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WO2003000665A1 - Antibakterielle uracilderivate. - Google Patents

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WO2003000665A1
WO2003000665A1 PCT/EP2002/006325 EP0206325W WO03000665A1 WO 2003000665 A1 WO2003000665 A1 WO 2003000665A1 EP 0206325 W EP0206325 W EP 0206325W WO 03000665 A1 WO03000665 A1 WO 03000665A1
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WO
WIPO (PCT)
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alkyl
group
compounds
heterocyclyl
general formula
Prior art date
Application number
PCT/EP2002/006325
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English (en)
French (fr)
Inventor
Dietmar Flubacher
Kerstin Ehlert
Alexander Kuhl
Niels Svenstrup
Marcus Bauser
Jörg Keldenich
Michael Otteneder
Christoph Ladel
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
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Filing date
Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to uraciles, processes for their preparation, they include pharmaceutical compositions and their use in the treatment of diseases in humans or animals.
  • Gram-positive eubacteria contain three different DNA polymerase ex-nucleases, which are referred to as Pol 1, Pol 2 and Pol 3.
  • Pol 3 is an enzyme that is necessary for the replicative synthesis of DNA.
  • WO 01/29 010 describes 3-aminocarbonyl-substituted phenylaminouracils.
  • WO 96/06614 describes 3-alkylidene-substituted uracils.
  • WO 00/71523 describes 3-alkanoyloxyalkyl uracils.
  • WO 00/20556 describes Uracile with a zinc finger active unit as antibacterial compounds.
  • An object of the present invention is therefore to provide new compounds with the same or improved antibacterial activity for the treatment of bacterial diseases in humans and animals.
  • derivatives of this class of compounds in which the amide is replaced by cyclic amides are highly antibacterial.
  • the present invention therefore relates to compounds of the general
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycle
  • this heterocycle can be optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, dC 6 alkyl, dC ö alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, - (CH 2 ) P -C 6 -C ⁇ 0 aryl, - (CH 2 ) n heteroaryl, - (CH 2 ) m heterocyclyl, 1,2- (methylenedioxy) benzene, oxo, formyl, dC 6 alkylcarbonyl, dC 6 -alkoxy-carbonyl, amino, d-C ⁇ -alkylamino, -C-C 6 -dialkylamino, phenylamino, aminocarbonyl, C ⁇ -C 6 -alkylaminocarbonyl, dC 6 -dialkylarninocarbonyl,
  • Aminosulfonyl alkylaminosulfonyl ö dC, dC ⁇ dialkylaminosulfonyl, C 3 - C 8 -Cycloalkylaminosulfonyl, C 3 -C 8 -Dicycloalkylaminosulfonyl, C 6 -C 10 - arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OH and
  • C ⁇ -C 6 -alkyl, C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenylamino, - (CH 2) P - C 6 -C 10 aryl, - (CH 2) m -heterocyclyl and - (CH 2 ) n -Heteroaryl can in turn be substituted with 1 to 4 substituents selected from the group Ci-C ⁇ -alkyl, hydroxy, Ci-C ö alkoxycarbonyl, amino, dC ⁇ -alkylam ⁇ no, dC ö -dialkylamino, dC ö - Alkylcarbonylamino, oxo, cyano, nitro, heterocyclicl, dC ö alkoxy and Ci-C ö thioalkyl,
  • R 1 "1 and R 1" 2 are identical or identical and are selected from the group consisting of hydrogen, Ci-C ⁇ -alkyl, -OCH 2 CH 2 OH, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 10- aryl, heteroaryl, -CC 6 alkylcarbonyl, CC 6 -
  • R ⁇ is a substituent of the following formula
  • R ⁇ -l and R3 "2 are independently selected from the group -C-C 6 alkyl, C2-C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl and halogen, or
  • R3 ⁇ l and R ⁇ '2 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -C 6 cycloalkyl or heterocyclyl ring which can optionally be substituted by up to 3 halogen
  • A is a Ci-Cß-alkanediyl chain, which optionally contains one or more double or triple bonds and in which one carbon atom is optionally replaced by a nitrogen or oxygen atom, with at least 2 carbon atoms between the hetero atom in A and the nitrogen atom in the uracil ring , and where the
  • Heteroatom in A and the carbonyl carbon atom, which is adjacent to A, must have at least 1 carbon atom
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can occur in various stereoisomeric forms which either behave like images and mirror images (enantiomers) or do not behave like images and mirror images (diastereomers).
  • the invention relates to both the enantiomers and the diastereomers and their respective mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the invention.
  • Physiologically acceptable (pharmaceutically acceptable) salts can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids. Salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid are preferred, or salts with organic carboxylic or sulfonic acids such as acetic acid, propionic acid,
  • maleic acid fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be salts of the invention
  • Be compounds with bases such as metal or ammonium salts.
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example magnesium or calcium salts
  • ammonium salts which are derived from ammonia or organic amines, such as, for example, ethylamine, di- or triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, di- or Triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine, methylpiperidine, arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • the compounds according to the invention can also be present in the form of their solvates, in particular in the form of their hydrates.
  • the compounds of the present invention are distinguished by a broad spectrum of activity against Gram-positive bacteria, it also being possible to detect multi-resistant germs, in particular staphylococci, pneumococci and
  • Alkyl and the alkyl parts in alkoxy, mono- and dialkylamino stand for straight-chain or branched alkyl and, unless stated otherwise, comprise dC 6 -alkyl, in particular dC-alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert -butyl..
  • Alkenyl stands for a straight-chain or branched alkenyl radical with 2 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4, particularly preferably 2 to 3, carbon atoms is preferred.
  • vinyl, allyl, n-Pro ⁇ -1-en-l-yl and n-but-2-en-l-yl may be mentioned: vinyl, allyl, n-Pro ⁇ -1-en-l-yl and n-but-2-en-l-yl.
  • Alkynyl is a straight-chain or branched alkenyl radical with 2 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4, particularly preferably 2 to 3, carbon atoms is preferred.
  • the following may be mentioned: n-prop-1-in-1-yl and n-but-2-in-1-yl.
  • Cycloalkyl comprises polycyclic saturated hydrocarbon radicals with up to 14 C atoms, namely monocyclic C3-C12, preferably C 3 -C 8 alkyl, such as, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl and polycyclic alkyl , ie preferably bicyclic and tricyclic, optionally spirocyclic C -C -alkyl, such as bicyclo [2.2.1] -hept-l-yl,
  • Alkanediyl stands for a carbon chain that is terminally substituted at both terms. It can optionally be mono- or polyunsaturated, in the form of double or triple bonds. Saturated chains having 1 to 6 carbon atoms, in particular 2 to 4 carbon atoms, are preferred, unless stated otherwise.
  • CH 2 stands as a prefix for substituents for an alkanediyl chain with chain length n.
  • alkoxy preferably represents a straight-chain or branched alkoxy radical, in particular having 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms. A straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is preferred. The following may be mentioned by way of example and preferably: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, t-butoxy, i-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • monoalkylamino represents an amino group with a straight-chain or branched alkyl substituent which preferably has 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched monoalkylamino radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • the following may be mentioned as examples and preferably: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, t-butylamino, n-pentylamino and n-hexylamino.
  • dialkylamino stands for an amino group with two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, which preferably each have 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms.
  • Straight-chain or branched dialkylamino radicals each having 1 to 4 carbon atoms are preferred.
  • the following may be mentioned by way of example and preferably: NN-dimethylamino, NN-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N- isopropyl-Nn-propylamino, Nt-butyl-N-methylamino, N- Ethyl-Nn-pentylamino and
  • mono- or dialkylaminocarbonyl represents an amino group which is linked via a carbonyl group and which has a straight-chain or branched or two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each preferably having 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms ,
  • the following may be mentioned by way of example and preferably: methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, t-butylaminocarbonyl, NN-dimethylaminocarbonyl, NN-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl and Nt-butyl-N-methylaminocarbonyl.
  • alkylcarbonylamino represents an amino group having a straight-chain or branched alkanoyl substituent which preferably has 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms and is linked via the carbonyl group.
  • a monoacylamino radical having 1 to 2 carbon atoms is preferred. The following may be mentioned as examples and preferably: formamido, acetamido, propionamido, n-butyramido and pivaloylamido.
  • -Cio-aryl generally represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • Heteroaryl represents a 5- to 10-membered, in particular a 5- to 6-membered aromatic, optionally bonded via a nitrogen atom mono- or polycyclic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, O and / or N, for example for Pyridyl, pyrimidyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, N-triazolyl, oxazolyl or imidazolyl. Pyridyl, furyl,
  • nitrogen heteroaryl such as in “6-, 9 or 10-membered nitrogen (CH 2 ) n heteroaryl" stands for a heteroaryl ring which has no other heteroatoms apart from nitrogen.
  • Heterocyclyl stands for a mono- or polycyclic, heterocyclic radical with 3 to 11 ring atoms and up to 3, preferably 1 heteroatoms or hetero groups from the series N, O, S, SO, SO 2, which is optionally bonded via a nitrogen atom.
  • the rings can be condensed (for example with a [0] bridge) or spiro-linked.
  • 4- to 8-membered, in particular 5- and 6-membered, heterocyclyl is preferred.
  • Heterocyclyl is preferred. Monocyclic heterocyclyl is particularly preferred. N and O are preferred as heteroatoms.
  • the heterocyclyl residues can be saturated or partially unsaturated. The unsaturated representatives can contain one or more double bonds in the ring or, in the case of polycyclic systems, can be aromatic in a ring, such as, for example, benzoxazine. Saturated heterocyclyl residues are preferred.
  • the heterocyclyl radicals can have a carbon atom or a heteroatom be bound. It can be formed from two substituent groups together with the nitrogen atom to which they are attached. 5- to 7-membered, monocyclic, saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from the series O, N and S are particularly preferred.
  • nitrogen-heterocyclyl as for example in “6-membered nitrogen- (CH 2 ) ⁇ -heterocyclyl”, stands for a heterocyclyl ring which has no other heteroatoms apart from nitrogen.
  • Halogen represents fluorine, chlorine, bromine or iodine, with fluorine and chlorine being preferred unless otherwise stated.
  • Two substituents can also be attached to the same carbon atom.
  • cyclic substituents when bound to cyclic substituents, can be spiro-linked.
  • a symbol * on a bond means the point of attachment in the molecule.
  • radical definitions specified in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced by radical definitions of other combinations, regardless of the respectively specified combinations of the radicals.
