WO2003005992A1 - Lyophilizing composition of drug-encapsulating polymer micelle and method for preparation thereof - Google Patents
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Definitions
- composition for freeze-drying drug-encapsulated polymer micelle or method for producing the micelle Composition for freeze-drying drug-encapsulated polymer micelle or method for producing the micelle
- the present invention relates to a pharmaceutical preparation characterized by a specific physical form and a method for producing the same.
- the physical form is in the form of a core-shell type polymeric micelle in which a core mainly contains a drug and a shell part is composed of a hydrophilic polymer segment.
- the active ingredient In order to stably maintain a certain active ingredient such as a medicine, the active ingredient is freeze-dried to a solid state. During such operations, or even in the solid state obtained, the stability of the active ingredient may still be insufficient.
- JP-11 Z 1 2 5 6 3 5—A was added to the sensitized gold colloid solution during lyophilization. It is described that sugars such as saccharose and 3-cyclodextrin, threonine, aspartic acid, and the like are contained.
- JP _ 62 Z2953 13-A describes a freeze-dried composition for stabilization of an emulsion type which can be regarded as containing a drug-encapsulated ribosome using a phospholipid, and contains water.
- Pharmaceutically acceptable solid carbohydrates have been added to the compositions for the purpose of facilitating reconstitution and improving storage stability.
- polymer micelles are said to be capable of holding an encapsulated or encapsulated drug relatively stably in micelles, but from a practical standpoint, the aqueous dispersion or solution of micelles remains unchanged. Then stability is not always satisfactory. Thus, attempts have been made to freeze-dry the polymer micelle solution. However, during the freeze-drying, association or aggregation of the polymeric micelle particles occurs due to various factors, which may increase the size of the particles and deteriorate the resolubility in water.
- the poorly water-soluble drug is dissolved in a water-miscible organic solvent, if necessary, and mixed with the block copolymer aqueous dispersion by stirring. In some cases, heating during stirring and mixing can promote the encapsulation of the drug in the polymer micelles.
- a solution of a poorly water-soluble drug in a water-immiscible organic solvent and a block copolymer aqueous dispersion are mixed, and the organic solvent is volatilized while stirring.
- the resulting solution is dialyzed against a buffer and / or water using a dialysis membrane.
- each of the above methods has advantages and disadvantages.
- a) and b) generally have low drug introduction rates into polymer micelles
- c) requires complicated operations, and depending on the type of drug, polymer micelles cannot be formed
- d) Depending on the type of proc copolymer or drug used, the viscosity of the solution may increase, and the stirring operation may be difficult.
- an object of the present invention is a lyophilized preparation of a drug-encapsulating polymer micelle,
- hydrophilic polymer segment is a drug-encapsulated polymer miscellaneous system formed by using a certain block copolymer made of polyethylene glycol, polyethylene glycol and Z or saccharides can be stably prepared. It has been found that the above-mentioned problems can be solved without any adverse effect on the stability of the polymer micelles by freeze-drying after the addition as an agent.
- aqueous dispersion or aqueous solution an aqueous solution of a block copolymer containing polyethylene glycol and / or saccharides and, if necessary, inorganic salts is prepared.
- a solution using a water-insoluble organic solvent By preparing a solution using a water-insoluble organic solvent and mixing and stirring the obtained solutions, an aqueous dispersion or aqueous solution of the drug-encapsulated polymer micelles can be obtained efficiently, and further, such a dispersion or aqueous solution can be obtained.
- an aqueous composition comprising a drug-encapsulated polymer micelle for preparing a freeze-dried preparation of the drug-encapsulated polymer micelle, wherein:
- (A) further comprising one or more stabilizing agents selected from the group consisting of saccharides and polyethylene glycol; and
- the drug-encapsulating polymer micelle is derived from a block copolymer having in its molecule a hydrophilic polymer segment and a polymer segment composed of a hydrophobic unit or a charge unit or a repeating unit of both, and the drug is mainly contained in the core portion.
- An aqueous composition is provided.
- a drug-encapsulated polymer micelle preparation in a lyophilized form there is provided a drug-encapsulated polymer micelle preparation in a lyophilized form
- the drug-encapsulating polymer micelle is derived from a block copolymer having in its molecule a hydrophilic polymer segment and a polymer segment composed of hydrophobic or charged or both repeating units, and mainly carries the drug in the core portion.
- a core-shell micelle wherein a shell portion is constituted by the hydrophilic polymer segment;
- the formulation is provided.
- a novel method for producing a drug-encapsulating polymer micelle which can be conveniently used for preparing the aqueous composition and the drug-encapsulating polymer micelle in a lyophilized form.
- step (C) In step (A) and step (B), the obtained aqueous dispersion and the organic solution are mixed, and the resulting mixture is stirred while the organic solvent is volatilized to form a drug-containing polymer micelle.
- a method for producing a drug-encapsulating polymer micelle comprising: a further step of freeze-drying an aqueous dispersion or an aqueous composition of the drug-encapsulating polymer micelle obtained in the step (C);
- a method for producing a drug-encapsulated polymer micelle preparation in a lyophilized form comprising: '
- the “drug-encapsulating polymer micelle” in the present invention is a molecular assembly in which block copolymers are associated in an aqueous medium, and a drug is encapsulated or encapsulated in an intramolecular micelle structure (mainly a part of the core). It is a structure (or granular material) that is in a supported state. And Usually, they are substantially spherical. As used herein, the term “substantially spherical” means that at least 80%, preferably 90% or more, more preferably 98% or more of the granules are spherical.
- Such drug-encapsulated polymer micelles can maintain the intramolecular micelle structure even when diluted, and can exist in an aqueous medium in a solubilized state.
- aqueous medium refers to water including deionized water, distilled water, sterilized water, or buffered or isotonic water, or a water-miscible organic solvent (eg, ethanol, acetone, etc.). Ton, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformamide, etc.) and water.
- aqueous composition means that the above-mentioned “aqueous medium” is used as a solvent or a dispersion medium, and a drug-encapsulating polymer micelle or the like is in a solubilized and dispersed state.
- the aqueous composition is preferably in a state substantially free of an organic solvent.
- block copolymer capable of forming such polymer micelles examples include a hydrophilic polymer segment (hereinafter, also referred to as an A segment) and a polymer segment composed of a hydrophobic unit or a charge unit or a repeating unit of both units ( Hereinafter, the block copolymer may be used.
- Such block copolymers include "A segment-one B segment” (AB type) and "A segment-one B segment-one (A segment) J, where i is an integer of 1 or more.”
- AB type A segment-one B segment-one
- a segment J A segment-one J
- polymer constituting the A segment examples include, but are not limited to, polyethylene glycol (or polyoxyethylene), polysaccharide, polyvinylpyrrolidone, and polyvinyl alcohol. Of these, preferred are polyethylene glycol segments, which are not limited, but generally, segments in which the number of repeating units of oxyethylene is 10 to 250 are preferred.
- the A-segment, at the end opposite to the bonding end with the B-segment forms any low-molecular-weight functional group or molecular moiety (eg, lower alkyl, amino , A carboxyl group, a sugar residue, and among them, preferred are a protein residue and the like.
- hydrophobic segments of the B segment include, but are not limited to, polyamino acid esters (polyaspartic acid esters, polyglutamic acid esters, and partially hydrolyzed products thereof), poly (meth) acrylic acid esters, and poly (meth) acrylates.
- Examples of the chargeable segment include polyamines (eg, poly (meth) acrylate di-lower alkylaminoalkylene ester) and polyaspartate polyglutamic acid. it can.
- AB type or AB A type block copolymers composed of such segments can themselves form polymeric micelles in an aqueous medium if the B segments are hydrophobic segments (without a drug).
- the drug is encapsulated or encapsulated in the polymer micelle, especially in the core portion formed by the hydrophobic segment.
- the B segment is a chargeable segment (for example, polyamine)
- a drug that can be charged to a charge opposite to that of polyamine for example, ligosa or borinnucleotide, specifically, lipozyme
- High molecular micelles can be formed by interaction with oligo DNA such as antisense DNA, RNA, or peptide).
- the B segment is located at the end opposite to the binding end with the A segment, as long as it does not adversely affect the interaction between the drug and the B segment when forming the polymeric micelle, as described above. Can be provided.
- block copolymers include, for example, JP—2777753—B (or US—5, 449, 513—B), and W096 ⁇ 3 2 4 3 4 , W096 / 333233 and WO97 / 0620. 2. Polymers themselves as described in Kataoka K. et al., Macroraolecules 1999, 32, 6892-6894, or the like. Can be derived from Furthermore, polymeric micelles can also be formed according to the methods described in these publications.
- a representative example of a block copolymer wherein the A segment includes a polyethylene glycol segment and the B segment comprises a polyamino acid ester (and, in some cases, a CO polyamino acid) segment And can be represented by the following formula (I) or (II).
- Ri and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group substituted or unsubstituted by a functional group which may be protected,
- R 2 is a hydrogen atom, saturated or unsaturated ⁇ ⁇ . 29 represents an aliphatic carbonyl group or an arylcarbonyl group,
- R 4 represents a hydroxyl group, a saturated or unsaturated C i -C 30 aliphatic oxy group or an aryl-lower alkyloxy group,
- R 5 represents phenyl, ( ⁇ -alkyl or benzyl
- 1 ⁇ ⁇ and 1 ⁇ 2 each independently represent a linking group
- n is an integer from 10 to 2500
- X and y are the same or different and are integers whose sum is 10 to 300, and X and y are either 0 or X to y is in the range of 7: 3 to 1: 3. , And when both are present, X and y are each at random.
- the functional group which may be protected include a hydroxyl group, an acetal, a ketal, an aldehyde, a sugar residue and the like.
- the hydrophilic segment may be, for example, according to the method described in WO 96/33233, W096732434, W097 / 06 202 described above. Can be.
