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WO2003015769A1 - Aminoalkyl substituierte aromatische bicyclen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Aminoalkyl substituierte aromatische bicyclen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel Download PDF

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WO2003015769A1
WO2003015769A1 PCT/EP2002/008686 EP0208686W WO03015769A1 WO 2003015769 A1 WO2003015769 A1 WO 2003015769A1 EP 0208686 W EP0208686 W EP 0208686W WO 03015769 A1 WO03015769 A1 WO 03015769A1
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WO
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alkyl
independently
aryl
another
phenyl
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PCT/EP2002/008686
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Lothar Schwink
Siegfried Stengelin
Matthias Gossel
Armin Walser
Gerard Rosse
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Aventis Pharma Deutschland Gmbh
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Priority to JP2003520728A priority patent/JP2005505530A/ja
Priority to HU0401329A priority patent/HUP0401329A2/hu
Priority to IL16042402A priority patent/IL160424A0/xx
Priority to KR10-2004-7002348A priority patent/KR20040043197A/ko
Priority to US10/479,946 priority patent/US7053148B2/en
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Definitions

  • Aminoalkyl substituted aromatic bicycles process for their preparation and their use as medicaments
  • the invention relates to aminoalkyl-substituted aromatic bicycles and their physiologically acceptable salts and physiologically functional derivatives.
  • the invention therefore relates to compounds of the formula
  • 3-12 membered mono- or bicyclic ring which may contain one or more heteroatoms from the group N, O and S and the 3-12 membered ring further substituents such as F, Cl, Br, NO 2 , CF 3 , OCF 3 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, aryl, CON (R 37) (R 38), N (R 39) (R 40), OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, S- (CC 6 ) -alkyl, or NHCO (CC 6 ) alkyl;
  • X is a bond, C (R8) (R9), C (OR10) (R11), O, N (R12), S, SO, S0 2 , COT-
  • R8, R9, R10, R11, R12 independently of one another are H, (CC 6 ) -alkyl;
  • R1, R2, R3, R41, R42, R43, R44 independently
  • R 13, R 14 independently of one another are H, (CC 6 ) -alkyl,
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, in the case of the 6-membered ring a CH 2 group being replaced by O or S;
  • R15, R16 independently of one another are H, (CC 6 ) -alkyl, or R15 and R16 form together with the nitrogen atom to which they are bonded a 5-6 membered ring, where in the case of the 6-ring, a CH 2 - group may be replaced by O or S;
  • R 17, R 19 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R 18, R 20, R 21 independently of one another (C 1 -C 6 ) -alkyl, aryl;
  • R24 is H, (C r C 6 ) alkyl
  • R5 H (CC 6) alkyl
  • R 26 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, aryl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, a bond to Y;
  • R 27, R 30, R 31 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, a bond to Y;
  • N (OR35), or N (R36) may be replaced SO, SO 2, C (R32) (R33), CO, C (R34);
  • R32, R33, R34, R35, R36 independently of one another are H, (CC 6 ) -alkyl, aryl; R 6, R 7 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
  • Carbon atoms can be replaced by O, N or S and the 3-8 membered ring further substituents such as (Ci-C ⁇ J-alkyl, aryl, CON (R37) (R38), N (R39) (R40), OH, O- ( CC 6 ) -alkyl or NHCO (C 1 -C 6 ) -alkyl can carry;
  • R37, R38, R39, R40 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • Heteroatoms from the group N, O and S may contain and the 4-10 membered ring further substituents such as F, Cl, Br, NO 2 , CF 3) (-CC 6 ) - alkyl, aryl, CON (R37) (R38 ), N (R39) (R40), may carry O- (CC 6) alkyl, or NHCO (CC 6) alkyl;
  • X is a bond, C (R 8) (R 9), O, N (R 12), S, SO 2 ;
  • R8, R9, R12 independently of one another H, (Ci-CeJ-alkyl
  • Nitrogen atom is 0, 1 or 2;
  • R1, R2, R3, R41, R42, R43, R44 independently
  • R 13, R 14 independently of one another are H, (C 1 -C 6 -alkyl,
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-6 membered ring, with a CH 2 - in the case of the 6-membered ring
  • Group can be replaced by O or S;
  • R 15, R 16 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, or R 15 and R 16 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, with a CH 2 - in the case of the 6-membered ring Group can be replaced by O or S;
  • R 17, R 19 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R18, R20, R21 are independently (CC 6 ) -alkyl, aryl;
  • R 25 is H, (C 1 -C 6) -alkyl, aryl;
  • R26 H (CC 6) alkyl, aryl, a bond to Y;
  • R27, R31 independently of one another are H, (-CC) -alkyl, a bond to Y;
  • R32, R33, R36 independently of one another are H, (CC 6 ) -alkyl, aryl;
  • R 6, R 7 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
  • R6 and Y or R6 and R7 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-7 membered ring in which one or more carbon atoms may be replaced by O, N or S and the 4-7 membered ring further substituents such as (C 1 -C 6 ) alkyl, aryl, CON (R 37) (R 38), N (R 39) (R 40), OH or NHCO (CC 6 ) alkyl;
  • R37, R38, R39, R40 independently of one another are H, (CC 6 ) -alkyl
  • 5-10 membered mono- or bicyclic ring which may contain 0, 1 or 2 heteroatoms from the group N, O and S and the 5-10 membered ring further substituents such as F, Cl, Br, NO 2 , CF 3 , ( CrC 6) - can carry 6) alkyl or NHCO (CC 6) alkyl, alkyl, aryl, O- (C ⁇ -C;
  • X is a bond, C (R8) (R9), O, N (R12);
  • R8, R9, R12 independently of one another are H, (CC 6 ) -alkyl
  • Nitrogen gas atom is 0 or 1;
  • R1, R2, R3, R41, R42, R43, R44 independently
  • R 13, R 14 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl,
  • R 15, R 16 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, R 17, R 19 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl;
  • R 18, R 20, R 21 independently of one another (C 1 -C 6 ) -alkyl, aryl;
  • R24 H (CC 6) alkyl
  • R5 H (CC 6) alkyl
  • R 25 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R 26 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, a bond to Y;
  • R 27 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, a bond to Y;
  • Y (CrC 3 ) alkylene wherein a carbon atom may be replaced by SO 2 , C (R 32) (R 33) or CO;
  • R32, R33 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, aryl;
  • R6, R7 independently of one another are H, (CC 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, or R6 and Y or R6 and R7 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5 or 6 membered ring in which one or more carbon atoms may be replaced by O or N and the 5 or 6 membered ring may contain further substituents such as -C-C 6 ) alkyl, aryl, CON (R37) (R38), N (R39) (R40), OH or NHCO (CC 6 ) alkyl can carry;
  • R37, R38, R39, R40 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • the invention relates to compounds of the formula I, in the form of their racemates, enantiomerically enriched mixtures and pure enantiomers, and to their diastereomers and mixtures thereof.
  • alkyl, alkylene, alkenyl and alkynyl radicals in the substituents R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R 19, R 20, R 21, R 22, R 25, R 26, R 27, R 30, R 31, R 32, R 33, R 34, R 35, R 36, R 37, R 38, R 39, R 40, R 41, R 42, R 43 and R 44 can be straight-chain, branched or optional be halogenated.
  • aryl is meant a phenyl or naphthyl group.
  • ring is meant a cyclic structure which may be either aromatic, partially saturated or fully saturated. To illustrate the optional ring formation of R6, Y and the nitrogen atom to which they are attached, Examples 6 and 16 can be used without limiting the general description given above.
  • Suitable pharmaceutically acceptable Salts are particularly suitable for medical applications because of their higher water solubility compared to the starting or basic compounds. These salts must have a pharmaceutically acceptable anion or cation.
  • Suitable pharmaceutically acceptable Acid addition salts of the compounds according to the invention are salts of inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, nitric acid, sulfonic acid and sulfuric acid, and also organic acids, such as, for example, acetic acid, benzenesulfonic, benzoic, citric, ethanesulfonic, fumaric , Gluconic, glycolic, isethionic, lactic, lactobionic, maleic, malic, methanesulfonic, succinic, p-toluenesulfonic, tartaric and trifluoroacetic acids.
  • the chloro salt is used in a particularly preferred manner.
  • Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammonium salts
  • Salts with a non-pharmaceutically acceptable anion are also within the scope of the invention as useful intermediates for the preparation or purification of pharmaceutically acceptable salts and / or for use in nontherapeutic, for example, in vitro applications.
  • physiologically functional derivative refers to any physiologically acceptable derivative of a compound of formula I, e.g. an ester which, when administered to a mammal, e.g. humans, is able to form (directly or indirectly) a compound of formula I or an active metabolite thereof.
  • the physiologically functional derivatives also include prodrugs of the compounds according to the invention.
  • prodrugs can be metabolized in vivo to a compound of the invention. These prodrugs may or may not be effective.
  • the compounds according to the invention can also be present in various polymorphic forms, for example as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds of the invention are within the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
  • references to "compound (s) according to formula (I)” refer to compound (s) of formula (I) as described above, as well as their salts, solvates and physiologically functional derivatives as described herein.
  • the amount of a compound of formula (I) required to achieve the desired biological effect is dependent upon a number of factors, eg, the specific compound chosen, the intended use, the mode of administration, and the clinical condition of the patient .
  • the daily dose ranges from 0.3 mg to 100 mg (typically from 3 mg to 50 mg) per day per kilogram of body weight, eg, 3-10 mg / kg / day.
  • an intravenous dose may range from 0.3 mg to 1.0 mg / kg, which may suitably be administered as an infusion of 10 ng to 100 ng per kilogram per minute.
  • Suitable infusion solutions for these purposes may contain, for example, from 0.1 ng to 10 mg, typically from 1 ng to 10 mg per milliliter.
  • Single doses may contain, for example, from 1 mg to 10 g of the active ingredient.
  • vials for injections, and orally administrable unit dose formulations, such as tablets or capsules may contain, for example, from 1.0 to 1000 mg, typically from 10 to 600 mg.
  • the abovementioned weights are based on the weight of the free compound on which the salt is based.
  • the compounds according to formula (I) may themselves be used as a compound, but they are preferably present with a tolerable carrier in the form of a pharmaceutical composition.
  • the carrier must of course be compatible in the sense that it is compatible with the other ingredients of the composition and is not harmful to the patient.
  • the carrier may be a solid or a liquid, or both, and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example, as a tablet, which may contain from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient.
  • Other pharmaceutically active substances may also be present, including further compounds according to formula (I).
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods described in the essential in that the ingredients are mixed with pharmacologically acceptable carriers and / or excipients.
  • compositions according to the invention are those which are suitable for oral, rectal, topical, peroral (eg sublingual) and parenteral (eg subcutaneous, intramuscular, intradermal or intravenous) administration, although the most suitable mode of administration in each individual case is the nature and severity of the treatment State and on the nature of the particular compound used according to formula (I) is dependent.
  • coated formulations and coated slow release formulations are within the scope of the invention. Preference is given to acid and enteric formulations. Suitable enteric coatings include cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate and anionic polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate.
