WO2003013611A1

WO2003013611A1 - Preparations a absorption par voie cutanee

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Publication number: WO2003013611A1
Application number: PCT/JP2002/008165
Authority: WO
Inventors: Takaaki Terahara; Kazunosuke Aida; Naruhito Higo; Shuji Sato
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
Priority date: 2001-08-10
Filing date: 2002-08-09
Publication date: 2003-02-20
Also published as: JP4271028B2; JPWO2003013611A1; KR20040029415A; CN1541112A; CA2457314A1; EP1421955A1; US20040241240A1

Description

明糸田書経皮吸収型製剤技術分野

本発明はペルゴリド、プロモクリブチンおよびリスリド等に代表されるエルゴリン骨格を持つ薬剤などの難溶性の薬剤を経皮吸収させるためのデバイスとしての、 N—ビニルー 2—ピロリドンを 1成分とする共重合体を基剤として含む組成物、および該組成物を粘着層に用いることにより、前記薬剤の皮膚透過性を向上せしめる経皮吸収型製剤に関する。背景技術

ペルゴリド、プロモクリブチンおよびリスリド等に代表されるェルゴリン骨格を持つ薬剤はド一パミン作動性があり、パーキンソン病患者に、単独治療またはレポドパとの組み合わせ治療に用いられている。現在医療現場で使用されているこれらの製剤は経口剤であり、薬剤及びパーキンソン病患者の持つ特徴等から以下の問題点がある。

a ) 消化管のド一パミン様作用により、消化管に対する副作用が多い。

b ) 肝臓での初回通過効果を受けやすく、生物学的利用能が低い。

c ) パーキンソン病患者は消化器機能が低下している場合が多く、経口投与での薬物吸収が低下する場合がある。

これらの問題点を解決する手段として、幾つかの経皮吸収製剤が提案されている。例えば、ペルゴリドに関しては、特開平 6— 9 3 7 9には治療用物質投与のための滴定可能な経皮パッチ剤型が提案されており、それを適用し得る薬剤としてペルゴリドが示されている。特表平 1 1— 5 0 7 3 6 1にはペルゴリドの経皮吸収製剤が提案されており、それによつて達成される皮膚透過速度並びに透過促進剤が記載されている。特表 2 0 0 0 - 5 1 4 0 5 3にはペルゴリドまたは他の薬剤との配合した経皮吸収製剤が提案されている。 W0 9 9 / 5 9 5 5 8にはペルゴリドを含有するリザ一バー型の経皮吸収製剤が提案されている。またリスリドに関しては、特表平 4— 5 0 6 9 5 8にはリスリドの経皮投与製剤が提案されており、それに適した吸収促進剤が記載されている。

しかしながら、これらの経皮吸収製剤では前記した経口剤の問題は解決されているものの、皮膚刺激性、薬物及び製剤の安定性、製剤の物性の面についての具体的な記述は無く、実際に臨床の場で使用されているペルゴリドゃリスリドの経皮吸収製剤は未だ開発されていない。その理由の一つとして、エルゴリン骨格を持つ薬剤の、一般的に経皮吸収に用いられる基剤に対する溶解性が非常に低いことが挙げられる。

そのため、実用に供し得る、ェルゴリン骨格を持つ薬剤などの基剤に対する溶解性が低い薬剤投与のための経皮吸収製剤の開発が望まれている。

したがって、本発明の課題は、ェルゴリン骨格を持つ薬剤などの難溶性の薬剤が、皮膚を介して循環血中に効率よく吸収されるとともに、経口投与の場合に見られる消化器系の副作用や急激な血中濃度の上昇に伴って起こり得る中枢系の副作用も回避し、さらに、皮膚に対する付着性にも優れた、経皮適用を目的とする外用製剤およびそのための組成物を提供することにある。発明の開示

本発明の発明者らは、上記課題に鑑み鋭意研究を進めた結果、ェルゴリン骨格を持つ薬剤などの難溶性の薬剤を、該薬剤の溶解性が極めて高い溶媒に溶解せしめた基剤を用いることによって、該薬剤の皮膚透過性が著しく向上することに着目し、特定の成分を有する共重合体を溶媒として含む組成物を見出すことによって、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、 N—ビニル一 2—ピロリドンを 1成分とする共重合体を含むことを特徴とする、薬剤の経皮吸収を促進する組成物に関する。

