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WO2003018007A1 - Agents anticancereux et leur procede de production - Google Patents

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WO2003018007A1
WO2003018007A1 PCT/JP2002/008707 JP0208707W WO03018007A1 WO 2003018007 A1 WO2003018007 A1 WO 2003018007A1 JP 0208707 W JP0208707 W JP 0208707W WO 03018007 A1 WO03018007 A1 WO 03018007A1
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peg
znpp
soluble polymer
metal
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PCT/JP2002/008707
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Hiroshi Maeda
Tomohiro Sawa
Original Assignee
Hiroshi Maeda
Tomohiro Sawa
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Definitions

  • Antitumor agent and method for producing the same
  • the present invention relates to an antitumor agent having high local accumulation ability in a tumor site, and therefore having excellent antitumor activity, and having few side effects, and a method for producing the same. More specifically, an antitumor agent containing a metal porphyrin derivative having a hemoxygenase inhibitory activity bound to an amphiphilic or water-soluble polymer soluble in both water and oil as an active ingredient, and a metal porphyrin bound to the polymer The present invention relates to a method for producing a phosphorus derivative with high yield. Background art
  • the inventors of the present invention have studied the relationship between tumor development and suppression and hemooxygenase. As a result, high levels of hemooxygenase are expressed in tumors. Have found that it breaks down heme and releases biruberdin, carbon monoxide and free iron.
  • Bilbergine is readily metabolized to pyrilvin in vivo.
  • This pyrilrubin is a powerful antioxidant.
  • the host to the active oxygen super like one Okisai Doya H 2 0 2, NO for release of leukocytes such as (cancer patients) is mobilized to biological defense, Pirirubin releases for cancer cells to resist It is a protective molecule for cancer cells. Therefore, if the activity of hemicoxygenase, which produces the greatest defense factor against reactive oxygen species, is stopped, the tumor will self-destruct by the host defense of the tumor-bearing host.
  • ZnPP Zn-protoporphyrin
  • ZnPP is used as an antitumor agent and as a treatment for cancer
  • ZnPP is poorly water-soluble and must be administered intra-arterially as an oil. Intra-arterial administration is more complicated than intravenous administration.
  • ZnPP itself does not accumulate locally in the tumor area, even if administered as is, the antitumor effect is not sufficiently exerted, and the drug is widely distributed throughout the body other than the tumor area, so there are concerns about unexpected side effects Is done.
  • the tumor concentration will be much higher than the blood concentration in a few hours. After 48 hours, the tumor concentration is several times higher than the blood concentration. In other words, it has been found that tumor-selective drug delivery can be achieved by polymerizing the drug.
  • the above-mentioned EPR effect is used as a method for improving the administration method and a means for selectively accumulating the tumor porphyrin derivative having a hemoxygenase inhibitory activity, such as ZnPP, in the local area of the tumor.
  • a hemoxygenase inhibitory activity such as ZnPP
  • the present invention relates to an antitumor agent containing a metalloporphyrin derivative having a haemoxygenase inhibitory activity bound to an amphipathic or water-soluble polymer, particularly Zn-protoporphyrin (ZnPP) as an active ingredient.
  • ZnPP Zn-protoporphyrin
  • the present invention provides a novel compound useful as a component of an antitumor agent in which an amphiphilic or water-soluble polymer and a metalloporphyrin derivative having a hemoxygenase inhibitory activity are bound via an amide bond, and a novel compound thereof. Manufacturing method. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
  • FIG. 1 shows the gel filtration chromatography of porphyrins with amino groups and PEG-bound porphyrins in chlorophonorem.
  • FIG. 2 is a diagram showing inhibition of PEG-ZnPP hemoxygenase activity by a Li neweaver-Burk plot.
  • FIG. 3 is a diagram showing that oxides are generated and accumulated in cultured cancer cells by PEG-ZnPP treatment by fluorescence intensity measurement using a flow cytometer.
  • FIG. 4 is a view showing the antitumor activity of a solid tumor model mouse in a PEG-ZnPP administration group.
  • FIG. 5 is a graph showing changes in body weight after PEG-ZnPP treatment.
  • amphipathic or water-soluble polymer to be bonded to the metalloporphyrin derivative examples include polyethylene glycol (PEG), polypropylene glycol (PPG), polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, various types of gelatin and Derivatives (succinyl compounds, etc.), polyamino acids (daltamic acid, aspartic acid, lysine, alanine, glycine, proline, tyrosine, etc.), polymethacrylic acid polymers such as hydroxypropylated, styrene.
  • Maleic acid copolymer (SMA) or various derivatives thereof examples include polyethylene glycol (PEG), polypropylene glycol (PPG), polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, various types of gelatin and Derivatives (succinyl compounds, etc.), polyamino acids (daltamic acid, aspartic acid, lysine, alanine, glycine
  • Polyethylene dalicol is preferably one having a molecular weight of 2000 to 500.
  • Styrene-maleic acid copolymer is a copolymer of styrene and maleic acid, and the carboxyl group of maleic acid serves as a bond to bond directly or indirectly to a metalloporphyrin derivative.