  • heterocycle can be optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, dC 6 alkyl, Ci-C ö alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, - (CH 2 ) n heteroaryl, - (CH 2 ) m heterocyclyl, dC 6 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, dC ⁇ alkylaminocarbonyl, dC 6 dialkyl aminocarbonyl, aminosulfonyl, dC 6 -Alkylaminosulfonyl, dC ö -dialkyl-aminosulfonyl, d-Cs-cycloalkylaminosulfonyl, C 3 -C 8 -dicycloalkylaminosulfonyl, Ce-do-arylaminosulfonyl, heteroaryl
  • n and m are identical or different and are 2, 3 or 4,
  • dC ö alkyl, Ci-C ö alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C ⁇ 0 aryl, hetero- aryl in turn may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group of hydroxy, dC 6 - Alkoxycarbonyl, amino, dC 6 -alkylamino, C ⁇ -C 6 -dialkylamino, C ⁇ -C 6 - alkylcarbonylamino,
  • R 1 '1 and R 1' 2 are the same or identical, and C ⁇ -C 6 are selected from the group consisting of hydrogen, - alkyl, -OCH 2 CH 2 OH, dC ö cycloalkyl, C ö -do-aryl , Heteroaryl, dC 6 -alkylcarbonyl, CrC 6 - alkoxycarbonyl, C 3 -C 8 -cycloalkylcarbonyl, C 6 -do-arylcarbonyl, hetero-arylcarbonyl, aminocarbonyl, Cj-C ⁇ -alkylaminocarbonyl, C ⁇ -C 6 -dialkyl-aminocarbonyl, Ci-C ö alkylsulfonyl, C 3 -C 8 cycloalkylsulfonyl, C ö -Cio-arylsulfonyl and heteroarylsulfonyl, R3 is a substituent of the group consist
  • R3-1 and R3-2 are independently selected from the group dC 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or halogen, or
  • R3 _ l and R3-2 together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclyl-dC ö ring which may be optionally substituted with up to 3 halogen,
  • A is a C 1 -C 6 -alkylidene chain, which optionally contains one or more double or triple bonds and in which one carbon atom is optionally replaced by a nitrogen or oxygen atom, both of the hetero atom in A and the nitrogen atom in the uracil ring having to have at least 2 carbon atoms , and where the hetero atom in A and the carbonyl carbon atom which is adjacent to A must have at least 1 carbon atom,
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 6-membered heterocycle
  • heterocycle can be optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, trifluoromethyl, nitro, CC 6 alkyl, Ci-C ö alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, - (CH 2 ) P -C 6 - aryl, - (CH 2) n -heteroaryl, - (CH 2) m -heterocyclyl, l, 2- (methylenedioxy) benzene, oxo, formyl, methylcarbonyl, dC ö alkoxycarbonyl, amino, methylamino, Dimethylamino, phenylamino, aminocarbonyl, CrC 6 alkylaminocarbonyl, d -C 6 dialkylaminocarbonyl and -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OH
  • R ⁇ is a substituent of the following formula
  • R ⁇ -l and R3-2 are independently selected from the group -C-C 6 - alkyl, fluorine and chlorine, or
  • R3 "1 and R3- together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -C 6 cycloalkyl or 3- to 6-membered heterocyclic ring which is optionally substituted with up to 3 fluorine or chlorine can be,
  • A is a Ci -C4 alkanediyl chain
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a six-membered heterocycle, where this heterocycle can optionally be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group halogen, dC 6 -alkyl, dC 6 -alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C ⁇ 0 -
  • R 'and R "are the same or identical, and C ⁇ -C 6 are selected from the group consisting of hydrogen, - alkyl, -OCH 2 CH 2 OH, dC ö cycloalkyl, C ö -do-aryl, heteroaryl, C ⁇ -C 6 -alkylcarbonyl, dC 6 - alkoxycarbonyl, C 3 -C 8 -cycloalkylcarbonyl, C 6 -C ⁇ o-arylcarbonyl, hetero-arylcarbonyl, aminocarbonyl, CrC ⁇ -alkylaminocarbonyl, C ⁇ -C 6 -dialkyl-aminocarbonyl, dC 6 -alkylsulfonyl , C 3 -C 8 cycloalkylsulfonyl, C 6 -C ⁇ o-arylsulfonyl and heteroarylsulfonyl,
  • R3 is a substituent of the following formula
  • R -1 and R ⁇ are independently selected from the group
  • R3-1 and R3-2 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -C 6 cycloalkyl ring,
  • A is a -C-C3 alkylidene chain.
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidine-piperidine, piperazine or thiomopholine ring,
  • this pyrrolidine-piperidine, piperazine or thiomophole ring may optionally be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, nitro, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, - (CH 2 ) P - Phenyl, 6-, 9- or 10-membered
  • R ⁇ is a substituent of the following formula
  • R ⁇ -l and R-3- are independently selected from the group methyl, ethyl, fluorine and chlorine, or
  • R3 _ 1 and R3-2 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopentyl ring
  • A is a Ci -C4 alkanediyl chain
  • R ⁇ is selected from the group consisting of:
  • the active substance can act systemically and / or locally.
  • it can be applied in a suitable way, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant.
  • the active ingredient can be administered in suitable administration forms for these administration routes.
  • Known application forms which release the active ingredient quickly and / or modified such as e.g. Tablets (non-coated and coated tablets, e.g. tablets or film-coated tablets provided with enteric coatings), capsules, dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions and solutions.
  • Tablets non-coated and coated tablets, e.g. tablets or film-coated tablets provided with enteric coatings
  • capsules dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions and solutions.
  • Parenteral administration can be done by bypassing a resorption step (intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbally) or by switching on a resection (intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • Suitable forms of application for parenteral administration include: Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.
  • Inhalation drug forms e.g.
  • the active compounds can be converted into the application forms mentioned in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • Carriers e.g. microcrystalline cellulose
  • solvents e.g. liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers e.g. sodium dodecyl sulfate
  • dispersants e.g. polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural biopolymers e.g. albumin
  • stabilizers e.g. antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes e.g. inorganic pigments such as
  • Iron oxides or taste and / or smell.
  • the amount is approximately 0.01 to 500 mg / kg, preferably approximately 1 to 10 mg / kg body weight.
  • Parenteral in particular intravenous, e.g. as an iv bolus injection (i.e. as a single dose, e.g. by syringe), short-term infusion
  • the volume applied can, depending on the special conditions, between 0.5 to 30, in particular 1 to 20 ml in the case of the iv bolus injection, between 25 to 500, in particular 50 to 250 ml in the case of the short-term infusion and between 50 to 1000. in particular 100 to 500 ml for long-term infusion.
  • the active substance in solid form (eg as a lyophilisate) and to dissolve it in the solution medium only immediately before application.
  • the application forms must be sterile and pyrogen-free. They can be based on aqueous or mixtures of aqueous and organic solvents.
  • aqueous solutions include e.g. aqueous solutions, mixtures of aqueous and organic solvents (in particular ethanol, polyethylene glycol (PEG) 300 or 400), aqueous solutions containing cyclodextrins or aqueous solutions containing emulsifiers (surface-active solubilizers, e.g. lecithin or Pluronic
  • Isotonic and euhydric formulations are largely suitable for parenteral administration, e.g. those with a pH between 3 and 11, especially 6 and 8, especially around 7.4.
  • the injection solutions are packed in suitable containers made of glass or plastic, e.g. in vials. These can have a volume of 1 to 1000, in particular 5 to 50 ml.
  • the solution can be taken directly from these and applied.
  • a lyophilizate it is dissolved in the vial by injecting a suitable solvent and then removed.
  • the infusion solutions are packed in suitable glass or plastic containers, e.g. in bottles or collapsing plastic bags. These can have a volume of 1 to 1000, in particular 50 to 500 ml.
  • the present invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula (I) by reacting compounds of the general formula (II)
  • carboxylic acid is optionally present in activated form
  • reaction is carried out in inert solvents, in the presence of customary condensing agents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to 50 ° C. at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol such as benzyl xylene glycol such as benzyl xylene glycol, such as xylene glycol, such as xylene glycol , Toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as nitromethane, ethyl acetate, acetone, Dimethylformamide, dimethylacetamide, 1,2-dimethoxyethane, dimethyl sulfoxide, aceton
  • Common condensing agents are, for example, carbodiimides such as e.g. N, N'
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-Methylmo ⁇ holin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin or Diisopropylethylamin.
  • alkali carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate, or bicarbonate
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-Methylmo ⁇ holin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin or Diisopropylethylamin.
  • the compounds according to the invention are particularly effective against bacteria and bacteria-like microorganisms, in particular Gram-positive bacteria. They are therefore particularly well suited for the prophylaxis and chemotherapy of local and possibly systemic infections in human and veterinary medicine, which are caused by these pathogens.
  • local and / or systemic diseases that are caused by the following pathogens or by mixtures of the following pathogens can be treated and / or prevented:
  • Gram-positive cocci e.g. Staphylococci (Staph. Aureus, Staph. Epidermidis) and Streptococci (Strept. Agalactiae, Strept. Faecalis, Strept. Pneumoniae, Strept. Pyogenes) as well as strictly anaerobic bacteria such as e.g. Clostridium, also mycoplasma (M. pneumoniae, M. hominis, M. ureaiyticum).
  • pathogens are only an example and is in no way to be interpreted as limiting.
  • diseases which can be caused by the pathogens or mixed infections mentioned and which can be prevented, improved or cured by the compounds according to the invention are:
  • Infectious diseases in humans such.
  • bacterial infections can also be treated in other species. Examples include:
  • Ruminants (cattle, sheep, goats): sepsis, bronchopneumonia, mycoplasmosis, genital infections;
  • Horse bronchopneumonia, pue ⁇ erale and postpue ⁇ erale infections
  • Dog and cat bronchopneumonia, dermatitis, otitis, urinary tract infections, prostatitis;
  • Poultry (chicken, turkey, quail, pigeon, ornamental birds and others): mycoplasmosis, chronic respiratory diseases, psittacosis.
  • Bacterial diseases in the rearing and keeping of farmed and ornamental fish can also be treated, the antibacterial spectrum extending beyond the previously mentioned pathogens to other pathogens such as e.g. Brucella, Campylobacter, Listeria, Erysipelothris, Nocardia expanded.
  • pathogens e.g. Brucella, Campylobacter, Listeria, Erysipelothris, Nocardia expanded.
  • the structural gene polC is amplified with the help of PCR from genomic DNA from S. aureus.
  • the primers SAPol31 5'-GCGCCATATGGACAGAGCAACAAAAATTTAA-3 'and SAPolrev 5'-GCGCGGATCCTTACATATCAAATATCGAAA-3' the restriction sites Ndel and BamHI are introduced before and after the amplified gene.
  • the 4300 bp PCR product has been digested with Ndel and BamHI, it is converted into the vector pET15b, also digested with Ndel and BamHI
  • the cells are harvested by centrifugation, washed once in PBS with 1 mM PMSF and taken up in 50 mM NaH 2 PO 4 pH 8.0, 10 mM imidazole, 2 mM ⁇ -mercaptoethanol, 1 mM PMSF, 20% glycerol.
  • the cells are disrupted using a French press at 12,000 psi, the cell debris centrifuged (27,000xg, 120 min, 4 ° C) and the supernatant with an appropriate
  • Ni-NTA agarose from Quiagen, Germany
  • the gel matrix is washed with 50 mM NaH 2 PO pH 8.0, 2 mM ⁇ -mercaptoethanol, 20 mM imidazole, 10% glycerol and the purified protein is then washed with the same buffer containing 100 mM imidazole. eluted.
  • the purified protein is mixed with 50% glycerol and stored at -20 ° C.
  • the activity of PolC is measured in an enzymatically coupled reaction, the pyrophosphate formed during the polymerization using the ATP
  • the reaction mixture contains 50 mM Tris / Cl pH 7.5 in a final volume of 50 ⁇ l; 5 mM DTT, 10 mM MgCl 2 , 30 mM NaCl, 0.1 mg / ml BSA, 10% glycerol, each 20 ⁇ M dATP, dTTP, dCTP, 2U / ml activated calf thymus DNA (Worthington, USA), 20 ⁇ M APS and 0.06 mM luciferin.
