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WO2003000685A1 - 5-membered heterocycle derivatives - Google Patents

5-membered heterocycle derivatives Download PDF

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WO2003000685A1
WO2003000685A1 PCT/JP2002/006107 JP0206107W WO03000685A1 WO 2003000685 A1 WO2003000685 A1 WO 2003000685A1 JP 0206107 W JP0206107 W JP 0206107W WO 03000685 A1 WO03000685 A1 WO 03000685A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
carbon atoms
optionally substituted
compound
hydrocarbon group
Prior art date
Application number
PCT/JP2002/006107
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yu Momose
Tsuyoshi Maekawa
Hiroyuki Odaka
Hiroyuki Kimura
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries, Ltd. filed Critical Takeda Chemical Industries, Ltd.
Publication of WO2003000685A1 publication Critical patent/WO2003000685A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a novel 5-membered heterocyclic derivative having an excellent blood glucose lowering action and blood lipid lowering action, and being useful as an agent for preventing and treating diabetes, hyperlipidemia, impaired glucose tolerance, and the like.
  • WO 00/64876 includes, as a PP AR ligand receptor binding agent,
  • W001 / 38325 includes a retinoid-related receptor function modulator
  • R 1 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • X represents a bond, 0, S, —CO—, —CS—, one CR 4 (0R 5 ) —or—NR 6 —
  • R 4 and R 6 represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, and R 5 represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group
  • the; Y is 0, S, one SO -, _ S0 2 _, -NR 7 -, _C0NR 7 _ or a NR 7 C0_ the (R 7 is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group);
  • Ring A may further have 1 to 3 substituents An aromatic ring; n is 1-8;
  • ring B is a nitrogen-containing 5-membered heterocyclic ring which may be further substituted with an alkyl group;
  • X 1 is a bond, 0, S, one SO—, one S0 2 — 1—S0 2
  • Peroxisome proliferator-activated receptor gamma is a member of the superfamily of nuclear hormone receptors represented by the steroid hormone receptor and thyroid hormone receptor. Its expression is induced and plays an important role in adipocyte differentiation as a master regulator. PPARr forms a dimer with the retinoid X receptor (RX) by binding to a ligand, and binds to the responsive site of the target gene in the nucleus to directly control (activate) the transcription efficiency.
  • RX retinoid X receptor
  • prostaglandin D 2 15-Dokishi - delta 12 ⁇ 14 prostaglandin J 2 are likely to be endogenous ligands for P PAR ⁇ suggested, furthermore, is represented cash to thiazolidinedione derivative
  • a kind of insulin sensitivity enhancer has the ligand activity of PPARa, and its strength is paralleled by its hypoglycemic action or adipocyte differentiation promoting action [Cell, 83, 803 (1995) Year); The Journal of Biological Chemistry, 270, 12953 (1995): Journal of Medicinal Chemistry, 39 655 pages (1996)].
  • PPART ligand inhibits the differentiation of 10T1 / 2 cells into adipocytes by PPARagogist [Proceedings of the National Academy of Sciences of The United States of America] [Procedings of the National Academy of Sciences of the United States of America] > 96, 610, 2 (1999)], 7) PPARr ligand inhibits the differentiation of 3T3-L1 cells into adipocytes by PPARr agonist [Molecular Endocrinology], 14 , 1425, (2000)].
  • the present invention is a.
  • R 1 is an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted
  • X and Y are the same or different bond, an oxygen atom, a sulfur atom, One CO-, One CS-, One SO- one S_ ⁇ 2 -, -CR 3 (OR 4 ) one one NR 5 - one CO NR 6 — or one NR 6 C ⁇ (R 3 is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, R 4 is a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group, R 5 is a hydrogen atom, And R 6 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group N).
  • Q represents a divalent hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms
  • Ring A is an aromatic ring which may further have 1 to 3 substituents; n is an integer of 1 to 8;
  • Ring B is a nitrogen-containing 5-membered heterocyclic ring which may further have 1 to 3 substituents;
  • W represents a divalent hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms
  • V represents a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, —SO—, one SO 2 —, — NR 7 — or one NR 7 CO— (R 7 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group )
  • R 2 is —PO (OR 8 ) (OR 9 ) (R 8 and R 9 are the same or different and each represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, and R 8 and R 9 are May form a ring which may be substituted), -COR 10 (R 1G represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted), a hydrocarbon group which may be substituted or substituted A heterocyclic group which may be substituted.
  • R g and R h may be bonded to each other to form a ring).
  • X is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, —CO—, —CS—, —CR 3 (OR 4 ) — or —NR 5 —
  • R 3 is a hydrogen atom Or an optionally substituted hydrocarbon group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group
  • R 5 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or a protecting group for an amino group
  • Y is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, - SO -, one S0 2 -, -NR 6 -, one C ONR 6 - or - NR 6 CO- (R 6 is not good be hydrogen atom or a substituent The compound according to the above 1), which represents a hydrocarbon group);
  • R 2 gar PO (OR 8) (OR 9 ) (R 8 and R 9 are the same or different dates Te hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, and R 8 and R
  • R 9 may be bonded to form an optionally substituted ring), —COR 10 (R 1Q represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) or may be substituted The compound according to the above 1), which is a good heterocyclic group;
  • composition according to the above 11 which is a preventive or therapeutic agent for hyperlipidemia
  • composition according to the above 11 which is an agent for preventing and treating obesity
  • a retinoid-related receptor function modulator comprising the compound according to 1) or a salt thereof or a prodrug thereof;
  • An insulin sensitizer comprising the compound according to 1) or a salt thereof or a prodrug thereof;
  • a method for treating diabetes in a mammal comprising administering the compound according to 1) or a salt thereof or a prodrug thereof to a mammal; 21) the compound according to 1) or a salt thereof or a prodrug thereof. 22.
  • a method for treating hyperlipidemia in a mammal which comprises administering the drug to the mammal; 22) administering the compound according to 1) or a salt thereof or a prodrug thereof to the mammal.
  • examples of the hydrocarbon group in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 include an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, and an alicyclic monoaliphatic. Aromatic hydrocarbon groups, araliphatic hydrocarbon groups, and aromatic hydrocarbon groups. The number of carbon atoms in these hydrocarbon groups is preferably 1 to 14.
  • an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms is preferable.
  • the aliphatic hydrocarbon group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, t.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, and octyl.
  • Saturated aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms (eg, alkyl group); for example, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2- Methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-1-butenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 2,4-hexagenyl, 5 —Hexenyl, 1 to 1 • penyl, 1-octenyl, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 3-hexynyl, 2,4-he
  • an alicyclic hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms is preferable.
  • the alicyclic hydrocarbon group include a saturated alicyclic hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl (eg, cycloalkyl group, etc.); For example, 1-cyclopentenyl, 2-cyclopentenyl, 3-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl, 2-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, 1-cycloheptenyl, 2-cycloheptenyl, 3-cycloheptenyl, And unsaturated alicyclic hydrocarbon groups having 5 to 7 carbon atoms such as 2,4-cycloheptagenyl (eg, cycloalkenyl group, cycloalkadienyl group, etc.).
  • Examples of the alicyclic monoaliphatic hydrocarbon group include those in which the alicyclic hydrocarbon group is bonded to an aliphatic hydrocarbon group (eg, a cycloalkyl monoalkyl group, a cycloalkenyl alkyl group, and the like). Above all, alicyclic monoaliphatics having 4 to 9 carbon atoms Hydrocarbon groups are preferred. Examples of the alicyclic monoaliphatic hydrocarbon group include cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, 2-cyclopentenylmethyl, 3-cyclopentenylmethyl, cyclohexylmethyl, and 2-cyclopentylmethyl.
  • Examples include cyclohexenylmethyl, 3-cyclohexenylmethyl, cyclohexylethyl, cyclohexylpropyl, cycloheptylmethyl, and cycloheptylethyl.
  • an araliphatic hydrocarbon group having 7 to 13 carbon atoms eg, an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms, an aralkyl alkenyl group having 8 to 13 carbon atoms
  • an araliphatic hydrocarbon group having 7 to 13 carbon atoms eg, an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms, an aralkyl alkenyl group having 8 to 13 carbon atoms
  • Examples of the araliphatic hydrocarbon group include phenylalkyl having 7 to 9 carbon atoms such as benzyl, phenyl, 1-phenylethyl, 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, and 3-phenylpropyl; Naphthylalkyl having 11 to 13 carbon atoms such as methyl, ⁇ -naphthylethyl, / 3-naphthylmethyl, i3-naphthylethyl; phenylalkenyl having 8 to 10 carbon atoms such as styryl; 2 — (2-naphthylvinyl And naphthylalkenyl having 12 to 13 carbon atoms.
  • an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms (eg, an aryl group) is preferable.
  • the aromatic hydrocarbon group include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, biphenylyl and the like, with phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl being preferred.
  • hydrocarbon groups described above cyclic hydrocarbon groups such as alicyclic hydrocarbon groups and aromatic hydrocarbon groups are preferable.
  • the hydrocarbon group is more preferably an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, particularly preferably fuel, naphthyl and the like.
  • the heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 includes, for example, an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom other than a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • a 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic group or fused heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from The fused heterocyclic group includes, for example, a 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic group and one or two nitrogen atoms.
  • a group in which a 6-membered ring containing a benzene ring or a 5-membered ring containing one sulfur atom is condensed.
  • heterocyclic group examples include, for example, furyl (2-furyl, 3-furyl), phenyl (2-phenyl, 3-phenyl), pyrrolyl (1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (1 1-imidazolyl, 2r-midazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazolyl (1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), isooxazolyl (3-isoxoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5- ⁇ ⁇ oxoxazolyl) , Isothiazolyl (3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl), thiazolyl (2-thiazolyl, 4-dithiazolyl, 5-diazolyl), oxazozolyl (2-diluted xazolyl, 4-diluted xazolyl, 5-digested xazo
  • the heterocyclic group is preferably an aromatic heterocyclic group.
  • the hydrocarbon group and the heterocyclic group represented by R 1 may each have 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents at substitutional positions.
  • substituents include “halogen atom”, “nitro group”, “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group”, “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group”, 'Optionally substituted aromatic hydrocarbon group', 'optionally substituted aromatic heterocyclic group', 'optionally substituted non-aromatic heterocyclic group', 'acyl group', ' An optionally substituted amino group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted thiol group, an optionally esterified or amidated propyloxyl group And the like.
  • Halogen atom includes fluorine, chlorine, bromine and iodine, Of these, fluorine and chlorine are preferred.
  • aliphatic hydrocarbon group in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” examples include a linear or branched aliphatic hydrocarbon group having 1 to 15 carbon atoms, for example, an alkyl group and an alkenyl group. And alkynyl groups.
  • alkyl group examples include an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, t.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1 Examples include monoethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl, and decyl.
  • alkyl group having 1 to 10 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, t.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1 Examples include monoe
  • alkenyl group examples include alkenyl groups having 2 to 10 carbon atoms, for example, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5- Hexenyl, 11-heptur, 1-octenyl and the like.
  • alkynyl group examples include alkynyl groups having 2 to 10 carbon atoms, such as ethynyl, 1-propyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butenyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, and 31-alkynyl.
  • alkynyl groups having 2 to 10 carbon atoms such as ethynyl, 1-propyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butenyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, and 31-alkynyl.
  • Examples include pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 21-hexynyl, 31-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-1 heptynyl, and 11-year-old cutinyl
  • substituent in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” examples include a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl, naphthyl, etc.), Aromatic heterocyclic groups (eg, chenyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, etc.), non-aromatic heterocyclic groups (eg, tetrahydrofuryl, morpholino, thiomorpholino, piperidino, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperazinyl, etc.), amino groups, Amino group, amidino group, mono- or di-substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an acyl group having 2 to 8 carbon atoms (eg, alkanoyl group, etc.), an acyl group having 2 to 8 carbon atoms (eg, al
  • Examples of the alicyclic hydrocarbon group in the “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group” include a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group having 3 to 12 carbon atoms, for example, a cycloalkyl group, Examples thereof include a cycloalkenyl group and a cycloalkadienyl group.
  • cycloalkyl group examples include a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] noel, bicyclo [4.2.1] nonyl, Picicyclo [4.3.1] decyl.
  • cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bi
  • cycloalkenyl group examples include a cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms, for example, 2-cyclopentene-11-yl, 3-cyclopentene-11-yl, 2-cyclohexene-11-yl, 3-Hexone 1 f.
  • cycloalkadienyl group examples include a cycloalkadienyl group having 4 to 10 carbon atoms, for example, 2,4-cyclopentadiene-11-yl, 2,4-cyclohexadiene-1_yl, 2, 5-cyclohexadiene 1-yl and the like.
  • aromatic hydrocarbon group in the “optionally substituted aromatic hydrocarbon group” include an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms (eg, an aryl group, etc.), for example, examples thereof include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthyl, biphenylyl and the like, with phenyl, 1.1-naphthyl, 2-naphthyl and the like being preferred.
  • aromatic heterocyclic group in the “optionally substituted aromatic heterocyclic group” examples include, for example, 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms. And a monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic heterocyclic group.
  • Preferred examples of the monocyclic aromatic heterocyclic group include furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxaziazolyl (1,2,3-oxaziazolyl, 1,2,41-41).
  • bicyclic or tricyclic aromatic heterocyclic group examples include benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] chenyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benzozo Xazolyl, benzothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolyl, quinazolyl, quinoxalinyl, phthalagel, naphthyridiel, purinyl, pteridinyl, carbazolyl, ⁇ —carborilyl, ⁇ -propanolyl, r-1 Luponiryl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathiinyl, thianthrenyl, indolizini [1,2—b] pyridazin
  • non-aromatic heterocyclic group in the “optionally substituted non-aromatic heterocyclic group” examples include, for example, a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. And 3 to 3 non-aromatic heterocyclic groups having 2 to 10 carbon atoms.
  • non-aromatic heterocyclic group examples include oxilanyl, azetidinyl, oxetanyl, cesinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroviranyl, morpholinel, thiomorpholinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, piperidino, morpholinomorpholino And the like.
  • halogen atoms e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • C2 to C6 alkenyl group C3 to C10 cycloalkyl group which may be substituted by An aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl, naphthyl, etc.), an aromatic heterocyclic group (eg, chenyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, etc.), a non-aromatic heterocyclic group (eg, Eg, tetrahydrofuryl, morpholino, thio Ruholino, piperidino, pyrrolidiel, piperazinyl, etc.), aralkyl group having 7 to 9 carbon atoms, amino group, alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or acyl group having 2 to 8 carbon atoms (eg, alkanoyl group, etc.).
  • the hydrocarbon group is preferably an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, a cycloalkenyl group having 5 to 7 carbon atoms, There are 14 groups.
  • aromatic heterocyclic group for R 11 or R 12 , for example, those exemplified as the substituent for the aforementioned R 1 can be mentioned.
  • the aromatic heterocyclic group is preferably phenyl, furyl or pyridyl.
  • substituents in the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted aromatic heterocyclic group” for R 11 or R 12 are preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, , Fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) optionally substituted Ci-s alkyl group, 1-3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, odor, etc.) , Iodine, etc.).
  • acryl group examples include, for example, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, cyclobutanyl carbonyl, cyclopentane carbonyl, cyclohexane carbonyl, cycloheptanyl
  • Examples of the “optionally substituted amino group” include an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and a carbon atom having 3 to 1 carbon atoms.
  • Examples thereof include an amino group which may be mono- or di-substituted by a cycloalkenyl group having 0, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms or an acyl group having 1 to 13 carbon atoms. Examples of these groups include those exemplified above as the substituent for R 1 .
  • the C 1 to C 13 acyl group is preferably a C 2 to C 10 alkanol group, a C 7 to C 13 arylcarbonyl group or the like.
  • substituted amino group examples include methylamino, dimethylamino, ethylamino, acetylamino, propylamino, dibutylamino, diarylamino, cyclohexylamino, acetylamino, propionylamino, benzoylamino, phenylamino, N-methyl-N-phenylamino, and the like.
  • Examples of the “optionally substituted hydroxy group” include, for example, an optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, and a carbon number? And an aralkyl group having 1 to 13 carbon atoms, an acyl group having 1 to 13 carbon atoms, and a hydroxy group which may be substituted with an aryl group having 6 to 14 carbon atoms.
  • Examples of the alkyl group, alkenyl group, acyl group or aryl are those exemplified above as the substituent for R 1 .
  • Examples of the aralkyl group include those exemplified as R 1 above.
  • alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms “alkenyl groups having 2 to 10 carbon atoms”, “aralkyl groups having 7 to 13 carbon atoms”, “acyl groups having 1 to 13 carbon atoms” and “ Examples of the substituent which the aryl group having 6 to 14 carbon atoms may have are, for example, octylogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), and 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine , chlorine, bromine, optionally substituted C ⁇ etc.) iodine - 6 alkoxy group, hydroxy group, a nitro group, an amino group, and the like.
  • the number of substituents is, for example, 1 or 2.
  • Examples of the substituted hydroxy group include an optionally substituted alkoxy group, an alkenyloxy group, a cycloalkyloxy group, a cycloalkenyloxy group, an aralkyloxy group, an acyloxy group, an aryloxy group, and the like.
  • alkoxy group examples include an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec.-butoxy, t.-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neo Pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, nonyloxy and the like.
  • alkenyloxy group examples include an alkenyloxy group having 2 to 10 carbon atoms, such as allyloxy, crotyloxy, 2-pentenyloxy, and 3-hexenyloxy.
  • cycloalkyloxy group examples include a cycloalkyloxy group having 3 to 7 carbon atoms, such as cyclobutoxy, cyclopentyloxy, and cyclohexyloxy.
  • cycloalkenyloxy group examples include a cycloalkenyloxy group having 5 to 7 carbon atoms, such as 2-cyclopentenyloxy and 2-cyclohexenyloxy.
  • Ararukiruokishi groups Ararukiruo alkoxy group number 7-1 0 carbon atoms, for example phenylene Lou C Bok 4 Arukiruokishi (eg, Benjiruokishi, Hue, etc. Nechiruokishi) and the like.
  • acyloxy group examples include an alkoxy group having 2 to 13 carbon atoms, More preferably, they include C 2-4 alkenyloxy (eg, acetyloxy, propionyloxy, petyryloxy, isoptyryloxy, etc.).
  • aryloxy group examples include an aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms, such as phenoxy and naphthyloxy.
  • the alkoxy group, alkenyloxy group, cycloalkyloxy group, cycloalkenyloxy group, aralkyloxy group, acyloxy group and aryloxy group have one or two substituents at substitutable positions.
  • substituents include, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) and one to three halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • an alkoxy group, a hydroxy group, a nitro group, an amino group and the like e.g, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Examples of the optionally substituted thiol group include an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms, and a carbon atom having 1 to 10 carbon atoms. And a thiol group which may be substituted with an aryl group having 13 to 13 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, or a heteroaryl group.
  • Examples of the alkyl group, cycloalkyl group, acyl group and aryl group include those exemplified as the substituent for R 1 .
  • Examples of the aralkyl group include those exemplified as the aforementioned R 1 .
  • heteroaryl group examples include pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl), imidazolyl (eg, 2-imidazolyl), triazolyl (eg, 1,2,4-triazole-5-yl) and the like.
  • pyridyl eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl
  • imidazolyl eg, 2-imidazolyl
  • triazolyl eg, 1,2,4-triazole-5-yl
  • substituted thiol group examples include alkylthio, cycloalkylthio, aralkylthio, acylthio, arylthio, and heteroarylthio.
  • alkylthio group examples include an alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms, such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec. Butylthio, t. Butylthio, pentylthio, isopentylthio. , Neopentylthio, hexylthio, heptylthio, noni Luthio and the like.
  • alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec. Butylthio, t. Butylthio, pentylthio, isopentylthio. , Neopentylthio, hexylthio, heptylthio, noni Lu
  • cycloalkylthio group examples include a cycloalkylthio group having 3 to 10 carbon atoms, for example, cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio and the like.
  • Ararukiruchio group Ararukiruchio group having a carbon number of 7 to 0, for example, phenylene Lu ⁇ _ 4 alkylthio (e.g., benzylthio, Fuenechiruchi O, etc.) and the like.
  • phenylene Lu ⁇ _ 4 alkylthio e.g., benzylthio, Fuenechiruchi O, etc.
  • acylthio group examples include an acylthio group having 2 to 13 carbon atoms, more preferably an alkanolthio group having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, etc.).
  • alkanolthio group having 2 to 4 carbon atoms
  • arylthio groups include arylthio groups having 6 to 14 carbon atoms, such as phenylthio and naphthylthio.
  • heteroarylthio group examples include pyridylthio (eg, 2-pyridylthio, 3-pyridylthio), imidazolylthio (eg, 2-imidazolylthio), triazolylthio (eg, 1,2,4-triazolylthio). Lou 5-ylthio) and the like.
  • the esterified ester group may be, for example, an alkoxyl group having 2 to 5 carbon atoms (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxylponyl, ptoxycarponyl, etc.).
  • An aralkyloxycarbonyl group having 8 to 10 carbon atoms e.g., benzyloxycarbonyl, etc.
  • an alkyl group having 7 to 15 carbon atoms which may be substituted with 1 to 2 alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms.
  • a ryloxycarbonyl group eg, phenoxycarbonyl, p-tolyloxycarbonyl
  • the amidated carboxyl group may be represented by the formula: —CON (R 13 ) (R 14 )
  • R 13 and R 14 are the same or different and each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and R 13 and R 13 14 forms a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted with an adjacent nitrogen atom. May be formed. ).
  • the "optionally substituted hydrocarbon group” and “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 3 and R 1 4 are include those exemplified as the R 1.
  • the substituents on the hydrocarbon group and the heterocyclic group are preferably a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), and 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) ( ⁇ -6 alkyl group, 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) alkoxy group, nitro group
  • the number of substituents is, for example, 1 to 3.
  • nitrogen-containing heterocycle As the "nitrogen-containing heterocycle" of R 1 3 and R 1 4 is formed together with the adjacent nitrogen atom "nitrogen-containing heterocyclic ring but it may also be substituted", for example, as a ring-constituting atom, besides carbon atoms Examples thereof include a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which contains at least one nitrogen atom and may further contain 1 to 3 hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • the “nitrogen-containing heterocycle” is preferably piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, pyrrolidine and the like.
  • Preferred examples of the substituent for R 1 include:
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a 1 to 3 halogen atom (eg, fluorine, C1-C6 alkoxy groups and halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, odor) which may be substituted with chlorine, bromine, iodine, etc.
  • a nitro group, a hydroxy group and an amino group which may have 1 to 3 substituents, and may have 3 to 10 (preferably 3 to 7) cycloalkyl groups (preferably Is cyclohexyl);
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, Selected from C1-C6 alkoxy groups, halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro groups, hydroxy groups and amino groups, which may be substituted with chlorine, bromine, iodine, etc.
  • An aryl group having 6 to 14 carbon atoms which may have 1 to 3 substituents (preferably phenyl, naphthyl, etc.);
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, Selected from C1-C6 alkoxy groups, halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro groups, hydroxy groups and amino groups, which may be substituted with chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Aromatic heterocyclic groups which may have 1 to 3 substituents (preferably furyl, phenyl, pyridyl, pyridinyl and the like); and the like.
  • R 1 is preferably an optionally substituted cyclic group.
  • examples of the cyclic group include the aforementioned cyclic hydrocarbon group and heterocyclic group.
  • R 1 is more preferably an optionally substituted heterocyclic group (preferably an aromatic heterocyclic group).
  • R 1 Preferred specific examples of R 1 include:
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, Selected from C1-C6 alkoxy groups, halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro groups, hydroxy groups and amino groups, which may be substituted with chlorine, bromine, iodine, etc.
  • An aryl group having 6 to 14 carbon atoms which may have 1 to 3 substituents (preferably, phenyl, naphthyl, etc.); and
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, Selected from C1-C6 alkoxy groups, halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro groups, hydroxy groups and amino groups, which may be substituted with chlorine, bromine, iodine, etc.
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • halogen atoms eg, fluorine, Selected from C1-C6 alkoxy groups
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • nitro groups hydroxy groups and amino groups, which may be substituted with chlorine, bromine, iodine, etc.
  • An aromatic heterocyclic group optionally having 1 to 3 substituents (preferably furyl, phenyl, pyridyl, pyrazinyl, etc.); and optionally having 1 to 3 substituents selected from 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (preferably oxazolyl, thiazolyl, oxdiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, etc .; more preferably oxazolo Le, etc.) and the like.
  • an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms preferably methyl, ethyl, etc.
  • an aryl group having 6 to 14 carbon atoms preferably phenyl, naphthyl, etc.
  • an aromatic heterocyclic group preferably furyl
  • a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group preferably oxazolyl, thiazolyl, oxazidiazolyl
  • X and Y are the same or different bond, an oxygen atom, sulfur atom, -CO-, one CS-, one S_ ⁇ -, -S0 2 -, -CR 3 ( OR 4) —, NR 5 —, — CONR 6 — or — NR 6 C——
  • R 3 is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group
  • R 4 is a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group
  • R 5 Represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an amino group-protecting group
  • R 6 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group.
  • X is preferably a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, —CO—, one CS—, one CR 3 (OR 4 ) one or —NR 5 — (R 3 , R 4 and R 5 are as defined above. More preferably a bond or —NR 5 _ (R 5 has the same meaning as described above); particularly preferably a bond.
  • the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 3 and R 5 those exemplified as the aforementioned R 1 can be mentioned.
  • the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' is preferably an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. -Butyl, t.-butyl and the like.
  • the alkyl group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • substituents examples include an octogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), carbon Alkoxy groups of 1 to 4 (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec.-butoxy, t.-butoxy, etc.), hydroxy group, nitro group, amino group, 1 to 4 carbon atoms And acyl groups (eg, alkanoyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as formyl, acetyl, propionyl, etc.).
  • octogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • carbon Alkoxy groups of 1 to 4 eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec.-butoxy, t.-butoxy, etc.
  • hydroxy group eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy
  • R 3 and R 5 are preferably a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 4 carbons.
  • (vii 6 alkyl e.g., methylation, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, tert such as single heptyl), phenyl, trityl, C 7 _ 10 Ararukiru (e.g., Benzyl, etc.), formyl, ⁇ Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), benzoyl,.
  • alkyl e.g., methylation, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, tert such as single heptyl
  • phenyl trityl
  • C 7 _ 10 Ararukiru e.g., Benzyl, etc.
  • formyl e.g., Benzyl, etc.
  • ⁇ Alkyl-carbonyl eg, acetyl, propionyl, etc.
  • Aralkyl-carbonyl eg, benzylcarbonyl, etc.
  • 2-tetrahydropyrael 2-tetrahydrofuranyl
  • silyl eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butylethylsilyl, etc.
  • C 2 _ 6 alkenyl eg, 1-aryl
  • These groups include one to three halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C- 6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.), 6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, Or a nitro group.
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • C- 6 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, etc.
  • 6 alkoxy eg, methoxy, ethoxy, Or a nitro group.
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • 6 alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
  • R 6 As the “optionally substituted hydrocarbon group” for R 6 , those exemplified for the aforementioned R 1 can be mentioned. Among them, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferable. R 6 is preferably a hydrogen atom.
  • Y is preferably a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, — SO_, one S ⁇ 2 —, -N 6-one CONR 6 — or one NR 6 C ⁇ , (: R 6 is a hydrogen atom or a substituted More preferably an oxygen atom or one NR 6 — (R 6 has the same meaning as described above); particularly preferably an oxygen atom.
  • examples of the “divalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms” represented by Q include “divalent acyclic hydrocarbon group” and “divalent cyclic hydrocarbon”. And a divalent group obtained by combining one or more divalent acyclic hydrocarbon groups with one or more divalent cyclic hydrocarbon groups.
  • examples of the “divalent acyclic hydrocarbon group” include alkylene having 1 to 20 carbon atoms, alkenylene having 2 to 20 carbon atoms, and alkynylene having 2 to 20 carbon atoms. .
  • ⁇ divalent cyclic hydrocarbon group '' there may be mentioned a cycloalkane having 5 to 20 carbon atoms, a cycloalkene having 5 to 20 carbon atoms or an aromatic hydrocarbon having 6 to 18 carbon atoms (e.g., benzene, And a divalent group obtained by removing any two hydrogen atoms from naphthalene, indene, and anthracene.
  • a cycloalkane having 5 to 20 carbon atoms
  • a cycloalkene having 5 to 20 carbon atoms
  • aromatic hydrocarbon having 6 to 18 carbon atoms
  • divalent group obtained by removing any two hydrogen atoms from naphthalene, indene, and anthracene e.g., benzene
  • Specific examples include 1,2-cyclopentylene, 1,3-cyclopentylene, 1,2-cyclohexylene, 1,3-cyclohexylene, 1,4-cyclohexylene, and 1,
  • Q is preferably a divalent hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, and among them, (DC 6 alkylene (for example, —C—, mono (CH 2 ) 2 —,-(CH 2 ) 3 —, _ (CH 2 ) 4 one, one (CH 2 ) 5 —, one (CH 2 ) 6 —, one CH (C3 ⁇ 4) —, one C (CH 3 ) 2 —, one (CH (CH 3 )) 2 —, One (CH 2 ) 2 C (CH 3 ) 2 —,-(CH 2 ) 3 C (CH 3 ) 2 etc.);
  • DC 6 alkylene for example, —C—, mono (CH 2 ) 2 —,-(CH 2 ) 3 —, _ (CH 2 ) 4 one, one (CH 2 ) 5 —, one (CH 2 ) 6 —, one CH (C3 ⁇ 4) —, one C (CH 3 ) 2 —, one (CH (CH 3 )) 2
  • C 2 - 6 alkynylene e.g., - C [identical to] C one, - C3 ⁇ 4 _C ⁇ C-, such as -CH 2 -C ⁇ C-CH 2 one CH 2 I
  • Q is more preferably a C alkylene or C 2 _ 6 alkenylene, among others, one CH 2 -, - (CH 2 ) 2 -, - (CH 2) 3 -, - (CH 2) 4 -, - CH-CH— and the like are preferable.
  • Q is particularly preferably —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 — and the like.
  • the “aromatic ring” in the “aromatic ring optionally having one to three substituents” represented by ring A includes, for example, a benzene ring, a condensed aromatic hydrocarbon Ring, 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring, condensed aromatic heterocyclic ring and the like.
  • the “condensed aromatic hydrocarbon ring” includes, for example, a condensed aromatic hydrocarbon ring having 9 to 14 carbon atoms. Specific examples include naphthalene, indene, fluorene, and anthracene.
  • Examples of the "5- or 6-membered aromatic heterocycle” include a 5- or 6-membered aromatic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms.
  • fused aromatic heterocycle for example, a 9 to 14 membered (preferably 9 or 10 membered) containing 1 to 4 hetero atoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom And fused aromatic heterocycles.
  • the “aromatic ring” is preferably a benzene ring, a condensed aromatic hydrocarbon ring having 9 to 14 carbon atoms (preferably naphthalene or the like), a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring (preferably Preferably, pyridine, oxazole, isoxazole, thiazole, oxdiazole, etc.).
  • ⁇ substituent '' in the ⁇ aromatic ring which may further have 1 to 3 substituents '' for ring A, an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group, an optionally substituted Examples include a good hydroxy group, a halogen atom, an acyl group, a nitro group, and an optionally substituted amino group.
  • substituents those exemplified as the substituent for R 1 can be used.
  • the substituent in the ring A is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms (preferably methoxy), an aralkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms, or an octylogen atom. is there.
  • Ring A preferably has 1 or 2 substituents selected from an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms (preferably methoxy) and a halogen atom.
  • a benzene ring or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring preferably pyridine
  • It is a 5- or 6-membered aromatic heterocycle (preferably pyridine).
  • n represents an integer of 1 to 8.
  • n is preferably an integer of 1 to 3, and more preferably 1.
  • the “nitrogen-containing 5-membered heterocyclic ring” represented by ring B includes, for example, at least one nitrogen atom other than a carbon atom as a ring-constituting atom, and includes an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom.
  • a 5-membered heterocyclic ring which may further contain 1 to 3 heteroatoms selected from
  • nitrogen-containing 5-membered heterocycle examples include nitrogen-containing 5-membered non-aromatic heterocycles such as pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, 1,3-oxazolidine, 1,3-thiazolidine, isoxazolidine, and isothiazolidine. ; Nitrogen-containing 5-members such as pyrrole, imidazole, pyrazole, triazole, and tetrazole An aromatic heterocycle is mentioned.
  • the “nitrogen-containing 5-membered heterocycle” represented by ring B is preferably a nitrogen-containing 5-membered aromatic complex ring, and more preferably a pyrrole ring, an imidazole ring, a pyrazoyl ring and the like.
  • Ring B may have 1 to 3, preferably 1 to 2 substituents at substitutable positions.
  • substituents include, for example, "octogen",
  • substituents those exemplified as the substituent for R 1 can be used.
  • the “substituent” in ring B is preferably a hydrocarbon group, more preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms (preferably methyl or the like), an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms (eg, Benzyl, etc.) and aryl groups having 6 to 14 carbon atoms (preferably phenyl, naphthyl, etc.).
  • a monocyclic aromatic heterocyclic group preferably, furyl or phenyl is also preferable.
  • Ring B preferably has one or two substituents selected from an aryl group (preferably phenyl) having 6 to 14 carbon atoms and a monocyclic aromatic heterocyclic group (preferably furyl, phenyl). 5-membered aromatic heterocycle (optional) Or a pyrrol ring, an imidazole ring, or a pyrazole ring, and more preferably a pyrrol ring or a pyrazole ring).
