+

WO2003011291A1 - Transdermales therapeutisches system (reservoir-tts) zur anwendung von pramipexol und ropinirol - Google Patents

Transdermales therapeutisches system (reservoir-tts) zur anwendung von pramipexol und ropinirol Download PDF

Info

Publication number
WO2003011291A1
WO2003011291A1 PCT/EP2002/008393 EP0208393W WO03011291A1 WO 2003011291 A1 WO2003011291 A1 WO 2003011291A1 EP 0208393 W EP0208393 W EP 0208393W WO 03011291 A1 WO03011291 A1 WO 03011291A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
pramipexole
ropinirole
reservoir
layer
Prior art date
Application number
PCT/EP2002/008393
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Cornelia Beier
Martina Wilhelm
Original Assignee
Hexal Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hexal Ag filed Critical Hexal Ag
Priority to EP02767267A priority Critical patent/EP1414448A1/de
Priority to CA002455852A priority patent/CA2455852A1/en
Priority to US10/485,043 priority patent/US20040253299A1/en
Publication of WO2003011291A1 publication Critical patent/WO2003011291A1/de

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425Thiazoles
    • A61K31/428Thiazoles condensed with carbocyclic rings

Definitions

  • Transdermal therapeutic system for the use of pramipexole and ropinirole
  • the invention relates to a drug-containing transdermal therapeutic system with a reservoir for the administration of pramipexole, ropinirole, their pharmaceutically acceptable salts or derivatives.
  • Pramipexole [2-amino-6-n-propylamino-4, 5,6,7-tetrahydrobenzothiazole] is primarily used to treat Parkinson's disease. As a dopamine agonist, it binds to the D 2 and D 3 receptors with high selectivity and specificity. By stimulating the dopamine receptors in the striatum, pramipexole reduces the motor disorders that occur in Parkinson's disease. When administered orally, the daily dose of pramipexole is between 1.5 and 4.5 mg. The bioavailability is 90%. However, application of small amounts of pramipexole is associated with considerable side effects in the patient.
  • Ropinirole 4- (2-di-n-propylaminoethyl) -2- (3H) -indolone] is also used as a selective dopamine agonist with an effect on the D 2 receptors for the treatment of Parkinson's disease.
  • the daily dose for oral administration is 0.3 to 30 mg.
  • the bioavailability is 50%.
  • transdermal application also has the advantage that the active ingredient has a systemic effect directly after permeation through the skin, as a result of which a constant blood plasma level can be guaranteed. Hepatic metabolism of the active ingredient is also avoided, i. H. the liver is relieved. Gastrointestinal side effects are avoided.
  • simple and convenient use of plasters which remain fully effective for several days, is a benefit for the patient. Since the system is applied externally, it can fulfill its intended function for a very long time without changing.
  • EP-B1-0 428 038 already discloses a transdermal system with a content of pramipexole and a) an active substance-impermeable backing layer (backing layer), which is simultaneously formed as a covering plaster, b) an active substance-containing reservoir (preferred carrier material for the active substance is an emulsion-polymerized one Polyacrylate of the Eudragit NE 30 D R type from Röhm GmbH Darmstadt) and c) a removable protective film (release liner).
  • a TTS produced according to EP-B1-0 428 038 does not have sufficient stability of the active ingredient due to the surfactants used in an emulsion-stabilized polyacrylate.
  • pramipexole decomposes very quickly with discoloration.
  • the active ingredient also crystallizes out.
  • This plaster does not have sufficient storage stability.
  • WO 99/49853 proposes a moisture-activatable transdermal therapeutic system in which ropinirole hydrochloride is incorporated into a matrix together with an activator that is basic in water, such as, for example, hydrated sodium silicate.
  • the unstable ropinirole base which has good permeation properties, is only released from the stable, poorly permeable ropinirole hydrochloride on the skin by the ingress of moisture.
  • the active substance release and thus also the active substance permeation is therefore dependent on the skin moisture, which under certain circumstances can lead to irregular permeation rates and thus to fluctuating blood levels.
  • a reservoir with ropinirole base, salt / propylene glycol (1: 1), a membrane made of ethylene-vinyl acetate copolymer and a silicone adhesive layer is used for a plaster.
  • a membrane made of ethylene-vinyl acetate copolymer and a silicone adhesive layer is used for a plaster.
  • in vitro permeation through human skin gives a daily dose of 300 ⁇ g.
  • WO 97/11696 describes a plaster consisting of a cover layer (polyester), silicone adhesive layer, reservoir (solution of ropinirole hydrochloride, oleic acid / polyethylene glycol or polyethylene glycol monolaurate / polyethylene glycol in one superabsorbent material), silicone adhesive layer and a release liner.
  • the object of the present invention is to provide a reservoir TTS containing pramipexole, ropinirole, their pharmaceutically acceptable salts or derivatives, their stability with regard to the degradation of the active ingredient corresponds to the approval requirements, the total amount of the active ingredient over a period of at least 3 days to be released.
  • a reservoir TTS with pramipexole, ropinirole, their salts or derivatives, optionally with the addition of chelating agents or antioxidants as stabilizers is largely stable against decomposition and has an active ingredient release over 3 days or more.
  • a reservoir TTS consists of an impermeable cover layer, an active substance-containing reservoir or a reservoir layer, a semi-permeable membrane, an optional pressure-sensitive adhesive layer and a removable protective layer.
  • Films which are acetal, acrylate, acrylonitrile-butadiene-styrene, acrylonitrile (methyl methacrylate) copolymer, acrylonitrile copolymer, ethylene ethyl acrylate, ethylene methyl acrylate, ethylene vinyl acetate, ethylene vinyl acetate copolymer, Ethylene vinyl alcohol copolymer, ionomer, nylon (polyamide), nylon (polyamide) copolymer, polybutylene, polycarbonate, polyester, polyethylene terephthalate, thermoplastic polyester copolymer, polyethylene copolymer (high density), polyethylene (high molecular weight, high density), polyethylene (intermediate-molecular-weight, high-density), polyethylene (linear low density), polyethylene (low density), polyethylene (mediu density), polyethylene oxide, polyimide, polypropylene, polypropylene (coated), polypropylene (oriented), polystyrene, polyurethan
  • Polyethylene terephthalate polyester, polyethylene, polypropylene, polysiloxane, ethylene vinyl acetate, polyurethane or paper or a mixture of these, mostly with silicone, fluorosilicone or fluorocarbon coating.
  • the reservoir contains pramipexole, ropinirole, their pharmaceutically acceptable salts or derivatives as well as one or more solvents in or in which the active ingredient, active ingredient carrier, permeation promoters, solubilizers, stabilizers, emulsifiers, preservatives, thickeners and / or customary membrane system or reservoir plasters -Aids are solved.
  • the reservoir or the reservoir layer is formed by the cover layer (carrier film) and the membrane.
  • solvent can be a low molecular weight monohydric alcohol, such as ethanol, 1-propanol or isopropanol, a low molecular weight polyhydric alcohol, for example propylene glycol, or an ester, such as isopropyl myristate, or mixtures thereof, if appropriate also as an aqueous mixture.
