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WO2003000653A1 - Substituierte n-acyl-anilinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Substituierte n-acyl-anilinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel Download PDF

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WO2003000653A1
WO2003000653A1 PCT/EP2002/006774 EP0206774W WO03000653A1 WO 2003000653 A1 WO2003000653 A1 WO 2003000653A1 EP 0206774 W EP0206774 W EP 0206774W WO 03000653 A1 WO03000653 A1 WO 03000653A1
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alkyl
substituted
carboxy
amino
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PCT/EP2002/006774
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Henning Priepke
Norbert Hauel
Armin Heckel
Uwe Ries
Klaus Binder
Rainer Zimmermann
Jean-Marie Stassen
Wolfgang Wienen
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Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg
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    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Definitions

  • the present invention relates to new substituted N-acyl aniline derivatives of the general formula
  • the present invention thus relates to the new compounds of the above general formula I and their preparation, the pharmaceutical compositions containing the pharmacologically active compounds and their use.
  • the general formula above means
  • A is a methylene group which is optionally substituted by a C -3 alkyl group or
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 1 -C 3 -alkyl group which is optionally substituted by a carboxy group
  • R 2 is a cyano, aminomethyl or amidino group
  • R 3 a C ⁇ . 5 -Alkyl- or carboxy-C- -alkyl group, each in the alkyl part by a C 3 - 7 cycloalkyl, phenyl, pyridyl, pyrrolidino, 2,5-dihydro-1 H-pyrrolino, piperidino or Hexamethyleneimino group can be substituted,
  • an optionally alkyl group by a C ⁇ -3 alkyl or carboxy-substituted C ⁇ C ⁇ - 3 -5 alkyl, C 3-7 cycloalkyl or phenyl group,
  • a pyrrolidino, 2,5-dihydro-1 H-pyrrolino, piperidino or hexamethyleneimino group which is optionally substituted by a C 3 alkyl or carboxy C 3 alkyl group, one in the alkyl part optionally by an amino, C ⁇ . 3 -Alkylamino- or di- (-C ⁇ - 3 -alkyl) -amino group substituted carboxy-C 1-3 -alkylcarbonylamino group, an amino, carboxy-C ⁇ - 3 -alkylaminocarbonylamino-, carboxy-C ⁇ .
  • ⁇ the hydrogen atom of the amino group, which is linked to the phenyl ring, is replaced by a C ⁇ -6 alkyl, C 3 - 7 cycloalkyl, phenyl or pyridyl group, to the above-mentioned phenyl or pyridyl substituents each via two adjacent carbon atoms an n-propylene or n-butylene bridge, a phenyl, pyridine or piperidine ring can be fused on or the above-mentioned aromatic substituents each additionally by a C- ⁇ - 3 alkyl, C ⁇ _ 3 alkyloxy, trifluoromethyl or carboxy group or can be substituted by 2 to 4 methyl groups,
  • 3 -alkylsulfonyl or pyridinoyl group is replaced, to the above-mentioned phenyl or pyridyl substituents, each via two adjacent ones Carbon atoms an n-propylene or n-butylene bridge, a phenyl, pyridine or piperidine ring can be fused or the above-mentioned aromatic substituents each additionally by a C 3 alkyl, C 3 alkyl oxy, trifluoromethyl or carboxy group or can be substituted by 2 to 4 methyl groups,
  • a phenyl, pyridyl, imidazolyl or pyrazolyl group optionally substituted by one, two or three C 3 alkyl groups, the alkyl substituents in each case being able to be the same or different and one of the alkyl substituents additionally being substituted by a carboxy, hydroxysulfonyl, aminosulfonyl, C 1-4 alkylamino sulfonyl, di (C ⁇ - 4 alkyl) aminosulfonyl or Cu alkylsulfonyl group can be substituted,
  • R 4 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a carboxy, C 3 alkyl, carboxy C 3 alkyl, trifluoromethyl or C 3 alkoxy group or a hydrogen atom if
  • R 3 is a C 5 alkyl or carboxy 4 alkyl group, each in the alkyl part by a C 3-7 cycloalkyl, phenyl, pyridyl, pyrrolidino, 2,5-dihydro-1 H-pyrrolino -, piperidino or hexamethyleneimino group is substituted,
  • R 5 is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C 3 alkyl or trifluoromethyl group or
  • R 4 and R 5 together are a nC 3 - 4 alkylene group
  • X, Y and Z each denote nitrogen atoms or -CH groups with the proviso that at least one of the groups X, Y and Z represents a -CH group
  • the carboxy groups mentioned in the definition of the above radicals can be replaced by a group which can be converted into a carboxy group in vivo or by a group which is negatively charged under physiological conditions, or
  • radicals can be substituted by a radical which can be split off in vivo.
  • prodrug groups are described, for example, in WO 98/46576 and by NM Nielson et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987).
  • the carboxy groups mentioned above in the definition of the radicals can be replaced by a tetrazolyl group or by a group which can be converted into a carboxy group in vivo, for example by a hydroxymethyl or formyl group, by a carboxy group esterified with an alcohol, in which the alcoholic part preferably contains one C-
  • R a is a C ⁇ -8 alkyl, C 5-7 cycloalkyl, phenyl or phenyl-C-
  • R b is a hydrogen atom, a C ⁇ . 3 alkyl, C 5-7 cycloalkyl or phenyl group and
  • R c represents a hydrogen atom or a C -3 alkyl group
  • a group negatively charged under physiological conditions such as a tetrazol-5-yl, phenylcarbonylaminocarbonyl, trifluoromethylcarbonylaminocarbonyl, C 1-6 alkylsulfonylamino, phenylsulfonylamino, benzylsulfonylamino, trifluoromethylsulfonylamino carbonyl, sulfonylamino carbonyl, C ⁇ -, Benzylsulfonylaminocarbonyl- or Perfluor-C ⁇ .
  • 6- alkylsulfonylaminocarbonyl group and those of the imino or amino groups mentioned in the definition of the radicals can be substituted by a radical which can be split off in vivo, for example by a hydroxy- C 1-8 alkoxy, allyloxy, phenyloxy, benzyloxy, 3-methoxybenzyloxy, 4 -Methyl- benzyloxy or 4-chlorophenyl-C ⁇ -6 -alkyloxy group, by an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or a C ⁇ -i 6 alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or Hexanoyl group, through an allyloxycarbonyl group, through a C ⁇ -i 6 alkoxycarbonyl group such as the methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, propyloxycarbony
  • the definition of the above-mentioned saturated alkyl and alkoxy parts which contain more than 2 carbon atoms, and the alkanoyl and unsaturated alkyl parts which contain more than 3 carbon atoms also include their branched isomers, such as, for example, the isopropyl, tert .Butyl, isobutyl group etc.
  • Preferred compounds of general formula I are those in which
  • A is a methylene group
  • a C 2 - 3 alkyl group in which the methylene group linked to the aromatic or heteroaromatic can be replaced by an -NH group or by an oxygen atom, the -NH group additionally having a C ⁇ . 3 -alkyl-, carboxy-C ⁇ -3 -alkyl- or C ⁇ - 3 -alkoxycarbonyl-C ⁇ -3 -alkyl group may be substituted, R 1 is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group which is optionally substituted by a carboxy group,
  • R 2 is a cyano or aminomethyl group or an optionally by a hydroxy, C ⁇ -8 -alkoxycarbonyl or benzoyl substituted amidino group,
  • R 3 is a d- 5 alkyl or carboxy-C 4 alkyl group, each in the alkyl part by a C 3 . 7- cycloalkyl, phenyl, pyridyl, pyrrolidino, 2,5-dihydro-1 H-pyrrolino, piperidino or hexamethyleneimino group,
  • pyrrolidino 2,5-dihydro-1H-pyrrolino, piperidino or hexamethyleneimino group which is optionally substituted by a C 1 -C 3 -alkyl or carboxy-C 3 -3 -alkyl group,
  • a in the alkyl part optionally substituted by an amino group, carboxy-C 3 alkylcarbonylamino group, an amino, carboxy-C 3 -alkylaminocarbonyl-amino, carboxy-C 1-3 -alkylaminocarbonyl-C 3 -3- alkylcarbonylamino, carboxy C ⁇ - 3 -alkylaminocarbonyl-C ⁇ -3 -Alkylaminocarbonylamino- or amino-C ⁇ .
  • the hydrogen atom of the amino group, which is linked with the phenyl ring by Ci ß alkyl, C 3 _ 7 cycloalkyl, phenyl or pyridyl group is substituted, the above-mentioned phenyl or pyridyl substituents in each case via two adjacent carbon atoms can be fused to a phenyl, pyridine or piperidine ring or the above-mentioned aromatic substituents are each additionally substituted by a C 3 alkyl, C 3 alkyloxy or trifluoromethyl group or by 2 to 4 methyl groups could be,
  • a phenyl, pyridyl, imidazolyl or pyrazolyl group optionally substituted by one, two or three C 3 alkyl groups, the alkyl substituents in each case being able to be the same or different and one of the alkyl substituents additionally having a carboxy or hydroxysulfonyl group, an aminosulfonyl group, C 4 alkylaminosulfonyl, di (C 4 alkyl) aminosulfonyl or CM alkylsulfonyl group may be substituted,
  • R 4 is a chlorine or bromine atom, a carboxy, C- ⁇ -3 alkyl, carboxy C ⁇ -3 alkyl or trifluoromethyl group or a hydrogen atom, if R 3 a C ⁇ . 5 -alkyl or carboxy-C -4 alkyl group, each of which is substituted in the alkyl part by a C 3-7 cycloalkyl, phenyl, pyridyl, pyrrolidino, piperidino or hexamethyleneimino group,
  • R 5 is a hydrogen, chlorine or bromine atom, a C ⁇ - 3 alkyl or trifluoromethyl group or
  • R 4 and R 5 together represent an nC 3-4 alkylene group
  • X, Y and Z each denote nitrogen atoms or -CH groups with the proviso that at least one of the groups X, Y and Z represents a -CH group
  • Particularly preferred compounds of the present invention are the compounds of the general formula Ia
  • A is a methylene group
  • an ethylene group in which the methylene group linked to the aromatic can be replaced by an oxygen atom or by an -NH group, where the -NH group can additionally be substituted by a methyl, carboxymethyl or C ⁇ _ 3 alkoxycarbonylmethyl group,
  • R 1 is a hydrogen atom, a methyl or ethyl group
  • R 2 is a cyano or aminomethyl group or an optionally by a hydroxy, C ⁇ -8 alkyloxycarbonyl or benzoyl substituted amidino group
  • R 3 is a group optionally substituted by a phenyl, pyridyl or piperidino straight or branched C- ⁇ - 5 alkyl group,
  • a carbonyl or sulfonyl group each with a straight-chain or branched C -5 alkyl, C 3-5 cycloalkyl, phenylamino, N- (C 4 alkyl) phenylamino, N, N-di (C 1-4 -alkyl) -amino-, N- (-C ⁇ - 4 -alkyl) -benzylamino-, N- (C ⁇ -4-alkyl) -pyridylamino, pyrrolidino or methyl-pyrrolidino group is substituted,
  • an amino, methylamino, carboxymethylamino, C ⁇ - 3 alkoxycarbonylmethylamino or morpholinocarbonylmethylamino group each on the amine nitrogen atom by an optionally substituted by one to four methyl groups, phenylsulfonyl group, by a trifluoromethyl, carboxy or C- ⁇ _ 3rd -Alkoxy carbonyl group substituted phenylsulfonyl group, is substituted by a benzoyl, benzylsulfonyl, naphthylsulfonyl, quinolylsulfonyl or 1, 2,3,4-tetrahydroquinolylsulfonyl group, or
  • a straight or branched C ⁇ _ 5 -alkylamino or C 3-5 cycloalkylamino group each of carbonyl on the amine nitrogen atom by a carboxy or C- ⁇ - 3 alkoxy or / and an amino group substituted C2- 3 alkanoyl group, is substituted by a carboxymethylaminocarbonyl or C ⁇ _ 3 alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl group, or
  • R 4 is a chlorine or bromine atom, a methyl, trifluoromethyl, carboxymethyl or C 3 alkoxycarbonylmethyl group or a hydrogen atom, if
  • R 1 is an ethyl group or R 3 represents a pyrrolidinocarbonyl group, a carboxymethylamino or C 3 alkoxycarbonylmethylamino group, in each of which the amine nitrogen atom is substituted by a benzoyl group,
  • R 5 is a hydrogen, chlorine or bromine atom or a methyl group or
  • R 4 and R 5 together represent an n-propylene group
  • R 4 represents a chlorine or bromine atom, a methyl or trifluoromethyl group
  • A is an ethylene group in which the methylene group linked to the aromatic can be replaced by an -NH group
  • R 1 is a hydrogen atom, a methyl or ethyl group
  • R 2 is an amidino group
  • R 3 is a C 3 - 5 alkyl group
  • N- (C ⁇ - 4 alkyl) pyridylamino, pyrrolidino or 2-methyl-pyrrolidino group is substituted
  • R 4 is a chlorine or bromine atom, a methyl or trifluoromethyl group
  • R represents a hydrogen, chlorine or bromine atom or a methyl group
  • R 3 is in position 4,
  • the compounds of general formula I are obtained by processes known per se, for example by the following processes:
  • R 1 and R 3 to R 5 are defined as mentioned at the outset
  • A, X, Y, Z and R 5 2 are defined as mentioned above, or their reactive
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base, preferably at temperatures between 20 ° C. and the boiling point of the solvent used, carried out.
  • a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide
  • the reaction is preferably carried out using a carboxylic acid of the general formula III in the presence of a dehydrating or acid-activating compound, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N.N'-carbonyldiimidazole, N, N'-thionyldiimidazole, triphenylphosphine / carbon tetrachloride, triphenylphosphine / azodicarbonyl ester, 1-benzodicarbonyl ester -yl) -N,
  • R 1 and R 3 to R 5 are defined as mentioned at the outset
  • Zi is a nucleofugic leaving group such as a halogen atom, e.g. a chlorine, bromine or
  • X, Y, Z and R 2 are defined as mentioned at the beginning and
  • B is an oxygen atom or one optionally by a C- ⁇ . 3 alkyl or carboxy
  • C ⁇ _ 3 alkyl group substituted -NH group means.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, acetone / water, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butoxide or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between 0 and 60 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, acetone / water, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide
  • a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butoxide or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between 0 and 60 ° C.
