WO2003007984A1 - Verwendung von thrombin-inhibitoren zur behandlung von arthritis - Google Patents
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Definitions
- thrombin inhibitors which inhibit the catalytic domain of thrombin but do not block the exosite domain of thrombin show favorable effects in a pharmacological arthritis model.
- throombin inhibitors which additionally inhibit the enzyme trypsin have particularly favorable effects.
- the present invention thus relates to a method for the prevention and / or treatment of diseases of the rheumatic / arthritic type in humans or in mammals, comprising the administration of an effective amount of a thrombin inhibitor which, although inhibiting the catalytic domain of the protease thrombin, does not blocked the thrombin exosite domain to a patient in need of such treatment.
- Rheumatic / arthritic diseases include: acute and chronic arthritis, activated arthrosis, rheumatoid arthritis (chronic polyarthritis), osteoarthritis and ankylosing spondylitis (Bmürew-Strümpell-Marie disease).
- a preferred object of the method according to the invention comprises the administration of an effective amount of a thrombin inhibitor, which additionally inhibits the protease trypsin, to a patient in need of such treatment.
- thrombin inhibitors which thrombin according to the "Handbook of Proteolytic Enzymes", Eds .: A.J. Barrett, N.D. Rawlings and J.F. Woessner, Academic Press, London 1998, described an enzyme inhibition method with a Ki of less than 200 nM, preferably less than 20 nM, and at the same time trypsin according to the test described in the same publication with a Ki of less than 500 nM, preferably of less than 150 nM, inhibit, for example
- BIBR 953 prodrug forms likewise described in WO 98/37075, in particular from BIBR 1048 (1-methyl-2- [N- [4- (Nn-hexyloxycarbonylamidino) phenyl] aminomethyl] benzimidazole-5 -yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide)
- melagatran prodrug form or from a melagatran prodrug form, in particular the orally active prodrug form ximelagatran (H-376/95; JI Weitz, J. Hirsch; New Anticoagulant Drugs, Chest, 2001, Vol. 119, No.1 Suppl., 95S -107S)
- prodrug forms of BIBR 953 and of melagatran are to be understood as meaning those derivatives of these compounds which contain one or more residues which can be split off in vivo, in particular a group which can be converted into a carboxy group in vivo or / and a residue which can be split off from an imino or amino group in vivo.
- Prodrug forms which contain two such residues represent so-called double prodrugs.
- a convertible in vivo into a carboxy group is, for example Hydroxmethyloeuvre, an esterified carboxy group with an alcohol in which the alcoholic moiety is preferably a C 1 6 alkanol, a phenyl-C., 3 -alkanol, a
- C 1 3 -alkyl groups can be substituted, a C 5 8 -cycloalkanol in which a methylene group in the 3- or 4-position by an oxygen atom or by an optionally by a C 1 3 -alkyl, phenyl-C, 3 -alkyl -, Phenyl-C, 3 -alkoxycarbonyl- or C 2 6 -alkanoyl group substituted imino group is replaced and the
- Cycloalkanol part can additionally be substituted by one or two C, 3 -alkyl groups, a C 4 7 -cycloalkenol, a C 3 5 -alkenol, a phenyl-C 3 5 -alkenol, a C 3 5 -alkinol or phenyl-C 3 5 alkynol with the proviso that no bond to the oxygen atom originates from a carbon atom which carries a double or triple bond, a C 3 -C 8 -cycloalkyl-C, 3- alkanol, a bicycloalkanol with a total of 8 to 10
- Carbon atoms, which in the bicycloalkyl part can additionally be substituted by one or two C 3 alkyl groups, a 1, 3-dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol or an alcohol of the formula
- R 1 is a C 8 -alkyl, C 5 7 -cycloalkyl, phenyl or phenyl-C, 3- alkyl group,
- R 2 is a hydrogen atom, a C 1 3 alkyl, C 5 7 cycloalkyl or phenyl group and
- R represents a hydrogen atom or a Cj _3-alkyl group, or under a residue which can be split off from an imino or amino group in vivo, for example a hydroxyl group, an acyl group such as a benzoyl or pyridinoyl group optionally substituted by a C 3 alkyl group, for example the benzoyl, p-ethylbenzoyl, p- Isopropyl-benzoyl or nicotinoyl group, or a C, 16 -alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or
- Hexanoyl group an allyloxycarbonyl group, a C 1 16 alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.