  • examples of the “divalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms” represented by W include those exemplified as the aforementioned Q.
  • W is preferably C _ 6 alkylene or C 2 _ 6 alkenylene, among others, single C -!
  • V is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom,
  • S_ ⁇ one one S_ ⁇ 2 one, - NR 7 - or a NR 7 CO- R 7 is is hydrogen atom or a substituent Represents a hydrocarbon group which may be present).
  • R 7 As the “optionally substituted hydrocarbon group” for R 7 , those exemplified for the aforementioned R 1 can be mentioned. Among them, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferable. R 7 is preferably a hydrogen atom. , V is preferably a bond.
  • R 2 is one PO (OR 8) (OR 9 ) (R 8 and R 9 represents a hydrocarbon group which may optionally be a hydrogen atom or a substituent same or different, and R 8 And R 9 may combine to form an optionally substituted ring), -COR 10 (R 1Q represents a hydrogen atom or an optionally substituted carbon hydride group), A hydrocarbon group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted.
  • Examples of the “optionally substituted carbon hydride group” represented by RR 9 , R 1Q and R 2 include those exemplified as the aforementioned R 1 .
  • the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 8 , 1 ⁇ 9 and 11 () is preferably an “alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” and the like.
  • the “alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl and the like. And methyl and ethyl are particularly preferred.
  • R 2 As the “optionally substituted heterocyclic group” for R 2 , those exemplified for the aforementioned R 1 can be mentioned. Among them, a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (preferably oxazolyl, thiazolyl, or the like) which may be substituted by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (preferably methyl, ethyl, propyl) Oxaziazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl; more preferably thiazolyl, oxaziazolyl) and the like.
  • a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group preferably oxazolyl, thiazolyl, or the like
  • an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms preferably methyl, ethyl, propyl
  • the “optionally substituted ring” formed by R 8 and; 9 together with an adjacent oxygen atom and phosphorus atom is, for example, a compound represented by the formula:
  • alk represents an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted.
  • alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted examples include —C, — (CH 2 ) 2 —, one (CH 2 ) 3 —, one (CH 2 ) 4 —, _ (C) 5 —, one (C3 ⁇ 4) 6 — , One CH (C) —, one C (CH 3 ) 2 one, one (CH (C)) 2 —, one (C) 2 C (C3 ⁇ 4) 2 —, one (C3 ⁇ 4) 3 C (C3 ⁇ 4) 2 — , -CH (CH 3 ) -CH 2 , — CH 2 — CH (C) — C3 ⁇ 4—, — CH 2 — C (C) “C —, — C _ CH (CC) — C3 ⁇ 4, -CH ( CH 3 ) -CH 2 -1 CH (
  • alkylene group having 1 to 10 carbon atoms may have 1 to 3, preferably 1 to 2 substituents at substitutable positions.
  • substituents include a hydroxyl group, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • R 2 is Konomareku one P_ ⁇ (OR 8) (OR 9) (R 8 and R 9 represents a were identical or different and represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group and R 8 And R 9 may combine to form an optionally substituted ring), -COR 10 (R 1 Q represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) or A heterocyclic group which may be (OR 8 ) (OR 9 ) (R 8 and R 9 are as defined above) or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R 2 is particularly preferably
  • R 8 and R 9 are the same or different and are a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (preferably methyl, ethyl, propyl)];
  • a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (preferably oxazolyl, thiazolyl) which may be substituted by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (preferably methyl, ethyl, propyl).
  • R 2 one (C 0) - R e (R e one 0R f (R f is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group shown) or a NR3 ⁇ 4 h (R g and R h are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted carbon hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or optionally substituted ⁇ , And R g and R h may be combined to form a ring), but not a hydrocarbon group substituted with a substituent represented by the formula:
  • Preferable specific examples of the compound represented by the general formula (I) include the following compounds.
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (preferably methyl, ethyl, etc.), an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (preferably phenyl, naphthyl, etc.) and an aromatic heterocyclic group (preferably furyl, phenyl, A 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (preferably oxazolyl, thiazolyl, oxaziazolyl, thiadiazolyl, triazolyl) which may have 1 to 3 substituents selected from pyridyl, pyragel, etc. Pyridyl or the like; more preferably oxazolyl);
  • X is a bond
  • Q is C i _ 6 alkylene or C 2 - 6 alkenylene (preferably - CH 2 -, one (CH 2)
  • Y is an oxygen atom
  • a ring A in which a benzene ring or a 5- or 6-membered aromatic heterocycle (preferably pyridine) each of which may be substituted by an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms (preferably methoxy);
  • n is an integer of 1 to 3 (preferably 1);
  • Ring B may have 1 to 2 substituents selected from an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (preferably phenyl) and a monocyclic aromatic heterocyclic group (preferably furyl, phenyl).
  • aryl group having 6 to 14 carbon atoms preferably phenyl
  • a monocyclic aromatic heterocyclic group preferably furyl, phenyl.
  • Good 5-membered aromatic heterocycle preferably pyrrole ring, imidazole ring, pyrazolyl ring, more preferably pyrrole ring, pyrazolyl ring
  • V is a bond
  • R 8 and R 9 are the same or different and are a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (preferably methyl, ethyl, propyl)] or
  • a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (preferably oxazolyl or thiazolyl) which may be substituted by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (preferably methyl, ethyl, or propyl).
  • a salt of the compound represented by the general formula (I) (hereinafter may be abbreviated as the compound (I)), a pharmacologically acceptable salt is preferable.
  • a salt with an inorganic base for example, a salt with an inorganic base, an organic base, And salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
  • the salt with an inorganic base include, for example, alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt, ammonium salt and the like.
  • Preferred examples of salts with organic bases include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like. Salts.
  • salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumanoleic acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, P- Examples thereof include salts with toluenesulfonic acid and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, orditin and the like. '
  • salt with an acidic amino acid include, for example, salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted into compound (I) by a reaction with an enzyme or stomach acid under physiological conditions in vivo, that is, a compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. Or a compound that undergoes hydrolysis or the like due to stomach acid or the like to change to compound (I).
  • Examples of the prodrug of compound (I) include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated, and phosphorylated (eg, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonyl).
  • the prodrug of compound (I) can be obtained under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs,” Vol. 7, Molecular Design, pp. 163 to 198. (I) may be changed.
  • the compound (I) may be labeled with an isotope (eg,% H C, 35 S, I 25 I, etc.).
  • an isotope eg,% H C, 35 S, I 25 I, etc.
  • the compound (I) may be an anhydride or a hydrate.
  • Compound (I) or a salt thereof (hereinafter may be simply abbreviated as the compound of the present invention) has a low toxicity and is used as it is or as a mixture with a pharmacologically acceptable carrier to form a pharmaceutical composition. As a result, it can be used as a preventive / therapeutic agent for various diseases described below in mammals (eg, humans, mice, rats, puppies, dogs, cats, cats, puppies, pigs, monkeys, etc.). .
  • the pharmacologically acceptable carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as drug substances are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations, and solvents in liquid preparations It is formulated as a solubilizer, suspending agent, isotonic agent, buffer, soothing agent and the like. If necessary, pharmaceutical additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents and sweeteners can also be used.
  • excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, D- Sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, dextrin, pullulan, light silicic anhydride, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate metasilicate, etc. Is mentioned.
  • Preferred examples of the lubricant include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • binder examples include, for example, starch arsenide, sucrose, gelatin, arabia gum, methylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose sodium, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, hydroxy Propylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like.
  • Preferred examples of the disintegrant include, for example, lactose, sucrose, starch, lipoxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethylstarch sodium, light citric anhydride, low-substituted hydroxypropylcellulose and the like.
  • Preferred examples of the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, cottonseed oil and the like.
  • solubilizing agent examples include, for example, polyethylene glycol, propylene glycol, D-manni! ⁇ L, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, Examples include sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, sodium acetate and the like.
  • the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glycerin monostearate; for example, polyvinyl alcohol. , Polybutylpyrrolidone, sodium oxymethylcellulose sodium, methylcellulose, hydroxymethylcellulose Hydrophilic polymers such as cellulose, hydroxyethylcellulose and hydroxypropylcellulose; polysorbates, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and the like.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glycerin monostearate
  • polyvinyl alcohol polybutylpyrrolidone
  • Preferred examples of the tonicity agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glucose and the like.
  • buffers such as phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like. '
  • the soothing agent include benzyl alcohol and the like.
  • preservative examples include, for example, paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Preferred examples of the antioxidant include, for example, sulfite, ascorbate and the like.
  • the coloring agent include, for example, water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2, water-insoluble lakes). Dyes (eg, aluminum salts of the water-soluble edible tar dyes, etc.), and natural dyes (eg, ⁇ -potency rotin, chlorophyll, bengalara, etc.), etc.
  • water-soluble edible tar dyes eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2, water-insoluble lakes.
  • Dyes eg, aluminum salts of the water-soluble edible tar dyes, etc.
  • natural dyes eg, ⁇ -potency rotin, chlorophyll, bengalara, etc.
  • the sweetener include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition include tablets (including sublingual tablets and orally disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, troches, syrups, emulsions, Oral preparations such as suspensions; and injections (eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, etc.), external preparations (eg, intranasal preparations, transdermal preparations, Ointments, etc.), suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories, etc.), parenteral preparations such as pellets, drops, eye drops, pulmonary preparations (inhalants), etc. Alternatively, it can be safely administered parenterally. In addition, these preparations may be controlled-release preparations
  • the pharmaceutical composition can be produced by a method commonly used in the technical field of formulation, for example, the method described in the Japanese Pharmacopoeia. Hereinafter, the specific production method of the drug product will be described in detail.
  • active ingredients include, for example, excipients (eg, lactose, sucrose, starch, D-mannitol!), Disintegrants (eg, carboxymethylcellulose sodium), binders (eg, For example, add starch arsenide, gum arabic, lipoxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc. or lubricant (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 600, etc.) Then, if necessary, it is produced by coating with a coating base in a manner known per se for the purpose of taste masking, enteric coating or persistence.
  • excipients eg, lactose, sucrose, starch, D-mannitol!
  • Disintegrants eg, carboxymethylcellulose sodium
  • binders eg, For example, add starch arsenide, gum arabic, lipoxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc. or lubricant
  • the coating base examples include a sugar coating base, a water-soluble film coating base, an enteric film coating base, a sustained release film coating base, and the like.
  • sucrose is used, and one or more kinds selected from talc, precipitated calcium carbonate, gelatin, gum arabic, pullulan, carnauba wax and the like may be used in combination.
  • water-soluble film coating base examples include cellulosic polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and methylhydroxyethylcellulose; polyvinyl acetal acetylaminoacetate; And synthetic polymers such as aminoalkyl methacrylate copolymer E (Eudragit E (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.) and polyvinylpyrrolidone; and polysaccharides such as pullulan.
  • cellulosic polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and methylhydroxyethylcellulose
  • polyvinyl acetal acetylaminoacetate examples include synthetic polymers such as aminoalkyl methacrylate copolymer E (Eudragit E (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.) and polyvinylpyrrolidone; and polysaccharides such as pullulan.
  • Enteric film coating bases include, for example, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and acetic acid phthalate.
  • Cellulose-based polymers such as llulose; methacrylic acid copolymer L (Eidragit L (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.), methacrylic acid copolymer LD (Eudragit L-1 30 D55 (trade name), Kuchiichi Mufarma Co., Ltd.) And methacrylic acid copolymers S (Eudragit S (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.); and acrylic acid-based polymers; natural products such as shellac.
  • sustained-release film coating base examples include cellulosic polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS (Oidragit RS (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.), and ethyl acrylate * methyl acrylic Acrynolate-based polymers such as acid-methyl copolymer suspension [Eudragit NE (trade name), Kuchiichi Mufalma Co., Ltd.] and the like.
  • cellulosic polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS (Oidragit RS (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.), and ethyl acrylate * methyl acrylic Acrynolate-based polymers such as acid-methyl copolymer suspension [Eudragit NE (trade name), Kuchiichi Mufalma Co., Ltd.] and the like.
  • the above-mentioned coating bases may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio. Further, at the time of coating, a light-shielding agent such as titanium oxide, iron sesquioxide and the like may be used.
  • Injectables contain active ingredients as dispersants (eg, polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, etc.), polyethylene glycol, carboxymethyl cellulose, sodium alginate, etc., preservatives (eg, methylparaben, propylparaben, benzyl alcohol) , Chlorobutanol, phenol, etc.), isotonic agents (eg, sodium chloride, glycerin, D_mannitol, D-sorbitol, dextrose, etc.) and aqueous solvents (eg, distilled water, physiological saline, Ringer's solution, etc.) It is manufactured by dissolving, suspending or emulsifying in an oily solvent (eg, vegetable oil such as olive oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil, propylene glycol, etc.).
  • an oily solvent eg, vegetable oil such as olive oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil, propylene glyco
  • additives such as a solubilizing agent (eg, sodium salicylate, sodium acetate, etc.), a stabilizer (eg, human serum albumin, etc.), a soothing agent (eg, benzyl alcohol, etc.) may be used.
  • a solubilizing agent eg, sodium salicylate, sodium acetate, etc.
  • a stabilizer eg, human serum albumin, etc.
  • a soothing agent eg, benzyl alcohol, etc.
  • the compound of the present invention has a blood sugar lowering action, a blood lipid lowering action, a blood insulin lowering action, an insulin resistance improving action, an insulin sensitivity enhancing action, and a retinoid-related receptor function regulating activity.
  • the function-modulating activity as used herein means both agonist activity and antagonist activity.
  • retinoid-related receptors are DNA-binding transcription factors that are contained in nuclear receptors and have ligands for signal molecules such as fat-soluble vitamins. These are monomeric receptors and homodimeric receptors. It may be any of a body and a heterodimeric receptor.
  • retinoid O receptor for example, retinoid O receptor (hereinafter sometimes abbreviated as R ⁇ R) a (GenBank Accession No. L14611), ROR jS (GenBank Accession No. L14160), ROR r Ev-erb (GenBank Accession No.M24898), R ev — erb ⁇ (GenBank Accession No. L31785); ERR a (GenBank Accession No. X51416), ERR jS (GenBank Accession No. X51417); Ftz-FI (GenBank Accession No. S65876); Ftz-FI ⁇ (GenBank Accession No. M81385); TI x (GenBank Accession No. S77482); GCNF (GenBank Accession No. U14666).
  • R ⁇ R retinoid O receptor
  • homodimer-type receptors examples include retinoid X receptor (hereinafter sometimes abbreviated as RXR) a (GenBank Accession on No. X52773) RXR / 3 (GenBank Accession No. M84820), RXR r (GenBank Accession No. U38480); C OUP a (GenBank Accession No. X12795), COUP j3 (GenBank Accession No. M64497), COUP r (GenBank Accession No. X12794); TR2 o; (GenBank Accession No. M29960), TR2 3 (GenBank Accession No. L27586); or a homodimer formed by HNF4a (GenBank Accession No. X76930), HNF4r (GenBank Accession No. Z49826), or the like.
  • RXR retinoid X receptor
  • the heterodimeric receptor includes, for example, the above-mentioned retinoid X receptor (R XR o !, RXRj3 or RXR) and retinoid A receptor (hereinafter sometimes abbreviated as RAR) (GenBank Accession No. X06614). ), RAR ⁇ (GenBank Accession No. Y00291), RARa (GenBank Accession No. M24857); Thyroid hormone receptor (hereinafter sometimes abbreviated as TR) (GenBank Accession No. M24748) , TRj3 (GenBank Accession No. M26747); Vitamin D receptor (VDR) (GenBank Accession No.
  • P PAR Peroxisome proliferator-responsive receptor
  • the compounds of the present invention include, among the above-mentioned retinoid-related receptors, retinoid X receptors (RXRa, RXR / 3, RXRr) and peroxisome proliferator-activated receptors (PPARc3 ⁇ 4, PPARi3 (PPAR ⁇ ), PPARr). It has an excellent ligand activity against, and is useful as an agonist, a partial agonist (partial agonist), an antagonist or a partial antagonist (partial antagonist) for these receptors.
  • the compound of the present invention is a heterodimeric receptor formed by a retinoid X receptor and a peroxisome proliferator-responsive receptor (eg, a heterodimeric receptor formed by RXRa and PPAR ⁇ , RXRo ! And PPART have an excellent ligand activity for a peroxisome proliferator-activated receptor in a heterodimeric receptor, etc.).
  • a heterodimeric receptor formed by a retinoid X receptor and a peroxisome proliferator-responsive receptor eg, a heterodimeric receptor formed by RXRa and PPAR ⁇ , RXRo ! And PPART have an excellent ligand activity for a peroxisome proliferator-activated receptor in a heterodimeric receptor, etc.
  • the retinoid-related receptor ligand of the present invention is suitably used as a peroxisome proliferator-activated receptor ligand or a retinoid X receptor ligand.
  • the compound of the present invention is characterized by a peroxisome proliferator-activated receptor (PP)
  • the compound of the present invention can exert a blood glucose lowering effect by suppressing the differentiation of preadipocytes into adipocytes and improving insulin resistance based on the PPARr antagonistic activity.
  • the compound of the present invention is a prophylactic / therapeutic agent for diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, etc.); hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, low HDL blood) ⁇ Improvement of insulin resistance; Insulin sensitivity enhancer; Insufficiency of glucose tolerance [I GT (I immediately aired Glucose Tolerance)] Can be used as an inhibitor of the transition from glucose to diabetes.
  • diabetes is defined as a fasting blood glucose level (Dalcose concentration in venous plasma) of 126 mg Zd 1 or more, 75 g transglucose tolerance test (75 g OGTT), and a 2-hour value (glucose concentration in venous plasma). Is 200 mgZd 1 or more, and the blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) at any time is 20 OmgZd 1 or more.
  • diabetes is defined as a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / d1 or more, and a 2-hour glucose glucose load test (75 g glucose concentration in venous plasma). ) Is a state showing SO OmgZd l or more.
  • impaired glucose tolerance refers to a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of less than 126 mg Zd1 and a 2-hour value of 75 g translobulin glucose tolerance test (venous plasma Is less than 140 mg / d1 and less than 20 OmgZd1.
  • ADA reported that fasting blood glucose (Dalcos concentration in venous plasma) was ll Omg. / ⁇ 1 or more and less than 1 26 mg / d 1 is called IFG (Impaired Fasting Glucose).
  • the compound of the present invention is also used as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes, borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Immediate aired Fasting Glucose) and IFG (Impaired Fasting Giycemia) determined by the above-mentioned new criteria. Further, the compound of the present invention can also prevent the progression of diabetes from borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) or IFG (Impaired Fasting Giycemia).
  • the compound of the present invention may be used, for example, for diabetic complications [eg, neuropathy, nephropathy, retinopathy, cataract, macrovascular disorder, osteopenia, diabetic hyperosmotic coma, infectious diseases (eg, respiratory infections, urine Tract infections, digestive organ infections, skin and soft tissue infections, lower limb infections, etc.), diabetic gangrene, xerostomia, decreased hearing, cerebrovascular disorders, peripheral blood circulation disorders, etc.), obesity, osteoporosis, cachexia (Eg, cancer cachexia, tuberculosis cachexia, diabetic cachexia, hematological cachexia, endocrine disease cachexia, cachexia due to infectious cachexia or cachexia due to late immune deficiency syndrome), fatty liver , Hypertension, polycystic ovary syndrome, renal disease (eg, diabetic nephropathy, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive renal sclerosis, end-stage renal disease,
  • the compound of the present invention has a total cholesterol lowering effect and has a plasma anti-atherosclerosis index It can be used as a prophylactic and therapeutic agent for arteriosclerosis (eg, atherosclerosis, etc.) to increase [(HD L cholesterol Z total cholesterol) X 100].
  • arteriosclerosis eg, atherosclerosis, etc.
  • the compound of the present invention may also be used for improving symptoms such as abdominal pain, nausea, vomiting, and upper abdominal discomfort associated with peptic ulcer, acute or chronic gastritis, biliary dyskinesia, cholecystitis, etc. Can be.
  • the compound of the present invention may be used as a therapeutic agent for slimming and phagocytosis (weight gain in subjects to which slimming or phagocytosis is administered) or a therapeutic agent for obesity, for example, to regulate (enhance or suppress) appetite. it can.
  • the compound of the present invention has a TNF- ⁇ inhibitory effect (an effect of reducing the amount of TNF- ⁇ production in living tissues and an effect of reducing the activity of TNF- ⁇ ), and prevents and treats inflammatory diseases in which TNF_Q! Is involved. Also used as medicine.
  • Such inflammatory diseases include, for example, diabetic complications (eg, retinopathy, nephropathy, neuropathy, macrovascular disorders, etc.), rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoarthritis, back pain, gout And inflammation after surgery and trauma, remission of swelling, neuralgia, pharyngolaryngitis, cystitis, hepatitis, pneumonia, gastric mucosal damage (including gastric mucosal damage caused by aspirin).
  • diabetic complications eg, retinopathy, nephropathy, neuropathy, macrovascular disorders, etc.
  • rheumatoid arthritis eg., osteoarthritis, osteoarthritis
  • back pain gout And inflammation after surgery and trauma, remission of swelling, neuralgia, pharyngolaryngitis, cystitis, hepatitis, pneumonia, gastric mucosal damage (including gastric mucosal damage caused by aspirin).
  • the compound of the present invention has an inhibitory effect on apoptosis, and is also used as a preventive / therapeutic agent for diseases associated with promotion of apoptosis.
  • diseases associated with promotion of apoptosis include, for example, viral diseases (eg, AIDS, fulminant hepatitis, etc.), neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Retinitis pigmentosa, cerebellar degeneration, etc., spinal dysplasia (eg, aplastic anemia, etc.), ischemic disease (eg, myocardial infarction, stroke, etc.), liver disease (eg, 7-leukor hepatitis, hepatitis B) , Hepatitis C, etc.), joint diseases (eg, osteoarthritis, etc.), atherosclerosis and the like.
  • viral diseases eg, AIDS, fulminant hepatitis, etc.
  • the compound of the present invention reduces visceral fat, suppresses visceral fat accumulation, improves glucose metabolism, improves lipid metabolism, improves insulin resistance, suppresses oxidized LDL production, improves lipoprotein metabolism, improves coronary artery metabolism, and improves cardiovascular complications.
  • the compound of the present invention is also used for secondary prevention of the above-mentioned various diseases (eg, cardiovascular events such as myocardial infarction).
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptoms, and the like.For example, when orally administered to an adult diabetic patient, the dose is usually about 0.005 to 5 Omg / kg as a single dose.
  • the body weight is preferably 0.01 to 2 mg / kg body weight, more preferably 0.025 to 0.5 mg Zkg body weight, and it is desirable to administer this amount once to three times a day.
  • the compound of the present invention is a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, a therapeutic agent for hyperlipidemia, an antihypertensive agent, an antiobesity agent, a diuretic agent, a chemotherapeutic agent, an immunotherapeutic agent, an antithrombotic agent, and an improvement in cachexia. It can be used in combination with drugs such as drugs (hereinafter abbreviated as concomitant drugs). At this time, the timing of administration of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and they may be administered to the subject at the same time or at an interval.
  • the concomitant drug may be a low molecular compound, a high molecular protein, a polypeptide, an antibody, or a vaccine.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination, and the like. For example, when the administration subject is a human, the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight based on 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • the antidiabetic drugs include insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from the stomach of the mouse and bush; human insulin preparations genetically synthesized using Escherichia coli and yeast; insulin zinc; protamine) Insulin zinc; insulin fragment or derivative (eg, INS-1 etc.), insulin resistance improver (eg, pioglitazone hydrochloride, troglitazone, oral ciglitazone or its maleate, GI-262570, JTT-501) , M Compounds described in CC—555, YM—440, KRP—297, CS—011, FK-614, WO 99/58510 (for example, (E) —4— [4— (5—Methyl-2-phenyl-4 1-oxazolylmethoxy) benzyloxyimino] —4-monophenylbutyric acid), NN—622, AZ—242, BMS—298 585, ON-ichi 5816, LM—4156,
  • Therapeutic agents for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (eg, tolurestat, epalrestat, zenarestat, zovolrestat, minalrestat, fidalestat (SNK-860), CT-112, etc.), neurotrophic factors ( Eg, NGF, NT-3, BDNF, etc., neurotrophic factor production ⁇ secretion enhancer [eg, neurotrophin production ⁇ secretion enhancer described in W ⁇ 01 Z 14372 (eg, Phenyl) —2— (2-methyl-1-midazolyl) -15- (3- (2-methylphenoxy) propyl) oxazole, etc.), PKC inhibitors (eg, LY-333531, etc.), AGE inhibitors ( For example, ALT 946, pimagedin, pyratoxatin, N-phenacylthiazolidome promide (ALT 766), EXO-226, etc., active oxygen scavengers (eg, thioctic acid,
  • HMG-CoA reductase inhibitors eg, pravastatin, simvastatin, oral pastatin, atorvastatin, fluvastatin, ripantile, seripastatin, itavastatin, ZD-4 522 or their salts (eg, sodium salt, etc.), fibrate-based compounds (eg, bezafibrate, beclobrate, binifibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, clofibrate, etofibrate, ethofibrate, huetibrate) Nofibrate, gemfibrate gill, nicofibrate, pyrifibrate, ronifibrate, simfibrate, theofibrate, etc., squalene synthase inhibitors (eg, compounds described in W097Z1022, such as N) — [[(3R, 5
  • Antihypertensive agents include angiotensin converting enzyme inhibitors (e.g., captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonists (e.g., candesaltan cilexetil, oral sultan, eprosartan, valsantan, telmisartan, ilbesartan, and evening sosartan) ), Calcium antagonists (eg, manidipine, difludipine, dicardipine, amlodipine, efonidipine, etc.), potassium channel openers (eg, levocromakalim, L_27152, AL0671, NIP-121, etc.), clonidine, etc. .
  • angiotensin converting enzyme inhibitors e.g., captopril, enalapril, delapril, etc.
  • angiotensin II antagonists e.g., candesaltan cilexetil
  • anti-obesity agents include central anti-obesity agents (eg, dexfenfluramine, Fenfluramine, phentermine, sibutramine, ampuepramone, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzolex, etc., lipase inhibitors (eg, orlistat, etc.), 33agonists (eg, CL—316243, SR— 58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140, etc., Peptide anorectics (eg, lebutin, CNTF (Ciliary neurotrophic factor), etc.) And cholecystokinin agonists (eg, lynch tribute, FPL-15849, etc.).
  • central anti-obesity agents eg, dexfenfluramine, Fenfluramine, phentermine, sibutramine,
  • diuretics examples include xanthine derivatives (eg, sodium theobromine salicylate, calcium theopromine salicylate, etc.), thiazide-based preparations (eg, ethiazide, cyclopentiazide, trichlormethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, ventilhydrochloride) Oral thiazide, penflutide, polythiazide, methiclothiazide, etc.), anti-aldosterone preparations (eg, spironolactone, triamterene, etc.), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide, etc.), chlorobenzenesulfonamide preparations (eg, chlorthalidone, mefurside) , Indapamide and the like), azosemide, isosorbide, ethacrynic acid, pyrethrinide, bumetanide,
  • chemotherapeutic agents include alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluoroperacil, etc.), anticancer antibiotics (eg, mitomycin, adriamycin) Etc.), plant-derived anti-cancer agents (eg, vincristine, vindesine, taxol, etc.), cis-bratin, carpoplatin, etopoxide and the like.
  • alkylating agents eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.
  • antimetabolites eg, methotrexate, 5-fluoroperacil, etc.
  • anticancer antibiotics eg, mitomycin, adriamycin Etc.
  • plant-derived anti-cancer agents eg, vincristine, vindesine, taxol, etc.
  • cis-bratin carpoplatin, e
  • immunotherapeutic agents include microbial or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.), polysaccharides having immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.), and gene engineering techniques.
  • Obtained cytokins eg, interferon, interleukin (IL), etc.
  • colony stimulating factors eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.
  • interleukins such as IL-11, IL-2 and IL-12 are preferred.
  • antithrombotic agents examples include heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium, etc.), perfurin (eg, perfurin potassium, etc.), antithrombin drugs (eg, argato Roban (aragatroban), etc., thrombolytic drugs (eg, perokinase (urokinase :), thisokinase (tisokinase), alteplase n (alteplase nateplase), monteplase (monteplase), pamitehu, fuse pamiteplase, etc.) Inhibitors (eg, ticlopidine hydrochloride (tic 1 op idi ne hydr och och 10 ri de), syrosazol, ethyl icosapentate, beraprost sodium (beraprost sodium), sarpogrelate hydrochloride (sarpogre
  • agents for improving cachexia include cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin) [Cancer 1 Research (Cancer Research), Vol. 49, pp. 5935-5939, 1989], progesterone derivatives ( Examples: Megesterol acetate) [Journal of Clinical Oncology, Vol. 12, 2]: 3-225 pages, 1994], carbohydrate steroids (eg, dexamethasone, etc.), metoclobramide Drugs, tetrahydrocannabinol drugs (the literature is the same as above), fat metabolism improving agents (eg, eicosapentaenoic acid, etc.) [British Journal of Cancer, British Journal of Cancer, 68, pp. 314-318, 19993], growth hormone, IGF-1 or TNF- ⁇ , LIF, IL-16, which is a factor that induces cachexia. Antibodies to Oncoscintin M and the like.
  • cyclooxygenase inhibitors eg
  • concomitant drugs include nerve regeneration promoters (eg, Y-128, VX-855, prosaptide, etc.), antidepressants (eg, desipramine, amitriptyline, imipramine, etc.), antiepileptic drugs (eg, lamotrigine, etc.) , Antiarrhythmic drugs (eg, mexiletine, etc.), acetylcholine receptor ligands (eg, ABT-594, etc.), endoselin receptor antagonists (eg, ABT-627, etc.), monoamine uptake inhibitors (eg, Tramadol, etc.), narcotic analgesics (eg, morphine, etc.), GABA receptor agonists (eg, gearbapentin, etc.), ⁇ 2 receptor agonists (eg, clonidine, etc.), topical analgesics
  • nerve regeneration promoters eg, Y-128, VX-855, prosaptide, etc.
  • osteoporosis eg, alfacalcidol, calcitriol, ercatonin, salmon calcitonin, estriol, ibriflavone, disodium pamidronate, sodium alendronate hydrate, disodium incadronate
  • Anti-dementia drugs eg, tacrine, donevezil, rivastigmine, galantamine, etc.
  • therapeutic agents for urinary incontinence and frequent urination eg, flapoxant hydrochloride, oxyptinin hydrochloride, propiverine hydrochloride), etc., midazol
  • the concomitant drug is preferably an insulin preparation, an insulin sensitizer, a dalcosidase inhibitor, a biguanide agent, an insulin secretagogue (preferably a sulfonyliderea agent) and the like.
  • Two or more of the above concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio.
  • Preferred combinations when two or more concomitant drugs are used include, for example, the following.
  • Insulin sensitizers insulin preparations and insulin secretion promotion Agent
  • Insulin sensitizers Insulin sensitizers, insulin secretagogues and biguanides
  • Insulin sensitizer biguanide, a-darcosidase
  • the amount of each drug can be reduced within a safe range considering the adverse effects of those drugs.
  • the dose of the insulin sensitizer, insulin secretagogue and biguanide can be reduced from the usual dose. Therefore, the adverse effects that would be caused by these agents can be safely prevented.
  • the dosage of diabetic complications, hyperlipidemia, and antihypertensives can be reduced, thus effectively preventing the adverse effects that would be caused by these agents.
  • Compound (I) can be produced by a method known per se, for example, Method II to Method C shown below, or a method analogous thereto.
  • the raw material compound may be used as a salt.
  • a salt those exemplified as the salt of the compound (I) are used.
  • the compound (1-1) in which W is — W ′ —CH 2 _ (W represents a bond or a divalent hydrocarbon residue having 1 or 19 carbon atoms)
  • W represents a bond or a divalent hydrocarbon residue having 1 or 19 carbon atoms
  • the “divalent hydrocarbon residue having 1 to 19 carbon atoms” represented by W ′ is the “divalent hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms” exemplified as W above. Among them, those having 1 to 19 carbon atoms can be mentioned. (Method A)
  • Examples of the leaving group represented by Z include a hydroxy group, a halogen atom, — 0 S 0 2 R 14 (R 14 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) Represents an aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may be substituted with an alkyl group, or an aralkyl group having 7 to 14 carbon atoms which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 14 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • R 1 4 represented by "alkyl group having 1 to 4 carbon atoms", "Ariru group alkylene Le carbon atoms which may be have 6-1 substituent in group 0 containing 1 to 4 carbon atoms” and "1 carbon atoms
  • alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the ⁇ aralkyl group having 7 to 14 carbon atoms which may be substituted with an alkyl group of 4 '' include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl. , T._butyl, and among them, methyl is preferable.
  • the Ariru group having a carbon number of 6 to 1 0 in the "Ariru group having a carbon number of 6 to 1 0 may be substituted with an alkyl group having a carbon number of 1-4" represented by R 1 4, phenyl, naphthyl can be mentioned Of these, phenyl is preferred.
  • aralkyl group having 7 to 14 carbon atoms in the aralkyl group j having 7 to 14 carbon atoms which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R 14 , benzyl, phenethyl, naphthyl Methyl, especially Benzil Is preferred.
  • compound (II) is reacted with compound (III) to produce compound (1-1).
  • the amount of compound (II) to be used is preferably about 1 to about 3 molar equivalents relative to compound (II).