  • R 1 , R 3 to R 5 , A, X, Y and Z are defined as mentioned at the outset and
  • Z 2 is an alkoxy or aralkoxy group such as the methoxy, ethoxy, n-propoxy,
  • reaction is advantageously carried out in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C, with ammonia or one of its salts such as ammonium carbonate or ammonium acetate ,
  • a compound of general formula VI is obtained, for example, by reacting an appropriate cyano compound with an appropriate alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol in the presence of an acid such as hydrochloric acid or by reacting an appropriate amide with a trialkyloxonium salt such as triethyloxonium tetrafluoroborate in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at 20 ° C, or a corresponding nitrile with hydrogen sulfide, advantageously in a solvent such as pyridine or dimethylformamide and in the presence of a base such as triethylamine and subsequent alkylation of the formed Thioamids with a corresponding alkyl or aralkyl halide.
  • an appropriate cyano compound with an appropriate alcohol such as methanol, ethanol, n-propano
  • R 1 , R 3 to R 5 , A, X, Y and Z are defined as mentioned at the outset, with a compound of the general formula
  • R 6 is the acyl residue of one of the residues which can be cleaved in vivo and
  • Z 3 is a nucleofugic leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine, bromine or
  • Iodine atom or a p-nitrophenyloxy group mean.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, acetone / water, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butylate or N-ethyl diisopropylamine at temperatures between 0 and the boiling point of the solvent used, preferably at temperatures between 0 and 60 ° C.
  • a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, acetone / water, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide
  • an inorganic or a tertiary organic base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butylate or N-ethyl diiso
  • R 2 , R 4 , R 5 , X, Y and Z are defined as mentioned at the beginning and
  • R 1 'and R 3 ' have the meanings mentioned above for A, R 1 and R 3 with the
  • radicals A, R 1 or R 3 passes through Contains hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis into a group which can be converted into a carboxy group,
  • a group which can be converted into a carboxy group is, for example, a carboxyl group protected by a protective radical, such as its functional derivatives, e.g. B. their unsubstituted or substituted amides, esters, thioesters, trimethylsilyl esters, orthoesters or imino esters, which are expediently converted into a carboxyl group by means of hydrolysis,
  • a protective radical such as its functional derivatives, e.g. B. their unsubstituted or substituted amides, esters, thioesters, trimethylsilyl esters, orthoesters or imino esters, which are expediently converted into a carboxyl group by means of hydrolysis,
  • esters with tertiary alcohols e.g. the tert-butyl ester, which are expediently converted into a carboxyl group by treatment with an acid or thermolysis, and
  • esters with aralkanols e.g. the benzyl ester, which are expediently converted into a carboxyl group by means of hydrogenolysis.
  • the hydrolysis is expediently carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, water / Ethanol, water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, e.g. at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • a suitable solvent such as water, water /
  • a compound of formula IX contains, for example, the tert-butyl or tert-butyloxycarbonyly group, these can also be treated by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, Phosphoric acid or polyphosphoric acid, optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, preferably at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between 0 and 60 ° C, or also thermally optionally in an inert Solvents such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, tetrahydrofuran or dioxane and preferably in the presence of a catalytic amount of an acid such as p-toluenesulfonic acid
  • a compound of formula IX contains, for example, the benzyloxy or benzyl " oxycarbonyl group
  • these can also preferably be hydrogenolytically in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide at temperatures between 0 and 50 ° C, for example at room temperature, and a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide
  • any reactive groups present such as carboxy, amino or alkylamino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups, which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a carboxy group
  • a protective radical for an amino or alkylamino group the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group additionally the phthalyl group.
  • Any subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, Isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or by ether cleavage, for example in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • an aqueous solvent for example in water, Isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is cleaved off, for example, by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably of 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to
  • a methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • An allyloxycarbonyl radical is removed by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a base such as morpholine or 1,3-dimedone at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (l) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and optionally in the presence of a base such as 1,4-diazabicyclo [ 2.2.2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.
  • a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a base
  • a compound of the general formula II is obtained by alkylation and / or acylation of a corresponding nitroaniline, the nitroaniline thus obtained then being reduced to a corresponding diamino compound and the diamine compound thus obtained, if necessary, by alkylation and / or acylation to the desired starting compound the general formula II is transferred.
  • a reactive group such as an amino or imino group can optionally be protected by a customary protective radical which is subsequently split off again using customary methods.
  • a starting compound of the general formulas IV, VII and IX is advantageously obtained analogously to process a) of the present invention.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and by known methods (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)
  • Separate compounds of the general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms on the basis of their physicochemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they occur in racemic form, subsequently as mentioned above can be separated into the enantiomers.
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separation of the diastereomeric salt mixture or derivative thus obtained, e.g. due to different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) - menthol, and optically active acyl radicals in amides are, for example, the (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl radicals.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of the formula I obtained in this way if they contain a carboxy group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases here are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the new compounds of the general formula I and their salts have valuable properties.
  • the compounds of general formula I, in which R 2 represents a cyano group are valuable intermediates for the preparation of the other compounds of general formula I
  • the compounds of general formula I, in which R 2 represents one of the amidino groups mentioned at the outset, and Their tautomers, their stereoisomers and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic effect, which is preferably based on an action which influences thrombin or factor Xa, for example on an action which inhibits thrombin or factor Xa, on an action of the aPTT -Time extending effect and on an inhibitory effect on related serine proteases such.
  • A 4- ⁇ N- [2,5-dimethyl-4- (2-methyl-pyrrolidinocarbonyl) phenylaminocarbonylmethyl] aminoj-benzamidine,
  • the aPTT time was determined using a Biomatic B10 coagulometer from Desaga.
  • test substance was placed in the test vessels prescribed by the manufacturer with 0.1 ml of human citrate plasma and 0.1 ml of PTT reagent. The mixture was incubated at 37 ° C for three minutes. The coagulation reaction was started by adding 0.1 ml of calcium solution. Depending on the device, the calcium solution is measured and the time taken for the batch to clot is measured. Batches in which 0.1 ml of DBA buffer were added served as a control.
  • the effective substance concentration at which the aPTT time was doubled compared to the control was determined via a dose-response curve.
  • the new compounds and their physiologically tolerable salts are suitable for the prevention and treatment of venous and arterial thrombotic diseases, such as for example the treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusion after bypass surgery or angioplasty (PT (C) A), as well as occlusion in peripheral arterial diseases such as pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation, prophylaxis of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and prevention of occlusion of shunts.
  • PT (C) A angioplasty
  • peripheral arterial diseases such as pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation, prophylaxis of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and prevention of occlusion of shunts.
  • the compounds according to the invention are for antithrombotic support in thrombolytic treatment, such as, for example, with Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase or Streptokinase, for preventing long-term restenosis after PT (C) A, for the prophylaxis and treatment of ischemic incidents in patients with unstable angina or non-transmural heart attack, to prevent metastasis and growth of coagulation-dependent tumors and fibrin-dependent inflammatory processes, e.g.
  • the new compounds and their physiologically tolerable salts can be used therapeutically in combination with inhibitors of platelet aggregation, such as fibrinogen receptor antagonists (for example abciximab, eptifibatide, tirofiban), with inhibitors for ADP-induced aggregation (for example clopidogrel, ticlopidine), with P 2 T- Receptor antagonists (eg Cangrelor) or with combined thromboxane receptor antagonists / synthetase inhibitors (eg Terbogrel) can be used.
  • fibrinogen receptor antagonists for example abciximab, eptifibatide, tirofiban
  • inhibitors for ADP-induced aggregation for example clopidogrel, ticlopidine
  • P 2 T- Receptor antagonists eg Cangrelor
  • combined thromboxane receptor antagonists / synthetase inhibitors eg Terbogrel
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 0.1 to 30 mg / kg, preferably 0.3 to 10 mg / kg for intravenous administration and 0.1 to 50 mg / kg, preferably 0.3 to for oral administration 30 mg / kg, 1 to 4 times a day.
  • the compounds of formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, e.g.
  • Example 1d Prepared analogously to Example 1d from 4- [N- (4-phenylsulfonylamino-2-methylphenyl) aminocarbonylmethylj-benzonitrile, ethanol saturated with hydrogen chloride gas and
  • Example 1d Prepared analogously to Example 1d from 4- ⁇ N- [2-methyl-5- (2,3,5,6-tetramethylphenylsulfonylamino) phenyl] aminocarbonylmethyl ⁇ benzonitrile, ethanol saturated with hydrogen chloride gas and ammonium carbonate.
  • Example 23 Example 23
  • Example 1d Prepared analogously to Example 1d from 4- ⁇ N- [5- (N'-methyl-N '- (naphth-1-yl-sulfonyl) amino) -2-methylphenyl] aminocarbonylmethyl ⁇ benzonitrile, saturated with hydrogen chloride gas Ethanol and ammonium carbonate.
  • Example 1d Prepared analogously to Example 1d from 4- ⁇ N- [2-methyl-5- (1, 2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl-sulfonylamino) phenyl] aminocarbonylmethyl ⁇ benzonitrile, ethanol saturated with hydrogen chloride gas and ammonium carbonate.
  • N-r4- N'-ethoxycarbonylmethyl-N '- (naphth-1-yl-sulfonv ⁇ -amino) -phenyll-ethylamine
  • 4- [N-ethoxycarbonylmethyl-N- (naphth- 1-yl-sulfonyl) -amino] -aniline in 100 ml of methanol, 0.48 ml (84 mmol) of acetaldehyde and 0.48 ml of glacial acetic acid are added at 0 ° C.
  • Example 1d Prepared analogously to Example 1d from 4- ⁇ N- [4-phenylsulfonylaminophenyl] -N-ethylaminocarbonylmethylamino ⁇ benzonitrile, ethanol saturated with hydrogen chloride gas and ammonium carbonate.
  • Example 1d Prepared analogously to Example 1d from 4- ⁇ N- [ethyl- (4-piperidino-methyl-phenyl) -amino-carbonylmethyl] -methoxycarbonylmethyl ⁇ -amino-benzonitrile, ethanol saturated with hydrogen chloride gas and ammonium acetate.
  • Example 1d Prepared analogously to Example 1d from 4- ⁇ N- [N'-ethyl-N '- (3-benzylphenyl) aminocarbonylmethyl] -N-ethoxycarbonylmethylamino ⁇ benzonitrile, ethanol saturated with hydrogen chloride gas and ammonium acetate.
  • Example 1d Prepared analogously to Example 1d from 4- ⁇ N- [2,5-dimethyl-4- (2-methyl-pyrrolidinocarbonyl) phenylaminocarbonylmethyl] amino ⁇ benzonitrile, ethanol saturated with hydrogen chloride gas and ammonium acetate.
  • Glacial acetic acid and 0.1 g (1 mmol) of p-toluenesulfonic acid were added and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • Example 1d Prepared analogously to Example 1d from 4- ⁇ N- [2,5-dimethyl-4- (N'-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-N'-isopropylamino) phenyl] aminocarbonylmethylamino ⁇ benzonitrile, ethanol saturated with hydrogen chloride gas and ammonium acetate.
  • Example 21 Prepared analogously to Example 21 from 4- ⁇ N- [2,5-dimethyl-4- (N'-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-N'-isopropylamino) phenyl] aminocarbonylmethylamino ⁇ benzamidine and sodium hydroxide in ethanol / water and subsequent treatment with Hydrochloric acid.
  • Example 1d Prepared analogously to Example 1d from 4- ⁇ N- [2,5-dimethyl-4- (N '- (3-amino-3-ethoxycarbonylpropionyl) -N'-isopropylamino) phenyl] aminocarbonylmethylamino ⁇ -benzo-nitrile, ethanol saturated with hydrogen chloride gas and ammonium acetate.
  • Example 21 Prepared analogously to Example 21 from 4- ⁇ N- [2,5-dimethyl-4- (N '- (3-amino-3-ethoxycarbonylpropionyl) -N'-isopropylamino) phenyl] aminocarbonylmethylamino ⁇ -benz- amidine and sodium hydroxide in methanol / water and subsequent treatment with hydrochloric acid.
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying. The ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying. The ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • Example 59 This powder mixture is filled into size 3 hard gelatin capsules on a capsule filling machine.
  • Example 59 This powder mixture is filled into size 3 hard gelatin capsules on a capsule filling machine.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled in a size 0 hard gelatin capsule on a capsule filling machine.
  • 1 suppository contains:
  • Polyethylene glycol (M.G. 1500) 600.0 mg Polyethylene glycol (M.G. 6000) 460.0 mg Polyethylene sorbitan monostearate 840.0 mg
  • the polyethylene glycol is melted together with polyethylene sorbitan monostearate.
  • the milled active substance is homogeneously dispersed in the melt at 40 ° C. It is cooled to 38 ° C and poured into weakly pre-cooled suppository molds.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte N-Acyl-anilinderivate der allgemeinen Formel (I), in der R?1 bis R5¿, A, X, Y und Z wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische, deren Prodrugs, deren Derivate, die an Stelle einer Carboxygruppe eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe enthalten, und deren Salze, insbesondere deren physiologisch vertraglichen Salze mit anorganischen oder organischen sauren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen. Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen R2 keine Amidinogruppe darstellen, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Amidinoverbindungen der allgemeinen Formel (I) dar, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine thrombin-hemmende Wirkung.