- the linking group is not particularly limited since it can be changed mainly by the method for producing the block copolymer, but specific examples include 1 ⁇ is -NH-, 10_, 10-Z-NH-, One CO—, One CH 2 —, One 0— Z— S— Z— and One OCO— Z-NH- (where Z is independently selected from the group consisting of ( ⁇ to ( 4 alkylene groups)) and L 2 is -OCO-Z-CO- and one NHCO-Z-CO- ( Here, Z is a group selected from the group consisting of ( ⁇ to ( ⁇ an alkylene group.)).
- an aqueous composition for preparing a lyophilized preparation of a polymer-encapsulated drug micelle according to the present invention is known per se in the presence of the above-mentioned block copolymer and drug (for example, as described in the above-mentioned publications).
- the stabilizer that can be used in the present invention may be one or a combination of two or more selected from the group consisting of any saccharide and polyethylene glycol as long as the object of the present invention is met.
- sugars include, but are not limited to, maltose, trehalose, xylitol, glucose, sucrose, fructose, lactose, mannitol, dextrin and the like.
- polyethylene glycol oxyethylene (ie, one (OCH 2 CH 2 ) —) unit has 4 to 5000, preferably 10 to 2500, more preferably 20 to 800, and particularly preferably 20 to 200 polyethylene dalicols. Can be raised.
- polyethylene glycol for example, Macrogol 1000, 1540, 4000, 6000, 20000 and 35000 described in the Pharmaceutical Excipients Dictionary can be used.
- poly is used when referring to polyethylene glycol, and the A and B segments, however, as seen in the above examples of polyethylene glycol, where appropriate, It is understood to include the meaning of so-called “oligo”.
- the stabilizer is preferably polyethylene glycol alone (a plurality of polyethylene glycols having different molecular weights may be contained), or a mixture of polyethylene glycol and saccharide in a weight ratio of 1 to 0. Ten. Include in combination at a ratio of 1-1.
- the content ratio of the polymer-encapsulated drug micelle and the stabilizer cannot be limited because the preferred ratio varies depending on the type of the polymer-encapsulated drug micelle and the type of the stabilizer used. In terms of weight of the copolymer, it is 1-0.1: 0.01-1.
- the drug-encapsulated polymer micelle concentration (in terms of polymer weight) of the composition is 1 to 90% by weight
- the polyethylene glycol added to the micelle solution of such a composition may be used.
- the concentration is preferably 0.5 to 10% by weight, while the concentration of the saccharide is 0 to 15% by weight (if added, it can be 0.5 to 15% by weight.
- the composition be adjusted to a pH of 4.0 to 7.5 for freeze-drying in the future, so that the composition comprises a buffer, salts and an antioxidant (eg, , Ascorbic acid, ascorbate, thiosulfate).
- the drug encapsulated or encapsulated in the drug-encapsulated polymer micelles may be any drug as long as the object of the present invention can be achieved.
- liposoluble means a property that can be applied to a method for producing a drug-encapsulating polymer micelle described later, for example, a property that can be dissolved in an organic solvent such as dichloromethane, dimethyl ether, and ethyl acetate. Mixture of solvent and dimethylformaldehyde, dimethylsulfoxide. '
- fat-soluble drugs include, but are not limited to, paclitaxel, topotecan, camptothecin, cisplatin, daunorubicin, methotrexate, and mitomycin (such as carcinostatic agents consisting of docetaxel, vincrestine, etc., and derivatives thereof, and polyene antibiotics).
- paclitaxel topotecan
- camptothecin camptothecin
- cisplatin daunorubicin
- methotrexate such as carcinostatic agents consisting of docetaxel, vincrestine, etc., and derivatives thereof, and polyene antibiotics.
- mitomycin such as carcinostatic agents consisting of docetaxel, vincrestine, etc., and derivatives thereof, and polyene antibiotics.
- Other fat-soluble drugs such as prostaglandins and their derivatives, among which paclitaxel, topotecan, and docetaxel are strongly intended for use in the present invention. Is what it is.
- the above-mentioned drug-encapsulating polymer micelle may be obtained by a production method known per se as described above. However, the following method for producing a drug-encapsulating polymer micelle according to another embodiment of the present invention is described below. You can get it at your convenience. According to the production method of the present invention,
- aqueous dispersion containing the block copolymer and one or more auxiliaries selected from the group consisting of saccharides, inorganic salts and polyethylene glycol is prepared.
- the saccharides and polyethylene glycols that can be used as these auxiliaries can be the same as those exemplified above as "stabilizers".
- any of inorganic salts can be used in the present invention as long as they meet the purpose of the present invention and are pharmaceutically acceptable.
- the aqueous dispersion may be prepared by simultaneously adding the block copolymer and each auxiliary to water and stirring, or preparing an aqueous solution of the auxiliary in advance and adding a block copolymer thereto, or vice versa. Then, it can be prepared by stirring and mixing. For stirring, ultrasonic waves may be used in addition to a normal stirrer.
- Such dispersions generally include, but are not limited to, polyethylene at a block copolymer concentration of 0.1 to 40% by weight and saccharides at a concentration of 0.5 to 15% by weight, respectively. Glycols can be included at a concentration of 0.5 to 10% by weight and inorganic salts at a concentration of 0.5 to 10% by weight.
- an organic solution is prepared by dissolving the above drug in a water-immiscible organic solvent.
- solvents include, but are not limited to, dichloromethane, chloroform, dimethyl ether, dibutyl ether, ethyl acetate, butyl acetate, and mixtures thereof.
- the preferred concentration of the drug in the solution varies depending on the combination of the solvent and the drug used, but can be generally 0.1 to 10% by weight.
- the above mixing operation can be performed at room temperature or at a low temperature.
- aqueous dispersion and the organic solution thus prepared are mixed with each other at once, or the latter is gradually added to the former, or vice versa.
- Stir including sonication
- Such treatments can be performed at room temperature or at lower temperatures
- a drug-encapsulated polymer micelle dispersion can be obtained. More specifically, saccharides and polyethylene glycol, as exemplified above, are added to the dispersion to stabilize the drug-encapsulated polymer micelles in the subsequent freeze-drying treatment or suppress aggregation between the micelle particles. Can be achieved. The final concentration of saccharide and Z or polyethylene glycol in the dry polymer micelle composition based on the total weight of the saccharide is determined in consideration of whether or not these are added when preparing the above-mentioned polymer micelle dispersion.
- the pH at the time of preparing the preparation of the present invention is preferably 4.0 to 7.5, and in some cases, a pH adjusting agent and an antioxidant (ascorbic acid, sodium ascorbinate, sodium thiosulfate). Etc. can be mixed.
- the raw materials, auxiliaries, and the like used are the same as those of the aqueous composition of the present invention. Therefore, the drug-encapsulated polymer micelle dispersion obtained by the production method can be directly used as the aqueous composition.
- the drug-encapsulated polymer micelle dispersion produced according to the present invention or the aqueous composition of the present invention can be prepared by a conventional method of freeze-drying, for example, by subjecting the composition in a solution form to 11 to 160. By freeze-drying and then drying under reduced pressure, a lyophilized drug-encapsulating polymer micelle preparation can be provided.
- the drug-encapsulating polymer micelle preparation in a freeze-dried form obtained in this manner is also an aspect of the present invention.
- a drug-encapsulated high molecular micelle preparation produces a drug-encapsulated polymer micelle solution that is uniformly dispersed or solubilized when mixed with an aqueous medium.
- the average particle size of the micelles present in the solution (reconstitution after freeze-drying) hardly changes from the average particle size of the drug-encapsulating polymer micelles present in the composition before freeze-drying, Even if it changes, it generally only increases by a factor of about two.
- the micelle solution before freeze-drying and the micelle solution are freeze-dried, and the micelle solution re-dissolved in water is measured for particle size using a dynamic light scattering particle sizer (Otsuka Electronics Co., Ltd., DLS-7000DH type).
- the resolubility after freeze-drying was examined visually by adding 1 OmL of water to 5 Omg of the dried product. (Evaluation criteria: good: lightly shaken by hand at room temperature, redissolved in less than 15 seconds; average: lightly shaken by hand at room temperature, redissolved in 15 seconds or more and less than 2 minutes, bad: (When shaking gently by hand at room temperature, the block remained without redissolution or partial redissolution in 2 minutes or more.) The results are shown in Table 1.
- PEG-PB LA12-50. PH. 50% can be represented by the following general formula:
- PEG-PBLA12-50. PH. 50% 50 Omg was weighed into a single-screw bottle, 5 OmL of dichloromethane was added, and the mixture was stirred and dissolved. Next, the dichloromethane solution was concentrated to 5 mL by blowing nitrogen gas, and 5 OmL of water was added thereto, followed by vigorous stirring for 30 minutes. After that, it was opened and stirred vigorously for 24 hours in a cool place to prepare high molecular micelles. Thereafter, the mixture was subjected to ultrasonic treatment, and further, various maculae galls shown in Table 2 were added and dissolved so as to have a concentration of 20 mg / mL, and frozen with a dry ice acetate cold agent to prepare a freeze-dried preparation.
- the micelle solution before freeze-drying and the micelle solution are freeze-dried, and the micelle solution re-dissolved in water is subjected to particle size measurement using a dynamic light scattering particle size analyzer (Otsuka Electronics Co., Ltd., DLS-7000D H type).
- the resolubility after freeze-drying is reduced to 50 mg of dried material. 1 OmL of water was added and the test was conducted visually. The results are shown in Table 2 (the evaluation criteria are the same as in Table 1 c
- PEG-PBLA12-50 50% 50 Omg was weighed into a screw-tube and added with 50 mL of dichloromethane, and dissolved by stirring. Next, the dichloromethane solution was concentrated to 5 mL by blowing nitrogen gas, and 5 OmL of water was added thereto, followed by vigorous stirring for 30 minutes. Thereafter, the bottle was opened and stirred vigorously for 24 hours in a cold place to prepare polymer micelles. Then, sonicate and add and dissolve maltose to a concentration of 4 Omg / mL.Furthermore, add and dissolve various macrogol shown in Table 3 to a concentration of 2 OmgZ mL, and dry ice. The solution was frozen with acetone cryogen to prepare a freeze-dried preparation.