  • Suitable pharmaceutical compounds for oral administration may be in separate units, such as capsules, cachets, lozenges or tablets, each containing a certain amount of the compound of formula (I); as a powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion.
  • these compositions may be prepared by any suitable pharmaceutical method comprising a step of contacting the active ingredient and the carrier (which may consist of one or more additional ingredients).
  • the compositions are prepared by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier, after which the product is molded if necessary.
  • a tablet can be made by compressing or molding a powder or granules of the compound, optionally with one or more additional ingredients.
  • Pressed tablets may be prepared by tabletting the compound in free-flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent and / or a (multiple) surfactant / dispersing agent in a suitable machine.
  • Molded tablets may be prepared by shaping the powdered compound moistened with an inert liquid diluent in a suitable machine.
  • compositions suitable for peroral (sublingual) administration include lozenges containing a compound of formula (I) having a flavor, usually sucrose and gum arabic or tragacanth, and lozenges containing the compound in an inert base such as gelatin and glycerol or sucrose and gum arabic.
  • Suitable pharmaceutical compositions for parenteral administration preferably comprise sterile aqueous preparations of a compound according to formula (I) which are preferably isotonic with the blood of the intended recipient. These preparations are preferably administered intravenously, although the administration may also be subcutaneous, intramuscular or intradermal as an injection. These preparations may preferably be prepared by mixing the compound with water and rendering the resulting solution sterile and isotonic with the blood. Injectable compositions of the invention generally contain from 0.1% to 5% by weight of the active compound.
  • Suitable pharmaceutical compositions for rectal administration are preferably as single dose suppositories. These can be prepared by mixing a compound according to formula (I) with one or more conventional solid carriers, for example cocoa butter, and shaping the resulting mixture.
  • Suitable pharmaceutical compositions for topical application to the skin are preferably as an ointment, cream, lotion, paste, spray, aerosol or oil.
  • Combinations of two or more of these substances are used.
  • Active ingredient is generally present at a level of from 0.1% to 15% by weight of the composition, for example from 0.5% to 2%.
  • Suitable pharmaceutical compositions for transdermal applications may exist as single patches suitable for long-term close contact with the epidermis of the patient. Such patches suitably contain the active ingredient in an optionally buffered aqueous solution, dissolved and / or dispersed in an adhesive or dispersed in a polymer.
  • a suitable active ingredient concentration is about 1% to 35%, preferably about 3% to 15%.
  • the active ingredient may be released by electrotransport or iontophoresis as described, for example, in Pharmaceutical Research, 2 (6): 318 (1986).
  • the compounds of the formula I are distinguished by favorable effects on lipid metabolism, in particular they are suitable for weight loss and after weight reduction for obtaining a reduced weight in mammals and as anorectic agents.
  • the compounds are characterized by their low toxicity and their low side effects.
  • the compounds can be used alone or in combination with other weight-reducing or anorectic agents.
  • Such other anorectic agents are mentioned, for example in the Red List, Chapter 01 under weight loss / appetite suppressants and may also contain such agents that increase the energy expenditure of the organism and thus lead to a weight loss or even those that affect the overall metabolism of the organism, That an increased calorie intake does not lead to an increase in fat deposits and a normal calorie intake to a reduction in fat deposits of the organism.
  • the compounds are suitable for the prophylaxis and in particular for the treatment of overweight or obesity.
  • the compounds are furthermore suitable for the prophylaxis and in particular for the treatment of type II diabetes, atherosclerosis and for the normalization of lipid metabolism and for the treatment of hypertension.
  • the compounds act as MCH antagonists and are also useful in the treatment of disorders of the Sensory and other psychiatric indications, such as depression, anxiety, anxiety disorders, schizophrenia, as well as for the management of disorders associated with the circadian rhythm and for the treatment of substance abuse.
  • the compounds of the formula I can be administered in combination with one or more further pharmacologically active substances, for example selected from antidiabetics, antiadipositas, antihypertensive agents, lipid lowering agents and agents for the treatment and / or prevention of complications caused by diabetes or associated with diabetes.
  • antidiabetics include insulins, amylin, GLP-1 and GLP-2 derivatives such as e.g. those disclosed in WO 98/08871 by Novo Nordisk A / S and orally active hypoglycemic agents.
  • the orally active hypoglycemic agents preferably comprise
  • Sulphonylureas biguanidines, meglitinides, oxadiazolidinediones, thiazolidinediones, glucosidase inhibitors, glucagon receptor antagonists, GLP-1 agonists, potassium channel openers, e.g. those disclosed in WO 97/26265 and WO 99/03861 by Novo Nordisk A / S, insulin sensitizers, insulin receptor kinase activators, inhibitors of liver enzymes involved in the stimulation of gluconeogenesis and / or glycogenolysis, e.g.
  • the present compounds are administered in combination with insulin.
  • the present compounds are administered in combination with a sulphonylurea such as tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide, gliquidone, glisoxepid, glibomuride or gliclazide.
  • the present compounds are administered in combination with a biguanide such as metformin.
  • the present compounds are used in combination with a meglitinide, such as e.g. Repaglinide administered.
  • a thiazolidinedione e.g. Troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. med.
  • the present compounds are administered in combination with a ⁇ -glucosidase inhibitor such as miglitol or acarbose.
  • the present compounds are administered in combination with an agent that acts on the ATP-dependent potassium channel of beta cells, such as tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide, gliclazide or repaglinide.
  • the present compounds are administered in combination with an antihyperlipidemic agent or an antilipidemic agent, such as cholestyramine, colestipol, clofibrate, fenofibrate, gemfibrozil, lovastatin, pravastatin, simvastatin, atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, probucol, ezetimibe or dextrothyroxine.
  • the present compounds are used in combination with more than one of the aforementioned compounds, eg in combination with a sulphonylurea and metformin, a sulphonylurea and acarbose, repaglinide and metformin, insulin and a sulphonylurea, insulin and metformin, insulin and troglitazone, Insulin and lovastatin, etc. administered.
  • the compounds according to the invention can be administered in combination with one or more antiadipositas or appetite regulating active ingredients.
  • Such agents may be selected from the group consisting of CART
  • Agonists NPY antagonists, MC4 agonists, orexin antagonists, H3 agonists,
  • TNF agonists TNF agonists, CRF agonists, CRF BP antagonists, urocortin agonists, ⁇ 3-
  • MSH melanocyte stimulating hormone
  • CCK serotonin reuptake inhibitors
  • Reuptake inhibitors 5HT modulators, MAO inhibitors, bombesin agonists,
  • Leptin agonists dopamine agonists (bromocriptine, doprexin), lipase / amylase inhibitors, antagonists of the cannabinoid receptor 1, modulators of the
  • ASP Acylation stimulating protein
  • PPAR modulators PPAR modulators
  • RXR modulators PPAR modulators
  • hCNTF mimetics TR-? Agonists.
  • the anti-adiposity is leptin or modified leptin. In another embodiment, the anti-adiposity is dexamphetamine or
  • the anti-adiposity is fenfluramine or
  • the anti-adiposity is sibutramine or the mono- and bis-demethylated active metabolites of sibutramine.
  • the anti-obesity agent is orlistat.
  • the anti-obesity agent is mazindol, diethylpropion or phentermine.
  • present compounds may be administered in combination with one or more antihypertensive agents.
  • antihypertensive agents are beta blockers such as alprenolol, atenol, timolol, pindolol,
  • ACE Angiotensin Converting Enzyme
  • Calcium channel blockers such as nifedipine, felodipine, nicardipine, isradipine, nimodipine, diltiazem and verapamil, as well as alpha-blockers such as doxazosin, urapidil, prazosin and
  • the anorectic effect was tested on female NMRI mice. After ten 17-hour feed withdrawal, the test preparation was administered via a gavage. In individual housing and with free access to drinking water was the animals
  • Table 1 Anorectic effect, measured as a reduction of cumulated milk consumption treated compared to control animals.
  • the host used for the transfection was a transformed HEK cell line named "PEAK Stable Cells" (likewise from EDGE Biosystems)
  • the functional measurements of the cellular calcium flux after addition of agonist (MCH) in the presence of ligands according to the invention were carried out with the aid of the FLIPR apparatus of the company. Molecular Devices (USA), using equipment manufacturer's instructions The results from the cellular assay are reported in Table 2.
  • Example 1 1 - [1- (2-Dimethylamino-ethyl) -1H-indol-5-yl] -3- (4-phenoxy-phenyl) -urea
  • Reaction product was dissolved in methanol and triethyl orthoacetate (0.5 mL) and
  • Glacial acetic acid (0.2 mL) is added. The mixture was heated to reflux for 5 minutes. Volatile shares were removed. The residue was partitioned between dichloromethane and
  • the compound was prepared as described in Example 4 from 1- (4-fluoro-3-nitro-phenyl) -3- (4-isopropoxy-phenyl) -urea and 1-ethyl-pyrrolidin-2-yl-methylamine and without further Cleaning further implemented.
  • Example 13 1 - [1- (2-Dimethylamino-ethyl) -2-phenyl-1H-benzoimidazol-5-yl] -3- (4-phenoxy-phenyl) -urea
  • Example 15 1- [4- (2-Pyrrolidino-ethylamino) -3-nitro-phenyl] -3- (4-phenoxy-phenyl) -urea was reduced as described in Example 4.
  • the crude product was reacted analogously to Example 5 with triethyl orthopropionate.
  • the crude product was purified by preparative HPLC. This gave the product with the molecular weight 469.59 (C 28 H 3 ⁇ N 5 ⁇ 2); MS (ESI): 470 (M + H + ).
  • Example 15
  • the compound was prepared as described in Example 4 from 1- (4-fluoro-3-nitro-phenyl) -3- (4-phenoxy-phenyl) -urea and 1- (2-aminoethyl) piperidine (60 ° C, 4 H). Melting point (ethyl acetate / hexane): 163-165 ° C.
  • Example 4 1- ⁇ 4 - [(1-Ethylpyrrolidin-2-ylmethyl) amino] -3-nitro-phenyl ⁇ -3- (4-phenoxy-phenyl) -urea was reduced as described in Example 4.
  • the crude product was reacted as described in Example 5 with triethyl orthoacetate.
  • the crude product was purified by preparative HPLC. This gave the product with the molecular weight 469.59 (C 28 H 3 iN 5 ⁇ 2 ); MS (ESI): 470 (M + H + ).
  • the compound was prepared as described in Example 1 from 1- (2-dimethylamino-ethyl) -2,3-dimethyl-1H-indol-5-ylamine and 4-phenoxyaniline.
  • the crude product was purified by preparative HPLC. This gave the product with the molecular weight 442.57 (C 27 H 3 oN 4 O 3 ); MS (ESI): 443 (M + H + ).
  • the compound was prepared as described in Example 1 from 1- (2-dimethylamino-ethyl) -2-methyl-1H-indol-5-ylamine and 4-phenoxyaniline.
  • the crude product was purified by preparative HPLC. This gave the product with the molecular weight 428.54 (C 26 H 28 N 4 O 3 ); MS (ESI): 428 (M + H + ).
