WO2003006014A1

WO2003006014A1 - Medicine comprising combination of five-membered heterocyclic compound and drug compensating for or enhancing its activity

Info

Publication number: WO2003006014A1
Application number: PCT/JP2002/006946
Authority: WO
Inventors: Kazuhito Kawabata
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2001-07-10
Filing date: 2002-07-09
Publication date: 2003-01-23

Description

明細書

5員環へテロ環化合物とその作用を補完■増強する薬剤とからなる医薬技術分野

本発明は、 5員環へテ口環化合物またはそれらの薬学的に許容される塩とそれらの化合物の治療効果を補完および/または増強する薬剤との組み合わせからなる医薬に関する。

さらに詳しくは、一般式（I )

(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される 5員環へテ口環化合物またはそれらの薬学的に許容される塩とそれらの化合物の治療効果を補完および Zまたは増強する薬剤との組み合わせからなる医薬に関する。背景技術 ^!-

WO96/16080号と WO98/24806号のそれぞれの明細書には、本発明の活性成分の 1つである一般式（I ) で示される 5員環へテロ環化合物がセリンプロテアーゼ阻害剤（特に、エラスターゼ阻害剤）として有用であることが開示されている。また、これらの化合物が、ヒト好中球エラスターゼを阻害することにより、関節炎、歯周疾患、腎炎、皮膚炎、乾癬、囊胞性線維症、慢性気管支炎、ァテローム硬化症、アルツハイマー病、臓器移植、角膜潰瘍、悪性腫瘍、成人呼吸窮迫症候群、敗血症性ショックまたは多臓器障害の予防および/治療剤として用いられる可能性が示唆されている。

さらに、これらの明細書には、 1つまたはそれ以上の化合物および Zまたはその薬学的に許容される塩およびその薬学的に許容される担体、および必要により他の治療および/または予防成分を含む医薬組成物が開示されている。しかしながら、その開示は一般的な記載のみであり、具体的な記載は全くない。

一方、本発明は、 5員環へテロ環化合物とその治療効果を補完および/または増強する他の薬剤とを組み合わせるところに特徴がある。

ここで、治療効果を補完および Zまたは増強するという概念について説明する。例えば、慢性閉塞性肺疾患（COPD) は、生命を脅かす疾患であるが、効果的な治療が欠けている。現在、使用されている抗コリン剤、 i3—刺激剤、キサンチン誘導体を含む治療効果は、晐、気管支収縮、粘液分泌のような急性症状を和らげるのみの症状改善剤であり、疾患改善剤ではない。一方、好中球エラスターゼは、主たる肺胞構成のエラスチンの破壊、気道粘膜浮腫、粘膜分泌、気道への炎症細胞の放出、走化性因子の産生に関与しており、このことから、ェラスターゼ阻害剤は、肺胞構成の破壊を経て呼吸器機能の低下を予防および Zまたは治療すること、すなわち、慢性閉塞性肺疾患の疾患改善に有用であるが、咳や気道膨張と可逆的な気管支収縮による呼吸困難のような急性症状を改善する効果は弱く、十分に有用であるとはいえない。それゆえ、急 ¾Ξ症状と疾患進行の両方を防止することが強く望まれている。そこで、症状改善剤と疾患改善剤とを組み合わせた医薬により、慢性閉塞性肺疾患の予防および Ζまたは治療を有利に行なうことが期待される。発明の開示

本発明者らは上記従来技術の問題点に鑑み鋭意検討した結果、一般式（I ) で示される 5員環へテ口環化合物を他の治療剤と組み合わせることにより新たな有用性を示す医薬、すなわち 5員環へテロ環化合物の治療効果を補完および Ζまたは増強する効果を有する医薬を見出し本発明を完成した。本発明は、

) 一般式（I)

[式中、 Zは、カルボ-ル炭素原子が共有結合によって、ヘテロ環の炭素原子に結合しているひーァミノカルボニル含有基を表わし、

R ¹は、

(1) (a) ハロゲン原子、（b) 水酸基、（c) シァノ基、（d) ニトロ基、（_e) ノ、ロアノレキノレ基、（f ) ァノレキノレアミノ基、（g) ジァ/レキノレアミノ基、（h) アルコキシ基、（ i) ハロアルコキシ基、（j ) カルボキシル基、（k) カルボアルコキシ基、（1) アルキルカルボキサミド基、（πι) ァリールカルボキサミド基および（n) — O— （C 5〜C6) ァリールから選択される基で置換さていてもよいアルキル基、ァルケエル基またはアルキニル基、

(2) 水酸基、

(3) アミノ基、

(4) アルキルアミノ基、

(5) ジァノレキノレアミノ基、または

(6) 窒素、酸素おょぴ硫黄原子から選ばれる 1〜4個のへテロ原子を含んでもよい、 (a) ハロゲン原子、（b) シァノ基、（c) ニトロ基、 (d) 水酸基、（e) ハロアルキノレ基、（f ) アミノ基、（g) アミノアルキル基、 (h) ジアルキルァミノ基、 ( i ) アルキル基、 ( j ) アルケニル基、 (k) アルキレンジォキシ基、（1) アルキニル基、（m) アルコキシ基、（n) ハロアルコキシ基、（o) カルボキシル基、（p) カルボアルコキシ基、（q) アルキルカルボキサミド基、（r) (C 5〜C 6) ァリール基、（s) — O 一（C 5〜C 6) ァリール基、（t) ァリールカルボキサミド基、（u) ァルキルチオ基および（V) ハロアルキルチオ基から選択される基で置換さていてもよいシクロアルキル基、アルキノレシク口アルキル基、ァルケ-ルシク口アルキル基、シクロアルケニル基、アルキノレシク口ァノレケニル基、ァルケ二ルシクロアルケ-ル基、（C 5〜C 1 2) ァリール基、（C 5〜C 1 2) ァリールアルキル基、（C 5〜C 12) ァリールァルケ-ル基、縮合（C 5 〜C 12) ァリール—シクロアルキル基またはアルキル縮合（C5〜C 12) ァリ一ルーシク口アルキノレ基を表わし、

Xおよび Yは、それぞれ独立して、酸素、硫黄または窒素原子を表わし、ここで窒素原子は（1) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基またはアルケニル基、（2) アルキニル基、（3) 窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる 1〜 3個のへテロ原子を含んでもよく、（a) ハロゲン原子、（b) シァノ基、（c) ニトロ基、（d) 水酸基、（e) ハロアルキル基、（ί) アミノ基、（g) アミノアルキル基、（h) ジアルキルアミノ基、（i ) アルキル基、（j ) アルケュル基、（k) アルキエル基、（1 ) アルコキシ基、（_m) ハロアルコキシ基、（_n) カルボキシル基、（o) 力ルボアルコキシ基、 (p) アルキルカルボキサミド基、 (q) ァリールカルボキサミド基、（r) アルキルチオ基および（s) ハロアルキルチオ基から選択される基で置換さていてもよい（C 5〜C 6) ァリール基、ァリールァルキル基、ァリールァルケ-ル基で置換されていてもよい。 ]

で示される 5員環へテ口環化合物またはそれらの薬学的に許容される塩と該化合物の治療効果を補完およびまたは増強する薬剤とからなる医薬、 ii) 一般式（I) で示される 5員環へテロ環化合物またはそれらの薬学的に許容される塩と該化合物の治療効果を補完および Zまたは増強する薬剤とからなる呼吸器疾患予防および Zまたは治療剤、および

iii) 一般式（I) で示される 5員環へテロ環化合物またはそれらの薬学的に許容される塩と該化合物の治療効果を補完および Zまたは増強する薬剤を有効成分として含有する医薬組成物に関する。

本発明の一般式（I) で示される化合物中、 zはカルポニル炭素原子が共有結合によって、ヘテロ環の炭素原子に結合している aーァミノカルボエル含有基を表わす。具体的には、以下の一般式（I一 1) 〜（ 1—4) で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩が好ましい。

詳細に説明すると、一般式（ I一 1 )

(式中、 R²および R³は、互いに独立して、 H； 1〜3個のハロ、ヒドロキシル、チォ、アルキルチオ、ァミノ、アルキルァミノ、ジアルキルァミノ、アルキルグァニジニル、ジアルキルグァニジ-ノレ、グァ-ジニルもしくはァミジルグァ-ジンで任意に置換されたアルキルもしくはァルケエル；一RC OR' ； -RCOOR' ；— RNR' R" R⁰もしくは一 RC (O) NR， R" 〔ここで、 Rはアルキルまたはァルケ-ルであり、 R'、 R" および R°は、互いに独立して、 H、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたは（C 5〜C 6) ァリールである〕；または N、 Oおよび Sから選ばれる 1〜4個のへテ口原子を任意に含み、ノヽ口、シァノ、ケト、ニトロ、ヒドロキシル、ノヽロアルキル、ァミノ、アミノアルキル、ジアルキルァミノ、アミジン、アルキノレアミジン、ジァノレキノレアミジン、ァノレキノレ、アルケニル、ァノレキレンジォキシ、アルキ-ノレ、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、（C 5〜C 6) ァリール、 — O— （C 5 〜C6) ァリール、ァリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたシク口アルキル、アルキルシク口アルキル、ァノレケニルシクロアルキル、アルキル一ォキシァリール、アルキルーチオアリール、アルキル一アミノアリール、（C 5〜C 1 2 ) ァリール、（C 5〜 C 1 2 ) 了リールアルキルもしくは ( C 5〜C 1 2 ) ァリールアルケニルを表わし；