- Example 4 Evaluation of the effect of adding saccharides and macrogol 4000 in empty micelles
- PEG-PBLA12-50 PH. 50% 50 Omg was weighed into a single-screw vial, 5 OmL of dichloromethane was added, and the mixture was stirred and dissolved. Next, the dichloromethane solution was concentrated to 5 mL by blowing nitrogen gas, and 5 OmL of water was added thereto, followed by vigorous stirring for 30 minutes. After that, it was opened and stirred for 24 hours in a cool place to prepare polymer micelles.
- the micelle solution before freeze-drying and the micelle solution were freeze-dried, and the micelle solution re-dissolved in water was measured for particle size using a dynamic light scattering particle size analyzer (Otsuka Electronics Co., Ltd., DLS-7000DH type).
- the resolubility after freeze-drying was visually examined by adding 1 OmL of water to 50 mg of the dried product.
- Table 4 shows the results. 4 Average particle size change ratio and resolubility before and after freeze-drying with saccharides and macrogol 4000 in empty micelles
- the particle size of the micelle solution re-dissolved in water is measured using a dynamic light scattering particle size meter (Otsuka Electronics Co., Ltd., DLS-7000DH type).
- the resolubility after freeze-drying was visually examined by adding 1 OmL of water to 50 mg of the dried product. Table 5 shows the results.
- Table 5 Average particle size change ratio and re-dissolvability before and after freeze-drying after adding saccharides and macrogol 4000 in Parker, Taxel micelles
- Paclitaxel 60 mg and PEG-PBLA12-50. PH. 50% 30 Omg were weighed in a screw vial, 3 OmL of dichloromethane was added, and the mixture was stirred and dissolved. Next, the dichloromethane solution is concentrated to 3 mL by blowing nitrogen gas, and 3 OmL of a 40 mg / mL maltose aqueous solution is added thereto. The cap is sealed, and the mixture is vigorously stirred for 30 minutes in a refrigerator. After that, it was opened, stirred vigorously in the refrigerator all day and night, and sonicated. Further, Macrogol 4000 was added and dissolved to a concentration of 2 OmgZmL, sterilized, filtered, and frozen with dry iceacetone cryogen to prepare a lyophilized preparation.
- CDDP 15 mg / mL (5 mmo 1 ZmL) or less of cisplatin
- Micelle is prepared by dissolving the block polymer PEG-P (Asp) BP and the homopolymer (P (Asp) HP) homopolymer (P (Asp) HP) and shaking at 37 ° C for 72 hours.
- micellar solution Dainamitsuku light scattering particle size was redissolved in water Total (Otsuka Electronics Co., Ltd., DLS-7000DH type) was used to measure the particle size, and the resolubility after lyophilization was visually examined by adding 1 OmL of water to 50 mg of the dried product. See Figure 7.
- Omg was weighed in a screw vial, 3 OmL of di, chloromethane was added, and the mixture was stirred and dissolved.
- the dichloromethane solution was concentrated to 3 mL by blowing nitrogen gas, and 3 OmL of a 4 Omg / mL maltose aqueous solution was added thereto, sealed, and vigorously stirred in a refrigerator for 30 minutes. After that, it was opened, stirred vigorously in the refrigerator all day and night, and sonicated.
- Macrogol 4000 was added and dissolved to a concentration of 2 OmgZmL, sterilized, filtered, and frozen with dry ice acetone cryogen to prepare a lyophilized preparation.
- PEG-PBLA12-50 50% partially hydrolyzed polyaspartic acid benzyl ester
- the time to the sonication process was 32 hours.
- the average particle size after sonication was 111.4 nm.
- the time to the sonication step was 25 hours.
- the average particle size after sonication was 72.2 nm.
- the time to the sonication process was 32 hours.
- DMSO dimethyl sulfoxide
- the average particle size after sonication was 107.3 nm.
- the time to the sonication step was 19 hours.
- the average particle size after sonication was 10 nm.
- the time to sonication was 19 hours.
- the time to sonication was 25 hours.
- a drug-encapsulated polymer micelle in a lyophilized state is redissolved in water.
- a composition capable of providing a stable aqueous pharmaceutical preparation which does not substantially cause aggregation between the micelle particles and a method for conveniently producing them. Therefore, the present invention can be used in the medical field, especially in the pharmaceutical manufacturing industry.
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Description
明細書
薬物内包高分子ミセルの凍結乾燥用組成物または該ミセルの製造方法
技術分野
本発明は、 特定の物理的形態によって特徴付けられる医薬品の製剤及びその製 造方法に関する。 該物理的形態は、 コア部分に主として薬物を内包し、 シェル部 分が親水性ポリマーセグメン卜からなるコア一シェル型高分子ミセルの形態にあ る。