- Phenylpropoxycarbonyl group a C, 3- alkylsulfonyl-C 2 ⁇ -alkoxycarbonyl
- Preferred prodrug residues for a carboxy group are, for example, a C 6 -alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propyloycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, n-butyloxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, n-hexyloxycarbonyl or cyclohexyloxycarbonyl group or a phenyl -C., 3 -alkoxycarbonyl group such as the benzyloxycarbonyl group.
- a C 6 -alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propyloycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, n-butyloxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, n-hexyloxycarbonyl or cyclohexyloxycarbonyl group or
- Preferred radicals which can be split off from an imino or amino group are, for example, the hydroxyl group, a C, g -alkoxycarbonyl group such as that
- Phenylcarbonyl group such as the benzoyl or 4-ethyl-benzoyl group, a pyridinoyl group such as the nicotinoyl group, a C, 3- alkylsulfonyl-nC 2 3 -alkoxycarbonyl or C 1 3 -alkoxy-C 2 3 -alkoxy-C 2 ⁇ -alkoxycarbonyl group such as the 2-methylsulfonylethoxycarbonyl or 2- (2-ethoxy) ethoxycarbonyl group.
- the active substance BIBR 953 inhibits thrombin with a Ki value of 4.5 +0.2 nM and trypsin with a Ki value of 50.3 ⁇ 0.3 nM (J.-M. Stassen et al., Identification and in vitro characterization of BIBR 953 ZW, a novel synthetic low molecular weight direct thrombin inhibitor, XVIII congress of The International Society on Thrombosis and Haemostasis, Paris, July 6-12, 2001).
- the prodrug BIBR 1048 is preferably administered per os, which is cleaved after absorption in the organism and releases the active substance BIBR 953 as the main cleavage product.
- Another object of the present invention is the use of thrombin inhibitors which, although inhibit the catalytic domain of the protease thrombin, but do not block the composite domain of thrombin, for the production of a medicament for the prevention and / or treatment of diseases of the rheumatic / arthritic type in humans and mammals,
- thrombin inhibitors which additionally inhibit the protease trypsin
- thrombin inhibitors the thrombin according to the method described in "Handbook of Proteolytic Enzymes", Eds .: AJ Barrett, ND Rawlings and JF Woessner, Academic Press, London 1998, with a Ki value of less than 200 nM, preferably less than 20 nM, and at the same time inhibit trypsin according to the test described in the same publication with a Ki value of less than 500 nM, preferably less than 150 nM, for example of BIBR 953 or a BIBR 953 prodrug form, in particular the orally active prodrug form BIBR 1048,
- melagatran or a melagatran prodrug form in particular the orally active prodrug form ximelagatran (H 376/95),
- the active compounds can be administered orally, buccally, parenterally, by inhalation-atomization, rectally or topically, with oral administration being preferred for the prodrug forms.
- Parenteral administration can include subcutaneous, intravenous, and intramuscular injections and infusion techniques.
- the active compounds can also be used in monotherapy or in combination with conventional analgesics / anti-rheumatic drugs known in the art, for example in combination with aceclofenac, acemetacin, acetylsalicylic acid, azathioprine, celecoxib, diciofenac, diflunisal, fenbufen, fenoprofen, ibuprofrofen, flurbrofen, and Indomethacin, ketoprofen, leflunomide, lornoxicam, mefenamic acid, meloxicam, naproxen, phenylbutazone, piroxicam, sulfasalazine, zomepirac or their pharmaceutically acceptable salts.
- the invention therefore furthermore relates to a product comprising an effective amount of a thrombin inhibitor which, although inhibiting the catalytic domain of the protease thrombin, but not blocking the exosite domain of thrombin, and an effective amount of an analgesic or anti-rheumatic as a combination preparation for simultaneous use , separate or time-graded application in the prevention and / or treatment of diseases of the rheumatic / arthritic type, as well the use of a thrombin inhibitor which, although inhibiting the catalytic domain of the protease thrombin, but not blocking the exosite domain of thrombin, in combination with an effective amount of an analgesic or anti-rheumatic, for the preparation of the combination preparation mentioned above.
- a thrombin inhibitor which, although inhibiting the catalytic domain of the protease thrombin, but not blocking the exosite domain of thrombin, in combination with an effective amount of an analgesic or anti-
- thrombin inhibitors or their prodrugs already mentioned above are preferably used in the product according to the invention.