  • Pharmaceutically acceptable salts of pramipexole or ropinirole are acid addition salts. This is obtained by the reaction of the active ingredient in the free base form with pharmaceutically acceptable acids.
  • Pharmaceutically acceptable acids are inorganic acids (e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid) or organic acids (e.g.
  • Solvates with the active ingredient are also referred to as acid addition salts. Such solvates are, for example, hydrates and alcoholates.
  • the amount of pramipexole, ropinirole, their salt or derivative used in the transdermal therapeutic system according to the invention ranges from 2 to 30% by weight in the reservoir or in the solution (filling solution) with which the reservoir is filled.
  • Antioxidants such as vitamin E, butylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, ascorbic acid and / or ascorbyl palmitate and / or chelating agents such as disodium ethylenediaminetetraacetic acid, potassium and / or sodium citrate can be used as stabilizers.
  • the membrane which usually consists of inert polymers, in particular based on polyethylene, polypropylene, polyvinyl acetate, polyamide, ethylene-vinyl acetate copolymers and / or silicone, can have an active ingredient-controlling effect.
  • polyethylene is preferably used.
  • a pressure-sensitive adhesive for example based on polyurethane, polyisobutylene, polyvinyl ether, silicone, polyacrylate or a mixture of these, for example a polyacrylate pressure sensitive adhesive
  • the silicone-based adhesive can be silicone adhesive which is based on two main components: a polymer, in particular polydimethylsiloxane or polydimethyldipheiiylsiloxane, and a resin with a three-dimensional silicate structure.
  • a silicone adhesive produces a condensation reaction between polymer chains and resin, since both have terminal silanol groups.
  • the mixing ratio of resin to polymer and the degree of silanol functionality determine the physical properties of the silicone adhesive; see. for example Sobieski et al.
  • Another example of a pressure sensitive silicone based adhesive is trimethylated silicon dioxide which has been treated with trimethylsiloxy terminated polydimethylsiloxane.
  • the acrylate-based adhesives can be any homopolymer, copolymer or terpolymer consisting of various acrylic acid derivatives.
  • the polyacrylates can be polymers of one or more monomers of acrylic acids and other copolymerizable monomers.
  • the acrylate polymers can comprise copolymers of alkyl acrylates and / or acrylic methacrylates and / or copolymerizable secondary monomers or monomers with functional groups.
  • the acrylate polymer consists of at least 50% by weight of an acrylate, methacrylate, alkyl acrylate or alkyl methacrylate monomer, 0 to 20% of a functional monomer, copolymerizable with acrylate, and 0 to 50% of another monomer.
  • acrylate monomers such as e.g. Acrylic acid, methacrylic acid, butyl acrylate, butyl methacrylate, hexyl acrylate, hexyl methacrylate, isooctyl acrylate, isooctyl methacrylate, glycidyl methacrylate, 2-hydroxyethyl acrylate, methyl acrylate, methyl methacrylate, 2-ethylhexyl acrylate and 2-ethylhexyl methacrylate, can be listed as a mixture, which can be polymerized alone.
  • acrylates such as, for example, acrylic acid, methacrylic acid, hydroxyethyl acrylate, hydroxypropyl acrylate, acrylamide, dimethylacrylamide, acrylonitrile, dimethylaminoethyl acrylate,
  • Dimethylaminoethyl methacrylate, tert. -Butylaminoethyl acrylate, ter. -Butylaminoethyl methacrylate, methoxyethyl acrylate, vinyl acetate and methoxyethyl methacrylate, can be used for copolymerization.
  • the pressure-sensitive adhesives can be alcohol-resistant, for example an alcohol-resistant polyacrylate pressure-sensitive adhesive.
  • the pressure-sensitive adhesive layer can be applied over the entire area or in a ring on the membrane.
  • Mono- and / or polyhydric aliphatic, cycloaliphatic and / or aromatic-aliphatic alcohols each with up to eight carbon atoms, for example ethanol, 1, 2-propanediol, dexpanthenol, can be used as permeation promoters and / or solubilizers and / or polyethylene glycol; Alcohol / water mixtures; saturated and / or unsaturated fatty alcohols, each with 8 to 18 carbon atoms; Terpenes, for example cineol, carveol, menthone, trepineol, verbenone, menthol, limonene, thymol, cymene, terpinen-4-ol, neomenthol, geraniol and / or fenchone; Mixtures of terpenes and ethanol and / or propylene glycol; tea tree oil; saturated and / or unsaturated cyclic ketones; Alkyl Methylsulfox
  • a pressure sensitive adhesive based on polyacrylate (Durotak 87-4098) was used for the adhesive layer.
  • a peel-off film made of PET was coated with the polyacrylate adhesive using a coating system.
  • a microporous polyethylene membrane (DSM Solupor 10P05A) was laminated onto the coated release sheet, so that a laminate of release sheet, adhesive and membrane was produced. Then the laminate was sealed using a sealing machine (with a welding ring) with a polyester backing film (aluminum-coated with a polyolefin sealing layer)
  • the fillable transdermal therapeutic system was, for example, with a Hamilton syringe or with a hose pump with cannula with the following active ingredient solution
  • composition of the active substance solution in the TTS Pramipexole: 4.5 g
  • Acceptor medium 0.9% sodium chloride + 0.05% sodium azide, 60 ml per cell
  • the active substance concentrations are then determined by means of HPLC after sampling.
  • the reservoir TTS is made from a carrier film, a microporous polyethylene membrane (DSM Solupor 10P05A), a ring-shaped adhesive layer and a peeling film made of PET.
  • the reservoir lies between the carrier film and the membrane.
  • the membrane is welded with the aid of a sealing machine (with a welding ring) to a carrier film made of polyester (aluminum-vapor-coated with a polyolefin sealing layer (heat sealable)) in such a way that a gap remained for filling in an active ingredient solution.
  • the transdermal therapeutic system (Leer-TTS) was filled with the following active ingredient solution (2ml), for example with a Hamilton syringe or with a peristaltic pump with cannula. After filling, the filling gap was welded. Filled transdermal therapeutic systems were punched out using a punch. To fix the system, an annular adhesive layer, which is provided with a peel-off film, is laminated onto the membrane.
  • composition of the drug solution in the TTS is a composition of the drug solution in the TTS:
  • Acceptor medium 0.9% sodium chloride + 0.05% sodium azide
  • the active substance concentrations are then determined by means of HPLC after sampling.
  • the reservoir TTS is made from a carrier film, a microporous polyethylene membrane (DSM Solupor 10P05A), a ring-shaped adhesive layer and a peeling film made of PET.
  • the reservoir lies between the carrier film and the membrane.
  • the membrane is sealed with a sealing machine (with welding ring) with a carrier film made of polyester (aluminum-coated with a polyolefin sealing layer
  • the fillable transdermal therapeutic system was, for example, with a Hamilton syringe or with a hose pump with cannula with the following active ingredient solution
  • composition of the active substance solution in the TTS ropinirole: saturated solution
  • Isopropyl myristate 18% by weight
  • Acceptor medium 0.9% sodium chloride + 0.05% sodium azide
  • the active substance concentrations are then determined by means of HPLC after sampling.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein wirkstoffhaltiges, transdermales therapeutisches System mit einem Reservoir zur Verabreichung von Pramipexol, Ropinirol, deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder Derivate.