背景技術
一定の医薬等の有効成分を安定に保持する目的で、 有効成分を凍結乾燥して固 形状態にすることが行われてる。 し力、し、 かかる操作の際に、 または得られた固 形状態においても、 未だ、 有効成分の安定性が十分でない場合がある。 J P—1 1 Z 1 2 5 6 3 5— Aには、 タンパク質 （特に、 抗体） を感作した金コロイド含 有凍結乾燥物の安定化を図るため、 凍結乾燥に際し、 感作金コロイド溶液にサッ カロ一ス、 3—シクロデキストリン等の糖類ゃトレオニン、 ァスパラギン酸等を 含有させておくことが記載されている。 また、 J P _ 6 2 Z2 9 5 1 3— Aには、 リン脂質を用いる薬物封入リボソームを含有するとみなせるェマルジヨン系の安 定化を目的とした凍結乾燥組成物が記載されており、 そして水による再構成を容 易にし、 貯蔵安定性を高める等の目的で製薬上許容される固体炭水化物が該組成 物に加えられている。
その後、 各種の修飾リン脂質を用いる薬物内包リポソ一ム系ゃ両親媒性のプロッ クコポリマーを用いる薬物内包高分子ミセル系が主として、 薬物の標的特異性送 達を図るために提案されてきた。 両系には、 それぞれ固有の特性があるため、 目 的に応じて多種多様な系が開発されている。 一般的に、 高分子ミセル系は、 リポ ソ一ム系に比べ、 所謂、 臨界ミセル濃度以下に希釈された場合等でも分子内ミセ ル構造を保っため可溶化力があり、 ある程度安定に保持できることが知られてい る。
しかし、 このように、 高分子ミセルは内包もしくは封入された薬物をミセル内 に比較的安定に保持できるとされているが、 実用的な観点に立てば、 ミセルの水 性分散液または溶液状態そのままでは安定性が必ずしも満足できるものでな 、。
そこで、 高分子ミセル溶液を凍結乾燥することが試みられている。 しかし、 凍結 乾燥時に種々の要因により高分子ミセル粒子の会合ないしは凝集が起こり、 粒子 の増大および水に対する再溶解性が悪くなる場合がある。
ところで、 このような薬物内包高分子ミセルの水性分散液または溶液の調製方 法としても多種多様な方法が提案され,ているが、 いずれの方法によって得られる 水性分散液または溶液も、 そのまま凍結乾燥する場合には、 上述のような高分子 ミセル粒子間の会合ないしは凝集が起こることを避けることができなかった。 な お、 薬物内包高分子ミセル水性分散液または溶液 （組成物） の調製方法の典型的 なものとしては、 以下のものが知られている。
a ) 撹拌による薬物の封入法
水難溶性薬物を、 必要により水混和性の有機溶媒に溶解して、 ブロックコポリ マー分散水溶液と撹拌混合する。 なお、 撹拌混合時に加熱することにより薬物の 高分子ミセル内への封入を促進できる場合もある。
b ) 溶媒揮散法
水難溶性薬物の水非混和性の有機溶媒溶液とプロックコポリマー分散水溶液と を混合し、 撹拌しながら有機溶媒を揮散させる。
c ) 透析法
水混和性の有機溶媒に水難溶性薬物およびプロックコポリマーを溶解した後、 得られる溶液を透析膜を用い緩衝液および/または水に対して透析する。
d) その他 （上記公報等に未載）
水非混和性の有機溶媒に水難溶性薬物およびプロックコポリマーを溶解し、 得 られる溶液を水と混合し、 撹拌して水中油 （OZW) 型ェマルジヨンを形成し、 次いで有機溶媒を揮散させる。
ところで、 以上の各方法には、 それぞれ一長一短があるといわれている。 例え ば、 a ) および b ) は、 一般的に高分子ミセル内への薬物の導入率が低く、 c ) は操作が煩雑であり、 薬物の種類によっては高分子ミセルが形成できず、 d) は、 使用するプロックコポリマ一の種類あるいは薬物の種類によって溶液粘度が高ま り、 撹拌操作が困難な場合がある。
したがって、 本発明の目的は、 薬物内包高分子ミセルの凍結乾燥製剤であって、
特に、 高分子ミセル相互での会合ないし凝集の抑制された製剤、 ならびにそのよ うな製剤を調製するのに都合よく使用できる組成物を提供することにある。
発明の開示
本発明者らは、 親水性ポリマーセグメントが仮りにポリエチレングリコ一ルか らなる一定のプロックコポリマーを用いて形成した薬物内包高分子ミセノレ系であ- ても、 ポリエチレングリコールぉよび Zまたは糖類を安定化剤として添加した後 に凍結乾燥処理した場合、 高分子ミセルの安定性等について何等の悪影響を及ぼ すことなく、 上記課題を解決できることを見出した。
また、 薬物内包高分子ミセル系 （水性分散液または水性溶液） を製造する際に、 ポリエチレングリコールおよび/または糖類、 必要により無機塩類を含有せしめ たブロックコポリマーの水性溶液を調製し、 他方、 薬物の水不溶性有機溶媒によ る溶液を調製し、 こうして得られる両溶液を混合撹拌すると、 効率よく薬物内包 高分子ミセルの水性分散液または水性溶液が取得でき、 しかも、 このような分散 液または水性溶液はそのまま凍結乾燥に供することにより、 上記課題、 すなわち、 高分子ミセル粒子間の会合ないしは凝集を伴うことなく、 しかも可溶化性に優れ た凍結乾燥製品が得られることを見出した。
したがって、 本発明によれば、 薬物内包高分子ミセルの凍結乾燥製剤を調製す るための薬物内包高分子ミセルを含んでなる水性組成物であつて、 ここで
(A) 糖類およびポリエチレングリコールからなる群より選ばれる 1種以上の安 定化剤をさらに含んでなり、 そして
(B) 該薬物内包高分子ミセルが、 分子中に親水性ポリマーセグメントおよび疎 水性もしくは荷電性またはそれらの両者の反復単位からなるポリマーセグメント を有するプロックコポリマー由来であり、 そして主としてコァ部分に薬物を内包 し、 該親水性ポリマーセグメントによりシェル部分が構成されている実質的に球 場のコア一シェル型ミセルである、
該水性組成物が提供される。
別の態様の本発明として、 凍結乾燥された形態にある薬物内包高分子ミセル製 剤であって、
( a ) 追加の成分として、 糖類およびポリエチレングリコールからなる群より選
ばれる少なくとも 1種の安定化剤を含んでなり、
(b ) 該薬物内包高分子ミセルが分子中に親水性ポリマーセグメントおよび疎水 性もしくは荷電性またはそれらの両者の反復単位からなるポリマーセグメントを 有するプロックコポリマー由来であり、 そして主としてコァ部分に薬物を担持し、 該親水性ポリマ一セグメントによりシェル部分が構成されているコア一シェル型 ミセルであり、 かつ
( c ) 水系媒体と混合したとき均一に分散もしくは可溶化した薬物内包高分子ミ セル溶液を生成する、
該製剤が提供される。
さらに別の態様の本発明として、 薬物内包高分子ミセルの新規な製造方法であつ て、 上記水性組成物および凍結乾燥された形態にある薬物内包高分子ミセルの調 製に都合よく利用できる、 （A)親水性セグメントおよび疎水性もしくは荷電性 またはそれらの両者の反復単位からなるポリマ一セグメントを有するブロックコ ポリマーと、 糖類、 無機塩類およびポリエチレングリコールからなる群より選ば れる 1種または 2種以上の助剤とを含む水性分散液を調製する工程、
(B) 水非混和性の有機溶媒を使用して脂溶性薬物の有機溶液を調製する工程、 ならびに
(C) 工程 （A) および工程 （B) で、 それぞれ得られた水分散液と有機溶液 を混合し、 こうして得られた混合液を撹拌しながら有機溶媒を揮散させて薬物内 包高分子ミセルの水性分散液または水性組成物を調製する工程、
を含んでなる薬物内包高分子ミセルの製造方法、 また、 さらなる工程として、 上 記工程 （C) で得られる薬物内包高分子ミセルの水性分散液または水性組成物を 凍結乾燥する工程、
を含んでなる凍結乾燥された形態にある薬物内包高分子ミセル製剤の製造方法、 も提供される。 '
発明を実施するための最良の形態
本発明にいう 「薬物内包高分子ミセル」 とは、 ブロックコポ.リマーが水系の媒 体中で会合した分子集合体であって、 分子内ミセル構造内 （主としてコア一部） に薬物を封入または担持した状態にある構造物 （または粒状物） である。 そして、
通常、 実質的に球状である。 本明細書において、 「実質的に球状」 という場合、 粒状物の少なくとも 8 0 %、 好ましくは 9 0 %以上、 より好ましくは 9 8 %以上 が球状であることを意味する。 かような薬物内包高分子ミセルは、 希釈しても分 子内ミセル構造を保ち、 可溶化した状態で水系媒体中に存在しうる。 なお、 上記 「水系媒体」 とは、 脱イオン水、 蒸留水、 滅菌水、 等を包含する水または緩衝化 もしくは等張化された水、 あるいは水混和性の有機溶媒 （例、 エタノール、 ァセ トン、 ァセトニトリル、 テト ヒドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド等） と水の 混合溶媒を意味する。 また、 「水性組成物」 とは、 上記の 「水系媒体」 を溶媒ま たは分散媒とし、 薬物内包高分子ミセル等が可溶化な 、し分散した状態にあるも のを意味する。 水性組成物は、 有機溶媒を実質的に含まない状態にあるものが好 ましい。
このような高分子ミセルを形成することのできるブロックコポリマーとしては、 親水性ポリマーセグメント （以下、 Aセグメントともいう） および疎水性もしく は荷電性またはそれらの両者の反復単位からなるポリマ一セグメント （以下、 B セグメントともいう） を含んでなるブロックコポリマーが使用できる。 かような ブロックコポリマーには、 「Aセグメント一 Bセグメント」 （A B型） および 「Aセグメント一 Bセグメント一 （Aセグメント） J (ここで iは 1以上の整数 である。 ） が包含される。 しかし、 好ましいものとしては、 A B型をあげること ができる。
Aセグメントを構成するポリマーとしては、 限定されるものでないが、 ポリエ チレングリコール （もしくはポリオキシエチレン） 、 ポリサッカライ ド、 ポリビ ニルピロリ ドン、 ポリビニルアルコール等をあげることができる。 これらの中、 好ましいものとしてはポリエチレングリコールセグメントをあげることができ、 限定されるものでないが、 一般的に、 ォキシエチレンの反復単位が 1 0〜2 5 0 0個となるようなセグメントが好ましい。 Aセグメントは、 Bセグメントとの結 合端と反対側の末端に、 高分子ミセルを形成する上で、 悪影響を及ぼさない限り、 いかなる低分子官能基または分子の部分 （例、 低級アルキル、 アミノ基、 カルボ キシル基、 糖残基、 これらのうち、 好ましいものとしては、 タンパク質残基等） を有していてもよい。