- Analgesics / anti-rheumatic drugs are given, for example, in Physician's Desk Reference, 35th Edition, 1981; The Merck Index on CD-ROM, version 12: 3, Merck & Co. Inc., Whitehouse Station, NJ, USA, published on CD-ROM by Chapman & Hall / CRC, 1999; Cutting's Handbook of Pharmacology, 6th Edition, Ed. TZ Csacky, MD, Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Chapter 49: 538-550; and Rote Liste ® 1999, Editio Cantor Verlag Aulendorf.
- the dosage of the above-mentioned thrombin inhibitors required to achieve a corresponding effect in monotherapy is expediently 0.01 to 3.0 mg / kg, preferably 0.03 to 1.0 mg / kg in the case of intravenous administration, and 0.03 to 30 mg / kg in the case of oral administration of the aforementioned prodrugs, preferably 0.1 to 10 mg / kg, each 1 to 4 times a day.
- a dosage unit can be, for example, for the following analgesics / anti-rheumatics in combination with thrombin inhibitors: 100 - 500 mg diflunisal, 100 - 400 mg fenbufen, 50 - 100 mg fenoprofen, 25 - 100 mg flurbiprofen, 50 - 400 mg ibuprofen, 125 - 500 mg naproxen, 10 - 20 mg piroxicam, 5 - 20 mg meloxicam, 125 - 250 mg mefenamic acid, 25 - 50 mg ketoprofen, 25 - 100 mg zomepirac sodium.
- thrombin inhibitors can optionally be used in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, e.g. with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or suitable substances containing fat such as hard fat , work into common galenical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions or suppositories.
- inert customary carriers and / or diluents e.g. with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water
- the active ingredients can be administered orally in a wide variety of different dosage forms, for example together with various pharmaceutically acceptable inert carriers in the form of tablets, capsules, lozenges, cookies, hard candies, powders, atomizers, aqueous suspensions, elixirs, syrups and the like be formulated.
- Such carriers include, for example, solid diluents or fillers, sterile aqueous media and various non-toxic organic solvents.
- such oral formulations can be sweetened and / or flavored in a suitable manner with the aid of various agents usually used for this purpose.
- the active ingredients are present in such oral dosage forms with concentration levels whose range, based on the total composition, ranges from about 0.5% by weight to about 90% by weight in amounts sufficient to give the desired dosage units.
- Other suitable dosage forms for the active ingredients include controlled release formulations and devices that are well known to those skilled in the art.
- solutions of the active ingredients in sesame or peanut oil or in aqueous propylene glycol, as well as sterile aqueous solutions of the corresponding pharmaceutically acceptable salts can be used.
- Such aqueous solutions should, if necessary, be suitably buffered and the liquid diluent made isotonic with sufficient salt or glucose.
- aqueous solutions are particularly suitable for the purpose of intravenous, intramuscular and subcutaneous injections.
- the sterile aqueous media used are easy to obtain using common techniques well known to those skilled in the art.
- distilled water is commonly used as the liquid thinner, and the final preparation is passed through a suitable bacterial filter, such as a sintered glass or diatomaceous earth or unglazed porcelain filter.
- Preferred filters of this type include the Berkefeld, Chamberland and asbestos disk metal Seitz filters, in which the fluid is sucked into a sterile container with the aid of a suction pump.
- the necessary procedural steps should be taken to ensure that the end products are preserved in a sterile condition.
- the dosage form of the particular compound or compounds may include, for example, solutions, lotions, ointments, creams, gels, suppositories, sustained rate release formulations and devices therefor.
- Such dosage forms include the particular compound or compounds and may include ethanol, water, penetrants and inert carriers such as gel generators, mineral oil, emulsifiers, benzyl alcohol and the like.
- Test animals Female mice (170 B10.RIII; Jackson Laboratory) were used as test animals. The animals were 10 to 12 weeks old at the start of the experiment.
- Lyophilized native collagen type II (Cll) from pigs was dissolved overnight at 4 ° C in 0.01 N acetic acid to a concentration of 2 mg / ml. This collagen solution was then emulsified in a 1: 1 ratio with Freund 's adjuvant containing 2 mg / ml Mycobacterium tuberculosis (strain H37Ra). On day 0, all test animals received an intradermal injection of 100 ⁇ l of this emulsion in the tail. Beginning on day 12 after immunization, all animals showed clinical signs of arthritis (limb erythema and edema). The test substance was then administered to the animals in various doses per os for a period of several weeks.