Description

Transdermales therapeutisches System (Reservoir-TTS) zur Anwendung von Pramipexol und Ropinirol
Die Erfindung betrifft ein wirkstoffhaltiges transdermales therapeutisches System mit einem Reservoir zur Verabreichung von Pramipexol, Ropinirol, deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen oder Derivaten.
Pramipexol [2-Amino-6-n-propylamino-4 , 5,6,7- tetrahydrobenzothiazol] wird vornehmlich zur Therapie der Parkinson-Krankheit eingesetzt-. Als Dopamin-Agonist bindet es mit hoher Selektivität und Spezifität an die D2- und D3- Rezeptoren. Durch die Stimulierung der Dopaminrezeptoren im Corpus striatum bewirkt Pramipexol eine Verringerung der motorischen Störungen, die bei Morbus Parkinson auftreten. Bei oraler Gabe liegt die Tagesdosis an Pramipexol zwischen 1,5 und 4,5 mg. Die Bioverfügbarkeit ist 90%. Jedoch ist bereits eine Applikation geringer Mengen an Pramipexol mit erheblichen Nebenwirkungen beim Patienten verbunden.
Ropinirol [4- (2-Di-n-propylaminoethyl) -2- (3H) -indolon] wird als selektiver Dopamin-Agonist mit Wirkung auf die D2-Rezeptoren ebenfalls für die Behandlung der Parkinson-Krankheit verwendet. Die Tagesdosis beträgt bei oraler Applikation 0,3 bis 30 mg. Die Bioverfügbarkeit liegt bei 50 %.
Mit Hilfe eines transdermalen therapeutischen Systems können die Nebenwirkungen, die bei oraler Gabe von Pramipexol oder Ropinirol auftreten, umgangen werden. Eine transdermale Applikation hat zudem den Vorteil, daß der Wirkstoff nach der Permeation durch die Haut direkt systemisch zur Wirkung kommt, wodurch ein konstanter Blutplasmaspiegel garantiert werden kann. Auch wird eine hepatische Metabolisierung des Wirkstoffes umgangen, d. h. die Leber wird entlastet. Gastrointestinale Nebenwirkungen werden vermieden. Die im Gegensatz zur oralen Darreichung einfache und bequeme Anwendung von Pflastern, die über mehrere Tage ihre volle Wirksamkeit beibehalten, ist ein Gewinn für den Patienten. Da das System extern appliziert wird, kann es ohne Wechsel sehr lange seine ihm zugedachte Funktion erfüllen.
Aus EP-B1-0 428 038 ist bereits ein transdermales System mit einem Gehalt an Pramipexol und a) einer wirkstoffundurchlässigen Rückschicht (Backing Layer) , die gleichzeitig als Deckpflaster ausgebildet ist, b) einem wirkstoffhaltigem Reservoir (bevorzugtes Trägermaterial für den Wirkstoff ist ein emulsionspolymerisiertes Polyacrylat des Typs Eudragit NE 30 DR der Firma Röhm GmbH Darmstadt) und c) einer abziehbaren Schutzfolie (Release Liner) bekannt .
Ein gemäß EP-B1-0 428 038 hergestelltes TTS besitzt aufgrund der Tenside, die bei einem emulsionsstabilisierten Polyacrylat verwendet werden, keine ausreichende Stabilität des Wirkstoffs. In dieser Matrix zersetzt sich Pramipexol sehr rasch unter Verfärbung. Zudem kristallisiert der Wirkstoff aus. Damit hat dieses Pflaster keine ausreichende Lagerstabilität . Für ein matrixkontrolliertes transdermales therapeutisches System mit einem Gehalt an Pramipexol und Polyacrylat (en) als selbstklebendes Matrixmaterial (ien) wurde gefunden, daß der Wirkstoff unabhängig von der eingesetzten Menge innerhalb von 24 Stunden zu 90 % freigesetzt wird. D. h. die Tragedauer dieser Pflaster würde nur einen Tag betragen.
Mit WO 99/49853 wird ein feuchtigkeitsaktivierbares transdermales therapeutisches System vorgeschlagen, bei dem Ropinirol Hydrochlorid zusammen mit einem in Wasser basisch reagierenden Aktivator, wie beispielsweise hydratisiertes Natriumsilikat, in eine Matrix eingearbeitet wird. Aus dem stabilen, schlecht permeierenden Ropinirol Hydrochlorid wird die instabile Ropinirol Base, die gute Permeationseigenschaften aufweist, erst auf der Haut durch den Zutritt von Feuchtigkeit freigesetzt. Die Wirkstofffreisetzung und somit auch die Wirkstoffpermeation ist also abhängig von der Hautfeuchtigkeit , was unter Umständen zu unregelmäßigen Permeationsraten und damit zu schwankenden Blutspiegeln führen kann.
Reservoir-TTS mit einem Gehalt an Ropinirol werden in WO 96/39136 und WO 97/11696 beschrieben.
Nach WO 96/39136 wird für ein Pflaster ein Reservoir mit Ropinirol Base, Salz/Proylenglycol (1:1), eine Membran aus Ethylen-Vinylacetat-Copolymer und eine Silikon-Klebeschicht verwendet. Für ein 30 cm2 Pflaster ergibt die in vi tro Permeation durch Menschenhaut eine Tagesdosis von 300 μg .
WO 97/11696 beschreibt ein Pflaster, bestehend aus einer Deckschicht (Polyester), Silikonklebeschicht, Reservoir (Lösung aus Ropinirol Hydrochlorid, Ölsäure/ Polyethylenglycol bzw. Polyethylenglycolmonolaurat/Polyethylenglykol in einem superabsorbierendem Material) , Silikonklebeschicht und einer Abziehfolie .
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Reservoir-TTS mit einem Gehalt an Pramipexol, Ropinirol, deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen oder Derivaten, dessen Stabilität bezüglich des Abbaus des Wirkstoffes den zulassungstechnischen Anforderungen entspricht, wobei die Gesamtmenge des Wirkstoffes über einen Zeitraum von mind. 3 Tagen freigesetzt werden soll.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß ein Reservoir-TTS mit Pramipexol, Ropinirol, deren Salzen oder Derivaten, ggf. unter Zusatz von Chelatbildnern oder Antioxidantien als Stabilisatoren, weitgehend stabil gegen Zersetzung ist und eine Wirkstofffreisetzung über 3 Tage oder mehr aufweist.
Ein erfindungsgemäßes Reservoir-TTS besteht aus einer undurchlässigen Deckschicht, einem wirkstoffhaltigen Reservoir oder einer Reservoirschicht, einer semipermeablen Membran, einer fakultativen Haftklebeschicht und einer abziehbaren Schutzschicht .
Als undurchlässige Deckschicht kommen Folien in Frage, bei denen es sich um Acetal, Acrylat, Acrylonitril-Butadien-Styrol , Acrylonitril (Methyl Methacrylat) Copolymer, Acrylonitril Copolymer, Ethylen Ethyl Acrylat, Ethylen Methyl Acrylat, Ethylen Vinyl Acetat, Ethylen Vinyl Acetat Copolymer, Ethylen Vinylalkohol Copolymer, Ionomere, Nylon (Polyamid) , Nylon (Polyamid) Copolymer, Polybutylen, Polycarbonat , Polyester, Polyethylenterephthalat, thermoplastisches Polyester Copolymer, Polyethylen Copolymer (high density) , Polyethylen (high- molecular-weight , high-density) , Polyethylen (intermediate- molecular-weight , high-density) , Polyethylen (linear low density) , Polyethylen (low density) , Polyethylen (mediu density) , Polyethylenoxid, Polyimid, Polypropylen, Polypropylen (coated) , Polypropylen (oriented) , Polystyrol, Polyurethan, Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid und/ oder Styrol-Acrylonitril handelt, die bei Bedarf metallisiert oder pigmentiert werden können.