他方、 Bセグメントの疎水性セグメントとしては、 限定されるものでないが、 ポリアミノ酸エステル （ポリァスパラギン酸エステル、 ポリグルタミン酸エステ ル、 またこれらの部分加水分解物等）、 ポリ （メタ） アクリル酸エステル、 ポリ ラクチド、 ポリエステル、 等をあげることができ、 また、 荷電性セグメントとし ては、 ポリアミン （例えば、 ポリ （メタ） アクリル酸ジ低級アルキルアミノアル キレンエステル） またはポリアスパラギン酸ポリグルタミン酸、 等をあげること ができる。
かようなセグメントからなる A B型または A B A型ブロックコポリマーは、 そ れらの Bセグメントが疎水性セグメントであれば、 それら自体 （薬物なし） でも 水系媒体中で高分子ミセルを形成することができる。 なお、 脂溶性薬物の共存下 で高分子ミセルを形成させると、 かような薬物が高分子ミセル内、 特に、 疎水性 セグメントが形成するコア部分に薬物が内包もしくは封入される。 一方、 Bセグ メン卜が荷電性セグメント （例えば、 ポリアミン） である場合には、 通常、 ポリ ァミンと反対の電荷に荷電しうる薬物 （例えば、 才リゴもしくはボリヌクレオチ ド具体的には、 リポザィム、 アンチセンス D NAなどのオリゴ D NA、 RNA、 あるいはペプチド） との相互作用によって、 高分子ミセルを形成することができ る。 Bセグメントは、 Aセグメントとの結合端との反対の末端に、 高分子ミセル を形成する際に薬物と Bセグメントとの相互作用に悪影響を及ぼさない限り、 上 記低分子官能基または分子の部分を有することができる。
以上のブロックコポリマーの代表的なものは、 例えば、 J P— 2 7 7 7 5 3 0 —B (または U S— 5， 4 4 9， 5 1 3— B)、 W0 9 6ノ 3 2 4 3 4、 W0 9 6 / 3 3 2 3 3および WO 9 7 / 0 6 2 0 2. Kataoka K. et al.， Macroraolecu les 1999、 32、 6892— 6894等、 に記載されているポリマーそれら自体またはそれ らから誘導されるものをあげることができる。 さらに、 高分子ミセルもこれらの 刊行物に記載の方法に従って形成することができる。
限定されるものでな 、が、 Aセグメントがポリエチレングリコ一ルセグメント を包含し、 そして Bセグメントがポリアミノ酸エステル （場合によって、 一C O 一ポリアミノ酸） セグメントからなるブロックコポリマーの代表例を例示すれば、 下記式 （I ) または （I I ) で表すことができる。
Rj-0CH2CH2)irLH (C0CHNH)x · (C0CHNH)y十 R2
(I)
CHgCOOH CH2C00 - RE
または
上記各式中
Riおよび R3は、 それぞれ独立して、 水素原子または保護されていてもよい官 能基が置換したもしくは未置換低級アルキル基を表し、
R 2は水素原子、 飽和もしくは不飽和の ^〜。 29脂肪族カルボニル基またはァ リールカルボ二ル基を表し、
R 4は水酸基、 飽和もしくは不飽和の C i〜 C 30脂肪族ォキシ基またはァリール —低級アルキルォキシ基を表し、
R5はフヱニル、 （^〜じ アルキルまたはベンジル基を表し、
1^ぉょび1^2は、 それぞれ独立して連結基を表し、
nは 10〜 2500の整数であり、
Xおよび yは、 同一もしくは異なり、 それらの合計が 10〜300となる整数 であり、 そして Xおよび yはいずれか一方が 0となるか、 または X対 yが 7 ： 3 〜1 ： 3の範囲内にあり、 両者が存在するときは Xおよび yは、 それぞれランダ ムに存在する。 保護されていてもよい官能基としては、 ヒドロキシル基、 ァセタ ール、 ケタール、 アルデヒド、 糖残基等が挙げられる。 1^および R3が保護され ていてもよい官能基が置換した低級アルキル基を表す場合の親水性セグメントは、 例えば、 上述の WO 96ノ 33233、 W096732434、 W097ノ 06 202に記載の方法に従うことができる。
連結基は、 主として、 ブロックコポリマーの製造方法により変化しうるので限 定されるものではないが、 具体的なものとしては、 1^がー NH―、 一 0_， 一 0— Z— NH—、 一CO—、 一 CH2—、 一 0— Z— S— Z—および一 OCO—
Z-NH- (ここで、 Zは独立して（^〜( 4アルキレン基である。 ） からなる群 より選ばれ、 L2がー OCO— Z— CO—および一 NHCO— Z— CO— (ここ で、 Zは (^〜(^アルキレン基である。 ） からなる群より選ばれる基を挙げるこ とができる。
本発明に従う、 薬物内包高分子ミセルの凍結乾燥製剤を調製するための水性組 成物は、 上記のブロックコポリマーと薬物との共存下で、 それ自体既知の （例え ば、 上述の刊行物に記載の） 方法に従って高分子ミセルを調製する際に、 あるい は高分子ミセルを調製した後に、 そして必要があれば、 高分子ミセルを可溶化も しくは分散させる水系媒体を交換した後に、 安定化剤を添加し、 さらに必要があ れば均質に混合することによって得ることができる。 したがって、 該組成物は、 一般的に、 薬物内包高分子ミセルおよび安定化剤とを水系媒体中に含んでなる。 本発明で用いることのできる安定化剤は、 本発明の目的に沿う限り、 いかなる 糖類およびポリエチレングリコールからなる群より選ばれる 1種または 2種以上 の組み合わせであってもよい。 かような糖類としては、 限定されるものでないが、 マルトース、 トレハロース、 キシリ トール、 グルコース、 スクロース、 フルク ト ース、 ラクト一ス、 マンニトール、 デキストリン等をあげることができる。 一方、 ポリエチレングリコールとしては、 ォキシエチレン （すなわち、 一（OCH2CH 2)—） 単位が 4〜5000、 好ましくは 10〜 2500、 より好ましくは 20〜 800、 特に好ましくは 20〜200個のポリエチレンダリコールをあげること ができる。 このようなポリエチレングリコールとしては、 例えば、 医薬品添加物 事典記載のマクロゴール 1000、 1540、 4000、 6000、 20000 および 35000を使用できる。
なお、 本明細書では、 ポリエチレングリコール、 ならびに Aセグメントおよび Bセグメントに言及する際に 「ポリ」 の語が使用されているが、 上記ポリェチレ ングリコールの例に見られるように、 適する場合には、 所謂、 「オリゴ」 の意味 をも包含するものと理解されている。
本発明の上記組成物では、 安定剤として、 好ましくはポリエチレングリコール 単独 （上記分子量の異なるポリエチレングリコールを複数含んでもよい） である か、 あるいは、 ポリエチレングリコールと糖類とを、 重量比で 1〜0. 1： 0.
1〜 1の割合で組み合わせて含める。 薬物内包高分子ミセルと安定化剤との含有 割合は、 使用する薬物内包高分子ミセルと安定化剤の種類によって好適な割合が 変動するので限定できないが、 一般的に、 ミセルについては使用するブロックコ ポリマーの重量換算では 1〜0. 1 : 0. 0 1〜1である。
また、 該組成物における薬物内包高分子ミセル濃度 （高分子重量換算） が 1〜 9 0 (重量） ％である場合には、 かような組成物であるミセル溶液中に添加され るポリエチレングリコールの濃度は 0. 5〜1 0重量％が好ましく、 一方、 糖類 の濃度は 0〜1 5重量％ (添加される場合には 0. 5〜1 5重量％であることが できる。 また、 このような組成物は、 p H 4. 0〜7. 5に調製しておくのが、 以後、 凍結乾燥する上で好ましい。 したがって、 該組成物は、 緩衝剤、 塩類およ び抗酸化剤 （例、 ァスコルビン酸、 ァスコルビン酸塩、 チォ硫酸塩） を含むこと ができる。
上記の薬物内包高分子ミセルに内包もしくは封入される薬物としては、 本発明 の目的を達成できるものであれば如何なる薬物であってもよいが、 一般的には脂 溶性薬物のカテゴリーに入るものを挙げることができる。 ここで、 脂溶性とは、 後述する、 薬物内包高分子ミセルの製造方法に適用できる、 例えば、 ジクロロメ タン、 ジェチルェ一テル、 酢酸ェチル等の有機溶媒に溶解しうる性質を意味する が、 これらの溶媒とジメチルホルムアルデヒド、 ジメチルスルホキシドとの混合 溶媒に溶解しうる性質をも意味する。 '
限定されるものでないが、 脂溶性薬物の例示としては、 パクリタキセル、 トポ テカン、 カンプトテシン、 シスブラチン、 ダウノルビシン、 メ トトレキサート、 マイ トマイシン ( 、 ドセタキセル、 ビンクレスチンなどおよびそれらの誘導体か らなる制癌剤、 ポリェン系抗生物質、 例えばアンホテリシン B、 ナイスタチンな ど、 その他、 プロスタグランジン類およびそれらの誘導体などの脂溶性薬物があ げられる。 なかでも、 パクリタキセル、 トポテカン、 ドセタキセルは本発明で使 用することを強く意図しているものである。
上記の薬物内包高分子ミセルは、 上述のとおりそれ自体公知の製造方法により 得られるものであってもよいが、 下記の、 別の態様の本発明である薬物内包高分 子ミセルの製造方法によって都合よぐ得ることもできる。
該本発明の製造方法に従えば、
上記ブロックコポリマーと、 糖類、 無機塩類およびポリエチレングリコールか らなる群より選ばれる 1種または 2種以上の助剤とを含む水性分散液が調製され る。 これらの助剤として使用できる糖類およびポリエチレングリコールは、 上記 に 「安定化剤」 として例示したものと同じであることができる。 一方、 無機塩類 は、 本発明の目的に沿い、 そして製剤学的に許容されるものであれば、 本発明に おいていずれも使用できるが、 好ましいものとしては、 塩化ナトリウム、 塩化力 リウム、 塩化マグネシウム、 塩化カルシウム等の塩化物があげられる。