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Abstract
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Vorbeugung oder/und Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen/arthritischen Formenkreises beim Menschen oder bei Säugetieren, umfassend die Verabreichung eines Thrombin-Inhibitors, der die katalytische Domäne der Protease Thrombin inhibiert, nicht jedoch die Exosite Domain von Thrombin blockiert und vorzugsweise zusätzlich die Protease Trypsin inhibiert, die Verwendung derartiger Thrombin-Inhibitoren zur Herstellung entsprechender Arzneimittel, Erzeugnisse umfassend derartige Thrombin-Inhibitoren in Kombination mit einem Analgetikum oder Antirheumatikum sowie deren Herstellung.
Description
Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung von Arthritis
In der Publikation „Ainelioration of collagen-induced arthritis by thrombin inhibition" (I. Marty et al., The Journal of Clinical Investigation, 2001 , Vol. 107, (5), 631-640) wird beschrieben, daß der Thrombin-Inhibitor PEG-Hirudin in einem Arthritis-Modell an der Maus günstige Effekte aufweist. Unter anderem wird der pharmakologische Effekt darauf zurückgeführt, daß PEG-Hirudin nicht nur das katalytisch akive Zentrum von Thrombin inhibiert, sondern auch die sogenannte Exosite Domain blockiert, die für die chemotaktische und mitogene Wirkung von Thrombin verantwortlich ist (R. Bar-Shavit et al., Monocyte Chemotaxis: Stimulation by specific exosite region in thrombin, Science, 1983, Vol. 220, 728-731 ).
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Thrombin-Inhibitoren, die zwar die katalytische Domäne von Thrombin inhibieren, nicht jedoch die Exosite Domain von Thrombin blockieren, günstige Effekte in einem pharmakologischen Arthritis-Modell zeigen. Besonders günstige Effekte zeigen solche Thrombin-Inhibitoren, die zusätzlich das Enzym Trypsin inhibieren.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur Vorbeugung oder/und Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen/arthritischen Formenkreises beim Menschen oder bei Säugetieren, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge eines Thrombin-Inhibitors, der zwar die katalytische Domäne der Protease Thrombin inhibiert, nicht jedoch die Exosite Domain von Thrombin blockiert, an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.
Unter Erkrankungen des rheumatischen/arthritischen Formenkreises sind insbesondere zu nennen: akute und chronische Arthritis, aktivierte Arthrosen, rheumatoide Arthritis (chronische Polyarthritis), Osteoarthritis und Spondylitis ankylosans (Bechterew-Strümpell-Marie-Krankheit).
Ein bevorzugter Gegenstand des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst die Verabreichung einer wirksamen Menge eines Thrombin-Inhibitors, der zusätzlich die Protease Trypsin inhibiert, an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.
Besonders geeignet zur Vorbeugung oder/und Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen/arthritischen Formenkreises ist die Verabreichung solcher Thrombin- Inhibitoren, die Thrombin gemäß der in "Handbook of Proteolytic Enzymes", Eds.: A.J. Barrett, N.D. Rawlings und J.F. Woessner, Academic Press, London 1998, beschriebenen Methode zur Enzymhemmung mit einem Ki-Wert von unter 200 nM, vorzugsweise von unter 20 nM, und gleichzeitig Trypsin gemäß dem in derselben Publikation beschriebenen Test mit einem Ki-Wert von unter 500 nM, vorzugsweise von unter 150 nM, hemmen, beispielsweise
die Verabreichung der in der WO 98/37075 beschriebenen Substanz BIBR 953 (1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yI-carbonsäure-N-(2- pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid)
oder von einer der ebenfalls in der WO 98/37075 beschriebenen BIBR 953-Prodrug- Formen, insbesondere von BIBR 1048 (1-Methyl-2-[N-[4-(N-n- hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2- pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid)
von Melagatran (D. Gustafsson, et al., The Direct Thrombin Inhibitor Melagatran and its Oral Prodrug H 376/95: Intestinal Absorption Properties, Biochemical and Pharmacodynamic Effects, Thromb. Res. 2001 , Vol 101 (3), 171-181)
oder von einer Melagatran-Prodrug-Form, insbesondere der oral wirksamen Prodrug- Form Ximelagatran (H-376/95; J. I. Weitz, J. Hirsch; New Anticoagulant Drugs, Chest, 2001 , Vol. 119, No.1 Suppl., 95S-107S)
sowie deren physiologisch verträglicher Salze, insbesondere von
BIBR 953 und BIBR 1048 sowie deren physiologisch verträglicher Salze.