  • the reaction is through
  • the MIC values against various bacterial strains are carried out using the microdilution method in BHI broth.
  • the bacterial strains are grown overnight in BHI broth (staphylococci) or BHI broth + 10% bovine serum (streptococci, enterococci).
  • the test substances are in a concentration range from 0.5 to 256 ⁇ g / ml checked.
  • the microtite plates are inoculated with the test germs. The germ concentration is approx. LxlO 6 germs / ml suspension.
  • the plates are incubated at 37 ° C under 8% CO2 (for streptococci, enterococci) for 20 h. The lowest concentration at which the visible growth of the bacteria is completely inhibited is recorded as the MIC value.
  • S. aureus 133 cells are grown overnight in BH broth.
  • the overnight culture is diluted 1: 100 in fresh bra broth and turned up for 3 hours.
  • the bacteria in the logarithmic growth phase are centrifuged off and washed twice with buffered, physiological saline (303).
  • a cell suspension with an absorbance of 50 units in 303 is then set on the photometer (model LP 2W, Dr. Lange, Germany). After a dilution step (1:15), this suspension is mixed 1: 1 with a 10% mucin suspension.
  • 0.25 ml / 20 g mouse ip is applied from this infection solution. This corresponds to a cell count of approximately 1 x 10E 6 germs / mouse.
  • the ip therapy takes place 30 minutes after the infection.
  • Female CFW1 mice are used for the infection attempt. The survival of the animals is recorded over 6 days.
  • Ammocarbonyl-substituted phenylaminouracils (I) are prepared starting from carboxy-substituted phenylaminouracils (II) by amide formation:
  • the carboxylic acid (0.10 mmol), the amine (0.11 mmol) and PyBOP (0.11 mmol) are dissolved in dry DMF (3 mL) under an argon atmosphere and stirred while Hünig's base (DIPEA; 0.2 mmol) is added dropwise.
  • DIPEA Hünig's base
  • the reaction is stirred for 12 hours and the solvent is removed in vacuo.
  • the residue is purified using preparative HPLC (standard program, gradient from 10% to 90% MeCN in water). After removal of the solvent, the products are obtained in vacuo as oils, glasses or foams in yields of 5 to 90%.
  • the carboxy-substituted phenylaminouracils (II) are prepared from the corresponding alkoxycarbonyl-substituted phenylaminouracils (IV) by hydrolysis:
  • the corresponding ester IV (10 mmol) is dissolved in 4N sodium hydroxide solution under argon at room temperature and stirred until the reaction is complete by thin layer chromatography or HPLC, normally between half an hour and two hours.
  • the resulting clear solution is acidified to pH 3 with concentrated hydrochloric acid, cooling so that the temperature does not rise above 30 ° C.
  • the solution is cooled to 0 ° for one hour and the resulting precipitate is filtered off, washed with cold water and dried in vacuo at 50 ° C. in order to obtain the resulting carboxylic acid II as a white powder in yields between 60 and 100%.
  • a high-boiling solvent e.g.: 1,4-dioxane, diglyme or 1-methylpyrrolidinone
  • the crude product can be purified by chromatography on silica gel (eluent: mixtures of dichloromethane and methanol) or by preparative RP-HPLC.
  • Literature regulations also by reaction with phenylphosphorus oxychloride (J Heterocyclic Chem., 1985, 22, 873) or by phosphorus oxychloride in the presence of less Amounts of water (J Am. Chem. Soc, 1980, 102, 5036; Tetrahedron Asymmetry, 1997, 8, 2319) from the corresponding 1 -substituted 2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyrimide intrions.
  • Example III 1 - [(Benzyloxy) methyl] -6-chloro-2,4 (1H, 3H) pyrimidinedione
  • reaction solution is concentrated in vacuo and the residue is taken up in 50 ml of water. It is extracted once with 150 ml of ethyl acetate and dried over sodium sulfate.
  • the preparation is carried out as for example VI from 3.23 g (13.885 mmol) of the compound from example I and 7.39 g (55.54 mmol) of 5-aminoindane.
  • the preparation is carried out from 1.46 g (5.63 mmol) of the compound from example II, 1.16 g (6.75 mmol) of 3-ethyl-4-methylaniline hydrochloride and 2.15 ml (12.39 mmol) of N, N-diisopropylethylamine.
  • the preparation is carried out as for example XI from 10 g (27.33 mmol) of the compound from example VIII.
  • the preparation is carried out from 6.96 g (19.36 mmol) of the compound from example IX.
  • the substances according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • Composition 100 mg of the compound from Example 1, 50 mg lactose (monohydrate), 50 mg corn starch (native), 10 mg polyvinylpyrolidone (PVP 25) (from BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg magnesium stearate.
  • the mixture of active ingredient, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are dried with the magnesium stearate for 5 min. mixed.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (tablet format see above).
  • Pressing a pressure force of 15 kN is used.
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 10 ml of oral suspension. production:
  • Rhodigel is suspended in ethanol, the active ingredient is added to the suspension. The water is added with stirring. The swelling of the Rhodigel is stirred for about 6 hours.
  • Example 1 The compound of Example 1 is dissolved together with polyethylene glycol 400 in the water with stirring.
  • the solution is sterile filtered (pore diameter 0.22 ⁇ m) and filled into heat-sterilized infusion bottles under aseptic conditions. These are closed with infusion stoppers and crimp caps.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Uracile der allgemeinen Formel(1), Verfahren zur ihrer Herstellung, sie umfassen pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen bei Menschen oder Tieren, worin R?1, R2 und R3¿ die in den Ansprûchen angegebene Bedeutung haben.

Description

ANTIBAKTERIELLE URACILDERIVATE
Die vorliegende Erfindung betrifft Uracile, Verfahren zur ihrer Herstellung, sie umfassen pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung bei der Be- handlung von Erkrankungen bei Menschen oder Tieren.
Gram-positive Eubakterien enthalten drei unterschiedliche DNA-Polymerase-Exo- Nucleasen, die als Pol 1, Pol 2 und Pol 3 bezeichnet werden. Pol 3 ist ein Enzym, welches für die replikative Synthese der DNA notwendig ist.
Die WO 01/29 010 beschreibt 3-Aminocarbonyl-substituierte Phenylaminouracile.
Die WO 96/06614 beschreibt 3-Alkyliden-substituierte Uracile.
WO 00/71523 beschreibt 3-Alkanoyloxyalkyluracile.
Die WO 00/20556 beschreibt Uracile mit Zink-Finger-aktiver Einheit als antibakterielle Verbindungen.
In J. Med. Chem., 1999, 42, 2035, Antimicro. Agents and Chemotherapy, 1999, 43,
1982 und Antimicro. Agents and Chemotherapy, 2000, 44, 2217 sind Phenylaminouracile als antibakterielle Verbindungen beschrieben.
Auf dem Markt sind zwar weitere, strukturell andersartige antibakteriell wirkende Mittel vorhanden, es kann aber regelmässig zu einer Resistenzentwicklung kommen.
Neue Mittel für eine bessere und wirksame Therapie sind daher wünschenswert.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Verbindungen mit gleicher oder verbesserter antibakterieller Wirkung zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen. Überraschenderweise wurde gefunden, dass Derivate dieser Verbindungsklasse, worin das Amid durch cyclische Amide ersetzt wird, antibakteriell hochwirksam sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen der allgemeinen
Formel (I)
Figure imgf000004_0001
woπn
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden,
wobei dieser Heterocyclus gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluor- methyl, Trifluormethoxy, Nitro, d-C6-Alkyl, d-Cö-Alkoxy, C3-C6-Cyclo- alkyl, -(CH2)P-C6-Cι0-Aryl, -(CH2)n-Heteroaryl, -(CH2)m-Heterocyclyl, 1,2- (Methylendioxy)-benzol, Oxo, Formyl, d-C6-Alkylcarbonyl, d-C6-Alkoxy- carbonyl, Amino, d-Cβ-Alkylamino, Cι-C6-Dialkylamino, Phenylamino, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkylaminocarbonyl, d-C6-Dialkylarninocarbonyl,
Aminosulfonyl, d-Cö-Alkylaminosulfonyl, d-Cό-Dialkylaminosulfonyl, C3- C8-Cycloalkylaminosulfonyl, C3-C8-Dicycloalkylaminosulfonyl, C6-C10- Arylaminosulfonyl, Heteroarylaminosulfonyl, -CH2CH2OCH2CH2OH und
-NR'-'R1-2.
worin p, n und m gleich oder verschieden sind und 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten, worin Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Phenylamino, -(CH2)P- C6-C10-Aryl, -(CH2)m-Heterocyclyl und -(CH2)n-Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Ci-Cβ-Alkyl, Hydroxy, Ci-Cö-Alkoxycarbonyl, Amino, d-Cό-Alkylamϊno, d-Cö-Dialkylamino, d-Cö-Alkylcarbonylamino, Oxo, Cyano, Nitro, Hetero- cyclyl, d-Cö-Alkoxy und Ci-Cö-Thioalkyl,
und worin R1"1 und R1"2 gleich oder identisch sind und aus der Gruppe ausgewählt werden bestehend aus Wasserstoff, Ci-Cβ-Alkyl, -OCH2CH2OH, C3-C6-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, Heteroaryl, Cι-C6-Alkylcarbonyl, C C6-
Alkoxycarbonyl, C3-C8-Cycloalkylcarbonyl, C6-do-Arylcarbonyl, Hetero- arylcarbonyl, Aminocarbonyl, d-Cö-Alkylaminocarbonyl, d-C6-Dialkyl- aminocarbonyl, d-C6-Alkylsulfonyl, C3-C8-Cycloalkylsulfonyl, C6-do-Aryl- sulfonyl und Heteroarylsulfonyl,
R^ ein Substituent der folgenden Formel
Figure imgf000005_0001
worin
R^-l und R3"2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe Cι-C6- Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl und Halogen, oder
R3~l und R^'2 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl- oder Heterocyclyl-Ring, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Halogen substituiert sein kann, A ist eine Ci-Cß-Alkandiylkette, die gegebenenfalls eine oder mehrere Doppeloder Dreifachbindungen enthält und in der gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom ersetzt ist, wobei sich sowohl zwischen dem Heteroatom in A und dem Stickstoffatom im Uracilring mindestens 2 Kohlenstoffatome befinden müssen, und wobei sich dem
Heteroatom in A und dem Carbonylkohlenstoffatom, welches zu A benachbart ist, mindestens 1 Kohlenstoffatom befinden muss,
und die gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Amino, d-C6-Alkylamino, Cι-C6-Dialkylamino, d-C6-
Acylamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy substituiert ist,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in verschiedenen stereoisomeren Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren als auch die Diastereomeren sowie deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
Die erfindungsgemäßen Stoffe der allgemeinen Formel (I) können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche (pharmazeutisch verträgliche) Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Ben- zoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsul- fonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen
Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze. Bevorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Di- bzw. Tri- ethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Solvate, insbesondere in Form ihrer Hydrate vorliegen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeichnen sich durch ein breites Wirkspektrum gegenüber Gram-positiven Bakterien aus, wobei auch multiresistente Keime erfasst werden können, insbesondere Staphylokokken, Pneumokokken und
Enterokokken einschließlich Vancomycin-resistenter Stämme.