  • the molecular ion peak ([M + H] + ) was taken from ESI mass spectra.
  • Examples 20-51 and 71-109 were prepared analogously to Example 1.
  • Example 110 [1- (2-Dimethylamino-ethyl) -1H-indol-5-yl] -carbamic acid 4-phenoxy-phenyl ester

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Abstract

Die Erfindung betrifft Aminoalkyl substituierte aromatische Bicyclen sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate. Es werden Verbindungen der Formel (I), worin die Reste die angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch verträglichen Salze und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Die Verbindungen eignen sich z.B. als Anorektika.

Description

Beschreibung
Aminoalkyl substituierte aromatische Bicyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Die Erfindung betrifft Aminoalkyl substituierte aromatische Bicyclen sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktioneile Derivate.
Es sind bereits strukturähnliche nichtaromatische Bicyclen mit pharmakologischer Wirkung im Stand der Technik beschrieben (wie zum Beispiel in WO 01/21577).
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine Gewichtsreduktion bei Säugetieren bewirken und die zur Prävention und Behandlung von Obesitas geeignet sind.
Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel
Figure imgf000002_0001
worin bedeuten
A (CrC8)-Alkyl, (Co-C8)-Alkylen-Aryl;
3-12 gliedriger mono- oder bicyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (Cι-C6)-Alkyl, Aryl, CON(R37)(R38), N(R39)(R40), OH, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C C6)-Alkyl, oder NHCO(C C6)-Alkyl tragen kann;
X eine Bindung, C(R8)(R9), C(OR10)(R11 ), O, N(R12), S, SO, S02, COT-
R8, R9, R10, R11 , R12 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl;
D N, C(R41 );
E N, C(R42);
G N, C(R43);
L N, C(R44);
R1 , R2, R3, R41 , R42, R43, R44 unabhängig voneinander
H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C C6)-Alkyl, (C C )- Alkoxyalkyl, S-(C C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)- Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, -O-(C0-C8)-Alkylen-
Aryl, S-Aryl, N(R13)(R14), SO2-CH3, COOH, COO-(Cι-C6)-Alkyl, CON(R15)(R16), N(R17)CO(R18), N(R19)SO2(R20), CO(R21), ein 5-7 gliedriger Heterocyclus mit 1-4 Heteroatomen;
R13, R14 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl,
oder R13 und R14 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, wobei im Falle des 6-Rings eine CH2- Gruppe durch O oder S ersetzt sein kann;
R15, R16 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl, oder R15 und R16 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, wobei im Falle des 6-Rings eine CH2- Gruppe durch O oder S ersetzt sein kann;
R17, R19 unabhängig voneinander H, (CrC6)-Alkyl;
R18, R20, R21 unabhängig voneinander (Cι-C6)-Alkyl, Aryl;
B N(R24), 0;
R24 H, (CrC6)-Alkyl;
R5 H, (C C6)-Alkyl;
W N, C(R25);
R25 H, (CrCβ)-AlkyΙ, Aryl, eine Bindung zu Y;
T N, C(R26);
R26 H, (C-ι-C6)-Alkyl, Aryl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, eine Bindung zu Y;
U O, S, N(R27), -C(R30)=N-, -N=C(R31 )-;
R27, R30, R31 unabhängig voneinander H, (CrC6)-Alkyl, eine Bindung zu Y;
Y (C-ι-C8)-Alkylen, worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch O, S,
SO, SO2, C(R32)(R33), CO, C(R34)(OR35) oder N(R36) ersetzt sein können;
R32, R33, R34, R35, R36 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl, Aryl; R6, R7 unabhängig voneinander H, (CrC6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl,
oder R6 und Y oder R6 und R7 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3-8 gliedrigen Ring, worin ein oder mehrere
Kohlenstoffatome durch O, N oder S ersetzt sein können und der 3-8 gliedrige Ring weitere Substituenten wie (Ci-CβJ-Alkyl, Aryl, CON(R37)(R38), N(R39)(R40), OH, O-(C C6)-Alkyl oder NHCO(C1-C6)- Alkyl tragen kann;
R37, R38, R39, R40 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I worin ein oder mehrere Reste folgende Bedeutung haben:
A (C2-C7)-Alkyl, (C0-C3)-Alkylen-Aryl; 4-10 gliedriger mono- oder bicyclischer Ring, der ein oder mehrere
Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 4-10 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, NO2, CF3)(Cι-C6)- Alkyl, Aryl, CON(R37)(R38), N(R39)(R40), O-(C C6)-Alkyl, oder NHCO(C C6)-Alkyl tragen kann;
X eine Bindung, C(R8)(R9), O, N(R12), S, SO2;
R8, R9, R12 unabhängig voneinander H, (Ci-CeJ-Alkyl;
D N, C(R41);
E N, C(R42); G N, C(R43);
L N, C(R44); wobei die Gesamtzahl der durch D, E, G und L definierten
Stickstoffatome 0, 1 oder 2 beträgt;
R1 , R2, R3, R41 , R42, R43, R44 unabhängig voneinander
H, F, Cl, Br, CF3, NO2, O-(Cι-C6)-Alkyl, (C Cβ)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, -O-(C0-C3)-
Alkylen-Aryl, S-Aryl, N(R13)(R14), S02-CH3,
Figure imgf000006_0001
CON(R15)(R16), N(R17)CO(R18), N(R19)SO2(R20), CO(R21);
R13, R14 unabhängig voneinander H, (CrCβVAlkyl,
oder R13 und R14 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, wobei im Falle des 6-Rings eine CH2-
Gruppe durch O oder S ersetzt sein kann;
R15, R16 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl, oder R15 und R16 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, wobei im Falle des 6-Rings eine CH2- Gruppe durch O oder S ersetzt sein kann;
R17, R19 unabhängig voneinander H, (CrC6)-Alkyl;
R18, R20, R21 unabhängig voneinander (C C6)-Alkyl, Aryl;
B N(R24), O;
R24 H, (C C6)-Alkyl; R5 H, (C C6)-Alkyl;
W N, C(R25);
R25 H, (CrCβ)-Alkyl, Aryl;
T C(R26);
R26 H, (C C6)-Alkyl, Aryl, eine Bindung zu Y;
U O, S, N(R27), -N=C(R31)-;
R27, R31 unabhängig voneinander H, (Cι-Ce)-Alkyl, eine Bindung zu Y;
Y (C O -Alkylen, worin ein Kohlenstoffatom durch SO2, C(R32)(R33), CO oder N(R36) ersetzt sein kann;
R32, R33, R36 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl, Aryl;
R6, R7 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl,
oder R6 und Y oder R6 und R7 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-7 gliedrigen Ring, worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch O, N oder S ersetzt sein können und der 4-7 gliedrige Ring weitere Substituenten wie (CrC6)-Alkyl, Aryl, CON(R37)(R38), N(R39)(R40), OH oder NHCO(C C6)-Alkyl tragen kann;
R37, R38, R39, R40 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I worin ein oder mehrere Reste folgende Bedeutung haben:
A (C3-C7)-Alkyl, (C0-C2)-Alkylen-Aryl;
5-10 gliedriger mono- oder bicyclischer Ring, der 0, 1 oder 2 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 5-10 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, NO2, CF3, (CrC6)- Alkyl, Aryl, O-(Cι-C6)-Alkyl oder NHCO(C C6)-Alkyl tragen kann;
X eine Bindung, C(R8)(R9), O, N(R12);
R8, R9, R12 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl;
D N, C(R41);
E N, C(R42);
G N, C(R43);
L N, C(R44); wobei die Gesamtzahl der durch D, E, G und L definierten
Stickstöffatome 0 oder 1 beträgt;
R1 , R2, R3, R41 , R42, R43, R44 unabhängig voneinander
H, F, Cl, CF3, NO2, 0-(C C6)-Alkyl, (CrC6)-Alkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C0-C2)-Alkylen-Aryl, -O-(C0-C3)-Alkylen-Aryl, N(R13)(R14), COO~(C C6)- Alkyl, CON(R15)(R16), N(R17)CO(R18), N(R19)SO2(R20), CO(R21);
R13, R14 unabhängig voneinander H, (CrC6)-Alkyl,
R15, R16 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl, R17, R19 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl;
R18, R20, R21 unabhängig voneinander (Cι-C6)-Alkyl, Aryl;
B N(R24);
R24 H, (C C6)-Alkyl;
R5 H, (C C6)-Alkyl;
W N, C(R25);
R25 H, (Cι-C6)-Alkyl;
T C(R26);
R26 H, (Cι-C6)-Alkyl, eine Bindung zu Y;
U O, S, N(R27);
R27 H, (CrC6)-Alkyl, eine Bindung zu Y;
Y (CrC3)-Alkylen, worin ein Kohlenstoffatom durch SO2, C(R32)(R33) oder CO ersetzt sein kann;
R32, R33 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl, Aryl;
R6, R7 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, oder R6 und Y oder R6 und R7 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 oder 6 gliedrigen Ring, worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch O oder N ersetzt sein können und der 5 oder 6 gliedrige Ring weitere Substituenten wie (Cι-C6)-Alkyl, Aryl, CON(R37)(R38), N(R39)(R40), OH oder NHCO(C C6)-Alkyl tragen kann;
R37, R38, R39, R40 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Racemate, enantiomerenangereicherten Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.
Die Alkyl-, Alkylen-, Alkenyl- und Alkinylreste in den Substituenten R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 , R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 , R22, R25, R26, R27, R30, R31 , R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41 , R42, R43 und R44 können sowohl geradkettig, verzweigt oder optional halogeniert sein.
Unter dem Begriff "Aryl" wird eine Phenyl oder Naphthylgruppe verstanden. Unter dem Begriff "Ring" wird eine cyclische Struktur verstanden, die entweder aromatisch, teilweise gesättigt oder vollständig gesättigt sein kann. Zur Illustration der optionalen Ringbildung von R6, Y und dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, können die Beispiele 6 und 16 herangezogen werden, ohne die oben gegebene allgemeine Beschreibung einzuschränken.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-, Sulfon- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-, Wein- und Trifluoressigsäure. Für medizinische Zwecke wird in besonders bevorzugter Weise das Chlorsalz verwendet. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze).
Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nichttherapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.
Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
Zu den physiologisch funktioneilen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung. Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel (I)" auf Verbindung(en) der Formel (I) wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktioneilen Derivate wie hierin beschrieben.
Die Menge einer Verbindung gemäß Formel (I), die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg bis 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1 ,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1 ,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Im Falle pharmazeutisch verträglicher Salze beziehen sich die vorgenannten Gewichtsangaben auf das Gewicht der dem Salz zugrunde liegenden freien Verbindung. Zur Prophylaxe oder Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel (l) selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muß natürlich verträglich sein, in dem Sinne, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel (I). Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, daß die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel (I) abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel (I) enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfaßt, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allge- meinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpreßt oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepreßte Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wäßrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel (I), die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und
Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.
Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wäßrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1 % bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere
Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder lontophorese freigesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel aus, insbesondere sind sie zur Gewichtsreduktion und nach erfolgter Gewichtsreduktion zum Erhalt eines reduzierten Gewichtes bei Säugetieren und als Anorektika geeignet. Die Verbindungen zeichnen sich sich durch ihre geringe Toxizität und ihre geringen Nebenwirkungen aus. Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit weiteren gewichtsreduzierenden oder anorektischen Wirkstoffen eingesetzt werden. Solche weiteren anorektischen Wirkstoffe werden z.B. in der Roten Liste, Kapitel 01 unter Abmagerungsmittel/Appetitzügler genannt und können auch solche Wirkstoffe beinhalten, die den Energieumsatz des Organismus erhöhen und damit zu einer Gewichtsreduktion führen oder auch solche, welche den allgemeinen Metabolismus des Organismus so beeinflussen, dass eine erhöhte Kalorienzufuhr nicht zu einer Vergrößerung der Fettdepots und eine normale Kalorienzufuhr zu einer Verringerung der Fettdepots des Organismus führt. Die Verbindungen eignen sich zur Prophylaxe sowie insbesondere zur Behandlung von Übergewicht oder Obesitas. Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Prophylaxe sowie insbesondere zur Behandlung von Typ II Diabetes, der Arteriosklerose sowie zur Normalisierung des Lipidstoffwechsels und zur Behandlung des Bluthochdrucks. Die Verbindungen wirken als MCH Antagonisten und eignen sich auch zur Behandlung von Störungen des Empfindens und anderer psychiatrischen Indikationen, wie zum Beispiel Depressionen, Angstzuständen, Angstneurosen, Schizophrenie sowie zur Behandlung von Störungen assoziiert mit dem zirkadianen Rhythmus und zur Behandlung von Drogenmissbrauch.
Bei einem weiteren Aspekt der Erfindung können die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen verabreicht werden, die beispielsweise ausgewählt sind aus Antidiabetika, Antiadiposita, blutdrucksenkenden Wirkstoffen, Lipidsenkern und Wirkstoffen zur Behandlung und/oder Prävention von Komplikationen, die von Diabetes verursacht werden oder mit Diabetes assoziiert sind. Geeignete Antidiabetika umfassen Insuline, Amylin, GLP-1- und GLP-2-Derivate wie z.B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe. Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise
Sulphonylhamstoffe, Biguanidine, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Rezeptor-Antagonisten, GLP-1 -Agonisten, Kaliumkanalöffner wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Aktivatoren der Insulin Rezeptor Kinase, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, z.B. Inhibitoren der Glycogenphosphorylase, Modulatoren der Glukoseaufnahme und Glukoseausscheidung, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, z.B. HMGCoA- Reduktase-Inhibitoren, Inhibitoren des Cholesteroltransports/der
Cholesterolaufnahme, Inhibitoren der Gallensäurerückresorption oder Inhibitoren des mikrosomalen Triglycerid-Transfer Proteins (MTP), Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR- und RXR-Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit Insulin verabreicht. Bei einer weiteren Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Sulphonylhamstoff wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid, Gliquidon, Glisoxepid, Glibomurid oder Gliclazid verabreicht. Bei einer anderen Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Biguanid wie z.B. Metformin verabreicht.
Bei wieder einer anderen Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Meglitinid wie z.B. Repaglinid verabreicht. Bei noch einer weiteren Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Thiazolidindion wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2- chinazolinylmethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, verabreicht. Bei einer weiteren Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem σ-Glukosidase-lnhibitor wie z.B. Miglitol oder Acarbose verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid, Gliclazid oder Repaglinid. Bei noch einer anderen Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem antihyperlipidämischen Wirkstoff oder einem antilipidämischen Wirkstoff wie z.B. Cholestyramin, Colestipol, Clofibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil, Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Probucol, Ezetimibe oder Dextrothyroxin verabreicht. Bei einer weiteren Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulphonylhamstoff und Metformin, einem Sulphonylhamstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylhamstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren Antiadiposita oder appetitregulierenden Wirkstoffen verabreicht werden. Solche Wirkstoffe können ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus CART-
Agonisten, NPY-Antagonisten, MC4-Agonisten, Orexin-Antagonisten, H3-Agonisten,
TNF-Agonisten, CRF-Agonisten, CRF BP-Antagonisten, Urocortin-Agonisten, ß3-
Agonisten, MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-Agonisten, Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, gemischte Serotonin- und Noradrenalin-
Wiederaufnahme-Inhibitoren, 5HT-Modulatoren, MAO-Hemmer, Bombesin-Agonisten,
Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon, Wachstumshormon freisetzende
Verbindungen, TRH-Agonisten, Modulatoren der Entkopplungsproteine 2 oder 3,
Leptin-Agonisten, Dopamin-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase- Inhibitoren, Antagonisten des Cannabinoid Rezeptors 1 , Modulatoren des die
Acylierung stimulierende Protein (ASP), PPAR-Modulatoren, RXR-Modulatoren, hCNTF-Mimetika oder TR- ?-Agonisten.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist das Antiadipositum Leptin oder modifiziertes Leptin. Bei einer anderen Ausführungsform ist das Antiadipositum Dexamphetamin oder
Amphetamin.
Bei einer anderen Ausführungsform ist das Antiadipositum Fenfluramin oder
Dexfenfluramin.
Bei noch einer anderen Ausführungsform ist das Antiadipositum Sibutramin oder die mono- und bisdemethylierten Wirkmetabolite von Sibutramin.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist das Antiadipositum Orlistat.
Bei einer anderen Ausführungsform ist das Antiadipositum Mazindol, Diethylpropion oder Phentermin.
Weiterhin können die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren antihypertensiven Wirkstoffen verabreicht werden. Beispiele für antihypertensive Wirkstoffe sind Betabiocker wie Alprenolol, Atenol, Timolol, Pindolol,
Propanolol und Metoprolol, ACE (Angiotensin Converting Enzym)-Hemmer wie z.B.
Benazepril, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Quinapril und Rampril,
Calciumkanal-Blocker wie Nifedipin, Felodipin, Nicardipin, Isradipin, Nimodipin, Diltiazem und Verapamil, sowie Alphablocker wie Doxazosin, Urapidil, Prazosin und
Terazosin. Weiterhin kann verwiesen werden auf Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. Auflage, Gennaro, Hrsg., Mack Publishing Co., Easton, PA,
1995.
Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen
Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und 5 wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet:
Biologisches Prüfmodell:
Die Prüfung der anorektischen Wirkung erfolgte an weiblichen NMRI Mäusen. Nach 10 17stündigem Futterentzug wurde über eine Schlundsonde das Testpräparat verabreicht. In Einzelhaltung und bei freiem Zugang zu Trinkwasser wurde den Tieren
30 Minuten nach Präparatgabe Kondensmilch angeboten. Der
Kondensmilchverbrauch wurde halbstündlich 7 Stunden lang bestimmt und das
Allgemeinbefinden der Tiere beobachtet. Der gemessene Milchverbrauch wurde mit 15 den Vehikel-behandelten Kontrolltieren verglichen.
Tabelle 1 : Anorektische Wirkung, gemessen als Reduktion des kumulierten Milchkonsums behandelter im Vergleich zu Kontrolltieren.
Figure imgf000020_0001
Aus der Tabelle ist abzulesen, daß die Verbindungen der Formel I eine sehr gute anorektische Wirkung zeigen. In zwei gleichzeitig erschienenen Artikeln in Nature (Nature 400, 261-264, 1999; Nature 400, 265-269, 1999, siehe Anlage) wurde separat von zwei Arbeitsgruppen ein hochspezifischer Rezeptor für das Melanin-Concentrating-Hormone (MCH) beschrieben. MCH übernimmt wichtige Funktionen bei der Steuerung der Nahrungsaufnahme. Verbindungen die auf den MCH-Rezeptor wirken, besitzen daher eine anorektische Wirkung und sind zur Behandlung von Obesitas geeignet. Die Prüfung auf anorektische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wurde daher wie folgt durchgeführt.
Funktionelle Messungen zur Ermittlung von IC50-Werten
Die Klonierung der cDNA für den humanen MCH-Rezeptor, Herstellung einer rekombinanten HEK293-Zellinie, welche den humanen MCH-Rezeptor exprimiert, sowie funktioneile Messungen mit der rekombinanten Zellinie erfolgten sinngemäß wie von Audinot et al. (J. Biol. Chem. 276, 13554-13562, 2001 ) beschrieben. Im Unterschied zur Literaturstelle wurde jedoch für die Konstruktion des Expressionsvektors das Plasmid pEAKδ der Fa. EDGE Biosystems (USA) verwendet. Als Wirt für die Transfektion diente eine transformierte HEK-Zellinie namens „PEAK Stable Cells" (ebenfalls von EDGE Biosystems). Die funktionellen Messungen des zellulären Calciumflusses nach Agonistenzugabe (MCH) in Gegenwart von erfindungsgemässem Ligand erfolgten mit Hilfe des FLIPR-Gerätes der Fa. Molecular Devices (USA), unter Verwendung von Vorschriften des Geräteherstellers. Die Ergebnisse aus dem zellulären Assay sind in Tabelle 2 wiedergegeben. Tabelle 2:
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0002
Die nachfolgend aufgeführten Beispiele und Herstellungsmethoden dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken. Beispiel 1 1 -[1 -(2-Dimethylamino-ethyl)-1 H-indol-5-yl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-harnstoff
Figure imgf000022_0001
Eine auf 0 °C gekühlte Lösung von 1-Dimethylamino-ethyl-5-aminoindol (6.30 g) in Dimethylformamid (50 mL) wurde mit Carbonyldiimidazol (5.12 g) versetzt. Nach 10 Minuten wurde 4-Aminodiphenylether (5.84 g) zugesetzt und die Reaktionsmischung für 2 Stunden auf 80 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan/Methanol 9:1) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 414.15 (C25H26N402); MS (ESI): 415 (M+H+).
Beispiel 2
1 -(4-Butoxy-phenyl)-3-[1 -(2-dimethylamino-ethyl)-1 H-indol-5-yl]-hamstoff
Figure imgf000023_0001
Die Verbindung wurde wie im Beispiel 1 beschrieben aus 4-Butoxyanilin und 1- Dimethylamino-ethyl-5-aminoindol hergestellt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 394,52 (C23H3oN402); MS (ESI): 395 (M+H+).
Beispiel 3 1 -(1 -Methyl-2-pyrrolidin-1 -ylmethyl-1 H-indol-5-yl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-hamstoff
Figure imgf000023_0002
Die Verbindung wurde wie im Beispiel 1 beschrieben aus 4-Aminodiphenylether und 1-Methyl-2-pyrrolidin-1 -ylmethyl-1 H-indol-5-ylamin hergestellt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 440,55 (C27H2sN4O2); MS (ESI): 441 (M+H+). 1 -Methyl-2-pyrrolidin-1 -ylmethyl-1 H-indol-5-ylamin
Eine Suspension von 1 -Methyl-5-nitro-2-pyrrolidin-1 -ylmethyl-1 H-indol (150 mg), Ethanol (2 mL) und Palladium(ll)-hydroxid auf Kohle (20%, 30 mg) wurde mit Ameisensäure (0,11 mL) versetzt und für 5 Minuten auf 60 °C erhitzt. Nach beendeter 5 Gasentwicklung wurde noch 20 Minuten gerührt und der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und zwischen gesättigter Natriumcarbonatlösung und Methyl- tert.-butylether verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 229,33 (C14H19N3); MS (ESI): 230 (M+H+).