  • SMA can be used by itself or as a derivative in which maleic acid is partially esterified.
  • a metal porphyrin derivative is a complex compound in which a metal is coordinated to a compound having a porphyrin ring, and protoporphyrin is easily available and preferably used as a compound having a porphyrin ring. You.
  • the metal to be coordinated is not particularly limited as long as it does not have a hemoxygenase inhibitory activity such as iron, a toxic metal such as mercury, or a metal that is difficult to coordinate such as a monovalent metal.
  • Zinc, tin, cobalt, nickel, copper and the like can be used, but zinc and tin are particularly preferred.
  • Zn-protoporphyrin (ZnPP) in which zinc is coordinated to protoporphyrin is represented by the formula (B).
  • the antitumor agent of the present invention is a polymer compound in which the metalloporphyrin derivative is bonded to an amphipathic or water-soluble polymer, but the metalloporphyrin derivative is poorly soluble in water. It is difficult to cause the addition reaction of the polymer under the condition. Therefore, the polymer was added to the porphyrin before the metal was coordinated, and then the metal was coordinated.
  • the bond between the amphiphilic or water-soluble polymer and the metalloporphyrin derivative is not only a direct bond, but also an appropriate functional group is introduced to facilitate the bond with the polymer, and indirectly through this functional group. They may be combined.
  • Such polymerized ZnPP can be synthesized by introducing an amino group into protoporphyrin IX, reacting with various polymers, and successively coordinating zinc to the porphyrin ring.
  • PEG-bound ZnPP is performed stepwise by a synthesis scheme shown in the following formula.
  • Polymers other than PEG as amphiphilic or water-soluble polymers e.g., when SMA is used, similarly to the case of PEG addition, a polymerization reaction can be carried out by condensing SMA with porphyrin (amino acid-introduced porphyrin) (formula (3)).
  • porphyrin amino acid-introduced porphyrin
  • a metalloporphyrin derivative having a hemoxygenase inhibitory activity bound to an amphiphilic or water-soluble polymer represented by the formula (A) is selectively accumulated locally in a solid tumor and has excellent drug efficacy. It is a new substance that is useful as a component.
  • the compound (5) in which the metal is zinc and the polymer is PEG in the formula (A) is synthesized by the above [reactions a to d], and the fact that the structure is the formula (5) is confirmed by the following analysis results. Was completed. First, the structure of the porphyrin having an amino group introduced therein (formula (3)) was confirmed by the following method.
  • the thus obtained metalloporphyrin derivative bound to the amphiphilic or water-soluble polymer of the present invention is water-soluble and can be used as an aqueous solution in the form of injections (vein and artery).
  • PEG-ZnPP preparation method of the present invention PEG-ZnPP will be described with reference to Production Examples, Examples and Experimental Examples The method, the inhibition of PEG-ZnPP hemoxygenase activity, and the antitumor effect of PEG-ZnPP after intraarterial administration will be specifically described. However, the present invention is not limited to only these.
  • Hemoxygenase fraction purified from rat spleen and its substrates hemin, nicotinamide adodenine dinucleotide, and bilirubin Add the cytoplasmic fraction containing the reductase, incubate at 37 ° C, extract the resulting virinolevin with a black-mouthed form, add PEG-ZnPP, add unmodified ZnPP by measuring the wavelength at 465 nm
  • A549 cells of the cultured lung adenocarcinoma cells were seeded on a plastic plate, cultured for 1 hour, and PEG-ZnPP at a concentration of 5 ⁇ M dissolved in distilled water and '1 ⁇ ⁇ was added to the plate, respectively. After culturing at 37 ° C for 8 hours, dichlorodihydrofluorescein acetate was added as an indicator of the oxidation reaction, and the cells were further cultured for 30 minutes. Since this dichlorodihydrofluorescein acetate is converted into fluorescein having fluorescence by intracellular oxide, the production of oxides in cells is estimated by quantifying the fluorescein generated by measuring the fluorescence intensity. be able to.
  • the cells were collected from the plate by trypsin treatment, and the amount of fluorescein generated in the cells was quantified using a flow cytometer.
  • S180 sarcoma was implanted subcutaneously on the back of a male ddY mouse weighing about 35 g.
  • the PEG-ZnPP dissolved in distilled water should be equivalent to 0.5 mg ZnPP / kg body weight.
  • the solid tumor was excised. Hemoxygenase activity in the tissue was measured in the same manner as in Experimental Example 1 above.
  • a tumor excised from a mouse to which distilled water containing no PEG-ZnPP was administered was used as shown in Table 1, PEG-ZnPP administered through the tail vein significantly reduced hemoxygenase activity in tumor tissues. Unmodified ZnPP could not be administered because it was insoluble in water.
  • mice S180 sarcoma was transplanted subcutaneously into the back of ddY mice, and at 10, 13, and 15 days after transplantation, 30 nmo 1, 30 nmo 1, and 50 ⁇ , respectively.
  • m ⁇ 1 PEG-ZnPP was administered via the tail vein (arrow in the figure).