前記水性分散液は、 プロックコポリマーおよび各助剤を同時に水に加えて撹拌 するか、 予め助剤の水溶液を用意し、 それにブロックコポリマ一を加えるか、 あ るいはその逆の順序で混合物を作成し、 そして撹拌混合することにより調製でき る。 撹拌には、 通常の撹拌機の他、 超音波を利用してもよい。 かような分散液は、 限定されるものでないが、 一般に、 ブロックコポリマ一が、 0. 1〜4 0重量％ 濃度で、 そしてそれぞれ、 糖類が 0. 5〜1 5重量％の濃度で、 ポリエチレング リコ一ルが 0. 5〜 1 0重量％の濃度で、 そして無機塩類が 0. 5〜 1 0重量％ となるように含めることができる。
本発明に従えば、 上記の薬物を、 水非混和性の有機溶媒で溶解した有機溶液が 調製される。 このような溶媒としては、 限定されるものでないが、 ジクロロメタ ン、 クロ口ホルム、 ジェチルエーテル、 ジブチルエーテル、 酢酸ェチル、 酢酸ブ チル、 およびこれらの混合溶媒があげられる。 該溶液における薬物濃度は、 使用 する溶媒および薬物の組み合わせによって、 好適濃度が変動するが、 一般的に、 0. 1〜1 0重量％の濃度であることができる。 以上の混合操作は、 室温または 低温下で行うことができる。
こうして調製された水性分散液と有機溶液は、 一度に両者を混合するか、 ある いは前者に後者を徐々に添加するかまたはその逆での手順で形成した混合液にお ける薬物が高分子ミセルに内包もしくは封入されるのに十分な時間撹拌 （超音波 処理を包含する） 処理にかけられる。 かかる処理は室温下でまたはより低温下
5 °C) で行うのがよい。 なお、 撹拌処理を通して有機溶媒を揮散させてもよい。 以上の操作により、 薬物内包高分子ミセル分散液が得られるが、 さらに必要に
より、 上記で例示したような、 糖類およびポリエチレングリコールを該分散液に 加えて、 例えば、 場合によって、 その後行われる凍結乾燥処理における薬物内包 高分子ミセルの安定化またはかかるミセル粒子間の凝集の抑制を図ることができ る。 糖類および Zまたはポリエチレングリコールは、 上述の高分子ミセル分散液 を調製する際にこれらが加えられたか否かを考慮して、乾燥高分子ミセル組成物 の総重量当りの最終濃度が、 それぞれ糖類が 0. 1〜 1 5重量％、 ポリエチレン グリコールが 0. 5〜1 0重量％になるように加えることが好ましいが、 薬物内 包高分子ミセルの凍結乾燥物を調製し、 そして得られた凍結乾燥物を水系媒体で 再構成するのに悪影響がでない範囲内であれば、 このような濃度を超えるように 加えてもよい。 さらに本発明の製剤を調製する際の p Hは、 4. 0〜7. 5が好 ましく、 場合によっては p H調製剤及び抗酸化剤 （ァスコルビン酸、 ァスコルビ ン酸ナトリウム、 チォ硫酸ナトリウム） などを混合できる。
以上に詳述した本発明の製造方法では、 記載されているとおり、 使用される原 料、 助剤等は、 本発明の水性組成物のものと共通する。 したがって、 該製造方法 で得られる薬物内包高分子ミセル分散液は、 そのまま該水性組成物ともなり得る。 以上のような、 本発明に従い製造される薬物内包高分子ミセル分散液または本 発明の水性組成物は、 凍結乾燥の常法、 例えば溶液状の該組成物を一 1〜一 6 0 でにて凍結し、 次いで減圧乾燥することにより凍結乾燥した薬物内包高分子ミセ ル製剤を提供することができる。 こうして得ることのできる凍結乾燥された形態 にある薬物内包高分子ミセル製剤も本発明の一態様である。 かような薬物内包高 分子ミセル製剤は、 水系媒体と混合したとき均一に分散もしくは可溶化した薬物 内包高分子ミセル溶液を生成する。 さらに、 該溶液 （凍結乾燥後の再構成） 中に 存在する該ミセルの平均粒径は、 凍結乾燥前の上記組成物中に存在する薬物内包 高分子ミセルの平均粒径とほとんど変化しないか、 変化しても、 一般に、 2倍程 度までに増大するにすぎない。
以下、 具体例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明をこれらの例 に限定することを意図するものではない。
実施例 1 (空ミセルでの糖類添加による効果の検討）
ポリェチレングリコール （分子量 1 2 0 0 0) ーコー 5 0 %部分加水分解ポリ
ァスパラギン酸べンジルエステル （n = 50) (以下、 PEG— PBLA12— 50. PH. 50%という） 50 Omgをスクリユー管瓶に秤量し、 ジクロロメ タン 5 OmLを加え、 攪拌溶解する。 次に窒素ガスを吹き付けことによりジクロ ロメタン溶液を 5mLまで濃縮し、 これに水 50mLを加え、 30分間激しく攪 拌する。 その後開栓をし、 冷所で一昼夜攪拌し、 高分子ミセルを調製した。 その 後、 超音波処理し、 表 1に示した各種糖類を 40〜160mgZmL濃度になる ように添加溶解し、 ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、 凍結乾燥製剤を調製し た。 又比較対照凍結乾燥製剤として、 糖類無添加製剤を調製した。
凍結乾燥前ミセル溶液およびミセル溶液を凍結乾燥した後、 水にて再溶解した ミセル溶液をダイナミック光散乱粒度計 （大塚電子 （株） 、 DLS— 7000D H型） を使用し、 粒度を測定し、 また凍結乾燥後の再溶解性は、 乾燥物 5 Omg に水 1 OmLを加え目視にて試験した。 （評価基準 良い：常温において手で軽 く振とうする時、 15秒未満で再溶解した、 並：常温において手で軽く振とうす る時、 15秒以上 2分未満で再溶解した、 悪い：常温において手で軽く振とうす る時、 2分以上で再溶解又は一部再溶解せずブロックが残った） 結果を表 1に示 す。
PEG-PB LA12-50. PH. 50 %は次の一般式で表すことができる
CH3-0CH2CH2 n-CH2NH- C0
空ミセルにおける糖類添加時の凍結乾燥前後による平均粒径変化比 および再溶解性
PEG-PBLA12-50. PH. 50% 50 Om gをスクリュ一管瓶に 秤量し、 ジクロロメタン 5 OmLを加え、 攪拌溶解した。 次に窒素ガスを吹き付 けることによりジクロロメタン溶液を 5mLまで濃縮し、 これに水 5 OmLを加 え、 30分間激しく攪拌した。 その後開栓をし、 冷所で一昼夜激しく攪拌し、 高 分子ミセルを調製した。 その後、 超音波処理し、 さらに、 表 2に示した各種マク 口ゴール類を 20 m g/mL濃度になるように添加溶解し、 ドライアイスァセト ン寒剤で凍結し、 凍結乾燥製剤を調製した。
凍結乾燥前ミセル溶液およびミセル溶液を凍結乾燥した後、 水にて再溶解した ミセル溶液をダイナミツク光散乱粒度計 （大塚電子 （株） 、 DLS— 7000D H型） を使用し、 粒度を測定し、 又凍結乾燥後の再溶解性は、 乾燥物 50 mgに
水 1 OmLを加え目視にて試験した。 結果を表 2に示す （評価基準は表 1に同じ c
) o
空ミセルにおけるマクロゴール類添加時の凍結乾燥前後による
平均粒径変化比および再溶解性
PEG-PBLA12-50. ΡΗ. 50% 50 Omgをスクリユー管瓶に 秤量し、 ジクロロメタン 50mLを加え、 攪拌溶解した。 次に窒素ガスを吹き付 けることによりジクロロメタン溶液を 5mLまで濃縮し、 これに水 5 OmLを加 え、 30分間激しく攪拌した。 その後開栓をし、 冷所で一昼夜激しく攪拌し高分 子ミセルを調製した。 その後、 超音波処理し、 マルト一ス 4 Omg/mL濃度に なるように添加溶解し、 さらに、 表 3に示した各種マクロゴール類を 2 OmgZ mL,濃度になるように添加溶解し、 ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、 凍結乾 燥製剤を調製した。
凍結乾燥前ミセル溶液及びミセル溶液を凍結乾燥した後、 水にて再溶解したミ セル溶液をダイナミック光散乱粒度計 （大塚電子 （株） 、 DLS— 70 O 0DH 型） を使用し、 粒度を測定し、 又凍結乾燥後の再溶解性は、 乾燥物 5 Omgに水 1 OmLを加え目視にて試験した。 結果を表 3に示す。
表 3 空ミセルにおけるマクロゴール類及びマルト一ス添加時の凍結乾燥 前後による平均粒径変化比および再溶解性
凍結乾燥前ミセル溶液及びミセル溶液を凍結乾燥した後、 水にて再溶解したミ セル溶液をダイナミ ツク光散乱粒度計 （大塚電子 （株） 、 DLS— 7000DH 型） を使用し、 粒度を測定し、 また凍結乾燥後の再溶解性は、 乾燥物 50mgに 水 1 OmLを加え目視にて試験した。 結果を表 4に示す。
4 空ミセルにおける糖類及びマクロゴール 4000添加時の凍結乾燥 前後による平均粒径変化比及び再溶解性
糖類及び濃度 マクロゴーノレ 凍結乾燥 凍結乾燥前
mg/mL) 4000及び濃度 後粒径 後の平均 再溶解性 ヽ
(tng/mL) (nra) 径変化比
マルトース
(40mg/mL) 無添加 94.3 118.5 1.26 並 マノレトース
(40mg/mL) 10 96.9 110.2 1.14 良い マルトース
(40mg/mL) 20 102.3 103.5 1.01 良い マノレトース
(40mg/mL) 40 93.9 103.3 1.10 良い マノレトース
(20rag/mL) 20 90.6 101.7 1.12 良い トレノヽロース
(40mg/mL) 無添加 104.6 128.0 1.22 並 トレノヽロース
(40mg/mL) 10 101.3 118.3 1.17 良い トレノヽロース
(40mg/niL) 20 95.6 99.1 1.04 良い トレハロース
(40mg/raL) 40 90.9 109.4 1.20 良い トレノヽロース
^υιιι¾ mしノ on 101.3 Q Q Π U. O oRD ίヽ レ、 フルクト一ス
(40mg/mL) 20 96.2 99.8 1.04 良い ラクトース
(40rag/mL) 20 102.9 106.4 1.03 良い キシリ トール
(40mg/niL) 20 89.7 126.0 1.40 良い
実施例 5 (パクリタキセルミセルでの糖類及びマクロゴール 4000添加による 効果の検討）