Für die abziehbare Schutzschicht kommen
Polyethylenterephthalat, Polyester, Polyethylen, Polypropylen, Polysiloxan, Ethylenvinylacetat , Polyurethan oder Papier oder ein Gemisch aus diesen in Betracht, meistens mit Silikon-, Fluorosilikon- oder Fluorocarbonbeschichtung.
Das Reservoir enthält Pramipexol, Ropinirol, deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze oder Derivate sowie ein oder mehrere Lösungsmittel, in dem bzw. in denen der Wirkstoff, Wirkstoffträger, Permeationsfδrderer, Lösungsvermittler, Stabilisatoren, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Verdickungsmittel und/oder übliche Membransystem- bzw. Reservoirpflaster-Hilfsmittel gelöst sind. Das Reservoir bzw. die Reservoirschicht wird durch die Deckschicht (Trägerfolie) und die Membran gebildet. Bei dem Wirkstoffträger (= Lösungsmittel) kann es sich um einen niedermolekularen einwertigen Alkohol, wie Ethanol, 1-Propanol oder Isopropanol, einen niedermolekularen mehrwertigen Alkohol, beipielsweise Propylenglycol, oder um einen Ester, wie Isopropylmyristat , handeln oder um deren Gemische, ggf. auch als wässrige Mischung.
Unter pharmazeutisch unbedenklichen Salzen von Pramipexol oder Ropinirol werden Säureadditionssalze verstanden. Diese erhält man durch die Reaktion des in der freien Basenform vorliegenden Wirkstoffes mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren. Pharmazeutisch unbedenkliche Säuren sind anorganische Säuren (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure) oder organische Säuren (z.B. Essig-, Propion- , Hydroxyessig- , Milch-, Brenztrauben- , Oxal-, Malein-, Malon- , Bernstein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Citronen- , Methansulfon- , Ethansulfon- , Benzolsulfon- , p-Toluolsulfon- , Cyclohexansulfamin- , Salicyl-, p-Aminosalicyl- und Pamoatsäure) . Ebenso als Säureadditionssalze werden Solvate mit dem Wirkstoff bezeichnet. Derartige Solvate sind z.B. Hydrate und Alkoholate.
Die in dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System eingesetzte Menge an Pramipexol, Ropinirol, deren Salz oder Derivat reicht von 2 bis 30 Gew.-% im Reservoir bzw. in der Lösung (Füllösung) , mit der das Reservoir gefüllt ist.
Als Stabilisatoren lassen sich Antioxidantien, wie Vitamin E, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Ascorbinsäure und/oder Ascorbylpalmitat und/oder Chelatbildner, wie Dinatriu - Ethylendiamintetraessigsäure, Kalium- und/oder Natriumeitrat verwenden.
Die Membran, die üblicherweise aus inerten Polymeren, insbesondere auf Basis von Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylacetat, Polyamid, Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren und/oder Silikon, besteht, kann je nach Porengröße eine die Wirkstofffreisetzung kontrollierende Wirkung haben. Bevorzugt wird Polyethylen verwendet .
Für die Haftklebeschicht kann man ein druckempfindliches Klebemittel beispielsweise auf Polyurethanbasis, Polyisobutylenbasis, Polyvinyletherbasis, Silikonbasis, Polyacrylatbasis oder ein Gemisch aus diesen wählen, beispielsweise einen Polyacrylatdruckhaftkleber Bei dem Klebemittel auf Silkonbasis kann es sich um Silikonkleber handeln, welche auf zwei Hauptbestandteilen basieren: Einem Polymer, insbesondere Polydimethylsiloxan bzw. Polydimethyldipheiiylsiloxan, und einem Harz mit dreidimensionaler SilikatStruktur . Bei der Herstellung eines Silikonklebers erfolgt eine Kondensationsreaktion zwischen Polymerketten und Harz, da beide endständige Silanolgruppen aufweisen. Das Mischungsverhältnis Harz zu Polymer sowie der Grad an Silanolfunktionalität bestimmen die physikalischen Eigenschaften der Silikonkleber; vgl. beispielsweise Sobieski et al . , „Silicone Pressure Sensitive Adhesives", Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp . 508-517 (D. Satas, ed.); Van Nostrand Reinhold, New sive Technology, 2nd ed., pp. 508-517 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989) .
Ein weiteres Beispiel für ein druckempfindliches Klebemittel auf Silikonbasis ist trimethyliertes Siliciumdioxid, das mit Polydimethylsiloxan mit endständigen Trimethylsiloxy- Gruppen behandelt worden ist .
Bei den Klebemitteln auf Acrylatbasis kann es sich um ein beliebiges Homopolymer, Copolymer oder Terpolymer, bestehend aus verschiedenen Acrylsäurederivaten handeln.
So können die Polyacrylate Polymere eines oder mehrerer Monomere von Acrylsäuren und anderen copolymerisierbaren Monomeren sein. Außerdem können die Acrylatpolymere Copolymere von Alkylacrylaten und/oder Akrylmethacrylaten und/oder copolymerisierbaren sekundären Monomeren oder Monomeren mit funktioneilen Gruppen umfassen. Verändert man den Betrag jeder Sorte, die als Monomer hinzugefügt ist, können die kohäsiven Eigenschaften der daraus resultierenden Acrylatpolymere verändert werden. Im allgemeinen besteht das Acrylatpolymer aus mindestens 50 Gew.-% eines Acrylat-, Methacrylat- , Alkylacrylat- oder Alkylmethacrylat-Monomers, 0 bis 20 % eines funktioneilen Monomers, copolymerisierbar mit Acrylat, und 0 bis 50 % eines anderen Monomeren.
Im folgenden sind verschiedene Acrylatmonomere, wie z.B. Acrylsäure, Methacrylsäure, Butylacrylat , Butylmethacrylat , Hexylacrylat, Hexylmethacrylat , Isooctylacrylat , Isooctylmethacrylat , Glycidylmethacrylat , 2- Hydroxyethylacrylat, Methylacrylat , Methylmethacrylat , 2- Ethylhexylacrylat und 2-Ethylhexylmethacrylat , aufgeführt, die alleine oder in Mischung polymerisiert werden können.
Zusätzlich können funktioneile Monomere, die mit den oben genannten Acrylaten copolymerisierbar sind, wie beispielsweise Acrylsäure, Methacrylsäure, Hydroxyethylacrylat, Hydroxypropylacrylat , Acrylamid, Dimethylacrylamid, Acrylnitril , Dimethylaminoethylacrylat ,
Dimethylaminoethylmethacrylat , tert . -Butylaminoethylacrylat , ter . -Butylaminoethylmethacrylat , Methoxyethylacrylat , Vinylacetat und Methoxyethylmethacrylat, zur Copolymerisierung eingesetzt werden.
Die druckempfindlichen Klebemittel insbesondere auf Acrylat- oder Silikonbasis können alko olresistent sein, beispielsweise ein alkoholresistenter Polyacrylatdruckhaftkleber .
Die Haftklebeschicht kann flächendeckend oder ringförmig auf der Membran aufgebracht sein.