Unter den Prodrug-Formen von BIBR 953 und von Melagatran sind solche Derivate dieser Verbindungen zu verstehen, die einen oder mehrere in-vivo abspaltbare Reste enthalten, insbesondere eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe
oder/und einen von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest. Prodrug-Förmen, die zwei derartige Reste enthalten, stellen sogenannte Doppel- Prodrugs dar.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C1 6-Alkanol, ein Phenyl-C., 3-alkanol, ein
C3 9-Cycloalkanol, wobei ein C5 8-Cycloalkanol zusätzlich durch eine oder zwei
C1 3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5 8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1 3-Alkyl-, Phenyl-C, 3-alkyl-, Phenyl-C, 3-alkoxycarbonyl- oder C2 6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der
Cycloalkanolteil zusätzlich durch eine oder zwei C, 3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4 7-Cycloalkenol, ein C3 5-Alkenol, ein Phenyl-C3 5-alkenol, ein C3 5-Alkinol oder Phenyl-C3 5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3 8-Cycloalkyl-C, 3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10
Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C, 3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1 ,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel
R1-CO-0-(R2CR3)-OH,
in dem R1 eine C, 8-Alkyl-, C5 7-CycIoalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C, 3-alkylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, eine C1 3-Alkyl-, C5 7-CycIoalkyl- oder Phenylgruppe und
R ein Wasserstoffatom oder eine C-j _3-Alkylgruppe darstellen,
oder unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie eine gegebenenfalls durch eine C, 3-Alkylgruppe substituierte Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe, z.B. die Benzoyl-, p-Ethyl-benzoyl-, p-lsopropyl-benzoyl- oder Nicotinoylgruppe, oder eine C, 16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder
Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine C1 16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl- C, 6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder
Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C, 3-Alkylsulfonyl-C2^-alkoxycarbonyl-,
C1 3-Alkoxy-C2^-alkoxy-C2 4-alkoxycarbonyl- oder R3CO-0-(R4CR5)-0-CO-Gruppe, in der Ri bis R3 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
zu verstehen.
Bevorzugte Prodrug-Reste für eine Carboxygruppe sind beispielsweise eine C, 6-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propyloycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, n-Butyloxycarbonyl-, n-Pentyloxycarbonyl-, n-Hexyloxycarbonyl- oder Cyclohexyloxycarbonylgruppe oder eine Phenyl-C., 3-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonylgruppe.
Bevorzugte von einer Imino- oder Aminogruppe abspaltbare Reste sind beispielsweise die Hydroxygruppe, eine C, g-Alkoxycarbonylgruppe wie die
Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propyloxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, n-Butyloxycarbonyl-, n-Pentyloxycarbonyl-, n-Hexyloxycarbonyl-,
Cyclohexyloxycarbonyl-, n-Heptyloxycarbonyl-, n-Octyloxycarbonyl- oder n-Nonyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C, 3-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyl-
oxycarbonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C, 3-Alkylgruppe substituierte
Phenylcarbonylgruppe wie die Benzoyl- oder 4-Ethyl-benzoylgruppe, eine Pyridinoylgruppe wie die Nicotinoylgruppe, eine C, 3-Alkylsulfonyl- n-C2 3-alkoxycarbonyl- oder C1 3-Alkoxy-C2 3-alkoxy-C2^-alkoxycarbonylgruppe wie die 2-Methylsulfonylethoxycarbonyl- oder 2-(2-Ethoxy)-ethoxycarbonylgruppe.
Der Wirkstoff BIBR 953 inhibiert Thrombin mit einem Ki-Wert von 4.5 +0.2 nM und Trypsin mit einem Ki-Wert von 50.3 ±0.3 nM (J.-M. Stassen et al., Identification and in vitro characterization of BIBR 953 ZW, a novel synthetic low molecular weight direct thrombin inhibitor, XVIII congress of The International Society on Thrombosis and Haemostasis, Paris, 6.-12. Juli 2001 ). Bei dauerhafter, chronischer Anwendung wird vorzugsweise das Prodrug BIBR 1048 per os appliziert, welches nach der Resorption im Organismus gespalten wird und als Hauptspaltprodukt den Wirkstoff BIBR 953 freisetzt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Thrombin-Inhibitoren, die zwar die katalytische Domäne der Protease Thrombin inhibieren, nicht jedoch die Exosite Domain von Thrombin blockieren, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung oder/und Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen/arthritischen Formenkreises beim Menschen und bei Säugetieren,
vorzugsweise die Verwendung von Thrombin-Inhibitoren, die zusätzlich die Protease Trypsin inhibieren,
insbesondere die Verwendung solcher Thrombin-Inhibitoren, die Thrombin gemäß der in "Handbook of Proteolytic Enzymes", Eds.: A.J. Barrett, N.D. Rawlings und J.F. Woessner, Academic Press, London 1998, beschriebenen Methode zur Enzymhemmung mit einem Ki-Wert von unter 200 nM, vorzugsweise von unter 20 nM, und gleichzeitig Trypsin gemäß dem in derselben Publikation beschriebenen Test mit einem Ki-Wert von unter 500 nM, vorzugsweise von unter 150 nM, hemmen, beispielsweise
von BIBR 953 oder einer BIBR 953-Prodrug-Form, insbesondere der oral wirksamen Prodrug-Form BIBR 1048,
von Melagatran oder einer Melagatran-Prodrug-Form, insbesondere der oral wirksamen Prodrug-Form Ximelagatran (H 376/95),
sowie deren physiologisch verträglicher Salze, insbesondere von
BIBR 953 und BIBR 1048 sowie deren physiologisch verträglicher Salze.