  • a group of mice to which distilled water containing no PEG-ZnPP was administered was established.
  • the size of the tumor was measured over time ( Figure 4).
  • Figure 4 the group to which PEG-ZnPP was administered significantly suppressed tumor growth as compared to the control group.
  • a metalloporphy which is an inhibitor of hemoxigena-bi.
  • phosphorus derivative By combining the phosphorus derivative with an amphipathic or water-soluble polymer that dissolves in both water and oil, intravenous injection of the drug is possible, and a novel antitumor with high local accumulation capacity in the tumor area Agent and its production method were found.
  • the antitumor agent of the present invention exhibits excellent antitumor activity without significant side effects, and has a mechanism of action different from that of conventional low-molecular weight antitumor agents, and is useful with an excellent tumor accumulation ability. It is a drug.

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Description

明 細 書
抗腫瘍剤及びその製造方法 技術分野
本発明は腫瘍部への局所的集積能が高く、 そのため抗腫瘍活性が優 れ、 副作用の少ない抗腫瘍剤及びその製造方法に関する。 更に詳しく は、 水と油の双方に溶解する両親媒性または水溶性のポリマーが結合 したへムォキシゲナーゼ阻害活性を有する金属ポルフィ リ ン誘導体を 有効成分とする抗腫瘍剤及び上記ポリマーが結合した金属ポルフィ リ ン誘導体を収率良く製造する方法に関する。 背景技術
発明者らはこれまで腫瘍の発生、 抑制とヘムォキシゲナーゼとの関 係を研究した結果、 腫瘍内にはヘムォキシゲナーゼが高濃度に発現さ れており、 この酵素は腫瘍内ではヘムを分解し、 ビルベルジンと一酸 化炭素および遊離鉄を放出することを見出している。
ビルベルジンは生体内でピリルビンに容易に代謝変換される。 この ピリルビンは強力な抗酸化物である。 一方、 宿主 （癌患者） が生体防 御のために動員する白血球等の放出するスーパ一ォキサイ ドゃ H 20 2、 N O等の活性酸素に対し、 ピリルビンは癌細胞が抵抗するために放出 する癌細胞のための防御分子である。 従って活性酸素に対する最大の 防御因子を産出するへムォキシゲナーゼの活性を停止させれば腫瘍は 担癌宿主の生体防御力で自滅する。
発明者らはこの観点から、 ヘムォキシゲナーゼの阻害剤を体内に注 入することにより、 癌細胞を死滅させることを試み、 ヘムォキシゲナ ーゼの阻害剤である Z n—プロ トポルフィ リン（ZnPP)を動脈内注射に よって癌の局所に集め， ヘムォキシゲナーゼを停止させると、 抗腫瘍 活性がある こ と を証明 した。 （Doi , K ら、 Br, J. Cancer 80, 1945- 1954 ( 1999)。
しかしながらこの ZnPP を抗腫瘍剤と して癌の治療法と して用いる に当たっては、 いくつかの問題点があった。 第一に ZnPPは難水溶性の ため、 油剤と して動脈内投与せねばならず、 動脈内投与は静脈内投与 より も手順が複雑である。また ZnPPそのものは腫瘍部に局所的に集積 しないのでそのままで投与しても抗腫瘍効果が充分発揮されず、 また 薬剤が腫瘍部以外の全身に広く分布してしまうので、 予期せぬ副作用 が懸念される。
一方、 発明者らは長年にわたり固形癌局所の物質透過と集積につい て研究を重ねてきた。 その結果， 血中に投与した物質は腫瘍血管に固 有の性状と複数の因子により高分子物質のみが選択的に，その局所（腫 瘍部） で漏出 （浸出） 集積し， かつ正常組織よりも長期間底の滞留す ることを見出した。この現象を E P R効果（Enhanced permeabi l i ty and retent i on effect ) と命名 した。 (例えば Y. Mat sumura, H. Maeda : Cancer Res 47， o387—り 392 ( 198りノ； H. Maeda : I nadvances i n enzyme Regulat i on (by G. Weber ed) , El sevi er Sc i ent i f i c Ltd. , Amsterdam, 41, 189-207 (2001) )。
E P R効果によれば、薬物の体内での見かけ上の分子量 40, 000以上 で血中濃度を高く維持できれば、 数時間後には血中濃度よりも腫瘍内 濃度の方がはるかに高くなり、 24〜48時間後には腫瘍内濃度は血中濃 度の数倍になる。 つまり薬物を高分子化することにより、 薬物の腫瘍 選択的なデリバリーが可能となることを見出している。