10
1 -Methyl-5-nitro-2-pyrrolidin-1 -ylmethyl-1 H-indol
Eine auf 0 °C gekühlte Lösung von (1-Methyl-5-nitro-1 H-indol-2-yl)-methanol (121 mg) in Dichlormethan (10 mL) und Triethylamin (0,17 mL) wurde tropfenweise mit Mesylchlorid (92 mg) versetzt. Nach 15 Minuten wurde Pyrrolidin (142 mg) zugesetzt
15 und die Lösung anschließend bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chormoatographie an Kieselgel (Eluent: Ethylacetat / Triethylamin 99:1) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 259,31 (C14Hι7N302); MS (ESI):
20 260 (M+H+).
(1 -Methyl-5-nitro-1 H-indol-2-yl)-methanol
Zu einer auf 0 °C gekühlten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid in
Tetrahydrofuran (50 mL) wurde innerhalb von 20 Minuten Schwefelsäure (96%ig, 0,64
25 mL) getropft. Nach 20 Minuten wurde eine Lösung von 1-Methyl-5-nitro-1H-indol-2- carbonsäureethylester (1 ,85 g) in Tetrahydrofuran (40 mL) zugetropft. Nach 30 Minuten wurde Wasser (2 mL) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chormoatographie an Kieselgel (Eluent: n-Heptan/Ethylacetat 3:2) gereinigt. Man
30 erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 206,20 (C10H10N2O3); MS (ESI): 207 (M+H+). 1 -Methyl-5-nitro-1 H-indol-2-carbonsäureethylester Eine Suspension von 5-Nitro-1 H-indol-2-carbonsäureethylester (2,34 g), Kaliumcarbonat (3,45 g), Methyliodid (2,13 g) und Acetonitril (30 mL) wurde für 6 Stunden bei 60 °C gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser zugesetzt und das ausgefallene Produkt durch Filtration isoliert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 248,24 (Cι2H12N2O4); MS (ESI): 249 (M+H+).
Beispiel 4
1 -[1 -(2-Dimethylamino-ethyl)-1 H-benzoimidazol-5-yl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-hamstoff
Figure imgf000025_0001
Eine Lösung von 1-[4-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-nitro-phenyl]-3-(4-phenoxy- phenyl)-harnstoff (50 mg) in Dichlormethan (10 mL) und Eisessig (1 mL) wurde mit Zinkstaub (250 mg) versetzt. Nach 10 Minuten wurde das anorganische Material über Kieselgur abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Natriumcarbonatlösung (10%ig) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (5 mL) und Ethanol (5 mL) aufgenommen und mit Dimethylformamiddimethylacetal (0,3 mL) und Ameisensäure (0,3 mL) versetzt. Die Mischung wurde mittels Heißluftfön erhitzt und dabei das Dichlormethan vertrieben. Die restliche Mischung wurde eingeengt und zwischen Dichlormethan und Natriumcarbonatlösung (10%ig) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 415,50 (C2 H25N5θ2); MS (ESI): 416 (M+H+). Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 213-215 °C.
1-[4-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-nitro-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-hamstoff Eine Lösung von 2-Dimethylaminoethylamin in Dimethylformamid (1M, 2 mL) und 1- (4-Fluor-3-nitro-phenyl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-harnstoff (200 mg) wurde für 48 Stunden gerührt. Die Mischung wurde zwischen Dichlormethan und Natriumcarbonatlösung (10%ig) verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 178-180 °C.
1-(4-Fluor-3-nitro-phenyl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-harnstoff
Zu einer Lösung von 4-Phenoxyanilin (2 mmol) in Dimethylformamid (20 mL) wurde 4-Fluor-3-nitrophenylisocyanat (2,2 mmol) gegeben. Nach zwei Tagen wurde die Reaktionsmischung zwischen Dichlormethan und gesättigter Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Ethylacetat/Dichlormethan 95:5) und anschließendes Umkristallisieren aus Ethylacetat/Hexan gereinigt. Schmelzpunkte 74- 176 °C.
Beispiel 5
1 -[1 -(2-Dimethylamino-ethyl)-2-methyl-1 H-benzoimidazol-5-yl]-3-(4-isopropoxy- phenyl)-hamstoff
Figure imgf000026_0001
1-[4-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-nitro-phenyl]-3-(4-isopropoxy-phenyl)-harnstoff
(75 mg) wurde wie im Beispiel 4 beschrieben mit Zinkstaub reduziert. Das
Reaktionsprodukt wurde in Methanol gelöst und mit Triethylorthoacetat (0,5 mL) und
Eisessig (0,2 mL) versetzt. Die Mischung wurde für 5 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Flüchtige Anteile wurden entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und
Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 395,51
Figure imgf000026_0002
MS (ESI): 396 (M+H+). 1-[4-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-nitro-phenyl]-3-(4-isopropoxy-phenyl)-hamstoff Die Verbindung wurde wie im Beispiel 4 aus 1-(4-Fluor-3-nitro-phenyl)-3-(4- isopropoxy-phenyl)-hamstoff und 2-Dimethylaminoethylamin erhalten. Die Verbindung wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt.
1-(4-Fluor-3-nitro-phenyl)-3-(4-isopropoxy-phenyl)-hamstoff
Die Verbindung wurde wie im Beispiel 4 aus 4-Fluor-3-nitrophenylisocyanat und 4-
Isopropoxyanilin erhalten. Schmelzpunkt: 170-172 °C.
Beispiel 6
1 -[1 -(1 -Ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-2-methyl-1 H-benzoimidazol-5-yl]-3-(4-isopropoxy- phenyl)-harnstoff
Figure imgf000027_0001
Die Verbindung wurde wie im Beispiel 5 beschrieben aus 1 -{4-[(1 -Ethyl-pyrrolidin-2- ylmethyl)-amino]-3-nitro-phenyl}-3-(4-isopropoxy-phenyl)-hamstoff hergestellt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 435,57 (C25H33N5O2); MS (ESI): 436 (M+H+). Schmelzpunkt (Ethylacetat/Hexan): 185-187 °C.
1 -{4-[(1 -Ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-amino]-3-nitro-phenyl}-3-(4-isopropoxy-phenyl)- harnstoff
Die Verbindung wurde wie im Beispiel 4 beschrieben aus 1-(4-Fluor-3-nitro-phenyl)-3- (4-isopropoxy-phenyl)-hamstoff und 1-Ethyl-pyrrolidin-2-yl-methylamin hergestellt und ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Beispiel 7
1 -(4-lsopropoxy-phenyl)-3-[2-methyl-1 -(2-piperidin-1 -yl-ethyl)-1 H-benzoimidazol-5-yl]- hamstoff
Figure imgf000028_0001
Die Verbindung wurde wie im Beispiel 5 beschrieben aus 1-(4-lsopropoxy-phenyl)-3- [3-nitro-4-(2-piperidin-1-yl-ethylamino)-phenyl]-hamstoff hergestellt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 435,57 (C^sHssN^); MS (ESI): 436 (M+H+).
1-(4-lsopropoxy-phenyl)-3-[3-nitro-4-(2-piperidin-1-yl-ethylamino)-phenyl]-hamstoff Die Verbindung wurde wie im Beispiel 4 beschrieben aus 1-(4-Fluor-3-nitro-phenyl)-3- (4-isopropoxy-phenyl)-harnstoff und 1-(2-Aminoethyl)piperidin hergestellt (60 °C, 4 h). Schmelzpunkt (Ethylacetat): 157-159 °C.
Beispiel 8
1 -(4-lsopropoxy-phenyl)-3-[2-methyl-1 -(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1 H-benzoimidazol-5- yl]-hamstoff
Figure imgf000028_0002
Die Verbindung wurde wie im Beispiel 5 beschrieben aus 1-(4-lsopropoxy-phenyl)-3- [4-(2-morpholin-4-yl-ethylamino)-3-nitro-phenyl]-hamstoff hergestellt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 437,55 (C24H31N5O3); MS (ESI): 438 (M+H+).
1-(4-lsopropoxy-phenyl)-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethylamino)-3-nitro-phenyl]-harnstoff Die Verbindung wurde wie im Beispiel 4 beschrieben aus 1-(4-Fluor-3-nitro-phenyl)-3- (4-isopropoxy-phenyl)-hamstoff und 1-(2-Aminoethyl)morpholin hergestellt (60 °C, 4 h). Schmelzpunkt (Ethylacetat): 191-193 °C. Beispiel 9
1 -(4-lsopropoxy-phenyl)-3-[2-methyl-1 -(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1 H-benzoimidazol-5-yl]- harnstoff
Figure imgf000029_0001
Die Verbindung wurde wie im Beispiel 5 beschrieben aus 1-[3-Nitro-4-(2-pyrrolidin-1- yl-ethylamino)-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-harnstoff hergestellt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 455,56 (C27H29N5θ2); MS (ESI): 456 (M+H+).
1 -[3-N itro-4-(2-pyrrol id in- 1 -yl-ethylamino)-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-hamstoff Die Verbindung wurde wie im Beispiel 4 beschrieben aus 1 -(4-Fluor-3-nitro-phenyl)-3- (4-phenoxy-phenyl)-hamstoff und und 1-(2-Aminoethyl)pyrrolidin hergestellt (60 °C, 5 h). Schmelzpunkt (Ethylacetat/Hexan): 179-181 °C.
Beispiel 10
1 -[2-Methyl-1 -(2-dimethylamino-ethyl)-1 H-benzoimidazol-5-yl]-3-(4-phenoxy-phenyl)- harnstoff
Figure imgf000029_0002
Die Verbindung wurde wie im Beispiel 5 beschrieben aus 1-[4-(2-Dimethylamino- ethylamino)-3-nitro-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-hamstoff hergestellt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 429,53 (C25H27N5θ2); MS (ESI): 430 (M+H+).
Beispiel 11
1 -(4-Phenoxy-phenyl)-3-[1 -(2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-1 H-benzoimidazol-5-yl]-harnstoff
Figure imgf000030_0001
Die Verbindung wurde wie im Beispiel 4 beschrieben aus 1-[3-Nitro-4-(2-pyrrolidin-1- yl-ethylamino)-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-hamstoff hergestellt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 441 ,54 (C26H27N5O2); MS (ESI): 442 (M+H+).