Als Permeationsförderer und/oder Lösungsvermittler lassen sich ein- und/oder mehrwertige aliphatische, cycloaliphatische und/oder aromatisch-aliphatische Alkohole mit jeweils bis zu acht C-Atomen, z.B. Ethanol, 1, 2-Propandiol, Dexpanthenol und/oder Polyethylenglykol; Alkohol/Wasser-Gemische; gesättigte und/oder ungesättigte Fettalkohole mit jeweils 8 bis 18 C- Atomen; Terpene, z.B. Cineol , Carveol , Menthon, Trepineol, Verbenon, Menthol, Limonen, Thymol , Cymen, Terpinen-4-ol , Neomenthol, Geraniol und/oder Fenchon; Gemische aus Terpenen und Ethanol und/oder Propylenglykol ; Teebaumöl; gesättigte und/oder ungesättigte cyclische Ketone; Alkyl-Methylsulfoxide; gesättigte und/oder ungesättigte Fettsäuren mit jeweils 8 bis 18 C-Atomen; deren Ester und Salze; natürliches Vitamin E
(Copherol® F1300) ,- synthetisches Vitamin E und/oder Vitamin E- Derivate; Sorbitanfettsäureester und ethoxylierte Sorbitanfettsäureester; Azone (Laurocapram) ; Azone gemischt mit Alkoholen; Harnstoff; 1-Alkylpyrrolidon; Polyvinylpyrrolidon; Blockcopolymere von Polyethylenglykol und Dimethylsiloxan mit kationischer Gruppe an einem Ende; Polysiloxane; Folat- Polyethylenglykol-Liposom, Proliposom; Phospholipide; Polyoxyethylen-10-stearylether; Gemisch aus Polyoxyethylen-10- stearylether und Glyceryldilaurat ; Dodecyl-2- (N,N- dimethylamino) -propanoltetradecanoat und/oder Dodecyl-2- (N,N- dimethylamino) -propionat ; N-Acetylprolinatester mit > 8 C- Atomen; nichtionische Tenside, z.B. Laurylether und/oder Ester von Polyoxyethylen; Ethosom (Phospholipidvesikel) ; Dimethyl (arylimino) sulfuran; Gemisch aus Ölsäureanaloga und Propylenglykol; Gemisch aus Padimat 0, Octylsalicylat , Octylmethoxycinnamat und Laurocapram oder ein Gemisch aus Einzelkomponenten; Isopropylmyristat , Isopropylpalmitat oder Wasser oder ein Gemisch aus Einzelkomponenten verwenden.
Die Erfindung wird durch nachstehende Beispiele näher erläutert, ohne aber den Erfindungsumfang damit einzuschränken. Beispiel 1
Herstellung eines erfindungsgemäßen Reservoir-TTS mit Pramipexol
Für die Klebemittelschicht wurde ein druckempfindliches Klebemittel auf Polyacrylatbasis (Durotak 87-4098) verwendet. Eine Abziehfolie aus PET wurde mit dem Polyacrylatkleber mit Hilfe einer Beschichtungsanlage beschichtet . Auf die beschichtete Abziehfolie wurde eine microporöse Polyethylenmembran (DSM Solupor 10P05A) aufkaschiert , so daß ein Laminat aus Abziehfolie, Klebemittel und Membran hergestellt wurde. Danach wurde das Laminat mit Hilfe einer Siegelmaschine (mit Schweißring) mit einer Trägerfolie aus Polyester (aluminiumbedampft mit Polyolefin-Siegelschicht
(heißsiegelfähig) ) derart verschweißt, daß ein Spalt zum Einfüllen einer Wirkstofflösung zurückblieb. Das befüllbare transdermale therapeutische System (Leer-TTS) wurde beispielsweise mit einer Hamilton-Spritze oder mit einer Schlauchpumpe mit Kanüle mit der folgenden Wirkstofflösung
(2ml) befüllt. Nach dem Befüllen wurde der Befüllungsspalt verschweißt . Befüllte transdermale therapeutische Systeme wurden mit Hilfe einer Stanze ausgestanzt.
Zusammensetzung der Wirkstofflösung im TTS : Pramipexol : 4,5 g
Ethanol abs . : 15,3 g
Propylenglycol : 4,59 g
Copherol F1300: 5,36 g
Klucel HF 0,25 g
Insgesamt 30 g Bestimmung der Permeation von Pramipexol in vitro durch Mäusehaut
Apparatur für die Hautpermeation:
Zellen: modifizierte Durchflußzelle Haut: Hairless ouse von weiblichen Mäusen
Akzeptormedium: 0,9 % Natriumchlorid + 0,05 % Natriumazid, 60 ml pro Zelle
Permeationstemp . 32 °C ± 0,5 °C
Die Wirkstoffkonzentrationen werden dann nach dem Probenzug mittels HPLC bestimmt.
Figure imgf000012_0001
Beispiel 2
Herstellung eines erfindungsgemäßen Reservoir-TTS mit Pramipexol Dihydrochlorid
Das Reservoir-TTS wird aus einer Trägerfolie, einer microporδsen Polyethylenmembran (DSM Solupor 10P05A) , einer ringförmigen Kleberschicht und einer Abziehfolie aus PET hergestellt. Das Reservoir liegt zwischen der Trägerfolie und der Membran. Hierfür wird die Membran mit Hilfe einer Siegelmaschine (mit Schweißring) mit einer Trägerfolie aus Polyester (aluminiumbedampft mit Polyolefin-Siegelschicht (heißsiegelfähig)) derart verschweißt, daß ein Spalt zum Einfüllen einer Wirkstofflösung zurückblieb. Das befüllbare transdermale therapeutische System (Leer-TTS) wurde beispielsweise mit einer Hamilton-Spritze oder mit einer Schlauchpumpe mit Kanüle mit der folgenden Wirkstofflösung (2ml) befüllt. Nach dem Befüllen wurde der Befüllungsspalt verschweißt . Befüllte transdermale therapeutische Systeme wurden mit Hilfe einer Stanze ausgestanzt. Zur Fixierung des Systems wird auf die Membran eine ringförmige Kleberschicht, die mit einer Abziehfolie versehen ist, kaschiert.
Zusammensetzung der Wirkstofflösung im TTS :
Pramipexol Dihydrochlorid 28 mg
Copherol 175 mg
Propylenglykol 311 mg
Ethanol abs . 486 mg
Bestimmung der Permeation von Ropinirol in vitro durch Mäusehaut
Apparatur für die Hautpermeation:
Zellen: modifizierte Durchflußzelle
Haut: Hairless mouse von weiblichen Mäusen
Akzeptormedium: 0,9 % Natriumchlorid + 0,05 % Natriumazid,
60 ml pro Zelle
Permeationstemp. : 32 °C ± 0,5 °C
Die Wirkstoffkonzentrationen werden dann nach dem Probenzug mittels HPLC bestimmt.
Figure imgf000013_0001
Beispiel 3
Herstellung eines erfindungsgemäßen Reservoir-TTS mit Ropinirol
Das Reservoir-TTS wird aus einer Trägerfolie, einer microporösen Polyethylenmembran (DSM Solupor 10P05A) , einer ringförmigen Kleberschicht und einer Abziehfolie aus PET hergestellt. Das Reservoir liegt zwischen der Trägerfolie und der Membran. Hierfür wird die Membran mit Hilfe einer Siegelmaschine (mit Schweißring) mit einer Trägerfolie aus Polyester (aluminiumbedampft mit Polyolefin-Siegelschicht
(heißsiegelfähig)) derart verschweißt, daß ein Spalt zum Einfüllen einer Wirkstofflösung zurückblieb. Das befüllbare transdermale therapeutische System (Leer-TTS) wurde beispielsweise mit einer Hamilton-Spritze oder mit einer Schlauchpumpe mit Kanüle mit der folgenden Wirkstofflösung
(2ml) befüllt. Nach dem Befüllen wurde der Befüllungsspalt verschweißt. Befüllte transdermale therapeutische Systeme wurden mit Hilfe einer Stanze ausgestanzt. Zur Fixierung des Systems wird auf die Membran eine ringförmige Kleberschicht, die mit einer Abziehfolie versehen ist, kaschiert.
Zusammensetzung der Wirkstofflösung im TTS : Ropinirol : gesättigte Lösung
Isopropylmyristat : 18 Gew.%
Propylenglycol : 32 Gew. %
Ethanol abs . : 50 Gew.%
Bestimmung der Permeation von Ropinirol in vitro durch Mäusehaut Apparatur für die Hautpermeation:
Zellen: modifizierte Durchflußzelle
Haut : Hairless mouse von weiblichen Mäusen
Akzeptormedium: 0,9 % Natriumchlorid + 0,05 % Natriumazid,
60 ml pro Zelle
Permeationstemp. : 32 °C ± 0,5 °C
Die Wirkstoffkonzentrationen werden dann nach dem Probenzug mittels HPLC bestimmt.
Figure imgf000015_0001