Description

Substituierte N-Acyl-anilinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte N-Acyl-anilinderivate der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Prodrugs, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R2 keine Cyanogruppe enthält, weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere Throm- bin-hemmende Eigenschaften, und
die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R2 eine Cyanogruppe enthält, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in denen R2 eine gegebenenfalls substituierte Amidino oder Aminomethylgruppe darstellt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel und deren Verwendung. In der obigen allgemeinen Formel bedeutet
A eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Methylengruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine C-|.3-Alkylgruppe substituierte geradkettige C2-3-Alkyl- gruppe, in der die mit dem Aromaten oder Heteroaromaten verknüpfte Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei die -NH-Gruppe zusätzlich durch eine Cι.3-Alkyl-, Carboxy- C-ι-3-alkyl- oder Cι.3-Alkoxycarbonyl-Cι-3-alkylgruppe substituiert sein kann,
R1 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C-ι-3-Alkylgruppe,
R2 eine Cyano-, Aminomethyl- oder Amidinogruppe,
R3 eine Cι.5-Alkyl- oder Carboxy-C- -alkylgruppe, die jeweils im Alkylteil durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrrolidino-, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrolino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituiert sein kann,
eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe, die jeweils
durch eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkyl- oder Carboxy-Cι-3-alkylgruppe substituierte Cι-5-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
durch eine durch eine Cι.5-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenyl-Cι.3-alkyl-, Pyridyl- oder Pyridyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Amino-, Cι-4-Alkylamino- oder Carboxy-Cι-4-alkylaminogruppe oder
durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Carboxy-Cι_3-alkylgruppe substituierte Pyrrolidino-, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrolino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituiert ist, eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Amino-, Cι.3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituierte Carboxy-C1-3-alkylcarbonylaminogruppe, eine Amino-, Carboxy-Cι-3-alkylaminocarbonylamino-, Carboxy-Cι.3-alkylamino- carbonyl-Cι-3-alkylcarbonylamino-, Carboxy-C^s-alkylaminocarbonyl-C^-alkylamino- carbonylamino-, Amino-Cι-3-alkylcarbonylamino-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkylcarbonyl- amino- oder Di-(Cι.3-alkyl)-amino-Cι-3-alkylcarbonylaminogruppe, wobei jeweils in den vorstehend erwähnten Aminogruppen
ι das Wasserstoffatom der Aminogruppe, das mit dem Phenylring verknüpft ist, durch eine Cι-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe ersetzt ist, an die vorstehend erwähnten Phenyl- oder Pyridylsubstituenten jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine n-Propylen- oder n-Butylenbrücke, ein Phenyl-, Pyridin- oder Piperidinring ankondensiert sein kann oder die vorstehend erwähnten aromatischen Substituenten jeweils zusätzlich durch eine C-ι-3-Alkyl-, Cι_3-Alkyloxy-, Trifluormethyl- oder Carboxygruppe oder durch 2 bis 4 Methylgruppen substituiert sein können,
eine Amino-, Carboxy-Cι-4-alkylamino-, Carboxy-Cι-3-alkylaminocarbonyl-Cι-3-alkyl- amino-, Aminocarbonyl-Cι-3-alkylamino-, Ci-s-Alkylaminocarbonyl-Ci-s-alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3-alkylamino-, Amino-C2-3-alkylamino-, C- -Alkyl- amino-C2-3-alkylamino-, Di-(Cι-4-alkyl)-amino-C2-3-alkylamino-, Pyrrolidinocarbonyl- Cι.3-alkylamino-, Piperidinocarbonyl-C1-3-alkylamino-, Hexahydroazepinocarbonyl- Cι-3-alkylamino-, Morpholinocarbonyl-C-ι-3-alkylamino-, Piperazinocarbonyl-Cι-3-alkyl- amino- oder N-(Cι_3-Alkyl)-piperazinocarbonyl-Cι-3-alkylaminogruppe, wobei jeweils in den vorstehend erwähnten Aminogruppen
das Wasserstoffatom der Aminogruppe, das mit dem Phenylring verknüpft ist, durch eine Cι-5-Alkylcarbonyl-, C1-5-Alkylsulfonyl-, C3- -Cycloalkylcarbonyl-, C3- -Cycloalkylsulfonyl-, Benzoyl-, Phenylsulfonyl-, Phenyl-Cι-3-alkylcarbonyl-, Phenyl-Cι.3-alkylsulfonyl- oder Pyridinoylgruppe ersetzt ist, an die vorstehend erwähnten Phenyl- oder Pyridylsubstituenten jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine n-Propylen- oder n-Butylenbrücke, ein Phenyl-, Pyridin- oder Piperidinring ankondensiert sein kann oder die vorstehend erwähnten aromatischen Substituenten jeweils zusätzlich durch eine Cι_3-Alkyl-, Cι_3-Alkyl- oxy-, Trifluormethyl- oder Carboxygruppe oder durch 2 bis 4 Methylgruppen substituiert sein können,
eine gegebenenfalls durch eine, zwei oder drei Cι-3-Alkylgruppen substituierte Phenyl-, Pyridyl-, Imidazolyl- oder Pyrazolylgruppe, wobei jeweils die Alkylsubstituenten gleich oder verschieden sein können und einer der Alkylsubstituenten zusätzlich durch eine Carboxy-, Hydroxysulfonyl-, Aminosulfonyl-, C1-4-Alkylamino- sulfonyl-, Di-(Cι-4-alkyl)-aminosulfonyl oder C-u-Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann,
R4 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Carboxy-, Cι_3-Alkyl-, Carboxy- Cι-3-alkyl-, Trifluormethyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn
R3 eine Cι_5-Alkyl- oder Carboxy-Cι-4-alkylgruppe, die jeweils im Alkylteil durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrrolidino-, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrolino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituiert ist,
eine Amino-, Carboxy-C1-4-alkylamino- oder Carboxy-Cι-3-alkylaminocarbonyl- Cι-3-alkylaminogruppe darstellt, wobei jeweils in den vorstehend erwähnten Aminogruppen
das Wasserstoffatom der Aminogruppe, das mit dem Phenylring verknüpft ist, durch eine Cι-5-Alkylcarbonyl-, Cι.5-Alkylsulfonyl-, C3-7-Cycloalkylcarbonyl-, C3-7-Cycloalkylsulfonyl-, Benzoyl-, Phenylsulfonyl-, Phenyl-C1-3-alkylcarbonyl-, Phenyl-Cι-3-alkylsulfonyl- oder Pyridinoylgruppe ersetzt ist, an die vorstehend erwähnten Phenyl- oder Pyridylsubstituenten jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine n-Propylen- oder n-Butylenbrücke, ein Phenyl-, Pyridin- oder Piperidinring ankondensiert sein kann oder die vorstehend erwähnten aromatischen Substituenten jeweils zusätzlich durch eine Cι-3-Alkyl-, Cι.3-Alkyl- oxy-, Trifluormethyl- oder Carboxygruppe oder durch 2 bis 4 Methylgruppen substituiert sein können,
R5 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Cι-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe oder
R4 und R5 zusammen eine n-C3-4-Alkylengruppe,
mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R1, R4 oder R5 kein Wasserstoff- atom ist, und
X, Y, und Z jeweils Stickstoffatome oder -CH-Gruppen bedeuten mit der Maßgabe, daß mindestens eine der Gruppen X, Y und Z eine -CH-Gruppe darstellt,
wobei die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Methyl- und Methoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Methylteilen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können und
die bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein kann oder
die bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können.
Derartige "Prodrug-Gruppen" werden beispielsweise in der WO 98/46576 und von N.M. Nielson et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987) beschrieben. Beispielsweise können die bei der Definition der Reste vorstehend erwähnten Carboxygruppen durch eine Tetrazolylgruppe oder durch eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ersetzt sein, z.B. durch eine Hydroxymethyl- oder Formylgruppe, durch eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C-|.6-Alkanol, ein Phenyl-C1-3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, wobei ein Cs-s-Cycloalkanol zusätzlich durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgmppen substituiert sein kann, ein C5.8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl-, Phenyl-C-|.3-alkoxycarbonyl- oder C2-6-alkoxycarbonyl- oder C2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl-C3-5-alkenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-Cι-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert ist, ein 1 ,3-Dihydro-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel
RaCO-O-(RbCRc)-OH, in dem
Ra eine Cι-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C-|.3-alkylgruppe,
Rb ein Wasserstoffatom, eine Cι.3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rc ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellen,
durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe wie eine Tetrazol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocarbonyl-, Trifluormethylcarbonylaminocarbonyl-, C1-6-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfonylamino-, Trifluormethyl- sulfonylamino-, Cι-6-Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor-Cι.6-alkylsulfonylaminocarbonylgruppe und die der bei der Definition der Reste erwähnten Imino- oder Aminogruppen durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein, z.B. durch eine Hydroxy- C1-8-Alkoxy-, Allyloxy-, Phenyloxy-, Benzyloxy-, 3-Methoxybenzyloxy-, 4-Methyl- benzyloxy- oder 4-Chlorphenyl-Cι-6-alkyloxygruppe, durch eine Acylgruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine Cι-i6-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, durch eine Allyloxy- carbonylgruppe, durch eine Cι-i6-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methyloxycarbonyl-, Ethyloxycarbonyl-, Propyloxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, Butyloxycarbonyl-, tert.Butyloxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, durch eine Phenyl-Cι-16-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethyloxycarbonyl- oder Phenylpropyloxycarbonyl- gruppe, durch eine Cι-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxyarbonyl-, Cι-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy- C2-4-alkoxycarbonyl- oder RaCO-O-(RbCRc)-O-CO-Gruppe, in der Ra bis Rb wie vorstehend erwähnt definiert sind.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, sowie die Alka- noyl- und ungesättigten Alkylteile, die mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutyl- gruppe etc. ein.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A eine Methylengruppe oder
eine C2-3-Alkylgruppe, in der die mit dem Aromaten oder Heteroaromaten verknüpfte Methylengruppe durch eine -NH-Gruppe oder durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, wobei die -NH-Gruppe zusätzlich durch eine Cι.3-Alkyl-, Carboxy-Cι-3-alkyl- oder Cι-3-Alkoxycarbonyl-Cι-3-alkylgruppe substituiert sein kann, R1 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe,
R2 eine Cyano- oder Aminomethylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Cι-8-Alkoxycarbonyl- oder Benzoylgruppe substituierte Amidinogruppe,
R3 eine d-5-Alkyl- oder Carboxy-Cι_4-alkylgruppe, die jeweils im Alkylteil durch eine C3.7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrrolidino-, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrolino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituiert sein kann,
eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe, die jeweils
durch eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkyl- oder Carboxy-Cι-3-alkylgruppe substituierte Cι-5-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe,
durch eine durch eine C1-5-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Pyridylgruppe substituierte Amino-, C-ι-4-Alkylamino- oder Carboxy- Cι_4-alkylaminogruppe oder
durch eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkyl- oder Carboxy-Cι-3-alkylgruppe substituierte Pyrrolidino-, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrolino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituiert ist,
eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituierte Carboxy- Cι-3-alkylcarbonylaminogruppe, eine Amino-, Carboxy-C-ι_3-alkylaminocarbonyl- amino-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-Cι-3-alkylcarbonylamino-, Carboxy- Cι-3-alkylaminocarbonyl-Cι-3-aIkylaminocarbonylamino- oder Amino-Cι.3-alkylcarbo- nylaminogruppe, wobei jeweils in den vorstehend erwähnten Aminogruppen
das Wasserstoffatom der Aminogruppe, das mit dem Phenylring verknüpft ist, durch eine C-i-ß-Alkyl-, C3_7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe ersetzt ist, an die vorstehend erwähnten Phenyl- oder Pyridylsubstituenten jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl-, Pyridin- oder Piperidinring ankondensiert sein kann oder die vorstehend erwähnten aromatischen Substi- tuenten jeweils zusätzlich durch eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkyloxy- oder Trifluor- methylgruppe oder durch 2 bis 4 Methylgruppen substituiert sein können,
eine Amino-, Carboxy-Ci^-alkylamino-, Carboxy-Cι.3-alkylaminocarbonyl-Cι-3-alkyl- amino-, Aminocarbonyl-Cι-3-alkylamino-, Pyrrolidinocarbonyl-Cι-3-alkylamino-, Piperi- dinocarbonyl-Cι.3-alkylamino- oder Morpholinocarbonyl-Cι-3-alkylaminogruppe, wobei jeweils in den vorstehend erwähnten Aminogruppen
das Wasserstoffatom der Aminogruppe, das mit dem Phenylring verknüpft ist, durch eine C-ι-5-Alkylcarbonyl-, Cι_5-Alkylsulfonyl-, C3.7-Cycloalkylcarbonyl-, C3-7-Cycloalkylsulfonyl-, Benzoyl-, Phenylsulfonyl-, Phenyl-Cι-3-alkylcarbonyl- oder Pyridinoylgruppe ersetzt ist, an die vorstehend erwähnten Phenyl- oder Pyridylsubstituenten jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine n-Propylen- oder n-Butylenbrücke, ein Phenyl-, Pyridin- oder Piperidinring ankondensiert sein kann oder die vorstehend erwähnten aromatischen Substi- tuenten jeweils zusätzlich durch eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkyloxy-, Trifluormethyl- oder Carboxygruppe oder durch 2 bis 4 Methylgruppen substituiert sein können,
eine gegebenenfalls durch eine, zwei oder drei Cι-3-Alkylgruppen substituierte Phenyl-, Pyridyl-, Imidazolyl- oder Pyrazolylgruppe, wobei jeweils die Alkylsubstituenten gleich oder verschieden sein können und einer der Alkylsubstituenten zusätzlich durch eine Carboxy- oder Hydroxysulfonylgruppe, eine Aminosulfonyl-, Cι-4-Alkylaminosulfonyl-, Di-( Cι-4-Alkyl)-aminosulfonyl- oder C-M-Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann,
R4 ein Chlor- oder Bromatom, eine Carboxy-, C-ι-3-Alkyl-, Carboxy-Cι-3-alkyl- oder Trifluormethylgruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn R3 eine Cι.5-Alkyl- oder Carboxy-Cι-4-alkylgruppe, die jeweils im Alkylteil durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexa- methyleniminogruppe substituiert ist,
eine Amino-, Carboxy-Cι-4-alkylamino- oder Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- Cι-3-alkylaminogruppe darstellt, wobei jeweils in den vorstehend erwähnten Aminogruppen
das Wasserstoffatom der Aminogruppe, das mit dem Phenylring verknüpft ist, durch eine Cι-5-Alkylcarbonyl-, Cι-5-Alkylsulfonyl-, C3-7-Cycloalkylcarbonyl-, C3-7-Cycloalkylsulfonyl-, Benzoyl-, Phenylsulfonyl-, Phenyl-Cι-3-alkylcarbonyl- oder Pyridinoylgruppe ersetzt ist, an die vorstehend erwähnten Phenyl- oder Pyridylsubstituenten jeweils , über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine n-Propylen- oder n-Butylenbrücke, ein Phenyl-, Pyridin- oder Piperidinring ankondensiert sein kann oder die vorstehend erwähnten aromatischen Substi- tuenten jeweils zusätzlich durch eine C-ι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkyloxy- oder Trifluor- methylgruppe oder durch 2 bis 4 Methylgruppen substituiert sein können,