Die Wirkstoffe können oral, bukkal, parenteral, durch Inhalations-Zerstäubung, rektal oder topisch verabreicht werden, wobei bei den Prodrug-Formen die orale Verabreichung bevorzugt wird. Eine parenterale Verabreichung kann subkutane, intravenöse, und intramuskuläre Injektionen und Infusionstechniken umfassen.
Femer können die Wirkstoffe in Monotherapie oder auch in Kombination mit üblichen, im Stand der Technik bekannten Analgetika/Antirheumatika eingesetzt werden, beispielsweise in Kombination mit Aceclofenac, Acemetacin, Acetylsalicylsäure, Azathioprin, Celecoxib, Diciofenac, Diflunisal, Fenbufen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Leflunomid, Lornoxicam, Mefenaminsäure, Meloxicam, Naproxen, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulfasalazin, Zomepirac oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist deshalb ein Erzeugnis, umfassend eine wirksame Menge eines Thrombin-Inhibitors, der zwar die katalytische Domäne der Protease Thrombin inhibiert, nicht jedoch die Exosite Domain von Thrombin blockiert, und eine wirksame Menge eines Analgetikums oder Antirheumatikums als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung in der Vorbeugung oder/und Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen/arthritischen Formenkreises, sowie
die Verwendung eines Thrombin-Inhibitors, der zwar die katalytische Domäne der Protease Thrombin inhibiert, nicht jedoch die Exosite Domain von Thrombin blockiert, in Kombination mit einer wirksamen Menge eines Analgetikums oder Antirheumatikums zur Herstellung des vorstehend genannten Kombinationspräparates.
In dem erfindungsgemäßen Erzeugnis werden vorzugsweise die bereits vorstehend besonders erwähnten Thrombin-Inhibitoren oder deren Prodrugs verwendet.
Chemische Strukturen, pharmakologische Aktivität, Nebeneffekte und Angaben über übliche Dosierungsbereichen zu den vorstehend genannten
Analgetika/Antirheumatika sind beispielsweise angegeben in Physician's Desk Reference, 35th Edition, 1981 ; The Merck Index on CD-ROM, Version 12:3, Merck & Co. Inc., Whitehouse Station, NJ, USA, veröffentlicht auf CD-ROM durch Chapman & Hall/CRC, 1999; Cutting's Handbook of Pharmacology, 6th Edition, Ed. T. Z. Csacky, M.D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Chapter 49:538-550; sowie Rote Liste® 1999, Editio Cantor Verlag Aulendorf.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung in Monotherapie erforderliche Dosierung der vorstehend genannten Thrombin-Inhibitoren beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0.01 bis 3.0 mg/kg, vorzugsweise 0.03 bis 1.0 mg/kg, und bei oraler Gabe der genannten Prodrugs 0.03 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich.
Für eine Kombinationstherapie kommen für die vorstehend genannten Analgetika/Antirheumatika die im Stand der Technik beschriebenen Dosierungen, beispielsweise beschrieben in Rote Liste® 2001 , Editio Cantor Verlag Aulendorf, in Betracht.
Eine Dosierungseinheit kann für die folgenden Analgetika/Antirheumatika in Kombination mit Thrombin-Inhibitoren beispielsweise betragen:
100 - 500 mg Diflunisal, 100 - 400 mg Fenbufen, 50 - 100 mg Fenoprofen, 25 - 100 mg Flurbiprofen, 50 - 400 mg Ibuprofen, 125 - 500 mg Naproxen, 10 - 20 mg Piroxicam, 5 - 20 mg Meloxicam, 125 - 250 mg Mefenaminsäure, 25 - 50 mg Ketoprofen, 25 - 100 mg Zomepirac-Natrium.