A ¹は、直接結合；— C (O) 一； - N H- C (O) -； - S (O) ₂— ； - NH- S (〇） ₂—；—〇C (O) —；ー C一；または例えば以下から選ばれるアミノ酸であるが、アミノ酸はこれらには限定されない。

プロリン、イソロイシン、シクロへキシルァラニン；ハロ、シァノ、ニトロ、ハ口アルキル、ァミノ、アミノアルキル、ジアルキルァミノ、アルキル、ァルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキル力ルポキサミド、ァリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたアルキル、ァルケ-ルもしくはフエエルで硫黄原子が任意に置換されたシスティン、フエ-ルァラニン、ホモ一フエ-ルァラニン、デヒドロフエニノレアラニン、インドリン _ 2—力ノレボン酸、ハロ、シァノ、ニトロ、ノ、ロアルキノレ、ァミノ、アミノアルキル、ジアルキルァミノ、ァノレキノレ、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、ァリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはノヽ口アルキルチオで任意に置換されたアルキル、ァルケエルまたはフヱニルで任意に置換されたテトラヒドロイソキノリン一 2—力ルボン酸、アルキルもしくはァリールで任意に置換されたトリブトファン、チロシン、セリンもしくはトレオニン、ヒスチジン、メチォニン、バリン、ノルパリン、ノル口イシン、ォクタヒドロインドールー 2 _カルボン酸、側鎖の窒素でアルキル、アルケニノレ、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ァルキルァミノアルキル、ジアルキルァミノアルキル、カルボシキアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルァノレキルもしくはァリール、了リ—ルアルキル、シク口アルキル、アルキノレシク口アルキル、縮合ァリ一ル―シクロアルキルもしくはアルキル縮合ァリールーシクロアルキルにより任意に置換され、 N、 Oおよび Sから選ばれる 1個以上のへテロ原子を任意に含むァスパラギン、グルタミン、オル二チンおよぴリジンを表わし；

R⁴一¹は、 H；アルキル；アルケェノレもしくはアルキニル；もしくは N、 O および Sから選ばれる 1個以上のへテロ原子を任意に含み、アルキル、アルケニノレ、ァノレキニノレ、ノヽ口、シァノ、ニトロ、ヒドロキシノレ、ノヽロアノレキノレ、アルコキシ、ァミノ、アルキルァミノ、ジアルキルァミノ、カルボキシル、ハロアルコキシ、カルボアゾレコキシ、ァノレキノレカノレポキサミド、ァリール、ァリールアルキル、ァリールカルボキサミド、アルキルチオまたはハロアルキルチオで任意に置換されたシク口アルキル、アルキルシク口アルキル、（C 5〜C 12) ァリール、（C 5〜C 1 2) ァリールアルキル、縮合（C 5〜 C 1 2) ァリールーシクロアルキルまたは縮合アルキル（C 5〜C 1 2) ァリールーシクロアルキルである力または存在しないを表わす。）で示される化合物、

一般式（I一 2)

[式中、 R²および R³は、前記と同じ意味を表わし；

B²は、一S (O) ₂—；ー C (O) 一；一 OC (O) —または一 CH₂C (O) 一を表わし；

R⁶一²は、

(基中、 R' ²および R' ³は、 R ²および R ³と同じ意味を表わし；

R ^{1 3}一²は、 H；アルキル；ハロ；アルコキシ；カルボアルコキシ；カルボキシル；アルキルチオ；ァミノ；アルキルァミノ；ジアルキルァミノ；または 0、 Nおよび Sから選ばれる 1個以上のへテロ原子を任意に含み、ハロもしくはアルキルで任意に置換されたァリール、ァリールアルキル、シク口了ルキル、アルキルシク口アルキル、縮合ァリールーシクロアルキルもしくはアルキル縮合ァリ一ルーシク口アルキルを表わし；

R 1 4 - 2 - 1は、 H；アルキル；アルケニル；ァミノ；アルキルアミノ；ジァルキルアミノ；または N、 Oまたは Sから選ばれる 1個以上のへテロ原子を任意に含み、アルキル、ハロ、アルコキシ、ァミノ、アルキルァミノ、ジァルキルァミノ、カルボキシル、アルケニル、アルキニル、ハロアノレコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、ァリール、了リールアルキル、ァリールカノレポキサミド、ァリールアルキルカルポキサミド、アルキルチオまたはハロアルキルチオで任意に置換されたァリール、ァリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合ァリールーシクロアルキル、アルキル縮合ァリ一ルーシクロアルキルもしくはァリールォキシカルボキサミドを表わし；

R ^{1 5}— ²は、 H ；アルキノレ；ノヽロ；アルコキシ；カルボアルコキシ；カルボキシル；アルキルチオ；ァミノ；アルキルァミノ；ジアルキルァミノ；または 0、 Nおよび Sから選ばれる 1個以上のへテロ原子を任意に含むァリール、ァリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシク口アルキル、縮合ァリ一ノレーシクロアルキルもしくはアルキル縮合ァリ一ルーシクロアルキルを表わし；

W²一 ¹は、 Oもしくは S、または H、アルキルもしくはァリールで任意に置換された Cもしくは Nを表わし；

「m— 2」は 0または 1を表わし；

「n— 2」は 0または 1を表わし；

D ²は、直接結合、または例えば以下から選ばれるアミノ酸であるが、アミノ酸はこれらには限定されない。

プロリン；イソロイシン；シクロへキシノレァラニン；ハロ、シァノ、二卜口、ハロアルキル、ァミノ、アミノアルキル、ジアルキルァミノ、アルキル、ァノレコキシ、ノヽロアノレコキシ、カノレポキシノレ、力ノレボアノレコキシ、ァノレキノレカルボキサミド、ァリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたアルキル、ァルケエルもしくはフエエルで硫黄原子が任意に置換されたシスティン；フエ二ルァラニン；ホモフエ二/レアラ- ン；デヒドロフエ二ルァラニン；インドリン一 2—力ルボン酸；ハロ、シァノ、ニトロ、ハロアルキル、ァミノ、アミノアルキル、ジアルキルァミノ、ァノレキル、ァノレコキシ、ノ、ロアノレコキシ、力ノレボキシノレ、力ノレボアノレコキシ、アルキル力ルポキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハ口アルキルチオで任意に置換されたアルキル、ァルケ-ルまたはフエニルで任意に置換されたテトラヒドロイソキノリン _ 2—力ルボン酸；アルキルまたはァリールで任意に置換されたトリプトファン、チロシン、セリンまたはトレオニン；ヒスチジン；メチォニン；ノリン；ノノレノリン；ノノレ口イシン；ォクタヒドロインドール一 2—力ルボン酸； N、 Oおよび Sから選ばれる 1個以上のへテロ原子を任意に含むアルキル、ァルケ-ル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルァミノアルキル、ジアルキルァミノアルキル、カルボキシアルキ /レ、アルコキシカルボ二/レアノレキルまたはァリール、ァリールアルキル、シク口アルキル、アルキルシク口アルキル、縮合ァリ一ル一シクロアルキルまたはアルキノレ縮合ァリ一ル―シクロアルキルで側鎖の窒素が任意に置換されたァスパラギン、グルタミン、オル二チンおよびリジンを表わし；

A ²は、直接結合、 — C (O) -； - NH- C (O) -； - S (O) ₂—； - o c (O) 一または一 C一を表わし；

R 1 4 - 2 - 2は、 H；アルキル；アルケニル；ァミノ；アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ；または N、 Oおよび Sから選ばれる 1個以上のへテロ原子を任意に含み、アルキル、ハロ、アルコキシ、ァミノ、アルキルァミノ、ジァノレキノレアミノ、 '力ノレボキシノレ、アルケエル、アルキエル、ハロアノレコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、ァリール、ァリー/レアノレキノレ、ァルールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたァリール、ァリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシク口アルキル、縮合ァリール—シク口アルキルもしくはアルキル縮合ァリ一ノレ一シク口アルキルを表わし； w²— ²は、 sまたは〇を表わし；

. R⁸ -²は、アルキルァミノ；ジアルキルァミノまたはァミノを表わし； R⁹一²は、 H；アルキルまたはハロを表わす。）を表わす。 ] で示される化合物、

一般式（I一 3)

(式中、 R²および R³は、前記と同じ意味を表わし；

R^1Q一³は、 N、 Sおよび非過酸化物 Oから選ばれる 1個以上のへテロ原子を任意に含み、ハロ、シァノ、ニトロ、ハロアルキル、ァミノ、アミノアルキル、ジアルキルァミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロア/レコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アルキルチオまたはハロアルキルチオで任意に置換された（C 5〜C6) ァリール、（C 5〜C 6) ァリールアルキル、（C 5〜C6) ァリールァノレケニル、シク口アルキル、縮合ァリ一ルーシク口アルキルを表わし；