R5 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkyl- oder Trifluormethyl- gruppe oder
R4 und R5 zusammen eine n-C3-4-Alkylengruppe bedeuten,
mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R1, R4 oder R5 kein Wasserstoff- atom ist und
X, Y, und Z jeweils Stickstoffatome oder -CH-Gruppen bedeuten mit der Maßgabe, daß mindestens eine der Gruppen X, Y und Z eine -CH-Gruppe darstellt,
deren Cι-3-Alkyl- und Benzylester, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Prodrugs, deren Gemische und deren Salze, wobei die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Methyl- und Methoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Methylteilen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können und
wobei die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, sowie die Alkanoyl- und ungesättigten Alkylteile, die mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. einschließen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel la
Figure imgf000013_0001
in der
A eine Methylengruppe oder
eine Ethylengruppe, in der die mit dem Aromaten verknüpfte Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder durch eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei die -NH-Gruppe zusätzlich durch eine Methyl-, Carboxymethyl- oder Cι_3-Alkoxy- carbonylmethylgruppe substituiert sein kann,
R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, R2 eine Cyano- oder Aminomethylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Cι-8-Alkyloxycarbonyl- oder Benzoylgruppe substituierte Amidinogruppe,
R3 eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridyl- oder Piperidinogruppe substituierte geradkettige oder verzweigte C-ι-5-Alkylgruppe,
eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe, die jeweils durch eine geradkettige oder verzweigte Cι-5-Alkyl-, C3-5-Cycloalkyl-, Phenylamino-, N-(Cι-4-Alkyl)-phenylamino-, N,N-Di-(C1-4-alkyl)-amino-, N-(Cι-4-Alkyl)-benzylamino-, N-(Cι-4-Alkyl)-pyridylamino-, Pyrrolidino- oder Methyl-pyrrolidinogruppe substituiert ist,
eine Amino-, Methylamino-, Carboxymethylamino-, Cι-3-Alkoxycarbonylmethylamino- oder Morpholinocarbonylmethylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine gegebenenfalls durch eine bis vier Methylgruppen substituierte Phenyl- sulfonylgruppe, durch eine durch eine Trifluormethyl-, Carboxy- oder C-ι_3-Alkoxy- carbonylgruppe substituierte Phenylsulfonylgruppe, durch eine Benzoyl-, Benzyl- sulfonyl-, Naphthylsulfonyl-, Chinolylsulfonyl- oder 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolylsulfonyl- gruppe substituiert ist, oder
eine geradkettige oder verzweigte Cι_5-Alkylamino- oder C3-5-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine durch eine Carboxy- oder C-ι-3-Alkoxy- carbonyl- oder/und eine Aminogruppe substituierte C2-3-Alkanoylgruppe, durch eine Carboxymethylaminocarbonyl- oder Cι_3-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe substituiert ist, oder
eine durch zwei geradkettige oder verzweigte Cι-3-Alkylgruppen substituierte Pyrazol- 1-yl-Gruppe,
R4 ein Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Carboxymethyl- oder Cι-3-Alkoxycarbonylmethylgruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn
R1 eine Ethylgruppe oder R3 eine Pyrrolidinocarbonylgruppe, eine Carboxymethylamino- oder Cι-3-Alkoxycarbonylmethylaminogruppe, in der jeweils das Aminstickstoffatom durch eine Benzoylgruppe substituiert ist, darstellt,
R5 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe oder
R4 und R5 zusammen eine n-Propylengruppe bedeuten,
mit der Maßgabe, daß mindestens zwei der Reste R1, R4 und R5 keine Wasserstoffatome sind,
insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel la, in denen
R4 ein Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe bedeutet,
wobei die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Methyl- und Methoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel la enthaltenen Methylteilen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Prodrugs und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel la sind diejenigen, in denen
A eine Ethylengruppe, in der die mit dem Aromaten verknüpfte Methylengruppe durch eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann,
R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R2 eine Amidinogruppe, R3 eine C3-5-Alkylgruppe,
eine Carbonylgruppe, die durch eine geradkettige oder verzweigte Cι-5-Alkyl-, C3.5-Cyc!oalkyl-, N,N-Di-(Cι-4-alkyl)-amino-, N-(Cι^-Alkyl)-benzylamino-,
N-(Cι-4-Alkyl)-pyridylamino-, Pyrrolidino- oder 2-Methyl-pyrrolidinogruppe substituiert ist,
eine geradkettige oder verzweigte Cι-5-Alkylamino- oder C3.5-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine durch eine Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy- carbonyl oder/und eine Aminogruppe substituierte C2-3-Alkanoylgruppe, durch eine Carboxymethylaminocarbonyl- oder Cι-3-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe substituiert ist, oder
eine durch zwei geradkettige oder verzweigte C1-3-Alkylgruppen substituierte Pyrazol- 1-yl-Gruppe,
R4 ein Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe und
R ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe bedeuten,
insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel la, in denen
R3 in Position 4 steht,
mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R1 oder R5 kein Wasserstoffatom ist,
wobei die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Methyl- und Methoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Methylteilen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Prodrugs und deren Salze.
Beispielsweise seien folgende besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt:
(A) 4-{N-[2,5-Dimethyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenylaminocarbonylmethyl]- aminoj-benzamidin,
(B) 4-[N-(2,5-Dimethyl-4-isopropylcarbonyl-phenylaminocarbonylmethyl)amino]- benzamidin und
(C) 4-{N-[2,5-Dimethyl-4-(N*-isopropyl-N,-(2-ethoxycarbonylethylcarbonyl)-amino)- phenylaminocarbonylmethyl]amino}-benzamidin
sowie deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000017_0001
in der
R1 und R3 bis R5 wie eingangs erwähnt definiert sind,
mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
Figure imgf000018_0001
in der
A, X, Y, Z und R 52 wie eingangs erwähnt definiert sind, oder deren reaktionsfähigen
Derivaten.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethyl- formamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.
Die Umsetzung wird jedoch bevorzugt mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III in Gegenwart einer wasserentziehenden oder die Säure aktivierenden Verbindung, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfon- säure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Di- cyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N.N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Thionyl- diimidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, Triphenylphosphin/Azodicarbon- säurediethylester, 0-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat oder anderen Amidkupplungsreagenzien, wie diese in Comprehensive Functional Group Transformations Vol. 5, Seiten 257 ff. (Pergamon, C. J. Moody) und in den dort zitierten Literaturstellen beschrieben werden, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino-pyridin oder mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Derivat wie dessen Anhydrid, Ester oder Halogenid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte geradkettige C2-3-Alkyl- gruppe, in der die mit dem Aromaten oder Heteroaromaten verknüpfte Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder -NH-Gruppe ersetzt ist, wobei die -NH-Gruppe zusätzlich durch eine Cι_3-Alkyl- oder Carboxy-C-ι-3-alkylgruppe substituiert sein kann:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000019_0001
in der
R1 und R3 bis R5 wie eingangs erwähnt definiert sind,
A' eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkylgruppe substituierte Methylen- oder n-Ethylengruppe und
Zi eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder
Jodatom, oder eine p-Nitrophenyloxygruppe bedeuten,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000019_0002
in der
X, Y, Z und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind und
B ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C-ι.3-Alkyl- oder Carboxy-
Cι_3-alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe bedeutet.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Aceton/Wasser, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natrimhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.
c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Amidinogruppe darstellt:
Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000020_0001
in der
R1, R3 bis R5, A, X, Y und Z wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z2 eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-,
Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt,
mit Ammoniak oder Hydroxylamin sowie mit deren Salzen. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, mit Ammoniak oder einem seiner Salze wie beispielsweise Ammoniumcarbonat oder Ammoniumacetat durchgeführt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel VI erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Cyanoverbindung mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalogenid.
d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituierte Amidinogruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000021_0001
in der
R1, R3 bis R5, A, X, Y und Z wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z3 - R6 , (VIII)
in der
R6 den Acylrest einer der eingangs erwähnten in vivo abspaltbaren Reste und
Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder
Jodatom, oder eine p-Nitrophenyloxygruppe bedeuten.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Aceton/Wasser, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base wie Natrimhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium- tertbutylat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.
e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste A, R1 oder R3 eine Carboxygruppe enthält:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000022_0001
in der
R2, R4, R5, X, Y und Z wie eingangs erwähnt definiert sind und
A", R1' und R3' die für A, R1 und R3 eingangs erwähnten Bedeutungen mit der
Maßgabe aufweisen, dass mindestens einer der Reste A, R1 oder R3 eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste A, R1 oder R3 eine Carboxygruppe enthält.
Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt beispielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxylgruppe wie deren funktioneile Derivate, z. B. deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethyl- silylester, Orthoester oder Iminoester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden,
deren Ester mit tertiären Alkoholen, z.B. der tert.Butylester, welche zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, und
deren Ester mit Aralkanolen, z.B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, in Betracht.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluor- essigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Enthält eine Verbindung der Formel IX beispielsweise die tert.Butyl- oder tert.Butyl- oxycarbonylygruppe, so können diese auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden.
Enthält eine Verbindung der Formel IX beispielsweise die Benzyloxy- oder Benzyl-" oxycarbonylgruppe, so können diese auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z.B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Amino- oder Alkylaminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino- oder Alkylaminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzyigruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxida- tionsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylrest.es erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C. Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrest.es erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1 ,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)- rhodium(l)chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis IX, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, desweiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.
So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Alkylierung und/oder Acylierung eines entsprechenden Nitroanilins, wobei das so erhaltene Nitroanilin anschließend mittels Reduktion in eine entsprechende Diamino- verbindung und die so erhaltene Diaminoverbindung erforderlichenfalls mittels Alkylierung und/oder Acylierung in die gewünschte Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II übergeführt wird. Während diesen Umsetzungen kann gegebenenfalls eine reaktive Gruppe wie eine Amino- oder Iminogruppe durch einen üblichen Schutzrest geschützt sein, der anschließend mittels üblichen Methoden wieder abgespalten wird.
Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formeln IV, VII und IX erhält man zweckmäßigerweise in Analogie zu Verfahren a) der vorliegenden Erfindung.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 ) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Campher- sulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R2 eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R2 eine der eingangs erwähnten Amidinogruppen darstellt, sowie deren Tautomeren, deren Stereoisomeren und deren physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharma- kologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa-hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin, Urokinase Faktor Vlla, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 4-{N-[2,5-Dimethyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenylaminocarbonylmethyl]- aminoj-benzamidin,
B = 4-[N-(2,5-Dimethyl-4-isopropylcarbonyl-phenylaminocarbonylmethyl)amino]- benzamidin und
C = 4-{N-[2,5-Dimethyl-4-(N'-isopropyl-N'-(2-ethoxycarbonylethylcarbonyl)-amino)- phenylaminocarbonylmethyl]amino}-benzamidin auf ihre Wirkung auf die aPTT-Zeit-Verlängerung wie folgt untersucht:
Material: -Plasma, aus humanem Citratblut,
-PTT-Reagenz, Boehringer Mannheim (524298), -Calcium-Lösung (0.025 Mol/1), Behring Werke, Marburg (ORH 056/57),
-Diethylbarbituratacetat-Puffer, Behring Werke, Marburg (ORWH 60/61), -Biomatic B10 Koagulometer, Desaga, Wiesloch.
Durchführung:
Die Bestimmung der aPTT-Zeit erfolgte mit einem Biomatic B10-Koagulometer der Firma Desaga.
Die Testsubstanz wurde in die vom Hersteller vorgeschriebenen Testgefäße mit 0,1 ml humanem Citrat-Plasma und 0,1 ml PTT-Reagenz gegeben. Der Ansatz wurde für drei Minuten bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe von 0,1 ml Calcium-Lösung wurde die Gerinnungsreaktion gestartet. Gerätebedingt erfolgt mit der Eingabe der Calcium- Lösung die Messung der Zeit bis zur Gerinnung des Ansatzes. Als Kontrolle dienten Ansätze, bei denen 0,1 ml DBA-Puffer zugegeben wurden.