Die Verbindungen weisen dabei in der Regel ausreichende Löslichkeit auf, um Lösungen für die parenterale Applikation herzustellen. Alkyl sowie die Alkylteile in Alkoxy, Mono- und Dialkylamino steht für geradliniges oder verzweigtes Alkyl und umfasst, wenn nicht anders angegeben, d-C6- Alkyl, insbesondere d-C - Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- butyl, tert.-Butyl.
Alkenyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4, besonders bevorzugt mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, n-Proρ-1-en-l-yl und n-But-2-en-l-yl.
Alkinyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4, besonders bevorzugt mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: n-Prop-1-in-l-yl und n-But-2-in-l-yl.
Cycloalkyl umfasst polycyclische gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 14 C- Atomen, nämlich monocyclisches C3-C12-, vorzugsweise C3-C8- Alkyl, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclo- nonyl, und polycyclisches Alkyl, d.h. vorzugsweise bicyclisches und tricyclisches, gegebenenfalls spirocyclisches C -Cι -Alkyl, wie z.B. Bicyclo[2.2.1]-hept-l-yl,
Bicyclo[2.2.1]-hept-2-yl, Bicyclo[2.2.1]-hept-7-yl, Bicyclo[2.2.2]-oct-2-yl, Bicyclo- [3.2.1]-oct-2-yl, Bicyclo[3.2.2 ]-non-2-yl und Adamantyl.
Alkandiyl (Alkyliden) steht für eine Kohlenstoffkette, die an beiden Termini end- ständig substituiert ist. Sie kann gegebenenfalls ein- oder mehrfach ungesättigt sein, und zwar in Form von Doppel- oder Dreifachbindungen. Bevorzugt sind gesättigte Ketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wenn nichts anderes angegeben ist. (CH2 steht als Präfix vor Substituenten für eine Alkandiylkette der Kettenlänge n. Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest insbesondere mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, i-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Monoalkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver- zweigter Monoalkylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, t-Butylamino, n-Pentylamino und n-Hexylamino.
Dialkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die vorzugsweise jeweils 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethyl- amino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N- Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und
N-n-Hexyl-N-methylamino.
Mono- oder Dialkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen geradkettigen oder verzweigten bzw. zwei gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylsubstituenten mit vorzugsweise jeweils 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethyl- aminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, t-Butylaminocarbonyl, NN-Dimethylamino- carbonyl, NN-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl und N-t-Butyl- N-methylaminocarbonyl. Alkylcarbonylamino (Acylamino) steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoylsubstituenten, der vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Monoacylamino-Rest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formamido, Acet- amido, Propionamido, n-Butyramido und Pivaloylamido.
-Cio-Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
Heteroaryl steht für einen 5- bis 10-gliedrigen, insbesondere für einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen mono- oder polycyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N, beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, N-Triazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Furyl,
Thiazolyl und N-Triazolyl. Die Bezeichnung „Stickstoff-Heteroaryl", wie z.B. in „6-, 9 oder 10-gliedriges Stickstoff-(CH2)n-Heteroaryl", steht hierbei für einen Hetero- arylring, der ausser Stickstoff keine anderen Heteroatome aufweist.
Heterocyclyl (Heterocyclus) steht für einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen mono- oder polycyclischen, heterocyclischen Rest mit 3 bis 11 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise 1 Heteroatomen bzw. Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2. Bei polycyclischen Resten können die Ringe kondensiert sein (z.B. mit einer [0]-Brücke) oder spiro-verknüpft sein. 4- bis 8-gliedriges, insbe- sondere 5- und 6-gliedriges Heterocyclyl ist bevorzugt. Mono- oder bicyclisches
Heterocyclyl ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist monocyclisches Heterocyclyl. Als Heteroatome sind N und O bevorzugt. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Die ungesättigten Vertreter können eine oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten oder, bei polycyclischen Systemen, in einem Ring aromatisch sein, wie z.B Benzoxazin. Gesättigte Heterocyclyl-Reste sind bevorzugt. Die Heterocyclyl-Reste können über ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom gebunden sein. Er kann aus zwei Substituentengruppen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet werden. Besonders bevorzugt sind 5- bis 7-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydro- thienyl, Pyranyl, Piperidinyl, Thiopyranyl, Mo holinyl, Perhydroazepinyl, Thio- moφholinyl, Piperazinyl, Bicyclo[2.2.1]diazaheptyl. Die Bezeichnung „Stickstoff- Heterocyclyl", wie z.B. in „6-gliedriges Stickstoff-(CH2)π-Heterocyclyl", steht hierbei für einen Heterocyclylring, der ausser Stickstoff keine anderen Heteroatome auf- weist.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, wobei Fluor und Chlor bevorzugt sind, wenn nichts anderes angegeben ist.
Zwei Substituenten können auch an dem gleichen Kohlenstoffatom gebunden sein.
Ebenso können cyclische Substituenten (Cycloalkyl, Heterocyclyl), wenn sie an cyclische Substituenten gebunden sind, spiro-verknüpft sein.
Ein Symbol * an einer Bindung bedeutet die Verknüpfungsstelle im Molekül.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), woπn
1 *) • ■
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dass sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden,
wobei dieser Heterocyclus gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluor- methyl, Trifluormethoxy, Nitro, d-C6-Alkyl, Ci-Cö-Alkoxy, C3-C6-Cyclo- alkyl, C6-C10-Aryl, -(CH2)n-Heteroaryl, -(CH2)m-Heterocyclyl, d-C6-Alkoxy- carbonyl, Aminocarbonyl, d-Cδ-Alkylaminocarbonyl, d-C6-Dialkyl- aminocarbonyl, Aminosulfonyl, d-C6-Alkylaminosulfonyl, d-Cö-Dialkyl- aminosulfonyl, d-Cs-Cycloalkylaminosulfonyl, C3-C8-Dicycloalkylamino- sulfonyl, Ce-do-Arylaminosulfonyl, Heteroarylaminosulfonyl, -CH2CH2OCH2CH2OH, oder -NR1 "'R1-2 ,
worin n und m gleich oder verschieden sind und 2, 3 oder 4 bedeuten,
worin d-Cö-Alkyl, Ci-Cö-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C6-Cι0-Aryl, Hetero- aryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, d-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, d-C6-Alkylamino, C \ -C6-Dialkylamino, C \ -C6- Alkylcarbony lamino,
und worin R1"1 und R1"2 gleich oder identisch sind und aus der Gruppe ausgewählt werden bestehend aus Wasserstoff, Cι-C6- Alkyl, -OCH2CH2OH, d-Cö-Cycloalkyl, Cö-do-Aryl, Heteroaryl, d-C6-Alkylcarbonyl, CrC6- Alkoxycarbonyl, C3-C8-Cycloalkylcarbonyl, C6-do-Arylcarbonyl, Hetero- arylcarbonyl, Aminocarbonyl, Cj-Cό-Alkylaminocarbonyl, Cι-C6-Dialkyl- aminocarbonyl, Ci-Cö-Alkylsulfonyl, C3-C8-Cycloalkylsulfonyl, Cö-Cio-Aryl- sulfonyl und Heteroarylsulfonyl, R3 ein Substituent der folgenden Formel
Figure imgf000013_0001
woπn
R3-1 und R3-2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe d-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Halogen, oder
R3_l und R3-2 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen d-Cö-Cycloalkyl- oder Heterocyclyl-Ring, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Halogen substituiert sein kann,
A ist eine Ci -Cß-Alkylidenkette, die gegebenenfalls eine oder mehrere Doppeloder Dreifachbindungen enthält und in der gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom ersetzt ist, wobei sich sowohl zwischen dem Heteroatom in A und dem Stickstoffatom im Uracilring mindestens 2 Kohlenstoffatome befinden müssen, und wobei sich dem Heteroatom in A und dem Carbonylkohlenstoffatom, welches zu A benachbart ist, mindestens 1 Kohlenstoffatom befinden muss,
und die gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Amino, d-C6-Alkylamino, Cι-C6-Dialkylamino, Cι-C6- Acylamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy substituiert ist,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate. Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
woπn
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dass sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden,
wobei dieser Heterocyclus gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluor- methyl, Nitro, C C6-Alkyl, Ci-Cö-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, -(CH2)P-C6- Aryl, -(CH2)n-Heteroaryl, -(CH2)m-Heterocyclyl, l,2-(Methylendioxy)-benzol, Oxo, Formyl, Methylcarbonyl, d-Cö-Alkoxycarbonyl, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Phenylamino, Aminocarbonyl, CrC6-Alkylaminocarbonyl, d -C6-Dialkylaminocarbonyl und -CH2CH2OCH2CH2OH
worin p, n und m gleich oder verschieden sind und 0, 1 oder 2 bedeuten,
worin Cι-C6-Alkyl, d-C6-Alkoxy, d-Cό-Cycloalkyl, Phenylamino, -(CH2)P- Cö-Cjo-Aryl, -(CH2)m-Heterocyclyl und -(CH2)n-Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Ci-Cό-Alkyl, Hydroxy, Ci-Cö-Alkoxycarbonyl, Amino, Dimethylamino, Oxo, Cyano, Nitro, Heterocyclyl, Cι-C6- Alkoxy und d-C -Thioalkyl,
R^ ein Substituent der folgenden Formel
Figure imgf000014_0001
woπn R^-l und R3-2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe Cι-C6- Alkyl, Fluor und Chlor, oder
R3"1 und R3- bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl- oder 3- bis 6-gliedrigen Hetero- cyclyl-Ring, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Fluor oder Chlor substituiert sein kann,
A ist eine Ci -C4-Alkandiylkette,
die gegebenenfalls mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Amino substituiert ist,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dass sie gebunden sind, einen sechsgliedrigen Heterocyclus bilden, wobei dieser Heterocyclus gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, d-C6-Alkyl, d-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C6-Cι0-
Aryl, Heteroaryl, d-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, d-C6-Alkyl- aminocarbonyl, Cι-C6-Dialkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, Cι-C6-Alkyl- aminosulfonyl, Cι-C6-Dialkylaminosulfonyl, C3-C8-Cycloalkylamino- sulfonyl, C3-C8-Dicycloalkylaminosulfonyl, C6-Cι0-Arylaminosulfonyl, Heteroarylaminosulfonyl, -CH2CH2OCH2CH2OH, oder -NR^'R1 "2 , worin d-C6- Alkyl, Cι-C6- Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, Hetero- aryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Amino, d-Cö-Alkylamino, Ci-Cö-Dialkylamino, d-Cö- Alkylcarbonylamino,
und worin R " und R " gleich oder identisch sind und aus der Gruppe ausgewählt werden bestehend aus Wasserstoff, Cι-C6- Alkyl, -OCH2CH2OH, d-Cö-Cycloalkyl, Cö-do-Aryl, Heteroaryl, Cι-C6-Alkylcarbonyl, d-C6- Alkoxycarbonyl, C3-C8-Cycloalkylcarbonyl, C6-Cιo-Arylcarbonyl, Hetero- arylcarbonyl, Aminocarbonyl, CrCό-Alkylaminocarbonyl, Cι-C6-Dialkyl- aminocarbonyl, d-C6-Alkylsulfonyl, C3-C8-Cycloalkylsulfonyl, C6-Cιo-Aryl- sulfonyl und Heteroarylsulfonyl,
R3 ist ein Substituent der folgenden Formel
Figure imgf000016_0001
woπn
R- -1 und R^" unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe
C]-C6- Alkyl oder Halogen, oder
R3-1 und R3-2 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring,
A ist eine Cι-C3-Alkylidenkette.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), woπn
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dass sie gebunden sind, einen Pyrrolidin- Piperidin-, Piperazin- oder Thiomoφholinring bilden,
wobei dieser Pyrrolidin- Piperidin-, Piperazin- oder Thiomoφholinring gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Nitro, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, -(CH2)P-Phenyl, 6-, 9- oder 10-gliedriges
Stickstoff-(CH2)n-Heteroaryl, 5- oder 6-gliedriges -(CH2)m- Heterocyclyl, 1,2- (Methylendioxy)-benzol, Oxo, Formyl, Methylcarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Phenylamino, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl und -CH2CH2OCH2CH2OH
worin p, n und m gleich oder verschieden sind und 0, 1 oder 2 bedeuten,
worin Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Phenylamino, -(CH2)P-Phenyl, 6-, 9- oder 10-gliedriges Stickstoff-(CH2)n-Heteroaryl und 5- oder 6-gliedriges -(CH2) - Heterocyclyl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Ethyl, Isopropyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Amino, Dimethylamino, Oxo, Cyano, Nitro, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl und Thiomethyl,
R^ ein Substituent der folgenden Formel
Figure imgf000017_0001
woπn
R^-l und R-3- unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe Methyl, Ethyl, Fluor und Chlor, oder
R3_1 und R3-2 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentylring,
A ist eine Ci -C4-Alkandiylkette,
die gegebenenfalls mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Amino substituiert ist,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dass sie gebunden sind, einen Piperidin- oder Piperazinring bilden, wobei dieser Piperidin- oder Piperazinring gegebenenfalls wie oben angeführt substituiert sein kann.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dass sie gebunden sind, einen Piperazinring bilden, wobei dieser Piperazinring gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe d-C6- Alkyl, Heteroaryl oder -CH2CH2OCH2CH2OH.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R^ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus:
Figure imgf000019_0001
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R eine Gruppe
Figure imgf000019_0002
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), woπn R eine Gruppe
Figure imgf000019_0003
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A gleich Ethylen oder Propylen ist. Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A gleich Propan-l,3-diyl oder Butan- 1,4-diyl, insbesondere Propan-l,3-diyl ist.
Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.
Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene sowie überzogene Tabletten, z.B. mit magensaftresistenten Überzüge versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resoφtionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resoφtion (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Sus- pensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a.
Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen / -lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augen-präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttel- mixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikations- formen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B.Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie
Eisenoxide) oder Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 1 mg/kg Köφer- gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 0,01 bis 500 mg/kg, vorzugsweise etwa 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu- weichen, und zwar in Abhängigkeit von Köφergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
Besonders bevorzugt ist die parenterale, insbesondere die intravenöse Applikation, z.B. als iv Bolus Injektion (d.h. als Einzelgabe, z.B. per Spritze), Kurzzeitinfusion
(d.h. Infusion über einen Zeitraum von bis zu einer Stunde) oder Langzeitinfusion (d.h. Infusion über einen Zeitraum von mehr als einer Stunde). Das applizierte Volumen kann dabei in Abhängigkeit von den speziellen Bedingungen zwischen 0,5 bis 30, insbesondere 1 bis 20 ml bei der iv Bolus Injektion, zwischen 25 bis 500, ins- besondere 50 bis 250 ml bei der Kurzzeitinfusion und zwischen 50 bis 1000, insbesondere 100 bis 500 ml bei der Langzeitinfusion betragen. Hierzu kann es vorteilhaft sein, den Wirkstoff in fester Form bereitzustellen (z.B. als Lyophilisat) und erst unmittelbar vor der Applikation im Lösungsmedium zu lösen.
Hierbei (müssen die Applikationsformen steril und pyrogenfrei sein. Sie können auf wäßrigen oder Mischungen aus wäßrigen und organischen Lösungsmitteln basieren.
Dazu zählen z.B. wäßrige Lösungen, Mischungen aus wäßrigen und organischen Lösungsmitteln (insbesondere Ethanol, Polyethylenglykol (PEG) 300 oder 400), wäßrige Lösungen enthaltend Cyclodextrine oder wäßrige Lösungen enthaltend Emulgatoren (grenzflächenaktive Lösungsvermittler, z.B. Lecithin oder Pluronic
F 68, Solutol HS 15, Cremophor). Bevorzugt sind hierbei wäßrige Lösungen.
Für die parenterale Applikation eignen sich weitgehend isotone und euhydrische Formulierungen, z.B. solche mit einem pH- Wert zwischen 3 und 11, besonders 6 und 8, insbesondere um 7,4.
Die Veφackung der Injektionslösungen erfolgt in geeigneten Behältnissen aus Glas oder Kunststoff, z.B. in Durchstichflaschen (Vials). Diese können ein Volumen von 1 bis 1000, insbesondere 5 bis 50 ml aufweisen. Aus diesen kann die Lösung direkt entnommen und appliziert werden. Im Falle eines Lyophilisats wird sie in dem Vial aufgelöst durch Zuspritzen eines geeigneten Lösungsmittels und dann entnommen.
Die Veφackung der Infusionslösungen erfolgt in geeigneten Behältnissen aus Glas oder Kunststoff, z.B. in Flaschen oder kollabierenden Kunststoffbeuteln. Diese können ein Volumen von 1 bis 1000, insbesondere 50 bis 500 ml aufweisen.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000023_0001
woπn
A und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
und die Carbonsäure gegebenenfalls in aktivierter Form vorliegt,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
,NL (III)
R1- *H woπn
R > ι „ und R die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Umsetzung erfolgt in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart von üblichen Kondensationsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 50°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Di- chlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdöl- fraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, 1,2- Dichlorethan oder Methylenchlorid.
Übliche Kondensationsmittel sind beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'-
Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiirnid, N-(3- Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexyl- carbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbin- dungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5- phenyl- l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l -ethoxycarbonyl- 1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3- oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder 1 -Benzotriazolyloxytripyrrolidinphosphonium- hexafluorophosphat (PyBOP) oder O-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluro- niumhexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)-l,l,3,3-tetramethyl- uroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,Nl,N'-tetra- methyluroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol- 1 -yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethyl- amin, N-Methylmoφholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diiso- propylethylamin.
Besonders bevorzugt ist die Kombination von N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'- ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), 1-Hydroxybenztriazol (HOBt) und Triethyl- amin in Dimethylformamid oder HATU und Diisopropylethylamin in Dimethylformamid oder 1 -Benzotriazolyloxytripyrrolidinphosphonium-hexafluoro-phosphat (PyBOP) und Diisopropylethylamin in Dimethylformamid. Die Amine (III) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden.
Ein Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formel (II) befinden sich im Teil A. Beispiele (siehe allgemeine Arbeitsvorschriften 1 bis 6).
Ein Herstellungsweg soll durch folgendes Schema 1 beispielhaft erläutert werden:
Figure imgf000026_0001
(V)
(VIII)
H2N— RJ
(VI)
Figure imgf000026_0002
R< I
R ^ H
(HI)
Figure imgf000026_0003
(I)
Schema 1 Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum. Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen, insbesondere Gram-positive Bakterien. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und gegebenenfalls systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.
Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden:
Gram-positive Kokken, z.B. Staphylokokken (Staph. aureus, Staph. epidermidis) und Streptokokken (Strept. agalactiae, Strept. faecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes) sowie strikt anaerobe Bakterien wie z.B. Clostridium, ferner Myko- plasmen (M. pneumoniae, M. hominis, M. ureaiyticum).
Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen. Als Krankheiten, die durch die genannten Erreger oder Mischinfektionen verursacht und durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert, gebessert oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt:
Infektionskrankheiten beim Menschen wie z. B. septische Infektionen, Knochen- und Gelenkinfektionen, Hautinfektionen, postoperative Wundinfektionen, Abszesse, Phlegmone, Wundinfektionen, infizierte Verbrennungen, Brandwunden, Infektionen im Mundbereich, Infektionen nach Zahnoperationen, septische Arthritis, Mastitis, Tonsillitis, Genital-Infektionen und Augeninfektionen. Außer beim Menschen können bakterielle Infektionen auch bei anderen Spezies behandelt werden. Beispielhaft seien genannt:
Schwein: Sepsis, Metritis-Mastitis-Agalaktiae-Syndrom, Mastitis;
Wiederkäuer (Rind, Schaf, Ziege): Sepsis, Bronchopneumonie, Mykoplasmose, Genitalinfektionen;
Pferd: Bronchopneumonien, pueφerale und postpueφerale Infektionen;
Hund und Katze: Bronchopneumonie, Dermatitis, Otitis, Harnwegsinfekte, Prostatitis;
Geflügel (Huhn, Pute, Wachtel, Taube, Ziervögel und andere): Mycoplasmose, chronische Luftwegserkrankungen, Psittakose.
Ebenso können bakterielle Erkrankungen bei der Aufzucht und Haltung von Nutz- und Zierfischen behandelt werden, wobei sich das antibakterielle Spektrum über die vorher genannten Erreger hinaus auf weitere Erreger wie z.B. Brucella, Campylobacter, Listeria, Erysipelothris, Nocardia erweitert.
A. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
in vftro-Wirkung
Die in v tro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
Klonierung, Expression und Reinigung von Pol III aus S. aureus Zur Klonierung von polC mit einem N-terminalem His-Tag wird das Strukturgen polC mit Hilfe der PCR aus genomischer DNA von S. aureus amplifiziert. Mit Hilfe der Primer SAPol31 5'-GCGCCATATGGACAGAGCAACAAAAATTTAA-3' und SAPolrev 5'-GCGCGGATCCTTACATATCAAATATCGAAA-3' werden die Restriktionsschnittstellen Ndel und BamHI vor bzw. hinter dem amplifizierten Gen eingeführt. Nachdem das 4300 bp große PCR-Produkt mit Ndel und BamHI verdaut worden ist, wird es in den ebenfalls mit Ndel und BamHI verdauten Vektor pET15b
(Novagen, USA) ligiert und in E. coli XL-1 Blue transformiert.
Nach Transformation in E. coli BL21(DE3) werden die Zellen zur Expression von PolC bei 30°C in LB-Medium mit 100 μg/ml Ampicillin bis zu einer OD595„m von 0,5 kultiviert, auf 18°C abgekühlt und nach Zusatz von 1 mM IPTG 20 Stunden weiter inkubiert. Die Zellen werden durch Zentrifügation geerntet, einmal in PBS mit 1 mM PMSF gewaschen und in 50 mM NaH2PO4 pH 8,0, 10 mM Imidazol, 2 mM ß- Mercaptoethanol, 1 mM PMSF, 20 % Glycerin aufgenommen. Die Zellen werden mit Hilfe einer French Press bei 12.000 psi aufgeschlossen, die Zelltrümmer abzentri- fugiert (27.000xg, 120 min, 4°C) und der Überstand mit einer entsprechenden
Menge Ni-NTA-Agarose (Fa. Quiagen, Deutschland) 1 Stunde bei 4°C gerührt. Nach dem Einfüllen in eine Säule wird die Gelmatrix mit 50 mM NaH2PO pH 8,0, 2 mM ß-Mercaptoethanol, 20 mM Imidazol, 10 % Glycerin gewaschen und das gereinigte Protein wird anschließend mit demselbem Puffer, welcher 100 mM Imidazol enthält, eluiert. Das gereinigte Protein wird mit 50 % Glycerin versetzt und bei -20°C gelagert.