さらに、本発明は、 N—ビニル—2—ピロリドンを 1成分とする共重合体を含むことを特徴とする、薬剤がエルゴリン骨格を有する薬剤であること特徴とする前記組成物に関する。

また、本発明は、共重合体が（メタ）アクリル酸誘導体と N—ビニルー 2— ピロリドンとの共重合体であることを特徴とする、前記組成物に関する。さらに、本発明は、（メタ）アクリル酸誘導体が、アクリル酸— 2—ェチルへキシルであることを特徴とする、前記組成物に関する。

また、本発明は、（メタ）アクリル酸誘導体が、アクリル酸— 2—ェチルへキシルおよびジメ夕ァクリル酸一 1 , 6—へキサングリコールであることを特徴とする、前記組成物に関する。

さらに、本発明は、ェルゴリン骨格を持つ薬剤が、ペルゴリドおよび/またはその化学的に許容可能な酸付加塩であることを特徴とする、前記組成物に関する。

また、本発明は、ペルゴリドの酸付加塩が、メシル酸ペルゴリドであることを特徴とする、前記組成物に関する。

さらに、本発明は、ェルゴリン骨格を持つ薬剤が、プロモクリブチンおよび /またはその化学的に許容可能な酸付加塩であることを特徴とする、前記組成物に関する。

また、本発明は、プロモクリプチンの酸付加塩がメシル酸プロモクリプチンであることを特徴とする、前記組成物に関する。

さらに、本発明は、有機酸および/またはその化学的に許容可能な塩を少なくとも 1種含むことを特徴とする、前記組成物に関する。

また、本発明は、有機酸が酢酸、プロピオン酸、乳酸またはサリチル酸であることを特徴とする、前記組成物に関する。

さらに、本発明は、有機酸が酢酸または乳酸であることを特徴とする、前記組成物に関する。

また、本発明は、前記いずれかの組成物を含む薬物含有粘着層および支持体層を含むことを特徴とする、経皮吸収型製剤に関する。

本発明による組成物に酢酸、プロピオン酸、乳酸およびサリチル酸および Z またはそれら酸性物質の化学的に許容される塩の中から少なくとも 1種を含有させることによって、薬剤の皮膚透過効果はさらに向上し、より高い薬剤の経皮吸収が達成されるので好ましい。

本発明の組成物は、皮膚刺激性がなく、難溶性薬剤でも溶解させることができる。したがって、該組成物を用いることによって、皮膚刺激性がなく、薬物及び製剤の安定性および製剤の物性に問題がない、難溶性薬剤を含む製剤を作ることができる。図面の簡単な説明

図 1は、本発明の経皮吸収型製剤の構成の例である。発明を実施するための形態

本発明の組成物を貼付剤および塗付剤に適用することにより、経皮吸収型製剤を作ることができる。

以下、本発明の貼付製剤の粘着層中の組成および形態に関して説明する。本発明で用いられる経皮吸収型製剤とは、図 1に示されるような薬物を含有する粘着層およびその背面の支持体からなる形態が好ましい。その粘着層は少なくとも 1 2時間以上皮膚表面に、治療上有効な面積を維持できるだけの粘着力を有する。

本発明の貼付製剤の粘着層において使用される薬物としては、難溶性であつて経皮吸収され、かつエルゴリン骨格を持つ薬物であれば特にその種に限定はないが、例えば、メシル酸べルゴリド、メシル酸プロモクリブチンおよびマレイン酸リスリドが挙げられる。

なおこれらの薬剤は単独で用いても 2種類以上併用してもよく、分子型、無機塩あるいは有機塩のいずれの形態の薬物も当然含まれる。また、薬物は貼付製剤としての充分な透過量及び発赤等の皮膚への刺激性を考慮して、粘着層の組成全体の質量に基づいて、 0.：!〜 50質量％の量で配合されることができる。本発明の製剤の粘着層において使用される N—ビニルー 2—ピロリドンを 1 成分とする共重合体としては、 N—ビニル一 2—ピロリドンを 1成分に他のモノマーと共重合させた高分子であれば特にその種に限定はないが、ァクリル酸誘導体との共重合体が好適に用いられる。例としては、医薬品添加物事典 2 0 0 0 (日本医薬品添加剤協会編集）に粘着剤として収載されているアクリル酸 2—ェチルへキシル . ビニルピロリドン共重合体溶液（積水化学社製）に含まれる高分子（T S R ) およびジメ夕アクリル酸— 1 , 6—へキサングリコールとの共重合体が挙げられる。