D³は、直接結合；一 C (O) —または例えば以下から選ばれるアミノ酸であるが、アミノ酸はこれらには限定されない。

プロリン；イソロイシン；シク口へキシノレァラニン；ハ口、シァノ、ニトロ、ハロアルキル、ァミノ、アミノアルキル、ジアルキルァミノ、アルキル、ァノレコキシ、ハロアノレコキシ、力ノレボキシノレ、力ノレボアノレコキシ、ァノレキノレカ ^/ポキサミド、ァリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたアルキル、アルケェノレもしくはフエニルで硫黄原子が任意に置換されたシスティン；フエ二ルァラニン；ホモフエニルァラ- ン；デヒドロフエ二ルァラニン；インドリン一 2—カルボン酸；ハロ、シァノ、ニトロ、ハロアルキル、ァミノ、アミノアルキル、ジアルキルァミノ、ァノレキノレ、ァノレコキシ、ハロアノレコキシ、力ノレボキシノレ、カノレポァノレコキシ、アルキルカルボキサミド、ァリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはノヽロアルキルチオで任意に置換されたアルキル、ァルケ-ルもしくはフエ二ルで任意に置換されたテトラヒドロイソキノリンー 2—力ルボン酸；アルキルもしくはァリールで任意に置換されたトリプトファン、チロシン、セリンもしくはトレオニン；ヒスチジン；メチォニン；ノリン；ノノレバリン；ノノレロイシン；ォクタヒドロインドーノレ一 2 _力ノレボン酸； N、 Oおよび Sから選ばれる 1個以上のへテロ原子を任意に含むアルキル、ァルケ-ル、アルキニル、アルコキシアルキノレ、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキノレ、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、ァノレコキシカルボ二ノレアルキルまたはァリル、ァリールアルキル、シク口アルキル、アルキルシク口アルキル、縮合ァリ一ルーシク口アルキルもしくはアルキル縮合ァリ一ルーシクロアルキルで側鎖の窒素が任意に置換されたァスパラギン、ダルタミン、オル二チンおよびリシンを表わし；

A³は、直接結合；— C (◦) 一； -NH-C (O) ― ;— S (O) ₂- ； -NH- S (O) ₂— ;— S (O) 2-NH-； -OC (O) NH-； -OC (O) 一または一 C—を表わし；

R¹⁴一³は R¹⁴一²一¹と同じ意味を表わす。）で示される化合物、

一般式（ I〜 4 )

(式中、 R²、 R³、 R'²および R'³は、前記と同じ意味を表わし；

R¹¹— ⁴、 R¹²— ⁴および E⁴は、共に C、 N、 Sおよび Oから選ばれる 5 10個の原子を含む単環式または二環式の環を形成し、該環は 1個以上のケト基を含み、該環はハ口、シァノ、ニトロ、ハロアルキル、ァミノ、ァミノアルキル、ジァノレキノレアミノ、アルキノレ、ァノレケニル、ァノレキニノレ、アルコキシ、ハロアノレコキシ、カノレボキシル、カノレポアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アルキルチオ、ハロアルキルチオで任意に置換されてもよい； N、 Sおよぴ非過酸化物 Oから選ばれる 1個以上のへテロ原子を任意に含み、ハ口、シァノ、ニトロ、ハロアノレキノレ、ァミノ、アミノアルキノレ、ジァノレキノレァミノ、アルキル、ァルケ-ル、アルキエル、アルコシキ、ノヽロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、 _c (o) o (アルキル）、一 c (o) (アルキル）、アルキルカルボキサミド、アルキルチオまたはハロアルキルチォで任意に置換されたシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ァルケニルシクロアルキル、（C 5〜C 12) ァリール、（C 5〜C 12) ァリールアルキル、（（C 5〜C 1 2) ァリールアルキル） OC (O) NH—または（C 5〜C 1 2) ァリールアルケニルを表わす。）で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。

本発明の一般式（1—4) で示される化合物中、 R¹¹— ⁴、 R¹²— ⁴および E ⁴は、共に環を形成するが、より具体的には、以下の一般式（1—4— 1) 〜 (1-4-1 3) で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩が好ましい。

詳細に説明すると、一般式（1-4-1)

(式中、 A⁴一¹は、 A³と同じ意味を表わし；

v i- 4-i、 v²"⁴"¹, V³— ¹および V⁴— ⁴— ¹は、互いに独立して、 Cまたは N を表わし、 V³-⁴-¹が Cの場合、 R¹³-⁴— ¹は H；アルキル；ハロ；アルコキシ；カルボアルコキシ；カルボキシル；アルキルチオ；ァミノ；アルキルァミノ；ジァルキノレアミノ；または 0、 Nおよび Sから選ばれる 1個以上のへテロ原子を任意に含み、ハロもしくはアルキルで任意に置換されたァリール、ァリールアルキル、シク口アルキル、アルキルシク口アルキル、縮合ァリール一シクロアルキルもしくはアルキル縮合ァリール一シクロアルキルを表わし；

R¹⁴— ¹は、 H；アルキノレ；アルケニノレ；ァミノ；ァルキノレアミノまたはジアルキルアミノ；または N、 Oおよび Sから選ばれる 1個以上のへテロ原子を任意に含み、アルキル、ノヽ口、ァノレコキシ、ァミノ、アルキルァミノ、ジァノレキノレアミノ、カノレポキシ、アルケニノレ、ァノレキニノレ、ノヽロアノレコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、ァリール、ァリールアルキル、ァリール力ルポキサミド、アルキルチオまたはハロアルキルチオで任意に置換されたァリール、ァリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合ァリ一ルーシクロアルキルまたはアルキル縮合ァリール一シク口アルキル、ァリールアルキルォキシカルボ-ルまたはァリールアルキル力ルポキサミドを表わす。）で示される化合物、

一般式（1-4-2)

(式中、 R¹⁴— ⁴— ²は、 R¹⁴—⁴—¹と同じ意味を表わし

A⁴一²は、 A⁴一¹と同じ意味を表わし； V⁴— ²は、 V⁴— ⁴— ¹と同じ意味を表わし；

w_l-4- 2 W²— ²および W³— ⁴—²は、それぞれ独立して、アルキルで任意置換された N C Sまたは Oを表わす。）で示される化合物、

一般式 (1-4-3)

(式中、 R¹⁴— ⁴— ³は、 R¹⁴— ¹と同じ意味を表わし；

Α⁴一³は、 Α⁴一¹と同じ意味を表わし；

R¹³—⁴— ³は、 R¹³—⁴—¹と同じ意味を表わす。）で示される化合物、 —般式 (1-4-4)

( 4-4)

(式中、 A⁴一⁴は、直接結合、一 C一または一 C (O) 一を表わし R¹³— ⁴— ⁴は、 R¹³—⁴—¹と同じ意味を表わし；

⁴— ⁴は、 R¹⁴—⁴—¹と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、一般式 (1-4-5)

(式中、 A⁴一⁵は、 A⁴一⁴と同じ意味を表わし；

R¹³— ⁴— ⁵は、 R¹³—⁴-¹と同じ意味を表わし；

R¹⁵— ⁴— ⁵は、 R ¹⁵一²と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式 (1-4-6)

(式中、 W⁴一⁶は、 s ； so； so₂または Cを表わし；

「n - 4- 6」は、 0、 1または 2を表わし；

R¹³— ⁶は、 R¹³—⁴—¹と同じ意味を表わし；

R ¹⁴_⁴—⁶は、 R ^{1 4}—¹と同じ意味を表わし；

G⁴-⁶は、一 NHC (O) -； -OC (O) NH—；—C (O) NH S (O) ₂—または直接結合を表わす。）で示される化合物、

—般式 (1-4-7)

(式中、 R¹³— ⁴— ⁷は、 R¹³— ⁴— ¹と同じ意味を表わすか、または CH R¹ 5- ⁷もしくは R¹⁵—⁴— ⁷を表わし；

R¹⁵— ⁷は、ハロ、ジアルキルアミノまたは _C (O) OCH₃で任意に置換されたピリジニル、フエニルまたはベンジルを表わし；

R¹⁴— ⁴— ⁷は、 H；アルキル；アルケニル； CH₃C (O) —；または N、 O および Sから選択した 1個以上のへテロ原子を任意に含み、アルキル、ハロ、アルコキシ、ァミノ、アルキルァミノ、ジアルキルァミノ、カルボキシ、ァ /レケニノレ、ァノレキエノレ、ノ、ロアノレコキシ、力ノレボア/レコキシ、ァノレキノレカノレボキサミド、ァリール、ァリールアルキル、ァリールカルポキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたァリール、ァリールアルキル、シク口アルキル、アルキルシク口アルキル、縮合ァリール一シク口アルキル、アルキル縮合ァリ一ルーシク口アルキル、ァリールォキシカルボニルもしくはァリールアルキルォキシカルボニルを表わす。）で示される化合物、

—般式（1-4-8)

(式中、 R¹³—⁴— ⁸は、 R¹³-⁴— ⁷と同じ意味を表わし；

R¹⁴— ⁴_⁸は、 R¹⁴—⁴—⁷と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（1-4 - 9)

(式中、 R^{14 9}は、 R^{1 7}と同じ意味を表わし；

R_{1 6}-₄-9、 _{R l 7}- 4- 9、 R' 16- 4- 9および R'_{1 7}- 4- 9は、互いに独立して、 H ; アルキル；ァルケエル；アルキルチオ；アルキルチオアルキルまたはグァニジン、カルボアルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルグァニジン、ジアルキルグァニジンもしくはアミジンで任意に置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルシク口アルキル、ァリール、ァリールアルキルもしくはァリールァルケニルを表わす。）で示される化合物、