そこで、 ZnPPを始めとするヘムォキシゲナーゼ阻害活性を有する金 属ポルフィ リ ン誘導体について投与法の改善法及び、 腫瘍局所への選 択的集積をさせる手段と して上記 E P R効果を利用することを検討し た。 その結果、 ポリエチレングリ コール等、 水と油の双方に溶解する 両親媒性または水溶性のポリマーを金属ポルフィ リ ン誘導体と結合さ せることにより、 金属ボルフイ リン誘導体の水溶液の調製が可能とな るので、 動脈注射のみならず静脈注射が可能となり、 またこれらのポ リマーで高分子化されたことにより E P R効果が発揮されて、 固形腫 瘍局所的に選択的に集積され、 しかも静脈注射や動脈注射後も集積を 長時間持続させることが可能となった。 その結果マウスの腫瘍モデル における実験では、 わずか 2〜 3回の投与により、 顕著な抗腫瘍効果 (腫瘍消失） が認められた。
両親媒性または水溶性のポリマーと結合したヘムォキシゲナーゼ阻 害活性を有する金属ポルフィ リン誘導体は、 その合成方法も知られて いなかつたが、 発明者らは両親媒性または水溶性のポリマーと、 ヘム ォキシゲナーゼ阻害活性を有する金属ポルフィ リン誘導体とをアミ ド 結合を介して結合することによる合成方法を見出した。 かく して得ら れたポリマーと結合した金属ポルフィ リン誘導体はこれまでに知られ ていない新規物質である。 発明の開示
即ち本発明は、 両親媒性または水溶性のポリマーに結合したヘムォ キシゲナーゼ阻害活性を有する金属ポルフィ リン誘導体、 特に Z n— プロ トポルフィ リン （ZnPP) を有効成分とする抗腫瘍剤である。
また本発明は、 両親媒性または水溶性のポリマーとヘムォキシゲナ ーゼ阻害活性を有する金属ポルフィ リン誘導体がァミ ド結合を介して 結合した抗腫瘍剤の成分と して有用な新規化合物、 及びその製造方法 である。 図面の簡単な説明
第 1図はアミノ基導入ポルフィ リ ンならびに PEG結合ポルフィ リンの クロロホノレム中におけるゲル濾過クロマ トグラフィーである。 第 2図 は Li neweaver- Burkプロッ トによる PEG- ZnPPのへムォキシゲナーゼ活 性阻害を示す図である。 第 3図はフローサイ トメーターを用い、 蛍光 強度測定により PEG-ZnPP処理によつて培養癌細胞内に酸化物が生成、 蓄積していることを示す図である。 第 4図は固型腫瘍モデルマウスに 対する PEG- ZnPP投与群における抗腫瘍活性を示す図である。第 5図は PEG- ZnPP治療後の体重推移を示す図である。 発明を実施するための最良の形態 金属ポルフィ リ ン誘導体に結合させる両親媒性または水溶性のポリ マーと しては、 ポリエチレングリ コール （PEG)、 ポリ プロ ピレングリ コール （PPG)、 ポリ ビュルピロ リ ドン、 ポリ ビニルアルコール、 各種 ゼラチンとその誘導体 （サクシニル化合物など）、 ポリアミノ酸 （ダル タ ミ ン酸、 ァスパラギン酸、 リ ジン、 ァラニン、 グリ シン、 プロ リ ン、 チロシンその他）、ヒ ドロキシプロピル化などのポリメタァク リル酸ポ リマー、 スチレン . マレイン酸共重合体 （S M A ) またはその各種誘 導体等である。 これらの両親媒性または水溶性のポリマーのうち、 特 にポリェチレンダリ コ一ル及び S M Aが好ましい。
ポリエチレンダリ コールは分子量が 2 0 0 0 〜 5 0 0 0であるもの が好ましい。
スチレン ' マレイン酸共重合体 （S M A ) はスチレンとマレイン酸 との共重合体であり、 マレイン酸のカルボキシル基が結合手となって 金属ポルフィ リン誘導体と直接または間接的に結合する。 S M Aはそ れ自身またはマレイン酸の一部がエステル化された誘導体として使用 することができる。
金属ポルフィ リ ン誘導体はボルフィ リ ン環を有する化合物に金属が 配位した錯化合物であるが、 ポルフィ リ ン環を有する化合物と してプ ロ トポルフィ リンが、 入手容易であり、 好適に使用される。
配位させる金属と しては、 鉄のようにへムォキシゲナーゼ阻害活性 がないもの、 水銀のように有毒な金属、 1価金属のように配位が困難 な金属以外であれば特に限定されず、 亜鉛、 錫、 コバルト、 ニッケル、 銅等が使用できるが、 特に亜鉛及び錫が好ましい。 プロ トポルフイ リ ンに亜鉛が配位した Z n—プロ トポルフィ リ ン（ZnPP)は式（B)で示さ れる。
本発明の抗腫瘍剤はこの金属ポルフィ リン誘導体に両親媒性または 水溶性のポリマーに結合した高分子化合物であるが、 金属ポルフィ リ ン誘導体が水に難溶性であるため、 金属ポルフィ リ ン誘導体の状態で ポリマーの付加反応を起こさせるのは難しい。 そこで金属を配位させ る前のポルフィ リ ンにポリマーを付加させた後金属を配位させた。
Figure imgf000006_0001
両親媒性または水溶性のポリマーと金属ポルフィ リン誘導体との結 合は直接結合の他、 ポリマーとの結合を容易にするため、 適当な官能 基を導入し、 この官能基を介して間接的に結合したものでも良い。 金 属ポルフィ リ ン誘導体と して ZnPPを例にとると、プロ トボルフィ リン は 2個のカルボキシル基を有しているので、 このカルボキシル基にポ リマーを直接結合しても良いが、 プロ トポルフィ リ ン分子中のカルボ キシル基は反応性が弱いので、 直接結合によるポリマー付加は有利な 方法ではない。発明者らはこの点について検討した結果、 式（A)に示す ジァミ ン構造を介して P E Gが付加した ZnPP (式（5) ) を合成するこ とに成功した。
Figure imgf000006_0002
(式中 Rは両親媒性または水溶性のポリマー残基、 M eは金属を表 す。）
このような高分子化 ZnPPは、 プロ トポルフィ リン IXへのァミノ基 の導入、 各種高分子との反応、 ポルフィ リン環への亜鉛の配位の逐次 反応により合成することができる。