Gemäß der Definition wurde über eine Dosis-Wirkungskurve die effektive Substanzkonzentration ermittelt, bei der die aPTT-Zeit gegenüber der Kontrolle verdoppelt wurde.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Figure imgf000030_0001
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 keine Cyanogruppe darstellt, sind gut verträglich, da bei ihrer pharmakologischen Untersuchung keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden konnten.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungenembolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeit- restenose nach PT(C)A, zur Prophylaxe und Behandlung von ischämischen Vorfällen in Patienten mit instabiler Angina oder nicht-transmuralem Herzinfarkt, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozessen, z.B. bei der Behandlung der pulmonalen Fibröse, zur Prophylaxe und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, zur Verhütung oder Verhinderung von Fibrin-abhängigen Gewebsadhäsionen und/oder Narbengewebebildung sowie zur Förderung von Wundheilungsprozessen geeignet. Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze können therapeutisch in Kombination mit Inhibitoren der Plättchen-Aggregation wie Fibrinogen-Rezeptorantagonisten (z.B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban), mit Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation (z.B. Clopidogrel, Ticlopidin), mit P2T- Rezeptorantagonisten (z.B. Cangrelor) oder mit kombinierten Thromboxan Rezeptor- antagonisten/Synthetaseinhibitoren (z.B. Terbogrel) eingesetzt werden.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Poly- ethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
4-fN-(5-Phenylsulfonylamino-2-methyl-phenyl)-aminocarbonylmethyl1-benzamidin
a. 5-Phenylsulfonylamino-2-methyl-nitrobenzol
1.52 g (0.01 Mol) 4-Methyl-3-nitro-anilin und 1.32 g (0.01 Mol) Benzolsulfonsäure- chlorid werden in 30 ml Pyridin 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol 99:1). Ausbeute: 2.9 g (100% der Theorie), Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 50:1) b. 5-Phenylsulfonylamino-2-methyl-anilin
2.9 g (0.01 Mol) 5-Phenylsulfonylamino-2-methyl-nitrobenzol werden in 100 ml
Methanol gelöst und nach Zugabe von 0.5 g 20%igem Palladium auf Kohle bei
Raumtemperatur mit 5 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft.
Ausbeute: 1.7 g (65% der Theorie),
Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Schmelzpunkt: 142-144°C.
c. 4-rN-(5-Phenylsulfonylamino-2-methyl-phenyl)-aminocarbonylmethvn-benzonitril Zu einer Lösung aus 242 mg (1.5 mMol) 4-Cyanophenylessigsäure in 30 ml Tetrahydrofuran werden 240 mg (1.5 mMol) N,N'-Carbonyldiimidazol gegeben und 15 Minuten gerührt. Anschließend werden 393 mg (1.5 mMol) 5-Phenylsulfonylamino-2- methyl-anilin zugegeben und 48 Stunden nachgerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 99:1).
Ausbeute: 0.53 g (87% der Theorie),
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 50:1)
Schmelzpunkt: 120-122°C.
d. 4-rN-(5-Phenylsulfonylamino-2-methyl-phenyl)-aminocarbonylmethvn-benzamidin 440 mg (1.09 mMol) 4-[N-(5-Phenylsulfonylamino-3-methyl-phenyl)-aminocarbonyl- methylj-benzonitril werden in 35 ml mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird bei maximal 30°C Badtemperatur im Vakuum entfernt und durch 35 ml absolutes Ethanol ersetzt. Man setzt 1.05 g (11 mMol) Ammoniumcarbonat zu und rührt 48 Stunden. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1).
Ausbeute: 0.24 g (48% der Theorie),
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 )
C22H22N4O3S x HCI (422.52/458.98) Massenspektrum: (M+H)+ = 423
(2M+H)+ = 845
Beispiel 2
4-[N-(4-Phenylsulfonylamino-2-methyl-phenyl)-aminocarbonylmethvn-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-[N-(4-Phenylsulfonylamino-2-methyl-phenyl)- aminocarbonylmethylj-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und
Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 86% der Theorie,
C22H22N4O3S x HCI (422.52/458.98)
Massenspektrum: (M+H)+ = 423
Beispiel 3
4-rN-(2.3-Dimethyl-5-phenylsulfonylamino-phenyl)-aminocarbonylmethvn-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-[N-(2,3-Dimethyl-5-phenylsulfonylamino- phenyl)-aminocarbonylmethyl]-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 82% der Theorie,
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) C23H24N403S x HCI (436.54/473.01) Massenspektrum: (M+H)+ = 437
(2M+H)+ = 873
Beispiel 4
4- N-(2,6-Dichlor-4-phenylsulfonylamino-phenvπ-aminocarbonylmethyl1-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-[N-(2,6-Dichlor-4-phenylsulfonylamino-phenyl)- a inocarbonylmethylj-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 80% der Theorie, Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 ) C2ιH18CI2N4θ3S (477.39)
Massenspektrum: (M+H)+ = 477/79/81 (Chlorisotope)
(M+Na)+ = 499/01/03
Beispiel 5
4-fN-(2-Ethyl-5-phenylsulfonylamino-phenyl)-aminocarbonylmethvn-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-[N-(2-Ethyl-5-phenylsulfonylamino-phenyl)- aminocarbonylmethylj-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 52% der Theorie,
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 5:1) C23H24N4θ3S x HCI (436.53/472.99) Massenspektrum: (M+H)+ = 437
(2M+H)+ = 873
Beispiel 6
4-[N-(6-Phenylsulfonylamino-indan-4-yl)-aminocarbonylmethyl1-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-[N-(6-Phenylsulfonylamino-indan-4-yl)-amino- carbonylmethylj-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigten Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 33% der Theorie, C24H24N4O3S x HCI (448.6/485.0) Massenspektrum: (M+H)+ = 449 Beispiel 7
4-[N-(2.3-Dimethyl-4-phenylsulfonylamino-phenyl)-aminocarbonylmethvn-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-[N-(2,3-Dimethyl-4-phenylsulfonylamino- phenyl)-aminocarbonylmethyl]-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 70% der Theorie, C23H24N4O3S x HCI (436.5/473.0) Massenspektrum: (M+H)+ = 437
Beispiel 8
4-fN-(2.6-Dimethyl-4-phenylsulfonylamino-phenyl)-aminocarbonylmethvn-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-[N-(2,6-Dimethyl-4-phenylsulfonylamino- phenyl)-aminocarbonylmethyl]-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 71 % der Theorie, C23H24N4θ3S x HCI (436.5/473.0) Massenspektrum: (M+H)+ = 437
(2M+H)+ = 873
Beispiel 9
4-['N-(2,6-Dimethyl-3-phenylsulfonylamino-phenyl)-aminocarbonylmethvn-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-[N-(2,6-Dimethyl-3-phenylsulfonylamino- phenyl)-aminocarbonylmethyl]-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 67% der Theorie, C23H24N4θ3S x HCI (436.5/473.0) Massenspektrum: (M+H)+ = 437 Beispiel 10
4-fN-r2-Methyl-5-(naphth-1-yl-sulfonylamino)-phenvn-aminocarbonylmethyl)- benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{N-[2-Methyl-5-(naphth-1-yl-sulfonylamino- phenyl]-aminocarbonylmethyl}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem
Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 29% der Theorie,
C26H24N4O3S x HCI (472.66/509.03)
Massenspektrum: (M+H)+ = 473
Beispiel 11
4-{N-f2-Methyl-5-(3-methyl-phenylsulfonylamino)-phenvn-aminocarbonylmethyl)- benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{N-[2-Methyl-5-(3-methyl-phenylsulfonylamino)- phenyl]-aminocarbonylmethyl}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 59% der Theorie, C23H24N4O3S x HCI (436.5/473.0) Massenspektrum: (M+H)+ = 437
Beispiel 12
4-fN-r2-Methyl-5-(,2-trifluormethyl-phenylsulfonylamino)-phenvn-aminocarbonyl- methvD-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{N-[2-Methyl-5-(2-fluormethyl-phenylsulfonyl- amino)-phenyl]-aminocarbonylmethyl}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 48% der Theorie, C23H2iF3N4O3S x HCI (490.5/526.97) Massenspektrum: (M+H)+ = 491 Beispiel 13
4-(N-r2-Methyl-5-(2-ethoxycarbonylphenylsulfonylamino)-phenyl1-aminocarbonyl- methyll-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{N~[2-Methyl-5-(2-ethoxycarbonylphenylsulfonyl- amino)-phenyl]-aminocarbonylmethyl}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 34% der Theorie, C25H26N4O5S x HCI (494.55/531.04) Massenspektrum: (M+H)+ = 495
(2M+H)+ = 989
Beispiel 14
4-{N-r5-(N'-Benzyl-N'-butyl-aminocarbonvπ-2-methyl-phenyll-aminocarbonylmethyl)- benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{N-[5-(N'-Benzyl-N'-butyl-aminocarbonyl)-2- methyl-phenyl]-aminocarbonylmethyl}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 39%» der Theorie, C28H32N4θ2 x HCI (456.6/493.0) Massenspektrum: (M+H)+ = 457
Beispiel 15
4-rN-(2,4-Dimethyl-5-phenylsulfonylamino-phenyl)-aminocarbonylmethvn-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-[N-(2,4-Dimethyl-5-phenylsulfonylamino- phenyl)-aminocarbonylmethyl]-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 85% der Theorie, C23H24N4θ5S x HCI (436.54/473.01) Massenspektrum: M+ = 436 Beispiel 16
4-{N-r2.4-Dimethyl-5-(naphth-1-yl-sulfonylamino)-phenyl1-aminocarbonylmethyl|- benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{N-[2,4-Dimethyl-5-(naphth-1-yl-sulfonylamino)- phenyl]-aminocarbonylmethyl}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 79% der Theorie, C27H26N4O5S x HCI (486.60/523.07) Massenspektrum: (M+H)+ = 487
Beispiel 17
4-rN-(2,4-Dimethyl-5-benzylsulfonylamino-phenyl)-aminocarbonylmethvn-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-[N-(2,4-Dimethyl-5-benzylsulfonylamino-phenyl)- aminocarbonylmethylj-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und
Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 78% der Theorie,
C24H26N4O5S x HCI (450.57/487.04)
Massenspektrum: M+ = 450
Beispiel 18
4-FN-('2-Ethoxycarbonylmethyl-5-phenylsulfonylamino-phenyl)-aminocarbonylmethvn- benzamidin
a. 2,4-Diamino-phenylessigsäure-tert.butylester
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2,4-Dinitro-phenylessigsäure-tert.butylester,
10%igem Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute: 94% der Theorie,
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 19:1 ) b. 2-Amino-4-phenylsulfonylamino-phenylessigsäure-tert.butylester
Hergestellt analog Beispiel 1a aus 2,4-Diamino-phenylessigsäure-tert.butylester und
Benzolsulfonsäurechlorid in Pyridin.
Ausbeute: 30% der Theorie,
Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 19:1)
c. 4-rN-(2-Ethoxycarbonylmethyl-5-phenylsulfonylamino-phenvπ-aminocarbonyl- methyll-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 2-Amino-4-phenylsulfonylamino-phenylessig- säure-tert.butylester, 4-Cyanophenylessigsäure und N.N'-Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran bei 50°C, anschließende Umsetzung analog Beispiel 1d mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 56% der Theorie, C25H26 4O5S x HCI (494.56/531.03) Massenspektrum: (M+H)+ = 495
Beispiel 19
4-rN-(2-Trifluormethyl-4-phenylsulfonylamino-phenyl)-aminocarbonylmethyll- benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-[N-(2-Trifluormethyl-4-phenylsulfonylamino- phenyl)-aminocarbonylmethyl]-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem
Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 46% der Theorie,
C22Hi9F3N4O3S x HCI (476.48/512.94)
Massenspektrum: (M+H)+ = 477 Beispiel 20
4-(N-r2-Methyl-5-(2,3,5,6-tetramethyl-phenylsulfonylamino)-phenvn-aminocarbonyl- methvD-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{N-[2-Methyl-5-(2,3,5,6-tetramethyl-phenyl- sulfonylamino)-phenyl]-aminocarbonylmethyl}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 79% der Theorie,
C26H30N4O3S x HCI (478.61/515.07)
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1)
Massenspektrum: (M+H)+ = 479
Beispiel 21
4-fN-(2-Hvdroxycarbonylmethyl-5-phenylsulfonylamino-phenyl)-aminocarbonyl- methyll-benzam id in
Ein Gemisch aus 0.53 g (0.001 Mol) 4-[N-(2-Ethoxycarbonylmethyl-5-phenyl- sulfonylamino-phenyl)-aminocarbonylmethyl]-benzamidin, 0.2 g (0.005 Mol) Natriumhydroxid, 15 ml Wasser und 3 ml Ethanol wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit 10 ml Wasser verdünnt und mit 2 molarer Salzsäure neutralisiert. Das kristalline Produkt wird abgesaugt, in 10 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Wasser gelöst, mit 2 molarer Salzsäure auf pH 4 gestellt und eingedampft. Ausbeute: 0.31 g (62% der Theorie), C23H22N4θ5S x HCI (466.51/502.97) Massenspektrum: (M+H)+ = 467
(M+Na)+ = 489 Beispiel 22
4-{N-[5-(N'-(Ethoxycarbonylmethyl)-N'-(naphth-1-yl-sulfonyl)-amino)-2-methyl- phenvIl-aminocarbonvIrnethyD-benzamidin
a. 5-^N-Ethoxycarbonylmethyl-N-(naphth-1-yl-sulfonyl)-amino1-2-methyl-nitrobenzol Zu einer Lösung aus 6 g (0.017 Mol) 2-Methyl-5-(naphthyl-1-yl-sulfonyl)amino- nitrobenzol in 120 ml Dimethylsulfoxid gibt man zuerst 2 g (0.018 Mol) Kalium- tert.butylat und nach 30 Minuten 2.5 ml (0.023 Mol) Bromessigsäureethylester zu und rührt 12 Stunden. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Ether verdünnt, mit 14%iger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 99:1)
Ausbeute: 6.7 g (92% der Theorie),
Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 50:1)
b. 5-rN-Ethoxycarbonylmethyl-N-(naphth-1-yl-ylsulfonvπ-aminol-2-methyl-anilin Hergestellt analog Beispiel 1b aus 5-[N-Ethoxycarbonylmethyl-N-(naphth-1-yl- sulfonyl)-amino]-2-methyl-nitrobenzol, 10%igem Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute: 99% der Thoerie,
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
c. 4-(N-r5-(N'-(Ethoxycarbonylmethvπ-N'-(naphth-1-yl-sulfonyl)-amino)-2-methyl- phenvIl-aminocarbonvIrnethyD-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 5-[N-Ethoxycarbonylmethyl-N-(naphth-1-yl- sulfonyl)-amino]-2-methyl-anilin, 4-Cyanophenylessigsäure und N.N'-Carbonyldiimid- azol in Tetrahydrofuran, anschließende Umsetzung analog Beispiel 1d mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 39% der Theorie, C3oH30N4O5S x HCI (558.7/595.1 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 559 Beispiel 23
4-{N-f5-(N'-(Morpholinocarbonylmethyl)-N'-(naphth-1-yl-sulfonyl)-amino)-2-methyl- phenyl]-aminocarbonylmethyl)-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{N-[5-(N'-(Morpholinocarbonylmethyl)-N -
(naphth-1-yl-sulfonyl)-amino)-2-methyl-phenyl]-aminocarbonylmethyl}-benzonitril, mit
Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 13% der Theorie,
C32H33N5θ5S x HCI (599.7/636,18)
Massenspektrum: (M+H)+ = 600
Beispiel 24
4-(N-f5-(N'-Methyl-N'-(naphth-1-yl-sulfonyl)-amino)-2-methyl-phenvn-aminocarbonyl- methvD-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{N-[5-(N'-Methyl-N'-(naphth-1-yl-sulfonyl)- amino)-2-methyl-phenyl]-aminocarbonylmethyl}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 51% der Theorie,
C27H26N4O3S x CH3COOH (486.6/546.6)
Massenspektrum: (M+H)+ = 487
Beispiel 25
4-fN-r5-(N'-Hvdroxycarbonylmethyl-N'-(naphth-1-yl-sulfonyl)-amino)-2-methyl- phenvIl-aminocarbonvIrnethylVbenzamidin
Hergestellt analog Beispiel 21 aus 4-{N-[5-(N'-Ethoxycarbonylmethyl-N'-(naphth-1-yl- sulfonyl)-amino)-2-methyl-phenyl]-aminocarbonylmethyl}-benzamidin, Natronlauge in
Ethanol/Wasser und anschließender Behandlung mit Salzsäure.