Claims

Patentansprüche ;
Transdermales therapeutisches System (TTS) zur Verabreichung eines oder mehrerer Wirkstoffe aus der folgenden Gruppe: Pramipexol, Ropinirol, pharmazeutisch unbedenkliches Pramipexol-Salz, pharmazeutisch unbedenkliches Ropinirol-Salz, pharmazeutisch unbedenkliches Pramipexol-Derivat und pharmazeutisch unbedenkliches Ropinirol-Derivat ; wobei das System umfaßt :
(i) eine wirkstoffundurchlässige Deckschicht,
(ii) ein Reservoir oder Reservoirschicht mit einem Gehalt an Wirkstoff,
(iii) eine semipermeable Membran,
(iv) eine Klebemittelschicht für den Hautkontakt des Systems und
(v) eine abziehbare Schutzschicht.
2. System nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch ein oder mehrere Salze von Pramipexol und/oder Ropinirol, die durch eine Reaktion von Pramipexol, Ropinirol, einem Pramipexol-Derivat oder Ropinirol-Derivat mit einer Säure aus folgender Gruppe erhältlich sind: anorganische Säuren, insbesondere Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure,- organische Säuren, vorzugsweise Carbonsäuren, insbesondere Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Cyclohexansulfaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure und Pamoatsäure .
3. System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch ein oder mehrere Solvate, die durch eine Reaktion von Pramipexol, Ropinirol, einem Pramipexol-Salz, einem Ropinirol-Salz, einem Pramipexol-Derivat oder einem Ropinirol-Derivat mit einem Solvatbildner erhältlich sind, beispielsweise mit Wasser oder Alkohol, insbesondere Ethylalkohol .
4. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch ein Salz einer anorganischen oder organischen Säure als Wirkstoff, gegebenenfalls als Solvat, wobei das System, insbesondere das Reservoir oder die Reservoirschicht, keine Base zur Neutralisation der Säure umfaßt .
5. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Reservoir oder die Reservoirschicht frei von anorganischen Mineralsalzen ist.
6. System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das (die) Reservoir (schicht) einen oder mehrere Wirkstoffträger, Permeationsförderer, Lösungsvermittler, Stabilisatoren, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Verdickungsmittel und/oder übliche Membransystem- und/oder Reservoirpflaster-Hilfsmittel enthält .
7. System nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch niedermolekulare ein- oder mehrwertige Alkohole, insbesondere Ethanol und/oder Propylenglycol, Ester, insbesondere Isopropylmyristat , oder deren Gemische oder deren wäßrige Gemische als Wirkstoffträger.
8. System nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das System Chelatbildner und/oder Antioxidantien als Stabilisatoren enthält .
9. System nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch Dinatrium- Ethylendiamintetraessigsäure, Kaliumeitrat und/oder Natriumeitrat als Chelatbildner.
10. System nach Anspruch 8 und/oder 9, gekennzeichnet durch Vitamin E, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Ascorbinsäure und/oder Ascorbylpalmitat als Antioxidantien.
11. System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Membran um eine die Freisetzung des Wirkstoffs kontrollierende Membran handelt.
12. System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch eine Klebemittelschicht, die flächendeckend oder ringförmig auf der Membran ausgebildet ist .
13. System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch eine Klebemittelschicht, die ein druckempfindliches Klebemittel, insbesondere ein Klebemittel auf Acrylatbasis oder Siliconbasis, vorzugsweise ein Polyacrylatdruckhaft-Klebemittel, umfaßt oder daraus besteht.
14. System nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyacrylatdruckhaftklebe-Mittel alkoholresistent ist.
PCT/EP2002/008393 2001-07-30 2002-07-26 Transdermales therapeutisches system (reservoir-tts) zur anwendung von pramipexol und ropinirol WO2003011291A1 (de)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02767267A EP1414448A1 (de) 2001-07-30 2002-07-26 Transdermales therapeutisches system (reservoir-tts) zur anwendung von pramipexol und ropinirol
CA002455852A CA2455852A1 (en) 2001-07-30 2002-07-26 Transdermal therapeutic system (reservoir-tts) for using pramipexole and ropinirole
US10/485,043 US20040253299A1 (en) 2001-07-30 2002-07-26 Transdermal therapeutic system (reservoir-tts) for using pramipexole and ropinirole