  • this reaction is carried out by a method known per se, for example, the method described in Synthesis, page 1, (1981), or a method analogous thereto. That is, this reaction is usually performed in the presence of an organic phosphorus compound and an electrophile in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • organic phosphorus compound examples include triphenylphosphine, triptylphosphine, and the like.
  • electrophilic agent examples include getyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, azodicarbonyldipiperidine and the like.
  • the amount of the organophosphorus compound and the electrophile to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (II).
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene. Amides such as N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually about 150 to about 150 ° C, preferably about 110 to about 100 ° C.
  • the reaction time is generally about 0.5 to about 20 hours.
  • Examples of the base include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate; pyridine, triethylamine, Amines such as N, N-dimethylaniline and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pentacar 7-ene; metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride; sodium methoxide, sodium And alkali metal alkoxides such as ethoxide, potassium t.-butoxide.
  • alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate
  • pyridine triethylamine
  • Amines such as N, N-dimethylaniline and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pentacar 7-ene
  • metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride
  • sodium methoxide sodium And alkali metal alkoxides
  • ethoxide potassium t.-butoxid
  • the amount of the base to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (II).
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and ethyl ether; ketones such as acetone and 2-butanone; Octogenated hydrocarbons such as dichloromethane; amides such as N, N-dimethylformamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually about 150 to about 150, preferably about -10 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • the compound (1-1) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. it can. ,
  • Compound (II) used as a starting compound in the above-mentioned Method A can be produced according to a method known per se.
  • the compound (II-1) in which W ′ is a bond and Z is a hydroxy group can be produced by the method described in WO 01/38325 or the like, or a method analogous thereto.
  • Compound (III) can be produced according to a method known per se.
  • V is a bond
  • W ′ is a bond or a divalent hydrocarbon residue having 1 to 18 carbon atoms
  • R 2 is In the compound (1-2), which is an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • V is a bond
  • W is —W ′ ′ — CH 2 — CH 2 — (W ′ has the same meaning as described above)
  • the compound (1-3) in which R 2 is an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group is as follows: It is also manufactured by Method B.
  • the “divalent hydrocarbon residue having 1 to 18 carbon atoms” represented by W ′ represents the “divalent hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms” exemplified as W above. Among them, those having 1 to 18 carbon atoms are mentioned.
  • R 2 ′ represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • R 2 As “optionally substituted hydrocarbon group” and “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 2 ', it includes those exemplified for the aforementioned R 2.
  • compound (1-2) is produced by reacting compound (IV) with a phosphonium salt.
  • the reaction between compound (IV) and the phosphonium salt is carried out in a conventional manner in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the phosphonium salt include, for example, a compound represented by the formula: R 2 'C3 ⁇ 4P (C 6 H 5 ) 3 Za
  • Za represents a halogen atom.
  • examples of the halogen atom represented by Za include chlorine, bromine, and iodine.
  • the phosphonium salt can be produced according to a method known per se.
  • the amount of the phosphonium salt to be used is generally about 1 to about 5 molar equivalents, preferably about 1 to about 3 molar equivalents, relative to compound (IV).
  • Examples of the base include alkali metal salts such as sodium hydroxide, hydroxylated lime, carbonated lime, sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate; amines such as pyridine, triethylamine, N, N, -dimethylaniline; hydrogenation Metal hydrides such as sodium and potassium hydride; and alkali metal alkoxides such as sodium ethoxide, sodium methoxide and potassium t-butoxide.
  • alkali metal salts such as sodium hydroxide, hydroxylated lime, carbonated lime, sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate
  • amines such as pyridine, triethylamine, N, N, -dimethylaniline
  • hydrogenation Metal hydrides such as sodium and potassium hydride
  • alkali metal alkoxides such as sodium ethoxide, sodium methoxide and potassium t-butoxide.
  • the amount of the base to be used is preferably about 1 to about 5 mol equivalent relative to compound (IV).
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, and dimethoxetane; alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; Amides such as dimethylformamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, and the like. Can be These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, and dimethoxetane
  • alcohols such as methanol, ethanol, and propanol
  • Amides such as
  • the reaction temperature is usually about 150 ° C to about 150 ° C, preferably about -10 ° C to about 100 ° C.
  • the reaction time is, for example, about 0.5 to about 30 hours.
  • the compound (I-2) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. it can.
  • the compound (1-2) was isolated without isolating the compound (1-2). As it is, it may be used as a raw material in the next step 2.
  • compound (1-3) is produced by subjecting compound (1-2) to a reduction reaction.
  • This reaction is carried out in a conventional manner under a hydrogen atmosphere or in the presence of a hydrogen source such as formic acid and a metal catalyst in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • a hydrogen source such as formic acid and a metal catalyst in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • metal catalyst examples include transition metal catalysts such as palladium-carbon, palladium black, platinum oxide, Raney nickel, Wilkinson catalyst and the like.
  • the amount of the transition metal catalyst to be used is preferably about 0.01 to about 10 molar equivalents relative to compound (1-2).
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and ethyl ether; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; Amides such as N, N-dimethylformamide; alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol. These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and ethyl ether
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • Amides such as N, N-dimethylformamide
  • alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol.
  • the reaction temperature is usually about -50 to about 150 ° C, preferably about 110 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • the compound (1-3) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. it can.
  • V is a bond
  • W is - W '
  • -CH CH-
  • R 2 gar PO (OR 8) OR 9
  • V is a bond
  • W is —W, '— CH 2 —CH 2 — (W' Is as defined above)
  • the compound (1-5) wherein R 2 is —P ⁇ (OR 8 ) (OR 9 ) (R 8 and R 9 are as defined above) is It is also manufactured by the method.
  • compound (1-4) is produced by reacting compound (IV) with an organic phosphorus reagent.
  • This reaction is carried out according to a conventional method, in the presence of a base, in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • organic phosphorus reagent examples include tetramethyl methylenediphosphonate, tetraethyl methylenediphosphonate, and tetraisopropyl methylenediphosphonate.
  • the amount of the organophosphorus reagent to be used is preferably about 1 to about 10 molar equivalents relative to compound (IV).
  • Examples of the base include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate; pyridine, triethylamine, Amines such as N, N-dimethylaniline and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] indene 7-ene; metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride; sodium methoxide, sodium Alkoxides such as ethoxide and potassium t.-butoxide.
  • alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate
  • pyridine triethylamine
  • Amines such as N, N-dimethylaniline and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] indene 7-ene
  • metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride
  • sodium methoxide sodium Alkoxides
  • ethoxide and potassium t.-butoxide sodium methoxide
  • the amount of the base to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (IV).
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and ethyl ether; halogenation such as chloroform and dichloromethane. Hydrocarbons; amides such as N, N-dimethylformamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and ethyl ether
  • halogenation such as chloroform and dichloromethane.
  • Hydrocarbons Hydrocarbons
  • amides such as N, N-dimethylformamide
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide.
  • the reaction temperature is usually about 150 to about 150 ° C, preferably about -10 to about 100 ° C.
  • the reaction time is generally about 0.5 to about 20 hours.
  • the compound (I-4) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. it can.
  • reaction mixture containing compound (1-4) may be used as it is as a starting material in the next step 2.
  • compound (1-5) is produced by subjecting compound (1-4) to a reduction reaction.
  • This reaction is carried out, for example, in the same manner as in Step 2 of the above-mentioned Method B.
  • the compound (1-5) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. it can.
  • Compound (IV) used as a starting compound in the above-mentioned Method B and Method C can be produced according to a method known per se.
  • the compound (IV-1) in which W ′ is a bond can be produced by the method described in WO 01/38325 or a method analogous thereto.
  • the compound (IV-2) in which W ′ ′ is a divalent hydrocarbon residue having 1 to 18 carbon atoms in the general formula (IV) may be produced, for example, according to the following Method D. Can be.
  • compound (IV-2) is produced by subjecting compound (V-1) to an oxidation reaction.
  • This reaction is carried out according to a conventional method in the presence of an oxidizing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • oxidizing agent examples include metal oxidizing agents such as manganese dioxide, pyridinium chromate, pyridinium dichromate, and ruthenium oxide.
  • the amount of the oxidizing agent to be used is preferably about 1 to about 10 molar equivalents relative to compound (V-1).
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and ethyl ether; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane. Is mentioned. These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually about 150 to about 150 ° C, preferably about -10 to about 100 ° C.
  • the reaction time is generally about 0.5 to about 20 hours. .
  • Compound (IV-2) can be prepared by adding sulfur trioxide pyridine complex or compound (V-1) to compound (V-1) in a mixed solvent of halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane and dimethyl sulfoxide, or in dimethyl sulfoxide. It can also be produced by reacting a reaction reagent such as oxalyl chloride and an organic base such as triethylamine and N-methylmorpholine.
  • the amount of the reaction reagent to be used is preferably about 1 to about 10 molar equivalents relative to compound (V-1).
  • the amount of the organic base to be used is preferably about 1 to about 10 molar equivalents relative to compound (V-1).
  • the reaction temperature is usually from about 150 to about 150 ° (preferably, from about 110 to about 100 ° C.
  • the reaction time is generally about 0.5 to about 20 hours.
  • the compound (IV-2) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
  • Compound (V-1) used as a starting compound in the above-mentioned Method D can be produced according to a method known per se.
  • compound (V-1) in which W ′ ′ is a bond can be produced by the method described in W ⁇ 01 / 383325 or a method analogous thereto.
  • compounds wherein Z is a hydro alkoxy group (I I-2), and Z is a halogen atom or - OS_ ⁇ 2 1 ⁇ 4 (R 1 4 is Compound ( ⁇ -3) having the same meaning as described above can be produced, for example, according to the following Method E.
  • Z ' is a halogen atom or a OS0 2 R 14 (R 14 is as defined above), and other symbols are as defined above. ]
  • compound (VI) is reacted with compound (VII) to produce compound (VIII).
  • This reaction is carried out, for example, in the same manner as in the above-mentioned Method A.
  • the compound (VIII) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
  • reaction mixture containing the compound (VIII) may be used as it is as a raw material in the next step 2 without isolating the compound ( ⁇ ).
  • Compound (VI) and compound (VII) can be produced according to a method known per se.
  • Compound (VI) can be produced, for example, by the method described in EP-A 710659, EP-A 629624 (Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-53555), WO 98/03505, or a method analogous thereto.
  • compound (VIII) is subjected to a reduction reaction to produce compound (II-2).
  • This reaction is carried out according to a conventional method, in the presence of a reducing agent, in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • Examples of the reducing agent include sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride and the like.
  • the amount of the reducing agent to be used is preferably about 0.5 to about 10 molar equivalents relative to compound (VIII).
  • solvents that do not adversely affect the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; and hydrocarbons such as tetrahydrofuran, dioxane, and getyl ether. Ters; alcohols such as water, methanol, ethanol, and isopropanol; These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually about 150 to about 150 ° C, preferably about -10 to about 100.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • the compound (II-12) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. it can.
  • reaction mixture containing the compound (II-12) may be used as it is as a raw material in the next step 3 without isolating the compound (II-12).
  • compound (II-13) is produced by reacting compound (II-12) with a halogenating agent or a sulfonylating agent.
  • halogenating agent for example, hydrochloric acid, thionyl chloride, phosphorus tribromide or the like is used.
  • Z ′ is a halogen atom (eg, chlorine or bromine) is obtained.
  • the amount of the halogenating agent to be used is generally about 1-about 10 mol equivalent relative to compound (II-2).
  • This reaction is carried out in a solvent such as aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and getyl ether.
  • a solvent such as aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and getyl ether.
  • a solvent such as aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and getyl ether.
  • the sulfonylating agent for example, methanesulfonyl chloride, chloride benzenesulfonic Ruhoniru, p- toluenesulfonyl chloride and the like are used, in this case, Z 'gar OS0 2 R 14 (R 14 is as defined above) (for example, methanesulfonate Compound (II-3) is obtained, which is dioxy, P-toluenesulfonyl chloride).
  • the amount of the sulfonylating agent to be used is generally about 1 to about 10 molar equivalents relative to compound ( ⁇ -2).
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • octacyclic hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform
  • ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and getyl ether
  • the reaction is carried out in a solvent such as esters in the presence of a base at about 120 to about 100 ° C. for about 0.5 to about 24 hours.
  • the base include amines such as triethylamine and N-methylmorpholine; metal salts such as sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate.
  • the amount of the base to be used is generally about 1 to about 10 molar equivalents relative to compound (II-2).
  • the compound (II-3) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. .
  • a protecting group generally used in peptide chemistry or the like is introduced into these groups.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as needed after the reaction.
  • the protecting group of the Amino group include those exemplified for the aforementioned R 5.
  • Examples of the protecting group for the carbonyl group include C 6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), C 7 _ ⁇ aralkyl (eg, benzyl, etc.), phenyl, trityl, silyl (e.g., trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethyl-phenylalanine silyl, tert - butyldimethylsilyl, tert - butyl Jefferies chill silyl, etc.), C 2 one 6 an alkenyl (e.g., 1-Ariru) and the like.
  • These groups may be substituted with one to three halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), 6 -alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.) or nitro.
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • 6 -alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
  • Examples of the hydroxyl-protecting group include those exemplified as the aforementioned R 4 .
  • the protecting group of Karuponiru group for example, cyclic Asetaru (e.g., 1, 3-Jiokisan), acyclic Asetaru (eg, etc. di C i _ 6 alkyl ⁇ Se tar), and the like.
  • protective groups can be removed by a method known per se, for example, Protective Groups in Organic Synthesis. in Organic Synthes is), published by John Wiley and Sons (1980).
  • acids, bases, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiolrubamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halides (eg, trimethylsilyl chloride, trimethylsilylpromide) Etc.), a reduction method, etc. are used.
  • compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotamers, these are also contained as compound (I) and are synthesized by known synthesis methods and separation methods. Each can be obtained as a single item.
  • the compound (I) has an optical isomer, the optical isomer resolved from the compound is also included in the compound (I).
  • the optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving the racemic final product according to a conventional method.
  • optical resolution method a method known per se, for example, a fractional recrystallization method, a chiral column method, a diastereomer method and the like are used.
  • Racemic and optically active compounds eg, (+) monomandelic acid, (_) monomandelic acid, (+)-tartaric acid, (-1) monotartaric acid, (+) — 1-phenethylamine, (-1)- 1-phenethylamine, cinchonine, (1) cinchonidine, brucine, etc.
  • Racemic and optically active compounds eg, (+) monomandelic acid, (_) monomandelic acid, (+)-tartaric acid, (-1) monotartaric acid, (+) — 1-phenethylamine, (-1)- 1-phenethylamine, cinchonine, (1) cinchonidine, brucine, etc.
  • a method in which a racemate or a salt thereof is applied to a chiral column for separation of optical isomers is applied to a chiral column for separation of optical isomers.
  • a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as E NAN TIO- ⁇ VM (] Soichi Co., Ltd. or Daicel CHI RAL series, and water, various buffer solutions (eg, Acid buffer), organic solvents (eg, ethanol, methanol, isopropanol, Acetonitrile, trifluoroacetic acid, getylamine, etc.) are developed alone or as a mixture to separate optical isomers.
  • a chiral column such as CP-Chirasil-DeX CB (manufactured by GL Sciences).
  • a racemic mixture is formed into a mixture of diastereomers by a chemical reaction with an optically active reagent, which is converted into a single substance through ordinary separation means (eg, fractional recrystallization, chromatographic method, etc.), and then subjected to hydrolysis.
  • a method of obtaining an optical isomer by separating an optically active reagent site by a chemical treatment such as a reaction.
  • compound (I) when compound (I) has hydroxy or 1,2-amino in the molecule, the compound and an optically active organic acid (for example, MTPA [0; -methoxy- ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid]), (1) -menthoxyacetic acid, etc.) to give a diastereomer of an ester form or an amide form, respectively.
  • an optically active organic acid for example, MTPA [0; -methoxy- ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid]
  • (1) -menthoxyacetic acid, etc. when the compound (I) has a carboxylic acid group, the compound and an optically active amine or an alcohol reagent are subjected to a condensation reaction to obtain an amide or ester diastereomer, respectively.
  • the separated diastereomer is converted into an optical isomer of the original compound by subjecting it to acid hydrolysis or basic hydrolysis reaction.
  • the room temperature indicates a temperature of 1 to 30 ° C.
  • compound A is 5- [4- [2- (5-methyl-2-phenyl-1-4-oxazolyl) ethoxy] benzyl] -2,4-monothiazolidinedione, and [3 ⁇ 4] —compound A is Compound A labeled with 3 ⁇ 4 is shown.
  • the compound A is a compound that binds to P PART and activates P PARTer.
  • sequence numbers in the sequence listing in the present specification indicate the following sequences.
  • [SEQ ID NO: 1] 3 shows the nucleotide sequence of primer XRA-U used in Reference Example 1a.
  • FIG 3 shows the nucleotide sequence of primer PAG-U used in Reference Example 3a.
  • Example 3 shows the nucleotide sequence of primer PAG-L used in Reference Example 3a.
  • the binding inhibitory activity of the test compound was calculated as a percentage, with the measured value of addition of only 20 nM [] -Compound A being 100%, and the measurement value of simultaneous addition of 20 nM [3 ⁇ 4] Compound A and ⁇ ⁇ ⁇ Compound A being 0%. did. Furthermore, the compound concentration and percentage value were analyzed using PRISM3.0 (Graphpad) to determine the IC 5 of the test compound. Values were calculated. The results are shown in [Table 1]. [Table 1] Test compound I c 50
  • the compounds of the present invention have excellent PPARa binding activity.
  • the cells transfected in Reference Example 2 were collected, suspended in a DMEM medium (Nikken Biomedical Research Institute) containing 0.1% BSA (containing no fatty acid) (Wako Pure Chemical Industries), and then placed in a 96-well white plate (C 8.8xl0 3 cells were seeded at 601 in each well of Ichining Co., Ltd.). Subsequently, to each well, test compound 201 and compound A at final concentration ⁇
  • the compounds of the present invention have excellent PPARr-RXRa hetero: body antagonist activity.
  • Reference example la (cloning of the human RXR gene)
  • kidney cDNA manufactured by Toyobo, trade name QUICK-Clone cDNA
  • type III reported by Mangelsdorf, DJ, et al. (Nature, 1990, 1991, 345 (6272), 224-2)
  • XRA-L 5'-CCC CTC GAG CTA AGT CAT TTG GTG CGG CGC CTC-3 '(SEQ ID NO: 2)
  • the PCR reaction was performed by the Hot Start method using AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo).
  • 1 O XLA PCR Buffer 2 ⁇ , 2.5 mM d NTP solution 3 (i l 2. M each of 2.5 M primer solution and 10 l of sterile distilled water were mixed to form a lower layer mixture.
  • One Ampli Wax PCR Gem 100 (manufactured by Takara Shuzo) was added to the lower mixture, and the mixture was treated at 70 for 5 minutes and on ice for 5 minutes.
  • the upper mixture was added to prepare a PCR reaction solution.
  • the tube containing the reaction solution was set on a thermocycler (Perkin Elmer, USA) and treated at 95 ° C for 2 minutes. Further, a cycle of 15 seconds at 95 ° C. and 2 minutes at 68 ° C. was repeated 35 times, followed by treatment with 72 for 8 minutes.
  • a DNA fragment containing the PPAR-responsive element (PPRE) of acetyl-CoA oxidase was prepared using the following 5'-terminal phosphorylated synthetic DNA.
  • PPRE-U 5'-pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAG-3 '(SEQ ID NO: 3)
  • PPRE-L 5'-pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-3 '(SEQ ID NO: 4)
  • TK promoter-1 Minimum 'promoter
  • TK-U 5'-CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3 '(SEQ ID NO: 5)
  • T-L 5'-TCACCATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC-3 '(SEQ ID NO: 6)
  • the PCR reaction was performed by the Hot Start method using pliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo).
  • 2.5X each of 10XLA PCR Buffer 2 2.5 mM dNTP solution 3 12.5 M primer solution and 10 ⁇ ⁇ of sterile distilled water were mixed to form a lower layer mixed solution.
  • 1 xl, 10 XL A PCR Buffer 3 fi 2.5 mM dNTP solution l 1, TaKaRa LA Taq DNA olymerase (Takara Shuzo) 0.5 UL 24.5 ⁇ ⁇ of sterile distilled water was mixed to obtain an upper layer mixed solution.
  • One Ampli Wax PCR Gem 100 (manufactured by Takara Shuzo) was added to the above lower mixture, and the mixture was treated at 70 ° C for 5 minutes and on ice for 5 minutes, and the upper mixture was added to prepare a PCR reaction solution.
  • the tube containing the reaction solution was set in a thermal cycler (PerkinElmer, USA) and treated at 95 ° C for 2 minutes. Further, a cycle of 95 ° C. for 15 seconds and 68 ° C. for 2 minutes was repeated 35 times, followed by treatment at 72 ° C. for 8 minutes.
  • the obtained PCR product was subjected to agarose gel (1%) electrophoresis, After the 140 b DNA fragment containing the DNA fragment was recovered from the gel, it was introduced into pT7 Blue-T vector (Takara Shuzo).
  • the fragment containing the TK promoter obtained by digesting this plasmid with the restriction enzymes Bglll and Ncol was ligated to the Bglll-Ncol fragment of the plasmid pGL3-Basic vector [Promega, USA] to form the plasmid P.
  • GL3-TK was prepared.
  • Plasmid pGL3-4ERPP-TK was prepared by ligating the obtained 4.9 kb Nhel-Xhol fragment of plasmid PGL3-TK with the Nhel-Xhol fragment 200b of plasmid pBSS-PPRE4.
  • This plasmid GL3-4ERPP-TK was digested with BamHI (Takara Shuzo) and blunt-ended by treatment with T4 DNA polymerase (Takara Shuzo) to obtain a DNA fragment.
  • pGFP-C1 (manufactured by Toyobo) was digested with Bsu36I (NEB), and then blunt-ended by treatment with T4 DNA polymerase (manufactured by Takara Shuzo) to obtain a 1.6 kb DNA fragment.
  • ERPP-TK neo was constructed.
  • the human PPARa gene was cloned using a heart cDNA (manufactured by Toyobo, trade name: QUICK-Clone cDNA) as type III, reported by Greene et al. [Gene Expr.;, 1995, 4 (4-5) Volume, 281
  • PAG-L 5'-GGG GTC GAC CAG GAC TCT CTG CTA GTA C GTC-3 '(SEQ ID NO:
  • the PCR reaction was performed by the Hot Start method using AmpliWax PCR Gera 100 (Takara Shuzo).
  • 10XLA PCR Buffer 21 A 2.5 mM dNTP solution 31 and a 1.5 M primer solution 2.51 each and sterile distilled water 10 ⁇ were mixed to form a lower layer mixed solution.
  • human heart cDNA (1 ng / ml) was used as type 1 in 11 and 10 XLA PGR Buffer 3 ⁇ , 2.5 mM (1 ⁇ [cho? Solution 1 ⁇ 1, TaKaRa LA Taq DNA polymerase (Takara Shuzo) 0.5 24.5 ill of sterile distilled water was mixed to obtain an upper layer mixed solution.
  • One AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo) was added to the lower mixture, and the mixture was treated at 70 ° C for 5 minutes and on ice for 5 minutes.
  • the upper mixture was added to prepare a PCR reaction solution.
  • the tube containing the reaction solution was set on a thermal cycler (Perkin Elmer, USA) and treated at 95 ° C for 2 minutes. Further, a cycle of 15 seconds at 95 ° C and 2 minutes at 68 was repeated 35 times, followed by treatment at 72 ° C for 8 minutes.
  • a DMEM medium (Nikken Institute of Biomedical Sciences) containing 10% FCS treated with activated carbon (Sigma) was added, and the cells were further cultured at 37 ° C. and 5% CO 2 . Twenty-four hours later, the cells were replaced with 50 ml of MEM medium containing FCS treated with activated charcoal (Nikken Institute of Biomedical Research), and further cultured at 37 ° C. and 5% CO 2 . After 48 hours, the transfected cells were collected and washed with TEG buffer (10 mM Tris-HCl (pH 7.2), 50 mM EDTA, 10% glycerol).
  • TEG buffer 10 mM Tris-HCl (pH 7.2), 50 mM EDTA, 10% glycerol).
  • Cells are 1 ml TEGM buffer (10 mM Tris-HCl (pH 7.2), 1 mM EDTA, 10% glycerol, 7 l / 100 ml jS-mercaptoethanol, 10 mM Na molybdate, 1 mM dithiothreitol, 2 tablets / lOOml Protease inhibitor Cocktail tablets (Boehringer Mannheim))
  • the cells were frozen in liquid nitrogen and thawed on ice for cell lysis.
  • the extract was centrifuged at 228,000 xg at 4 ° C for 20 min to remove cell debris, and the supernatant was stored at -80 ° C until use.
  • reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated.
  • a mixture of the obtained residue, trimethyl orthobutyrate (0.54 g), methanesulfonic acid (0.02 g) and 1,4-dioxane (50 mL) was stirred with litre for 1 hour.
  • the reaction mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated.
  • the compound of the present invention is excellent in blood glucose lowering action, blood lipid lowering action, blood insulin lowering action, insulin resistance improving action, insulin sensitivity enhancing action and retinoid-related receptor function regulating activity, for example, diabetes (eg, type 1) Prevention and treatment of diabetes mellitus, type 2 diabetes, gestational diabetes mellitus, etc .; prevention of hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, hypo-HDLemia, postprandial hyperlipidemia, etc.) Insulin sensitizer; Insulin sensitivity enhancer; Prevention of impaired glucose tolerance [IGT (Impaired Glucose Tolerance)]. It can be used as a therapeutic agent and an inhibitor of the transition from impaired glucose tolerance to diabetes.
  • diabetes eg, type 1
  • hyperlipidemia eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, hypo-HDLemia, postprandial hyperlipidemia, etc.