パクリタキセル 1 OOmg及び PEG— PBLA12— 50. PH. 50% 5 OOmgをスクリュー管瓶に抨量し、 ジクロロメタン 5 OmLを加え、 攪拌溶 解した。 次に窒素ガスを吹き付けることによりジクロロメタン溶液を 5mLまで 濃縮し、 これに 5%塩化ナトリウム水溶液 5 OmLを加え、 30分間激しく攪拌 した。 その後開栓をし、 冷所で一昼夜激しく攪拌し限外ろ過にて脱塩後超音波処 理し、 表 5に示した各種糖類を 4 Omg/mL及びマクロゴール 4000を 10 〜3 Omg mL濃度になるように添加溶解し、 ドライアイスアセトン寒剤で凍 結し、 凍結乾燥製剤を調製した。 また比較対照凍結乾燥製剤として、 糖類及びマ ク口ゴール類無添加製剤を調製した。
凍結乾燥前ミセル溶液及びミセル溶液を凍結乾燥した後、 水にて再溶解したミ セル溶液をダイナミツク光散乱粒度度計 （大塚電子 （株） 、 DLS— 7000D H型） を使用し、 粒度を測定し、 又凍結乾燥後の再溶解性は、 乾燥物 50 mgに 水 1 OmLを加え目視にて試験した。 結果を表 5に示す。
表 5 パク、)タキセルミセルにおける糖類及びマクロゴール 4000添加時の 凍結乾燥前後による平均粒径変化比及び再溶解性
パクリタキセル 60mg及び PEG— PBLA12— 50. PH. 50% 3 0 Omgをスクリュー管瓶に秤量し、 ジクロロメタン 3 OmLを加え、 攪拌溶解 した。 次に窒素ガスを吹き付けることによりジクロロメタン溶液を 3 mLまで濃 縮し、 これに 40 mg/mLマルト—ス水溶液 3 OmLを加え、 密栓し冷蔵庫内 で 30分間激しく攪拌する。 その後開栓をし、 冷蔵庫内で一昼夜激しく攪拌し、 超音波処理をした。 さらにマクロゴール 4000を 2 OmgZmL濃度になるよ うに添加溶解し、 除菌濾過後ドライアイスァセトン寒剤で凍結し、 凍結乾燥製剤 を調製した。
凍結乾燥前ミセル溶液及びミセル溶液を凍結乾燥した後、 水にて再溶解したミ セル溶液をダイナミック光散乱粒度計 （大塚電子 （株） 、 DLS— 7000DH 型） を使用し、 粒度を測定し、 また凍結乾燥後の再溶解性は、 乾燥物 5 Omgに 水 1 OmLを加え目視にて試験した。 結果を表 6に示す。
表 6 パクリタキセルミセルにおけるマルトース及び
マクロゴール 4000添加時の凍結乾燥前後に
よる平均粒径変化比及び再溶解性
15mg/mL (5mmo 1 ZmL) のシスブラチン以下 （CDDPという） 水溶液に A s p残基に対するシスブラチンのモル比 (CDDP/A s p) が 1. 0になるようにポリエチレングリコールポリ （ 、 ^一ァスパラテイクァシド） ブロックポリマー PEG— P (As p) BPとポリ （ 、 3—ァスパラテイクァ シド） ホモポリマー （P (As p) HPを溶解し、 37°Cで 72時間振とうする ことによりミセル調製を行った。 得られたミセル溶液の精製は分画分子量 100， 000の膜で限外濾過することにより行い、 この精製ミセル水溶液にマルトース を 4 Omg/mLおよびびマクロゴール 4000を 1 Omg/mL濃度になるよ うに添加溶解し、 ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、 凍結乾燥製剤を調製した c 凍結乾燥前ミセル溶液及びミセル溶液を凍結乾燥した後、 水にて再溶解したミ セル溶液をダイナミツク光散乱粒度計 （大塚電子 （株） 、 DLS— 7000DH 型） を使用し、 粒度を測定し、 又凍結乾燥後の再溶解性は、 乾燥物 50 mgに水 1 OmLを加え目視にて試験した。 結果を表 7に示す。
表 7 シスプラチン凍結乾燥前後による平均粒径変化比及び再溶解性
Omgをスクリュー管瓶に秤量し、 ジ,クロロメタン 3 OmLを加え、 攪拌溶解し た。 次に窒素ガスを吹き付けることによりジクロロメタン溶液を 3mLまで濃縮 し、 これに 4 Omg/mLマルト一ス水溶液 3 OmLを加え、 密栓し冷蔵庫内で 30分間激しく撹拌した。 その後開栓をし、 冷蔵庫内で一昼夜激しく撹拌し、 超 音波処理をした。 さらにマクロゴール 4000を 2 OmgZmL濃度になるよう に添加溶解し、 除菌濾過後ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、 凍結乾燥製剤を 調製した。
凍結乾燥前ミセル溶液及びミセル溶液を凍結乾燥した後、 水にて再溶解したミ セル溶液をダイナミック光散乱粒度計 （大塚電子 （株） 、 DLS— 7000DH 型） を使用し、 粒度を測定し、 又凍結乾燥後の再溶解性は、 乾燥物 5 Omgに水 1 OmLを加え目視にて試験した。 結果を表 8に示す。 表 8 アドレアマイシン凍結乾燥前後による
平均粒径変化比及び再溶解性
製造比較例 1 (パクリタキセルのミセルの調製法 1)
パクリタキセル 2 Omgおよびポリエチレンダリコール （分子量 12000) ーコー 50%部分加水分解ポリアスパラギン酸べンジルエステル （n = 50) (以 下、 PEG— PBLA12— 50. PH. 50%という） 、 lOOmgをスクリュ 一管瓶に秤量し、 ジクロロメタン 1 OmLを加え、 撹拌溶解する。 次に窒素ガス を吹き付けることによりジクロロメタンを揮散させ乾固する。 さらにジクロロメ タン ImLを加え、 緩やかに撹拌し、 管壁に付着している試料も溶解するように しながら、 均一な状態になるまで再溶解する。 これに 5%塩化ナトリウム水溶液 1 OmLを加え、 密栓し 30分間激しく撹拌する。 その後開栓をし、 冷所で一昼 夜激しく撹拌し限外濾過にて脱塩後超音波処理 （130 W、 l s ecPu l s、 10分間） し、 一部サンプルをとりダイナミック光散乱光度計 （大塚電子 （株） 、 DLS— 7000DH型） を使用し粒度測定をした。 さらにマルトースを 40m g/mLおよびマクロゴール 4000を 2 Omg/mL濃度になるように添加溶 解し、 ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、 凍結乾燥製剤を調製した。 超音 波処理後の平均粒子径は 97. 5n mであつた。
超音波処理行程までの時間は 32時間であった。
製造比較例 2 (パクリタキセルのミセルの調製法 2)
ノ、。クリタキセル 6 Omgおよび PEG— PBLA12— 50. PH. 50%、 30 Omgをスクリュー管瓶に抨量し、 ジクロロメタン 3 OmLを加え、 撹拌溶 解する。 次に窒素ガスを吹き付けることによりジクロロメタンを揮散させ乾固す る。 さらにジクロロメタン 3mLを加え、 緩やかに撹拌し、 管壁に付着している 試料も溶解するようにしながら、均一な状態になるまで再溶解する。 これに 40 m g /m Lマルトース水溶液 30 m Lを加え、 密栓し冷蔵庫内で 30分間激しく 撹拌する。 その後開栓をし、 冷蔵庫内で一昼夜激しく撹拌し、 超音波処理 （13 OW、 l s e cPu l s、 10分間） し、 一部サンプルをとりダイナミック光散 乱光度計 （大塚電子 （株） 、 0 8— 70000^1型） を使用し粒度測定をした。 さらにマクロゴール 4000を 20mgノ mL濃度になるように添加溶解し、 除 菌濾過後ドライアイスァセトン寒剤で凍結し、 凍結乾燥製剤を調製した。
超音波処理後の平均粒子径は 111. 4 n mであつた。
超音波処理行程までの時間は 25時間であった。
製造比較例 3 (ベラプロストのミセルの調製法）
ベラプロスト 3 Omgおよび PEG— PBLA12— 50 30 Omgをスク リュー管瓶に秤量し、 ジクロロメタン 3 OmLを加え撹拌溶解する。 次に窒素ガ スを吹き付けることによりジクロロメタンを揮散させ乾固する。 さらにジクロロ メタン 3mLを加え、 緩やかに撹拌し、 管壁に付着している試料も溶解するよう にしながら、 均一な状態になるまで再溶解する。 これに 5%塩化ナトリウム水溶 液 3 OmLを加え、 密栓し室温で 60分間激しく撹拌する。 その後開栓をし、 室 温で一昼夜激しく撹拌し、 超音波処理 （130W l s e cPu l s 10分間） をし、 一部サンプルをとりダイナミック光散乱光度計 （大塚電子 （株） 、 DLS — 7000DH型） を使用し粒度測定をした。 さらに限外濾過にて脱塩、 除菌濾 過し調製した。
超音波処理後の平均粒子径は 72. 2n mであつた。
超音波処理行程までの時間は 32時間であった。
製造比較例 4 (透析法）
クリタキセル 1 Omg PEG— PBLA12— 50. PH. 50%を DM SO (ジメチルスルホォキサイ ド） 5mLに溶解し、 透析膜 （分画分子量 12 -14000) で生理食塩水 100 m Lに対して 16時間透析を行つた。
その結果透析後、 透析試料は沈殿をしていてミセル状にはなっていなかった。 製造比較例 5 (透析法）
クリタキセル 10mg PEG— PBLA12— 50. PH. 50%を DM F (ジメチルホルムアミ ド） 5mLに溶解し、 透析膜 （分画分子量 12— 14 000) で生理食塩水 100 m Lに対して 16時間透析を行つた。
その結果透析後、 透析試料は沈殿をしていてミセル状にはなっていなかった。 製造実施例 1 (本発明に従うパクリタキセルのミセルの調製法 1)
スクリュー管瓶に PEG— PBLA12— 50. PH. 50% 300mgを 秤量し、 4 OmgZmLマルトース水溶液 3 OmLを加え撹拌し分散液として。 さらに撹拌しながら 4 °Cまで冷却する。 さらに 20 m g Zm Lパクリタキセルジ クロロメタン溶液 3mLを添加し、 密栓せず冷蔵庫内で 16時間撹拌する。 その
後超音波処理 （130W、 ls ecPu l s、 10分間） し、 一部サンプルをと りダイナミツク光散乱光度計 （大塚電子 （株） 、 DLS— 7000D H型） を使 用し粒度測定をした。 さらに除菌濾過後ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、 凍 結乾燥製剤を調製した。
超音波処理後の平均粒子径は 107. 3 n mであつた。
超音波処理行程までの時間は 19時間であった。
製造実施例 2 (本発明に従うパクリタキセルのミセルの調製法 2)