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10137162.4 2001-07-30
DE10137162A DE10137162A1 (de) 2001-07-30 2001-07-30 Matrixkontrolliertes transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Pramiprexol und Ropinirol

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2003011291A1 true WO2003011291A1 (de) 2003-02-13

Family

ID=7693642

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2002/008393 WO2003011291A1 (de) 2001-07-30 2002-07-26 Transdermales therapeutisches system (reservoir-tts) zur anwendung von pramipexol und ropinirol

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20040253299A1 (de)
EP (1) EP1414448A1 (de)
CA (1) CA2455852A1 (de)
DE (1) DE10137162A1 (de)
WO (1) WO2003011291A1 (de)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005011687A1 (de) * 2003-07-23 2005-02-10 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches system mit dem wirkstoff pramipexol
WO2008001204A3 (en) * 2006-06-29 2008-04-03 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal compositions of pramipexole having enhanced permeation properties
WO2009003466A1 (de) * 2007-07-04 2009-01-08 Acino Ag Reservoirsystem mit verschlossener membran
WO2009112167A1 (de) * 2008-03-11 2009-09-17 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches system mit stabilisierter membran

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10053397A1 (de) 2000-10-20 2002-05-02 Schering Ag Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen
DE10060852A1 (de) * 2000-12-06 2002-06-20 Hexal Ag Absorptionsmittel und Kanalbildner enthaltende wirkstoffundurchlässige Deckschicht oder abziehbare Schutzschicht eines transdermalen therapeutischen Systems
WO2006028863A1 (en) * 2004-09-01 2006-03-16 Nexmed Holdings, Inc. Transdermal antiemesis delivery system, method and composition therefor
KR100764679B1 (ko) * 2005-07-22 2007-10-09 익수제약 주식회사 파록세틴을 함유하는 경피투여용 패취제
TW200815045A (en) * 2006-06-29 2008-04-01 Jazz Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of ropinirole and methods of use thereof
WO2008001200A2 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal composition having enhanced color stability
US20150005720A1 (en) * 2006-07-18 2015-01-01 E Ink California, Llc Electrophoretic display
KR101292768B1 (ko) * 2010-04-23 2013-08-05 아이큐어 주식회사 경피 흡수 제제
CN102985082A (zh) 2010-04-30 2013-03-20 帝国制药美国公司 丙炔基氨基茚满透皮组合物
WO2012129429A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 Teikoku Pharma Usa, Inc. Transdermal compositions comprising an active agent layer and an active agent conversion layer
EP2776020B1 (de) 2011-11-09 2019-09-11 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Verfahren zur behandlung von neoplasmen der haut
SG11201502681WA (en) 2012-11-02 2015-05-28 Teikoku Pharma Usa Inc Propynylaminoindan transdermal compositions
WO2014188329A2 (en) * 2013-05-20 2014-11-27 Mylan, Inc. Transdermal therapeutic system for extended dosing of pramipexole in treating neurological disorders
EP3111935A4 (de) * 2014-02-27 2017-03-15 Medrx Co., Ltd. Pramipexolhaltiges transdermales pflaster zur behandlung von neurodegenerativen erkrankungen
CN111904950B (zh) * 2019-05-07 2023-05-05 上海京新生物医药有限公司 一种普拉克索透皮贴剂
US20220117959A1 (en) * 2020-10-16 2022-04-21 Vici Health Sciences LLC Liquid pharmaceutical compositions
WO2022091925A1 (ja) * 2020-10-29 2022-05-05 久光製薬株式会社 ロピニロール含有貼付剤及びロピニロールの皮膚透過性向上方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0428038A2 (de) * 1989-11-09 1991-05-22 Boehringer Ingelheim Kg Transdermale Applikation von 2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol
US5462744A (en) * 1989-12-01 1995-10-31 Boehringer Ingelheim Kg Transdermal system for the administration of pharmacological compounds under pH-controlled conditions
WO1996039136A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Smithkline Beecham Plc Transdermal formulation comprising ropinirole
WO1997011696A1 (en) * 1995-09-29 1997-04-03 Cygnus, Inc. Transdermal administration of ropinirole and analogs thereof
WO1999049853A1 (de) * 1998-03-30 1999-10-07 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Feuchtigkeitsaktivierbares therapeutisches system
EP1027889A2 (de) * 1991-05-18 2000-08-16 Schering Aktiengesellschaft Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Ergolin-Derivate
WO2001041763A1 (en) * 1999-12-10 2001-06-14 University Of Cincinnati Treatment of addiction disorders