Inhibitions Assay
Die Aktivität von PolC wird in einer enzymatisch gekoppelten Reaktion gemessen, wobei das während der Polymerisation gebildete Pyrophosphat mit Hilfe der ATP-
Sulfurylsae in ATP umgewandelt wird, welches mit Hilfe der Firefly-Luciferase de- tektiert wird. Der Reaktionsansatz enthält in einem Endvolumen von 50 μl 50 mM Tris/Cl pH 7,5; 5 mM DTT, 10 mM MgCl2, 30 mM NaCl, 0,1 mg/ml BSA, 10 % Glycerol, je 20 μM dATP, dTTP, dCTP, 2U/ml aktivierte Kalbsthymus-DNA (Fa. Worthington, USA), 20 μM APS und 0,06 mM Luciferin. Die Reaktion wird durch
Zusatz von gereinigter PolC in einer Endkonzentration von ~2 nM, gestartet und 30 min bei 30°C inkubiert. Die Menge an gebildetem Pyrophosphat wird anschließend durch Zugabe von ATP-Sulfurylase (Sigma, USA) in einer Endkonzentration von 5 nM und Inkubation bei 30°C für 15 min in ATP umgewandelt. Nach Zugabe von 0,2 nM Firefly-Luciferase wird die Lumineszenz in einem Luminometer für 60 s gemessen. Als IC50 wird die Konzentration eines Inhibitors angegeben, die zu einer 50%igen Inhibition der Enzymaktivität von PolC führt.
Tabelle A
Figure imgf000030_0001
in v vo-Wirkung
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung bakterieller Infektionen kann in folgenden Tiermodellen gezeigt werden:
Bestimmung der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) gegenüber einer Reihe von Keimen
Die MHK- Werte gegen verschiedene Bakterienstämme (S. aureus, S. pneumoniae, E. faecalis) werden unter Verwendung der Mikrodilutionsmethode in BHI-Bouillon durchgeführt. Die Bakterienstämme werden über Nacht in BHI-Bouillon (Staphyl- okokken) bzw. BHI-Bouillon + 10% Rinderserum (Streptokokken, Enterokokken) angezüchtet. Die Testsubstanzen werden in einem Konzentrationbereich von 0,5 bis 256 μg/ml geprüft. Nach serieller Verdünnung der Testsubstanzen werden die Microtiteφlatten mit den Testkeimen beimpft. Die Keimkonzentration liegt bei ca. lxlO6 Keimen/ml Suspension. Die Platten werden bei 37°C unter 8 % CO2 (für Streptokokken, Enterokokken) für 20 h inkubiert. Als MHK- Wert wird die niedrigste Konzentration protokolliert, bei der das sichtbare Wachstum der Bakterien vollständig inhibiert wird.
Systemische Infektion mit S. aureus 133
S. aureus 133 Zellen werden über Nacht in BH-Bouillon angezüchtet. Die Übernachtkultur wird 1:100 in frische BH-Bouillon verdünnt und für 3 Stunden hochgedreht. Die in der logarithmischen Wachstumsphase befindlichen Bakterien werden ab- zentrifugiert und 2 x mit gepufferter, physiologischer Kochsalzlösung (303) ge- waschen. Danach wird am Photometer (Modell LP 2W, Fa. Dr. Lange, Deutschland) eine Zellsuspension mit einer Extinktion von 50 Einheiten in 303 eingestellt. Nach einem Verdünnungsschritt (1:15) wird diese Suspension 1:1 mit einer 10 % igen Mucinsuspension gemischt. Von dieser Infektionslösung werden 0,25 ml/20 g Maus ip appliziert. Dies entspricht einer Zellzahl von etwa 1 x 10E6 Keimen/Maus. Die ip- Therapie erfolgt 30 Minuten nach der Infektion. Für den Infektionsversuch werden weibliche CFW1 -Mäuse verwendet. Das Überleben der Tiere wird über 6 Tage protokolliert.
B. Beispiele
Abkürzungen:
aq. wäßrig
Bn Benzyl
DΓPEA Diisopropylamin (Hünig Base)
DMSO Dimethylsulfoxid
DMF Dimethylformamid d. Th. der Theorie eq. Äquivalent
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) in vacuo im Vakuum
HATU O-(7- Azabenzotriazol- 1 -y 1)-N, N, N', N'-tetramethy luronium-
Hexafluoφhosphat h Stunde
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
MeCN Acetonitril
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
Pd/C Palladium/Kohle
PS-Trisamin-Harz Ν-[2-Amino-Νl,Ν'-bis(2-aminoethyl)-ethyl]aminopolystyrol
PyBOP Benzotriazol- 1 -yl-oxy-tris-pyrrolidino-phosphonium-
Hexafluorophosphat
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur
R, Retentionszeit (bei HPLC) HPLC- und LC-MS-Methoden:
Methode 1:
Figure imgf000033_0001
Methode 2:
Figure imgf000034_0001
Methode 3:
Figure imgf000035_0001
Methode 4:
Figure imgf000036_0001
Allgemeine Synthesevorschriften
Allgemeine Arbeitsvorschrift 1:
Amidkupplung
Die Darstellung von Ammocarbonyl-substituierten Phenylaminouracilen (I) erfolgt ausgehend von Carboxy-substituierten Phenylaminouracilen (II) durch Amidbildung:
Figure imgf000037_0001
(M) (III) (l)
Die Carbonsäure (0,10 mmol), das Amin (0,11 mmol) und PyBOP (0,11 mmol) werden in trockenem DMF (3 mL) unter Argonatmosphäre aufgelöst und gerührt, während Hünigs Base (DIPEA; 0,2 mmol) tropfenweise zugegeben wird. Die Reaktion wird für 12 Stunden gerührt und das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt. Der Rückstand wird mit präparativer HPLC (Standardprogramm, Gradient von 10 % bis 90 % MeCN in Wasser) gereinigt. Die Produkte werden nach Entfernung des Lösungsmittels in vacuo als Öle, Gläser oder Schäume in Ausbeuten von 5 bis 90 % erhalten.
Allgemeine Arbeitsvorschrift 2:
Hydrolyse von Estern des Typs IV
Die Carboxy-substituierten Phenylaminouracile (II) werden aus den entsprechenden Alkoxycarbonyl-substituierten Phenylaminouracilen (IV) durch Hydrolyse darge- stellt:
Figure imgf000038_0001
(IV) dl)
Der entsprechende Ester IV (10 mmol) wird in 4N-Natiumhydroxydlösung unter Argon bei Raumtemperatur aufgelöst, und bis zur vollständigen Umsetzung laut Dünnschichtchromatographie oder HPLC gerührt, im Normalfall zwischen einer halben und zwei Stunden. Die resultierende klare Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure bis zum pH 3 angesäuert, wobei gekühlt wird, so dass die Temperatur nicht über 30°C steigt. Die Lösung wird für eine Stunde auf 0° abgekühlt und der resultierende Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet, um die resultierende Carbonsäure II als weißes Pulver in Ausbeuten zwischen 60 und 100 % zu erhalten.
Allgemeine Arbeitsvorschrift 3: Alkoxycarbonyl-substituierte Phenylamino-Uracile (IV)
Ausgehend von 3-Alkoxycarbonyl-substituierten 6-Chlor-2,4-(lH,3H)-Pyrimid- indionen (V):
Figure imgf000038_0002
(V) (VI) (IV)
Eine Mischung aus 3 -substituiertem 6-Chlor-2,4-(lH,3H)-Pyrimidindion (V) (1.0 eq.) und Anilin-Derivat (VI) (1.5 bis 2.5 eq) wird, gegebenenfalls unter Zusatz einer tertiären Aminbase (ca. 2.0 eq.), in einem hochsiedenden Lösungsmittel (z.B.: 1,4-Dioxan, Diglyme oder 1-Methylpyrrolidinon) 1 h bis 36 h bei 100 bis 150°C ge- rührt, bevor nach wässriger Aufarbeitung im Vakuum konzentriert wird. Das Rohprodukt kann durch Chromatographie an Silicagel (Eluenten: Gemische von Dichlormethan und Methanol) oder durch präparative RP-HPLC gereinigt werden.
Allgemeine Arbeitsvorschrift 4:
6-Chloruracile
Die entsprechenden 3-substituierten 6-Chlor-2,4-(lH,3H)-Pyrimidindionen (V) (6- Chloruracile) lassen sich folgendermaßen herstellen:
Figure imgf000039_0001
(VIII) (V)
Eine Mischung aus 1 -substituiertem 2,4,6(lH,3H,5H)-Pyrimidintrion (1.0 eq.), Benzyltriethylammoniumchlorid (ca. 2.0 eq.) und Phosphoroxychlorid (ca. 8 bis
12.0 eq.) wird unter Inertgas 2 bis 4 h auf 50-60°C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegeben und vorsichtig mit konzentrierter Natronlauge (alternativ mit konzentrierter Ammoniak-Lösung) auf neutral eingestellt (pΗ- Papier). Das Gemisch wird gründlich mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Gegebenenfalls kann entweder eine Reinigung des Produkts durch Chromatographie an Silicagel (Eluenten: Gemische von Dichlormethan und Methanol oder Essigester und Ethanol) oder durch Kristallisation aus Dichlormethan erfolgen.
Alternativ lassen sich 3-substituierte 6-Chlor-2,4-(lH,3H)-Pyrimidindione (V) gemäß
Literaturvorschriften auch durch Reaktion mit Phenylphosphoroxychlorid (J Hetero- cyclic Chem., 1985, 22, 873) oder durch Phosphoroxychlorid in Gegenwart geringer Mengen Wasser (J Am. Chem. Soc, 1980, 102, 5036; Tetrahedron Asymmetry, 1997, 8, 2319) aus den entsprechenden 1 -substituierten 2,4,6(1H,3H,5H)-Pyrimid- intrionen darstellen.
Allgemeine Arbeitsvorschrift 5:
Die Darstellung der 1 -substituierten 2,4,6(1 H,3H,5H)-Pyrimidintrione (VIII) ausgehend von Harnstoffen (LX) kann auf verschiedenen Wegen (Methoden [5A] und [5B]) geschehen:
Figure imgf000040_0001
(IX) (VIII)
[5 A] Basische Reaktionsführung mit Ethanolat und Malonsäurediester:
Zu einer aus Natrium und absolutem Ethanol frisch bereiteten Lösung (1.0 bis
1.8 mol/1) von Natriumethanolat (1.8 bis 2.5 eq.) in Ethanol werden unter Inertgas Harnstoff-Derivat (1.0 eq.) und Malonsäurediethylester (1.0 bis 1.2 eq) hinzugefügt. Die Mischung wird ca. 4 bis 8 h unter Rückfluss erhitzt und nach dem Erkalten mit Salzsäure auf ca. pH = 1 gestellt. Im Vakuum werden alle flüchtigen Komponenten entfernt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Gegebenenfalls kann eine Reinigung des Produkts durch Chromatographie an Silicagel (Eluent: Gemische von Dichlormethan und Methanol unter Zusatz von Essigsäure) erfolgen.