  • Insulin sensitizer Insulin sensitivity enhancer
  • IIGT Impaired

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Description

技術分野
本発明は、 優れた血糖低下作用および血中脂質低下作用を有し、 糖尿病、 高脂血症、 耐糖能不全などの予防 ·治療剤として有用な新規 5員複素環誘導 体に関する。
明
背景技術
5員複素環誘導体としては、 下記文献に記載の化合物が知られている。
書
(1) WO 00ノ 64876には、 P P ARリガンド受容体結合剤として、 式
Figure imgf000003_0001
[式中、 は、
Figure imgf000003_0002
独立して、 ァリ一ルなどを； Aは—O—などを； Bは一 O—などを； Dは一 O—などを； Eは結合手またはエチレン基を； a， b, cおよび eは 0— 4 を； dは 0— 5を； f は 0— 6を； R3， R5， R7， R9および は 独立して水素などを； R2, R4, R6， R8， R10および R12は独立して— （C H) q— Xを； Qは 0— 3を； Xは水素などを； Zは R2102C—などを； R 21は水素などを示す] で表される化合物が記載されている。
(2) WO 01/179.94には、 P PAR—《、 P P AR—ァおよび P P AR 一 δに結合して作用する化合物として、 式
Figure imgf000004_0001
[式中、 Xは 0、 Sまたは NHを、 Rはメチル、 ェチル、 n—プロピル、 i —プロピル、 シクロプロピル、 n—ブチル、 フエニルまたは一 C¾0C¾を示す] で表される化合物、 および式
Figure imgf000004_0002
[式中、 Xは Cまたは Nを、 Rはメチル、 ェチル、 n—プロピル、 i _プロ ピル、 — C 0C¾または一 C02CH3示す] で表される化合物が記載されている。 ( 3 ) W001/38325 には、 レチノイド関連受容体機能調節剤として、 式
R -X- (CH2) m-Y -ir (I)
Figure imgf000004_0003
[式中、 R1は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を； Xは結合手， 0，S，― CO— ,— CS—，一 CR4 (0R5)—または— NR6— (R4 および R6は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、 R5は水素原 子または水酸基の保護基を示す）を； mは 0— 3を; Yは 0, S，一 SO—，_S02_， -NR7- , _C0NR7_または一 NR7C0_ (R7は水素原子または置換されていても よい炭化水素基を示す）を；環 Aは 1〜3の置換基をさらに有していてもよい 芳香環を； nは 1— 8を；環 Bはアルキル基でさらに置換されていてもよい含 窒素 5員複素環を; X1は結合手、 0、 S、 一 SO—、 一 S02—、 一 0— S02—または— NR16- (R16は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す） を； 2は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよ い複素環基を; Wは結合手または 2。の 2価炭化水素残基を; R3は -OR8 (R8は水 素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）または- NR9R1G(R9およ び R111は、 同一又は異なって水素原子、 置換されていてもよい炭ィヒ水素基、 置 換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいァシル基を示すか、 R9および R1Qが互いに結合して環を形成する）を示す」 で表される化合物が記 載されている。
ペルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体ガンマ （PPARr) は、 ステロイ ドホルモン受容体や甲状腺ホルモン受容体に代表される核内ホルモン受容体 ス一パ一ファミリーの一員で、 脂肪細胞分化のごく初期にその発現が誘導さ れ、 マスタ一レギユレ一ターとして脂肪細胞の分化に重要な役割を果たして いる。 P PARrは、 リガンドと結合することによりレチノイド X受容体（R X ) と二量体を形成し、 核内で標的遺伝子の応答性部位と結合して転写効 率を直接制御 （活性化） している。 近年、 プロスタグランジン D2の代謝物で ある 15—デォキシ— Δ12· 14プロスタグランジン J 2が P PARァの内因性 リガンドである可能性が示唆され、 さらに、 チアゾリジンジオン誘導体に代 表される一種のィンスリン感受性増強薬が P P A Rァのリガンド活性を有し、 その強さと血糖低下作用あるいは脂肪細胞分化促進作用が平行することが判 明した [セル （Cell) 、 83巻、 803頁 （1995年） ；ザ ·ジャーナル- ォブ 'バイオロジカル 'ケミストリ一（The Journal of Biological Chemistry), 270巻、 12953頁（1995年) ：ジャーナル ·ォブ ·メディシナル · ケミストリー （Journal of Medicinal Chemistry) 、 39卷、 655頁 （1 996年） ] 。 さらに、 最近、 1) ヒト脂肪肉腫由来の培養細胞に P PAR Tが発現し、 P P A Rァリガンドの添加によつてその増殖が停止すること [プ ロシ一ディングス ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·アカデミー ·ォブ ·サイェンシ ズ ·ォブ ·ザ ·ュナイテツド ·ステイツ ·ォブ 'アメリカ (Proceedings of The National Academy of Sciences of The United States of America) 、 94巻、 237頁、 （1997年） ] 、 .2) インドメタシン、 フエノブロフ ェンに代表されるノンステロイド抗炎症薬が P P ARァリガンド活性を持つ こと [ザ'ジャ一ナル 'ォブ 'バイオロジカル 'ケミストリ一 （The Journal of Biological Chemistry) 、 272巻、 3406頁 (1997年） ] 、 3) 活性化されたマクロファージで P P A Rァが高発現し、 そのリガンド添加に よって炎症に関与する遺伝子の転写が阻害されること [ネィチヤ一（Nature)、 391卷、 79頁 （1998年） ] 、 4) P PARァリガンドが、 単球によ る炎症性サイト力イン （TNFo!、 I L— 1 ]3、 I L- 6) の産生を抑制す ること [ネイチヤー （Nature) 、 391卷、 82頁 （1998年） ] 、 5) P PARァヘテロ欠損マウスでは脂肪細胞の肥大化や脂肪の蓄積、 ィンスリ ン抵抗性の発現が抑制されること [モレキユラ一 セル（Molecular Cell)、 4巻、 5 9 7頁（1 9 9 9年）] 、 6) PPARTリガンドが、 PPARァァゴ 二ストによる 10T1/2 細胞の脂肪細胞への分化を阻害すること [プロシ一デ ィングス ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·ァカデミ一'ォブ ·サイェンシズ ·ォブ · ザ ·ュナイテツド .ステイツ ·ォブ.ァメリカ （Proceedings of The National Academy of Sciences of The United States of America) > 96卷、 610 2頁、 （1999年） ]、 7) PPARrリガンドが、 PPARrァゴニスト による 3T3- L1細胞の脂肪細胞への分化を抑制すること [モレキュラー ェン ドクリノロジ一 （Molecular Endocrinology) 、 14卷、 1425頁、 （20 00年)] などが判明している。
糖尿病、 高脂血症、 耐糖能不全などの予防 ·治療剤として有用であり、 か つ副作用が少ない等、 医薬として優れた性質を有する新規化合物の開発が望 まれている。 発明の開示
本発明は、
1) 一般式 2
R -X-Q-Y- A (CH2) •W-V-R (I)
[式中、 R1は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい
Xおよび Yは同一または異なって結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 一 CO―、 一 CS—、 一 SO―、 一 S〇2—、 -CR3 (OR4) 一、 一 NR5—、 一CO NR6—または一 NR6C〇一 （R3は水素原子または置換されていてもよい 炭化水素基を、 R 4は水素原子または水酸基の保護基を、 R 5は水素原子、 置 換されていてもよい炭化水素基またはァミノ基の保護基を、 R6は水素原子ま たは置換されていてもよい炭化水素基Nを /.示す） を；
Qは炭素数 1ないし 20の 2価の炭化水素残基を；
環 Aは 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよい芳香環を； nは 1ないし 8の整数を；
環 Bは 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよい含窒素 5員複素環 を；
Wは炭素数 1ないし 20の 2価の炭化水素残基を；
Vは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 ― SO—、 一 S02—、 ― NR7—または 一 NR7CO— （R 7は水素原子または置換されていてもよい炭ィヒ水素基を 示す） を；
R2は— PO (OR8) (OR9) (R8および R9は同一または異なって水 素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 また R 8および R 9は 結合して置換されていてもよい環を形成していてもよい）、 -COR10 (R 1Gは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す） 、 置換されて いてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。
ただし、 環 Bは式：― Wa—（C=0)— Ra (Waは結合手または炭素数 1ないし 20の 2価の炭化水素残基を、 Raは一 0Rb (Rbは水素原子または置換されてい てもよい炭化水素基を示す） または一 NR （ および Rdは同一または異なつ て水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素 環基、 または置換されていてもよいァシル基を示し、 また Reおよび Rdは結合 して環を形成していてもよい） を示す） で示される置換基を有しない。
また、 Vが結合手であるとき、 R2は—（C=0)— Re (Reは一 0Rf (Rfは水素原 子または置換されていてもよい炭化水素基を示す） または— NRgRh (Rgおよび Rhは同一または異なって水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換 されていてもよい複素環基、 または置換されていてもよいァシル基を示し、 また Rgおよび Rhは結合して環を形成していてもよい） を示す） で示される置 換基で置換された炭化水素基でない。 ] で表される化合物またはその塩； 2) Xが結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 — CO—、 — CS―、 -CR3 (OR 4)—または—NR5— （R3は水素原子または置換されていてもよい炭化水 素基を、 R4は水素原子または水酸基の保護基を、 R5は水素原子、 置換され ていてもよい炭化水素基またはァミノ基の保護基を示す） ；かつ
Yが結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 — SO -、 一 S02—、 -NR6-, 一 C ONR6—または— NR6CO— (R 6は水素原子または置換されていてもよ い炭化水素基を示す） である前記 1) 記載の化合物；
3) R1が置換されていてもよい複素環基である前記 1) 記載の化合物；
4) Xが結合手である前記 1) 記載の化合物；
5) Yが酸素原子である前記 1) 記載の化合物；
6) 環 Bがさらに有していてもよい置換基が炭化水素基である前記 1) 記載 の化合物；
7 ) 炭化水素基が炭素数 1ないし 10のアルキル基、 炭素数 7ないし 13の ァラルキル基または炭素数 6ないし 14のァリ一ル基である前記 6) 記載の 化合物；
8) Vが結合手である前記 1) 記載の化合物；
9) R2がー PO (OR8) (OR9) (R8および R9は同一または異なつ て水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、また R8および R
9は結合して置換されていてもよい環を形成していてもよい） 、 —COR10 (R1Qは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す） または置 換されていてもよい複素環基である前記 1) 記載の化合物；
10) 前記 1) 記載の化合物またはその塩のプロドラッグ； 11) 前記 1) 記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有 してなる医薬組成物；
12) 糖尿病の予防 ·治療剤である前記 11) 記載の医薬組成物；
13) 高脂血症の予防 ·治療剤である前記 11) 記載の医薬組成物；
14) 耐糖能不全の予防 *治療剤である前記 11 ) 記載の医薬組成物；
15 ) 肥満の予防 ·治療剤である前記 11 ) 記載の医薬組成物；
16) 前記 1) 記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有 してなるレチノィド関連受容体機能調節剤；
17) ペルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体リガンドである前記 16) 記載 の剤；
18) レチノイド X受容体リガンドである前記 16) 記載の剤；
19) 前記 1) 記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有 してなるィンスリン抵抗性改善剤；
20) 前記 1) 記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳 動物に投与することを特徴とする、 該哺乳動物における糖尿病の治療方法； 21) 前記 1) 記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳 動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における高脂血症の治療方法； 22) 前記 1) 記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳 動物に投与することを特徴とする、 該哺乳動物における肥満の治療方法； 23) 糖尿病の予防 ·治療剤を製造するための、 前記 1) 記載の化合物もし くはその塩またはそのプロドラッグの使用；
24) 高脂血症の予防 ·治療剤を製造するための、 前記 1) 記載の化合物も しくはその塩またはそのプロドラッグの使用；
25) 肥満の予防 ·治療剤を製造するための、 前記 1) 記載の化合物もしく はその塩またはそのプロドラッグの使用；などに関する。 一般式 （I) 中、 R1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 にお ける炭化水素基としては、 脂肪族炭化水素基、 脂環式炭化水素基、 脂環式一 脂肪族炭化水素基、芳香脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基が挙げられる。 これらの炭化水素基における炭素数は、 好ましくは 1〜1 4である。
脂肪族炭化水素基としては、炭素数 1〜 8の脂肪族炭化水素基が好ましい。 該脂肪族炭化水素基としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロ ピル、 ブチル、 イソブチル、 sec. -ブチル、 t. -ブチル、 ペンチル、 イソペン チル、 ネオペンチル、 へキシル、 イソへキシル、 ヘプチル、 ォクチルなど炭 素数 1〜8の飽和脂肪族炭化水素基 （例、 アルキル基など） ；例えばェテニ ル、 1一プロぺニル、 2—プロぺニル、 1—ブテニル、 2ーブテニル、 3 - ブテニル、 2—メチルー 1 _プロぺニル、 1一ペンテニル、 2 _ペンテニル、 3 _ペンテニル、 4一ペンテニル、 3—メチル一2—ブテニル、 1—へキセ ニル、 3—へキセニル、 2， 4—へキサジェニル、 5—へキセニル、 1一へ • プテニル、 1一ォクテニル、 ェチニル、 1—プロピニル、 2一プロピニル、 1ーブチニル、 2 -プチニル、 3ーブチニル、 1一ペンチニル、 2—ペンチ ニル、 3—ペンチニル、 4—ペンチニル、 1一へキシニル、 3—へキシニル、 2 , 4一へキサジィニル、 5—へキシニル、 1一へプチニル、 1ーォクチ二 ルなど炭素数 2〜 8の不飽和脂肪族炭化水素基 （例、 炭素数 2〜 8のァルケ ニル基、 炭素数 4〜 8のアルカジエニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 炭素数 4〜 8のアルカジィニル基等） が挙げられる。
脂環式炭化水素基としては、炭素数 3〜 7の脂環式炭化水素基が好ましい。 該脂環式炭化水素基としては、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シク 口ペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなど炭素数 3〜 7の飽和脂環 式炭化水素基 （例、 シクロアルキル基等） ；例えば 1ーシクロペンテニル、 2—シクロペンテニル、 3—シクロペンテニル、 1—シクロへキセニル、 2 ーシクロへキセニル、 3—シクロへキセニル、 1ーシクロへプテニル、 2— シクロへプテニル、 3—シクロへプテニル、 2 , 4—シクロへプタジェニル など炭素数 5〜 7の不飽和脂環式炭化水素基 （例、 シクロアルケニル基、 シ クロアルカジエニル基等) が挙げられる。
脂環式一脂肪族炭化水素基としては、 上記脂環式炭化水素基と脂肪族炭化 水素基とが結合したもの （例、 シクロアルキル一アルキル基、 シクロアルケ 二ルーアルキル基等） が挙げられ、 なかでも炭素数 4〜 9の脂環式一脂肪族 炭化水素基が好ましい。 該脂環式一脂肪族炭化水素基としては、 例えばシク 口プロピルメチル、 シクロプロピルェチル、 シクロブチルメチル、 シクロべ ンチルメチル、 2—シクロペンテニルメチル、 3—シクロペンテニルメチル、 シクロへキシルメチル、 2—シクロへキセニルメチル、 3—シクロへキセニ ルメチル、 シクロへキシルェチル、 シクロへキシルプロピル、 シクロへプチ ルメチル、 シク口へプチルェチルなどが挙げられる。
芳香脂肪族炭化水素基としては、 炭素数 7〜1 3の芳香脂肪族炭化水素基 (例、 炭素数 7〜1 3のァラルキル基、 炭素数 8〜1 3のァリールアルケニ ル基等） が好ましい。 該芳香脂肪族炭化水素基としては、 例えばベンジル、 フエネチル、 1—フエニルェチル、 1—フエニルプロピル、 2—フエニルプ 口ピル、 3—フエニルプロピルなど炭素数 7〜 9のフエニルアルキル； 《— ナフチルメチル、 α—ナフチルェチル、 /3—ナフチルメチル、 i3—ナフチル ェチルなど炭素数 1 1〜1 3のナフチルアルキル；スチリルなど炭素数 8〜 1 0のフエニルァルケニル； 2 — ( 2—ナフチルビ二ル） など炭素数 1 2〜 1 3のナフチルアルケニルなどが挙げられる。
芳香族炭化水素基としては、 炭素数 6〜 1 4の芳香族炭化水素基 （例、 ァ リール基等） が好ましい。 該芳香族炭化水素基としては、 例えばフエニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナントリル、 ァセナフチレニル、 ビフエ二リル などが挙げられ、 なかでもフエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチルなどが好 ましい。
前記した炭化水素基のなかでも、 脂環式炭化水素基、 芳香族炭化水素基な どの環状炭化水素基が好ましい。 炭化水素基は、 さらに好ましくは炭素数 6 〜1 4の芳香族炭化水素基であり、 とりわけフエエル、 ナフチルなどが好ま しい。
一般式 （I ) 中、 R 1で示される 「置換されていてもよい複素環基」 におけ る複素環基としては、 例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、 硫 黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5〜 7員の単環式複素環基または縮合複素環基が挙げられる。 該縮合複素環基と しては、 例えばこれら 5〜 7員の単環式複素環基と、 1ないし 2個の窒素原 子を含む 6員環、 ベンゼン環または 1個の硫黄原子を含む 5員環とが縮合し た基等が挙げられる。
複素環基の具体例としては、 例えばフリル （2—フリル、 3—フリル） 、 チェニル （2—チェニル、 3 _チェニル） 、 ピロリル （1一ピロリル、 2— ピロリル、 3—ピロリル） 、 イミダゾリル （1一イミダゾリル、 2 rミダ ゾリル、 4一イミダゾリル、 5—イミダゾリル） 、 ピラゾリル （1—ピラゾ リル、 3—ピラゾリル、 4—ピラゾリル） 、 イソォキサゾリル （3—イソォ キサゾリル、 4一イソォキサゾリル、 5—^ Γソォキサゾリル） 、 イソチアゾ リル (3—イソチアゾリル、 4 _イソチアゾリル、 5—イソチアゾリル） 、 チアゾリル （2—チアゾリル、 4一チアゾリル、 5一チアゾリル) 、 ォキサ ゾリル （2—才キサゾリル、 4一才キサゾリル、 5—才キサゾリル） 、 ォキ サジァゾリル （1， 2, 4 _ォキサジァゾ一ルー 3—^ Tル、 1， 2, 4ーォ キサジァゾールー 5—ィル、 1， 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） 、 チアジアゾリル (1， 3, 4ーチアジアゾールー 2—ィル) 、 トリアゾリル (1, 2, 4-トリァゾ一ル— 1 _ィル、 1， 2, 4_トリァゾ一ル一 3— ィル、 1, 2, 3—卜リアゾ一ルー 1 _ィル、 1, 2, 3—トリァゾ一ル—
2—ィル、 1， 2, 3—トリァゾ一ルー 4 fル） 、 テトラゾリル （テトラ ゾ一ルー 1一ィル、 テトラゾールー 5—ィル） 、 ピリジル （2—ピリジル、
3—ピリジル、 4一ピリジル) 、 ピリミジニル ( 2—ピリミジニル、 4—ピ リミジニル、 5—ピリミジニル、 6—ピリミジニル) 、 ピリダジニル (3 - ピリダジニル、 4一ピリダジニル) 、 ビラジニル (2—ピラジェル） 、 キノ リル （2—キノリル、 3—キノリル、 4一キノリル） 、 キナゾリル （2—キ ナゾリル、 4一キナゾリル） 、 キノキサリル （2—キノキサリル） 、 ベンゾ ォキサゾリル （2—べンゾォキサゾリル） 、 ベンゾチアゾリル (2—べンゾ チアゾリル) 、 ベンズイミダゾリル (ベンズイミダゾ一ルー 1一ィル、 ベン ズイミダゾールー 2—ィル） 、 インドリル （インド一ルー 1一ィル、 インド 一ルー 3—^ Γル） 、 インダゾリル （1H—インダゾールー 3—ィル） 、 ピロ ロピラジニル （1H—ピロ口 [2， 3— b] ピラジン一 2—ィル） 、 ピロ口 ピリジニル （1H—ピロ口 [2， 3— b] ピリジン— 6 _ィル） 、 イミダゾ ピリジニル （1 H—イミダゾ [ 4 , 5 - b ] ピリジン一 2—ィル、 1 H—ィ ミダゾ [ 4， 5— c ] ピリジン一 2—ィル） 、 イミダゾピラジェル ( 1 H - イミダゾ [ 4 , 5 - b ] ピラジン— 2—ィル） 、 ベンズトリアゾリル （ベン ズトリァゾ一ルー 1一ィル） 等の芳香族複素環基；およびピロリジニル （1 —ピロリジニル、 2—ピロリジニル、 3—ピロリジニル） 、 イミダゾリジニ ル （2—イミダゾリジニル、 4一イミダゾリジニル） 、 ピラゾリジニル （2 —ピラゾリジニル、 3—ビラゾリジニル、 4—ピラゾリジニル） 、 チアゾリ ジニル (チアゾリジン— 3—ィル) 、 ォキサゾリジニル (ォキサゾリジン一 3一ィル) 、 ォキソイミダゾリジニル （2—ォキソイミダゾリジン一 1—ィ ル） 、 ジォキソイミダゾリジニル （2， 4ージォキソイミダゾリジン一 3— ィル） 、 ジォキソォキサゾリジニル （2 , 4—ジォキソォキサゾリジン一 3 —ィル） 、 ジォキソチアゾリジニル （2 , 4—ジォキソチアゾリジン一 3— ィル) 、 ピペリジノ、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ピペラジニル ( 1ーピ ぺラジニル）、へキサメチレンイミニル（へキサメチレンイミンー 1—ィル）、 ォキソフタラジェル （1一ォキソ一フタラジン一 2—ィル） 、 ォキソジヒド 口べンゾチアジニル （2—ォキソ—2， 3—ジヒドロー 4 H— 1 , 4—ベン ゾチアジン一 4一ィル）等の非芳香族複素環基等が挙げられる。複素環基は、 好ましくは芳香族複素環基である。 一般式 （I ) 中、 R 1で示される炭化水素基および複素環基は、 それぞれ置 換 ψ能な位置に 1〜 5個、 好ましくは 1〜 3個置換基を有していてもよい。 このような置換基としては、 例えば 「ハロゲン原子」 、 「ニトロ基」 、 「置 換されていてもよい脂肪族炭化水素基」 、 「置換されていてもよい脂環式炭 化水素基」 、' 「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」 、 「置換されてい てもよい芳香族複素環基」 、 「置換されていてもよい非芳香族複素環基」 、 「ァシル基」 、 「置換されていてもよいアミノ基」 、 「置換されていてもよ ぃヒドロキシ基」 、 「置換されていてもよいチオール基」 、 「エステル化も しくはアミド化されていてもよい力ルポキシル基」 などが挙げられる。
「ハロゲン原子」 としては、 フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、 なかでもフッ素およぴ塩素が好ましい。
「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」 における脂肪族炭化水素基と しては、 炭素数 1〜1 5の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、 例えば アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基等が挙げられる。
アルキル基の好適な例としては、 炭素数 1 ~ 1 0のアルキル基、 例えばメ チル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル、 sec. -ブチル、 t. -ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 1一ェチルプロピル、 へキシル、 イソへキシル、 1 , 1—ジメチルブチル、 2 , 2—ジメチルプチ ル、 3， 3—ジメチルブチル、 2—ェチルブチル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノ ニル、 デシルなどが挙げられる。
アルケニル基の好適な例としては、 炭素数 2〜1 0のアルケニル基、 例え ばェテニル、 1一プロぺニル、 2—プロぺニル、 2—メチル— 1—プロぺニ ル、 1一ブテニル、 2 -ブテニル、 3―ブテニル、 3—メチルー 2一ブテニ ル、 1—ペンテニル、 2—ペンテニル、 3一ペンテニル、 4一ペンテニル、 4ーメチルー 3—ペンテニル、 1—へキセニル、 3—へキセニル、 5—へキ セニル、 1一ヘプテュル、 1—ォクテニルなどが挙げられる。
アルキニル基の好適な例としては炭素数 2〜1 0のアルキニル基、 例えば ェチニル、 1—プロピエル、 2 _プロピニル、 1ーブチニル、 2—ブチェル、 3—ブチニル、 1一ペンチニル、 2—ペンチニル、 3一ペンチニル、 4ーぺ ンチニル、 1一へキシニル、 2一へキシニル、 3一へキシニル、 4一へキシ ニル、 5—へキシニル、 1一へプチニル、 1一才クチニルなどが挙げられる。
「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」 における置換基としては、 例 えば炭素数 3〜1 0のシクロアルキル基、炭素数 6〜1 4のァリール基（例、 フエニル、 ナフチルなど） 、 芳香族複素環基 （例、 チェニル、 フリル、 ピリ ジル、 ォキサゾリル、 チアゾリルなど） 、 非芳香族複素環基 （例、 テトラヒ ドロフリル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ピペリジノ、 ピロリジニル、 ピ ペラジニルなど） 、 アミノ基、 炭素数 1〜4のアルキル基あるいは炭素数 2 〜 8のァシル基 （例、 アルカノィル基など） でモノあるいはジ置換されたァ ミノ基、 アミジノ基、 炭素数 2〜 8のァシル基（例、 アルカノィル基など） 、 力ルバモイル基、 炭素数 1〜 4のアルキル基でモノあるいはジ置換された力 ルバモイル基、 スルファモイル基、 炭素数 1〜4のアルキル基でモノあるい はジ置換されたスルファモイル基、 力ルポキシル基、 炭素数 2〜 8のアルコ キシカルポニル基、 ヒドロキシ基、 1〜3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルコキ シ基、 1〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で 置換されていてもよい炭素数 2〜 5のアルケニルォキシ基、 炭素数 3〜 7の シクロアルキルォキシ基、 炭素数 7〜 9のァラルキルォキシ基、 炭素数 6〜 14のァリールォキシ基 （例、 フエニルォキシ、 ナフチルォキシなど） 、 チ オール基、 1〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルキルチオ基、 炭素数 7〜 9のァ ラルキルチオ基、 炭素数 6〜 14のァリ一ルチオ基 (例、 フエ二ルチオ、 ナ フチルチオなど） 、 スルホ基、 シァノ基、 アジド基、 ニトロ基、 ニトロソ基、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） などが挙げられる。 置換 基の数は、 例えば 1〜 3個である。
「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」 における脂環式炭化水素基と しては、 炭素数 3〜12の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、 例えばシ クロアルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルカジエニル基等が挙げら れる。
シクロアルキル基の好適な例としては、 炭素数 3〜 10のシクロアルキル 基、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシ ル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 2] ォクチル、 ビシクロ [3. 2. 1] ォクチル、 ビシ クロ [3. 2. 2] ノニル、 ビシクロ [3. 3. 1] ノエル、 ビシクロ [4. 2. 1] ノニル、 ピシクロ [4. 3. 1] デシルなどが挙げられる。
シクロアルケニル基の好適な例としては、 炭素数 3〜10のシクロアルケ ニル基、 例えば 2—シクロペンテン— 1一ィル、 3—シクロペンテン一 1一 ィル、 2—シクロへキセン一 1一ィル、 3—シク口へキセン一 1 fルなど が挙げられる。 シクロアルカジエニル基の好適な例としては、 炭素数 4〜1 0のシクロア ルカジエニル基、 例えば 2， 4ーシクロペンタジェン一 1 Γル、 2 , 4— シクロへキサジェンー 1 _ィル、 2 , 5—シクロへキサジェンー 1—ィルな どが挙げられる。
「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」 における芳香族炭化水素基の 好適な例としては、炭素数 6〜 1 4の芳香族炭化水素基 (例、ァリ一ル基等）、 例えばフエニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナントリル、 ァセナフチレ二 ル、 ビフエニリルなどが挙げられ、 なかでもフエニル、 1一ナフチル、 2 - ナフチルなどが好ましい。
「置換されていてもよい芳香族複素環基」 における芳香族複素環基として は、 例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素 原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 5個含有する、 単環式、 2環式また は 3環式の芳香族複素環基などが挙げられる。
単環式芳香族複素環基の好適な例としては、フリル、チェニル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾ リル、 ピラゾリル、 ォキサジァゾリル（1 , 2 , 3—ォキサジァゾリル、 1 , 2， 4一ォキサジァゾリル、 1 , 3 , 4一ォキサジァゾリル) 、 フラザニル、 チアジアゾリル （1 , 2， 3—チアジアゾリル、 1 , 2 , 4ーチアジアゾリ ル、 1 , 3 , 4 _チアジァゾリル） 、 卜リアゾリル （1 , 2 , 3—トリァゾ リル、 1 , 2 , 4 _トリァゾリル) 、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリミジニ ル、 ピリダジニル、 ピラジニル、 トリアジニルなどが挙げられる。
2環式または 3環式の芳香族複素環基の好適な例としては、 ベンゾフラ二 ル、 イソベンゾフラニル、 ベンゾ [ b ] チェニル、 インドリル、 イソインド リル、 1 H—ィンダゾリル、 ベンズイミダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベ ンゾチアゾリル、 1 H—べンゾトリァゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 シ ンノリル、 キナゾリル、 キノキサリニル、 フタラジェル、 ナフチリジエル、 プリニル、 プテリジニル、 カルバゾリル、 《—カルボ二リル、 β一力ルポ二 リル、 r一力ルポ二リル、 ァクリジニル、 フエノキサジニル、 フエノチアジ ニル、 フエナジニル、 フエノキサチイニル、 チアントレニル、 インドリジニ ル、 ピロ口 [ 1， 2— b ] ピリダジニル、 ピラゾ口 [ 1， 5— a ] ピリジル、 イミダゾ [ 1， 2— a ] ピリジル、 イミダゾ [ 1 , 5— a ] ピリジル、 イミ ダゾ [ 1， 2 _ b ] ピリダジニル、 イミダゾ [ 1， 2 - a ] ピリミジニル、 1 , 2 , 4一トリァゾロ [ 4 , 3 - a ] ピリジル、 1， 2， 4—トリァゾロ [ 4 , 3— b ] ピリダジニルなどが挙げられる。
「置換されていてもよい非芳香族複素環基」 における非芳香族複素環基と しては、 例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および 窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含有する炭素数 2ないし 1 0の非芳香族複素環基などが挙げられる。 非芳香族複素環基の好適な例とし ては、 ォキシラニル、 ァゼチジニル、 ォキセタニル、 チェ夕ニル、 ピロリジ ニル、 テ卜ラヒドロフリル、 テトラヒドロビラニル、 モルホリエル、 チォモ ルホリニル、 ピペラジニル、 ピロリジニル、 ピペリジノ、 モルホリノ、 チォ モルホリノなどが挙げられる。
前記 「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」 、 「置換されていてもよ い芳香族炭化水素基」、 「置換されていてもよい芳香族複素環基」および「置 換されていてもよい非芳香族複素環基 j における置換基としては、 例えば 1 〜3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換され ていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、 1〜3個のハロゲン原子 （例、 フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 2〜 6のァ ルケニル基、 炭素数 3〜1 0のシクロアルキル基、 炭素数 6〜1 4のァリ一 ル基 （例、 フエニル、 ナフチルなど） 、 芳香族複素環基 （例、 チェニル、 フ リル、 ピリジル、 ォキサゾリル、 チアゾリルなど） 、 非芳香族複素環基 (例、 テトラヒドロフリル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ピペリジノ、 ピロリジ エル、 ピペラジニルなど) 、 炭素数 7〜 9のァラルキル基、 アミノ基、 炭素 数 1〜4のアルキル基あるいは炭素数 2〜 8のァシル基 （例、 アルカノィル 基など） でモノあるいはジ置換されたァミノ基、 アミジノ基、 炭素数 2〜8 のァシル基 (例、 アルカノィル基など） 、 力ルバモイル基、 炭素数 1〜4の アルキル基でモノあるいはジ置換された力ルバモイル基、スルファモイル基、 炭素数 1〜 4のアルキル基でモノあるいはジ置換されたスルファモイル基、 カルボキシル基、 '炭素数 2〜 8のアルコキシカルポニル基、 ヒドロキシ基、 1〜3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換さ れていてもよい炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 1〜 3個のハロゲン原子（例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 2〜5の アルケニルォキシ基、 炭素数 3〜 7のシクロアルキルォキシ基、 炭素数 7〜 9のァラルキルォキシ基、 炭素数 6〜 14のァリールォキシ基 (例、 フエ二 ルォキシ、ナフチルォキシなど)、チォ一ル基、 1〜 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 1〜6の アルキルチオ基、 炭素数 7〜 9のァラルキルチオ基、 炭素数 6〜14のァリ 一ルチオ基 (例、 フエ二ルチオ、 ナフチルチオなど) 、 スルホ基、 シァノ基、 アジド基、 ニトロ基、 ニトロソ基、 ハロゲン原子（例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） などが挙げられる。 置換基の数は、 例えば 1〜 3個である。
「ァシル基」 としては、 例えば炭素数 1〜13のァシル基、 具体的にはホ ルミルの他、 式： 一 COR11, — SOsR11, — SOR11または— P03 X1R12 [式中、 R11および R12は、 同一また^;異なって、 置換されてい てもよい炭化水素基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示す]で 表される基などが挙げられる。
R 11または R12で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、 例えば前記 R1として例示したものが挙げられる。該炭化水素基は、好ましく は炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、 炭素数 2 〜 8のアルケニル基、 炭素数 5〜7のシクロアルケニル基、 炭素数 6〜14 のァリール基である。
R11または R12で示される 「置換されていてもよい芳香族複素環基」 とし ては、例えば前記 R1における置換基として例示したものが挙げられる。該芳 香族複素環基は、 好ましくはチェニル、 フリル、 ピリジルである。
R11または R12で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置 換されていてもよい芳香族複素環基」 における置換基は、 好ましくは 1〜3 個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されてい てもよい Ci-sアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子（例、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素など）で置換されていてもよい。ェ アルコキシ基、ハロゲン原子
(例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ基、 ヒドロキシ基、 アミ ノ基である。 置換基の数は、 例えば 1〜 3個である。
ァシル基の好適な例としては、例えばァセチル、プロピオニル、プチリル、 イソブチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ピバロィル、 へキサノィル、 ヘプ タノィル、 ォクタノィル、 シクロブタン力ルポニル、 シクロペンタン力ルポ ニル、シクロへキサン力ルポニル、シクロヘプタン力ルポニル、クロトニル、 2—シクロへキセンカルボニル、 ベンゾィル、 ニコチノィル、 イソニコチノ ィルなどが挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 例えば炭素数 1ないし 1 0 のアルキル基、 炭素数 2ないし 1 0のアルケニル基、 炭素数 3ないし 1 0の シクロアルキル基、 炭素数 3ないし 1 0のシクロアルケニル基、 炭素数 6な いし 1 4のァリール基または炭素数 1ないし 1 3のァシル基等でモノまたは ジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。 これらの基としては、 前記 R 1における置換基としてそれぞれ例示したものが挙げられる。 また、炭素数 1ないし 1 3のァシル基は、 好ましくは炭素数 2ないし 1 0のアルカノィル 基、 炭素数 7ないし 1 3のァリ一ルカルポニル基等である。
置換されたァミノ基の好適な例としては、メチルァミノ、ジメチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジェチルァミノ、 プロピルアミノ、 ジブチルァミノ、 ジァリ ルァミノ、 シクロへキシルァミノ、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 ベンゾィルァミノ、 フエニルァミノ、 N—メチルー N—フエニルァミノ等が 挙げられる。
「置換されていてもよいヒドロキシ基」 としては、 例えばそれぞれ置換き れていてもよい炭素数 1〜1 0のアルキル基、 炭素数 2〜1 0のアルケニル 基、 炭素数？〜 1 3のァラルキル基、 炭素数 1〜 1 3のァシル基および炭素 数 6〜1 4のァリ一ル基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。 これらアルキル基、 アルケニル基、 ァシル基またはァリールとしては、 前記 R 1における置換基としてそれぞれ例示したものが挙げられる。 また、 ァラル キル基としては、 前記 R 1として例示したものが挙げられる。 これら 「炭素数 1〜 1 0のアルキル基」 、 「炭素数 2〜 1 0のアルケニル 基」 、 「炭素数 7〜1 3のァラルキル基」 、 「炭素数 1〜1 3のァシル基」 および「炭素数 6〜1 4のァリール基」が有していてもよい置換基としては、 例えば八ロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 1〜3個の ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていても よい C^— 6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基等が挙げられる。 置換基の数は、 例えば 1ないし 2個である。
置換されたヒドロキシ基としては、 例えばそれぞれ置換されていてもよい アルコキシ基、 アルケニルォキシ基、 シクロアルキルォキシ基、 シクロアル ケニルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ァシルォキシ基、 ァリールォキシ基 等が挙げられる。