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE60941B1 (en) * 1986-07-10 1994-09-07 Elan Transdermal Ltd Transdermal drug delivery device
US5656286A (en) * 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US4956171A (en) * 1989-07-21 1990-09-11 Paco Pharmaceutical Services, Inc. Transdermal drug delivery using a dual permeation enhancer and method of performing the same
US5232702A (en) * 1991-07-22 1993-08-03 Dow Corning Corporation Silicone pressure sensitive adhesive compositons for transdermal drug delivery devices and related medical devices
CN1116900C (zh) * 1993-05-19 2003-08-06 久光制药株式会社 溶剂及含有该溶剂的外用制剂
US5739869A (en) * 1993-09-10 1998-04-14 Figaro, Inc. Electronic libretto display apparatus and method
US20040044080A1 (en) * 1997-10-28 2004-03-04 Place Virgil A. Treatment of dyspareunia with topically administered nitroglycerin formulations
US6586000B2 (en) * 1999-12-16 2003-07-01 Dermatrends, Inc. Hydroxide-releasing agents as skin permeation enhancers
US6719997B2 (en) * 2000-06-30 2004-04-13 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of pharmacologically active amines using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers
US6582724B2 (en) * 1999-12-16 2003-06-24 Dermatrends, Inc. Dual enhancer composition for topical and transdermal drug delivery
US6277875B1 (en) * 2000-07-17 2001-08-21 Andrew J. Holman Use of dopamine D2/D3 receptor agonists to treat fibromyalgia
DE10137082A1 (de) * 2001-07-28 2003-02-13 Hexal Ag Matrixkontrolliertes transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Pramiprexol und Ropinirol

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0428038A2 (de) * 1989-11-09 1991-05-22 Boehringer Ingelheim Kg Transdermale Applikation von 2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol
US5112842A (en) * 1989-11-09 1992-05-12 Boehringer Ingelheim Kg Transdermal administration of 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole
US5462744A (en) * 1989-12-01 1995-10-31 Boehringer Ingelheim Kg Transdermal system for the administration of pharmacological compounds under pH-controlled conditions
EP1027889A2 (de) * 1991-05-18 2000-08-16 Schering Aktiengesellschaft Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Ergolin-Derivate
WO1996039136A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Smithkline Beecham Plc Transdermal formulation comprising ropinirole
WO1997011696A1 (en) * 1995-09-29 1997-04-03 Cygnus, Inc. Transdermal administration of ropinirole and analogs thereof
US5807570A (en) * 1995-09-29 1998-09-15 Cygnus, Inc. Transdermal administration of ropinirole and analogs thereof
WO1999049853A1 (de) * 1998-03-30 1999-10-07 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Feuchtigkeitsaktivierbares therapeutisches system
DE19814087A1 (de) * 1998-03-30 1999-10-14 Lohmann Therapie Syst Lts Feuchtigkeitsaktivierbares therapeutisches System
WO2001041763A1 (en) * 1999-12-10 2001-06-14 University Of Cincinnati Treatment of addiction disorders

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005011687A1 (de) * 2003-07-23 2005-02-10 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches system mit dem wirkstoff pramipexol
JP2006528144A (ja) * 2003-07-23 2006-12-14 エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー プラミペキソール活性剤を含む経皮治療システム
JP4925823B2 (ja) * 2003-07-23 2012-05-09 エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー プラミペキソール活性剤を含む経皮治療システム
WO2008001204A3 (en) * 2006-06-29 2008-04-03 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal compositions of pramipexole having enhanced permeation properties
WO2009003466A1 (de) * 2007-07-04 2009-01-08 Acino Ag Reservoirsystem mit verschlossener membran
WO2009112167A1 (de) * 2008-03-11 2009-09-17 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches system mit stabilisierter membran
US8882729B2 (en) 2008-03-11 2014-11-11 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag Transdermal therapeutic system having stabilized membrane

Also Published As

Publication number Publication date
US20040253299A1 (en) 2004-12-16
CA2455852A1 (en) 2003-02-13
EP1414448A1 (de) 2004-05-06
DE10137162A1 (de) 2003-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2003011291A1 (de) Transdermales therapeutisches system (reservoir-tts) zur anwendung von pramipexol und ropinirol
EP1301179B1 (de) Transdermales therapeutisches system mit hochdispersem siliziumdioxid
DE4301783C1 (de) Transdermales therapeutisches System mit Galanthamin als wirksamem Bestandteil
EP0377147B1 (de) Transdermales therapeutisches System mit Physostigmin als wirksamem Bestandteil und Verfahren zu seiner Herstellung
EP0813865B1 (de) Wirkstoffpflaster
EP0376067B1 (de) Transdermales therapeutisches System mit Physostigmin als wirksamen Bestandteil und Verfahren zu seiner Herstellung
WO2003015779A2 (de) Matrixkontrolliertes transdermales therapeutisches system zur anwendung von pramipexol und ropinirol
US7247315B2 (en) Compositions and medical device for transdermal delivery of a drug and methods of making and using same
US20060286160A1 (en) Nicotine transdermal delivery system
DE60311449T2 (de) Transdermales therapeutisches system mit zwei übereinanderliegenden matrixschichten, die verschiedene affinitäten zum enthaltenen wirkstoff ausweisen
DE19906977C1 (de) Desoxypeganin-TTS und seine Verwendung
EP1792611A1 (de) Matrixkontrolliertes transdermales System für stabile Derivate der ACE-Hemmer
EP1827398A2 (de) Transdermales therapeutisches system mit aktivierbarer übersättigung und kontrollierter permeationsförderung
EP0910379A1 (de) Pflaster zur transdermalen anwendung von pergolid
EP1085858B1 (de) Transdermales therapeutisches system zur anwendung von candesartan
EP1959938A2 (de) Matrixkontrolliertes transdermales system mit salzen der ace-hemmer-dicarbonsäuren
EP0742716B1 (de) Pharmazeutische zusammensetzung zur systemischen transdermalen verabreichung mit dem wirkstoff morphin-6-glucuronid
WO2001003678A2 (de) Transdermales therapeutisches system zur anwendung von tolterodin
EP2366388A1 (de) Nicht-okklusives transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Buprenorphin
DE4229230C2 (de) Transdermales therapeutisches System mit Pentetrazol als Wirkstoff
DE60108870T2 (de) Transdermales Verabreichungssystem für die Behandlung von Harnwegserkrankungen
EP3725301A1 (de) Transdermales darreichungssystem mit aromatasehemmer in übersättigter matrix
EP3725300A1 (de) Transdermales darreichungssystem mit aromatasehemmer
EP1147768A1 (de) Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Dofetilid

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA US UZ VN YU ZA

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DK EE ES FI FR GB GR IE IT LU MC PT SE SK TR BF BJ CF CG CI GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2002767267

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2455852

Country of ref document: CA

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2002767267

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10485043

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: JP

点击 这是indexloc提供的php浏览器服务,不要输入任何密码和下载