本発明の製剤における粘着層には、ァクリル系高分子またはゴム系の高分子を用いることができる。

アクリル系高分子としては、 2—ェチルへキシルァクリレート、メチルァクリレート、プチルァクリレート、ヒドロキシェチルァクリレートおよび 2—ェチルへキシルメタァクリレート等に代表される（メタ）アクリル酸誘導体を少なくとも一種含有させて共重合したものであれば特にその限定は無いが、例えば、医薬品添加物事典 2 0 0 0 (日本医薬品添加剤協会編集）に粘着剤として収載されているァクリル酸 ·ァクリル酸ォクチルエステル共重合体、ァクリル酸エステル ·酢酸ビニルコポリマー、ァクリル酸 2—ェチルへキシル 'メタクリル酸 2 —ェチルへキシル ·メ夕クリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸メチル -ァクリル酸 2—ェチルへキシル共重合樹脂ェマルジヨン、アクリル樹脂ァルカノ一ルァミン液に含有するァクリル系高分子等の粘着剤、 DURO-TAKァクリル粘着剤シリーズ（ナショナルスターチアンドケミカル社製）およびオイドラギヅトシリーズ（樋口商会）等が使用出来る。また、前述した T S Rの様に N—ビニル一2—ピロリドンを既に 1成分として含有する粘着剤も基剤として当然使用できる。

ゴム系の高分子としては、スチレン—ィソプレン一スチレンブロック共重合体（以下、 S I Sと略記する。）、イソプレンゴム、ポリイソプチレン（以下、 P I Bと略記する。）、スチレン一ブタジエン一スチレンブロック共重合（以下、 S B Sと略記する。）、スチレン一ブタジエンゴム（以下、 S B Rと略記する。）およびポリシロキサン等が挙げられ、その中で、 S I Sと P I Bが好ましく、特に S I Sが好ましい。

このような疎水性高分子は 2種以上混合して使用しても良く、これら高分子の組成全体の質量に基づく配合量は、粘着剤層の形成及び充分な透過性を考慮して、 10 〜 90 質量％、好ましくは 30 〜 90 質量％、さらに好ましくは 30 〜 70質量％の量であることができる。

本発明において、薬物の形態が化学的に許容される酸付加塩の場合は粘着層中にさらに有機酸を含有させることが望まれ、使用される有機酸としては、脂肪族（モノ、ジ、トリ）カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、カプロン酸、力プリル酸、乳酸、マレイン酸、ピルビン酸、シユウ酸、コハク酸、酒石酸等)、芳香族カルボン酸（例えば、フ夕ル酸、サリチル酸、安息香酸、ァセチルサリチル酸等)、アルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ェ夕ンスルホン酸、プロピルスルホン酸、ブタンスルホン酸、ポリオキシェチレンアルキルェ一テルスルホン酸等）、アルキルスルホン酸誘導体（例えば、 N— 2—ヒドロキシェチルビペリジン— N，一2—エタンスルホン酸（以下、「H E P E S」と略記する）等）およびコール酸誘導体（例えば、デヒドロコール酸等）を挙げることができ、その中でも酢酸、プロピオン酸、乳酸およびサリチル酸が好ましく、特に酢酸が好ましい。また、これらの有機酸は、その塩または塩との混合物を用いてもよい。

これらの有機酸は、貼付製剤としての充分な透過量及び皮膚への刺激性を考慮すると、粘着層の組成全体の質量に基づいて、 0.01〜 20質量％であることが好ましく、さらに好ましくは、 0.1〜 15質量％、特に好ましくは 0.1 ~ 10 質量％の量で配合されることができる。

本発明の製剤の粘着層には吸収促進剤を含有させてもよく、使用され得る吸収促進剤としては、従来皮膚での吸収促進作用が認められている化合物のいずれでも良く、例えば炭素鎖数 6〜2 0の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、アミド、またはエーテル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステルまたはエーテル（以上は飽和、不飽和のいずれでもよく、また、環状、直鎖状分枝状のいずれでもよい）、さらに、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（A z o n e ), エイゾン（A z o n e ) 誘導体、ピロチォデカン、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビ夕ン脂肪酸ェステル類（S p a n系）、ポリソルべ一ト系（T w e e n系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系（H C 0系)、ポリォキシェチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類および植物油等が挙げられる。