一般式 (1-4-10)

(式中、 4 。と R'₁₄- 4- Oは、互いに独立して、 R¹⁴- ⁴ と同じ意味を表わし；

R ^{1 10}は、 R ^{1 4 9}と同じ意味を表わし；

R¹⁷— ^{4 1Q}は、 R¹⁷—⁴— ⁹と同じ意味を表わす。）で示される化合物、 —般式 (1-4-11)

(1-4-11)

[式中、 U⁴ V⁴— ¹¹ W^{4 11}および Υ^{4 11}は、互いに独立して、 Ν- C、 C (O) 、 N (R¹³"⁴"¹¹) (基中、 R^{13 4-11}は、 H ;アルキル；ハロアルコキシ；力ルポアルコキシ；カルボキシル；アルキルチオ；ァミノ；ァルキルアミノ；ジアルキルアミノまたは 0、 Nおよび Sから選ばれる 1個以上のへテロ原子を任意に含み、ハロもしくはアルキルで任意に置換されたァリール、ァリールアルキル、シク口アルキル、ァノレキノレシク口アルキル、縮合ァリ一ルーシクロアルキルもしくはアルキル縮合ァリ一ルーシクロアルキルを表わす。）； N (R¹⁴— ⁴— n) (基中、 ⁴— ¹¹は H；アルキル；アルケニルまたは N、 Oおよび Sから選ばれる 1個以上のへテロ原子を任意に含み、アルキル、ハロ、アルコキシ、ァミノ、アルキルァミノ、ジアルキルァミノ、カノレポキシ、ァノレケニノレ、ァノレキニノレ、ハロアノレコキシ、カルポア/レコキシ、アルキルカルボキサミド、ァリール、ァリールアルキル、ァリールカルボキサミド、アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたァリール、ァリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合ァリ一ルーシク口アルキルもしくはアルキル縮合ァリ一ルーシク口アルキルを表わす。）；または C (R¹⁶"⁴"¹¹) (R¹⁷—⁴—¹¹) (基中、 R¹⁶- ⁴- n および R¹⁷-⁴-¹¹は、互いに独立して、 H；アルキノレ；アルキルチオ；アルキルチオアルキル；式— （CH₂) _m— ₄—„C (O) OR⁰—^4-11のカルボン酸エステルもしくは式一（CH₂) _m- ._{l x}C (O) NR⁰_⁴-"R'⁰— ^{4 11}の N 置換ァルキルアミド（基中、「m- 4- 1 1」は：！〜 6、 R⁰-⁴-¹¹および ^{0 4-11}は、互いに独立して、 H；アルキルまたは N、 Sおよび非酸化物 Oから選ばれる 1個以上のへテロ原子を任意に含み、ァミノ、アルキルァミノ、ジアルキルァミノ、グァニジン、カルボアルコキシ、ケト、ヒドロキシル、アルキノレ、ハロアルキノレ、ァノレキ /レチォ、ァノレキノレグァ-ジン、ジァ/レキルグァェジンもしくはアミジンで任意に置換されたァリール、ァリールアルキル、シクロァノレキル、ァノレキルシクロアノレキル、縮合ァリーノレーシクロアルキルもしくはアルキル縮合ァリールーシクロアルキルを表わす。）；または共に C、 N、 Oおよび Sから選ばれる 4〜8個の原子を含む環構造を形成している。）を表わす。 ] で示される化合物、

一般式 (1-4-12)

(式中、 W⁴一¹²は、 W⁴一¹¹と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式 (1-4-13)

[式中、 U⁴— ¹³および V⁴一¹³は、互いに独立して、 N； C ； N (R¹³— ⁴— ¹³) または C (R 16- 4-_{1 3)} (R 17-4-13) (基中、 R l 3- 4- ₁₃は、 _H ；ァノレキノレ；アルコキシ；カルボアルコキシ；力ルポキシル；アルキルチオ；ァミノ；ァルキルアミノ；ジアルキルアミノ；〇、 Nおよび Sから選ばれる 1個以上のへテ口原子を任意に含むァリール、ァリールアルキル、シクロアルキル、ァノレキルシク口アルキル、縮合ァリ—ル一シク口アルキノレもしくはアルキル縮合ァリールーシクロアルキル； R¹⁶— ¹³は、 R¹⁶-⁴— ¹¹と同じ意味を表わし； R¹⁷— ⁴— ¹³は、 R¹⁶-⁴-¹¹と同じ意味を表わす。）を表わし；

「n- 4-1 3」は 1または 2を表わす。 ] で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。一般式（I) で示される本発明化合物のうち、好ましい化合物としては、 WO96/16080号と WO98/24806号のそれぞれの明細書において、具体的に特定された化合物（具体例または実施例に記載の化合物）等が挙げられる。

特に好ましいのは、以下の（1) 〜（58) の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。

化合物（1) ： 2_ [5—ァミノ一 6—ォキソ一 2— (4—フルオロフェ -ル）一 1, 6—ジヒドロ一 1—ピリミジニル] -N- [ (1 S) - 1 - [ [5 一（3—メチノレベンジル）一 1 , 3 , 4—ォキサジァゾ一ノレ一 2—ィノレ] 力ルポ二ノレ] 一 2 _メチルプロピル] ァセトアミド（CAS Registry No. 208840- 39-5)

化合物（2) ： (2 S, 5 S) 一 4一ォキソ一5—アミノー 1， 2, 4, 5, 6, 7—へキサヒドロー N— [ ( 1 S) 一 1— [ [5— （3—メチルベンジル) 一 1 , 3， 4一ォキサジァゾ一/レー 2—イノレ] カノレポ二ノレ] 一 2— メチルプロピル] ァゼピノー [3， 2， 1] —インドールー 2—カルボキサミド（CAS Registry No.208845-71-0)

化合物（3) ： 2_ [3—ァミノ一 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 1, 4— ベンゾジァゼピニル] 一 N— [1— [ [5— （3—メチルベンジル）ー 1 3, 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] カノレポ二ノレ] 一 2—メチノレプロピノレ] ァセトアミド（CAS Registry No.208845-74-3)

化合物（4) ：メチルスルホ-ルー L一バリルー N— [ (1 S) — 1一 [ [5 一 (3—メチルベンジノレ) ― 1， 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] 力ルポニル] 一 2—メチノレプロピル] 一 L—プロリナミド（CAS Registry No. 208846-01-9)

化合物（5) ： 2— [4一（R) —イソプロピル一 2， 5—イミダゾリジンジオン一 1_ィル] 一 N— [ (I S) - 1 - [ [5 - (3—メチノレべンジノレ）一 1, 3， 4—才キサジァゾ一/レー 2—ィノレ] カノレポ二ノレ] 一 2—メチルプロピノレ] ァセトアミド（CAS Registry No.208846-10-0)

化合物（6) ：ベンジルォキシカルボ二ルー L—バリルー N— [ (I S) — 1— [ [5 - (3, 4ーメチレンジォキシベンジル) 一 1， 3, 4—ォキサジァゾールー 2一ィル] 力ルポ-ル] 一 2—メチルプロピル] —L一プロリナミド（CAS Registry No.208846-12-2)

化合物（7) : 2— [3— （2— （モルホリン一 4ーィノレ）ェチノレ）一 4 一フエエノレー 2， 5—ィミダゾリジンジオン一 1一ィル] -Ν- [1— [ [5 一（3—メチルベンジル）一 1, 3， 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] 力ルポ二ノレ] ― 2—メチルプロピル] ァセトアミド（CAS Registry No.208846- 26-8)

化合物（8) ： 2- [4一メチル一4 _ (ピリジン _ 2—ィル）一2, 5 一^ f ミダゾリジンジオン一 1一^ fル] — N— [ (1 S) - 1 - [ [5— (3 —メチノレべンジノレ）一 1, 3， 4一ォキサジァゾ一ノレ一 2—ィル] カルボ二ル] 一 2—メチルプロピノレ] ァセトアミド（CAS Registry No.208846-58-6)

化合物（9) ： 2— [ (4 S) —4一 (2—メチルプロピル) 一 2 , 5— ィミダゾリジンジオン- - 1一ィル] 一 N— [ (1 S) - 1 - [ [5— (3 - メチノレべンジノレ) ― 1， 3 , 4一ォキサジァゾ一ノレ一 2 fル] カノレポ-ノレ] 一 2 - ァセトアミド（CAS Registry No.208846-86-0)

化合物 ( 1 0) ： 2一 [5—アミノー 6—ォキソ一 2— (4—フルオロフェニル）一 1， 6—ジヒドロ一 1一ピリミジ -ル] 一 N— [ ( I S) — 1— [ [5— (α, α—ジメチルベンジル) — 1 , 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2 _ィル] 力ルポエル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミド（CAS Registry No.208840-37-3)

化合物（1 1 ) ： 2 - [5—アミノー 6—ォキソ一 2 · (4 _フルオロフェニノレ） - 1 , 6—ジヒドロー 1—ピリミジェノレ] -Ν- [ ( 1 S) 一 1一

[ [ 5 - (a, a一ジメチルー 3—メチルベンジル）一 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィノレ] カノレポ二ノレ] — 2- ァセトアミド

