cの純水中で 6 0分間撹拌し、純水を入れ替え再び 8 0 °Cで 6 0分間撹拌した後、さらに純水を入れ替え 8 0 °Cで 6 0分間撹拌した。このフィルムにおける血小板付着数を表 1に示した。実施例 7

ポリスルホンフィルム 2をポリェチレンイミン（ S I G M A社製分子量 7 5 万） 0 . 1重量％を含む水溶液中で r線照射した。 r線吸収線量は 2 8 k G yであった。該フイルムを純水でリンスした後、 8 0 °Cの純水中で 6 0分間撹拌し、純水を入れ替え再び 8 0 °Cで 6 0分間撹拌した後、さらに純水を入れ替え 8 0 °C で 6 0分間撹拌し、吸着しているポリエチレンイミンを取り除いた。このフィルムにおける血小板付着数を表 1に示した。比較例 8

ポリスルホンフィルム 2をポリビニルピロリドン（B A S F社製 "コリドン" 9 0 ) 0 . 1重量⁰ /oを含む水溶液中で r線照射した。 r線吸収線量は 2 8 k G y であった。該フイルムを純水でリンスした後、 8 0 °Cの純水中で 6 0分間撹拌し、純水を入れ替え再び 8 0 °Cで 6 0分間撹拌した後、さらに純水を入れ替え 8 0 °C で 6 0分間撹拌し、吸着しているポリビニルピロリドンを取り除いた。このフィルムにおける血小板付着数を表 1に示した。比較例 9

ポリスルホンフィルム 2をポリエチレングリコール（和光純薬社製分子量 2 0 0万） 0 . 1重量％を含む水溶液注 r線照射した。 r線吸収線量は 2 7 k G y であった。該フィルムを純水でリンスした後、 8 0 °Cの純水中で 6 0分間撹拌し、純水を入れ替え再び 8 0 °Cで 6 0分間撹拌した後、さらに純水を入れ替え 8 0 °C で 6 0分間撹拌し、吸着しているポリエチレングリコールを取り除いた。このフイルムにおける血小板付着数を表 1に示した。比較例 1 0

ポリスルホンフィルム 2を、水中で線照射した。 r線吸収線量は 2 7 k G yであった。該フイルムを純水でリンスし、 8 0 °Cの純水中で 6 0分間撹拌し、純水を入れ替え再び 8 0 °Cで 6 0分間撹拌した後、さらに純水を入れ替え 8 0 °Cで 6 0分間撹拌した。このフイルムにおける血小板付着数を表 1に示した。

表 1

PSf: ホ。リスルホン PVP: ホ。リビニルピロリドン表 1から、実施例の血小板付着数は小さかったが、カチオン性ポリマ一を使用しなかった比較例 1および中性のポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールを使用した比較例 2 , 3では血小板付着量が多かった。産業上の利用可能性

本発明の親水性材料の製造方法は、血液浄化器などの用途に用いられ、特に血液適合性に優れた材料を提供でき、極めて有用な方法である。

Claims

請求の範囲

1. ポリビニルピロリドンを含む材料をカチオン性ポリマーを含む水溶液で湿潤させた状態で放射線処理を施すことを特徴とする親水性材料の製造方法。

2. 該水溶液における該カチオン性ポリマーの濃度が 0 . 0 1重量％以上である請求項 1に記載の親水性材料の製造方法。

3. カチオン性ポリマーが、アミノ基含有ポリマーであることを特徴とする請求項 1に記載の親水性材料の製造方法。

4. アミノ基含有ポリマーがポリエチレンィミン、ジェチルアミノエチルデキストランおよびその誘導体から選ばれる 1種以上を用いる請求項 3に記載の親水性材料の製造方法。

5. 該ポリビニルピロリドンを含む材料が、ポリビニルピロリドンとポリスルホン系ポリマーとを含む請求項 1に記載の親水性材料の製造方法。

6. 中空糸膜の形態を有する請求項 1に記載の親水性材料の製造方法。

7. 人工腎臓用分離膜である請求項 1に記載の親水性材料の製造方法。

8. ポリビニルピロリドンを含む材料とカチオン性ポリマーから主としてなることを特徴とする親水性材料。

9. ポリビニルピロリドンを含む材料とカチオン性ポリマーが水に不溶化されていることを特徴とする親水性材料。

10.請求項 1に記載の方法で製造された親水性材料。

1.請求項 1 0に記載の親水性材料を内蔵してなる人工腎臓,