Die vorstehend genannten Thrombin-Inhibitoren lassen sich gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die Wirkstoffe können oral in einer breiten Vielfalt von verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, beispielsweise können sie zusammen mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Plätzchen, harten Bonbons, Pulvern, Zerstäubungen, wässrigen Suspensionen, Elixiren, Sirupen und dergleichen formuliert werden. Derartige Träger umfassen beispielsweise feste Verdünner oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel. Zudem können derartige orale Formulierungen auf geeignete Weise mit Hilfe von verschiedenen, üblicherweise für diesen Zweck eingesetzten Agenzien gesüsst und/oder aromatisiert sein. Im allgemeinen sind die Wirkstoffe in solchen oralen Dosierungsformen mit Konzentrationsspiegeln vorhanden, deren Bereich, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, von etwa 0.5 Gew.-% bis etwa Gew.-90 % reicht, in Mengen, die ausreichen, um die gewünschten Dosierungseinheiten zu ergeben. Andere geeignete Dosierungsformen für die Wirkstoffe umfassen Formulierungen zur kontrollierten Freisetzung und Vorrichtungen, die den Fachpersonen auf dem betreffenden Gebiet wohlbekannt sind.
Zu Zwecken der parenteralen Verabreichung sind Lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol verwendbar, sowie sterile wässrige Lösungen der entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Salze. Derartige wässrige Lösungen sollten nötigenfalls auf geeignete Weise gepuffert und der flüssige Verdünner mit genügend Salz oder Glucose isotonisch gemacht werden. Besonders eignen sich diese bestimmten wässrigen Lösungen zum Zwecke von intravenösen, intramuskulären und subkutanen Injektionen. In diesem Zusammenhang sind die verwendeten sterilen wässrigen Medien nach gängigen, den Fachpersonen wohlbekannten Techniken leicht zu erhalten. Beispielsweise wird gewöhnlich destilliertes Wasser als flüssiger Verdünner verwendet, und das Endpräparat wird durch einen geeigneten Bakterienfilter wie ein Filter aus gesintertem Glas oder aus Kieselgur oder aus unglasiertem Porzellan geführt. Bevorzugte Filter dieses Typus umfassen die Berkefeld-, Chamberland- und Asbestscheiben-Metall-Seitzfilter, bei denen das Fluid mit Hilfe einer Saugpumpe in einen sterilen Behälter hinein gesaugt wird. Während der Herstellung dieser injizierbaren Lösungen sollten durchgehend die nötigen Verfahrensschritte vorgenommen werden, um zu sichern, dass die Endprodukte in sterilem Zustand erhalten werden. Zu Zwecken der transdermalen Verabreichung kann die Dosierungsform der bestimmten Verbindung oder Verbindungen beispielsweise Lösungen, Lotionen, Salben, Cremes, Gele, Zäpfchen, Formulierungen zur dauerhaften geschwindigkeitsbegrenzten Freisetzung und Vorrichtungen dazu umfassen. Derartige Dosierungsformen umfassen die bestimmte Verbindung bzw. die bestimmten Verbindungen und können Ethanol, Wasser, Eindringfördermittel und inerte Träger wie Gel-Erzeuger, Mineralöl, Emulgatoren, Benzylalkohol und dergleichen umfassen.
Beispiel 1:
Zur Untersuchung der pharmakologischen Aktivität der vorstehend genannten Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung der Arthritis wurden folgende Untersuchungen durchgeführt:
Material und Methoden
Versuchstiere: Als Versuchstiere wurden weibliche Mäuse (170 B10.RIII; Jackson Laboratory) eingesetzt. Die Tiere waren zu Beginn des Experiments 10 bis 12 Wochen alt.
Induktion und Behandlung der Arthritis: Lyophilisiertes natives Collagen Typ II (Cll) vom Schwein wurde über Nacht bei 4°C in 0.01 N Essigsäure zu einer Konzentration von 2 mg/ml gelöst. Diese Collagenlösung wurde dann im Verhältnis 1:1 mit Freund 's Adjuvans, das 2 mg/ml Mycobacterium tuberculosis (strain H37Ra) enthielt, emulgiert. Am Tag 0 erhielten alle Versuchstiere eine intradermale Injektion von 100 μl dieser Emulsion in den Schwanz. Beginnend am Tag 12 nach der Immunisierung zeigten alle Tiere klinische Anzeichen von Arthritis (Erythema der Gliedmaßen und Ödeme). Den Tieren wurde nun für einen Zeitraum von mehreren Wochen die Testsubstanz in verschiedenen Dosierungen per os appliziert.