Ausbeute: 87% der Theorie,
C28H26 4O5S x HCI (530.6/567.1)
Massenspektrum: (M+H)+ = 531 Beispiel 26
4-[N-(2-Methyl-5-phenylaminosulfonyl-phenyl)-aminocarbonylmethvπ-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-[N-(2-Methyl-5-phenylaminosulfonyl-phenyl)- aminocarbonylmethylj-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und
Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 17% der Theorie,
C22H22N4O3S x HCI (422.5/458.97)
Massenspektrum: (M+H)+ = 423
Beispiel 27
4-(N-r2-Methyl-4-(chinolin-8-yl-sulfonylamino)-phenvn-aminocarbonylmethyl)- benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{N-[2-Methyl-4-(chinolin-8-yl-sulfonylamino)- phenyl]-aminocarbonylmethyl}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 26% der Theorie, C25H23N5θ3S x HCI (473.6/510.1) Massenspektrum: (M+H)+ = 474
(2M+H)+ = 947
Beispiel 28
4-fN-r2-Methyl-5-(1.2.3.4-tetrahvdrochinolin-8-yl-sulfonylamino)-phenyll-amino- carbonylmethyll-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{N-[2-Methyl-5-(1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl- sulfonylamino)-phenyl]-aminocarbonylmethyl}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 43% der Theorie,
C25H27N5O3S x 2 HCI (477.6/550.52)
Massenspektrum: (M+H)+ = 478 Beispiel 29
4-{N-(4-Benzyl-phenyl)-N-ethyl-aminocarbonylmethyloxy)-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{N-(4-Benzyl-phenyl)-N-ethyl-aminocarbonyl- methyloxyj-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 33% der Theorie, C24H25N3O2 x Hl (387.48/515.40) Massenspektrum: (M+H)+ = 388
Beispiel 30
4-{2-(N-r4-(N'-Ethoxycarbonylmethyl-N'-(naphth-1-yl-sulfonvπ-amino)-phenyll-N-ethyl- aminocarbonvDethylj-benzamidin
a. 4-(Naphth-1 -yl-sulfonylamino)-nitrobenzol
Zu einer Lösung aus 5.8 g (0.042 Mol) 4-Nitrobenzol in 20 ml Pyridin werden unter Eisbadkühlung 10 g (0.042 Mol) Naphthalin-4-sulfonsäurechlorid zugegeben und innerhalb 20 Minuten auf 100°C Badtemperatur erwärmt. Nach weiteren 20 Minuten wird auf 50°C abgekühlt, 8 ml 6 molare Natronlauge zugegeben und danach 20 Minuten bei 60°C gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in 150 ml Wasser eingerührt und das Produkt abgesaugt. Ausbeute: 11.2 g (81% der Theorie), Schmelzpunkt: 210-215°C.
b. 4-fN-Ethoxycarbonylmethyl-N-fnaphth-1-yl-sulfonyl)-amino1-nitrobenzol
Zu einer Lösung aus 11.1 g (33.8 mMol) 4-(Naphthalin-1-sulfonylamino)-nitrobenzol in 100 ml Dimethylformamid werden bei 0°C 3.9 g (39 mMol) Kalium-tert.butylat zugegeben und nach 1 Stunde 7 g (42 mMol) Bromessigsäureethylester. Danach wird 1.5 Stunden bei 0°C und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Essigester verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organi- sehe Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Kieselgel; Methylenchlorid). Ausbeute: 14 g (100% der Theorie), Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel; Dichlormethan)
c. 4-rN-Ethoxycarbonylmethyl-N-(naphth-1-yl-sulfonyl)-aminoj-anilin
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 4-[N-Ethoxycarbonylmethyl-N-(naphth-1-yl- sulfonyl)-amino]-nitrobenzol, 10%igem Palladium auf Kohle und Wasserstoff in
Ethanol.
Ausbeute: 82% der Theorie,
Schmelzpunkt: 98-103°C
C2oH2oN2O4S (384.45)
Massenspektrum: M+ = 384
d. N-r4-(N'-Ethoxycarbonylmethyl-N'-(naphth-1-yl-sulfonvπ-amino)-phenyll-ethylamin Zu einer Lösung aus 3.2 g (84 mMol) 4-[N-Ethoxycarbonylmethyl-N-(naphth-1-yl- sulfonyl)-amino]-anilin in 100 ml Methanol werden bei 0°C 0.48 ml (84 mMol) Acetaldehyd und 0.48 ml Eisessig zugegeben und danach portionsweise mit 0.53 g (84 mMol) Natriumcyanborhydrid versetzt. Anschließend läßt man die Reaktion auf Raumtemperatur kommen und rührt noch 5 Stunden nach. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 3.3 g (95% der Theorie),
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Dichlormethan/Essigester = 19:1 )
e. 4-(2-(N-r4-(N'-Ethoxycarbonylmethyl-N'-(naphth-1-yl-sulfonyl)-amino)-phenvn-N- ethyl-aminocarbonyl)ethyl)-benzonitril
Zu einer Lösung aus 1.3 g (72 mMol) 4-Cyanophenylpropionsäure in 70 ml Tetrahydrofuran werden bei -40°C 0.96 ml (86 mMol) N-Methyl-morpholin und 1 ml (79 mMol) Chlorameisensäureisobutylester zugegeben und 1 Stunde nachgerührt. Anschließend werden bei 0°C 3.4 g (82 mMol) N-[4-(N'-Ethoxycarbonylmethyl-N'- (naphth-1-y!-sulfonyl)-amino)-phenyl]-ethylamin zugegeben und man läßt die Reak- tion über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Danach wird mit Essigester verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Kieselgel; Dichlormethan/Essigester = 19:1 ). Ausbeute: 1.3 g (32% der Theorie).
f. 4-(2-(N-r4-(N'-Ethoxycarbonylmethyl-N'-(naphth-1-yl-sulfonyl)-amino)-phenvn-N- ethvI-aminocarbonvIlethvD-benzamidin
In eine Lösung aus 1.25 g (2.2 mMol) 4-{2-{N-[4-(N'-Ethoxycarbonylmethyl-N'- (naphth-1-yl-sulfonyl)-amino)-phenyl]-N-ethyl-aminocarbonyl}ethyl}-benzonitril und 0.66 g (7 mMol) Triethylamin in 30 ml Pyridin wird 20 Minuten lang bei 0°C Schwefelwasserstoff eingeleitet und 20 Minuten nachgerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml Aceton aufgenommen und mit 3.1 g (0.022 Mol) Methyljodid versetzt. Nach 48 Stunden wird eingedampft, das Rohprodukt in 50 ml Ethanol aufgenommen, mit 0.9 g (0.012 Mol) Ammoniumacetat versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch gereinigt (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1). Ausbeute: 0.5 g (31% der Theorie), Schmelzpunkt: 75-79°C C32H34N4θ5S x Hl (586.71/714.62) Massenspektrum: (M+H)+ = 587
Beispiel 31
4-(2-(N-r4-(N'-Hvdroxycarbonylmethyl-N'-maphth-1-yl-sulfonyl)-aminoVphenyll-N- ethyl-aminocarbonyltethyll-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 21 aus 4-{2-{N-[4-(N'-Ethoxycarbonylmethyl-N'-(naphth-1- yl-sulfonyl)-amino)-phenyl]-N-ethyl-aminocarbonyl}ethyl}-benzamidin, Natronlauge in
Ethanol und anschließender Behandlung mit Salzsäure.
Ausbeute: 50% der Theorie, Schmelzpunkt: 191-195°C C3oH3oN4θ5S x HCI (558.66/595.12) Massenspektrum: (M+H)+ = 559
(M+Na)+ = 581
Beispiel 32
4-fN-r2,5-Dimethyl-4-(N'-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-N'-isopropyl-amino)- phenyll-aminocarbonylrnethyll-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{N-[2,5-Dimethyl-4-(N'-ethoxycarbonylmethyl- aminocarbonyl-N'-isopropyl-amino)-phenyl]-aminocarbonylmethyl}-benzonitril, mit
Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 64% der Theorie,
C25H33N5O4 x HCI (467.57/504.03)
Massenspektrum: (M+H)+ = 468
(M+Cl)- = 502/04 (Chlorisotope)
Beispiel 33
4-{2-{N-f2.5-Dimethyl-4-(N'-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-N'-isopropyl-amino)- phenvIl-aminocarbonyllethylVbenzamidin
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{2-{N-[2,5-Dimethyl-4-(N'-ethoxycarbonylmethyl- aminocarbonyl-N'-isopropyl-amino)-phenyl]-aminocarbonyl}ethyl}-benzonitril, mit
Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumacetat. Ausbeute: 73% der Theorie, C26H35N5O4 x HCI (481.59/518.06) Massenspektrum: (M+H)+ = 482
(M-HV = 480 Beispiel 34
4-{N-r4-Phenylsulfonylamino-phenvn-N-ethyl-aminocarbonylmethylaminoV benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{N-[4-Phenylsulfonylamino-phenyl]-N-ethyl- aminocarbonylmethylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 54% der Theorie,
C23H25N5O3S x HCI (451.55/488.01)
Massenspektrum: (M+H)+ = 452
Beispiel 35
4-(N-rN'-Ethyl-N'-(4-piperidinomethyl-phenyl)-aminocarbonylmethvn-N-ethoxy- carbonylmethyl-amino)-benzamidin
a. N-Ethyl-4-piperidinomethyl-anilin
Zu 8.5 g (0.1 Mol) Piperidin werden unter Eiskühlung 10 ml Formaldehyd (37% in Wasser) zugetropft und danach bei 15°C zuerst 12.1 g (0.1 Mol) N-Ethyl-anilin und anschließend 3 g (0.05 Mol) Eisessig zugetropft. Anschließend werden 40 ml Ethanol zugesetzt und 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Ethanol wird abdestilliert, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit verdünnter Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und chromatographisch gereinigt (Kieselgel; Essigester). Ausbeute: 6.4 g (30% der Theorie), Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 9:1 :0.1)
b. 4-fN-rN'-Ethyl-N'-(4-piperidinomethyl-phenvπ-aminocarbonylmethyll-N-ethoxy- carbonylmethyl-aminol-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 30e aus N-Ethyl-4-piperidino-methyl-anilin, 4-(N-
Hydroxycarbonylmethyl-N-methoxycarbonyl)-amino-benzonitril, N-Methyl-morpholin und Chlorameisensäureisobutylester in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 58% der Theorie,
Rf-Wert: 0.74 (Kieselgel; Dichlormethan/Essigester = 9:1)
c. 4-(N-rN'-Ethyl-N'-(4-piperidinomethyl-phenyl)-aminocarbonylmethvn-N-ethoxy- carbonylmethyl-aminol-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{N-[Ethyl-(4-piperidino-methyl-phenyl)-amino- carbonylmethyl]-methoxycarbonylmethyl}-amino-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 52% der Theorie,
C27H37N5O3 x 2 HCI (479.63/552.55)
Massenspektrum: (M+H)+ = 480
Beispiel 36
4-(N-rN'-Ethyl-N'-(3-benzyl-phenyl)-aminocarbonylmethvn-N-ethoxycarbonylmethyl- aminoT-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{N-[N'-Ethyl-N'-(3-benzyl-phenyl)-amino- carbonylmethyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-amino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 47%' der Theorie,
C2SH32N4O3 x HCI (472.59/509.05)
Massenspektrum: (M+H)+ = 473
Beispiel 37
4-fN-rN'-Ethyl-N'-(4-fpyridin-3-yl-methvπ-phenvπ-aminocarbonylmethyll-N-ethoxy- carbonylmethyl-aminol-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{N-[N'-Ethyl-N'-(4-(pyridin-3-yl-methyl)-phenyl)- aminocarbonylmethyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-amino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumacetat. Ausbeute: 51 % der Theorie, C27H3iN5O3 x HCI (473.54/510.04) Massenspektrum: (M+H)+ = 474
Beispiel 38
4-(N-r4-(3,5-Diethyl-pyrazol-1-yl')-3-methyl-phenylaminocarbonylmethvnamino)- benzamidin
a. 4-(3,5-Diethyl-pyrazol-1 -yl)-3-methyl-iodbenzol
Ein Gemisch aus 0.7 g (5.07 mMol) Heptan-3,5-dion, 1.4 g (5.06 mMol) 4-Hydrazino- 3-methyl-iodbenzol und 0.7 ml (5.1 mMol) Triethylamin werden in 40 ml Methanol 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in 100 ml Ether aufgenommen, mit 50 ml 1N Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 99:1 bis 97:3). Ausbeute: 1.1 g (64% der Theorie), Cι4H17IN2 (340.21)
Massenspektrum: (M+H)+ = 341
(2M+H)+ = 681
b. 4-( 3,5-Diethyl-pyrazol-1 -vD-3-methyl-N-benzyl-anilin
Ein Gemisch aus 1.1 g (3.2 mMol) 4-(3,5-Diethyl-pyrazol-1-yl)-3-methyl-iodbenzol, 0.5 ml (4.57 mMol) Benzylamin, 44 mg (0.19 mMol) Palladium-(ll)-acetat, 120 mg (0.19 mMol) 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1 ,1'-binaphthyl und 0.6 g (6.4 mMol) Natrium-tert.butylat werden in 50 ml Dioxan 2 Stunden bei 100°C gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 49:1). Ausbeute: 0.7 g (68% der Theorie), C21H25N3 (319.45) Massenspektrum: (M+H)+ = 320
(M-H)- = 318
(2M+Na)+ = 661 c. 4-(3,5-Diethyl-pyrazol-1-yl)-3-methyl-anilin
0.7 g (2.2 mMol) 4-(3,5-Diethyl-pyrazol-1-yl)-3-methyl-N-benzyl-anilin werden in 40 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 0.5 g Palladiumhydroxid auf Kohle 4 Stunden bei Raumtemperatur mit 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Ausbeute: 0.2 g (48% der Theorie), Cι4H19N3 (229.33)
Massenspektrum: (M+H)+ = 230
(M+Na)+ = 252
d. N-r4-(3,5-Diethyl-pyrazol-1-yl)-3-methyl-phenyllaminocarbonylmethylbromid
Zu einer Lösung aus 0.1 ml (1 mMol) Bromacetylchlorid und 0.2 g (1.5 mMol) Kaliumcarbonat in 15 ml Dioxan und 15 ml Wasser werden bei 0°C 0.2 g (1 mMol) 4- (3,5-Diethyl-pyrazol-1-yl)-3-methyl-anilin zugetropft. Nach 10 Minuten wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in 200 ml Essigester und 50 ml Wasser aufgenommen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 0.4 g (100% der Theorie).