例えば、 PEG結合 ZnPPは下記式に示す合成スキームによ り段階的に 行われる。
[反応 a]プロ トポルフィ リン IX (式（1 ) ) をテ トラヒ ドロフラン中、 ェ チルクロロホルメー 卜と反応させ、カルボキシル基を活性化させる（式 (2) )。
[反応 b]これにエチレンジアミンを加えて、 ァミノ基導入ポルフィ リ ン IX (式（3) ) を得る。
[反応 c]続いて活性化 PEGを加えてポルフィ リ ンに PEG鎖を導入する (式（4) )。
[反応 d]最後に酢酸亜鉛を反応液に加えてポルフィ リ ン環に亜鉛を 導入し、 PEG結合 ZnPPを得る （式（5) )。 また酢酸亜鉛に代えて酢酸錫 を用いれば PEG結合錫ポルフィ リン （PEG結合 SnPP) を得ることがで さる。
Figure imgf000008_0001
両親媒性まだは水溶性のポリマーと して P E G以外のポリマー、 例 えば S M Aを用いた場合も P E G付加の場合と同様に、 ァミノ基導入 ポルフィ リ ン （式（3) ) に S M Aを縮合させることにより、 高分子化反 応を行うことができる。
式（A)で示される両親媒性または水溶性のポリマーに結合したヘム ォキシゲナーゼ阻害活性を有する金属ポルフィ リ ン誘導体は固形腫瘍 局所的に選択的に集積され、 薬効も優れるので、 抗腫瘍剤の成分とし て有用な新規物質である。 式（A)において金属が亜鉛、 ポリマーが P E Gである化合物（5)を、 前記 [反応 a〜d] により合成し、 その構造が 式（5)であることは下記の分析結果によって確認することができた。 先ずァミノ基導入ポルフィ リン （式（3) ) の構造を下記の方法により 確認した。
( 1 )赤外線吸収スぺク トル測定により、 1641 cm— 1 552cm— ' に吸収が認 められることから、 新たなアミ ド結合の生成を確認した。
(2)次に分子量測定により、 式（3)の構造 （計算値 6 4 6 ) と一致する 分子量実測値 6 4 6が得られた。
次いで、 式（3)のァミノ基導入ポルフィ リンに PEG鎖を導入し、 亜鉛 を配位させて得られた Z n P Pの構造を、分子量測定及び紫外線吸収スぺ ク トルにより確認した。 分子量測定は飛行時間型分子量測定 （TOF- MS) 分析にて分子量 11 ,000付近にピークを得た。 また、 紫外可視吸 収スぺク トルより亜鉛がポルフィ リ ン環に配位していることを確認し た （化合物式 （5) の最大吸収 421， 543, 583 nm)。 上記の結果より、 得られた化合物が式 （5) の構造を有する PEG-ZnPPであることが確 pii f /]しプ^_。
またポルフィ リン IXを原料と して、 [反応 a]〜[反応 d]による P E G付加 ZnPPの製造方法は新規な製造方法である。
かく して得られた本発明の両親媒性または水溶性のポリマーと結合 した金属ポルフィ リ ン誘導体は水溶性であり水溶液と して注射用剤 (静脈および動脈） の形で用いることができる。
[実施例]
次に製造例、実施例および実験例を挙げて本発明 PEG-ZnPPの調製方 法、 PEG- ZnPPのへムォキシゲナーゼ活性阻害、 及び PEG-ZnPPの動脈 内投与後の抗腫瘍効果等につき具体的に説明する。 ただし、 本発明は これらのみに限定されるものではない。
[製造例] ポリエチレングリ コール結合 ZnPP ( PEG-ZnPP) の合成 100 mg のプロ トボルフィ リ ン IX を 20 ml のテ トラ ヒ ドロフランに 溶解し、 2. 45 mlのトリェチルァミンを加えた。 その溶液を約 0°Cにな るまで氷上に保ち、 そこへ 1. 7 mlのェチルク口口ホルメ一トを少量ず つ撹拌下に加え、 さらに 2時間反応させた。 その後、 生じたト リェチ ルアミン塩酸塩をろ過にて取り除き、 さらにこのろ液に 1. 2 ml のェチ レンジアミンを加えて、 室温で 2 4時間反応させた。 減圧留去にて溶 媒のテ トラヒ ドロフランを除いたあと、茶褐色の固形物を蒸留水 50 ml にて 7回洗浄し、 1分子当たり 2つのァミノ基を導入したポルフィ リ ン誘導体 （60 mg) を得た （[反応 a, b] )。
5mgのァミノ基導入ポルフィ リンをク口口ホルム 25 ml に溶解し、 そこへ 800 mgのポリエチレングリ コール （PEG、 分子量 5000) のサク シミ ドエステルを添加し、 撹拌下、 室温にて 2 4時間反応させた （[反 応 c ] )。
得られた PEG結合ポルフィ リ ンを、 クロ 口ホルムを溶離液とするゲ ルろ過クロマ トグラフィ一へ展開すると、 第 1図に示すように PEG結 合ポルフィ リ ンには、未反応のァミノ基導入ポルフィ リンが全く無く、 全てのァミノ基導入ポルフィ リンが PEGと反応し、 高分子化ポルフィ リンが生成していることが示された。 また、 未修飾のプロ トポルフィ リンは、 フラクショ ン番号 2 0を中心に溶出し、 アミノ基導入ボルフ ィ リンと同様の挙動を示した。
その後、 この PEG結合ポルフィ リン溶液に 40mgの酢酸亜鉛を加え、室 温にてさらに 2時間反応させ、 PEG結合亜鉛ポルフィ リ ン （PEG-ZnPP) を得た （[反応 d ] )。
[実験例 1 ] PEG-ZnPPのヘムォキシゲナーゼに对する阻害活性
ラッ ト脾臓より精製したヘムォキシゲナーゼ画分に対し、 その基質 であるへミン、 ニコチンアミ ドアデニンジヌク レオチド、 ビリルビン レダクタ一ゼを含む細胞質画分を加えて 37°Cでィンキュベーション し、 生成するビリノレビンをクロ口ホルムで抽出後、 465 nmの波長の測 定により、 PEG-ZnPP添加、 未修飾 ZnPP添加及び阻害剤無添加のそれ ぞれの場合についてヘムォキシゲナーゼ活性を定量し、 し i neweaver- Burk プロッ トによる PEG- ZnPPのへムォキシゲナーゼ活性阻害の解析 を行った （第 2図）。 第 2図の結果から、 今回合成した PEG- ZnPPは濃 度依存的にヘムォキシゲナーゼ活性を阻害し、 その阻害定数 （Ki ) は 0. 1 3 μΜ であり、 阻害様式は競合阻害であることが明かとなった。 こ の数値は従来の未修飾の ZnPP のそれ （Ki = 0. 12 μΜ) にほぼ匹敵す るものである。