アルコキシ基の好適な例としては、 炭素数 1〜1 0のアルコキシ基、 例え ばメトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブト キシ、 sec. —ブトキシ、 t. 一ブトキシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキ シ、 ネオペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ノニルォキシ などが挙げられる。
アルケニルォキシ基の好適な例としては、 炭素数 2〜1 0のァルケニルォ キシ基、 例えばァリル (al lyl) 才キシ、 クロチルォキシ、 2—ペンテニルォ キシ、 3—へキセニルォキシなどが挙げられる。
シクロアルキルォキシ基の好適な例としては、 炭素数 3〜 7のシクロアル キルォキシ基、 例えばシクロブトキシ、 シクロペンチルォキシ、 シクロへキ シルォキシなどが挙げられる。
シク口アルケニルォキシ基の好適な例としては、 炭素数 5〜 7のシクロア ルケニルォキシ基、 例えば 2—シクロペンテニルォキシ、 2—シクロへキセ 二ルォキシなどが挙げられる。
ァラルキルォキシ基の好適な例としては、 炭素数 7〜 1 0のァラルキルォ キシ基、 例えばフエ二ルー C卜 4アルキルォキシ （例、 ベンジルォキシ、 フエ ネチルォキシなど） 等が挙げられる。
ァシルォキシ基の好適な例としては、 炭素数 2〜1 3のァシルォキシ基、 さらに好ましくは炭素数 2〜 4のアル力ノィルォキシ (例、ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ、 プチリルォキシ、 イソプチリルォキシなど） 等が挙げ られる。
ァリールォキシ基の好適な例としては、 炭素数 6〜1 4のァリールォキシ 基、 例えばフエノキシ、 ナフチルォキシ等が挙げられる。
上記したアルコキシ基、 アルケニルォキシ基、 シクロアルキルォキシ基、 シクロアルケニルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ァシルォキシ基およびァ リールォキシ基は、 置換可能な位置に 1ないし 2個の置換基を有していても よく、 このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、 フッ素、塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 1〜3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）で置換されていてもよい アルコキシ基、 ヒドロキシ基、 二 トロ基、 アミノ基等が挙げられる。
置換されていてもよいチォ一ル基としては、 例えば炭素数 1〜1 0のアル キル基、 炭素数 3〜1 0のシクロアルキル基、 炭素数 7〜1 3のァラルキル 基、 炭素数 1〜1 3のァシル基、 炭素数 6〜1 4のァリール基、 ヘテロァリ ール基などで置換されていてもよぃチオール基が挙げられる。 これらアルキ ル基、 シクロアルキル基、 ァシル基およびァリ一ル基としては、 前記 R 1にお ける置換基としてそれぞれ例示したものが挙げられる。 また、 ァラルキル基 としては、 前記 R 1として例示したものが挙げられる。
ヘテロァリール基の好適な例としては、 ピリジル (例、 2 _ピリジル、 3 -ピリジル) 、 ィミダゾリル（例、 2—イミダゾリル） 、 トリアゾリル (例、 1 , 2 , 4—トリァゾールー 5—ィル） などが挙げられる。
置換されたチオール基としては、 例えばアルキルチオ、 シクロアルキルチ ォ、 ァラルキルチオ、 ァシルチオ、 ァリールチオ、 ヘテロァリールチオなど が挙げられる。
アルキルチオ基の好適な例としては、 炭素数 1〜1 0のアルキルチオ基、 例えばメチルチオ、 工チルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチル チォ、イソプチルチオ、 sec.一プチルチオ、 t.一プチルチオ、 ペンチルチオ、 イソペンチルチオ、 ネオペンチルチオ、 へキシルチオ、 へプチルチオ、 ノニ ルチオ等が挙げられる。
シクロアルキルチオ基の好適な例としては、 炭素数 3〜1 0のシクロアル キルチオ基、 例えばシクロプチルチオ、 シクロペンチルチオ、 シクロへキシ ルチオ等が挙げられる。
ァラルキルチオ基の好適な例としては、 炭素数 7〜1 0のァラルキルチォ 基、 例えばフエ二ルー ^ _4アルキルチオ (例、 ベンジルチオ、 フエネチルチ ォなど） 等が挙げられる。
ァシルチオ基の好適な例としては、 炭素数 2〜1 3のァシルチオ基、 さら に好ましくは炭素数 2〜4のアルカノィルチオ基 （例、 ァセチルチオ、 プロ ピオ二ルチオ、 ブチリルチオ、 イソブチリルチオなど) 等が挙げられる。 ァリ一ルチオ基の好適な例としては、 炭素数 6〜 1 4のァリ一ルチオ基、 例えばフエ二ルチオ、 ナフチルチオ等が挙げられる。
ヘテロァリールチオ基の好適な例としては、 ピリジルチオ （例、 2—ピリ ジルチオ、 3—ピリジルチオ) 、 イミダゾリルチオ (例、 2—イミダゾリル チォ） 、 卜リアゾリルチオ （例、 1， 2 , 4一トリァゾ一ルー 5—ィルチオ) 等が挙げられる。
エステル化されていてもよい力ルポキシル基において、 エステル化された 力ルポキシル基としては、例えば炭素数 2〜 5のアルコキシ力ルポニル基 (例、 メトキシカルボニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシ力ルポニル、 プトキ シカルポニルなど)、炭素数 8〜 1 0のァラルキルォキシ力ルポニル基 (例、 ベンジルォキシカルポニルなど) 、 1ないし 2個の炭素数 1〜 3のアルキル 基で置換されていてもよい炭素数 7〜 1 5のァリールォキシカルボニル基 (例、 フエノキシ力ルポニル、 p—トリルォキシカルポニルなど) 等が挙げら れる。
アミド化されていてもよい力ルポキシル基において、 アミド化されたカル ポキシル基としては、 式：— C O N (R 1 3) (R 1 4)
(式中、 R 1 3および R 1 4は同一または異なって、 水素原子、 置換されていて もよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、 また R 1 3お 'よび R 1 4は隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい含窒素複素環を形 成していてもよい。 ) で表される基が挙げられる。
ここで、 R 1 3および R 1 4で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 および「置換されていてもよい複素環基」 としては、 前記 R 1として例示した ものが挙げられる。 該炭化水素基および複素環基における置換基は、 好まし くはハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 1〜3個のハ ロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよ い（^ - 6アルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素など）で置換されていてもよい アルコキシ基、 ニトロ基、 ヒドロキ シ基、 アミノ基である。 置換基の数は、 例えば 1〜 3個である。
R 1 3および R 1 4が隣接する窒素原子と共に形成する 「置換されていてもよ い含窒素複素環」 における 「含窒素複素環」 としては、 例えば環構成原子と して、 炭素原子以外に少なくとも 1個の窒素原子を含み、 酸素原子、 硫黄原 子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個さらに含有してい てもよい 5ないし 7員含窒素複素環などが挙げられる。 該 「含窒素複素環」 は、 好ましくは、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピぺラジン、 ピロリジンなどである。
該 「置換されていてもよい含窒素複素環」 における 「置換基」 としては、 前記 「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」 などにおける 「置換基」 と して例示したものが用いられる。 置換基の数は、 例えば 1〜 3個である。
R 1における置換基の好適な例としては、
1 ) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルコキシ基、ハロゲン原子（例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ基、 ヒドロキシ基およびアミノ 基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 1ないし 1 0 (好ましくは 1ないし 4 )のアルキル基（好ましくはメチル、ェチルなど) ；
2 ) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルキル基、 1ないし 3偭のハ ロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよ い炭素数 1ないし 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素など） 、 ニトロ基、 ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる 1 ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 1 0 (好ましくは 3 ないし 7 ) のシクロアルキル基 （好ましくはシクロへキシルなど） ；
3 ) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルキル基、 1ないし 3個のハ ロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよ い炭素数 1ないし 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素など） 、 ニトロ基、 ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる 1 ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 6ないし 1 4のァリ一ル基 (好ましくは、 フエニル、 ナフチルなど） ；
4 ) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルキル基、 1ないし 3個のハ ロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよ い炭素数 1ないし 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素など） 、 ニトロ基、 ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる 1 ないし 3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基 (好ましくはフリル、 チェニル、 ピリジル、 ピラジニルなど） ；などである。 R 1における置換基の 数は、 好ましくは 1ないし 3個、 さらに好ましくは 1または 2個である。 一般式 （I ) 中、 R 1は、 好ましくは置換されていてもよい環状基である。 該環状基としては、 前記した環状炭化水素基および複素環基が挙げられる。 R 1は、 さらに好ましくは置換されていてもよい複素環基（好ましくは芳香族 複素環基） である。
R 1の好適な具体例としては、
1 ) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルコキシ基、ハロゲン原子（例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ基、 ヒドロキシ基およびアミノ 基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 1ないし 1 0 (好ましくは 1ないし 4 )のアルキル基（好ましくはメチル、ェチルなど） ；
2 ) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルキル基、 1ないし 3個のハ ロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよ い炭素数 1ないし 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素など） 、 ニトロ基、 ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる 1 ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 1 0 (好ましくは 3 ないし 7 ) のシクロアルキル基 (好ましくはシク口へキシルなど) ；
3 ) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルキル基、 1ないし 3個のハ ロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよ い炭素数 1ないし 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素など） 、 ニトロ基、 ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる 1 ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 6ないし 1 4のァリール基 (好ましくは、 フエニル、 ナフチルなど) ；および
4 ) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルキル基、 1ないし 3個のハ ロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） で置換されていてもよ い炭素数 1ないし 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素など） 、 ニトロ基、 ヒドロキシ基およびアミノ基から選ばれる 1 ないし 3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基（好ましくはフリル、 チェニル、 ピリジル、 ビラジニルなど） ；から選ばれる 1ないし 3個の置換 基を有していてもよい 5〜 7員の単環式芳香族複素環基 （好ましくはォキサ ゾリル、 チアゾリル、 ォキサジァゾリル、 チアジアゾリル、 トリァゾリル、 ピリジルなど；さらに好ましくはォキサゾリルなど) が挙げられる。
なかでも、 炭素数 1ないし 4のアルキル基 (好ましくはメチル、 ェチルな ど） 、 炭素数 6ないし 1 4のァリール基 (好ましくは、 フエニル、 ナフチル など） および芳香族複素環基 （好ましくはフリル、 チェニル、 ピリジル、 ピ ラジニルなど） から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい 5〜 7員の単環式芳香族复素環基 （好ましくはォキサゾリル、 チアゾリル、 ォキ サジァゾリル、 チアジアゾリル、 トリアゾリル、 ピリジルなど；さらに好ま しくはォキサゾリルなど） が好ましい。 一般式 （I) 中、 Xおよび Yは同一または異なって結合手、 酸素原子、 硫 黄原子、 —CO—、 一 CS―、 一 S〇—、 —S02—、 -CR3 (OR4) ―、 一 NR5—、 ― CONR6—または— NR6C〇— （R3は水素原子または 置換されていてもよい炭化水素基を、 R4は水素原子または水酸基の保護基を、 R5は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはァミノ基の保護基を、 R 6は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す） を示す。
Xは、 好ましくは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 —CO—、 一 CS—、 一 CR3 (OR4) 一または— NR5— （R3、 R4および R5は前記と同意義を 示す） ；さらに好ましくは結合手または—NR5_ (R5は前記と同意義を 示す） ；特に好ましくは結合手である。
R3および R5で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 前記 R1として例示したものが挙げられる。該「置換されていてもよい炭化水 素基」 は、 好ましくは、 置換されていてもよい炭素数 1ないし 4のアルキル 基、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチ ル、 sec. -プチル、 t.-ブチルなどである。 該アルキル基は、 置換可能な位置 に 1ないし 3個の置換基を有していてもよく、 このような置換基としては、 例えば八ロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 炭素数 1ないし 4のアルコキシ基 (例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec.—ブトキシ、 t.一ブトキシなど） 、 ヒドロキ シ基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1ないし 4のァシル基 （例、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニルなどの炭素数 1ないし 4のアルカノィル基） などが 挙げられる。
R3および R5は、 好ましくは水素原子または炭素数 1ないし 4のアルキル ある。
R4で示される水酸基の保護基としては、 例えば、 （ ト 6アルキル （例、 メ チル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 t e r t一プチルなど） 、 フエニル、 トリチル、 C7_10ァラルキル （例、 ベンジルなど） 、 ホルミル、 ^アルキル—カルポニル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 ベンゾィ ル、 。ァラルキル—カルポニル （例、 ベンジルカルポニルなど） 、 2— テトラヒドロピラエル、 2—テトラヒドロフラニル、 シリル （例、 トリメチ ルシリル、 トリェチルシリル、 ジメチルフエニルシリル、 t e r t—ブチル ジメチルシリル、 t e r tーブチルジェチルシリルなど)、 C 2_6アルケニル (例、 1ーァリルなど） などが挙げられる。 これらの基は、 1ないし 3個の ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、 ヨウ素など）、 C — 6アルキル（例、 メチル、 ェチル、 プロピルなど） 、 6アルコキシ (例、 メトキシ、 ェトキ シ、 プロポキシなど） またはニトロ基などで置換されていてもよい。
R 5で示されるァミノ基の保護基としては、 例えばホルミル、 （ 卜 6アルキ ルーカルボニル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 C^— 6アルコキシ一力 ルポニル (例、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 t e r t—ブト キシカルポニルなど) 、 ベンゾィル、 C 7 _ i。ァラルキル—力ルポニル (例、 ベンジルカルポニルなど) 、 C7_14ァラルキルォキシ一カルボニル (例、 ベ ンジルォキシ力ルポニル、 9一フルォレニルメトキシカルポニルなど） 、 卜 リチル、 フタロイル、 N, N—ジメチルアミノメチレン、 シリル (例、 トリ メチルシリル、 トリエチルシリル、 ジメチルフエニルシリル、 t e r t—ブ チルジメチルシリル、 t e r t一プチルジェチルシリルなど)、 C2— 6アルケ ニル （例、 1—ァリルなど） などが挙げられる。 これらの基は、 1ないし 3 個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 6アルコキ シ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシなど） またはニトロ基などで置換 されていてもよい。 ，
R 6で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 前記 R1と して例示したものが挙げられる。 なかでも、 炭素数 1ないし 4のアルキル基 が好ましい。 R6は、 好ましくは水素原子である。
Yは好ましくは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 — SO_、 一 S〇2—、 -N 6- 一 CONR6—または一 NR6C〇一 ， （： R 6は水素原子または置換さ れていてもよい炭化水素基を示す） ；さらに好ましくは酸素原子または一 N R6— （R6は前記と同意義を示す） ；特に好ましくは酸素原子である。 一般式 （I ) 中、 Qで示される 「炭素数 1ないし 2 0の 2価の炭化水素基」 としては、例えば「2価の非環式炭化水素基」、 「2価の環式炭化水素基」、 または 1種以上の 「2価の非環式炭化水素基」 と 1種以上の 「2価の環式炭 化水素基」 とを組合わせることによって得られる 2価基が挙げられる。
ここで、 「2価の非環式炭化水素基」 としては、 例えば炭素数 1ないし 2 0のアルキレン、 炭素数 2ないし 2 0のァルケ二レン、 炭素数 2ないし 2 0 のアルキニレンなどが挙げられる。
「2価の環式炭化水素基」 としては、 炭素数 5ないし 2 0のシクロアル力 ン、 炭素数 5ないし 2 0のシクロアルケンまたは炭素数 6ないし 1 8の芳香 族炭化水素 (例、 ベンゼン、 ナフタレン、 インデン、 アン卜ラセンなど) か ら任意の 2個の水素原子を除いて得られる 2価基などが挙げられる。 具体例 としては、 1， 2—シクロペンチレン、 1 , 3—シクロペンチレン、 1， 2 ーシクロへキシレン、 1 , 3 —シクロへキシレン、 1， 4ーシクロへキシレ ン、 1 , 2—シクロへプチレン、 1， 3—シクロへプチレン、 1， 4ーシク 口へプチレン、 3—シク口へキセン一 1 , 4ーィレン、 3—シクロへキセン 一 1 , 2ーィレン、 2 , 5—シクロへキサジェンー 1， 4ーィレン、 1 , 2 一フエ二レン、 1 , 3 _フエ二レン、 1， 4一フエ二レン、 1， 4—ナフチ レン、 1 , 6—ナフチレン、 2 , 6一ナフチレン、 2， 7一ナフチレン、 1 , 5—インデニレン、 2 , 5一インデニレンなどが挙げられる。
Qは、 好ましくは炭素数 1ないし 6の 2価の炭化水素基であり、 なかでも (D C 6アルキレン（例えば、 —C —、 一（CH2) 2—、 - (CH2) 3—、 _ (CH2) 4 一、 一（CH2) 5—、 一（CH2) 6—、 一 CH(C¾)—、 一 C (CH3) 2—、 一（CH(CH3) ) 2—、 一 (CH2) 2C (CH3) 2—、 - (CH2) 3 C (CH3) 2一など） ；
(2) C 2 _ 6アルケニレン（例えば、 _CH=CH—、 一 CH2_CH=CH—、 一 C (CH3) 2 — CH=CH―、 — CH2— CH=CH - CH2—、 — C¾— CH2— CH=CH—、 一 CH=CH— CH= CH—、 — CH=CH— CH2— C¾— C —など） ；
(3) C 2— 6アルキニレン（例えば、 — C≡C一、 — C¾ _C≡C―、 -CH2-C≡C-CH2 一 CH2一など） などが好ましい。 Qは、さらに好ましくは C アルキレンまたは C 2 _ 6アルケニレンであり、 なかでも、 一 CH2—、 - (CH2) 2—、 - (CH2) 3—、 —（CH2) 4—、 — CH-CH—など が好ましい。 Qは、 特に好ましくは— CH2—、 - (CH2) 2—などである。 一般式 （I ) 中、 環 Aで示される 「1ないし 3個の置換基をさらに有して いてもよい芳香環」 における 「芳香環」 としては、 例えば、 ベンゼン環、 縮 合芳香族炭化水素環、 5または 6員芳香族複素環、 縮合芳香族複素環などが 挙げられる。
ここで、 「縮合芳香族炭化水素環」 としては、 例えば炭素数 9ないし 1 4 の縮合芳香族炭化水素環などが挙げられる。 具体的には、 ナフタレン、 イン デン、 フルオレン、 アントラセンなどが挙げられる。
「5または 6員芳香族複素環」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原 子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含む 5 または 6員芳香族複素環などが挙げられる。 具体的には、 チォフェン、 フラ ン、 ピロ一ル、 イミダゾール、 ピラゾール、 チアゾール、 イソチアゾ一ル、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリ ダジン、 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ル、 1， 3, 4—ォキサジァゾール、 1, 2， 4—チア ジァゾール、 1, 3, 4—チアジアゾール、 フラザンなどが挙げられる。
「縮合芳香族複素環」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄 原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 9ないし 1 4員 （好ましくは 9または 1 0員） の縮合芳香族複素環などが挙げられる。 具体的には、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ベンズイミダゾール、 ベン ズォキサゾ一ル、 ベンゾチアゾール、 ベンズイソチアゾール、 ナフ卜 [2, 3 -- b]チォフェン、 イソキノリン、 キノリン、 インド一ル、 キノキサリン、 フエ ナントリジン、 フエノチアジン、 フエノキサジン、 フタラジン、 ナフチリジ ン、 キナゾリン、 シンノリン、 カルバゾール、 /3—力ルポリン、 ァクリジン、 フエナジン、 フタルイミドなどが挙げられる。
「芳香環」 は、 好ましくはベンゼン環、 炭素数 9ないし 1 4の縮合芳香族 炭化水素環 （好ましくはナフタレンなど） 、 5または 6員芳香族複素環 （好 ましくはピリジン、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾール、 チアゾ一ル、 ォキサ ジァゾ一ルなど） などである。
環 Aで示される「1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよい芳香環」 における 「置換基」 としては、 置換されていてもよい脂肪族炭化水素基、 置 換されていてもよいヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 ァシル基、 ニトロ基、 お よび置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。 これら置換基は、 い ずれも R 1における置換基として例示したものが用いられる。環 Aにおける置 換基は、 好ましくは炭素数 1ないし 4のアルキル基、 ヒドロキシ基、 炭素数 1ないし 4のアルコキシ基 （好ましくはメトキシ） 、 炭素数 7ないし 1 0の ァラルキルォキシ基、 八ロゲン原子である。
環 Aは、 好ましくは炭素数 1ないし 4のアルキル基、 ヒドロキシ基、 炭素 数 1ないし 4のアルコキシ基 （好ましくはメトキシ） およびハロゲン原子か ら選ばれる 1ないし 2個の置換基をそれぞれ有していてもよいベンゼン環ま たは 5または 6員芳香族複素環 （好ましくはピリジン） ；さらに好ましくは 炭素数 1ないし 4のアルコキシ基 （好ましくはメトキシ） でそれぞれ置換さ れていてもよいベンゼン環または 5または 6員芳香族複素環 （好ましくはピ リジン） である。 一般式 （I ) 中、 nは 1ないし 8の整数を示す。 nは好ましくは 1ないし 3の整数であり、 さらに好ましくは 1である。 一般式 （I ) 中、 環 Bで示される 「含窒素 5員複素環」 としては、 例えば 環構成原子として、 炭素原子以外に少なくとも 1個の窒素原子を含み、 酸素 原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個さら に含有していてもよい 5員複素環が挙げられる。
「含窒素 5員複素環」の好適な例としては、 ピロリジン、イミダゾリジン、 ピラゾリジン、 1 , 3—ォキサゾリジン、 1 , 3 —チアゾリジン、 イソキサ ゾリジン、 イソチアゾリジンなどの含窒素 5員非芳香族複素環；ピロール、 ィミダゾ一ル、 ピラゾール、 トリアゾール、 テトラゾールなどの含窒素 5員 芳香族複素環が挙げられる。
環 Bで示される 「含窒素 5員複素環」 は、 好ましくは含窒素 5員芳香族複 素環であり、 さらに好ましくはピロール環、 イミダゾール環、 ピラゾ一ル環 などである。
環 Bは、 置換可能な位置に 1ないし 3個、 好ましくは 1ないし 2個の置換 基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば「八ロゲン原子」、
「ニトロ基」 、 「置換されていてもよい炭化水素基 （好ましくは、 脂肪族炭 化水素基、 脂環式炭化水素基、 芳香族炭化水素基） 」 、 「置換されていても よい芳香族複素環基」 、 「置換されていてもよい非芳香族複素環基」 、 「ァ シル基」 、 「置換されていてもよいアミノ基」 、 「置換されていてもよいヒ ドロキシ基」 、 「置換されていてもよいチオール基」 、 「エステル化もしく はアミド化されていてもよいカルボキシル基」 などが挙げられる。 これら置 換基は、 いずれも R 1における置換基として例示したものが用いられる。 一般式 （I ) 中、 環 Bは、 式：— Wa—（C=0)— Ra (Waは結合手または炭 素数 1ないし 2 0の 2価の炭化水素残基を、 Raは— 0Rb (Rbは水素原子または 置換されていてもよい炭化水素基を示す） または一 NR d (Reおよび Rdは同一 または異なって水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されてい てもよい複素環基、 または置換されていて,もよいァシル基を示し、 また ITお よび Rdは結合して環を形成していてもよい） を示す） で示される置換基を有 しない。
環 Bにおける 「置換基」 は、 好ましくは炭化水素基であり、 さらに好まし くは炭素数 1ないし 1 0のアルキル基 （好ましくは、 メチルなど） 、 炭素数 7ないし 1 3のァラルキル基 (例、 ベンジルなど） 、 炭素数 6ないし 1 4の ァリール基 （好ましくはフエニル、 ナフチルなど） などである。
また、 環 Bにおける 「置換基」 としては、 単環式芳香族複素環基 （好まし くは、 フリル、 チェニル） なども好ましい。
環 Bは、 好ましくは炭素数 6ないし 1 4のァリール基 （好ましくはフエ二 ル） および単環式芳香族複素環基 （好ましくは、 フリル、 チェニル） から選 ばれる 1ないし 2個の置換基を有していてもよい 5員芳香族複素環 （好まし くはピロ一ル環、 イミダゾール環、 ピラゾ一ル環、 さらに好ましくはピロ一 ル環、 ピラゾール環） である。 一般式 （I) 中、 Wで示される 「炭素数 1ないし 20の 2価の炭化水素基」 としては、 前記 Qとして例示したものが挙げられる。 Wは好ましくは C !_6 アルキレンまたは C 2_6アルケニレンであり、 なかでも、 一 C —、 一 (CH2) 2 一、 —（CH2) 3—、 —（CH2)4—、 — CH=CH—などが好ましい。 Wは、 特に好まし くは— CH2—、 —（CH2) 2—、 — CH=CH—などである。 一般式 （I) 中、 Vは、 結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 一 S〇一、 一 S〇2 一、 — NR7—または一 NR7CO— （R 7は水素原子または置換されていて もよい炭化水素基を示す） を示す。
R 7で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 前記 R1と して例示したものが挙げられる。 なかでも、 炭素数 1ないし 4のアルキル基 が好ましい。 R7は、 好ましくは水素原子である。 ， Vは好ましくは結合手である。 一般式 （I) 中、 R2は一 PO (OR8) (OR9) (R8および R9は同 一または異なって水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 また R 8および R 9は結合して置換されていてもよい環を形成していてもよ い） 、 -COR10 (R1Qは水素原子または置換されていてもよい炭ィ匕水素 基を示す） 、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基である。
R R9、 R1Qおよび R2で示される 「置換されていてもよい炭ィ匕水素基」 としては、 前記 R1として例示したものが挙げられる。
R8、 1^9ぉょび1 1()で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 は、 好ましくは 「炭素数 1ないし 4のアルキル基」 などである。 ここで、 「炭素 数 1ないし 4のアルキル基」 としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 s e c -ブチル、 t一ブチルなどが挙 げられ、 なかでもメチル、 ェチルが好ましい。
R 2で示される 「置換されていてもよい複素環基」 としては、 前記 R1とし て例示したものが挙げられる。なかでも、炭素数 1ないし 4のアルキル基（好 ましくは、 メチル、 ェチル、 プロピル） で置換されていてもよい 5〜 7員の 単環式芳香族複素環基 （好ましくはォキサゾリル、 チアゾリル、 ォキサジァ ゾリル、 チアジアゾリル、 卜リアゾリル、 ピリジル；さらに好ましくはチア ゾリル、 ォキサジァゾリル) などが好ましい。
R 8および； 9が結合して、 隣接する酸素原子およびリン原子とともに形成 する 「置換されていてもよい環」 としては、 例えば式：
Figure imgf000033_0001
[式中、 alkは置換されていてもよい炭素数 1〜10のアルキレン基を示す] alkで示される「置換されていてもよい炭素数 1〜10のアルキレン基」に おける 「炭素数 1〜10のアルキレン基」 としては、 例えば— C 一、 —（CH2) 2—、 一（CH2) 3—、 一（CH2)4—、 _(C )5―、 一（C¾)6—、 一 CH(C )—、 一 C(CH3)2 一、 一（CH(C ))2—、 一（C )2C(C¾) 2—、 一（C¾)3 C(C¾)2—、 -CH(CH3)-CH2 一、 — CH2— CH(C )— C¾—、 — CH2— C(C )「C —、 — C _ CH (C C )— C¾ 一、 -CH (CH3) - CH2一 CH (CH3)一などが挙げられる。
該「炭素数 1〜 10のアルキレン基」は、置換可能な位置に 1ないし 3個、 好ましくは 1ないし 2個の置換基を有していていもよい。 このような置換基 としては、 例えば水酸基、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素 など） などが挙げられる。
R2は、 好まレくは一 P〇 (OR8) (OR9) (R8および R9は同一ま たは異なって水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 また R 8および R 9は結合して置換されていてもよい環を形成していてもよい） 、 -COR10 (R 1 Qは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示 す） または置換されていてもよい複素環基であり、 さらに好ましくは— PO (OR8) (OR9) (R8および R9は前記と同意義を示す） または置換さ れていてもよい複素環基である。
R2は、 特に好ましくは
1) -PO (OR8) (OR9) [R8および R9は同一または異なって水 素原子または炭素数 1ないし 4のアルキル基（好ましくは、メチル、ェチル、 プロピル） ] ；
2) 炭素数 1ないし 4のアルキル基 (好ましくは、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル） で置換されていてもよい 5〜 7員の単環式芳香族複素環基 （好まし くはォキサゾリル、 チアゾリル、 ォキサジァゾリル、 チアジアゾリル、 トリ ァゾリル、 ピリジル；さらに好ましくはチアゾリル、 ォキサジァゾリル） で ある。 一般式 （I) 中、 Vが結合手であるとき、 R2は一（C=0)— Re (Reは一 0Rf (Rf は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す） または一 NR¾h (Rgおよび Rhは同一または異なって水素原子、 置換されていてもよい炭 化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 または置換されていてもよいァ シル基を示し、また Rgおよび Rhは結合して環を形成していてもよい）を示す） で示される置換基で置換された炭化水素基でない。 一般式 （I) で表される化合物の好適な具体例としては、 以下の化合物が 挙げられる。
R 1が炭素数 1ないし 4のアルキル基 (好ましくはメチル、 ェチルなど) 、 炭素数 6ないし 14のァリール基 （好ましくは、 フエニル、 ナフチルなど） および芳香族複素環基 （好ましくはフリル、 チェニル、 ピリジル、 ピラジェ ルなど） から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい 5〜 7員の 単環式芳香族複素環基 （好ましくはォキサゾリル、 チアゾリル、 ォキサジァ ゾリル、 チアジアゾリル、 トリァゾリル、 ピリジルなど；さらに好ましくは ォキサゾリルなど） ；
Xが結合手； Qが C i _ 6アルキレンまたは C 2— 6アルケニレン（好ましくは— CH2—、一（CH2)
2—など） ；
Yが酸素原子；
環 Aが炭素数 1ないし 4のアルコキシ基 （好ましくはメトキシ） でそれぞれ 置換されていてもよいベンゼン環または 5または 6員芳香族複素環 （好まし くはピリジン) ；
nが 1ないし 3の整数 （好ましくは 1 ) ；
環 Bが炭素数 6ないし 1 4のァリール基 （好ましくはフエニル） および単環 式芳香族複素環基 （好ましくは、 フリル、 チェニル） から選ばれる 1ないし 2個の置換基を有していてもよい 5員芳香族複素環（好ましくはピロール環、 イミダゾール環、 ピラゾ一ル環、 さらに好ましくはピロール環、 ピラゾ一ル
Wが C 6アルキレンまたは C 2— 6アルケニレン（好ましくは— CH2—、一（C ) 2_、 -CH=CH-) ；
Vが結合手；
が
1 ) - P O (O R 8) (O R 9) [R 8および R 9は同一または異なって水 素原子または炭素数 1ないし 4のアルキル基（好ましくは、メチル、ェチル、 プロピル） ] または
2 ) 炭素数 1ないし 4のアルキル基 (好ましくは、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル） で置換されていてもよい 5〜 7員の単環式芳香族複素環基 （好まし くはォキサゾリル、 チアゾリル、 ォキサジァゾリル、 チアジアゾリル、 トリ ァゾリル、 ピリジル；さらに好ましくはチアゾリル、 ォキサジァゾリル） ； である化合物。 一般式 （I ) で表される化合物 （以下、 化合物 （I ) と略記することがあ る) の塩としては、 薬理学的に許容される塩が好ましく、 例えば無機塩基と の塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性ァ ミノ酸との塩などが挙げられる。 無機塩基との塩の好適な例としては、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩、 リチウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩などのァ ルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、 アンモニゥム塩などが挙げられる。 有機塩基との塩の好適な例としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチ ルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N, N—ジベンジルェチ レンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、 リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマノレ酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 P—トルエンスルホン酸などとの 塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばアルギニン、 リジン、 オル二チンなどとの塩が挙げられる。 '
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばァスパラギン酸、 グルタ ミン酸などとの塩が挙げられる。 化合物 （I ) のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸 等による反応により化合物（ I )に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こして化合物 （I ) に変化する化合物、 胃酸等により 加水分解などを起こして化合物 （I ) に変化する化合物をいう。 化合物 （I ) のプロドラッグとしては、化合物 ( I ) のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化された化合物 （例、 化合物 （I ) のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、ペンチルァミノカルボニル化、 ( 5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル) メトキシカルポニル化、 テトラヒドロフラニ ル化、 テトラヒドロビラ二ル化、 ピロリジルメチル化、 ビバロイルォキシメ チル化、 t e r t一ブチル化された化合物など） ；化合物 （I ) の水酸基が ァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 （例、 化合物 （I ) の水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル化、 ピパロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメチルカルポニル 化、 テトラヒドロピラニル化された化合物など) ；化合物 ( I ) のカルポキ シル基がエステル化、 アミド化された化合物 （例、 化合物 （I ) のカルポキ シル基がェチルエステル化、 フエニルエステル化、 カルボキシメチルエステ ル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ピバロィルォキシメチルエステル 化、 エトキシカルポニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル化、
( 5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン— 4一ィル) メチルエス テル化、 シクロへキシルォキシカルポニルェチルエステル化、 メチルアミド 化された化合物など） ；等が挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法 によって化合物 （I ) から製造することができる。
また、 化合物 （I ) のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の 開発」 第 7巻分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、 生理 的条件で化合物 （I ) に変化するものであってもよい。
また、 化合物 （I ) は、 同位元素 （例、 % HC, 35S, I25I など） などで標識 されていてもよい。
さらに、 化合物 （I ) は、 無水物であっても、 水和物であってもよい。 化合物 （I ) またはその塩 （以下、 単に本発明化合物と略記することがあ る） は、 毒性が低く、 そのまま、 または薬理学的に許容し得る担体などと混 合して医薬組成物とすることにより、 哺乳動物（例、 ヒト、 マウス、 ラット、 ゥサギ、 ィヌ、 ネコ、 ゥシ、 ゥマ、 ブタ、 サル等) に対して、 後述する各種 疾患の予防 ·治療剤として用いることができる。