e. 4-{N-r4-(3.5-Diethyl-pyrazol-1-yl)-3-methyl-phenylaminocarbonylmethyllaminol- benzonitril
Ein Gemisch aus 0.3 g (0.86 mMol) N-[4-(3,5-Diethyl-pyrazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]- aminocarbonylmethylbromid und 0.2 g (1.28 mMol) 4-Cyanoanilin wird in 15 ml N- Ethyl-diisopropylamin 3 Stunden bei 100°C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch konzentriert und chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 40 mg (12% der Theorie), C23H23N5O (387.49) Massenspektrum: (M-H)" = 386 f. 4-{N-r4-(3,5-Diethyl-pyrazol-1-yl)-3-methyl-phenylaminocarbonylmethyllamino)- benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{N-[4-(3,5-Diethyl-pyrazol-1-yl)-3-methyl-phenyl- aminocarbonylmethyl]amino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumacetat. Ausbeute: 79% der Theorie, C23H2sN6O x HCI (404.43/440.98) Massenspektrum: (M+H)+ = 405
Beispiel 39
4-{N-r3-Methyl-4-(pyrrolidinocarbonvπ-phenylaminocarbonylmethvnamino}- benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{N-[3-Methyl-4-(pyrrolidinocarbonyl)-phenyl- aminocarbonylmethyl]amino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumacetat. Ausbeute: 59% der Theorie, C2ιH25N5θ2 x HCI (379.47/415.93) Massenspektrum: (M+H)+ = 380
Beispiel 40
4 N-rN'-Methyl-3-methyl-4-fpyrrolidinocarbonyl)-phenylaminocarbonylmethvnamino)- benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{N-[N'-Methyl-3-methyl-4-(pyrrolidinocarbonyl)- phenylaminocarbonylmethyl]amino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem
Ethanol und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 59% der Theorie,
C22H27N5O2 x HCI (393.49/429.95)
Massenspektrum: (M+H)+ = 394
(M-H+HCI)" = 428/30 (Chlorisotope) Beispiel 41
4-(N-Methyl-N-r4-(N'-methyl-N'-(pyridin-2-yl)-aminocarbonyl)-3-methyl-phenylamino- carbonvIrnethyllaminoT-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{N-Methyl-N-[4-(N'-methyl-N'-(pyridin-2-yl)- aminocarbonyl)-3-methyl-phenylaminocarbonylmethyl]amino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumacetat. Ausbeute: 21% der Theorie, C24H26N6O2 x HCI (430.51/466.98) Massenspektrum: (M+H)+ = 431
Beispiel 42
4-{N-r2.5-Dimethyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl-aminocarbonylmethyl]- aminol-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{N-[2,5-Dimethyl-4-(2-methyl-pyrrolidino- carbonyl)-phenylaminocarbonylmethyl]amino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 100% der Theorie,
C23H29N5θ2 x HCI (407.52/443.98)
Massenspektrum: (M-H+HCI)" = 442/44 (Chlorisotope)
Beispiel 43
4-(N-r2,5-Dimethyl-4-(N'-methyl-N'-phenyl-aminocarbonyl)-phenylaminocarbonyl- methyl]amino)-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{N-[2,5-Dimethyl-4-(N'-methyl-N'-phenyl- aminocarbonyl)-phenylaminocarbonylmethyl]amino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumacetat. Ausbeute: 36% der Theorie, C25H27N5O2 x HCI (429.53/465.99) Massenspektrum: (M+H)+ = 430 Beispiel 44
4-fN-(2,5-Dimethyl-4-isopropylcarbonyl-phenylaminocarbonylmethyl)amino1- benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-[N-(2,5-Dimethyl-4-isopropylcarbonyl-phenyl- aminocarbonylmethyl)amino]-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumacetat. Ausbeute: 30% der Theorie, C21H26N4O2 x HCI (366.47/402.93) Massenspektrum: (M+H)+ = 367
Beispiel 45
4-{N-f2,5-Dimethyl-4-isobutyl-phenylaminocarbonylmethyll-amino}-benzamidin Bei der Umsetzung von 2,5-Dimethyl-4-isopropylcarbonyl-N-benzyl-anilin zu 2,5- Dimethyl-4-isopropylcarbonyl-anilin analog Beispiel 38c erhält man als nicht abtrennbares Nebenprodukt auch 2,5-Dimethyl-4-isobutyl-anilin. Das Gemisch wurde analog Beispiel 1c mit 4-Cyanophenylaminoessigsäure und N,N'-Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran in das entsprechende Amid überführt und anschließend analog Beispiel 1d zu einem Gemisch aus 4-{N-[2,5-Dimethyl-4-isopropylcarbonyl-phenyl- aminocarbonylmethyl]amino}-benzamidin und 4-{N-[2,5-Dimethyl-4-isobutyl-phenyl]- aminocarbonylmethylaminoj-benzamidin umgesetzt, welches mittels HPLC gereinigt wird (Inertsil ODS2, 250 mm x 10 mm, 5 μm, 0.1% KH2PO4/Methanol, Retentionszeit der Titelverbindung: 21.25 Minuten). C2iH28N4O x HCI (352.48/388.49) Massenspektrum: (M+H)+ = 353
Beispiel 46
4-(N-r2.5-Dimethyl-4-(N'-isopropyl-N'-(2-ethoxycarbonylethylcarbonyl)-aminoV phenvIaminocarbonvImethyllaminoT-benzamidin der Formel
Figure imgf000055_0001
a. 2.5-Dimethyl-4-isopropylamino-benzyloxycarbonyl-anilin
Zu einer Lösung aus 2.1 g (7.7 mMol) 4-Amino-2,5-dimethyl-benzyloxycarbonyl-anilin und 0.6 ml (8.5 mMol) Aceton in 30 ml Tetrahydrofuran werden 0.7 ml (11.6 mMol)
Eisessig und 0.1 g (1 mMol) p-Toluolsulfonsäure gegeben und 30 Minuten gerührt.
Anschließend werden 2.3 g (10.1 mMol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugesetzt und 3
Tage gerührt. Danach wird mit Wasser verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 85:15 bis 75:25).
Ausbeute: 2.1 g (87% der Theorie),
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 9:1)
C19H24N2O2 (312.42)
Massenspektrum: (M-H)" = 311
b. 2.5-Dimethyl-4-rN-(2-ethoxycarbonylethylcarbonyl)-N-isopropyl-aminol-N-benzyl- oxycarbonyl-anilin
Eine Mischung aus 0.9 ml (6.1 mMol) Bemsteinsäuremonoethylestermonochlorid, 2.1 g (6.7 mMol) 2,5-Dimethyl-4-isopropylamino-benzyloxycarbonyl-anilin, 3.2 ml (18.3 mMol) Hünig-Base und 74.7 mg (0.6 mMol) 2-Dimethylamino-pyridin werden in 50 ml
Tetrahydrofuran 5 Stunden gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 98:2). Ausbeute: 1.9 g (70% der Theorie), Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3:1)
c. 2.5-Dimethyl-4-fN-(2-ethoxycarbonylpropionyl)-N-isopropyl-aminol-anilin Hergestellt analog Beispiel 1b aus 2,5-Dimethyl-4-[N-(2-ethoxycarbonylethyl- carbonyl)-N-isopropyl-amino]-N-benzyloxycarbonyl-anilin, 10%igem Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute: 100% der Theorie,
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
Cι7H26N2O3 (306.41)
Massenspektrum: (M+Na)+ = 329
d. 4-(N-r2.5-Dimethyl-4-(N'-isopropyl-N'-(2-ethoxycarbonylethylcarbonyl)-amino)- phenylaminocarbonvImethvIlaminoVbenzonitril
Ein Gemisch aus 1.3 g (4.3 mMol) 2,5-Dimethyl-4-[N-(2-ethoxycarbonylpropionyl)-N- isopropylaminoj-anilin, 1.0 g (5.5 mMol) N-(4-Cyano-phenyl)-glycin, 1.8 g (5.5 mMol) O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat und 0.8 ml (5.5 mMol) Triethylamin werden in 35 ml Dimethylformamid 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden eingedampft und anschließend chromatographisch gereinigt (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 97:3). Ausbeute: 1.7 g (88% der Theorie), Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
Figure imgf000056_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 465
(M+Na)+ = 487 e. 4-{N-[2,5-Dimethyl-4-(N'-isopropyl-N'-(2-ethoxycarbonylethylcarbonyl)-amino)- phenylaminocarbonvImethvIlaminoVbenzamidin
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{N-[2,5-Dimethyl-4-(N'-isopropyl-N'-(2-ethoxy- carbonylethylcarbonyl)-amino)-phenylaminocarbonylmethyl]amino}-benzonitril, mit
Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 79% der Theorie,
C26H35N5θ4 x HCI (481.59/518.06)
Massenspektrum: (M+H)+ = 482
Beispiel 47
4-{N-[2,5-Dimethyl-4-(N'-(2-hvdroxycarbonylethylcarbonyl-N'-isopropyl-amino)- phenyll-aminocarbonylmethylamino)-benzamidin
0.3 g (0.6 mMol) 4-{N-[2,5-Dimethyl-4-(N'-ethoxycarbonylethylcarbonyl-N'-isopropyl- amino)-phenyl]-aminocarbonylmethylamino}-benzamidin werden in 35 ml 6 molarer
Salzsäure 7 Stunden gerührt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand in
Aceton aufgenommen und nochmals eingedampft.
Ausbeute: 0.3 g (88% der Theorie),
C24H3ιN5O4 x HCI (453.55/490.01)
Massenspektrum: (M+H)+ = 454
(M-H)- = 452
(M-H+HCI)" = 488/90 (Chlorisotope)
Beispiel 48
4-fN-f2.5-Dimethyl-4-(N'-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-N'-isopropyl-amino)- phenvπ-aminocarbonylmethylamino -benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{N-[2,5-Dimethyl-4-(N'-ethoxycarbonylmethyl- aminocarbonyl-N'-isopropyl-amino)-phenyl]-aminocarbonylmethylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 42% der Theorie,
C25H34N6O4 x HCI (482.59/519.06) Massenspektrum: (M+H)+ = 483
(M-H)' = 481
(M-H+HCI)" = 517/519 (Chlorisotope)
Beispiel 49
4-(N-r2.5-Dimethyl-4-(N'-hvdroxycarbonylmethylaminocarbonyl-N'-isopropylamino)- phenyll-aminocarbonylrnethylaminol-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 21 aus 4-{N-[2,5-Dimethyl-4-(N'-ethoxycarbonylmethyl- aminocarbonyl-N'-isopropylamino)-phenyl]-aminocarbonylmethylamino}-benzamidin und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser und anschließender Behandlung mit Salzsäure.
Ausbeute: 48% der Theorie, C23H3oN6θ4 (454.53) Massenspektrum: (M-H)" = 453
(M+H)+ = 455
(M+Na)+ = 477
Beispiel 50
4-(N-r2,5-Dimethyl-4-(N'-(3-amino-3-ethoxycarbonyl-propionyl)-N'-isopropyl-amino)- phenyll-aminocarbonylrnethylaminol-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{N-[2,5-Dimethyl-4-(N'-(3-amino-3-ethoxy- carbonyl-propionyl)-N'-isopropyl-amino)-phenyl]-aminocarbonylmethylamino}-benzo- nitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 17% der Theorie,
C26H36N6θ4 x 2 HCI (496.62/569.54)
Massenspektrum: (M+H)+ = 497 Beispiel 51
4-fN-r2.5-Dimethyl-4-(N'-(3-amino-3-hvdroxycarbonyl-propionvπ-N'-isopropyl-aminoV phenyll-aminocarbonylmethylaminol-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 21 aus 4-{N-[2,5-Dimethyl-4-(N'-(3-amino-3-ethoxy- carbonyl-propionyl)-N'-isopropyl-amino)-phenyl]-aminocarbonylmethylamino}-benz- amidin und Natriumhydroxid in Methanol/Wasser und anschließender Behandlung mit Salzsäure.