[実験例 2 ]培養細胞に対する PEG- ZnPPの作用、 特に細胞に対する酸 化的障害
培養肺腺癌細胞の A549細胞をプラスチックプレートに播種し、 1晚 培養した後、 蒸留水に溶解した濃度 5 μ M及び ' 1 Ο μ Μの PEG- ZnPP をそれぞれプレートに添加した。 37°Cで 8時間培養した後、 酸化反応 の指示薬と してジクロロジヒ ドロフルォレセィン酢酸エステルを添加 し、 さらに 3 0分培養した。 このジクロロジヒ ドロフルォレセイン酢 酸エステルは細胞内の酸化物により蛍光を有するフルォレセィンへと 変わるために、 蛍光強度の測定により生じたフルォレセィンを定量す ることで細胞内の酸化物の生成を見積もることができる。 トリプシン 処理にて細胞をプレー 卜より回収し、 フローサイ トメーターにて細胞 内に生じたフルォレセィンを定量し、 PEG- ZnPP濃度 5 μ M、 1 0 μ及 び PEG-ZnPP無添加の場合の、蛍光強度と細胞の数を第 3図に示した。 第 3図から明らかなように、 PEG- ZnPPは濃度依存的に細胞内に酸化物 の生成 · 蓄積をもたらした。
[実験例 3 ]マウス固型腫瘍モデルにおける PEG- ZnPPの腫瘍内へムォ キシゲナーゼ活性の阻害効果
体重約 35 gの雄の ddYマウスの背部皮下に S 180肉腫を移植した。 移植後約 1週間で固型腫瘍の大きさが 5隠四方となった時点で蒸留水 に溶解した PEG- ZnPPを体重 1 kgあたり 0. 5 mg ZnPP相当となるよう に尾静脈より投与した。 PEG- ZnPP投与 2 4時間後、 固型腫瘍を摘出し. 組織中のへムォキシゲナーゼ活性を上記実験例 1 と同様の操作により 測定した。対照と して PEG- ZnPPを含まない蒸留水を投与したマウスか ら摘出した腫瘍を用いた。 表 1に示すように、 尾静脈より投与された PEG-ZnPP は顕著に腫瘍組織内のへムォキシゲナーゼ活性を低下させ た。 また未修飾 ZnPPは水に不溶のため投与ができなかった。
[表 1 ]
PEG-ZnPP の尾静脈投与による固型腫瘍内へムォキシゲナーゼ阻害 活性
Figure imgf000012_0001
[実験例 4 ]マウス固型腫瘍モデルに対する PEG- ZnPPの抗腫瘍効果及 び体重の変化
上記実験例 3 と同様、 マウス S 180 肉腫を背部皮下に移植した ddY マウスに対し、 移植後 1 0、 1 3及び 1 5 日 目にそれぞれ 3 0 n m o 1 , 3 0 n m o 1 , 及び 5 0 η m ο 1 の PEG-ZnPPを尾静脈より投与し た （図中矢印）。 対照と して PEG-ZnPPを含まない蒸留水を投与したマ ウスのグループを設けた。経時的に腫瘍の大きさを測定した （第 4図）。 第 4図から明らかなように、 PEG - ZnPPを投与したグループでは、 対照 のグループにく らベて腫瘍の増殖が著しく抑制された。
またこのとき同時に体重変化を測定したが、 第 5図に示すよ うに PEG-ZnPP 投与のマウスにおいても顕著な体重の減少は見られなかつ た。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 ヘムォキシゲナ一-ビの阻害剤である金属ポルフィ リン誘導体を水と油の双方に溶解する両親媒性または水溶性のポリマ 一と結合させたことにより、 薬剤の静脈注射が可能となり、 また腫瘍 部への局所的集積能が高い新規な抗腫瘍剤及びその製造法が見出され た。 本発明の抗腫瘍剤は顕著な副作用を伴うことなく優れた抗腫瘍活 性を示し、 かっこれまでの低分子抗腫瘍剤とは異なる作用機序と、 優 れた腫瘍集積能を有する有用な医薬品となしたものである。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 両親媒性または水溶性のポリマーに結合したヘムォキシゲナーゼ 阻害活性を有する金属ポルフィ リ ン誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤 <
2 .ヘムォキシゲナーゼ阻害活性を有する金属ポルフィ リン誘導体が、 プロ トポルフィ リ ンに金属が配位した錯化合物であることを特徴とす る請求項 1記載の抗腫瘍剤。
3 . 両親媒性または水溶性ののポリマーがポリエチレングリコールま たはスチレン . マレイン酸共重合体 （S M A ) であることを特徴とす る請求項 1または 2に記載の抗腫瘍剤。
4 . 両親媒性または水溶性のポリマーと、 ヘムォキシゲナーゼ阻害活 性を有する金属ポルフィ リン誘導体が、 アミ ド結合を介して結合され ていることを特徴とする請求項 1 〜 3のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
5 . 金属が亜鉛であることを特徴とする請求項 1 〜 4のいずれかに記 載の抗腫瘍剤。
6 .下記式（A)で示される両親媒性または水溶性のポリマーに結合した ヘムォキシゲナーゼ阻害活性を有する金属ポルフィ リン誘導体。
Figure imgf000014_0001
(式中 Rは両親媒性または水溶性のポリマー残基、 M e は金属を表 す。）