(CAS Registry No.208840-38-4)

化合物 ( 1 2) ： 2- [5—ァミノ一 6—ォキソ一2— (4 _フルオロフェニノレ）一 1， 6—ジヒドロー 1—ピリミジェノレ] — N— [ ( 1 R) - 1 - [ [5— (3—メチノレベンジル) 一 1， 3， 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] カルボニル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミド（CAS Registry No. 251988-66-6)

化合物（13) ： 2- [5—アミノー 6—ォキソ _2— （4一フルオロフェニル） — 1, 6—ジヒドロ— 1—ピリミジ -ル] — N— [ (1 S) - 1 - [ [5—フエ二ルー 1 , 3, 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] カルボニル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミド（CAS Registry No.208847-78-3)

化合物 (14) ： 2一 [5—アミノー 6—ォキソ _ 2一 (4一フルオロフェニル）一1, 6—ジヒドロー 1一ピリミジ -ル] -N- [ (1 S) - 1 - [ [5- (tーブチル）一 1， 3， 4ーォキサジァゾール _ 2—ィル] カルボニル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミド（CAS Registry No.208847-80- 7)

化合物（1 5) ： 2— [5—アミノー 6—ォキソ _ 2— （4一フルオロフェニル）一 1， 6—ジヒドロー 1一ピリミジ -ル] -N- [ (1 S) — 1一 [ [5- («, 一ジメチノレ一 3, 4—メチレンジォキシベンジノレ）一 1， 3， 4一ォキサジァゾ一ノレ一 2—ィノレ] カノレボニノレ] 一 2- ― ァセトアミド（CAS Registry No.208847-84-1)

化合物 (1 6) ： 2— [ 5—ァミノ一6 _ォキソ一2— (4一フルオロフェニル）一 1, 6—ジヒドロ _ 1一ピリミジェノレ] — N— [ ( 1 S) — 1一 [ [5—ベンジル一 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] カルボニル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミド（CAS Registry No.208847-87-4)

化合物 (17) ： 2— [5—ァミノ _6—ォキソ一 2— （4一フルオロフェニル） _ 1， 6—ジヒドロー 1一ピリミジェル] 一 N— [ (1 S) 一 1一

[ [5—メチルー 1， 3 , 4—ォキサジァゾールー 2一ィル] カルボニル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミド（CAS Registry No.208847-88-5)

化合物 (18) ： 2— [5—ァミノ一 6—ォキソ一 2一 (4一フルオロフェニル）一 1， 6—ジヒドロー 1一ピリミジェル] —N— [ (1 S) — 1— [ [5 - ( 1ーメチルェチル) - 1， 3, 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] カルボニル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミド（CAS Registry No. 208847-89-6)

化合物 ( 1 9) ： 2— [5—アミノー 6—ォキソ一 2— (4ーフノレオロフェニル）一 1， 6—ジヒドロー 1—ピリミジ -ル] — N— [ ( 1 S) - 1 -

[ [5—ブチルー 1 , 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2一^ ル] 力ルポニル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミド（CAS Registry No.208847-90-9)

化合物（20) ： 2— [5—ァミノ一 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1， 6 ージヒドロー 1一ピリミジニル] — N— [ (1 S) — 1— [ [5- (tーブチル）一 1， 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] カルボニル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミド（CAS Registry No.208847-91-0)

化合物 (2 1) ： 2— [5—ァミノ一 6—才キソ一 2—フエニノレー 1， 6 -ジヒドロー 1一ピリミジニル] 一 N— [ ( 1 S) _ 1一 [ [5— (a, a -ジメチルベンジル) 一 1， 3， 4一ォキサジァゾ一ノレ一 2—ィノレ] カノレボ：ル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミド（CAS Registry No.208847-95-4)

化合物（2 2) ： 2 - [5—ァミノ一 6—ォキソ一 2— （4一フルオロフェニル）一 1， 6—ジヒドロ一 1一ピリミジ -ル] — N— [ ( 1 S) _ 1— [ [5 - ( 1ーメチルシク口プロピル) 一 1， 3， 4—ォキサジァゾールー 2一ィル] カルボニル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミド (CAS Registry No.208847-98-7)

化合物（2 3) ： 2— [6—ォキソ _ 2— （4一フルオロフェニル）一 ] 6—ジヒドロー 1一ピリミジニル] -N- [ ( 1 S) 一 1一 [ [5 - ( t ブチノレ）一 1， 3， 4一ォキサジァゾ一ノレ一 2—ィル] カノレポ二ノレ] - 2 メチルプロピル] ァセトアミド（CAS Registry No.208848-00-4)

化合物 ( 24) ： 2― [5—アミノー 6—ォキソ一 2— (4一フルオロフェニル）一 1 , 6—ジヒドロー 1—ピリミジ -/レ] 一 N— [ ( 1 R) 一 1一 [ [5— ( t一プチル) - 1， 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] カルボニル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミド（CAS Registry No.208848-02- 6)

Hク N

化合物（2 5) ： 2- [5—ァミノ一 6—ォキソ一 2— （4—フルオロフェニル）一 1， 6—ジヒドロー 1一ピリミジ -ル] 一 N— [ ( 1 R) - 1 - [ [5— (a , 一ジメチノレべンジノレ）一 1 , 3， 4一ォキサジァゾ一ノレ一 2—ィノレ] カルボエル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミド (CAS Registry No.208848-05-9)

化合物（2 6) ： 2 - [6—ォキソ _ 2— （4一フルオロフェニル）一 1 , 6—ジヒドロー 1—ピリミジ -ル] 一 N— [ ( 1 S) - 1 - [ [5— (a, α—ジメチルベンジル）一 1， 3， 4一ォキサジァゾ一/レー 2—ィル] カルボニル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミド（CAS Registry No.208848-06- 0)

化合物（2 7) ： 2— [5—アミノー 6—ォキソー2—フエニル一 1， 6 ージヒドロ一 1 _ピリミジニル] 一 N_ [ ( 1 S) 一 1一 [ [5— （1—メチノレシクロプロピル) 一 1 , 3 , 4—ォキサジァゾ一ノレ一 2—ィノレ] カノレポニル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミド（CAS Registry No.208848-12-8)

化合物（28) 2— [5—アミノー 6—ォキソー2—フエ二ルー 1, 6 ージヒドロー 1一ピリミジニノレ] — N— [ (1 R) - 1 - [ [5— （tーブチノレ）一 1 3 4一ォキサジァゾ一ノレ一 2—ィノレ] 力ルポニル] —2—メチルプロピル] ァセトアミド（CAS Registry No.208848-13-9)

化合物（29) 2— [6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1 , 6—ジヒドロ一 1一ピリミジニル] -Ν- [ (1 S) 一 1一 [ [5- (t—プチル）一 1, 3, 4一ォキサジァゾ一ノレ一 2—ィノレ] カノレポ二ノレ] 一 2—メチルプロピノレ] ァセトアミド（CAS Registry No.208848-14-0)

化合物（30) ： 2— [6—ォキソ一 2—フエ-ルー 1， 6—ジヒドロー 1一ピリミジニル] 一 N— [ ( 1 R) 一 1— [ [5— （t一プチル） _ 1， 3， 4一ォキサジァゾール一 2—ィル] カルボニル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミド（CAS Registry No.208848-09-3)

化合物（3 1) ： 2— [5—アミノー 6—ォキソー2— （4—フルオロフェニノレ）一1, 6—ジヒドロー 1_ピリミジェル] 一 N— [1 - [ [5 - ( t ーブチル) 一 1， 3 , 4—ォキサジァゾ一/レー 2ーィノレ] カノレボュノレ] - 2 一メチルプロピル] ァセトアミド（CAS Registry No.208848-16-2)

化合物（32) ： 2— [6—ォキソ一2— （4一フルオロフヱニル）一1, 6—ジヒドロ一 1_ピリミジニル] -N- [ (I S) - 1- [ [5- (1 - メチノレシクロプロピル）一1, 3, 4—ォキサジァゾ一ノレ一 2—ィル] 力ノレポニル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミド（CAS Registry No.208848-17- 3)

化合物（33) : 2— [6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1， 6—ジヒドロー 1_ピリミジニル] 一 N— [ (1 S) 一 1一 [ [5- (1—メチルシクロプロピノレ）一 1， 3， 4—ォキサジァゾ一ノレ一 2—ィノレ] カノレポ二ノレ] 一 2— メチルプロピル] ァセトアミド（CAS Registry No.208848-18-4)

化合物（34) : 2— [5—アミノー 6—ォキソ一 2—フヱニルー 1， 6 ージヒドロー 1—ピリミジニル] 一 Ν— [1— [ [5— （t—プチル）ー1， 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] カノレポニル] —2—メチルプロピル] ァセトアミド（CAS Registry No.208848-19-5)

化合物（3 5) ： 2— [6—ォキソ一 2—フエ-ルー： 6—ジヒドロ一 1一ピリミジニル] — N— [1— [ [5— ( t一プチノレ) 1， 3, 4—ォキサジァゾーノレ _ 2—ィ /レ] カノレボニノレ] - 2 - ァセトァミド（CAS Registry No.208848-20-8)