スクリュー管瓶に PEG— PBLA12— 50. PH. 50%、 300mgを 秤量し、 40 m g Zm Lマルトース水溶液 30 m Lを加え撹拌し分散液として。 さらに撹拌しながら 4°Cまで冷却する。 さらに 2 OmgZmLパクリタキセルジ クロ口メタン溶液 3 m Lを添加し、 密栓せず冷蔵庫内で 16時間撹拌し、 超音波 処理 （130W、 l s e cPu l s、 10分間） をし、 一部サンプルをとりダイ ナミック光散乱光度計 （大塚電子 （株） 、 D L S— 7000 D H型） を使用し粒 度測定をした。 さらにマクロゴール 4000を 2 OmgZmL濃度になるように 添加溶解し、 除菌濾過後ドライアイスァセトン寒剤で凍結し、 凍結乾燥製剤を調 製した。
超音波処理後の平均粒子径は 10 Ί nmであった。
超音波処理行程までの時間は 19時間であつた。
製造実施例 3 (本発明に従うベラプロストのミセルの調製法）
スクリユー管瓶に PEG_PBLA12— 50、 300mgを秤量し、 これに 5 %塩化ナトリウム水溶液 30 m Lを加え撹拌し分散液とした。 さらに 10 m g ZmLベラプロストジクロロメタン溶液 3mLを添加し、 その後室温で一昼夜激 しく撹拌し超音波処理 （130W、 1 s e c Pu 1 s、 10分間） をし、 一部サ ンプルをとりダイナミック光散乱光度計 （大塚電子 （株） 、 DLS-7000D H型） を使用し粒度測定をした。 その後限外濾過にて脱塩、 除菌濾過し調製した c 超音波処理後の平均粒子径は 72. In mであつた。
超音波処理行程までの時間は 25時間であつた。
産業上の利用可能性
本発明によれば、 凍結乾燥した状態にある薬物内包高分子ミセルを水に再溶解
したとき、 該ミセル粒子間で実質的に凝集が起こらない安定な水性医薬製剤を提 供できる組成物、 ならびにそれらを都合よく製造できる方法が提供される。 従って、 本発明は医療分野、 特に医薬の製造業で利用できる。
Claims
1. 薬物内包高分子ミセルの凍結乾燥製剤を調製するための薬物内包高分子ミセ ルを含んでなる水性組成物であつて、 ここで
(A) 糖類およびポリエチレングリコールからなる群より選ばれる 1種以上の安 定化剤をさらに含んでなり、 そして
(B ) 該薬物内包高分子ミセルが、 分子中に親水性ポリマーセグメントおよび疎 水性もしくは荷電性またはそれらの両者の反復単位からなるポリマーセグメント を有するブロックコポリマー由来であり、 そして主としてコア部分に薬物を担持 し、 該親水性ポリマーセグメントによりシェル部分が構成されている実質的に球 状のコア一シェル型ミセルである、
該水性組成物。
2. 安定化剤がマルトース、 トレハロース、 キシリ トール、 グルコース、 スクロ ース、 フルク トース、 ラクト一ス、 マンニトールおょぴデキストリンである糖類、 ならびに分子量約 1 0 0 0〜約 3 5 0 0 0のポリエチレンダリコールからなる群 より選ばれる請求項 1記載の水性組成物。
3. 親水性ポリマーセグメントがポリエチレングリコールセグメントである請求 項 1記載の水性組成物。
4. ポリエチレングリコ一ルセグメントがォキシェチレン反復単位を 1 0〜 2 5 0 0個有する請求項 3記載の水性組成物。
5 . ブロックコポリマーが、 式 （I ) または （I I )
E!- 0CH2CH2)n-Li-( (C0CHNH)x · (COCHNH)y- R
(I)
CHgCOOH CH C00-RE
または
R3-(0CH2CH2 n- L2- (NHCHC0)x · (NHCHC0)y+R,
(ID
CH2C00H CH2C00-R5
上記各式中
および R3は、 それぞれ独立して、 水素原子または保護されていてもよい官 能基が置換したもしくは未置換低級アルキル基を表し、
R 2は水素原子、 飽和もしくは不飽和の ^〜。^脂肪族カルボニル基またはァ リ一ルカルボ二ル基を表し、
R4は水酸基、 飽和もしくは不飽和の ^〜(：3 ()脂肪族ォキシ基またはァリ一ル 一低級アルキルォキシ基を表し、
R5はフヱニル、 （^〜(： 4アルキルまたはベンジル基を表し、
1^および L 2は、 それぞれ独立して連結基を表し、
nは 1 0〜2 5 0 0の整数であり、
Xおよび yは、 同一もしくは異なり、 それらの合計が 1 0〜3 0 0となる整数 であり、 そして Xおよび yはいずれか一方が 0となるか、 または X対 yが 7 ： 3 〜1 ： 3の範囲内にあり、 両者が存在するときは Xおよび yは、 それぞれランダ ムに存在する
で表される請求項 1記載の水性組成物。
6. 薬物がパクリタキセル、 トポテカン、 カンプトテシン、 アドリアマイシン、 ダウノマイシン、 メソトレキセ一ト、 マイトマイシン C、 ドセタキセルおよびビ ンクレスチンを包含する制癌剤；アンホテリシン Bおよびナイスタチンを包含す るポリエン系抗生物質；プロスタグランジン類およびそれらの誘導体からなる群 より選ばれる請求項 1記載の水性組成物。
7. 凍結乾燥された形態にある薬物内包高分子ミセル製剤であって、
( a ) 追加の成分として、 糖類およびポリエチレングリコールからなる群より選 ばれる少なくとも 1種の安定化剤を含んでなり、
( b ) 該薬物内包高分子ミセルが分子中に親水性ポリマ一セグメントおよび疎水 性もしくは荷電性またはそれらの両者の反復単位からなるポリマーセグメントを 有するブロックコポリマー由来であり、 そして主としてコア部分に薬物を担持し、 該親水性ポリマーセグメントによりシェル部分が構成されているコアーシェゾレ型 ミセルであり、 かつ
( c ) 水系媒体と混合したとき均一に分散もしくは可溶化した薬物内包高分子ミ セル溶液を生成する、
該製剤。
8. 安定化剤がマルトース、 トレハロース、 キシリ トール、 グルコース、 スクロ —ス、 フルクトース、 ラク トース、 マンニトールおよびデキストリンである糖類、 ならびに分子量約 1 0 0 0〜約 3 5 0 0 0のポリエチレンダリコールからなる群 より選ばれる請求項 7記載の製剤。
9. 親水性ポリマ一セグメントがポリエチレングリコ一ルセグメントである請求 項 7記載の製剤。
1 0. ポリエチレングリコールセグメントがォキシエチレン反復単位を 1 0〜 2 5 0 0個有する請求項 9記載の製剤。
1 1. ( A ) 親水性セグメン卜および疎水性もしくは荷電性またはそれらの両者 の反復単位からなるセグメントを有するブロックコポリマーと、 糖類、 無機塩類 およびポリエチレングリコールからなる群より選ばれる 1種または 2種以上の助 剤とを含む水性分散液を調製する工程、
(B) 水非混和性の有機溶媒を使用して脂溶性薬物の有機溶液を調製する工程、 ならびに
(C) 工程 （A) および工程 （B) で、 それぞれ得られた水分散液と有機溶液 を混合し、 こうして得られた混合液を撹拌しながら有機溶媒を揮散させて薬物内 包高分子ミセルの水性分散液または水性組成物を調製する工程、
を含んでなる薬物内包高分子ミセルの製造方法。
1 2. ,さらに、 （D) 前記薬物内包高分子ミセルの分散液に糖類およびポリェチ レンダリコールからなる群より選ばれる 1種または 2種以上の助剤を添加するェ 程を含む請求項 1 1記載の製造方法。
1 3. 親水性セグメントがポリエチレングリコ一ルセグメントである請求項 1 1 記載の製造方法。
1 4. ブロックコポリマーが、 式 （I ) または （I I )
Rj- 0CH2CH2)n-Li-{ (C0CHNH)x . (C0CHNH)y十 R2
(I)
CH2C00H CH2C00-R5
または
R3-(0CH2CH2 n- L2-^ (NHCHC0)x · (NHCHC0)yナ R4
(ID
CH2C00H CH2C00-R5
上記各式中
および R 3は、 それぞれ独立して、 水素原子または保護されていてもよい官 能基が置換したもしくは未置換低級アルキル基を表し、
R 2は水素原子、 飽和もしくは不飽和の C i〜 C 29脂肪族力ルポニル基またはァ リールカルボ二ル基を表し、
R 4は水酸基、 飽和もしくは不飽和の C i〜 C 30脂肪族ォキシ基またはァリ一ル 一低級アルキルォキシ基を表し、
R 5はフヱニル、 C！〜 C 4アルキルまたはべンジル基を表し、
1^ぉょぴし2は、 それぞれ独立して連結基を表し、
nは 1 0〜2 5 0 0の整数であり、
Xおよび yは、 同一もしぐは異なり、 それらの合計が 1 0〜3 0 0となる整数 であり、 そして Xおよび yはいずれか一方が 0となるか、 または X対 yが 7 ： 3 〜1 ： 3の範囲内にあり、 両者が存在するときは Xおよび yは、 それぞれランダ ムに存在する、
で表される請求項 1 i記載の製造方法。
1 5. 糖類がマルトース、 トレハロース、 キシリ トール、 グルコース、 スクロ一 ス、 フルクトース、 ラクトース、 マンニトールおよびデキストリンからなる群よ り選ばれるか、 あるいは無機塩類が塩化ナトリウム、 塩化カリウム、 塩化マグネ シゥムおよび塩化力ルシゥムからなる群より選ばれるか、 あるいはポリエチレン グリコールが分子量約 1 0 0 0〜約 3 5 0 0 0のポリエチレングリコ一ルからな る群より選ばれる請求項 1 1記載の製造方法。
1 6. 脂溶性薬物が、 パクリタキセル、 トポテカン、 カンプトテシン、 シスブラ チン、 アドリアマイシン、 ダウノマイシン、 メソトレキセート、 マイ トマイシン C、 ドセタキセルおよびビンクレスチンを包含する制癌剤；アンホテリシン Bお よびナイスタチンを包含するポリェン系抗生物質；プロスタグランジン類および それらの誘導体からなる群より選ばれる請求項 1 1記載の製造方法。
1 7. (A) 親水性セグメントおよび疎水性セグメントを有するブロックコポリ マーと、 糖類、 無機塩類およびポリエチレングリコールからなる群より選ばれる 1種または 2種以上の助剤とを含む水性分散液を調製する工程、
(B) 水非混和性の有機溶媒を使用して脂溶性薬物の有機溶液を調製する工程、 (C) 工程 （A) および工程 （B) で、 それぞれ得られた水分散液と有機溶液 を混合し、 こうして得られた混合液を撹拌しながら有機溶媒を揮散させて薬物内 包高分子ミセルの水性分散液または水性組成物を調製する工程、 ならびに
(E) 工程 （C) で得られる薬物内包高分子ミセルの水性分散液または水性組 成物を凍結乾燥する工程、
を含んでなる凍結乾燥された形態にある薬物内包高分子ミセル製剤の製造方法。
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