具体的には力プリル酸、力プリン酸、カブロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ノルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ォレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ォレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ラウリン酸へキシル、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸ォクチルドデシル、ノレミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケィ皮酸、ケィ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、乳酸ラウリル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルビネオ一ル、 1 —メントール、ボルネオロール、 d—リモネン、イソオイゲノール、ィソボルネオ一ル、ネロ一ル、 d 1 —カンフル、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノ力プレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノォレェ一ト、ソルビ夕ンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルべ一ト 2 0、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコ一ルモノラウレ一ト、ポリエチレングリコ一ルモノステアレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、 H C O— 6 0、ピロチォデカンおよびオリ一ブ油が好ましく、特にラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノォレエ一ト、ソルビ夕ンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリォキシェチレンラウリルェ一テルおよびピロチォデカンが好ましい。

このような吸収促進剤は 2種以上混合して使用しても良く、貼付製剤としての充分な透過性及び発赤、浮腫等の皮膚への刺激性等を考慮して、粘着層の組成全体の質量に基づいて、 0.01〜 20質量％であることが好ましく、さらに好ましくは、 0.05 ~ 10 質量％、特に好ましくは、 0.1 〜 5 質量％の量で配合されることができる。

本発明の貼付製剤の粘着層には可塑剤を含有させてもよく、使用され得る可塑剤としては、石油系オイル（例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクヮラン、スクワレン、植物系オイル（例えば、オリ一ブ油、ヅバキ油、ヒマシ油、トール油、ラッカセィ油）、シリコンオイル、二塩基酸エステル（例えば、ジブチルフタレ一ト、ジォクチルフ夕レート等)、液状ゴム（例えば、ポリブテン、液状イソプレンゴム）、液状脂肪酸エステル類（ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸へキシル、セバシン酸ジェチル、セバシン酸ジイソプロピル）、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリァセチン、クェン酸トリェチルおよびクロ夕ミトン等が挙げられる。特に流動パラフィン、液状ポリプテン、クロ夕ミトン、セバシン酸ジェチルおよびラウリン酸へキシルが好ましい。

これらの成分は 2種以上混合して使用しても良く、このような可塑剤の粘着層の組成全体に基づく配合量は、充分な透過性及び貼付製剤としての充分な凝集力の維持を考慮して合計で、 10〜 70質量％、好ましくは 10〜 60質量％、さらに好ましくは 10〜 50質量％であることができる。

本発明の経皮吸収型製剤における粘着層には、充分な粘着力が不足している場合に粘着付与樹脂を含有させてもよく、使用され得る粘着付与樹脂としては、ロジン誘導体（例えば、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステルおよびロジンのペン夕エリストールエステル等)、脂環族飽和炭化水素樹脂（例えばアルコン P 1 0 0、荒川化学工業製)、脂肪族系炭化水素樹脂（例えばクイントン B 1 7 0、日本ゼオン製)、テルペン樹脂（例えばクリアロン P— 1 2 5、ヤスハラケミカル製）およびマレイン酸レジン等が挙げられる。特に水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂およびテルペン樹脂が好ましい。

このような粘着付与樹脂の粘着層の組成全体に基づく配合量は、貼付剤としての充分な粘着力及び剥離時の皮膚への刺激性を考慮して、 5 〜 70 質量％、好ましくは 5 〜 60 質量％、さらに好ましくは 10 〜 50 質量％であることができる。

また、必要であれば、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤を用いることができ、抗酸化剤としては、トコフエロール及びこれらのエステル誘導体、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（B H T )、プチルヒドロキシァニソ一ル等が望ましい。充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシゥム、ケィ酸塩（例えば、ケィ酸アルミニウム、ケィ酸マグネシウム等)、ケィ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が望ましい。架橋剤としては、ァミノ樹脂、フエノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシァネート化合物、プロックイソシァネ一ト化合物、有機系架橋剤および金属または金属化合物等の無機系架橋剤が望ましい。防腐剤としては、パラォキシ安息香酸ェチル、パラオキシ安息香酸プロピルおよびパラォキシ安息香酸ブチル等が望ましい。紫外線吸収剤としては、 P—ァミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体およびジォキサン誘導体等が望ましい。

このような抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤および紫外線吸収剤は、合計で、貼付製剤の粘着層の組成全体の質量に基づいて、好ましくは 10 質量％以下、さらに好ましくは 5 質量％以下、特に好ましくは 2 質量％以下の量で配合されることができる。