化合物 ( 3 6) ： 2 - [5—ァミノ一 6—ォキソ一 2— (ピリジン一 3一ィノレ）一 1， 6—ジヒドロー 1一ピリミジニル] —N— [ (1 S) - 1 - [ [5 一 ( t一プチノレ）一 1， 3, 4—ォキサジァゾーノレ一 2—ィノレ] カノレポ二ノレ] — 2—メチノレプロピル] ァセトアミド（CAS Registry No.208847-96-5)

化合物 (3 7) ： 2— [5—アミノー 6—ォキソ一 2— (ピリジン一 3 - ィル）一 1， 6—ジヒドロー 1一ピリミジニル] -N- [ (1 S) - 1 - [ [5 一 (a, ο;—ジメチノレべンジノレ）一 1， 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] カルボニル] 一 2一メチルプロピル] ァセトアミド (CAS Registry No. 208847-99-8)

化合物 (3 8) ： 2 - [5—ァミノ一 6—ォキソ一 2— (4一フルオロフェニル） _ 1， 6—ジヒドロー 1一ピリミジニル] — N— [1— [ [5— (a, α—ジメチノレー 3， 4ーメチレンジォキシベンジノレ) — 1 , 3 , 4—ォキサジァゾール— 2—ィル] カルボニル] 一 2 _メチルプロピル] ァセトアミド (CAS Registry No.251958-28-8)

化合物（3 9) ： 2— [5—アミノー 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1， 6 —ジヒドロー 1一ピリミジニノレ] — N— [1— [ [5 - (a, α—ジメチル一 3， 4—メチレンジォキシベンジル）一 1 , 3 , 4一ォキサジァゾ一/レー 2—ィル] カルボ-ル] 一 2一メチルプロピル] ァセトアミド (CAS Registry No.251958-31-3)

化合物（40) ： 2 - [6—ォキソ一2— （4—フノレオロフェュノレ）一 1 , 6—ジヒドロー 1一ピリミジェル] -N- [ 1一 [ [5 ~ (a, ひ一ジメチルー 3, 4—メチレンジォキシベンジノレ）一 1 , 3， 4一ォキサジァゾ一ノレ一 2一ィル]力ルポニル]一 2—メチルプロピル]ァセトアミド (CAS Registry No.251958-33-5)

化合物（4 1 ) ： 2— [6—ォキソ _ 2—フエ二ルー 1， 6—ジヒドロ一 1—ピリミジニル] -N- [ 1 - [ [5— (α, ひ一ジメチルー 3， 4ーメチレンジォキシべンジル) — 1， 3 , 4—ォキサジァゾ一/レー 2 _ィル] 力ルポ-ル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミド（CAS Registry No. 251958- 32-4) H,C CHつ化合物（4 2) ： 2 - [6—ォキソ一 2— (4—フルオロフュニル）一 1 , 6—ジヒドロー 1—ピリミジェル] — N— [ 1— [ [5— {a , α—ジメチノレべンジノレ）一 1 , 3， 4ーォキサジァゾーノレ一 2—ィノレ] カルボ-ノレ] ― 2—メチルプロピル] ァセトアミド（CAS Registry No.251958-34-6)

化合物 (4 3) ： 2— [6—ォキソ一 2—フエニル一 1， 6ージヒドロ 1 _ピリミジェル] 一 N— [ 1 - [ [5— (a, a - ベンジノレ） 1， 3 , 4一ォキサジァゾール— 2 _ィル] カルボニル] 2 - ピル] ァセトアミド（CAS Registry No.251958-35-7)

化合物（44) ：メトキシカルボ二ルー L一バリルー N— [ ( 1 S) 一 1 — [ [5— ( t一プチル) 一 1 , 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] 力ルボニル] 一 2 _メチルプロピル] 一 L—プロリナミド（CAS Registry No. 251958-25-5)

化合物 (4 5) ：メトキシカルポ二ルー Lーバリル一 N— [ ( 1 S) 一 1 - [ [5 - (a, ひージメチルベンジル） - 1 , 3， 4ーォキサジァゾール一 2—ィノレ] カノレポ二ノレ] 一 2 _メチルプロピル] 一 L—プロリナミド（CAS Registry No.251958-26-6)

化合物（4 6) ：メトキシカルボ二ルー L一バリルー N— [ (1 S) 一 - [ [5 - (a, ひ一ジメチル一 3， 4ーメチレンジォキシベンジル) - 1 3， 4一才キサジァゾールー 2—イレ] カノレボニノレ] - 2-.

一 L一プロリナミド（CAS Registrv No.251958-27-7)

化合物 (47) ： 2- [ 5—メトキシカルボニルァミノ _ 6—ォキソ一 2 一フエニル一 1， 6—ジヒドロ _1一ピリミジニル] -N- [1— [ [5—

( t一プチノレ) 一 1， 3， 4一ォキサジァゾ一ノレ一 2—ィノレ] カノレポ二ノレ] 一 2一メチルプロピル] ァセトアミド（CAS Registry No.251958-36-8)

化合物（48) ： 1 - [ (3 S) - (2 - ( t一ブトキシカルボエル）一 1 , 2, 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィノレ] -N- [ ( 1 S) - 1 - [ [5— （t—ブチル）ー 1， 3， 4ーォキサジァゾール _ 2—ィル] カノレポ二ノレ] — 2—メチノレプロピノレ] カノレボキサミド（CAS Registry No. 251540-43-9)

化合物（4 9) ： 1 ~ [ (3 S) - (2 - ( 1—メチルエトキシカルボ二ル） - 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル] — N— [ ( 1 S) — 1— [ [5— ( t—プチル）一 1， 3, 4—ォキサジァゾール— 2— ィル]力ルポニル] _ 2—メチルプロピル]カルボキサミド（CAS Registry No. 251540-44-0)

化合物 ( 5 0) ： 1— [ (3 S) 一（2— (イミダゾールー 5—ィルカノレボニル）一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル] — N— [ ( 1 S) - 1 - [ [5 - ( t一プチル) - 1 , 3， 4ーォキサジァゾール — 2—ィル] カルボニル] 一 2—メチルプロピル] カルボキサミド（CAS Registry No.251540-45-1)

化合物（5 1) : 1— [ (3 S) — (2— [ (I S) — 1一（メトキシカルポニルァミノ）一 2—メチルプロピルカルボニル] - 1 , 2, 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル] — N— [ ( 1 S) - 1 - [ [5 - ( t 一プチノレ）一 1 , 3 , 4一ォキサジァゾール一 2一ィノレ] カノレボェノレ] 一 2 ーメチノレプロピル] カルポキサミド（CAS Registry No.251540- 46-2)

化合物（52) ： 1一 [ (3 S) - (2 [ (I S) 一 1— (ピリジン一 3 ルカルポ-ルァミノ）一 2—メチルプロピルカルボ二ノレ] — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリンー 3—ィノレ] -N [ (1 S) - 1 - [ [5 一（tーブチル）一 1, 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] カルボエル] 一 2—メチルプロピル] カルポキサミド（CAS Registry No.251540-47-3)

化合物（53) ： 1 - [ (2 S) - 1 - ( t—ブトキシカルボニル） —2, 3—ジヒドロインドール一 2一ィル] 一 N— [ ( 1 S) 一 1一 [ [5— ( t —ブチノレ) — 1 , 3 , 4一ォキサジァゾ一ノレ一 2一ィル] カノレポ二ノレ] 一 2 一メチルプ口ピノレ] 力ルポキサミド（CAS Registry No.251540-48-4)

化合物（54) ： 1 - [ (2 S) - 1 - ( 2 _メチルエトキシカルボニル） -2, 3ージヒドロインドール一 2—ィル] 一 N— [ ( 1 S) — 1一 [ [5 - (t一プチル）一 1， 3, 4—ォキサジァゾール一 2—ィル] カノレポニル] - 2—メチルプロピル] 力ノレボキサミド（CAS Registry No.251540-49-5)

化合物（55) ： 1 - [ (2 S) - 1 - (イミダゾール _ 5—ィルカルポニル）一2， 3—ジヒドロインドール一 2 _ィル] 一 N— [ ( 1 S) - 1 - [ [5— （t _プチル）一1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィノレ] カルボニル] —2—メチルプロピノレ] カルポキサミド（CAS Registry No. 251540- 50-8)

化合物（56) ： 1一 [ (2 S) - 1 - [ (I S) — 1一（メトキシカルボニルァミノ）一 2—メチノレプロピルカノレポ-ノレ] 一 2， 3—ジヒドロインドール一 2—ィル] — N— [ ( 1 S) 一 1一 [ [5— ( t一プチノレ) — 1， 3 , 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] カノレポ-ノレ] 一 2—メチルプロピル] カルボキサミド（CAS Registry No.251540-51-9)

化合物（57) ： 1- [ (2 S) [ (1 S) 一 1一（ピリジン一 3 ーィルカルポニルァミノ） _2_ 'ボ-ノレ] 一 2, 3—ジヒドロインドーノレ一 2一^ ノレ] -N [ (1 S) — 1一 [ [5— （t一プチノレ）一 1, 3， 4—ォキサジァゾ一ルー 2—イスレ] 力ゾレボニル] _ 2—メチルプロピル] カルボキサミド（CAS Registry No.251540-52-0) または