7 . プロ トボルフィ リン IXにエチレンジアミンを付加させ、次いで活 性化ポリエチレングリ コールを加えてポルフィ リンにポリエチレング リ コール鎖を導入した後、 金属塩を加えてポルフィ リン環に金属を導 入することを特徴とする請求項 6記載の両親媒性または水溶性のポリ マーに結合したヘムォキシゲナーゼ阻害活性を有する金属ポルフィ リ ン誘導体の製造方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2408265A (en) * 2003-11-21 2005-05-25 Univ Sheffield Water-soluble hyperbranched polymer porphyrins

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004196770A (ja) * 2002-10-24 2004-07-15 Effector Cell Institute Inc 樹状細胞前駆体の血中レベル上昇剤
GB2397067B (en) 2002-12-23 2005-05-11 Destiny Pharma Ltd Porphin & azaporphin derivatives with at least one cationic-nitrogen-containing meso-substituent for use in photodynamic therapy & in vitro sterilisation
GB2415372A (en) 2004-06-23 2005-12-28 Destiny Pharma Ltd Non photodynamical or sonodynamical antimicrobial use of porphyrins and azaporphyrins containing at least one cationic-nitrogen-containing substituent
JP4522452B2 (ja) * 2005-04-18 2010-08-11 浩 前田 高分子型癌治療用医薬およびその製造方法
EP2046122A4 (en) * 2006-07-24 2009-12-23 Univ Maryland INHIBITORS OF HEM OXYGENASE AND METHODS OF THERAPEUTIC USE
US20100255050A1 (en) * 2007-07-24 2010-10-07 James Klein Leonard Polyethylene Based Bioactive Agents
JP2010024170A (ja) * 2008-07-17 2010-02-04 Hiroshi Maeda 抗悪性腫瘍剤の腫瘍組織への局所送達増強剤
CN102000070B (zh) * 2009-07-08 2012-05-23 山东弘立医学动物实验研究有限公司 用于治疗肿瘤的锰卟啉-氯尼达明联合用药物
KR101164138B1 (ko) 2009-12-24 2012-07-11 재단법인대구경북과학기술원 광역학 치료용 수용성 나노구조체
CN101948566B (zh) * 2010-06-23 2012-09-19 中国科学院化学研究所 一种用于抗真菌、抗癌及细胞成像的多功能聚合物及其制备方法
ES2627026T3 (es) * 2011-09-05 2017-07-26 Hiroshi Maeda Sonda molecular fluorescente de tipo polímero
CN104069492B (zh) * 2014-01-24 2019-05-28 中国科学院福建物质结构研究所 靶向表达尿激酶受体的肿瘤的光敏剂及其制备方法和用途
CN108610346B (zh) * 2018-04-02 2020-06-02 杭州至重医药科技有限公司 一种光敏酞菁固体材料及其制备方法与应用
CN114262442B (zh) * 2021-12-24 2023-05-02 厦门金达威生物科技有限公司 一种两亲聚合物和脂溶性营养素纳米颗粒及其制备方法
CN119456038A (zh) * 2025-01-14 2025-02-18 浙江工业大学 一种金属卟啉基柔性共轭有机聚合物-卤氧铋复合材料及制备方法和光催化co2还原应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2645079A1 (de) * 1976-10-06 1978-04-13 Bayer Ernst Polymere sauerstofftraeger und verfahren zu ihrer herstellung
JPS55144028A (en) * 1979-04-27 1980-11-10 Hidetoshi Tsuchida Block copolymer metal complex
WO1991018006A1 (en) * 1990-05-15 1991-11-28 Diatron Corporation Fluorescent porphyrin, and fluorescent phthalocyanine - polyethylene glycol, polyol, and saccharide derivatives as fluorescent probes
US5849259A (en) * 1992-09-28 1998-12-15 Institut Fur Diagnostikforschung Gmbh 3-,8-substituted deuteroporphyrin derivatives, pharmaceutical agents containing the latter and process for their production

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5622685A (en) * 1990-05-30 1997-04-22 Deutches Krebsforchunszentrum Stiftung Des Offentlichen Rechts Polyether-substituted porphyrin anti-tumor agents