Beispiel 12
1 -[2-Benzyl-1 -(2-dimethylamino-ethyl)-1 H-benzoimidazol-5-yl]-3-(4-phenoxy-phenyl)- harnstoff
Figure imgf000030_0002
1-[4-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-nitro-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-hamstoff (75 mg) wurde wie im Beispiel 4 beschrieben reduziert. Das Rohprodukt wurde mit Phenylessigsäure (0,33 mmol) aktiviert mit HATU (0,33 mmol) und Diisopropylamin (0,7 mmol) in Dimethylformamid (1 ,5 mL) für drei Stunden behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Dichlormethan und Natriumcarbonatlösung (10%ig) verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Trifluoressigsäure (1 mL), Wasser (1 mL) und Acetonitril (0,5 mL) für fünf Minuten zum Rückfluß erhitzt. Flüchtige Anteile wurden evaporiert und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 505,63 (C31H31N5O2); MS (ESI): 506 (M+H+).
Beispiel 13 1 -[1 -(2-Dimethylamino-ethyl)-2-phenyl-1 H-benzoimidazol-5-yl]-3-(4-phenoxy-phenyl)- hamstoff
Figure imgf000031_0001
1 -[4-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-nitro-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-hamstoff (50 mg) wurde wie im Beispiel 4 beschrieben reduziert. Nach Filtration über Kieselgur wurde das Filtrat mit Benzaldehyd (0,2 mL) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Natriumcarbonatlösung (10%ig) gewaschen, getrocknet und mit Mangandioxid (0,5 g) versetzt. Nach 15 Minuten wurde das anorganische Material abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 491 ,60 (C30H29N5O2); MS (ESI): 492 (M+H+).
Beispiel 14 1-[2-Ethyl-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-benzoimidazol-5-yl]-3-(4-phenoxy-phenyl)- hamstoff
Figure imgf000031_0002
1-[4-(2-Pyrrolidino-ethylamino)-3-nitro-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-hamstoff wurde wie im Beispiel 4 beschrieben reduziert. Das Rohprodukt wurde analog Beispiel 5 mit Triethylorthopropionat umgesetzt. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 469,59 (C28H3ιN5θ2); MS (ESI): 470 (M+H+). Beispiel 15
1 -[2-Methyl-1 -(2-piperidin-1 -yl-ethyl)-1 H-benzoimidazol-5-yl]-3-(4-phenoxy-phenyl)- harnstoff
Figure imgf000032_0001
1 -[2-Methyl-1 -(2-piperidin-1 -yl-ethyl)-1 H-benzoimidazol-5-yl]-3-(4-phenoxy-phenyl)- hamstoff wurde wie im Beispiel 4 beschrieben reduziert. Das Rohprodukt wurde wie im Beispiel 5 beschrieben mit Triethylorthoacetat umgesetzt. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 469,59 (C28H3ιN5θ2); MS (ESI): 470 (M+H+).
1-[2-Methyl-1-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-1 H-benzoimidazol-5-yl]-3-(4-phenoxy-phenyl)- harnstoff
Die Verbindung wurde wie im Beispiel 4 beschrieben aus 1-(4-Fluor-3-nitro-phenyl)-3- (4-phenoxy-phenyl)-hamstoff und 1-(2-Aminoethyl)piperidin hergestellt (60 °C, 4 h). Schmelzpunkt (Ethylacetat/Hexan): 163-165 °C.
Beispiel 16
1 -[1 -(1 -Ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-2-methyl-1 H-benzoimidazol-5-yl]-3-(4-phenoxy- phenyl)-hamstoff
Figure imgf000032_0002
1-{4-[(1-Ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-amino]-3-nitro-phenyl}-3-(4-phenoxy-phenyl)- hamstoff wurde wie im Beispiel 4 beschrieben reduziert. Das Rohprodukt wurde wie im Beispiel 5 beschrieben mit Triethylorthoacetat umgesetzt. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 469,59 (C28H3iN5θ2); MS (ESI): 470 (M+H+).
1-{4-[(1-Ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-amino]-3-nitro-phenyl}-3-(4-phenoxy-phenyl)- hamstoff Die Verbindung wurde wie im Beispiel 4 beschrieben aus 1-(4-Fluor-3-nitro-phenyl)-3- (4-phenoxy-phenyl)-harnstoff und C-(1-Ethyl-pyrrolidin-2-yl)-methylamin hergestellt (60 °C, 4 h). Schmelzpunkt (Ethylacetat/Hexan): 129-132 °C.
Beispiel 17 1 -(2-Dimethylaminomethyl-1 H-benzoimidazol-5-yl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-hamstoff
Figure imgf000033_0001
1-[4-(2,4-Dimethoxy-benzylamino)-3-nitro-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-hamstoff (75 mg) wurde wie im Beispiel 4 beschrieben reduziert. Das Reduktionsprodukt wurde mit Dimethylaminoessigsäure (1 mmol), HATU (1 mmol) und Diisopropylamin (2 mmol) in Dimethylformamid (3 mL) umgesetzt. Nach drei Stunden wurde die Mischung zwischen Ethylacetat und Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Zwischenprodukt (N-{2-Amino-5-[3-(4-phenoxy-phenyl)- ureido]-phenyl}-2-dimethylamino-acetamid) mit dem Molekulargewicht 419.49 (C23H25N5O3); MS (ESI): 420 (M+H+). Dieses Material wurde mit Pivalinsäure zum Rückfluß erhitzt und anschliessend flüchtige Anteile im Hochvakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 401.47 (C23H23N5O2); MS (ESI): 402 (M+H+).
1-[4-(2,4-Dimethoxy-benzylamino)-3-nitro-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-harnstoff Die Verbindung wurde wie im Beispiel 4 beschrieben aus 1-(4-Fluor-3-nitro-phenyl)-3- (4-phenoxy-phenyl)-hamstoff und 2,4-Dimethoxybenzylamin (60 °C, 12 h) hergestellt. Schmelzpunkt (Ethylacetat): 214-216 °C.
Beispiel 18
1-[1-(2-Dimethylamino-ethyl)-2,3-dimethyl-1 H-indol-5-yl]-3-(4-phenoxy-phenyl)- harnstoff
Figure imgf000034_0001
Die Verbindung wurde wie im Beispiel 1 beschrieben aus 1-(2-Dimethylamino-ethyl)- 2,3-dimethyl-l H-indol-5-ylamin und 4-Phenoxyanilin hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 442,57 (C27H3oN4O3); MS (ESI): 443 (M+H+).
1 -(2-Dimethylamino-ethyl)-2,3-dimethyl-1 H-indol-5-ylamin Die Verbindung wurde wie im Beispiel 3 durch Hydrierung von [2-(2,3-Dimethyl-5- nitro-indol-1-yl)-ethyl]-dimethyl-amin erhalten. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 231 ,34 (C14H2ιN3); MS (ESI): 232 (M+H+).
[2-(2,3-Dimethyl-5-nitro-indol-1-yl)-ethyl]-dimethyl-amin
2, 3-Dimethyl-5-nitro-1 H-indol (1 g) in Tetrahydrofuran (10 mL) wurden bei 0 °C mit
Natriumhydrid (50%ig in Öl; 0,8 g) versetzt. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde Dimethylaminoethylchlorid (Hydrochlorid; 1 ,1 g) zugesetzt und dann für zwei Stunden auf 65 °C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chormoatographie an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan/Methanol 9:1) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 261 ,33 (C14H19N3O2); MS (ESI): 262 (M+H+).
Beispiel 19
1 -[1 -(2-Dimethylamino-ethyl)-2-methyl-1 H-indol-5-yl]-3-(4-phenoxy-phenyI)-hamstoff
Figure imgf000035_0001
Die Verbindung wurde wie im Beispiel 1 beschrieben aus 1-(2-Dimethylamino-ethyl)-2- methyl-1 H-indol-5-ylamin und 4-Phenoxyanilin hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 428,54 (C26H28N4O3); MS (ESI): 428 (M+H+).
1 -(2-Dimethylamino-ethyl)-2-methyl-1 H-indol-5-ylamin
Die Verbindung wurde wie im Beispiel 3 beschrieben durch Hydrierung von [2-(2- Methyl-5-nitro-indol-1-yl)-ethyl]-dimethyl-amin erhalten. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 217,32 (C13Hι9N3); MS (ESI): 218 (M+H+).
[2-(2-Methyl-5-nitro-indol-1-yl)-ethyl]-dimethyl-amin Die Verbindung wurde wie im Beispiel 18 aus 2-Methyl-5-nitro-1 H-indol und Dimethylaminoethylchlorid (Hydrochlorid) hergestellt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 247,30 (C13H17N3O2); MS (ESI): 248 (M+H+). Tabelle 3: Beispiele der Formel I
Figure imgf000036_0001
worin der Teil Xi die Bedeutung
Figure imgf000036_0002
hat und x2 die Bedeutung
Figure imgf000036_0003
hat und x2 in der nachfolgenden Tabelle in der Spalte, die mit "Anilin" bezeichnet ist, wiedergegeben wird.
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
BeiName Anilin SummenMol[M+H]+ spiel formel gewicht
53 1-[1-(2- C24H32N4O3 424,55 425
Dimethylamino- ethyl)-1 H-indol-5-yl]-
3-(4-isobutoxy-3- methoxy-phenyl)- hamstoff
54 1-[1-(2- C24H32N4O2 408,55 409
Dimethylamino- ethyl)-1 H-indol-5-yl]-
3-(4-isobutoxy-2- methyl-phenyl)- harnstoff
55 1-[1-(2- C25H34N4O2 422,58 423
Dimethylamino- ethyl)-1 H-indol-5-yl]-
3-(4-isobutoxy-2,5- dimethyl-phenyl)- harnstoff
56 1-(3,5-Dichloro-4- C23H28CI2N4Q 463,41 463 isobutoxy-phenyl)-3- [1 -(2-dimethylamino- ethyl)-1H-indol-5-yl]- hamstoff
57 1-[1-(2- C23H29N5O4 439,52 440
Dimethylamino- ethyl)-1H-indol-5-yl]-
3-(4-isobutoxy-3- nitro-phenyl)- hamstoff
58 1-[1-(2- C24H32N4O2 408,55 409
Dimethylamino- ethyl)-1H-indol-5-yl]-
3-(4-isobutoxy-3- methyl-phenyl)- harnstoff
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Der Molekülionenpeak ([M+H]+) wurde ESI-Massenspektren entnommen.
Die Beispiele 20 - 51 und 71 -109 wurden analog zu Beispiel 1 hergestellt.