化合物 (5 8) ： 2— [5—メトキシカルボニルアミノー 6—ォキソ一 2 一フエエノレー 1， 6—ジヒドロー 1一ピリミジニル] 一 N— [ 1一 [ [5 - {a, c¾ージメチノレー 3， 4ーメチレンジォキシベンジノレ） - 1 , 3, 4— ォキサジァゾ一ノレ一 2一ィル] 力ルポ二ノレ] 一 2一メチルプロピル] ァセトアミド

CH₃0

である。

さらに好ましいのは、

2— [5—アミノー 6—ォキソ一 2—フエ-ルー 1， 6—ジヒドロー 1ーピリミジニル] 一 N— [1 - [ [5— （tーブチル） — 1, 3, 4—ォキサジァゾールー 2一ィル] 力ルポニル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミド (化合物（34) ) 、

メトキシカルポ-ルー L一バリルー N— [ (1 S) - 1 - [ [5 - (tーブチル）一1， 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] カノレポ-ル] 一 2—メチルプロピル] 一 L一プロリナミド（化合物（44) ) 、メトキシカノレポニノレー L—バリノレ一 N— [ ( 1 S) — 1— [ [5 - (a, ージメチノレー 3， 4 -メチレンジォキシベンジル) — 1， 3， 4ーォキサジァゾールー 2—ィル] カルボュル] 一 2—メチルプロピル] 一 L一プロリナミド (化合物 (46) ) 、

2— [5—メトキシカノレポニルアミノー 6_ォキソ一 2—フエニノレー 1 , 6 ージヒドロー 1一ピリミジニル] -N- [1 - [ [5— （tーブチル）一 1， 3, 4一ォキサジァゾ一ルー 2一^ ίル] カルボニル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミド（化合物（47) ) 、

2 - [5—メトキシカルボニルァミノ一 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1 , 6 ージヒドロー 1一ピリミジニル] 一 Ν— [1一 [ [5 - (a, ージメチル一 3, 4—メチレンジォキシベンジノレ）一 1， 3， 4—ォキサジァゾ一ノレ一 2—ィル] 力ルポニル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミド（化合物（5 8) ) である。

最も好ましいのは、 2— [5—ァミノ一 6—ォキソ一 2_フエエルー 1 , 6—ジヒドロー 1一ピリミジニル] 一 N— [ 1 - [ [5— ( t—プチル）一 1， 3 , 4一ォキサジァゾ一ノレ一 2—ィノレ] カルボ二ノレ] - 2—メチノレプロピル] ァセトアミド (化合物 (34) ) である。

さらに、本発明の一般式（I) で示される 5員環へテロ環化合物の治療効果を補完および Zまたは増強する薬剤は特に限定されず、組み合わせることにより、治療効果を補完および Zまたは増強するようなものであればよい。好ましくは、例えば、気管支拡張剤、抗炎症剤、抗生剤および Zまたは微小循環改善剤等が挙げられる。

気管支拡張剤としては、例えば、 /3—刺激剤、抗コリン剤、キサンチン誘導体またはホスホジエステラーゼ I V阻害剤等が挙げられる。

抗炎症剤としては、脂質メディエーター抑制剤、化学伝達物質遊離抑制剤、ステロイド、プロテアーゼ阻害剤またはホスホリパーゼ ₂阻害剤等が挙げられる。

微小循環改善剤としては、活 I"生化プロテイン C (A P C) またはプロスタグランジン類等が挙げられる。

抗生剤としては、吸入投与可能な抗生剤が好ましい。具体例としては、例えば、セフロキシムナトリウム、メロぺネム三水和物、硫酸ネチルマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、 PA-1806, ΙΒ-367、トブラマイシン、 PA-1420, ドキソルビシン、硫酸ァストロマイシン、塩酸セフエタメトピボキシル等が挙げられる。吸入の抗生剤としては、例えば、 PA-1806、 IB-367, トブラマイシン、 PA-1420、ドキソルビシン、硫酸ァストロマイシン、塩酸セフエタメトピボキシル等が挙げられる。

β一刺激剤としては、例えば、臭化水素酸フエノテロール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、フマル酸フォルモテロール、キシナホ酸サルメテロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、硫酸クロルプレナリン、ェピネフリン、塩酸トリメトキノール、硫酸へキソプレナリンメシル、塩酸プロ力テロール、塩酸ッロブテロール、ッロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、塩酸リトドリン、バンプテロール、塩酸ドぺキサミン、酒石酸メルァドリン、 AR- C68397、レポサルブタモール、R、R—フォルモテロール、 KUR- 1246、 KUL-7211、 AR-C89855、 S-1319等が挙げられる。

抗コリン剤としては、例えば、臭化ィプラトロピウム、臭化ォキシトロピゥム、臭化フルト口ピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオト口ピウム、レノトロペート（UK-112166) 等が挙げられる。

キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン等が挙げられる。

ホスホジエステラーゼ I V阻害剤としては、例えば、ロリプラム、シロミラスト（商品名ァリフ口）、 Bayl9-8004、 MK-616、 BY-217、シパムフィリン (BRL-61063) 、ァチゾラム（CP-80633) 、 SCH-351591、 YM-976, V_11294A、 PD-168787、 D-4396、 IC-485等が挙げられる。

脂質メディエーター抑制剤、トロンボキサン合成酵素阻害剤、ロイコトリェン受容体拮抗剤、トロンポキサン A ₂受容体拮抗剤、 5—リポキシゲナーゼ阻害剤等が挙げられる。

トロンボキサン合成酵素阻害剤として、例えば、塩酸ォザダレル、ィミト口ダストナトリゥム等が挙げられる。

ロイコトリェン受容体拮抗剤としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカスト、ザフィルルカスト、 MCC-847, KCA-757, CS-615、 YM-158, L-740515、 CP-195494、LM-1484、RS-635、 A-93178、 S-36496, BIE.-284, ONO-4057 等が挙げられる。

トロンポキサン A ₂受容体拮抗剤としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物、 KT- 2- 962等が挙げられる。

5—リポキシゲナーゼ阻害剤としては、 ZD-4407等が挙げられる。

化学伝達物質遊離抑制剤には、抗ヒスタミン作用のあるものと、抗ヒスタミン作用のないものがあり、抗ヒスタミン作用があるものとしては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸ァゼラスチン、ォキサトミド、テルフエナジン、フマル酸ェメダスチン、塩酸ェピナスチン、ァステミゾール、ェバスチン、塩酸セチリジン、べポタスチン、フエキソフエナジン、口ラタジン、デス口ラタジン、塩酸ォロパタジン、 TAK-427、 ZCR-2060、 ΝΠ>-530、モメタゾンフ口エート、ミゾラスチン、 ΒΡ-294, アンドラスト、才一ラノフイン、アタリバスチン等が挙げられる。抗ヒスタミン作用のないものとしては、例えば、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、タザラスト、ぺミロラストカリゥム、ネドク口ミル、塩酸クロモグリク酸リセチル等が挙げられる。

ステロイドとしては、全身性の副作用の少ないものが好ましく、特に吸入投与可能なステロイドが好ましい。

吸入ステロイドとしては、例えば、ベクロメタゾンジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、プデソ -ド、フル-ソリド、トリアムシノロン、 ST-126P, シクレソ -ド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンブランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネ一ト、メチルプレドニゾロンナトリゥムスクシネート等が挙げられる。

プロテアーゼ阻害剤としては、メタ口プロテアーゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、システィンプロテアーゼ阻害剤等が挙げられる。例えば、メシル酸力モスタツト、メシル酸ナファモスタット、 1—アンチトリプシン、ひ一 1プロテアーゼインヒビタ一 I V、ミデスティン（MR-889) 、 L-694458, ONO-4817, イロマスタット等が挙げられる。ホスホリパーゼ A₂阻害剤としては、例えば、 S-5290、 S-3013 CC10、 LY- 311727、 ML-3176等が挙げられる。

プロスタグランジン（以下、 PGと略記する）類としては、 PG受容体ァゴニスト、 PG受容体アンタゴニスト等が挙げられる。

PG受容体としては、 PGE受容体（EP 1、 EP 2、 EP 3、 EP 4) 、 PGD受容体（DP、 CRTH2) 、 PGF受容体（FP) 、 P G I受容体 (I P) 、 TX受容体（TP) 等が挙げられる。

より好ましい治療効果を補完およびノまたは増強する薬剤とは、ブデソ- ド、フマル酸フオルモテロール、臭化ォキシトロピウム、キシナホ酸サルメテロール、フルチカゾンプロピオネート、セラトロダスト、ミデスティン、臭化チオト口ピウム、 A -C68397、シロミラスト、レノトロペート、 BY-217、 BIIL-284, Bay 19-8004, SCH-351591, ZD-4407、 AR-C89855等である。

本発明の用いられる治療効果を補完および/または増強する薬剤には、上記したメカェズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものをも含まれる。

また、本発明の用いられる治療効果を補完および/または增強する薬剤は、薬学的に許容される塩の形態やプロドラックの形態となっているものをも含む。

本癸明の好ましい組み合わせとしては、一般式（I ) で示される 5員環へテロ環化合物と ]3—刺激剤、抗コリン剤、キサンチン誘導体、ホスホジエステラーゼ I V阻害剤、ステロイド、抗生剤との組み合わせである。