[5B] Saure Reaktionsführung mit Acetanhydrid und Malonsäure (J. Heterocyclic Chem., 1985, 22, 873): Zu einer Lösung von entsprechendem Harnstoff-Derivat (IX) (1.0 eq.) und Malon- säure (1.3 bis 1.8 eq) in Eisessig (ca. 1 bis 3 mol/1) wird unter Inertgas bei ca. 60°C Essigsäureanhydrid (ca. 3.0 eq.) hinzugefügt. Nach Ende der Zugabe wird die Temperatur erhöht und die Mischung 4-8 h bei ca. 90°C gerührt. Nach Abkühlen werden die flüchtigen Bestandteile der Reaktionsmischung im Vakuum entfernt. Aus dem Rückstand kann durch Umkristallisieren (gegebenenfalls wiederholt) aus alkoholischen Lösungsmitteln (z.B. Ethanol) das Produkt isoliert werden. Alternativ kann das Produkt durch RP-HPLC aus dem Eindampfrückstand gewonnen werden.
Allgemeine Arbeitsvorschrift 6:
Darstellung von Harnstoffen (IX) ausgehend von Ammoniumhydrochloriden (X)
Figure imgf000041_0001
(X) (IX)
Zu einer Mischung von primärem Amin in Wasser (ca. 0.5 bis 2.0 mol/1) wird unter Eiskühlung konz. Salzsäure bis zur leicht sauren Reaktion eingetragen. Alternativ kann auch direkt das Hydrochlorid des primären Amins verwendet und in Wasser gelöst werden (0.5 bis 2.0 mol/1). Zur Lösung werden bei Raumtemperatur Kalium- oder Natriumcyanat (1.0 bis 1.25 eq.) gegeben und die Lösung wird für 2.0 bis 6.0 h auf Rückfluss erhitzt. Nach Erkalten setzt zumeist direkt und oder nach Einengen Ausfall von Feststoff ein. Der Feststoff wird durch Filtration gewonnen, es wird nachgewaschen mit Wasser und gründlich im Vakuum getrocknet. Alternativ kann nach Entfernen des Wassers im Vakuum und Aufnahme des Rückstands mit Ethanol in der Hitze abfiltriert werden; aus dem Rückstand des Filtrats kann dann durch
Chromatographie an Silicagel (typischerweise mit Lösungsmittelgemischen wie Toluol/Methanol oder Dichlormethan/ Methanol) das Produkt in reiner Form erhalten werden. Ausgangsverbindungen
Beispiel I
(4-Chlor-2,6-dioxo-3 ,6-dihydro- 1 (2H)-pyrimidinyl)essigsäureethylester
Figure imgf000042_0001
1.5 g (7 mmol) (2,4,6-Trioxotetrahydro-l(2H)-pyrimidinyl)essigsäureethylester werden mit 1.19 ml (8.41 mmol) Phenylphosphoroxychlorid versetzt und 20 Minuten bei 150 °C gerührt. Die Reaktionslösung wird auf 10 g Eis gegeben und mit Ammoniak neutralisiert. Man extrahiert zweimal mit Dichlormethan, trocknet über
Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Es wird über Kieselgel 60 gereinigt
(Laufmittel: Ethylacetat).
Ausbeute: 79% d. Th.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 1.2 (t, 3H), 4.13 (q, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.0 (s, 1H), 12.63 (s, 1H).
MS (EI): m/z = 232 (M)+
(vgl. Literatur: J.Heterocycl. Chem., 1985, 22, 873-878)
Beispiel II 4-(4-Chlor-2,6-dioxo-3 ,6-dihydro- 1 (2H)-pyrimidinyl)butansäureethylester
Figure imgf000042_0002
Die Darstellung erfolgt wie für Beispiel I beschrieben aus den entsprechenden Edukten. Beispiel III l-[(Benzyloxy)methyl]-6-chlor-2,4(lH,3H)-pyrimidindion
Figure imgf000043_0001
4.00 g (27.3 mmol) Chloruracil werden mit 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Man kühlt auf 0°C und gibt vorsichtig 0.33 g (41.5 mmol) Lithiumhydrid hinzu (stark exotherm). Man rührt 10 Minuten nach. Dann werden 7.26 g Chlormethylbenzylether in einem Zeitraum von 10 Minuten langsam zugetropft. Man rührt 90 Minuten bei 0°C nach. Die Reaktionslösung wird mit 200 ml 2%iger Natriumhydroxidlösung verdünnt und mit 250 ml Toluol extrahiert. Die organische Phase wird noch einmal mit 100 ml 2%iger Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die vereinigte wässrige Phase wird mit 1 N Schwefelsäure auf pH 3 gestellt. Der entstehende Niederschlag wird filtriert und getrocknet.
Man erhält 3.6 g (49 % d. Th.) Produkt.
1H-NMR (200 MHz, CDCh): δ = 4.69 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 8.45 (s, 1H).
Beispiel IV
5-[3-[(Benzyloxy)methyl]-4-chlor-2,6-dioxo-3,6-dihydro-l(2H)-pyrimidinyl]pentan- säureethylester
Figure imgf000044_0001
1.33 g (5 mmol) der Verbindung aus Beispiel III werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst. Man gibt 3.25 g (10 mmol) Cäsiumcarbonat hinzu und rührt 10 Minuten nach. Dann versetzt man mit 1.045 g (5 mmol) 5-Bromvaleriansäureethylester. Man rührt 3 Tage bei Raumtemperatur.
Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen. Es wird einmal mit 150 ml Ethylacetat extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet.
Es wird über Kieselgel 60 gereinigt. (Laufmittel : Cyclohexan / Ethylacetat = 2:1).
Man erhält 1.04 g (53 % d. Th.) Produkt.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.24 (t, 3H), 1.63-1.66 (m, 4H), 2.33 (t, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.11 (q, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 5.88 (s, 1H), 7.32-7.33 ( , 5H).
LCMS (Methode 1): Rt = 2.71 min MS (ESIpos): m/z = 395 (M+H)+ Beispiel V
5-(4-Chlor-2,6-dioxo-3,6-dihydro-l(2H)-pyrimidinyl)pentansäureethylester
Figure imgf000045_0001
0.99 g (2.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV werden mit 19 ml (250 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 10 ml Methanol aufgenommen und erneut einrotiert. Der erhaltene Feststoff wird aus 10 ml Methanol umkristallisiert.
Man erhält 0.176 g (25 % d. Th.) Produkt.
LCMS (Methode 3): Rt = 2.94 min MS (ESIneg): m/z = 273 (M-H)
Beispiel VI 4-[4-(2,3-Dihydro-lH-inden-5-ylamino)-2,6-dioxo-3,6-dihydro-l(2H)- pyrimidinyl]butan-säureethylester
Figure imgf000045_0002
7.67 g (29.42 mmol) der Verbindung aus Beispiel II und 15.68 g (117.69 mmol) 5- Aminoindan werden zusammen auf 150°C erhitzt. Man rührt 40 min. nach. Die Reaktionslösung wird mit 5 ml Ethanol versetzt und über Nacht im Kühlschrank gelagert. Man engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan -> Dichlormethan/Methanol 100:5).
Man erhält 10 g (95 % d. Th.) Produkt. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 1.17 (t, 3H), 1.75 (quintett, 2H), 2.02 (quintett, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.85 (q, 4H), 3.72 (t, 2H), 4.03 (q, 2H), 4.70 (s, IH), 6.95 (d, IH), 7.06 (s, IH), 7.22 (d, IH), 8.06 (s, IH), 10.34 (s, IH).
Beispiel VII
[4-(2,3-Dihydro- 1 H-inden-5-ylamino)-2,6-dioxo-3 ,6-dihydro- 1 (2H)- pyrimidinyl]essigsäure-ethylester
H3C
Figure imgf000046_0001
Die Darstellung erfolgt wie für Beispiel VI aus 3.23 g (13.885 mmol) der Verbindung aus Beispiel I und 7.39 g (55.54 mmol) 5-Aminoindan.
Man erhält 2.37 g (51 % d. Th.) Produkt.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-de): δ = 1.19 (t, 3H), 2.02 (quintett, 2H), 2.85 (q, 4H), 4.11 (q, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.73 (s, IH), 6.97 (d, IH), 7.09 (s, IH), 7.23 (d, IH), 8.24
(s, IH), 10.66 (s,lH).
Beispiel VIII
4-[4-[(3-Chlor-4-methylphenyl)amino]-2,6-dioxo-3,6-dihydro-l(2H)-pyrimidinyl]- butansäure-ethylester
Figure imgf000046_0002
Die Darstellung erfolgt wie für Beispiel VI aus 0.476 g (1.826 mmol) der Verbindung aus Beispiel II und 1.03 g (7.3 mmol) 3-Chlor-4-methylanilin. Man erhält 0.35 g (52 % d. Th.) Produkt.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1.17 (t, 3H), 1.76 (quintett, 2H), 2.24-2.31 (m, 5H), 3.73 (t, 2 λ 4.03 (q, 2H), 4.78 (s, IH), 7.08-7.35 -. 3H), 8.31 (s, IH), 10.56 (s, IH).
LCMS (Methode 2): R, = 3.63 min MS (ESIpos): m/z = 366 (M+H)+
Beispiel IX
4-[4-[(3-Ethyl-4-methylρhenyl): amino]-2,6-dioxo-3,6-dihydro - 1 (2H)-pyrimidinyl] butansäure-ethylester
Figure imgf000047_0001
Die Darstellung erfolgt wie für Beispiel VI aus 1.46 g (5.63 mmol) der Verbindung aus Beispiel II, 1.16 g (6.75 mmol) 3-Ethyl-4-methylanilin Hydrochlorid und 2.15 ml (12.39 mmol) N,N-Diisopropylethylamin.
Man erhält 1.86 g (91 % d. Th.) Produkt. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09-1.20 (m, 6H), 1.75 (quintett, 2H), 2.17-2.5
(m, 5H), 3.72 (t, 2H), 4.03 (q, 2H), 4.71 (s, IH), 6.97 (s, IH), 7.05 (dd, 2H), 8.10 (s, IH), 10.4 (s, IH).
LCMS (Methode 3): Rt = 3.69 min MS (ESIpos): m/z = 360 (M+H)+ Beispiel X
5-[4-(2,3-Dihydro-lH-inden-5-ylamino)-2,6-dioxo-3,6-dihydro-l(2H)-pyrimidinyl]- pentan-säureethylester
Figure imgf000048_0001
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel VI.
LCMS (Methode 2): Rt = 3.85 min MS (ESIpos): m z = 372 (M+H)+
Beispiel XI 4-[4-(2,3-Dihydro-lH-inden-5-ylamino)-2,6-dioxo-3,6-dihydro-l(2H)-pyrimidinyl]- butansäure
Figure imgf000048_0002
0.3 g (0.84 mmol) der Verbindung aus Beispiel VI werden mit 20 ml 2M Natriumhydroxidlösung versetzt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird filtriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3-
4 gestellt und im Kühlschrank abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser nachgewaschen. Man trocknet im Hochvakuumofen bei 60°C.
Man erhält 0.256 g (99 % d. Th.) Produkt. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.72 (quintett, 2H), 2.02 (quintett, 2H), 2.19 (t,
2H), 2.84 (q, 4H), 3.72 (t, 2H), 4.72 (s, IH), 6.95 (d, IH), 7.06 (s, IH), 7.22 (d, IH), 8.43 (s, IH), 10.47 (s, IH), 12.0 (s, IH). LCMS (Methode 2): Rt = 3.16 min MS (ESIpos): m z = 330 (M+H)+ Beispiel XII
[4-(2,3-Dihydro-lH-inden-5-ylamino)-2,6-dioxo-3,6-dihydro-l(2H)- pyrimidinyl] essigsaure
Figure imgf000049_0001
Die Darstellung erfolgt wie für Beispiel XI aus 2.37 g (7.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel VII.