ここにおいて、 薬理学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用 の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、 固形製剤における賦形剤、 滑 沢剤、 結合剤、 崩壊剤；液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等 張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤などとして配合される。 また必要に応じて、 防腐 剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。 賦形剤の好適な例としては、 例えば乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 D— ソルビトール、 デンプン、 α化デンプン、 デキストリン、 結晶セルロース、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 カルポキシメチルセルロースナト リウム、 アラビアゴム、 デキストリン、 プルラン、 軽質無水ケィ酸、 合成ケ ィ酸アルミニウム、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。 滑沢剤の好適な例としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 ステアリ ン酸カルシウム、 タルク、 コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、 例えばひ化デンプン、 ショ糖、 ゼラチン、 ァ ラビアゴム、 メチルセルロース、 カルポキシメチルセルロース、 カルポキシ メチルセルロースナトリウム、 結晶セルロース、 白糖、 D—マンニトール、 トレハロース、 デキス卜リン、 プルラン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビニルピロリドンなどが挙げら れる。
崩壊剤の好適な例としては、 例えば乳糖、 白糖、 デンプン、 力ルポキシメ チルセルロース、 カルポキシメチルセルロースカルシウム、 クロスカルメロ ースナトリウム、 カルポキシメチルスターチナトリウム、 軽質無水ケィ酸、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、 例えば注射用水、 生理的食塩水、 リンゲル液、 アルコール、 プロピレングリコ一ル、 ポリエチレングリコール、 ゴマ油、 ト ゥモロコシ油、 オリ一ブ油、 綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、 例えばポリエチレングリコール、 プロピ レングリコ一ル、 D—マンニ! ^一ル、 トレハロース、 安息香酸ベンジル、 ェ タノ一ル、 トリスァミノメタン、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム、 サリチル酸ナトリウム、 酢酸ナトリ ゥムなどが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、 例えばステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化べ ンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリンなどの 界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、 ポリビュルピロリドン、 力ルポ キシメチルセルロースナトリゥム、 メチルセルロース、 ヒドロキシメチルセ ルロース、 ヒドロキシェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロースな どの親水性高分子；ポリソルベート類、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油な どが挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、 例えば塩化ナトリウム、 グリセリン、 D— マンニトール、 D—ソルビトール、 ブドウ糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸 塩などの緩衝液などが挙げられる。 '
無痛化剤の好適な例としては、 例えばべンジルアルコールなどが挙げられ る。
防腐剤の好適な例としては、 例えばパラォキシ安息香酸エステル類、 クロ ロブ夕ノール、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、 ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコルビン酸塩などが 挙げられる。
着色剤の好適な例としては、 .例えば水溶性食用タール色素 （例、 食用赤色 2号および 3号、 食用黄色 4号および 5号、 食用青色 1号および 2号などの 食用色素、 水不溶性レーキ色素 （例、 前記水溶性食用タール色素のアルミ二 ゥム塩など） 、 天然色素 （例、 β—力ロチン、 クロロフィル、 ベンガラなど） などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、 例えばサッカリンナトリウム、 グリチルリチ ン酸ニカリウム、 アスパルテーム、 ステビアなどが挙げられる。 前記医薬組成物の剤形としては、 例えば錠剤 （舌下錠、 口腔内崩壊錠を含 む） 、 カプセル剤 （ソフトカプセル、 マイクロカプセルを含む） 、 顆粒剤、 散剤、 トローチ剤、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤などの経口剤；および注射剤 (例、 皮下注射剤、 静脈内注射剤、 筋肉内注射剤、 腹腔内注射剤など） 、 外 用剤 （例、 経鼻投与製剤、 経皮製剤、 軟膏剤など） 、 坐剤 （例、 直腸坐剤、 膣坐剤など). 、 ペレット、 点滴剤、 点眼剤、 経肺剤 （吸入剤） 等の非経口剤 が挙げられ、 これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。 また、これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、 徐放性マイクロ力プセルなど） であってもよい。
医薬組成物は、 製剤技術分野において慣用の方法、 例えば日本薬局方に記 載の方法等により製造することができる。 以下に、 製剤の具体的な製造法に ついて詳述する。
例えば、 経口剤は、 有効成分に、 例えば賦形剤 （例、 乳糖， 白糖， デンプ ン， D—マンニ! ^一ルなど） 、 崩壊剤 （例、 カルポキシメチルセルロース力 ルシゥムなど） 、 結合剤 (例、 ひ化デンプン， アラビアゴム， 力ルポキシメ チルセルロース， ヒドロキシプロピルセルロース, ポリビニルピロリドンな ど） または滑沢剤 （例、 タルク， ステアリン酸マグネジゥム， ポリエチレン グリコ一ル 6 0 0 0など） などを添加して圧縮成形し、 次いで必要により、 味のマスキング、 腸溶性あるいは持続性を目的として、 コーティング基剤を 用いて自体公知の方法でコーティングすることにより製造される。
該コ一ティング基剤としては、 例えば糖衣基剤、 水溶性フィルムコーティ ング基剤、 腸溶性フィルムコ一ティング基剤、 徐放性フィルムコ一ティング 基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、 白糖が用いられ、 さらに、 タルク、 沈降炭酸カルシゥ ム、 ゼラチン、 アラビアゴム、 プルラン、 カルナバロウなどから選ばれる 1 種または 2種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、 例えばヒドロキシプロピルセ ルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒドロキシェチルセル口 —ス、 メチルヒドロキシェチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリ ビニルァセタールジェチルァミノァセテ一ト、 アミノアルキルメタァクリレ —トコポリマー E 〔オイドラギット E (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 、 ポ リビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げら れる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、 例えばヒドロキシプロピルメ チルセルロース フタレート、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ァセ テートサクシネート、 カルポキシメチルェチルセルロース、 酢酸フタル酸セ ルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマー L 〔ォイド ラギット L (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 、 メタアクリル酸コポリマー L D 〔オイドラギット L一 3 0 D 5 5 (商品名） 、 口一ムフアルマ社〕 、 メタ アクリル酸コポリマー S 〔オイドラギット S (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 などのァクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、 例えばェチルセルロースなど のセルロース系高分子；アミノアルキルメタァクリレー卜コポリマー R S〔ォ ィドラギット R S (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 、 アクリル酸ェチル *メ 夕アクリル酸メチル共重合体懸濁液 〔オイドラギット N E (商品名） 、 口一 ムフアルマ社〕 などのァクリノレ酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いても よい。 また、 コーティングの際に、 例えば酸化チタン、 三二酸化鉄等のよう な遮光剤を用いてもよい。
注射剤は、 有効成分を分散剤 （例、 ポリソルベート 8 0， ポリオキシェチ レン硬化ヒマシ油 6 0など) , ポリエチレングリコール, カルボキシメチル セルロース， アルギン酸ナトリウムなど) 、 保存剤 (例、 メチルパラベン， プロピルパラベン， ベンジルアルコール， クロロブタノ一ル, フエノールな ど） 、 等張化剤 （例、 塩化ナトリウム， グリセリン， D _マンニトール， D 一ソルビトール， ブドウ糖など） などと共に水性溶剤 （例、 蒸留水， 生理的 食塩水， リンゲル液等） あるいは油性溶剤 （例、 オリ一ブ油， ゴマ油， 綿実 油， トウモロコシ油などの植物油、 プロピレングリコール等） などに溶解、 懸濁あるいは乳化することにより製造される。 この際、 所望により溶解補助 剤 （例、 サリチル酸ナトリウム， 酢酸ナトリウム等） 、 安定剤 （例、 ヒト血 清アルブミン等） 、 無痛化剤 （例、 ベンジルアルコール等） 等の添加物を用 いてもよい。 本発明化合物は、 血糖低下作用、 血中脂質低下作用、 血中インスリン低下 作用、 インスリン抵抗性改善作用、 インスリン感受性増強作用およびレチノ ィド関連受容体機能調節活性を有する。 ここでいう機能調節活性は、 ァゴニスト活性およびアンタゴニスト活性両 方を意味する。
また、 レチノイド関連受容体とは、 核内レセプターに含まれ、 脂溶性ビタ ミンなどのシグナル分子をリガンドとする D N A結合性の転写因子であり、 これらは単量体型受容体、 ホモ二量体型受容体およびへテロ二量体型受容体 のいずれであってもよい。
ここで、 単量体型受容体としては、 例えばレチノイド O受容体 （以下、 R 〇Rと略記することがある） a (GenBank Accession No. L14611) 、 ROR jS (GenBank Accession No. L14160) 、 R O R r (GenBank Accession No. U16997) ； e v - e r b (GenBank Accession No. M24898) 、 R e v — e r b β (GenBank Access ion No. L31785) ； ERR a (GenBank Accession No. X51416) 、 ERR jS (GenBank Accession No. X51417) ； F t z -F I (GenBank Access ion No. S65876) 、 F t z -F I β (GenBank Accession No. M81385) ； T I x (GenBank Accession No. S77482) ； GCNF (GenBank Accession No. U14666) などが挙げられる。
ホモ二量体型受容体としては、 例えばレチノイド X受容体 （以下、 RXR と略記することがある） a (GenBank Access i on No. X52773) RXR /3 (GenBank Accession No. M84820) 、 RXR r (GenBank Accession No. U38480) ； C OUP a (GenBank Accession No. X12795) 、 COUP j3 (GenBank Accession No. M64497), COUP r (GenBank Accession No. X12794)； TR2 o; (GenBank Accession No. M29960) 、 TR 2 ;3 (GenBank Accession No. L27586) ；ま たは HNF 4 a (GenBank Accession No. X76930) 、 HNF 4 r (GenBank Accession No. Z49826) などが形成するホモ二量体が挙げられる。
ヘテロ二量体型受容体としては、 例えば上記したレチノイド X受容体 （R XR o!、 RXRj3または RXRァ） と、 レチノイド A受容体 （以下、 RAR と略記することがある） (GenBank Accession No. X06614)、 RAR β (GenBank Accession No. Y00291) 、 RARァ (GenBank Accession No. M24857) ；甲 状腺ホルモン受容体 (以下、 T Rと略記することがある）ひ（GenBank Ac ce s s i on No. M24748) 、 TRj3 (GenBank Accession No. M26747) ； ビタミン D受容 体 （VDR) (GenBank Accession No. J03258) ；ペルォキシゾーム増殖剤 応答性受容体（以下、 P PARと略記することがある） ひ (GenBank Accession No. L02932) 、 PPAR/3 (P P AR δ) (GenBank Accession No. U10375) 、 P P AR r (GenBank Access ion No. L40904) ； LXR (GenBank Accession No. U22662) 、 LXR ,8 (GenBank Accession No. U14534) ； FX (GenBank Accession No. U18374) ； MB 67 (GenBank Accession No. L29263) ； O NR (GenBank Access ion No. X75163) ；および NURa (GenBank Accession No. L13740)、 NUR]3 (GenBank Accession No. X75918)、 NURr (GenBank Accession No. U12767) から選ばれる 1種の受容体とが形成するへテロ二量 体が挙げられる。
本発明化合物は、 上記したレチノイド関連受容体の中でも、 とりわけレチ ノイド X受容体 （RXRa、 RXR/3, RXRr) およびペルォキシソ一ム 増殖剤応答性受容体 （PPARc¾、 PPARi3 (PPAR δ) 、 PPARr) に対して優れたリガンド活性を有し、 これら受容体に対するァゴニスト、 部 分ァゴニスト (パーシャルァゴニスト) 、 アン夕ゴニストまたは部分アンタ ゴニスト （パーシャルアンタゴニスト） として有用である。
さらに、 本発明化合物は、 レチノイド X受容体とペルォキシソーム増殖剤 応答性受容体とが形成するへテロ二量体型受容体 （例、 RXRaと PPAR δとが形成するへテロ二量体型受容体、 RXRo!と PPARTとが形成する ヘテロ二量体型受容体など） におけるペルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体 に対して優れたリガンド活性を有する。
よって、 本発明のレチノイド関連受容体リガンドは、 ペルォキシソーム増 殖剤応答性受容体リガンドまたはレチノイド X受容体リガンドとして好適に 用いられる。
さらに、 本発明化合物は、 ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体ァ (PP
ARr) に対する優れたアンタゴニスト活性を有するため、 体重増加作用を 有しない。 また、 本発明化合物は、 その PPARrアン夕ゴニスト活性に基 づき、 脂肪前駆細胞の脂肪細胞への分化を抑制し、 インスリン抵抗性を改善 することにより、 血糖低下作用を発揮することができる。 本発明化合物は、 例えば糖尿病 （例、 1型糖尿病、 2型糖尿病、 妊娠糖尿 病等） の予防 ·治療剤；高脂血症 （例、 高トリグリセリド血症、 高コレステ ロール血症、 低 HDL血症、 食後高脂血症等） の予防 ·治療剤；インスリン 抵抗性改善剤；インスリン感受性増強剤；耐糖能不全 [ I GT (I即 aired Glucose Tolerance) ] の予防 ·治療剤；および耐糖能不全から糖尿病への 移行抑制剤として用いることができる。
糖尿病の判定基準については、 1999年に日本糖尿病学会から新たな判 定基準が報告されている。
この報告によれば、 糖尿病とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿におけるダルコ ース濃度） が 126mgZd 1以上、 75 g経ロブドウ糖負荷試験 （75 g OGTT) 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 200mgZd 1以上、 随時血糖値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 20 OmgZd 1以上のいずれかを示す状態である。 また、 上記糖尿病に該当せず、 かつ、 「空腹時血糖値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 11 OmgZd 1未 満または 75 g経ロブドウ糖負荷試験 （75 gOGTT) 2時間値 （静^ R血 漿におけるグルコース濃度） が 140mg/d 1未満を示す状態」 （正常型） でない状態を、 「境界型」 と呼ぶ。
また、 糖尿病の判定基準については、 1997年に ADA (米国糖尿病学 会） から、 1998年に WHOから、 新たな判定基準が報告されている。 これらの報告によれば、 糖尿病とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿におけるグ ルコース濃度） が 126mg/d 1以上であり、 かつ、 75 g経ロブドウ糖 負荷試験 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が S O OmgZd l 以上を示す状態である。
また、 上記報告によれば、 耐糖能不全とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿にお けるグルコース濃度） が 126mgZd 1未満であり、 かつ、 75 g経ロブ ドウ糖負荷試験 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 140mg /d 1以上 20 OmgZd 1未満を示す状態である。 さらに、 ADAの報告 によれば、 空腹時血糖値 （静脈血漿におけるダルコ一ス濃度） が l l Omg / ά 1以上 1 2 6 mg/d 1未満の状態を I F G (Impaired Fasting Glucose)と呼ぶ。一方、 WHOの報告によれば、該 I FG (Impaired Fasting Glucose) のうち、 75 g経ロブドウ糖負荷試験 2時間値 （静脈血漿における グルコース濃度） が 14 OmgZd 1未満である状態を I FG (Unpaired Fasting Giycemia) と呼ぶ。
本発明化合物は、 上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、 境界 型、 耐糖能異常、 I FG (I即 aired Fasting Glucose) および I F G (Impaired Fasting Giycemia) の予防 ·治療剤としても用いられる。 さら に、 本発明化合物は、 境界型、 耐糖能異常、 I FG (Impaired Fasting Glucose) または I FG (Impaired Fasting Giycemia) から糖尿病への進 展を防止することもできる。
本発明化合物は、 例えば糖尿病性合併症 [例、 神経障害、 腎症、 網膜症、 白内障、 大血管障害、 骨減少症、 糖尿病性高浸透圧昏睡、 感染症 （例、 呼吸 器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等）、 糖尿病性壊疽、 口腔乾燥症、 聴覚の低下、 脳血管障害、 末梢血行障害等] 、 肥満、 骨粗鬆症、 悪液質（例、癌性悪液質、 結核性悪液質、糖尿病性悪液質、 血液疾患性悪液質、 内分泌疾患性悪液質、 感染症性悪液質または後关性免疫 不全症候群による悪液質） 、 脂肪肝、 高血圧、 多嚢胞性卵巣症候群、 腎臓疾 患 （例、 糖尿病性ネフ口パシー、 糸球体腎炎、 糸球体硬化症、 ネフローゼ症 候群、 高血圧性腎硬化症、 末期腎臓疾患等） 、 筋ジストロフィー、心筋梗塞、 狭心症、 脳血管障害 （例、 脳梗塞、 脳卒中） 、 インスリン抵抗性症候群、 シ ドローム X、 高インスリン血症、 高インスリン血症における知覚障害、 腫 瘍 （例、 白血病、 乳癌、 前立腺癌、 皮膚癌等） 、 過敏性腸症候群、 急性また は慢性下痢、 炎症性疾患 （例、 アルツハイマー病、 慢性関節リウマチ、 変形 性脊椎炎、 変形性関節炎、 腰痛、 痛風、 手術外傷後の炎症、 腫脹の緩解、 神 経痛、 咽喉頭炎、 膀胱炎、 肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む） 、肺炎、 塍炎、 炎症性大腸疾患、 潰瘍性大腸炎等） 、 内臓肥満症候群などの予防-治 療剤としても用いることができる。
本発明化合物は、 総コレステロール低下作用を有し、 血漿抗動脈硬化指数 [ (HD Lコレステロール Z総コレステロール） X 100] を上昇させるため、 動脈硬化症 （例、 ァテローム性動脈硬化症等） などの予防 ·治療剤としても 用いることができる。
また、'本発明化合杨は、 消化性潰瘍、 急性または慢性胃炎、 胆道ジスキネ ジァ一、 胆のう炎等に伴う腹痛、 悪心、 嘔吐、 上腹部不快感などの症状の改 善などにも用いることができる。
さらに、 本発明化合物は、 食欲を調整 （亢進または抑制） するため、 例え ば痩身、 虚食症の治療剤 （痩身または虚食症の投与対象における体重増加） または肥満の治療剤として用いることもできる。
本発明化合物は、 T N F— α抑制効果 （生体組織における TN F— α産生 量の低下効果および T N F— ひ活性低下効果） を有し、 T N F _ Q!が関与す る炎症性疾患の予防 ·治療薬としても用いられる。 このような炎症性疾患と しては、 例えば糖尿病性合併症 （例、 網膜症、 腎症、 神経障害、 大血管障害 など） 、 慢性関節リウマチ、 変形性脊椎症、 変形性関節炎、 腰痛、 痛風、 手 術 ·外傷後の炎症、 腫脹の緩解、 神経痛、 咽喉頭炎、 膀胱炎、 肝炎、 肺炎、 胃粘膜損傷 （アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む） などが挙 げられる。
本発明化合物は、 アポトーシス抑制作用を有し、 アポトーシスの促進が関 わる疾患の予防 ·治療薬としても用いられる。 ここで、 アポト一シスの促進 が関わる疾患疾患としては、 例えばウィルス疾患 （例、 エイズ、 劇症肝炎な ど） 、 神経変性疾患 （例、 アルツハイマー病、 パーキンソン病、 筋萎縮性側 索硬化症、 色素性網膜炎、 小脳変性など） 、 脊髄異形成疾患 （例、 再生不良 性貧血など） 、 虚血性疾患 （例、 心筋梗塞、 脳卒中など） 、 肝疾患 （例、 7 ルコール性肝炎、 B型肝炎、 C型肝炎など） 、 関節疾患 （例、 変形性関節症 など） 、 ァテローム性動脈硬化症などが挙げられる。
本発明化合物は、 内臓脂肪の減少、 内臓脂肪蓄積の抑制、 糖代謝改善、 脂 質代謝改善、 インスリン抵抗性改善、 酸化 L D L産生抑制、 リポタンパク代 謝改善、冠動脈代謝改善、 心血管合併症の予防 ·治療、 心不全合併症の予防 · 治療、 血中レムナント低下、 無排卵症の予防 ·治療、 多毛症の予防 ·治療、 '血症の予防 ·治療などにも用いられる。
本発明化合物は、 上記した各種疾患 （例、 心筋梗塞などの心血管イベント） の 2次予防おょぴ進展抑制にも用いられる。 本発明化合物の投与量は、 投与対象、 投与ルート、 対象疾患、 症状などに よっても異なるが、 例えば成人の糖尿病患者に経口投与する場合、 通常 1回 量として約 0. 005ないし 5 Omg/k g体重、 好ましくは 0. 01ない し 2mg/k g体重であり、 さらに好ましくは 0. 025ないし 0. 5mg Zk g体重であり、 この量を 1日 1回ないし 3回投与するのが望ましい。 本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、 降圧剤、 抗肥満剤、 利尿剤、 化学療法剤、 免疫療法剤、 抗血栓剤、 悪液質改 善薬剤などの薬剤 （以下、 併用薬剤と略記する） と組み合わせて用いること ができる。 この際、 本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、 これらを投与対象に対し、 同時に投与してもよいし、 時間差をおいて投与し てもよい。
該併用用薬剤は、 低分子化合物であってもよく、 また高分子の蛋白、 ポリ ペプチド、 抗体であるか、 あるいはワクチン等であってもよい。 併用薬剤の 投与量は、 臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができ る。 また、 本発明化合物と併用薬剤の配合比は、 投与対象、 投与ルート、 対 象疾患、 症状、 組み合わせなどにより適宜選択することができる。 例えば投 与対象がヒトである場合、 本発明化合物 1重量部に対し、 併用薬剤を 0. 0 1ないし 100重量部用いればよい。
なお、 糖尿病治療剤としては、 インスリン製剤 （例、 ゥシ、 ブ夕の塍臓か ら抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、 イーストを用い遺伝子工学的に 合成したヒトインスリン製剤；ィンスリン亜鉛；プロタミンィンスリン亜鉛； ィンスリンのフラグメントまたは誘導体 (例、 I N S - 1等) など） 、 イン スリン抵抗性改善剤 （例、 塩酸ピオグリタゾン、 トログリタゾン、 口シグリ タゾンまたはそのマレイン酸塩、 G I— 262570、 J TT- 501、 M CC— 555、 YM— 440、 KRP— 297、 CS— 011、 FK - 61 4、 WO 99/58510に記載の化合物 （例えば （E) —4— [4— (5 —メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメトキシ） ベンジルォキシイミ ノ] —4一フエニル酪酸） 、 NN— 622、 AZ— 242、 BMS— 298 585、 ON〇一 5816、 LM— 4156、 BM - 13— 1258、 MB X— 102、 GW- 1536等） 、 ひ一ダルコシダーゼ阻害剤 （例、 ポグリ ポース、 ァカルポース、 ミグリトール、 エミグリテ一ト等） 、 ビグアナイド 剤 (例、 フェンホルミン、 メトホルミン、 ブホルミン等) 、 インスリン分泌 促進剤 [スルホニルゥレア剤 (例、 トルプタミド、 ダリベンクラミド、 ダリ クラジド、 クロルプロパミド、 トラザミド、 ァセトへキサミド、 ダリクロピ ラミド、 グリメピリド、 ダリピザイド、 ダリブゾール等） 、 レパグリニド、 ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、 GLP - 1等]、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤 （例、 NVP— DPP— 278、 PT 一 100、 NVP— DPP— 728、 LAF237等）、 β 3ァゴニスト（例、 CL一 316243、 SR— 58611— A、 UL— TG - 307、 SB— 226552, AJ— 9677、 BMS— 196085、 AZ— 40140 等） 、 アミリンァゴニスト (例、 プラムリンチド等) 、 ホスホチロシンホス ファタ一ゼ阻害剤 （例、 バナジン酸等） 、 糖新生阻害剤 （例、 グリコーゲン ホスホリラーゼ阻害剤、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害剤、 グルカゴ ン拮抗剤等） 、 S GLUT (sodium-glucose cotransporter) 阻害剤 （例、 T一 1095等） 等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、 アルドース還元酵素阻害剤 （例、 トルレ ス夕ット、 ェパルレスタツト、 ゼナレスタツト、 ゾボルレスタツト、 ミナル レスタツト、 フィダレスタツト (SNK- 860) 、 CT—112等） 、 神 経栄養因子 （例、 NGF、 NT— 3、 BDNF等） 、 神経栄養因子産生 ·分 泌促進剤 [例、 W〇 01 Z 14372に記載のニューロトロフィン産生 ·分 泌促進剤 (例えば 4一 (4—クロ口フエニル） —2— (2—メチル一 1ーィ ミダゾリル) 一 5— (3 - (2—メチルフエノキシ) プロピル） ォキサゾー ルなど） ]、 PKC阻害剤 (例、 L Y— 333531等）、 AGE阻害剤（例、 A L T 9 4 6、 ピマゲジン、 ピラトキサチン、 N—フエナシルチアゾリゥム プロマイド （A L T 7 6 6 ) 、 E X O— 2 2 6等） 、 活性酸素消去薬 （例、 チォクト酸等） 、 脳血管拡張剤 （例、 チアプリド、 メキシレチン等） が挙げ られる。
高脂血症治療剤としては、 例えば HMG— C o A還元酵素阻害薬 （例、 プ ラバスタチン、 シンバス夕チン、 口パスタチン、 アトルバスタチン、 フルバ ス夕チン、 リパンチル、 セリパスタチン、 イタバス夕チン、 Z D— 4 5 2 2 またはそれらの塩（例、ナトリウム塩等）など）、フイブラート系化合物（例、 ベザフイブラート、 ベクロブラート、 ビニフイブラート、 シプロフイブラー 卜、 クリノフイブラート、 クロフィブラ一卜、 クロフイブリン酸、 エトフィ ブラート、 フエノフイブラート、 ゲムフイブ口ジル、 ニコフイブラート、 ピ リフイブラート、 ロニフイブラート、 シムフイブラート、 テオフィブラー卜 など） 、 スクアレン合成酵素阻害剤 （例、 W0 9 7 Z 1 0 2 2 4に記載の化 合物、 例えば N— [ [ (3R, 5S) - 1_ (3-ァセトキシ- 2， 2-ジメチルプロピル) -7- クロ口- 5- (2, 3 -ジメトキシフエエル) -2 -ォキソ -1, 2，3，5-テトラヒドロ- 4,卜 ベンゾォキサゼピン- 3-ィル] ァセチル] ピぺリジン -4-酢酸など） 、 A C A T阻害剤 （例、 アバシマイブ （Avas imibe) 、 エフルシマイブ （E ucimibe) など） 、 陰イオン交換樹脂 （例、 コレスチラミンなど） 、 プロブコール、 二 コチン酸系薬剤 （例、 ニコモール（nicomol)、 ニセリトロール（niceri trol)な ど）、ィコサペント酸ェチル、植物ステロール（例、ソイステロ一ル（soys terol)、 ガンマオリザノール（ァ— oryzanol)など） などが挙げられる。
降圧剤としては、 アンジォテンシン変換酵素阻害剤 （例、 カプトプリル、 ェナラプリル、 デラプリル等) 、 アンジォテンシン I I拮抗剤 (例、 カンデサ ルタン シレキセチル、 口サルタン、 ェプロサルタン、 バルサンタン、 テル ミサルタン、 ィルベサルタン、 夕ソサルタン等） 、 カルシウム拮抗剤 (例、 マニジピン、二フエジピン、二カルジピン、アムロジピン、エホニジピン等)、 カリウムチャンネル開口薬 （例、 レブクロマカリム、 L_27152、 AL 0671、 NIP - 121など） 、 クロ二ジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、 フェンフルラミン、 フェンテルミン、 シブトラミン、 アンフエプラモン、 デ キサンフエタミン、 マジンドール、 フエニルプロパノールァミン、 クロベン ゾレックス等） 、 塍リパーゼ阻害薬 （例、 オルリスタツト等） 、 33ァゴニ スト （例、 CL— 316243、 SR— 58611— A、 UL— TG— 30 7、 SB— 226552， AJ— 9677、 BMS - 196085、 AZ - 40140等） 、 ペプチド性食欲抑制薬 （例、 レブチン、 CNTF (毛様体 神経栄養因子） 等） 、 コレシストキニンァゴニスト （例、 リンチトリブト、 FPL— 15849等） 等が挙げられる。
利尿剤としては、 例えばキサンチン誘導体 （例、 サリチル酸ナトリウムテ ォブロミン、サリチル酸カルシウムテオプロミン等）、チアジド系製剤（例、 ェチアジド、 シクロペンチアジド、 トリクロルメチアジド、 ヒドロクロロチ アジド、 ヒドロフルメチアジド、 ベンチルヒドロクロ口チアジド、 ペンフル チジド、 ポリチアジド、 メチクロチアジド等)、抗アルドステロン製剤 (例、 スピロノラクトン、 トリアムテレン等） 、 炭酸脱水酵素阻害剤 （例、 ァセタ ゾラミド等）、 クロルベンゼンスルホンアミド系製剤 (例、 クロルタリドン、 メフルシド、インダパミド等） 、 ァゾセミド、 イソソルビド、 エタクリン酸、 ピレ夕ニド、 ブメタニド、 フロセミド等が挙げられる。
化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例、サイクロフォスフアミド、 ィフォスフアミド等) 、 代謝拮抗剤 （例、 メソトレキセート、 5—フルォロ ゥラシル等)、抗癌性抗生物質 (例、マイトマイシン、ァドリアマイシン等)、 植物由来抗癌剤 （例、 ビンクリスチン、 ビンデシン、 タキソール等） 、 シス ブラチン、 カルポプラチン、 エトポキシドなどが挙げられる。 なかでも 5— フルォロウラシル誘導体であるフルッロンあるいはネオフルッロンなどが好 ましい。
免疫療法剤としては、 例えば微生物または細菌成分 （例、 ムラミルジぺプ チド誘導体、 ピシバニール等） 、 免疫増強活性のある多糖類 （例、 レンチナ ン、 シゾフィラン、 クレスチン等) 、 遣伝子工学的手法で得られるサイ卜力 イン (例、 インターフェロン、 インタ一ロイキン ( I L) 等） 、 コロニー刺 激因子 （例、 顆粒球コロニー刺激因子、 エリスロポエチン等） などが挙げら れ、 なかでも I L一 1、 I L— 2、 I L一 12などのインターロイキンが好 ましい。
抗血栓剤としては、 例えばへパリン （例、 へパリンナトリウム、 へパリン カルシウム、 ダルテパリンナトリウム（dal teparin sodium)など) 、 ヮルフ アリン (例、 ヮルフアリンカリウムなど) 、 抗トロンビン薬 (例、 アルガト ロバン（aragatroban)など） 、 血栓溶解薬 （例、 ゥロキナーゼ（urokinase：)、 チソキナ一セ (tisokinase)、 アルテプラー n (alteplase ナテフラーゼ (nateplase) , モンテフラーゼ (monteplase)、 パミテフ。フーゼ pamiteplase) など）、血小板凝集抑制薬 (例、塩酸チクロピジン（ t i c 1 op i d i ne hydr och 10 r i de)、 シロス夕ゾール（cilostazol)、 ィコサペント酸ェチル、 ベラプロストナトリ ゥム (beraprost sodiumリ 、 塩酸サリレホク レラ一 ト (sarpogrelate hydr och 1 or i de)など） などが挙げられる。
悪液質改善薬剤としては、 例えばシクロォキシゲナ一ゼ阻害剤 （例、 イン ドメ夕シン等） 〔キャンサ一 'リサーチ （Cancer Research) 、 第 49巻、 5 935〜 5939頁、 1989年〕 、 プロゲステロン誘導体 （例、 メゲステ ロールアセテート) 〔ジャーナル ·ォブ ·クリニカル ·オンコロジ一 (Journal of Clinical Oncology) 、 第 12卷、 2 ]： 3〜225頁、 1994年〕 、 糖 質ステロイド （例、 デキサメサゾン等） 、 メトクロブラミド系薬剤、 テトラ ヒドロカンナビノール系薬剤 （文献はいずれも上記と同様） 、 脂肪代謝改善 剤 （例、 エイコサペンタエン酸等） 〔プリティシュ ·ジャーナル ·ォブ ·キ ヤンサ一 （British Journal of Cancer) 、 第 68卷、 314〜 318頁、 1 993年〕 、 成長ホルモン、 I GF— 1、 あるいは悪液質を誘導する因子で ある TNF— α、 L I F、 I L一 6、 オンコス夕チン Mに対する抗体などが 挙げられる。
さらに、 併用薬剤としては、 神経再生促進薬 （例、 Y— 128、 VX-8 53、 prosaptide等） 、 抗うつ薬 （例、 デシブラミン、 アミトリプチリン、 イミプラミン等） 、 抗てんかん薬（例、 ラモトリジン等） 、 抗不整脈薬 （例、 メキシレチン等) 、 ァセチルコリン受容体リガンド (例、 ABT- 594等） 、 ェン ドセリン受容体拮抗薬 （例、 ABT- 627等） 、 モノアミン取り込み阻害薬 （例、 トラマドル等） 、 麻薬性鎮痛薬（例、 モルヒネ等） 、 GABA受容体作動薬（例、 ギヤバペンチン等) 、 《2受容体作動薬 （例、 クロ二ジン等） 、 局所鎮痛薬
(例、カブサイシン等）、プロテインキナーゼ C阻害薬（例、 LY- 333531等）、 抗不安薬 (例、 ベンゾジァゼピン等) 、 ホスホジエステラ一ゼ阻害薬 (例、 (クェン酸） シルデナフィル等） 、 ドーパミン作動薬 （例、 アポモルフイン 等） 、 骨粗鬆症治療剤 （例、 アルファカルシドール、 カルシトリオール、 ェ ルカトニン、 サケカルシトニン、 エストリオール、 イブリフラボン、 パミド ロン酸ニナトリウム、 アレンドロン酸ナトリウム水和物、 インカドロン酸二 ナトリウム等) 、 抗痴呆剤 (例、 タクリン、 ドネべジル、 リバスチグミン、 ガランタミン等) 、 尿失禁 ·頻尿治療剤 （例、 塩酸フラポキサ一ト、 塩酸ォ キシプチニン、 塩酸プロピベリン） 等) 、 ミダゾラム、 ケトコナゾール等も 挙げられる。
併用薬剤は、 好ましくはインスリン製剤、 インスリン抵抗性改善剤、 — ダルコシダーゼ阻害剤、 ビグアナイド剤、 ィンスリン分泌促進剤 (好ましく はスルホニルゥレア剤) などである。
上記併用薬剤は、 2種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。 2種 以上の併用薬剤を用いる場合の好ましい組み合わせしては、 例えば以下のも のが挙げられる。
I ) インスリン抵抗性改善剤およびィンスリン製剤；
2 ) インスリン抵抗性改善剤およびィンスリン分泌促進剤；
3 ) インスリン抵抗性改善剤および α—ダルコシダーゼ阻害剤；
4 ) インスリン抵抗性改善剤およびビグアナィド剤；
5 ) インスリン製剤およびビグアナィド剤；
6 ) インスリン製剤およびインスリン分泌促進剤；
7 ) インスリン製剤および α _ダルコシダーゼ阻害剤；
8 ) インスリン分泌促進剤および α—ダルコシダ一ゼ阻害剤；
9 ) インスリン分泌促進剤およびビグアナィド剤；
1 0 ) インスリン抵抗性改善剤、 ィンスリン製剤およびビグアナィド剤；
I I ) インスリン抵抗性改善剤、 インスリン製剤およびインスリン分泌促進 剤；
1 2 ) インスリン抵抗性改善剤、 ィンスリン製剤および α―ダルコシダーゼ 阻害剤； ' '
1 3 ) インスリン抵抗性改善剤、 インスリン分泌促進剤およびビグアナイド 剤；
1 4 ) インスリン抵抗性改善剤、 ィンスリン分泌促進剤および α—ダルコシ ダーゼ阻害剤；および
1 5 ) インスリン抵抗性改善剤、 ビグアナイド剤おょぴa—ダルコシダーゼ
本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、 お互いの剤の 量は、 それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。 特に、 ィ ンスリン抵抗性改善剤、 ィンスリン分泌促進剤およびビグアナィド剤は通常 の投与量よりも低減できる。 したがって、 これらの剤により引き起こされる であろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症治療剤、 高脂血症治療剤、 降圧剤の投与量は低減でき、 その結果これらの剤により引 き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。 以下、 本発明化合物の製造法について説明する。
化合物 （I ) は、 自体公知の方法、 例えば以下に示す Α法〜 C法あるいは これらに準ずる方法により製造することができる。 なお、 以下の各製造法に おいて、 原料化合物は塩として用いてもよく、 このような塩としては、 前記 化合物 （I ) の塩として例示したものが用いられる。
一般式 （I ) 中、 Wが— W' — C H 2 _ (W は結合手または炭素数 1な いし 1 9の 2価の炭化水素残基を示す） である化合物 （1-1) は、 例えば以下 の A法によって製造される。
ここで、 W' で示される 「炭素数 1ないし 1 9の 2価の炭化水素残基」 と しては、 前記 Wとして例示した 「炭素数 1ないし 2 0の 2価の炭化水素残基」 のうち、 炭素数 1ないし 1 9のものが挙げられる。 (A法)
Figure imgf000054_0001
H-V-R (M l)
Figure imgf000054_0002
[式中、 zは脱離基を、 その他の記号は前記と同意義を示す。 ]
Zで示される脱離基としては、 例えばヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 — 0 S 02 R 1 4 (R 1 4は水素原子、 炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4の アルキル基で置換されていてもよい炭素数 6〜1 0のァリ一ル基、 炭素数 1 〜4のアルキル基で置換されていてもよい炭素数 7〜 1 4のァラルキル基を 示す） などが挙げられる。
ここで、 ハロゲン原子としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素などが挙げ られる。
R 1 4で示される 「炭素数 1〜4のアルキル基」 、 「炭素数 1〜4のアルキ ル基で置換されていてもよい炭素数 6〜1 0のァリール基」 および 「炭素数 1〜4のアルキル基で置換されていてもよい炭素数 7〜 1 4のァラルキル 基」 における炭素数 1〜4のアルキル基としては、 メチル、 エヂル、 プロピ ル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec. -プチル、 t. _ブチルが挙げら れ、 なかでもメチルが好ましい。
R 1 4で示される 「炭素数 1〜 4のアルキル基で置換されていてもよい炭素 数 6〜1 0のァリール基」 における炭素数 6〜1 0のァリール基としては、 フエニル、 ナフチルが挙げられ、 なかでもフエニルが好ましい。
R 1 4で示される 「炭素数 1〜4のアルキル基で置換されていてもよい炭素 数 7〜1 4のァラルキル基 j における炭素数 7〜1 4のァラルキル基として は、 ベンジル、 フエネチル、 ナフチルメチルが挙げられ、 なかでもべンジル が好ましい。
本法では、 化合物 （II) と化合物 （I I I) とを反応させて、 化合物 （1-1) を製造する。
化合物 （I I I) の使用量は、 化合物 （I I) に対して、 好ましくは約 1〜約 3 モル当量である。
Zがヒドロキシ基である場合、 本反応は、 自体公知の方法、 例えば、 シン セシス（Synthes i s) 1頁 （ 1 9 8 1年） に記載の方法、 あるいはそれに準じ た方法により行われる。 すなわち、 本反応は、 通常、 有機リン化合物および 親電子剤の存在下、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