より好ましい組み合わせは、 2— [ 5—ァミノ一 6—ォキソ一2—フエ二ルー 1 ， 6—ジヒドロー 1 _ピリミジニル] - N - [ 1一 [ [ 5— ( tーブチル）一 1 , 3， 4 _ォキサジァゾール一 2—^ f /レ] カルボエル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミド (化合物 ( 3 4 ) ) とブデソニド、フマル酸フオルモテロール、臭化ォキシト口ピウム、キシナホ酸サルメテロール、フルチカゾンプロピオネート、セラトロダスト、ミデスティン、臭化チオトロピゥム、 AR-C68397、シロミラスト、レノトロペート、 BY-217等である。

本究明の組み合わせにより、治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（I ) で示される 5員環へテロ環化合物の治療効果を補完およびまたは増強する疾患であればよい。

好ましくは、例えば、呼吸器疾患等であり、より好ましくは、慢性呼吸器疾患、急性呼吸器疾患等であり、特に慢性気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、敗血症等が好ましい。

本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基おょぴアルキレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体 (E、 Z、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（R、 S体、ひ、体、ェナンチォマー、ジァステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（D、 L、 d、 1体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すベて本発明に含まれる。

本発明において、薬学的に許容される塩は、すべての非毒性塩を包含する。例えば、一般的な塩、酸付加塩等が挙げられる。

本発明の化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は毒性のない、水溶十生のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモユウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモ二ゥム、トリェチルァミン、メチルァミン、ジメチルァミン、シクロペンチルァミン、ベンジルァミン、フエネチルァミン、ピぺリジン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリス（ヒドロキシメチル）ァミン、リジン、アルギユン、 N—メチルー D—グルカミン等）の塩が挙げられる。

本発明の化合物は、公知の方法で相当する酸付加塩に変換される。酸付加塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シユウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クェン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ダルク口ン酸塩、ダルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。

また、本発明の化合物またはその塩は、公知の方法により、水和物に変換することもできる。

一般式（ I ) で示される化合物は、 WO96/16080 号、 WO98/24806 号、 WO00/55140号、 WO00/55145号、 WO01/23361号に記載された方法によって、製造することができる。

本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると判断できる。本発明においては、一般式（I ) で示される 5員環へテロ環化合物と該化合物の治療効果を補完および Zまたは増強する薬剤とを、 1つの製剤に配合した形で、投与してもよく、別々の製剤にして投与、すなわち併用投与の形態をとつてもよい。この併用投与は、同時投与でも、時間差による投与も包含する。また、時間差による投与は、一般式 ( I ) で示される 5員環へテロ環化合物を先に投与して、治療効果を補完および/または増強する薬剤を後に投与してもよいし、治療効果を補完および/または増強する薬剤を先に投与し、一般式（I ) で示される 5員環へテロ環化合物を後に投与してもかまわない。

一般式（I ) で示される化合物と治療効果を補完および Zまたは増強する薬剤の重量比は特に限定されない。

治療効果を補完および/または增強する薬剤は、任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。

本宪明を実施するための製剤としては、一般式（I ) で示される 5員環へテロ環化合物と該化合物の治療効果を補完および/または増強する薬剤とを、 1つの製剤に配合した製剤でもよく、それぞれの成分を別々に製剤化した製剤でもよい。これらの製剤化は、公知の方法によって行なうことができる。本発明の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。

本発明の目的で化合物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、內服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。

経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。

このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラタトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壌剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、ァスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセノレロース、ヒドロキシプロピルメチルセノレロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよレ、。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。

経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。

非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、季し濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解捕助剤（グルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソルベート 8 0 (登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。

非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。

スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリゥム、クェン酸ナトリゥムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第 2，868，691 号および同第 3,095，355 号に詳しく記載されている。

投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、一般式 ) で示される 5員環へテロ化合物の場合、通常、成人一人あたり、 1回につき、 1 μ gから lOOOm gの範囲で、 1 S 1回から数回経口投与される力 \ または成人一人あたり、 1回につき、 l gから 1 0 0 m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与される。また、一般式（I ) で示される 5員環へテロ化合物化合物の治療効果を補完および/または増強する薬剤の場合、通常、成人一人あたり、 1回につき、 1 μ _§カゝら lOOOm gの範囲で、 1日 1回から数回経口投与される力 \ または成人一人あたり、 1回につき、 1 gから 1 0 O m gの範囲で、 1日 1回力ら数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）される力、、または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与される。

もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。

本発明による一般式（I ) で示される 5員環へテロ環化合物とそれらの化合物の治療効果を補完およぴ Zまたは增強する薬剤との組み合わせによる効果は現在まで知られている動物実験によって証明することができる。また. 本発明の薬剤の効果は、ヒトの臨床実験によっても確認することができる。

Claims

一般式（ I ) 言 [式中、 zは、カルボ-ル炭素原子が共有結合によって、ヘテロ環の炭素原子に結合しているひーァミノカルボニル含有基を表わし、の R1は、

(1) (a) ハロゲン原子、（b) 水酸基、（c) シァノ基、（d) ニトロ囲

基、（_e) ハロアルキル基、（f ) アルキルアミノ基、（g) ジアルキルァミノ基、（h) アルコキシ基、（i) ハロアルコキシ基、（j ) カルボキシル基、（k) カルボアルコキシ基、（ 1 ) アルキルカルボキサミド基、（m) ァリールカルボキサミド基および (11) 一 O— (C 5—C 6) ァリールから選択される 1個以上の基で置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基、

(2) 水酸基、

(3) アミノ基、

(4) ァノレキノレアミノ基、

(5) ジアルキルアミノ基、または

(6) 窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる 1〜4個のへテロ原子を含んでもよい、 (a) ハロゲン原子、（b) シァノ基、（c) ニトロ基、（d) 水酸基、（e) ハロアルキル基、（f) アミノ基、（g) アミノアルキル基、

(h) ジアルキルアミノ基、 ( i ) アルキル基、 ( j ) ァルケエル基、 (k) アルキレンジォキシ基、 ( 1 ) アルキニル基、 (m) アルコキシ基、 (n) ハロアルコキシ基、（o) カルボキシル基、（p) 力ルポアルコキシ基、（q) アルキルカルボキサミド基、（r) (C 5〜C 6) ァリール基、（s) -0 一（C 5〜C 6) ァリール基、（t) ァリールカルポキサミド基、（u) ァルキルチオ基および（V) ハロアルキルチオ基から選択される基で置換さていてもよいシクロアルキル基、アルキルシク口アルキル基、ァルケ-ルシク口アルキル基、シクロアルケニル基、アルキルシクロアルケニル基、ァルケ -ルシクロアルケニル基、（C 5~C 12) ァリール基、（C 5〜C 1 2) ァリールアルキル基、 (C 5〜C 1 2) ァリールァルケ-ル基、縮合 (C 5 〜C 12) ァリール—シクロアルキル基またはアルキル縮合 (C 5〜C 12) ァリール一シクロアルキル基を表わし、

Xおよび Yは、それぞれ独立して、酸素、硫黄または窒素原子を表わし、ここで窒素原子は（1) 1〜 3個のハロゲン原子で置換さていてもよいアルキル基またはァルケ-ル基、（2) アルキニル基、（3) 窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる 1〜3個のへテロ原子を含んでもよく、（a) ハロゲン原子、（b) シァノ基、（c) ニトロ基、 (d) 水酸基、（e) ハロアノレキル基、（f ) アミノ基、（g) アミノアルキル基、（h) ジアルキルアミノ基、（ i) アルキル基、（j ) アルケニル基、（k) アルキニル基、（ 1 ) ァノレコキシ基、 (_m) ハロアルコキシ基、 (_n) 力ノレボキシノレ基、（o) 力ルボアルコキシ基、 (p) アルキルカルボキサミド基、 (q) ァリールカルボキサミド基、（r) アルキルチオ基および（s) ハロアルキルチオ基から選択される基で置換さていてもよい（C 5〜C 6) ァリール基、ァリールァルキル基、ァリールアルケニル基で置換されていてもよレ、。 ]

で示される 5員環へテ口環化合物またはそれらの薬学的に許容される塩と該化合物の治療効果を補完および Zまたは増強する薬剤と力らなる医薬。 2. 一般式（I) で示される 5員環へテロ環化合物またはそれらの薬学的に許容される塩と該化合物の治療効果を補完およひブまたは増強する薬剤とからなる呼吸器疾患予防および Zまたは治療剤。

3 . 一般式（I ) で示される 5員環へテロ環化合物またはそれらの薬学的に許容される塩と該化合物の治療効果を補完および Zまたは増強する薬剤を有効成分として含有する医薬糸且成物。

4 . 前記化合物の治療効果を補完および Zまたは増強する薬剤が、気管支拡張剤、抗炎症剤、抗生剤および/または微小循環改善剤である請求の範囲

1記載の医薬。

5 . 気管支拡張剤が、 /3 _刺激剤、抗コリン剤、キサンチン誘導体またはホスホジエステラーゼ I V阻害剤である請求の範囲 4記載の医薬。

6 . 抗炎症剤が、脂質メディエーター抑制剤、化学伝達物質遊離抑制剤、ステロイド、プロテアーゼ阻害剤またはホスホリパーゼ A ₂阻害剤である請求の範囲 4記載の医薬。

7 . 微小循環改善が、活性化プロ'

である請求の範囲 4記載の医薬。