Ergebnis: Gemessen an den klinischen Anzeichen von Arthritis zeigte sich, daß die Substanz BIBR 1048 im Vergleich zu Placebo (1% Tylose, 0.1 ml per os, bid) eine deutliche Linderung der Symptome bewirkte. Die niedrigste wirksame Dosis lag dabei unter 30 mg/kg.
Claims
1. Verfahren zur Vorbeugung oder/und Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen/arthritischen Formenkreises beim Menschen oder bei Säugetieren, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge eines Thrombin-Inhibitors, der zwar die katalytische Domäne der Protease Thrombin inhibiert, nicht jedoch die Exosite Domain von Thrombin blockiert, an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Thrombin- Inhibitor zusätzlich die Protease Trypsin inhibiert.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Thrombin- Inhibitor Thrombin mit einem Ki-Wert von unter 200 nM und gleichzeitig Trypsin mit einem Ki-Wert von unter 500 nM, hemmt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Thrombin- Inhibitor BIBR 953, eine BIBR 953-Prodrug-Form, Melagatran, eine Melagatran-
Prodrug-Form oder ein physiologisch verträgliches Salz dieser Verbindungen ist.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Erkrankung des rheumatischen/arthritischen Formenkreises chronische Arthritis, aktivierte Arthrose, rheumatoide Arthritis (chronische Polyarthritis), Osteoarthritis oder Spondylitis ankylosans (Bechterew-Strümpell-Marie-Krankheit) ist.
6. Verwendung eines Thrombin-Inhibitors, der zwar die katalytische Domäne der Protease Thrombin inhibiert, nicht jedoch die Exosite Domain von Thrombin blockiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung oder/und Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen/arthritischen Formenkreises beim Menschen oder bei Säugetieren.
7. Verwendung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Thrombin- Inhibitor zusätzlich die Protease Trypsin inhibiert.
8. Verwendung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Thrombin- Inhibitor Thrombin mit einem Ki-Wert von unter 200 nM und gleichzeitig Trypsin mit einem Ki-Wert von unter 500 nM, hemmt.
9. Verwendung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Thrombin- Inhibitor BIBR 953, eine BIBR 953-Prodrug-Form, Melagatran, eine Melagatran-
Prodrug-Form oder ein physiologisch verträgliches Salz dieser Verbindungen ist.
10. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Erkrankung des rheumatischen/arthritischen Formenkreises chronische Arthritis, aktivierte Arthrose, rheumatoide Arthritis (chronische Polyarthritis), Osteoarthritis oder Spondylitis ankylosans (Bechterew-Strümpell-Marie-Krankheit) ist.
11. Erzeugnis, umfassend eine wirksame Menge eines Thrombin-Inhibitors, der zwar die katalytische Domäne der Protease Thrombin inhibiert, nicht jedoch die Exosite Domain von Thrombin blockiert, und eine wirksame Menge eines Analgetikums oder Antirheumatikums als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung in der Vorbeugung oder/und Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen/arthritischen Formenkreises
12. Erzeugnis gemäß Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, daß der Thrombin- Inhibitor zusätzlich die Protease Trypsin inhibiert.
13. Erzeugnis gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Thrombin- Inhibitor Thrombin mit einem Ki-Wert von unter 200 nM und gleichzeitig Trypsin mit einem Ki-Wert von unter 500 nM, hemmt.
14. Erzeugnis gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Thrombin- Inhibitor BIBR 953, eine BIBR 953-Prodrug-Form, Melagatran, eine Melagatran- Prodrug-Form oder ein physiologisch verträgliches Salz dieser Verbindungen ist.
15. Erzeugnis gemäß einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Analgetikum oder Antirheumatikum ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aceclofenac, Acemetacin, Acetylsalicylsäure, Azathioprin, Celecoxib, Diciofenac, Diflunisal, Fenbufen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Leflunomid, Lornoxicam, Mefenaminsäure, Meloxicam, Naproxen, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulfasalazin, Zomepirac und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen.
16. Verwendung eines Thrombin-Inhibitors, der zwar die katalytische Domäne der Protease Thrombin inhibiert, nicht jedoch die Exosite Domain von Thrombin blockiert, in Kombination mit einer wirksamen Menge eines Analgetikums oder Antirheumatikums zur Herstellung eines Erzeugnisses gemäß einem der Ansprüche 11 bis 15.
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