有機リン化合物としては、 例えばトリフエニルホスフィン、 トリプチルホ スフィンなどが挙げられる。
親電子剤としては、 例えばァゾジカルボン酸ジェチル、 ァゾジカルボン酸 ジィソプロピル、 ァゾジカルポニルジピぺリジンなどが挙げられる。
有機リン化合物および親電子剤の使用量は、 化合物 （I I) に対し、 好まし くは約 1〜約 5モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えばジェチルェ一テル、 テト ラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類；クロ口ホルム、 ジクロロメ タンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳 香族炭化水素類； N, N—ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチル スルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。 これらの溶媒は、 適 宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、 通常、 約一 5 0〜約 1 5 0 °C、 好ましくは約一 1 0〜約 1 0 0 °Cである。
反応時間は、 通常、 約 0 . 5〜約 2 0時間である。
Zがハロゲン原子または— O S O 2 R 1 4 ( R 1 4は前記と同意義を示す） である場合、 本反応は、 常法に従い、 塩基の存在下、 反応に悪影響を及ぼさ ない溶媒中で行われる。
塩基としては、 例えば水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸水素ナト リウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、 トリェチルァミン、 N, N—ジメチルァニリン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ カー 7—ェンなどのアミン類；水素化カリウム、 水素化ナトリウムなどの金 属水素化物；ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t. - ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。
これら塩基の使用量は、 化合物 （Π) に対し、 好ましくは約 1〜約 5モル 当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えばベンゼン、 トルエン、 キ シレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチ ルエーテルなどのェ一テル類；アセトン、 2—ブタノンなどのケトン類；ク ロロホルム、 ジクロロメタンなどの八ロゲン化炭化水素類； N, N—ジメチ ルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド 類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 反応温度は、 通常、 約一 50〜約 150 ：、 好ましくは約— 10〜約 10 0°Cである。
反応時間は、 通常、 約 0. 5〜約 20時間である。
このようにして得られる化合物 （1-1) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃 縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどに より単離精製することができる。 ，
上記 A法で原料化合物として用いられる化合物 （Π) は、 自体公知の方法 にしたがって製造することができる。 例えば、 一般式 （II) 中、 W' が結合 手で、 Zがヒドロキシ基である化合物 (II-1) は、 WO 01/38325 等に記載の方法、あるいはそれに準ずる方法によって製造することができる。 また、 化合物 （III) は、 自体公知の方法にしたがって製造することができ る。 一般式 （I) 中、 Vが結合手、 Wが— W' ' -CH=CH- (W ' は 結合手または炭素数 1ないし 18の 2価の炭化水素残基を示す）、 R2が置換 されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基である化 合物 （1-2) ；および一般式 （I) 中、 Vが結合手、 Wがー W' ' — CH2— C H2— (W ' は前記と同意義を示す） 、 R 2が置換されていてもよい炭 化水素基または置換されていてもよい複素環基である化合物 （1-3) は、 以下 の B法によっても製造される。
ここで、 W' ， で示される 「炭素数 1ないし 1 8の 2価の炭化水素残基」 としては、 前記 Wとして例示した 「炭素数 1ないし 2 0の 2価の炭化水素残 基」 のうち、 炭素数 1ないし 1 8のものが挙げられる。
(B法）
Figure imgf000057_0001
工程 1
R1-X-0-Y ( I -2)
Figure imgf000057_0002
工程 2
Figure imgf000057_0003
[式中、 R 2' は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよ い複素環基を、 その他の記号は前記と同意義を示す。 ]
R 2' で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 および「置換されて いてもよい複素環基」 としては、 前記 R 2として例示したものが挙げられる。
(工程 1 ) ·
本工程では、 化合物 （IV) とホスホニゥム塩との反応により化合物 （1-2) を製造する。
化合物 （IV) とホスホニゥム塩との反応は、 常法に従い、 塩基の存在下、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 ホスホニゥム塩としては、 例えば式： R2 ' C¾P (C6H5) 3Za
[式中、 R 2' は前記と同意義を、 Za はハロゲン原子を示す] で表される化 合物が挙げられる。 ここで、 Zaで示されるハロゲン原子としては、 例えば塩 素、 臭素、 ヨウ素が挙げられる。 該ホスホニゥム塩は、 自体公知の方法にし たがって製造することができる。
ホスホニゥム塩の使用量は、化合物（IV)に対し、通常約 1〜約 5モル当量、 好ましくは約 1〜約 3モル当量である。
塩基としては、例えば水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム、炭酸力リゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属塩； ピリジン、 ト リエチルァミン、 N, N, -ジメチルァニリン等のアミン類；水素化ナトリゥ ム、 水素化カリウムなどの金属水素化物；ナトリウムエトキシド、 ナトリウ ムメトキシド、 カリウム t-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド等が 挙げられる。
これら塩基の使用量は、 化合物 （IV) に対して、 好ましくは約 1〜約 5モ ル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えばベンゼン、 トルエン、 キ シレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメト キシェタンなどのエーテル類；メタノール、 エタノール、 プロパノール等の アルコール類； N, N-ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホ キシドなどのスルホキシド類；クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1、 2-ジクロ ロェタン、 1、 1、 2、 2-テトラクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類など が挙げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、 通常約一 5 0 °C〜約 1 5 0 °C、 好ましくは約— 1 0 °C〜約 1 0 0 °Cである。
反応時間は、 例えば約 0 . 5〜約 3 0時間である。
このようにして得られる化合物 （I - 2) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃 縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどに より単離精製することができる。
また、 化合物 （1-2) を単離せずに、 化合物 （1-2) を含む反応混合物をそ のまま、 次の工程 2の原料として用いてもよい。
(工程 2)
本工程では、 化合物 （1-2) を還元反応に付すことにより、 化合物 （1-3) を製造する。
本反応は、常法に従い、水素雰囲気下あるいはギ酸などの水素源、および、 金属触媒の存在下、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
金属触媒としては、 例えばパラジウム一炭素、 パラジウム黒、 酸化白金、 ラネ一ニッケル、ウィルキンソン触媒などの遷移金属触媒などが挙げられる。 これら遷移金属触媒の使用量は、 化合物 （1-2) に対し、 好ましくは約 0. 01〜約 1 0モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えばベンゼン、 トルエン、 キ シレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチ ルエーテルなどのエーテル類；クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどのハロゲ ン化炭化水素類； N， N—ジメチルホルムアミドなどのアミド類；メタノー ル、 エタノール、 イソプロパノールなどのアルコール類などが挙げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、 通常、 約— 50〜約 1 50 °C、 好ましくは約一 10〜約 10 0°Cである。
反応時間は、 通常、 約 0. 5〜約 20時間である。
このようにして得られる化合物 （1-3) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃 縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどに より単離精製することができる。 一般式 （I) 中、 Vが結合手、 Wが— W' ， -CH=CH- (W ' は 前記と同意義を示す） 、 R2がー PO (OR8) (OR9) (Rsおよび R9 は前記と同意義を示す） である化合物 （1-4) ；および一般式 （I) 中、 Vが 結合手、 Wがー W， ' — CH2— CH2— (W ' は前記と同意義を示す）、 R 2が— P〇 (OR8) (OR9) (R8および R9は前記と同意義を示す） である化合物 （1-5) は、 以下の C法によっても製造される。 (C法)
R!-X-Q-Y- k (CHJ - ~~ N B ^-W ' -CHO (IV)
工程 1
Figure imgf000060_0001
Rレ X - Q - Y~f A^- (CH ΊJ' - n ~ B-†W-CH=CH-P0(0R8) (OR9) (卜 4)
工程 2
Figure imgf000060_0002
Ri-X-Q-Y-^A^-CCH ^ B4W' -CH ■R2 C "H'·2 PO (OR8) (OR9) (ト 5)
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ]
(工程 1 )
本工程では、 化合物 (IV) と有機リン試薬とを反応させることにより、 化 合物 （1-4) を製造する。
本反応は、 常法に従い、 塩基の存在下、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中 で行われる。
有機リン試薬としては、 例えばメチレンジホスホン酸テトラメチル、 メチ レンジホスホン酸テトラェチル、 メチレンジホスホン酸テトライソプロピル などが挙げられる。
有機リン試薬の使用量は、 化合物 （IV) に対し、 好ましくは約 1〜約 10 モル当量である。
塩基としては、 例えば水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸水素ナト リウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、 トリェチルァミン、 N, N—ジメチルァニリン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデ カー 7—ェンなどのアミン類；水素化カリウム、 水素化ナトリウムなどの金 属水素化物；ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t . - ブトキシドなどのアル力リ金属アルコキシドなどが挙げられる。
これら塩基の使用量は、 化合物 （IV) に対し、 好ましくは約 1〜約 5モル 当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えばベンゼン、 トルエン、 キ シレンなどの芳香族炭ィヒ水素類；テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチ ルェ一テルなどのエーテル類；クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどのハロゲ ン化炭化水素類； N, N—ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチル スルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。 これらの溶媒は、 適 宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、 通常、 約一 5 0〜約 1 5 0 °C、 好ましくは約— 1 0〜約 1 0 0 °Cである。
反応時間は、 通常、 約 0 . 5〜約 2 0時間である。
このようにして得られる化合物 （I - 4) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃 縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどに より単離精製することができる。
また、 化合物 （1-4) を単離せずに、 化合物 （1-4) を含む反応混合物をそ のまま、 次の工程 2の原料として用いてもよい。
(工程 2 )
本工程では、 化合物 （1-4) を還元反応に付すことにより、 化合物 （I - 5) を製造する。
本反応は、 例えば前記 B法における工程 2と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物 （1-5) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃 縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどに より単離精製することができる。
上記 B法および C法で原料化合物として用いられる化合物 （IV) は、 自体 公知の方法にしたがって製造することができる。 例えば、 一般式 (IV) において、 W ' が結合手である化合物 (IV-1) は、 WO 0 1 / 3 8 3 2 5に記載の方法、 あるいはこれに準ずる方法によって 製造することができる。
また、 一般式 （IV) において、 W' ' が炭素数 1ないし 1 8の 2価の炭化 水素残基である化合物 （IV-2) は、 例えば、 以下に示す D法にしたがって製 造することができる。
(D法）
R 1-X-Q-Y (CH2) 』 B •W ' - CH20H (V - 1)
Figure imgf000062_0001
R 1-X-Q-Y A - (CH2) ' -CHO (I V - 2)
Figure imgf000062_0002
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ]
本法では、 化合物 （V- 1) を酸化反応に付すことにより、 化合物 （IV- 2) を 製造する。
本反応は、 常法に従い、 酸化剤の存在下、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒 中で行われる。
酸化剤としては、 例えば二酸化マンガン、 クロ口クロム酸ピリジニゥム、 ニクロム酸ピリジニゥム、 酸化ルテニウムなどの金属酸化剤などが挙げられ る。
酸化剤の使用量は、 化合物 (V-1) に対し、 好ましくは約 1〜約 1 0モル当 量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えばベンゼン、 トルエン、 キ シレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチ ルエーテルなどのエーテル類；クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどのハロゲ ン化炭化水素類などが挙げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して 用いてもよい。 反応温度は、 通常、 約一 5 0〜約 1 5 0 °C、 好ましくは約— 1 0〜約 1 0 0 °Cである。
反応時間は、 通常、 約 0 . 5〜約 2 0時間である。 .
また、 化合物 （IV- 2) は、 クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどのハロゲン 化炭化水素類とジメチルスルホキシドとの混合溶媒中、 またはジメチルスル ホキシド中、 化合物 （V- 1) に、 三酸化硫黄ピリジン錯体またはォキサリルク ロリドなどの反応試剤、 およびトリェチルァミン、 N—メチルモルホリンな どの有機塩基を反応させることによっても製造することができる。
反応試剤の使用量は、 化合物 （V- 1) に対し、 好ましくは約 1〜約 1 0モル 当量である。
有機塩基の使用量は、 化合物 （V- 1) に対し、 好ましくは約 1〜約 1 0モル 当量である。
反応温度は、 通常、 約一 5 0〜約 1 5 0 ° (：、 好ましくは約一 1 0〜約 1 0 0 °Cである。
反応時間は、 通常、 約 0 . 5〜約 2 0時間である。
このようにして得られる化合物 （IV- 2) は、 公知の分離精製手段、 例えば 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなど により単離精製することができる。
上記 D法で原料化合物として用いられる化合物 （V- 1) は、 自体公知の方法 にしたがって製造することができる。 例えば、 W' ' が結合手である化合物 (V-1) は、 W〇 0 1 / 3 8 3 2 5に記載の方法、 あるいはこれに準ずる方 法によって製造することができる。 なお、 前記 A法で原料として用いられる化合物 （I I) のうち、 Zがヒドロ キシ基である化合物 （I I-2) 、 および Zがハロゲン原子または— O S〇2 1^ 4 (R 1 4は前記と同意義を示す） である化合物 （Π- 3) は、 例えば、 以下に示 す E法にしたがつて製造することができる。
(E法） R1-X-Q-Y— f A- (CH2)n—：
Figure imgf000064_0001
工程 1
R1-X-Q-Y— f A^- (CHJ n— N — /Ri5
工程 2
Ri-X-Q-Y— ( A- (CH2)n N B^— W'-CH,0H (11-2)
工程 3
R1-X-Q-Y— ( A-)- (CH2)— N B-^— W'-CH2Z' (||-3)
[式中、 Z' はハロゲン原子または一 OS02R14 (R14は前記と同意義を 示す） を、 その他の記号は前記と同意義を示す。 ]
(工程 1 )
本工程では、 化合物 (VI) と化合物 (VII) とを反応させて、 化合物 (VIII) を製造する。
本反応は、 例えば前記 A法と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物 （VIII) は、 公知の分離精製手段、 例えば 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなど により単離精製することができる。
また、 化合物 （νιπ) を単離せずに、 化合物 （VIII) を含む反応混合物を そのまま、 次の工程 2の原料として用いてもよい。
化合物 （VI) および化合物 （VII) は、 自体公知の方法にしたがって製造す ることができる。 化合物 （VI) は、 例えば EP— A 710659、 EP—A 62962 4 (特開平 7— 53555) 、 WO 98/03505等に記載の方法、 あ るいはこれらに準ずる方法によって製造することができる。
化合物 （VII) は、 例えばジャーナル ォブ ヘテロサイクリック ケミス トリー （Journal of Heterocyclic Chemistry) 、 24卷、 1669頁 （19 87年） ；ジャーナル ォブ オーガニック ケミストリ一 （Journal of Organic Chemistry) , 62巻、 2649頁 （1997年） ；バイオオーガ二 ック アンド メデシナル ケミストリ一 レターズ （Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters) , 6巻、 1047頁 （1996年） 等に記載 の方法、 あるいはこれらに準ずる方法によって製造することができる。
(工程 2)
本工程では、 化合物 （VIII) を還元反応に付すことにより、 化合物 （II— 2) を製造する。
本反応は、 常法に従い、 還元剤の存在下、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒 中で行われる。
還元剤としては、例えば水素化ほう素ナトリゥム、水素化ほう素リチウム、 水素化リチウムアルミニウム、 水素化ジイソブチルアルミニウムなどが挙げ られる。
還元剤の使用量は、 化合物 （VIII) に対し、 好ましくは約 0. 5〜約 10 モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えばベンゼン、 トルエン、 キ シレンなどの芳香族炭化水素類；クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどのハロ ゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテルな どのェ一テル類；水、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノールなどのァ ルコール類などが挙げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用い てもよい。
反応温度は、 通常、 約一 50〜約 150 °C、 好ましくは約— 10〜約 10 0 である。
反応時間は、 通常、 約 0. 5〜約 20時間である。 このようにして得られる化合物 （II一 2) は、 公知の分離精製手段、 例え ば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーな どにより単離精製することができる。
また、 化合物 （II一 2) を単離せずに、 化合物 （II一 2) を含む反応混合 物をそのまま、 次の工程 3の原料として用いてもよい。
(工程 3)
本工程では、 化合物 （II一 2) とハロゲン化剤あるいはスルホニル化剤と を反応させて、 化合物 （II一 3) を製造する。
ハロゲン化剤としては、 例えば塩酸、 塩化チォニル、 三臭化リン等が用い られ、この場合、 Z ' がハロゲン原子（例えば塩素、臭素）である化合物（Π-3) が得られる。
ハロゲン化剤の使用量は、 化合物 （II- 2) に対して、 通常約 1〜約 10モ ル当量である。
本反応は、例えばベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロ フラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテルなどのエーテル類等の溶媒中、 約一 20〜約 100 °Cで約 0. 5〜約 24時間かけて行われる。 また、 過剰のハ ロゲン化剤を溶媒として用いてもよい。
スルホニル化剤としては、 例えば塩化メタンスルホニル、 塩化ベンゼンス ルホニル、 塩化 p—トルエンスルホニル等が用いられ、 この場合、 Z' がー OS02R14 (R14は前記と同意義を示す） （例えばメタンスルホ二ルォキ シ、塩化 P—トルエンスルホニルォキシ）である化合物 (II-3)が得られる。 スルホニル化剤の使用量は、 化合物 （Π- 2) に対して、 通常約 1〜約 10 モル当量である。
本反応は、例えばベンゼン、 トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどの八口ゲン化炭化水素類；テトラヒドロ フラン、 ジォキサン、 ジェチルェ一テルなどのエーテル類；酢酸ェチルなど のエステル類等の溶媒中、 塩基の存在下に約一 20〜約 100°Cで、 約 0. 5〜約 24時間かけて行われる。 塩基としては、 例えばトリェチルァミン、 N—メチルモルホリンなどのァ ミン類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力 リゥムなどのアル力リ金属塩等が挙げられる。
塩基の使用量は、 化合物 （I I- 2) に対して、 通常約 1〜約 1 0モル当量で ある。
このようにして得られる化合物 （I I-3) は、 公知の分離精製手段、 例えば 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなど により単離精製することができる。 前記の各反応において、 原料化合物が置換基としてアミノ基、 カルポキシ ル基、 水酸基、 力ルポ二ル基を有する場合、 これらの基にペプチド化学など で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、 反応後に必要 に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
ァミノ基の保護基としては、 前記 R 5として例示したものが挙げられる。 力ルポキシル基の保護基としては、 例えば、 Cト 6アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 t e r t—ブチルなど） 、 C 7 _ ^ァラルキル (例、 ベンジルなど) 、 フエニル、 トリチル、 シリル (例、 ト リメチルシリル、 トリエチルシリル、 ジメチルフエニルシリル、 t e r t - ブチルジメチルシリル、 t e r t -ブチルジェチルシリルなど) 、 C 2一 6アル ケニル （例、 1—ァリルなど） などが挙げられる。 これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 6アルコ キシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシなど） またはニトロなどで置換 されていてもよい。
水酸基の保護基としては、 前記 R 4として例示したものが挙げられる。 カルポニル基の保護基としては、 例えば、 環状ァセタール （例、 1， 3— ジォキサンなど) 、 非環状ァセタール (例、 ジー C i _ 6アルキルァセタールな ど） などが挙げられる。
また、 これらの保護基の除去方法は、 自体公知の方法、 例えば、 プロテク ティブ グループス イン オーガニック シンセシス (Protec t ive Groups in Organi c Synthes i s) , John Wi ley and Sons 刊 （1 9 8 0 ) に記載の方 法などに準じて行えばよい。 例えば、 酸、 塩基、 紫外光、 ヒドラジン、 フエ ニルヒドラジン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、 テトラブチル アンモニゥムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハラィド（例、 トリメチルシリルョージド、 トリメチルシリルプロミドなど） などを使用す る方法、 還元法などが用いられる。 化合物 （I ) が、 光学異性体、 立体異性体、 位置異性体、 回転異性体を含 有する場合には、 これらも化合物 （I ) として含有されるとともに、 自体公 知の合成手法、 分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。 例 えば、 化合物 （I ) に光学異性体が存在する場合には、 該化合物から分割さ れた光学異性体も化合物 （I ) に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。 具体的には、 光学活性な合成中間体を用いる、 または、 最終物のラセミ体を常法に従って 光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、 自体公知の方法、 例えば、 分別再結晶法、 キラルカ ラム法、 ジァステレオマー法等が用いられる。
1 ) 分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物 (例えば、 (+) 一マンデル酸、 (_) 一マ ンデル酸、 （+ ) —酒石酸、 （一） 一酒石酸、 （+ ) — 1—フエネチルアミ ン、 （一） - 1ーフエネチルァミン、 シンコニン、 （一） 一シンコニジン、 ブルシンなど） と塩を形成させ、 これを分別再結晶法によって分離し、 所望 により、 中和工程を経てフリ一の光学異性体を得る方法。
2 ) キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム （キラルカラム） にかけ て分離する方法。 例えば液体クロマトグラフィの場合、 E NAN T I O—〇 VM ( ] ソ一社製） あるいは、 ダイセル社製 C H I RALシリーズなど のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、 水、 種々の緩衝液 （例、 リ ン酸緩衝液） 、 有機溶媒（例、 エタノール、 メタノール、 イソプロパノール、 ァセトニ卜リル、 トリフルォロ酢酸、 ジェチルァミンなど） を単独あるいは 混合した溶液として展開させることにより、 光学異性体を分離する。 また、 例えばガスクロマトグラフィーの場合、 CP— Ch i r a s i l—DeX CB (ジーエルサイエンス社製） などのキラルカラムを使用して分離する。
3) ジァステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジァステレオマ一 の混合物とし、 これを通常の分離手段 （例えば、 分別再結晶、 クロマトダラ フィ一法等） などを経て単一物質とした後、 加水分解反応などの化学的な処 理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。 例えば、 化合物 （I) が分子内にヒドロキシまたは 1, 2級ァミノを有する 場合、 該化合物と光学活性な有機酸 （例えば、 MTPA 〔0；—メトキシー α 一 （トリフルォロメチル） フエニル酢酸〕 、 （一） ーメントキシ酢酸等） な どとを縮合反応に付すことにより、 それぞれエステル体またはアミド体のジ ァステレオマ一が得られる。 一方、 化合物 （I) がカルボン酸基を有する場 合、 該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すこ とにより、 それぞれアミド体またはエステル体のジァステレオマーが得られ る。 分離されたジァステレオマ一は、 酸加水分解あるいは塩基性加水分解反 応に付すことにより、 元の化合物の光学異性体に変換される。 以下に、 試験例、 参考例、 実施例および製剤例を挙げて本発明をさらに詳 細に説明するが、 本発明はこれらにより限定されるものではない。
以下の参考例および実施例において、 ％は特記しない限り重量パーセント を示す。 また、 室温とは、 1〜30°Cの温度を示す。
試験例中、 化合物 Aとは、 5— [4一 [2- (5—メチルー 2—フエニル 一 4ーォキサゾリル) エトキシ] ベンジル] -2, 4一チアゾリジンジオン を、 [¾]—化合物 Aとは、 ¾で標識された化合物 Aをそれぞれ示す。 該化合 物 Aは、 P PARTに結合し、 P PARァを活性化する化合物である。
本願明細書の配列表の配列番号は、 以下の配列を示す。
〔配列番号： 1〕 参考例 1 aで用いられるプライマー XR A- Uの塩基配列を示す。
〔配列番号： 2〕
参考例 l aで用いられるプライマー XRA-Lの塩基配列を示す。
〔配列番号： 3〕
参考例 2 aで用いられる P P R E - Uの塩基配列を示す。
〔配列番号： 4〕
参考例 2 aで用いられる P PRE- Lの塩基配列を示す。
〔配列番号： 5〕
参考例 2 aで用いられるプライマ一 TK-Uの塩基配列を示す。
〔配列番号： 6〕
参考例 2 aで用いられるプライマー TK-Lの塩基配列を示す。
〔配列番号： 7〕
参考例 3 aで用いられるプライマー P AG- Uの塩基配列を示す。
〔配列番号： 8〕
参考例 3 aで用いられるプライマー PAG- Lの塩基配列を示す。 実施例
試験例 1 ヒト 1 結合活性測定
参考例 1で調製した 1.5wg/ml の全長 hPPARTl を含む細胞抽出液、 20nM [¾]—化合物 A(16Ci/塵 ol) (アマシャムフアルマシア) 及び被験化合物を TEGM buffer中、 4 で 16時間反応させた。 反応液に、 140 1のデキストラ ン（アマシャムフアルマシア）とゼラチン（シグマ）でコートした活性炭（シグ マ）を添加し、 4°Cで 10分放置後、 910xgで 10分間、遠心分離した。遠心分離 後、 30 1の上清の放射活性を Topcount (Packard)で測定した。
被験化合物の結合阻害活性は、 20nM [ ]—化合物 Aのみ添加した測定値を 100%、 20nM [¾]一化合物 Aと ίΟΟ^Μ化合物 Aを同時に添加した測定値を 0% とした百分率で算出した。 さらに、 化合物濃度と百分率の値を PRISM3.0 (グ ラフパッド社）を用いて解析することにより、被験化合物の IC5。値を算出した。 結果を [表 1] に示す。 [表 1] 被検化合物 I c50
(実施例番号）
1 0. 034
このように、 本発明化合物は、 優れた P PARァ結合活性を有する。
試験例 1 ヒト PPARァアン夕ゴニストアツセィによる化合物評価
参考例 2でトランスフエクシヨンした細胞を回収し、 0.1%の BS A (脂肪酸不 含） （和光純薬） を含む DMEM培地 （日研生物医学研究所） に懸濁後、 96well white plate (コ一ニング社） の各ゥエルへ 8.8xl03個の細胞を 60 1づっ播 種した。 続いて、 各ゥエルへ、 被験化合物 20 1及び終濃度 ΙΟηΜの化合物 A
(刺激剤として使用） 20^ 1を添加し、 37°C 5% C02条件下で 48時間培養し た。 96well white plate (コ一ニング社） より培地を除去後、 ピツカジーン LT7.5 (和光純薬) を 40 xl添加し、 撹拌後、 1420 ARVO Multi label Counter
(Wallac社） を用いて、 ルシフェラーゼ活性を測定した。
10 化合物 Aのルシフェラーゼ活性を 100%、化合物 A無添加の場合のルシ フェラ一ゼ活性を 0%とした百分率で算出し、 化合物濃度と百分率の値を PRISM3.0 (グラフパッド社）を用いて解析することにより、被検化合物の I C5。 値を算出した。 結果を [表 2] に示す。
2] 被検化合物 I c50
(実施例番号）
1 0. 15
このように、 本発明化合物は、 優れた PPARr— RXRa ヘテロ: 体アンタゴニス卜活性を有する。 参考例 l a (ヒト RXR ひ遺伝子のクロ一ニング）
ヒト RXR ひ遺伝子のクロ一ニングは、腎臓 c DNA (東洋紡製、商品名 QUICK- Clone cDNA) を铸型とし、 マンゲルスドルフ · ディー ' ジエイ (Mangelsdorf, D. J.) らが報告 [ネイチヤー （Nature) 、 1 9 9 0年、 3 45 (6 2 7 2) 巻、 224- 2 2 9頁] している RXR 遺伝子の塩基配 列を参考に作製したプライマ一セット
XRA-U： 5'-TTA GAA TTC GAC ATG GAC ACC AAA CAT TTC CTG-3' (配列番号： 1)
XRA-L： 5'-CCC CTC GAG CTA AGT CAT TTG GTG CGG CGC CTC-3' (配列番号： 2)
を用いた PC R法により行った。
PCR反応は、 AmpliWax PCR Gem 1 0 0 (宝酒造製） を用いたホット ·ス タート （Hot Start) 法で行った。 まず、 1 O XLA PCR Buffer 2 \, 2. 5 mM d NTP溶液 3 (i 1 2. Mプライマー溶液各 2. 5 l、滅 菌蒸留水 1 0 l を混合して下層混液とした。 また、 铸型としてヒト腎臓 c DNA (1 ng/ml) を 1 jul、 1 O XLA PCR Buffer 3 2. 5 m M (1 ^^丁？溶液1 、 TaKaRa LA Taq DNA polymerase (宝酒造製） 0. 5 K 滅菌蒸留水 24. 5 ill を混合して上層混液とした。
上記した下層混液に Amp li Wax PCR Gem 1 00 (宝酒造製） を 1個添加し、 7 0 で 5分間、 氷中で 5分間処理後、 上層混液を加え PC Rの反応液を調 製した。 反応液の入ったチューブをサ一マルサイクラ一 (パーキンエルマ一 社製、 米国） にセットした後、 9 5°Cで 2分間処理した。 さらに、 9 5°Cで 1 5秒間、 6 8°Cで 2分間のサイクルを 3 5回繰り返した後、 7 2 で 8分 間処理した。
得られた PC R産物をァガロースゲル （1 %) 電気泳動し、 RXR α遺伝 子を含む 1. 4 kb の DNA断片をゲルから回収した後、 p T 7 Blue— T vector (宝酒造製） に揷入し、 プラスミド p TBT— h RXR を得た。 参考例 2 a (レポータープラスミドの作製）
ァシル CoAォキシダ一ゼの P PAR応答性エレメント （PPRE) を含む DNA断片は、 以下の 5'末端リン酸化合成 DNAを用いて作製した。
PPRE-U： 5'-pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAG-3' (配列番号： 3) PPRE-L： 5'-pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-3' (配列番号： 4) まず、 PPRE— U、 P PRE— Lをアニーリングした後、 プラスミド pBlueScript SK +の Sail 部位に挿入した。 挿入断片の塩基配列を決定す ることにより、 P PREが 4個タンデムに連結したプラスミド p BSS— P PRE 4を選択した。
HS V チミジン 'キナーゼ 'ミニマム 'プロモーター （Thymidine kinase minimum promoter) (TKプロモータ一） 領域のクロ一ニングは、 p RL— Τ K vector [プロメガ （Promega) 社製、 米国] を铸型とし、 ルツコゥ ·ビ一 (Luckow, B) らが報告 [ヌクレイック ·ァシッズ ·リサーチ （Nucleic Acids Res.) 1987年、 15 (13)巻、 5490頁] しているチミジン ·キナーゼ（Thymidine kinase) 遺伝子のプロモ一ター領域の塩基配列を参考に作製したプライマ一 セッ
TK-U： 5'-CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3' (配列番号： 5)
T -L： 5 ' -TCACCATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC-3 ' (配列番号： 6)
を用いた PC R法により行った。
PCR反応は、 pliWax PCR Gem 100 (宝酒造製） を用いたホット ·ス 夕一ト （Hot Start) 法で行った。 まず、 10XLA PCR Buffer 2 2.5 mM d NT P溶液 3 12.5 Mプライマー溶液各 2. 5 l、滅 菌蒸留水 10 μΛを混合して下層混液とした。 また、 铸型として p RL— Τ K vector [プロメガ （Promega) 社製、 米国] を 1 xl、 10 XL A PCR Buffer 3 fi 2.5 mM dNTP溶液l 1、 TaKaRa LA Taq DNA olymerase (宝酒造製） 0.5 UL 滅菌蒸留水 24.5 ιι\を混合して上層混液とした。 上記した下層混液に Amp li Wax PCR Gem 100 (宝酒造製） を 1個添加し、 70°Cで 5分間、 氷中で 5分間処理後、 上層混液を加え PCRの反応液を調 製した。 反応液の入ったチューブをサーマルサイクラ一 （パーキンエルマ一 社製、 米国） にセットした後、 95°Cで 2分間処理した。 さらに、 95°Cで 1 5秒間、 68 °Cで 2分間のサイクルを 35回繰り返した後、 72 °Cで 8分 間処理した。
得られた PC R産物をァガロースゲル （1 %) 電気泳動し、 TKプロモー ターを含む 140 b の DNA断片をゲルから回収した後、 p T7 Blue-T vector (宝酒造製） に揷入した。 このプラスミドから制限酵素 Bglllと Ncol で切断することにより得た TKプロモータ一を含む断片をプラスミド p GL 3 -Basic vector [プロメガ （Promega) 社製、 米国] の Bglll— Ncol断片と 連結してプラスミド P GL3—TKを作製した。
得られたプラスミド P GL 3— TKの Nhel— Xhol 断片 4.9 kbとプラス ミド p BSS— PPRE4の Nhel— Xhol 断片 200 b を連結することによ り、 プラスミド p GL 3— 4ERPP— TKを作製した。
このプラスミド GL 3— 4ERPP— TKを BamHI (宝酒造製） で切断 した後、 T4DNAポリメラーゼ （宝酒造製） 処理により末端平滑化して D NA断片を得た。
一方、 p GFP— C 1 (東洋紡製） を Bsu 36 I (NEB) で切断した後、 T4DNAポリメラーゼ （宝酒造製） 処理により末端平滑化し、 1.6 kbの DN A断片を得た。
両 DNA断片を連結することにより、 レポータープラスミド pGL3— 4
ERPP-TK neo を構築した。
参考例 3 a (ヒト P PARァ遺伝子のクローニング）
ヒト P PAR ァ遺伝子のクローニングは、心臓 cDNA (東洋紡製、商品 名： QUICK- Clone cDNA) を铸型とし、 グリーン （Greene) らが報告 [ジーン- エクスプレッション （Gene Expr.；) 、 1995年、 4 (4一 5) 巻、 281
-299頁] している P PAR r遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライ マーセッ卜
PAG-U： 5'-GTG GGT ACC GAA ATG ACC ATG GTT GAC ACA GAG- 3' (配列番号： 7)
PAG-L： 5'-GGG GTC GAC CAG GAC TCT CTG CTA GTA C GTC-3' (配列番号：
8) - を用いた PC R法により行った。
PCR反応は、 AmpliWax PCR Gera 100 (宝酒造製） を用いたホッ卜 ·ス タート （Hot Start) 法で行った。 まず、 10XLA PCR Buffer 2 1、 2.5 mM d NT P溶液 3 1、 1 .5 Mプライマ一溶液各 2.5 1、滅 菌蒸留水 10 μΛ を混合して下層混液とした。 また、 铸型としてヒト心臓 c DNA (1 ng/ml) を 1 1、 10 XLA PGR Buffer 3 μΛ、 2.5 m M (1^[丁？溶液1 ^1、 TaKaRa LA Taq DNA polymerase (宝酒造製） 0.5 滅菌蒸留水 24.5 ill を混合して上層混液とした。
上記した下層混液に AmpliWax PCR Gem 100 (宝酒造製） を 1個添加し、 70°Cで 5分間、 氷中で 5分間処理後、 上層混液を加え PCRの反応液を調 製した。 反応液の入ったチューブをサ一マルサイクラ一 (パーキンエルマ一 社製、 米国） にセットした後、 95°Cで 2分間処理した。 さらに、 95°Cで 1 5秒間、 68 で 2分間のサイクルを 35回繰り返した後、 72°Cで 8分 間処理した。