上記したような組成を有する薬物含有粘着層は、いずれの方法によっても製造されることができる。例えば、薬物を含む基剤組成を熱融解させ、離型紙又は支持体に塗工後、支持体又は離型紙と張り合わせて本剤を得る。また、薬物を含む基剤成分をトルエン、へキサン、酢酸ェチル等の溶媒に溶解させ、離型紙又は支持体上に伸展して溶剤を乾燥除去後、支持体あるいは離型紙と張り合わせ本剤を得る。

図 1の支持体層には、伸縮性または非伸縮性の支持体を用いることができ、例えば布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフ夕レートおよびアルミニウムシート等、またはそれらの複合素材から選択される。実施例

以下、本発明の実施例を示して、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。尚、実施例において、「％」は、全て質量％を意味するものとする。実施例 1

S IS 15 0%

T SR 15 0%

脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコン P 100) 35 0%

流動パラフィン 16 0%

酢酸ナトリウム 3 0%

酢酸 2 0%

ソルビ夕ンモノラウレート 5 0%

メシル酸ペルゴリド 9 0%

00 0%

予め、メシル酸ぺルゴリド、ソルビ夕ンモノラウレート、流動パラフィン、酢酸ナトリウム及び酢酸を乳鉢に取りよく粉砕混合した後、トルエンに溶解した残りの成分と混合する。それを離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、支持体と張り合わせて本発明のマトリックス貼付製剤を得た。実施例 2

S IS 14 0%

T SR 6 0%

水添ロジンエステル 40 0%

酢酸ナトリウム 5 0%

流動パラフィン 25 0%

ラウリン酸ジエタノールアミド 5 0%

メシル酸ぺルゴリド 5 0%

全量 100 0%

予め、メシル酸ぺルゴリド、酢酸ナトリウム、ラウリン酸ジエタノールアミドおよび流動パラフィンを乳鉢に取りよく混合した後、トルエン ·酢酸ェチル混合溶媒に溶解した残りの成分と混合する。それを離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、支持体と張り合わせて本発明のマトリックス貼付製剤を得た。実施例 3

S IS 15 0%

T SR 20 0%

脂環族飽和炭化水素樹脂 39 0%

セバシン酸ジェチル 14 0%

乳酸 6 0%

-テル 3 0%

メシル酸ブロモクリプチン 3 0%

00 0%

予め、メシル酸プロモクリブチン、乳酸、ポリオキシエチレンラウリルエーテルおよび流動パラフィンを乳鉢に取りよく混合した後、トルエンに溶解した残りの成分と混合する。離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、支持体と張り合わせて本発明のマトリックス貼付製剤を得た。実施例 4

T SR 64 0%

セバシン酸ジェチル 20 0%

酢酸 5 0%

酢酸ナトリウム 2 0%

ラウリン酸ジエタノールアミド 3 0%

メシル酸ぺルゴリド 6 0%

全量 100 0%

予め、メシル酸ペルゴリド、酢酸、酢酸ナトリウム、ラウリン酸ジェ夕ノールアミドおよびミリスチン酸イソプロピルを乳鉢に取りよく混合した後、 TS

R酢酸ェチル溶液と混合する。離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、支持体と張り合わせて本発明のマトリックス貼付製剤を得た。実施例 5

T SR 68 0%

ミリスチン酸イソプロピル 20 0%

乳酸 6 0%

ポリォキシェチレンラウリルェ一テル 3 0%

メシル酸ブロモクリプチン 3 0%

100 0%

R酢酸ェチル溶液と混合する。離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、支持体と張り合わせて本発明のマトリックス貼付製剤を得た。比較例

比較例 1〜 3

T S Rの代わりに P I Bを用いる以外は、他の成分及び試作工程は実施例 1 〜3と同じとした。比較例 4、 5

T SRの代わりに N—ビニルー 2—ピロリドンを成分としない Dur o-T ak 387-2287を用いる以外は、他の成分及び試作工程は実施例 1〜 3 と同じとした。ヘアレスマウス皮膚透過試験

ヘアレスマウス背部皮膚を剥離し、真皮側をレセプ夕一層側にし、 37°Cの温水を外周部に循環させたフロースルーセル（5 cm²) に装着した。角質層側に実施例 1〜 5並びに比較例 1〜 5において得られた製剤を貼付し、レセプ夕一層に生理食塩水を用い、 5 ml /時間（hr) の速さで 1時間毎に 18時間までサンプリングを行った。各時間毎に得られたレセプ夕一溶液は、流量を正確に測り、高速液体クロマトグラフ法により薬物濃度を測定し、 1時間当たりの透過速度を算出し、定常状態での単位面積当たりの皮膚透過速度を決定した。結果を表 1に示す。使用した機器は以下のとおりである。