Man erhält 1.71 g (78 % d. Th.) Produkt. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.02 (quintett, 2H), 2.85 (q, 4H), 4.33 (s, 2H),
4.72 (s, IH), 6.96 (d, IH), 7.09 (s, IH), 7.23 (d, IH), 8.26 (s, IH), 10.65 (s, IH),
12.81 (s, IH).
LCMS (Methode 3): Rt = 3.06 min
MS (ESIpos): m/z = 302 (M+H)+
Beispiel XIII
4-[4-[(3-Chlor-4-methylphenyl)amino]-2,6-dioxo-3,6-dihydro -1(2H)- pyrimidinyl]butansäure
Figure imgf000049_0002
Die Darstellung erfolgt wie für Beispiel XI aus 10 g (27.33 mmol) der Verbindung aus Beispiel VIII .
Man erhält 6.26 g (67 % d. Th.) Produkt. LCMS (Methode 2): Rt = 3.13 min MS (ESIpos): m/z = 338 (M+H)+ Beispiel XIV
4-[4-[(3-Ethyl-4-methylρhenyl)amino]-2,6-dioxo-3,6-dihydro-l(2H)- pyrimidinyl]butansäure
Figure imgf000050_0001
Die Darstellung erfolgt wie für Beispiel XI aus 6.96 g (19.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel IX.
Man erhält 5.37 g (83 % d. Th.) Produkt. LCMS (Methode 3): Rt = 3.23 min MS (ESIpos): m/z = 332 (M+H)+
Beispiel XV
5-[4-(2,3-Dihydro-lH-inden-5-ylamino)-2,6-dioxo-3,6-dihydro-l(2H)- pyrimidinyl]pentan-säure
Figure imgf000050_0002
545 mg (1.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel X werden in 54 ml Methanol gelöst und mit 27 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung versetzt. Man rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur.
Methanol wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird unter rühren, bei 0°C auf 85 ml 1 M Schwefelsäure gegeben. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und im Hochvakuum bei 50°C getrocknet.
Man erhält 470 mg (93 % d. Th.) Produkt.
LCMS (Methode 3): R, = 3.21 min MS (ESIpos): m/z = 344 (M+H)+ Herstellun gsbeispiele
Die nachfolgenden Beispiele wurden entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschriften aus kommerziell erhältlichen Startmaterialien hergestellt:
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0002
Beispiel 13
6-(2,3-Dihydro-lH-inden-5-ylamino)-3-[2-oxo-2-(4-phenyl-l-piperazinyl)ethyl]-2,4 (lH,3H)-pyrimidindion
Figure imgf000057_0001
0.043 g (0.143 mmol) der Verbindung aus Beispiel VII, 0.025 g (0.157 mmol) 1- Phenylpiperazin und 0.081 g (0.157 mmol) 1-Benzotriazolyloxytripyrrolidin- phosphoniumhexafluorophosphat werden in 4 ml Dimethylformamid zusammengegeben und mit 0.037 g (0.285 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Nach dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 42.7 mg (59 d. Th.) Produkt. LCMS (Methode 3): Rt = 3.56 min MS (ESIpos): m/z = 446 (M+H)+
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen werden in analoger Weise zu Beispiel 13 aus den entsprechenden Edukten hergestellt:
Figure imgf000058_0001
= m/z
= m/z
= m/z
= m/z
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
= m/z
= m/z
= m/z
= m/z
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
= m/z
= m/z
= m/z
= m/z
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
= m/z
= m/z
= m/z
m/z
Figure imgf000071_0001
= m/z
= m/z
= m/z
m/z
Figure imgf000072_0001
= m/z
= m/z
= m/z
= m/z
Figure imgf000073_0001
= m/z
= m/z
= m/z
= m/z
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
= m/z
= m/z
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= m/z
Figure imgf000089_0001
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zu- bereitungen überführt werden:
Tablette;
Zusammensetzung: 100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die
Verpressung wird eine Pesskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension. Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt.
Intravenös applizierbare Lösung:
Zusammensetzung :
1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke.
Herstellung:
Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0,22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims

Patentansprttche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000092_0001
wonn
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden,
wobei dieser Heterocyclus gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cj-Cό-Alkyl, C]-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, -(CH2)P-C6-C10-Aryl, -(CH2)n-Heteroaryl, -(CH2)m- Heterocyclyl, 1 ,2-(Methylendioxy)-benzol, Oxo, Formyl, CrC6-
Alkylcarbonyl, d-Cό-Alkoxycarbonyl, Amino, C]-C6-Alkylamino, -Cö-Dialkylamino, Phenylamino, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkyl- aminocarbonyl, Cι-C6-Dialkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, CrC6- Alkylaminosulfonyl, d- -Dialkylaminosulfonyl, C3-C8-Cycloalkyl- aminosulfonyl, C3-C8-Dicycloalkylaminosulfonyl, C6-C10-Arylamino- sulfonyl, Heteroarylaminosulfonyl, -CH2CH2OCH2CH2OH und -NR'-'R1"2 ,
worin p, n und m gleich oder verschieden sind und 0, 1, 2, 3 oder 4 be- deuten, worin Ci-Cö-Alkyl, d-Cö-Alkoxy, C -C6-Cycloalkyl, Phenylamino, -(CH2)P-C6-C10-Aryl, -(CH2)m-Heterocyclyl und -(CH2)n-Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Cι-C6- Alkyl, Hydroxy, d-Cö-Alkoxycarbonyl, Amino, Ci-Cö-Alkylamino, d-Cö-Dialkylamino, d-Cö-Alkyl- carbonylamino, Oxo, Cyano, Nitro, Heterocyclyl, d-C6- Alkoxy und CrCe-Thioalkyl,
1 1 1 und worin R " und R " gleich oder identisch sind und aus der Gruppe ausgewählt werden bestehend aus Wasserstoff, d-C6- Alkyl,
-OCH2CH2OH, C3-C6-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, Heteroaryl, d-C6- Alkylcarbonyl, d-Cό-Alkoxycarbonyl, C -C8-Cycloalkylcarbonyl, C6- do-Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aminocarbonyl, d-C6-Alkyl- aminocarbonyl, d-C6-Dialkylaminocarbonyl, Cj-C6-Alkylsulfonyl, C3-C8-Cycloalkylsulfonyl, C6-C10-Arylsulfonyl und Heteroaryl- sulfonyl,
ein Substituent der folgenden Formel
Figure imgf000093_0001
woπn
R3-1 und R3"2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6- Cycloalkyl und Halogen, oder
R3-1 und R->"2 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl- oder Heterocyclyl- Ring, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Halogen substituiert sein kann,
A ist eine Ci -Cö-Alkandiylkette, die gegebenenfalls eine oder mehrere
Doppel- oder Dreifachbindungen enthält und in der gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom ersetzt ist, wobei sich sowohl zwischen dem Heteroatom in A und dem Stickstoffatom im Uracilring mindestens 2 Kohlenstoffatome befinden müssen, und wobei sich dem Heteroatom in A und dem Carbonyl- kohlenstoffatom, welches zu A benachbart ist, mindestens 1 Kohlen- stoffatom befinden muss,
und die gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Amino, Cι-C6-Alkylamino, d-Cό-Dialkyl- amino, Ci-Cö-Acylamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy sub- stituiert ist,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 , worin
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dass sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden,
wobei dieser Heterocyclus gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Halogen,
Trifluormethyl, Nitro, Cι-C6- Alkyl, Cι-C6- Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, -(CH2)P-C6-Aryl, -(CH2)n-Heteroaryl, -(CH2)m-Heterocyclyl, 1,2- (Methylendioxy)-benzol, Oxo, Formyl, Methylcarbonyl, Cι-C6- Alkoxycarbonyl, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Phenyl- amino, Aminocarbonyl, d-C6-Alkylaminocarbonyl, Cι-C6-Dialkyl- aminocarbonyl und -CH2CH2OCH2CH2OH worin p, n und m gleich oder verschieden sind und 0, 1 oder 2 bedeuten,
worin -Cβ- Alkyl, Cι-C6- Alkoxy, d-Cö-Cycloalkyl, Phenylamino,
-(CH2)p-C6-Cιo-Aryl, -(CH2)m-Heterocyclyl und -(CH2)„-Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Ci-Cβ- Alkyl, Hydroxy, Ci-Cö-Alkoxycarbonyl, Amino, Dimethylamino, Oxo, Cyano, Nitro, Heterocyclyl, Cι-C6- Alkoxy und C i -C6-Thioalky 1,
R3 ein Substituent der folgenden Formel
Figure imgf000095_0001
worin
R3-1 und R3-2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe d-C6- Alkyl, Fluor und Chlor, oder
R3-1 und R^-2 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl- oder 3- bis 6- gliedrigen Heterocyclyl-Ring, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Fluor oder Chlor substituiert sein kann,
A ist eine C]-C4-A]kandiylkette,
die gegebenenfalls mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Amino substituiert ist, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, worin
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dass sie gebunden sind, einen Pyrrolidin- Piperidin-, Piperazin- oder Thiomorpholinring bilden,
wobei dieser Pyrrolidin- Piperidin-, Piperazin- oder Thiomorpholin- ring gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Nitro, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, -(CH2)P-Phenyl, 6-, 9- oder 10-gliedriges Stickstoff-(CH2)n-Heteroaryl, 5- oder 6-gliedriges -(CH2)m- Heterocyclyl, l,2-(Methylendioxy)-benzol, Oxo, Formyl, Methylcarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Amino, Methyl- amino, Dimethylamino, Phenylamino, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl und -CH2CH2OCH2CH2OH
worin p, n und m gleich oder verschieden sind und 0, 1 oder 2 be- deuten,
worin Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Phenylamino, -(CH2)P-Phenyl, 6-, 9- oder 10-gliedriges Stickstoff- (CH2)n-Heteroaryl und 5- oder 6-gliedriges -(CH )m- Heterocyclyl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Ethyl, Isopropyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Amino, Dimethylamino, Oxo, Cyano, Nitro, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl und Thiomethyl,
R3 ein Substituent der folgenden Formel
Figure imgf000097_0001
woπn
R3-1 und R3- unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe Methyl, Ethyl, Fluor und Chlor, oder
R3_1 und R3"2 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentylring,
A ist eine Ci -C4-Alkandiylkette,
die gegebenenfalls mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Amino substituiert ist,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 bis 3, worin
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dass sie gebunden sind, einen Piperidin- oder Piperazinring bilden, wobei dieser Piperidin- oder Piperazinring gegebenenfalls wie in Anspruch 1 angeführt substituiert sein kann.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin
R^ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus:
Figure imgf000098_0001
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin A gleich Propan-l,3-diyl oder Butan- 1,4-diyl ist.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000098_0002
woπn
A und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
und die Carbonsäure gegebenenfalls in aktivierter Form vorliegt,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R2
N (III)
woπn 1 9
R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
9. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Exzipienten.
10. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen.
11. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Behandlung und/oder
Prophylaxe bakterieller Erkrankungen.
12. Verfahren zur Bekämpfung bakterieller Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer antibakteriell wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
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