Synthese der Beispiele 52 - 70
1-(2-Dimethylamino-ethyl)-1H-indol-5-ylamin (0,25 mmol) in Dimethylformamid (1 mL) wurde bei 0 °C mit Carbonyldiimidazol (0,25 mmol) versetzt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung wieder auf 0 °C gekühlt und das entsprechende Aminophenol (0,25 mmol) zugesetzt. Nach 15 Stunden bei
Raumtemperatur wurden Cäsiumcarbonat (0,5 mmol) und Isobutyliodid (0,5 mmol) zugesetzt und für zwei Stunden auf 80 °C erwärmt. Die Reaktionslösungen wurden filtriert und das Filtrat mit Natriumhydrogencarbonat (5%ig) und Natriumchloridlösung (5%ig) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem in der Tabelle 3 angegebenen Molekulargewicht und dem angegebenen Molekülionenpeak im Massenspektrum. Vorstufen der Beispiele 20-51
Eine Mischung von 4-Fluor-nitrobenzol (0,35 mmol), Kaliumcarbonat (0,7 mmol), das entsprechende Amin und Dimethylformamid (1 mL) wurde für drei Stunden auf 100 °C erwärmt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und mit Natriumchloridlösung (5%ig) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eineengt. Das als
Rohprodukt erhaltene 4-Nitroanilin wurde in Eisessig (1 mL) gelöst und Zinkstaub
(0,25 g) zugesetzt. Nach drei Stunden Reaktionszeit wurde die Reaktionslösung mit
Ethylacetat (10 mL) verdünnt, filtriert und das Filtrat mit Natriumchloridlösung (5%ig) gewaschen. Das Filtrat wurde getrocknet und eingeengt. Das als Rohprodukt erhaltene 4-substituierte Anilin wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Folgende 4-Nitroaniline wurden hergestellt:
1-(4-Nitro-phenyl)-azocan
Cyclohexyl-methyl-(4-nitro-phenyl)-amin
1-(4-Nitro-phenyl)-pyrrolidin 2,5-Dimethyl-1-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin
1-(4-Nitro-phenyl)-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin
2,6-Dimethyl-4-(4-nitro-phenyl)-morpholin
4-(4-Nitro-phenyl)-thiomorpholin
2-Methyl-1-(4-nitro-phenyl)-piperidin 2-Ethyl-1 -(4-nitro-phenyl)-piperidin
3-Methyl-1-(4-nitro-phenyl)-piperidin
3,3-Dimethyl-1-(4-nitro-phenyl)-piperidin
3,5-Dimethyl-1-(4-nitro-phenyl)-piperidin
1-(4-Nitro-phenyl)-4-phenyl-piperidin 4-Methyl-1 -(4-nitro-phenyl)-piperidin
2-(4-Nitro-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
1 -(4-Nitro-phenyl)-azepan
Benzyl-methyl-(4-nitro-phenyl)-amin
Methyl-(4-nitro-phenyl)-phenethyl-amin Butyl-methyl-(4-nitro-phenyl)-amin
Benzyl-butyl-(4-nitro-phenyl)-amin
Dibutyl-(4-nitro-phenyl)-amin (4aR,8aS)-2-(4-Nitro-phenyl)-decahydro-isochinolin 2-Methyl-1-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin 5-Ethyl-2-methyl-1-(4-nitro-phenyl)-piperidin Methyl-(4-nitro-phenyl)-pyridin-3-ylmethyl-amin 3-(4-Nitro-phenyl)-3-aza-bicyclo[3.2.2]nonan 2-lsopropyl-1-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin 2-lsobutyl-1-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin 1-(4-Nitro-phenyl)-3-phenyl-pyrrolidin 1-(4-Nitro-phenyl)-3-trifluormethyl-piperidin (4aR,8aR)-2-(4-Nitro-phenyl)-dekahydro-isochinolin
(1S,5R)-1 ,3,3-Trimethyl-6-(4-nitro-phenyl)-6-aza-bicyclo[3.2.1]octan
Alle oben aufgeführten 4-Nitroaniline zeigten den erwarteten Molekülionenpeak im
ESI-Massenspektrum.
Folgende 4-substituierte Aniline wurden hergestellt:
4-Azocan-1 -yl-phenylamin
N-Cyclohexyl-N-methyl-benzol-1 ,4-diamin
4-Pyrrolidin-1 -yl-phenylamin
4-(2,5-Dimethyl-pyrrolidin-1-yl)-phenylamin 4-(3,6-Dihydro-2H-pyridin-1-yl)-phenylamin
4-(2,6-Dimethyl-morpholin-4-yl)-phenylamin
4-Thiomorpholin-4-yl-phenylamin
4-(2-Methyl-piperidin-1-yl)-phenylamin
4-(2-Ethyl-piperidin-1-yl)-phenylamin 4-(3-Methyl-piperidin-1 -yl)-phenylamin
4-(3,3-Dimethyl-piperidin-1-yl)-phenylamin
4-(3,5-Dimethyl-piperidin-1 -yl)-phenylamin
4-(4-Phenyl-piperidin-1-yl)-phenylamin
4-(4-Methyl-piperidin-1-yl)-phenylamin 4-(3,4-Dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-phenylamin
4-Azepan-1 -yl-phenylamin
N-Benzyl-N-methyl-benzol-1 ,4-diamin N-Methyl-N-phenethyl-benzol-1 ,4-diamin
N-Butyl-N-methyl-benzol-1 ,4-diamin
N-Benzyl-N-butyl-benzol-1 ,4-diamin
N,N-Dibutyl-benzol-1 ,4-diamin 5 (4aR,8aS)-4-(Octahydro-isochinolin-2-yl)-phenylamin
4-(2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-phenylamin
4-(5-Ethyl-2-methyl-piperidin-1-yl)-phenylamin
N-Methyl-N-pyridin-3-ylmethyl-benzol-1 ,4-diamin
4-((1 S,5R)-1 ,3,3-Trimethyl-6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-6-yl)-phenylamin 10 4-(3-Aza-bicyclo[3.2.2]non-3-yl)-phenylamin
4-(2-lsopropyl-pyrrolidin-1-yl)-phenylamin
4-(2-lsobutyl-pyrrolidin-1-yl)-phenylamin
4-(3-Phenyl-pyrrolidin-1 -yl)-phenylamin
4-(3-Trifluormethyl-piperidin-1-yl)-phenylamin 15 (4aR,8aR)-4-(Octahydro-isochinolin-2-yl)-phenylamin .
Alle oben aufgeführten 4-substituierten Aniline zeigten den erwarteten
Molekülionenpeak im ESI-Massenspektrum.
Beispiel 110 20 [1 -(2-Dimethylamino-ethyl)-1 H-indol-5-yl]-carbaminsäure-4-phenoxy-phenylester
Figure imgf000056_0001
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 durch Reaktion des durch Carbonyl- diimidazol aktivierten Indolamins mit deprotoniertem 4-Phenoxyphenol hergestellt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 415,50 (C25H25N3O3); MS (ESI): 25 416 (M+H+).
Beispiel 111
1 -(2-lmidazol-1 -ylmethyl-1 -methyl-1H-indol-5-yl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-hamstoff
Figure imgf000057_0001
1-(2-Hydroxymethyl-1-methyl-1 H-indol-5-yl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-hamstoff (0,2 g) und Triethylamin (0,16 mL) in Dichlormethan (4 mL) wurden bei 0 °C mit Mesylchlorid (47 μL) versetzt. Nach 10 Minuten wurde Imidazol (185 mg) zugesetzt . Nach 12 Stunden wurde die Reaktionslösung mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 437,51 (C26H23N5O2); MS (ESI): 438 (M+H+).
1-(2-Hydroxymethyl-1-methyl-1H-indol-5-yl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-hamstoff
(5-Amino-1-methyl-1H-indol-2-yl)-methanol wurde wie im Beispiel 1 beschrieben mit 4- Phenoxyanilin und Carbonyldiimidazol umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 387,44 (C23H2iN3θ3); MS (ESI): 388 (M+H+).
(5-Amino-1-methyl-1H-indol-2-yl)-methanol
(1-Methyl-5-nitro-1H-indol-2-yl)-methanol wurde wie im Beispiel 3 beschrieben hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 176,22 (C10H12N2O); MS (ESI): 177 (M+H+).
Beispiel 112
1-[1-Methyl-2-(2-methyl-4,5-dihydro-imidazol-1-ylmethyl)-1H-indol-5-yl]-3-(4-phenoxy- phenyl)-harnstoff
Figure imgf000057_0002
Die Verbindung wurde wie im Beispiel 111 beschrieben aus 1-(2-Hydroxymethyl-1- methyl-1 H-indol-5-yl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-hamstoff und 2-Methyl-4,5-dihydro- imidazol hergestellt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 453,55 (C27H27N5O2); MS (ESI): 454 (M+H+).
Beispiel 113 5 1 -(2-Cyclohexylaminomethyl-1 -methyl-1 H-indol-5-yl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-hamstoff
Figure imgf000058_0001
Die Verbindung wurde wie im Beispiel 111 beschrieben aus 1-(2-Hydroxymethyl-1- methyl-1 H-indol-5-yl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-hamstoff und Cyclohexylamin hergestellt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 468,60 (C29H32N4θ2); MS (ESI): 10 469 (M+H+).
Beispiel 114
1 -[2-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-ylmethyl)-1 -methyl-1 H-indol-5-yl]-3-(4-phenoxy- phenyl)-hamstoff
Figure imgf000058_0002
Die Verbindung wurde wie im Beispiel 111 beschrieben aus 1-(2-Hydroxymethyl-1- methyl-1 H-indol-5-yl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-harnstoff und 3-Dimethylamino-pyrrolidin hergestellt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 483,62 (C29H33N5O2); MS (ESI): 484 (M+H+).
20
Beispiel 115
1 -[2-(4-Hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-1 -methyl-1 H-indol-5-yl]-3-(4-phenoxy-phenyl)- harnstoff
Figure imgf000059_0001
Die Verbindung wurde wie im Beispiel 111 beschrieben aus 1-(2-Hydroxy methyl-1 • methyl-1 H-indol-5-yl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-hamstoff und 4-Hydroxy-piperidin hergestellt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 470,58 (C28H3oN4O3); MS (ESI): 471 (M+H+).
Beispiel 116
1 -[1 -Methyl-2-(4-phenyl-piperidin-1 -ylmethyl)-1 H-indol-5-yl]-3-(4-phenoxy-phenyl)- harnstoff
Figure imgf000059_0002
Die Verbindung wurde wie im Beispiel 111 beschrieben aus 1-(2-Hydroxymethyl-1- methyl-1 H-indol-5-yl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-harnstoff und 4-Phenylpiperidin hergestellt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 530,68 (C3 H34N4O2); MS (ESI): 531 (M+H+).
Beispiel 117 N-(1-{1-Methyl-5-[3-(4-phenoxy-phenyl)-ureido]-1H-indol-2-ylmethyl}-pyrrolidin-3-yl)-
acetamid
Figure imgf000060_0001
Die Verbindung wurde wie im Beispiel 111 beschrieben aus 1-(2-Hydroxymethyl-1- methyl-1 H-indol-5-yl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-hamstoff und Pyrrolidin-3-yl-acetamid hergestellt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 497,60 (C29H3iN5O3); MS (ESI): 498 (M+H+).
Beispiel 118 1-(4-Phenoxy-phenyl)-3-(2-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzofuran-5-yl)-hamstoff
Figure imgf000060_0002
Die Verbindung wurde wie im Beispiel 1 beschrieben aus 2-Pyrrolidin-1-ylmethyl- benzofuran-5-ylamin und 4-Phenoxyanilin hergestellt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 427,51 (C26H25N3O3); MS (ESI): 428 (M+H+).
2-Pyrrolidin-1 -ylmethyl-benzofuran-5-ylamin
Die Verbindung wurde wie im Beispiel 3 beschrieben durch Hydrierung von 1-(5-Nitro- benzofuran-2-ylmethyl)-pyrrolidin hergestellt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 216,29 (Cι3H16N2O); MS (ESI): 217 (M+H+).