フロースルーセル

名称： Penetration Cell

製造者： Laboratory Glass Apparatus Inc

サンプリング装置

名称： Retriever I V フラクションコレクタ一

製造者： ISCO Inc. 名称： Riko THERMOSTAT

製造者：理工科学産業（株）製剤物性試験

実施例 1〜 5及び比較例 1〜 5で得られた製剤を、粘着力をプローブ夕ヅクテス夕一及びピール測定機により、凝集力をクリーブ測定機を用いて測定した。また、糸引きや溶液成分の滲みだし等は肉眼で判断した。その結果、製剤物性に問題無いものを〇、問題あるものを Xとして評価した。その結果を表 1に示す。

表 1 g/W時)

3.5 0

6.5 0

3.5 0

3.8 0

2.8 0

比較例 1 2.5 0

3.5 X

比較例 3 1.2 X

比翻 4 1.2 0

0.5 0 表 1に示される結果から明らかであるように、本発明の各実施例において得られた製剤は、各比較例において得られた製剤に比べて、薬物皮膚透過速度が著しく高く、製剤物性も実用に充分耐えられることが解った。産業上の利用可能性

本発明の組成物は、皮膚刺激性がなく、難溶性薬剤でも溶解させることができる。したがって、該組成物を用いることによって、皮膚刺激性がなく、薬物及び製剤の安定性および製剤の物性に問題がない、難溶性薬剤を含む製剤を作ることができる。

例えば、本発明の貼付製剤によれば、薬物を、皮膚を介して循環血中に効率よく吸収させることができる。また、経口投与の場合に見られる消化器系の副作用や急激な血中濃度の上昇に伴って起こり得る中枢系の副作用も回避することができる。さらに、皮膚に対する付着性も良く、経皮適用を目的とする外用製剤としてとくに有効である。したがって、本発明は、難溶性薬剤を有効成分として含む外用製剤の製造業および関連産業において、より有効かつ低コストな製剤の製造を可能にするものである。

Claims

言青求の範囲

1 . N—ビニル—2—ピロリドンを 1成分とする共重合体を含むことを特徴とする、薬剤の経皮吸収を促進する組成物。

2 . N—ビニルー 2—ピロリドンを 1成分とする共重合体を含むことを特徴とする、薬剤がェルゴリン骨格を有する薬剤であること特徴とする、請求項 1に記載の組成物。

3 . 共重合体が、（メタ）アクリル酸誘導体と N—ビニル一2—ピロリドンとの共重合体であることを特徴とする、請求項 1又は 2に記載の組成物。

4 . (メタ）アクリル酸誘導体が、アクリル酸— 2—ェチルへキシルであることを特徴とする、請求項 3に記載の組成物。

5 . (メタ）アクリル酸誘導体が、アクリル酸— 2—ェチルへキシルおよびジメ夕アクリル酸一 1 , 6—へキサングリコ一ルであることを特徴とする、請求項 3に記載の組成物。

6 . ェルゴリン骨格を持つ薬剤が、ペルゴリドおよび/またはその化学的に許容可能な酸付加塩であることを特徴とする、請求項 2〜 5のいずれかに記載の組成物。

7 . ペルゴリドの酸付加塩が、メシル酸ペルゴリドであることを特徴とする、請求項 6に記載の組成物。

8 . ェルゴリン骨格を持つ薬剤が、プロモクリブチンおよび/またはその化学的に許容可能な酸付加塩であることを特徴とする、請求項 2〜 6のいずれかに記載の組成物。

9 . プロモクリプチンの酸付加塩がメシル酸プロモクリブチンであることを特徴とする、請求項 8に記載の組成物。

1 0 . 有機酸および Zまたはその化学的に許容可能な塩を少なくとも 1種含むことを特徴とする、請求項 1〜 9のいずれかに記載の組成物。

1 1 . 有機酸が酢酸、プロピオン酸、乳酸またはサリチル酸であることを特徴とする、請求項 1 0に記載の組成物。

1 2 . 有機酸が酢酸または乳酸であることを特徴とする、請求項 1 1に記載の組成物。

1 3 . 請求項 1〜 1 2のいずれかに記載の組成物を含む薬物含有粘着層および支持体層を含むことを特徴とする、経皮吸収型製剤。