EP0502723B1 (en) 1991-03-05 1996-10-09 Hitachi Chemical Co., Ltd. Water-soluble tetraazaporphins and fluorochrome for labeling
US6362175B1 (en) * 1991-09-20 2002-03-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Porphyrin compounds for imaging tissue oxygen
DE69129150T2 (de) * 1991-10-14 1998-10-08 The Procter & Gamble Co., Cincinnati, Ohio Waschmittelzusammensetzungen mit Zusätzen zur Verhinderung der Farbstoffübertragung
GB9408746D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Scotia Holdings Plc Tumour locallising photosensitising compounds
US5756726A (en) * 1995-06-02 1998-05-26 Pharmacyclics, Inc. Methods of producing singlet oxygen using compounds having improved functionalization
US20020155999A1 (en) * 1998-04-30 2002-10-24 Han In Suk Method of using a porphyrin-like molecule conjugated with an anti-cancer drug for the treatment of cancer
GB0001455D0 (en) * 2000-01-21 2000-03-15 Scotia Holdings Plc Porphyrins and related compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2645079A1 (de) * 1976-10-06 1978-04-13 Bayer Ernst Polymere sauerstofftraeger und verfahren zu ihrer herstellung
JPS55144028A (en) * 1979-04-27 1980-11-10 Hidetoshi Tsuchida Block copolymer metal complex
WO1991018006A1 (en) * 1990-05-15 1991-11-28 Diatron Corporation Fluorescent porphyrin, and fluorescent phthalocyanine - polyethylene glycol, polyol, and saccharide derivatives as fluorescent probes
US5849259A (en) * 1992-09-28 1998-12-15 Institut Fur Diagnostikforschung Gmbh 3-,8-substituted deuteroporphyrin derivatives, pharmaceutical agents containing the latter and process for their production

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 124, 1996, Columbus, Ohio, US; abstract no. 219685Q, SU BINGYIN ET AL.: "Synthesis of water soluble derivatives of porphyrin metal complex and its effect on tumour cell growth" XP002959898 *
DOI K. ET AL.: "Induction of haem oxygenase-1 by nitric oxide and ischaemia in experimental solid tumours and implications for tumour growth", BR. J. CANCER, vol. 80, no. 12, 1999, pages 1945 - 1954, XP002959893 *
SAHOO S.K. ET AL.: "Pegylated zinc protoporphyrin: A water-soluble heme oxygenase inhibitor with tumour-targeting capacity", BIOCONJUGATE CHEM., vol. 13, no. 5, 2002, pages 1031 - 1038, XP002959894 *
ZHONGGUO YAOXUE ZAZHI, vol. 30, no. 12, 1995, BEIJING, pages 746 - 748 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2408265A (en) * 2003-11-21 2005-05-25 Univ Sheffield Water-soluble hyperbranched polymer porphyrins

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