1-(5-Nitro-benzofuran-2-ylmethyl)-pyrrolidin
Die Verbindung wurde wie im Beispiel 3 beschrieben aus (5-Nitro-benzofuran-2-yl)- methanol hergestellt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 246,27 (C13H14N203); MS (ESI): 247 (M+H+). (5-Nitro-benzofuran-2-yl)-methanol
Die Verbindung wurde wie im Beispiel 3 beschrieben durch Reduktion von 5-Nitro- benzofuran-2-carbonsäuremethylester hergestellt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 193,16 (C9H7NO4); MS (ESI): 194 (M+H+).
Beispiel 119 1-(4-Phenoxy-phenyl)-3-(2-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzo[b]thiophen-5-yl)-hamstoff
Figure imgf000061_0001
Die Verbindung wurde wie im Beispiel 1 beschrieben aus 2-Pyrrolidin-1-ylmethyl- benzo[b]thiophen-5-ylamin und 4-Phenoxyanilin hergestellt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 443,57 (C26H25N3O2S); MS (ESI): 444 (M+H+).
2-Pyrrolidin-1-ylmethyl-benzo[b]thiophen-5-ylamin
Die Verbindung wurde wie im Beispiel 3 beschrieben durch Hydrierung von 1-(5-Nitro- benzo[b]thiophen-2-ylmethyl)-pyrrolidin hergestellt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 232,35 (Cι3Hι6N2S); MS (ESI): 233 (M+H+).
1-(5-Nitro-benzo[b]thiophen-2-ylmethyl)-pyrrolidin
Die Verbindung wurde wie im Beispiel 3 beschrieben aus (5-Nitro-benzo[b]thiophen-2- yl)-methanol hergestellt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 262,33 (C13Hι4N2O2S); MS (ESI): 263 (M+H+).
(5-Nitro-benzo[b]thiophen-2-yl)-methanol
Die Verbindung wurde wie im Beispiel 3 beschrieben durch Reduktion von 5-Nitro- benzo[b]thiophene-2-carbonsäuremethylester hergestellt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 209,23 (C9H7NO3S); MS (ESI): 210 (M+H+). Generell wurden alle beschriebenen basischen Verbindungen entweder als freie Base erhalten oder in Form eines Salzes einer der folgenden Säuren: Ameisensäure, Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff.

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000063_0001
worin bedeuten
A (CrC8)-Alkyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl;
3-12 gliedriger mono- oder bicyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, N02, CF3, OCF3, CN, (C C6)-Alkyl, Aryl, CON(R37)(R38), N(R39)(R40), OH, O-(C C6)-Alkyl, S-(C C6)-Alkyl, oder NHCO(C C6)-Alkyl tragen kann;
X eine Bindung, C(R8)(R9), C(OR10)(R11), O, N(R12), S, SO, SO2, CO;
R8, R9, R10, R11 , R12 unabhängig voneinander H, (CrC6)-Alkyl;
D N, C(R41);
N, C(R42);
G N, C(R43);
N, C(R44); R1, R2, R3, R41, R42, R43, R44 unabhängig voneinander
H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C C6)-Alkyl, (C C4)- Alkoxyalkyl, S-(C C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-
Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, -O-(C0-C8)-Alkylen- Aryl, S-Aryl, N(R13)(R14), S02-CH3, COOH, COO-(C C6)-Alkyl, CON(R15)(R16), N(R17)CO(R18), N(R19)SO2(R20), CO(R21 ), ein 5-7 gliedriger Heterocyclus mit 1-4 Heteroatomen;
R13, R14 unabhängig voneinander H, (CrC6)-Alkyl,
oder R13 und R14 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, wobei im Falle des 6-Rings eine CH2- Gruppe durch O oder S ersetzt sein kann;
R15, R16 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl, oder R15 und R16 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, wobei im Falle des 6-Rings eine CH2- Gruppe durch O oder S ersetzt sein kann;
R17, R19 unabhängig voneinander H, (CrC6)-Alkyl;
R18, R20, R21 unabhängig voneinander (CrC6)-Alkyl, Aryl;
B N(R24), O;
R24 H, (C C6)-Alkyl;
R5 H, (C C6)-Alkyl;
W N, C(R25); R25 H, (Cι-C6)-Alkyl, Aryl, eine Bindung zu Y;
T N, C(R26);
R26 H, (CrCβ)-AIkyl, Aryl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, eine Bindung zu Y;
U O, S, N(R27), -C(R30)=N-, -N=C(R31 )-;
R27, R30, R31 unabhängig voneinander H, (CrC6)-Alkyl, eine Bindung zu Y;
Y (Cι-C8)-Alkylen, worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch O, S,
SO, SO2, C(R32)(R33), CO, C(R34)(OR35) oder N(R36) ersetzt sein können;
R32, R33, R34, R35, R36 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl, Aryl;
R6, R7 unabhängig voneinander H, (CrC^-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl,
oder R6 und Y oder R6 und R7 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3-8 gliedrigen Ring, worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch O, N oder S ersetzt sein können und der 3-8 gliedrige Ring weitere Substituenten wie (Cι-C6)-Alkyl, Aryl, CON(R37)(R38), N(R39)(R40), OH, O-(C C6)-Alkyl oder NHCO(C C6)-
Alkyl tragen kann;
R37, R38, R39, R40 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten
A (C2-C7)-Alkyl, (C0-C3)-Alkylen-Aryl; 4-10 gliedriger mono- oder bicyclischer Ring, der ein oder mehrere
Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 4-10 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, NO2, CF3,(CrC6)- Alkyl, Aryl, CON(R37)(R38), N(R39)(R40), O-td-Ce^Alkyl, oder NHCO(C1-C6)-Alkyl tragen kann;
X eine Bindung, C(R8)(R9), O, N(R12), S, S02;
R8, R9, R12 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl;
D N, C(R41);
E N, C(R42);
G N, C(R43);
L N, C(R44); wobei die Gesamtzahl der durch D, E, G und L definierten
Stickstoffatome 0, 1 oder 2 beträgt;
R1 , R2, R3, R41 , R42, R43, R44 unabhängig voneinander
H, F, Cl, Br, CF3, NO2, 0-(C C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, 0-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, -O-(C0-C3)- Alkylen-Aryl, S-Aryl, N(R13)(R14), SO2-CH3, COO-(C C6)-Alkyl, CON(R15)(R16), N(R17)CO(R18), N(R19)SO2(R20), CO(R21);
R13, R14 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl, oder R13 und R14 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, wobei im Falle des 6-Rings eine CH2- Gruppe durch 0 oder S ersetzt sein kann;
R15, R16 unabhängig voneinander H, (CrC6)-Alkyl, oder R15 und R16 bilden zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, wobei im Falle des 6-Rings eine CH2- Gruppe durch O oder S ersetzt sein kann;
R17, R19 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl;
R18, R20, R21 unabhängig voneinander (CrC6)-Alkyl, Aryl;
B N(R24), O;
R24 H, (CrC6)-Alkyl;
R5 H, (C C6)-Alkyl;
W N, C(R25);
R25 H, (C C6)-Alkyl, Aryl;
T C(R26);
R26 H, (C C6)-Alkyl, Aryl, eine Bindung zu Y;
U O, S, N(R27), -N=C(R31)-;
R27, R31 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl, eine Bindung zu Y; Y (C C4)-Alkylen, worin ein Kohlenstoffatom durch SO2, C(R32)(R33), CO oder N(R36) ersetzt sein kann;
R32, R33, R36 unabhängig voneinander H, (CrC6)-Alkyl, Aryl;
R6, R7 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl,
oder R6 und Y oder R6 und R7 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-7 gliedrigen Ring, worin ein oder mehrere
Kohlenstoffatome durch O, N oder S ersetzt sein können und der 4-7 gliedrige Ring weitere Substituenten wie (CrCβJ-Alkyl, Aryl, CON(R37)(R38), N(R39)(R40), OH oder NHCO(C C6)-Alkyl tragen kann;
R37, R38, R39, R40 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
3. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten
A (C3-C7)-Alkyl, (C0-C2)-Alkylen-Aryl; 5-10 gliedriger mono- oder bicyclischer Ring, der 0, 1 oder 2
Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 5-10 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, NO2, CF3, (C C6)- Alkyl, Aryl, O-(Cι-C6)-Alkyl oder NHCO(C C6)-Alkyl tragen kann;
X eine Bindung, C(R8)(R9), 0, N(R12);
R8, R9, R12 unabhängig voneinander H, (CrCe)-Alkyl; D N, C(R41);
E N, C(R42);
G N, C(R43);
L N, C(R44); wobei die Gesamtzahl der durch D, E, G und L definierten Stickstoffatome 0 oder 1 beträgt;
R1 , R2, R3, R41 , R42, R43, R44 unabhängig voneinander
H, F, Cl, CF3, NO2, O-(C C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C0-C2)-Alkylen-Aryl, -O-(C0-C3)-Alkylen-Aryl, N(R13)(R14), COO-(C1-C6)~ Alkyl, CON(R15)(R16), N(R17)CO(R18), N(R19)SO2(R20), CO(R21);
R13, R14 unabhängig voneinander H, (CrC6)-Alkyl,
R15, R16 unabhängig voneinander H, (CrCβJ-Alkyl,
R17, R19 unabhängig voneinander H, (C-ι-C6)-Alkyl;
R18, R20, R21 unabhängig voneinander (CrC6)-Alkyl, Aryl;
B N(R24);
R24 H, (C C6)-Alkyl;
R5 H, (d-Ce^Alkyl;
W N, C(R25); R25 H, (C C6)-Alkyl;
T C(R26);
R26 H, (C C6)-Alkyl, eine Bindung zu Y;
U O, S, N(R27);
R27 H, (C C6)-Alkyl, eine Bindung zu Y;
Y (CrC3)-Alkylen, worin ein Kohlenstoffatom durch SO2, C(R32)(R33) oder
CO ersetzt sein kann;
R32, R33 unabhängig voneinander H, (C-ι-C6)-Alkyl, Aryl;
R6, R7 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl,
oder R6 und Y oder R6 und R7 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 oder 6 gliedrigen Ring, worin ein oder mehrere
Kohlenstoffatome durch O oder N ersetzt sein können und der 5 oder 6 gliedrige Ring weitere Substituenten wie (C CöJ-Alkyl, Aryl, CON(R37)(R38), N(R39)(R40), OH oder NHCO(Cι-C6)-Alkyl tragen kann;
R37, R38, R39, R40 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
4. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3.
5. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und ein oder mehrere anorektische Wirkstoffe.
5 6. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung der Obesitas.
10 7. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung des Typ II Diabetes.
15 8. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 in
Kombination mit mindestens einem weiteren anorektischen Wirkstoff zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung der Obesitas.
20 9. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 in
Kombination mit mindestens einem weiteren anorektischen Wirkstoff zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung des Typ II Diabetes.
25 10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
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