得られた PC R産物をァガロースゲル（1%) 電気泳動し、 PPARァ遺 伝子を含む 1.4 kb の DNA断片をゲルから回収した後、 p T 7 Blue - T vector (宝酒造製） に挿入し、 プラスミド pTBT— h PPAR r を得た。 参考例 1 C0S-1細胞によるヒト PPARTI タンパク質の調製
150cm2 tissue culture flask (コ一ニング社） に COS - 1細胞を 5xl06個播 種し、 37°C 5% C02条件下で 24時間培養した。 トランスフエクシヨンはリポ フエクトァミン （GIBC0BRL) を用いて行った。 すなわち、 125 Iのリポフエ クトァミン、 100 xlの PLUS Reagent, の hPPARァ発現プラスミド （参 考例 3 aで得られたプラスミド pTBT—h PPAR ァ）を opti - MEM(GIBC0 BRL) に混合してトランスフエクション混合液を作製した。 CQS-1細胞に 25ml のトランスフエクシヨン混合液を添加し、 37°C、 5% C02条件下で 3時間培養 した。 次いで、 活性炭（シグマ）で処理した 10%FCSを含む DMEM培地 （日研生 物医学研究所） を 25ml添加し、 さらに、 37°C、 5% C02条件下で培養した。 24時間後、 活性炭で処理した FCSを含む MEM培地 （日研生物医学研究所） 50mlで置換し、 さらに、 37°C、 5% C02条件下で培養した。 48時間後、 トラ ンスフエクシヨンした細胞を回収し、 TEG buffer (10 mM Tris-HCl (pH 7.2), 50 mM EDTA, 10% glycerol)で洗浄した。 細胞は 1 ml TEGM buffer (10 mM Tris-HCl (pH 7.2) , 1 mM EDTA, 10% glycerol, 7 l/100ml jS-mercaptoethanol, 10 mM Na molybdate, 1 mM dithiothreitol, 2 tablets/lOOml Protease inhibitor Cocktail tablets (Boehringer Mannheim))に懸濁し、 細胞溶解の ために、 液体窒素で凍結し、 氷上で融解した。 細胞の細片を取り除くため、 抽出液は 228,000xg、 4°Cで、 20 min遠心分離し、 上清を使用するまで- 80°C で保存した。
参考例 2 ヒト PPARァ、 RXRo;発現用プラスミドおよびレポ一夕一プラスミド の COS 1細胞への共導入
150cm2 tissue culture flask (コ一二ング社） に COS- 1細胞を 5χί06個播 種し、 37°C 5% C02条件下で 24時間培養した。 卜ランスフエクシヨンはリボ フエクトァミン （GIBC0BRL) を用いて行った。 すなわち、 125 zlのリポフエ クトァミン、 100 1 の PLUS Reagent, hPPARr発現プラスミド （参考例 3 a で得られたプラスミド p TBT— h PPARァ）および hRXRo!発現プラスミ ド （参考例 1 aで得られたプラスミド p TBT— h RXR ) を各 2.5 g、 レポ一夕一プラスミド （参考例 2 aで得られたレポ一夕一プラスミド p GL 3 -4ERP P-TK neo)を 5^g, RL-Tk(Pr omega)を 5 、 opti-MEM(GIBCO BRL) に混合してトランスフエクション混合液を作製した。 COS- 1細胞に 25ml のトランスフエクシヨン混合液を添加し、 37°C、 5% C02条件下で 3時間培養 した。 次いで、 0.1%の BSA (脂肪酸不含） （和光純薬） を含む DMEM培地 （日研 生物医学研究所） を 25ml添加し、 さらに、 37°C、 5% C02条件下で 24時間培 養した。
参考例 3
4— [ (4一クロロメチル一2—メトキシフエノキシ） メチル ]—2— （2—フリ ル） 一 5—メチルォキサゾ一ル （1.47 g) 、 3—（3—フエ二ルー 1 H—ピラゾ 一ルー 4一ィル）プロピオン酸ェチル（0.90 g) と Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (50mL) の混合物に水素化ナトリウム （60%、 油性、 0.16 g) を室温で加 えた。 反応混合物を室温で 4時間かき混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 濃縮して得られた残留物をシ 付し、 酢酸ェチルーへキサン （1： 2, v/v) 溶出部から、 3— [1— (4— { [2 一（2—フリル）一 5—メチルー 4一ォキサゾリル]メ卜キシ }_3—メトキシベン ジル）一 3—フエ二ルー 1 H—ピラゾ一ルー 4—ィル] プロピオン酸ェチルを無 色油状物として得た （1.90g、 収率 95%) 。
'H-NMR (CDC13) δ： 1.18 (3Η, t， J-7.2 Hz), 2.41 (3H, s)， 2.52 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.95 (2H, t， J=7.4 Hz), 3.83 (3H, s)， 4.07 (2H， q， J=7.2 Hz), 5.05 (2H, s)， 5.23 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J=3.6, 1.8 Hz), 6.79-6.83 (2H, m), 7.95-7.02 (2H, m), 7.20-7.46 (4H, m), 7.53-7.54 (1H, m), 7.61-7.66 (2H, m)。
参考例 4
3 - [1一（4一 { [2— (2—フリル）一 5—メチルー 4一才キサゾリル] メトキシ} 一 3—メ卜キシベンジル)—3—フエ二ルー 1 H—ピラゾール— 4一ィル]プロピ オン酸ェチル （1.90 g) 、 テトラヒドロフラン （7 mL) 、 及びエタノール (7mL)の混合物に、 1規定^酸化ナトリウム水溶液（7mL)を加え、 50 で 1時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 (7 mL) と水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 濃縮して 3— [1一（4一 { [2—（2—フリル）ー5—メチル—4—ォキサゾリ ル] メトキシ}— 3—メトキシベンジル）一3—フエ二ルー 1 H—ピラゾールー 4 一ィル]プロピオン酸の結晶を得た （1.50 g、 収率 83%) 。 酢酸ェチルーへ キサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 125〜126°C
参考例 5
4一 [ (4一クロロメチルー 2—メトキシフエノキシ） メチル]一 2— (2—フリ ル） 一 5—メチルォキサゾール (11.48 g) 、 3—フエ二ルー 1 H—ピラゾール 一 4一力ルボン酸ェチル（4.95 g)、無水炭酸カリウム （3.48 g)および Ν,Ν- ジメチルホルムアミド （100 mL) の混合物を 90でで 15時間かき混ぜた。 反 応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 2, v/v) 溶出 部から、 1一（4一 { [2—（2—フリル）— 5—メチルー 4一才キサゾリル] メトキ シ}一 3—メトキシベンジル）— 3—フエ二ルー 1 H—ピラゾ一ル— 4一力ルボン 酸ェチルの結晶を得た。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色プリズム 晶を得た （6. 47g、 収率 55D 。 融点 1 23〜124 。
参考例 6
1一（4— { [2—（2—フリル）— 5—メチル _ 4一ォキサゾリル] メトキシ}— 3 —メトキシベンジル）一 3—フエ二ルー 1 H—ピラゾールー 4一力ルボン酸ェチ ル （6. 28 g ) のテトラヒドロフラン （100 mL ) 溶液に、 0 °Cで水素化リチ ゥムアルミニウム （0. 46 g ) を加えた後、 室温で 2時間かき混ぜた。 反応混 合物に硫酸ナトリウム， 1 0水和物（3. 93 g ) を加え、 室温で 30分かき混ぜ た。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 沈殿物をろ過により除ました後、 ろ 液を濃縮した。 得られた結晶をろ取し、 [1一（4一 { [2— (2—フリル）一 5—メ チルー 4ーォキサゾリル]メトキシ}一 3—メトキシベンジル）一3—フエ二ルー 1 H—ピラゾールー 4—ィル]メタノ一ルを得た（5. 61 g、 収率 98%)。 酢酸ェ チルーへキサンから再結晶した。 融点 125〜126 。
参考例 7
[1一（4一 { [2— (2—フリル）一 5—メチルー 4一才キサゾリル] メトキシ}— .3 —メトキシベンジル）—3—フエ二ルー 1 H—ピラゾールー 4 Γル]メタノー ル（3. 0 g )、活性二酸化マンガン（10. 0 g )およびテトラヒドロフラン（100 m l ) の混合物を室温で 3 日間かき混ぜた。 二酸化マンガンをろ過により除 去した後、 ろ液を濃縮して得られた結晶をろ取し、 1 _ [4一 [ [2— (2—フリ ル）一 5—メチルー 4一才キサゾリル] メトキシ] 一 3—メトキシベンジル] —3 一フエ二ルー 1 H _ピラゾ一ルー 4 _力ルポアルデヒドを得た（2. 62 g、 収率 87%)。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶した。 融点 106〜107°C。
参考例 8
チォプロピオンアミド（3 . 0 g)、 1， 3—ジクロロー 2—プロパノン（4 . 7 0 g )およびエタノール（5 0 mL)の混合物を 1. 5時間加熱還流した。 反応 混合物を濃縮し、 残留物に酢酸ェチルを加えた。 混合物を飽和重曹水および 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 得ら れた残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へ キサン （1 : 6， v/v) 溶出部から、 4一クロロメチル— 2—ェチルチアゾ ールを褐色油状物として得た （4. 87 g、 収率 90%) 。
'H-NMR (CDC13) 6： 1.40 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.04 (2H, q, 1=1.2 Hz), 4.67 (2H, s), 7.16 (1H, s)。
参考例 9
4一クロロメチルー 2—ェチルチアゾール（4. 87 g)、 トリフエニルホス フィン（7. 89 g)と、 ァセトニトリル（1 0 OmL)の混合物を 15時間加熱 還流した。反応混合物を濃縮後、析出した結晶をジェチルエーテルで洗浄し、 [(2-ェチル—4—チアゾリル）メチル]トリフエニルホスホニゥムクロリドを 無色結晶（10. 02 g、 収率 79%)として得た。 ァセトニトリルージェチ ルェ一テルから再結晶した。 融点 222〜22 3 ：。 実施例 1
3-[1-(4-{ [2—（2—フリル）— 5—メチルー 4一才キサゾリル] メトキシ} _3—メトキシベンジル）一 3—フエニル一 1 H—ピラゾールー 4—ィル]プロ ピオン酸 (0.60 g)のテトラヒドロフラン溶液 （80 mL) に、 4一メチルモル ホリン（0.16 g)とクロ口炭酸イソブチル（0.23 g)を順次、 0 で加えた。 反 応混合物を室温で 1時間かき混ぜ、 不溶物をろ取して除き、 ろ液をヒドラジ ン一水和物（0.30 g)とテトラヒドロフラン（20 mL)の混合物に 0°Cで滴下し た。 反応混合物を室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈 し、 飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 得られる残留物、 オルト酪酸トリメチル (0.54 g)、 メタンスルホン酸（0.02 g)と 1、 4一ジォキサン（50 mL)の混合 物を litreで 1時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に酢酸ェチルを 加え、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、 酢酸エヂルーへキサン （1 :4, vZv)溶出部から、 2— {2— [1— (4— {[2 _ (2—フリル）一 5—メチルー 4一才キサゾリル]メトキシ}一 3—メトキシベン ジル）一 3—フエニル— 1H—ビラゾ—ルー 4—ィル]ェチル }一 5—プロピル一 1,3, 4—ォキサジァゾールの結晶を得た （0.49g、 収率 70%)。酢酸ェチルーへ キサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 123〜124
実施例 2
1— (4一 { [2— (2—フリル）— 5—メチル—4ーォキサゾリル] メトキシ}一 3 ーメトキシベンジル）一 3—フエ二ルー 1 H—ピラゾール—4一力ルポアルデヒ ド （0.70 g) 、 メチレンジホスホン酸テトラェチル（0.49 g) と Ν,Ν-ジメチ ルホルムアミド （30mL) の混合物に水素化ナトリウム （60%、 油性、 0.07 g) を室温で加えた。 反応混合物を室温で 2日間かき混ぜた。 反応混合物に水 を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （5 : 1， v/v) 溶出部から、 (E) 一 2— [1一（4一 (2—フリル）一5—メチル一4一才キサゾリル]メト キシ }一 3—メトキシベンジル）一 3—フエ二ルー 1 H—ピラゾール一 4一ィル] ェテニルホスホン酸ジェチルを無色油状物として得た（0.52 g、収率 57%)。 Ή-NMR (CDC13) δ： 1.31 (6Η, t, J=7.0 Hz), 2.42 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.05 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.09 (2H, q, J-7.0 Hz), 5.06 (2H, s), 5.26 (2H, s), 5.86 (1H, dd， J=18.6, 17.6 Hz), 6.52 (1H, dd, J=3.4, 1.8Hz)， 6.84-7.07 (4H, m), 7.32-7.59 (8H, m)。
実施例 3
3— [1一（{6— [(5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル）メトキシ] -3 一ピリジル }メチル）一 3—フエ二ルー 1 H—ピラゾールー 4一ィル]プロピオン 酸（0.40 g)のテトラヒドロフラン溶液 (50 mL) に、 4一メチルモルホリン (0.11 g)とクロ口炭酸イソブチル (0.15 g)を順次、 0°Cで加えた。 反応混合 物を 0°Cで 1時間かき混ぜ、不溶物をろ取して除き、ろ液をヒドラジン一水和 物（0.21 g)とテ卜ラヒドロフラン（30mL)の混合物に 0 で滴下した。 反応 混合物を 0 で 1時間かき混ぜた。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、飽和塩 化アンモニゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗净し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 濃縮した。 得られる残留物、 オルト酪酸トリメチル (0.36 g)、 メタ ンスルホン酸（0.015 g)とテトラヒドロフラン（50mL)の混合物を 1.5時間 加熱還流した。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 飽和重曹水、 飽和食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、酢酸ェチルーメタノール (50： 1， vZv) 溶出部から、 2— [(5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） メトキシ ]ー5— （{3—フエ二ルー 4一 [2—（5—プロピル一 1,3,4—ォキサジァ ゾール一 2一ィル)ェチル]一 1 H—ピラゾールー 1—ィル }メチル） ピリジンを 無色油状物として得た （0.31g、 収率 69%) 。
NMR(CDC13) δ： 0.97 (3H， t， J=7.4 Hz), 1.63-1.84 (2H， m)， 2.48 (3H， s)， 2.73 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.97-3.17 (4H, m), 5.22 (2H, s), 5.30 (2H, s), 6.81 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.29-7.62 (10H, m), 7.99-8.04 (2H, m), 8.13 (1H, d, J=1.8 ^z)。 '
実施例 4
1一（4— {[2 -（2 -フリル）一 5ーメチルー 4一ォキサゾリル]メトキシ} — 3—メトキシベンジル） ― 3—フエ二ルー 1H—ピラゾールー 4一力ルポ アルデヒド （1. 16 g) 、 [(2-ェチルー 4一チアゾリル）メチル]トリフエ ニルホスホニゥムクロリド （1. 61 g) 、 無水炭酸カリウム （0. 53 g) および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （30mL) の混合物を室温で 15時間か き混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルーへキサン (2 ： 3から 3 :2， v/v) で溶出し、 4一 {[4- ( {4-[ (Z) 一 2— (2 - 工チルー 4一チアゾリル) ェテニル]一 3—フエ二ルー 1 H—ピラゾールー 1 ーィル } メチル） 一 2—メトキシフエノキシ]メチル } 一 2—（2—フリル）— 5—メチルォキサゾ一ルを無色油状物として得た（0. 08 g、収率 6%)。 Ήー丽 R (CDC13) 5 :1.33 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.41 (3H, s)， 2.92 (2H, q， J=7.6 Hz), 3.83 (3H, s), 5.05 (2H, m), 5.27 (2H, s), 6.37 (1H, d, J=12.4 Hz), 6.45 (1H， d, J=12.4Hz), 6.51-6.54 (1H, m), 6.80-6.88 (2H， m), 6.95-7.03 (3H, m), 7.34-7.46 (4H, m), 7.53-7.54 (1H， m)， 7.66-7.69 (2H， m)， 8.25 (1H, s)。 また、 続いて得られる溶出部から 4一 {[4— ( {4-[ (E) -2- (2 ーェチルー 4一チアゾリル） ェテニル]一 3—フエ二ルー 1 H—ピラゾ一ルー 1—ィル } メチル) —2—メトキシフエノキシ]メチル } 一 2—（2—フリル） 一 5 _メチルォキサゾ一ルを無色油状物として得た（1. 19 g、収率 82%)。 'H-NMR (CDC13) 5 :1.38 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.41 (3H, s), 3.01 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.84 (3H， s), 5.06 (2H, s)， 5.28 (2H, s), 6.50-6.54 (1H, m), 6.74 (1H, d, J=15.6 Hz), 6.85-7.06 (5H, m), 7.26-7.54 (6H, m), 7.65-7.69 (2H, m)。
実施例 5
1 - [4 - (5—メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメトキシ） ベ ンジル] 一 3— (2—チェニル) 一 1H—ピラゾールー 4—カルボアルデヒ ド （1. 0 g) 、 [(2-ェチルー 4一チアゾリル）メチル]トリフエニルホスホ ニゥムクロリド（1. 40 g)、無水炭酸カリウム（0. 46 g)および N，N- ジメチルホルムアミド （3 OmL) の混合物を室温で 15時間かき混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン (2： 3から 3 : 2, v/v) で溶出し、 4一 {[4一 ( {4一 [(E) - 2— (2—ェチルー 4一 チアゾリル) ェテニル]— 3—（2—チェニル）一 1H—ピラゾールー 1—ィル } メチル) フエノキシ]メチル } 一 5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾールを無 色油状物として得た。 （0. 95 g、 収率 77%) 。
'H-NMR (CDC13) δ :1.40 (3Η, t, J=7.5 Hz), 2.44 (3H, s), 3.03 (2H, q, J=7.5 Hz), 5.00 (2H， s), 5.26 (2H, s)， 6.75 (1H, d, J=15.9 Hz), 6.90 (1H, s), 7.00-7.12 (3H, m), 7.25-7. 6 (9H, m), 7.99-8.02 (2H, m)。
実施例 6
1 _ [4— (5—メチル— 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリルメトキシ) ベ ンジル] - 3 - (2—チェニル) 一 1 H—ピラゾールー 4—カルポアルデヒ ド （0. 46 g) 、 メチレンジホスホン酸テトラェチル （0. 32 g) および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（2 OmL)の混合物に水素化ナトリウム（ 60 %、 油性、 0. 05 g) を室温で加えた。反応混合物を室温で 2時間かき混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラブィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （4： 1力、ら 9 : 1, v/v) で溶出し、 （Z) - 2 - (1 - {4一 [(5—メチルー 2—フエ二 ルー 4ーォキサゾリル）メトキシ]ベンジル } - 3 - (2—チェニル） - 1 H 一ピラゾ一ルー 4一ィル） ェテニルホスホン酸ジェチルを無色油状物として 得た （0. 05 g、 収率 8%) 。
Ή-NMR (CDC13) δ :1.21 (6Η, t, J=7.2 Hz), 2.43.(3H, s)， 3.90-4.05 (4H, m), 4.97 (2H, s)， 5.26 (2H, s), 5.57 (1H, dd, J=16.8, 14.4 Hz), 6.96-7.45
(11H, m), 7.98-8.03 (2H, m)， 8.49 (1H， s)。
また、 続いて得られる溶出部から （E) -2- (1一 {4— [(5—メチル 一 2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル）メトキシ]ベンジル } - 3 - (2—チェ ニル）一 1 H—ピラゾールー 4—ィル）ェテニルホスホン酸ジェチルを無色油 状物として得た （0. 36 g、 収率 6 1 %) 。
Ή-NMR (CDC13) δ :1.33 (6Η, t, J=7.0 Hz), 2.45 (3H, s), 4.01-4.16 (4H, m), 5.00 (2H, s)， 5.25 (2H, s), 5.89 (1H， dd, J=18.6, 17.4 Hz), 7.01-7.12
(3H, m), 7.25-7.65 (9H, m), 7.99-8.04 (2H, m)0
実施例 Ί
1一 [4一 (5—メチルー 2—フエニル—4 _ォキサゾリルメトキシ） ベ ンジル] —4一フエニルピロ一ルー 3 _力ルポアルデヒド (6 Omg) およ びメチレンビスホスホン酸テトラェチル （46mg) を N，N-ジメチルホルム アミド （6mL) に溶解した。得られる溶液に水素化ナトリウム （60%、 油 性、 6. 5mg) を室温で加え、 16時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、 2規定塩酸で中和後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水洗し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 アセトン一へキサン (1 ： 2, v/v) 溶出部から (E) 一 2— { 1 - [4— (5—メチル—2—フエニル _ 4一ォキサゾリルメトキ シ） ペンジル] 一 4一フエニルピロール一 3ーィル } ェテニルホスホン酸ジ ェチル （56mg、 収率 72%) を無色油状物として得た。
Ή -丽 R(CDC1 3) δ :1.30(6H, t, J=7 Hz), 2.44(3H, s), 3.9-4.15(4H, m), 4.99(4H, s), 5.77(1H, dd, J=20, 17.5 Hz), 6.69(1H, d, J=2 Hz), 6.95-7.55 (14H, m), 7.95-8.1 (2H, m)。
実施例 8
1 - [4- (5—メチルー 2—フエ二ルー 4 _ォキサゾリルメトキシ） ベ ンジル] 一 4 _フエニルピロ一ルー 3—カルボアルデヒド (l O Omg) 、 [ (2—ェチルー 4一チアゾリル) メチル] トリフエニルホスホニゥムクロ リド （140mg) 、 無水炭酸カリウム （47mg) および N，N-ジメチルホ ルムアミド （ 10 m L) の混合物を 100 °Cで 24時間かき混ぜた。反応混合 物を水に注ぎ、 2規定塩酸で中和後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層 を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン (1 ： 4， v/v) 溶出部から 4一 { [4一 ( {3- [ (E) -2- (2—ェチルー 4—チアゾ リル） ェテニル〕 —4一フエニルピロ一ル— 1—ィル } メチル） フエノキシ] メチル } 一 5—メチルー 2 _フエニルォキサゾール (3 Omg、 収率 24%) を無色油状物として得た。
'H-NMR(CDC1 J δ :1.38(3H, t, J=7.5 Hz), 2.44(3H, s)， 3.01 (2H, q, J=7.5 Hz), 4.99 (2H, s), 5.01(2H, s), 6.71 (1H, d, J=2 Hz), 6.73(1H, d, J=16 Hz), 6.8K1H, s), 6.95(1H, d， J=2 Hz), 7.01 (2H, d, J=9 Hz), 7.19(2H, d, J=9 Hz), 7.2-7.55 (9H, m), 7.95-8.1 (2H, m)。 製剤例 1 (カプセルの製造）
1 ) 実施例 1の化合物 30 mg 2 ) 微粉末セルロース 10 mg
3 ) 乳糖 19 mg
4) ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 60 mg
1) 、 2) 、 3) および 4) を混合して、 ゼラチンカプセルに充填する。 製剤例 2 (錠剤の製造）
1 ) 実施例 1の化合物 30 g
2) 乳糖 50 g
3) トウモロコシデンプン 1 5 g 4) カルポキシメチルセルロースカルシウム 44 g 5) ステアリン酸マグネシウム 1
1000錠 計 140 g 1) 、 2) 、 3) の全量および 30 gの 4) を水で練合し、 真空乾燥後、 整粒を行う。 この整粒末に 14 gの 4) および 1 gの 5) を混合し、 打錠機 により打錠する。 このようにして、 1錠あたり実施例 1の化合物 30 mgを含 有する錠剤 1000錠を得る。 産業上の利用可能性
本発明化合物は、 血糖低下作用、 血中脂質低下作用、 血中インスリン低下 作用、 インスリン抵抗性改善作用、 インスリン感受性増強作用およびレチノ イド関連受容体機能調節活性に優れ、 例えば糖尿病 （例、 1型糖尿病、 2型 糖尿病、 妊娠糖尿病等） の予防 ·治療剤；高脂血症 （例、 高トリグリセリド 血症、 高コレステロール血症、 低 HDL血症、 食後高脂血症等） の予防.治 療剤；インスリン抵抗性改善剤；インスリン感受性増強剤；耐糖能不全 [ I GT (Impaired Glucose Tolerance) ] の予防.治療剤；および耐糖能不 全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。

Claims

請求の範囲
1. 一般式
Figure imgf000086_0001
[式中、 R1は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい
Xおよび Yは同一または異なって結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 一 CO—、 — CS―、 一SO—、 一 S〇2—、 -CR3 (OR4) 一、 一 NR5—、 一 CO NR6—またはーNR6CO_ (R 3は水素原子または置換されていてもよ い炭化水素基を、 R4は水素原子または水酸基の保護基を、 R5は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基またはァミノ基の保護基を、 R6は水素原子 または置換されていてもよい炭化水素基を示す） を；
Qは炭素数 1ないし 20の 2価の炭化水素残基を；
環 Aは 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよい芳香環を； nは 1ないし 8の整数を；
環 Bは 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよい含窒素 5員複素環 を；
Wは炭素数 1ないし 20の 2価の炭化水素残基を；
Vは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 — SO—、 一 S02—、 一 NR7—または — N R 7 C O— （R 7は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を 示す） を；
R2は一 PO (OR8) (OR9) (R8および R9は同一または異なって水 素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 また R8および R 9は 結合して置換されていてもよい環を形成していてもよい）、一 COR1Q (R 1Qは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す） 、 置換されて いてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。
ただし、 環 Bは式：— Wa— (C=0)一 Ra (Waは結合手または炭素数 1ないし 20の 2価の炭化水素残基を、 Raは一 0Rb (Rbは水素原子または置換されてい てもよい炭化水素基を示す） または一 NR d (Reおよび Rdは同一または異なつ て水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素 環基、 または置換されていてもよいァシル基を示し、 また Reおよび Rdは結合 して環を形成していてもよい） を示す） で示される置換基を有しない。
また、 Vが結合手であるとき、 R2は—（C=0)— Re (Reは _0Rf (Rfは水素原 子または置換されていてもよい炭化水素基を示す） または— NRgRh (Rgおよび Rhは同一または異なって水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換 されていてもよい複素環基、 または置換されていてもよいァシル基を示し、 また Rgおよび Rhは結合して環を形成していてもよい） を示す） で示される置 換基で置換された炭化水素基でない。 ] で表される化合物またはその塩。
2. Xが結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 一 CO -、 一 CS -、 一 CR3 (O R4) 一または一 NR5— （R3は水素原子または置換されていてもよい炭化 水素基を、 R4は水素原子または水酸基の保護基を、 R5は水素原子、 置換さ れていてもよい炭化水素基またはァミノ基の保護基を示す） ；かつ
Yが結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 —SO—、 一 S02—、 一 NR6—、 一 C ONR6—または— NR6CO— (R 6は水素原子または置換されていてもよ い炭化水素基を示す） である請求項 1記載の化合物。
3. R 1が置換されていてもよい複素環基である請求項 1記載の化合物。
4. Xが結合手である請求項 1記載の化合物。
5. Yが酸素原子である請求項 1記載の化合物。
6. 環 Bがさらに有していてもよい置換基が炭化水素基である請求項 1記 載の化合物。
7. 炭化水素基が炭素数 1ないし 10のアルキル基、炭素数 7ないし 13の ァラルキル基または炭素数 6ないし 14のァリ一ル基である請求項 6記載の 化合物。
8. Vが結合手である請求項 1記載の化合物。
9. R2がー PO (OR8) (OR9) (R8および R9は同一または異なつ て水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、また R 8および R 9は結合して置換されていてもよい環を形成していてもよい） 、 一 COR10 (R 1 Qは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す） または置 換されていてもよい複素環基である請求項 1記載の化合物。
1 0 . 請求項 1記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
1 1 . 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含 有してなる医薬組成物。
1 2 . 糖尿病の予防 ·治療剤である請求項 1 1記載の医薬組成物。
1 3 . 高脂血症の予防 ·治療剤である請求項 1 1記載の医薬組成物。
1 4. 耐糖能不全の予防 ·治療剤である請求項 1 1記載の医薬組成物。
1 5 . 肥満の予防 ·治療剤である請求項 1 1記載の医薬組成物。
1 6 . 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含 有してなるレチノィド関連受容体機能調節剤。
1 7 . ペルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体リガンドである請求項 1 6記 載の剤。
1 8 . レチノィド X受容体リガンドである請求項 1 6記載の剤。
1 9 . 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含 有してなるィンスリン抵抗性改善剤。
2 0 . 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺 乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の治療方法。
2 1 . 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺 乳動物に投与することを特徴とする、 該哺乳動物における高脂血症の治療方 法。
2 2 . 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺 乳動物に投与することを特徴とする、 該哺乳動物における肥満の治療方法。
2 3 . 糖尿病の予防 ·治療剤を製造するための、 請求項 1記載の化合物もし くはその塩またはそのプロドラッグの使用。
2 4. 高脂血症の予防 ·治療剤を製造するための、 請求項 1記載の化合物も しくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
2 5 . 肥満の予防 ·治療剤を製造するための、 請求項 1記載の化合物もしく はその塩またはそのプロドラッグの使用。
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Cited By (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7327326B2 (en) 2002-04-24 2008-02-05 Mineral Lassen Llc Wireless communication device having conductive elements antenna
US7368578B2 (en) 2002-09-10 2008-05-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic compounds
KR100850969B1 (ko) * 2007-01-10 2008-08-12 한국화학연구원 신규한 1-[1-(3,4-디알콕시페닐)-알킬]-1ｈ-피라졸 화합물,이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
WO2011069038A2 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
WO2012116145A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2013138352A1 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014130608A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2810951A2 (en) 2008-06-04 2014-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2014197720A2 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2015051725A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
EP2998314A1 (en) 2007-06-04 2016-03-23 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3241839A1 (en) 2008-07-16 2017-11-08 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997049698A1 (en) * 1996-06-21 1997-12-31 Glaxo Group Limited Piperidine acetic acid derivatives and their use in the treatment of thrombotic disorders
EP0905133A1 (en) * 1997-09-26 1999-03-31 Kowa Co. Ltd. Tetrazole derivatives as LTD4 and H1 antagonists
WO2001038325A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. 5-membered n-heterocyclic compounds with hypoglycemic and hypolipidemic activity
WO2001045700A1 (en) * 1999-12-21 2001-06-28 Smithkline Beecham Corporation Urotensin-ii receptor antagonists

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997049698A1 (en) * 1996-06-21 1997-12-31 Glaxo Group Limited Piperidine acetic acid derivatives and their use in the treatment of thrombotic disorders
EP0905133A1 (en) * 1997-09-26 1999-03-31 Kowa Co. Ltd. Tetrazole derivatives as LTD4 and H1 antagonists
WO2001038325A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. 5-membered n-heterocyclic compounds with hypoglycemic and hypolipidemic activity
WO2001045700A1 (en) * 1999-12-21 2001-06-28 Smithkline Beecham Corporation Urotensin-ii receptor antagonists

Cited By (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7327326B2 (en) 2002-04-24 2008-02-05 Mineral Lassen Llc Wireless communication device having conductive elements antenna
US7368578B2 (en) 2002-09-10 2008-05-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic compounds
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
KR100850969B1 (ko) * 2007-01-10 2008-08-12 한국화학연구원 신규한 1-[1-(3,4-디알콕시페닐)-알킬]-1ｈ-피라졸 화합물,이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP2998314A1 (en) 2007-06-04 2016-03-23 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2810951A2 (en) 2008-06-04 2014-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3241839A1 (en) 2008-07-16 2017-11-08 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2011069038A2 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2923706A1 (en) 2009-12-03 2015-09-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
EP3243385A1 (en) 2011-02-25 2017-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2012116145A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2013138352A1 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
EP4309673A2 (en) 2012-03-15 2024-01-24 Bausch Health Ireland Limited Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
EP3708179A1 (en) 2012-03-15 2020-09-16 Bausch Health Ireland Limited Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014130608A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014197720A2 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
EP4424697A2 (en) 2013-06-05 2024-09-04 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2015051725A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

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