Ausbeute: 25% der Theorie,
C24H32N6θ4 x 2 HCI (468.56/541.48)
Massenspektrum: (M+H)+ = 469
Beispiel 52
4-(N-f2.5-Dimethyl-4-(N'-hvdroxycarbonylmethylaminocarbonyl-N'-isopropyl-amino)- phenyll-aminocarbonylmethyll-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 47 aus 4-{N-[2,5-Dimethyl-4-(N'-ethoxycarbonylmethyl- aminocarbonyl-N'-isopropyl-amino)-phenyl]-aminocarbonylmethyl}-benzamidin und 6N Salzsäure.
Ausbeute: 95% der Theorie, C20SH29N5O4X HCI (439.52/475.98) Massenspektrum: (M+H)+ = 440
(M-H)' = 438
Beispiel 53
4-(2-{N-f2,5-Dimethyl-4-(N'-hvdroxycarbonylmethylaminocarbonyl-N'-isopropyl- amino)-phenvπ-aminocarbonyl)ethyl)-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 47 aus 4-{2-{N-[2,5-Dimethyl-4-(N'-ethoxycarbonylmethyl- aminocarbonyl-N'-isopropyl-amino)-phenyl]-aminocarbonyl}ethyl}-benzamidin und 6N
Salzsäure.
Ausbeute: 91 der Theorie, C24H31N5θ4X HCI (453.55/490.01) Massenspektrum: (M+H)+ = 454
(M-H)- = 452
Beispiel 54
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 75,0 mg
Mannitol 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 55
Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 56
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2.0 mg
215,0 mg
Herstellung:
(1 ), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 57
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg (5) Magnesiumstearat 4,0 mg
600,0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 58
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2.0 mg
160,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt. Beispiel 59
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4,0 mq
430,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Beispiel 60
Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 100,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mg Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mg Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg
2 000,0 mg Herstellung:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorien- formen ausgegossen.

Claims

Patentansprüche
1. Substituierte N-Acyl-anilinderivate der allgemeinen Formel
Figure imgf000065_0001
in der
A eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Methylengruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkylgruppe substituierte geradkettige C2-3-Alkyl- gruppe, in der die mit dem Aromaten oder Heteroaromaten verknüpfte Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei die -NH-Gruppe zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy- Cι-3-alkyl- oder Cι-3-Alkoxycarbonyl-Cι.3-alkylgruppe substituiert sein kann,
R1 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C-ι-3-Alkylgruppe,
R2 eine Cyano-, Aminomethyl- oder Amidinogruppe,
R3 eine Cι-5-Alkyl- oder Carboxy-Cι-4-alkylgruppe, die jeweils im Alkylteil durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrrolidino-, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrolino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituiert sein kann,
eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe, die jeweils durch eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkyl- oder Carboxy-Cι-3-alkylgruppe substituierte Cι-5-Alkyl-, C3.7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
durch eine durch eine Cι-5-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenyl-Cι.3-alkyl-, Pyridyl- oder Pyridyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Amino-, C-M-Alkylamino- oder Carboxy-Cι-4-alkylaminogruppe oder
durch eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkyl- oder Carboxy-Cι-3-alkylgruppe substituierte Pyrrolidino-, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrolino-, Piperidino- oder Hexa- methyleniminogruppe substituiert ist,
eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C-ι-3-alkyl)-aminogruppe substituierte Carboxy-Cι-3-alkylcarbonylaminogruppe, eine Amino-, Carboxy-Cι-3-alkylaminocarbonylamino-, Carboxy-Cι-3-alkylamino- carbonyl-Cι-3-alkylcarbonylamino-, Carboxy-Cι-3-alkylaminocarbonyl-Cι-3-alkylamino- carbonylamino-, Amino-C-ι-3-alkylcarbonylamino-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkylcarbonyl- amino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkylcarbonylaminogruppe, wobei jeweils in den vorstehend erwähnten Aminogruppen
das Wasserstoffatom der Aminogruppe, das mit dem Phenylring verknüpft ist, durch eine C-i-β-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe ersetzt ist, an die vorstehend erwähnten Phenyl- oder Pyridylsubstituenten jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine n-Propylen- oder n-Butylenbrücke, ein Phenyl-, Pyridin- oder Piperidinring ankondensiert sein kann oder die vorstehend erwähnten aromatischen Substituenten jeweils zusätzlich durch eine C-ι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkyloxy-, Trifluormethyl- oder Carboxygruppe oder durch 2 bis 4 Methylgruppen substituiert sein können,
eine Amino-, Carboxy-Cι-4-alkyIamino-, Carboxy-Cι_3-alkylaminocarbonyl-Cι_3-alkyl- amino-, Aminocarbonyl-Cι-3-alkylamino-, Cι_3-Alkylaminocarbonyl-Cι-3-alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3-alkylamino-, Amino-C2-3-alkylamino-, Cι-4-Alkyl- amino-C2-3-alkylamino-, Di-(Cι.4-alkyl)-amino-C2-3-alkylamino-, Pyrrolidinocarbonyl- Cι-3-alkylamino-, Piperidinocarbonyl-C1-3-alkylamino-, Hexahydroazepinocarbonyl- Cι-3-alkylamino-, Morpholinocarbonyl-Cι.3-alkylamino-, Piperazinocarbonyl-Cι_3-alkyl- amino- oder N-(Cι-3-Alkyl)-piperazinocarbonyl-Cι-3-alkylaminogruppe, wobei jeweils in den vorstehend erwähnten Aminogruppen
das Wasserstoffatom der Aminogruppe, das mit dem Phenylring verknüpft ist, durch eine Ci-s-Alkylcarbonyl-, Cι-5-Alkylsulfonyl-, C3.7-Cycloalkylcarbonyl-, C3-7-Cycloalkylsulfonyl-, Benzoyl-, Phenylsulfonyl-, Phenyl-Cι-3-alkylcarbonyl-, Phenyl-Cι-3-alkylsulfonyl- oder Pyridinoylgruppe ersetzt ist, an die vorstehend erwähnten Phenyl- oder Pyridylsubstituenten jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine n-Propylen- oder n-Butylenbrücke, ein Phenyl-, Pyridin- oder Piperidinring ankondensiert sein kann oder die vorstehend erwähnten aromatischen Substituenten jeweils zusätzlich durch eine Cι-3-Alkyl-, C-|.3-Alkyl- oxy-, Trifluormethyl- oder Carboxygruppe oder durch 2 bis 4 Methylgruppen substituiert sein können,
eine gegebenenfalls durch eine, zwei oder drei Cι.3-Alkylgruppen substituierte Phenyl-, Pyridyl-, Imidazolyl- oder Pyrazolylgruppe, wobei jeweils die Alkylsubstituenten gleich oder verschieden sein können und einer der Alkylsubstituenten zusätzlich durch eine Carboxy-, Hydroxysulfonyl-, Aminosulfonyl-, C-ι-4-Alkylamino- sulfonyl-, Di-(Cι.4-alkyl)-aminosulfonyl oder C-M-Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann,
R4 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Carboxy-, Cι.3-Alkyl-, Carboxy- C-ι-3-alkyl-, Trifluormethyl- oder Cι_3-Alkoxygruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn
R3 eine Cι_5-Alkyl- oder Carboxy-Cι-4-alkylgruppe, die jeweils im Alkylteil durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrrolidino-, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrolino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituiert ist, eine Amino-, Carboxy-Cι-4-alkylamino- oder Carboxy-Cι-3-alkylaminocarbonyl- Cι_3-alkylaminogruppe darstellt, wobei jeweils in den vorstehend erwähnten Aminogruppen
das Wasserstoffatom der Aminogruppe, das mit dem Phenylring verknüpft ist, durch eine C-ι-5-Alkylcarbonyl-, Cι_5-Alkylsuifonyl-, C3-7-Cycloalkylcarbonyl-, C3-7-Cycloalkylsulfonyl-, Benzoyl-, Phenylsulfonyl-, Phenyl-Cι-3-alkylcarbonyl-, Phenyl-Cι-3-alkylsulfonyl- oder Pyridinoylgruppe ersetzt ist, an die vorstehend erwähnten Phenyl- oder Pyridylsubstituenten jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine n-Propylen- oder n-Butylenbrücke, ein Phenyl-, Pyridin- oder Piperidinring ankondensiert sein kann oder die vorstehend erwähnten aromatischen Substituenten jeweils zusätzlich durch eine C-ι-3-Alkyl-, Cι.3-Alkyl- oxy-, Trifluormethyl- oder Carboxygruppe oder durch 2 bis 4 Methylgruppen substituiert sein können,
R5 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Cι-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe oder
R4 und R5 zusammen eine n-C3.4-Alkylengruppe,
mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R1, R4 oder R5 kein Wasserstoffatom ist, und
X, Y, und Z jeweils Stickstoffatome oder -CH-Gruppen bedeuten mit der Maßgabe, daß mindestens eine der Gruppen X, Y und Z eine -CH-Gruppe darstellt,
wobei die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Methyl- und Methoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Methylteilen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können, und die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, sowie die Alkanoyl- und ungesättigten Alkylteile, die mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere einschließen,
die bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein oder
die bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Amino- oder Iminogruppen durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,
deren Prodrugs, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Substituierte N-Acyl-anilinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
A eine Methylengruppe oder
eine C2-3-Alkylgruppe, in der die mit dem Aromaten oder Heteroaromaten verknüpfte Methylengruppe durch eine -NH-Gruppe oder durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, wobei die -NH-Gruppe zusätzlich durch eine Cι-3-Alkyl-, Carboxy-Cι-3-alkyl- oder Cι-3-Alkoxycarbonyl-Cι-3-alkylgruppe substituiert sein kann,
R1 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe,
R2 eine Cyano- oder Aminomethylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Ci-a-Alkoxycarbonyl- oder Benzoylgruppe substituierte Amidinogruppe, R3 eine Cι-5-Alkyl- oder Carboxy-C^-alkylgruppe, die jeweils im Alkylteil durch eine C3- -Cycloalkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrrolidino-, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrolino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituiert sein kann,
eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe, die jeweils
durch eine gegebenenfalls durch eine Cι_3-Alkyl- oder Carboxy-Cι-3-alkylgruppe substituierte Cι-5-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe,
durch eine durch eine Cι-5-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Pyridylgruppe substituierte Amino-, C- -Alkylamino- oder Carboxy-Cι-4-alkyl- aminogruppe oder
durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Carboxy-Cι-3-alkylgruppe substituierte Pyrrolidino-, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrolino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituiert ist,
eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituierte Carboxy- Cι-3-alkylcarbonylaminogruppe, eine Amino-, Carboxy-Cι-3-alkylaminocarbonyl- amino-, Carboxy-Cι-3-alkylaminocarbonyl-Cι_3-alkylcarbonylamino-, Carboxy- Cι-3-alkylaminocarbonyl-Cι-3-alkylaminocarbonylamino- oder Amino-Cι-3-alkylcarbo- nylaminogruppe, wobei jeweils in den vorstehend erwähnten Aminogruppen
das Wasserstoffatom der Aminogruppe, das mit dem Phenylring verknüpft ist, durch eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe ersetzt ist, an die vorstehend erwähnten Phenyl- oder Pyridylsubstituenten jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl-, Pyridin- oder Piperidinring ankondensiert sein kann oder die vorstehend erwähnten aromatischen Substi- tuenten jeweils zusätzlich durch eine Cι.3-Alkyl-, C^-Alkyloxy- oder Trifluor- methylgruppe oder durch 2 bis 4 Methylgruppen substituiert sein können, eine Amino-, Carboxy-Cι-4-alkylamino-, Carboxy-Cι-3-alkylaminocarbonyl-Cι.3-alkyl- amino-, Aminocarbonyl-Cι-3-alkylamino-, Pyrrolidinocarbonyl-Cι-3-alkylamino-, Piperi- dinocarbonyl-C-|.3-alkylaιτιino- oder Morpholinocarbonyl-Cι.3-alkylaminogruppe, wobei jeweils in den vorstehend erwähnten Aminogruppen
das Wasserstoffatom der Aminogruppe, das mit dem Phenylring verknüpft ist, durch eine Cι.5-Alkylcarbonyl-, Cι-5-Alkylsulfonyl-, C3-7-Cycloalkylcarbonyl-, C3.7-Cycloalkylsulfonyl-, Benzoyl-, Phenylsulfonyl-, Phenyl-Cι-3-alkylcarbonyl- oder Pyridinoylgruppe ersetzt ist, an die vorstehend erwähnten Phenyl- oder Pyridylsubstituenten jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine n-Propylen- oder n-Butylenbrücke, ein Phenyl-, Pyridin- oder Piperidinring ankondensiert sein kann oder die vorstehend erwähnten aromatischen Substi- tuenten jeweils zusätzlich durch eine Cι.3-Alkyl-, Cι-3-Alkyloxy-, Trifluormethyl- oder Carboxygruppe oder durch 2 bis 4 Methylgruppen substituiert sein können,
eine gegebenenfalls durch eine, zwei oder drei Ci-3-Alkylgruppen substituierte Phenyl-, Pyridyl-, Imidazolyl- oder Pyrazolylgruppe, wobei jeweils die Alkylsubstituenten gleich oder verschieden sein können und einer der Alkylsubstituenten zusätzlich durch eine Carboxy- oder Hydroxysulfonylgruppe, eine Aminosulfonyl-, Cι-4-Alkylaminosulfonyl-, Di-( Cι-4-Alkyl)-aminosulfonyl- oder C-M-Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann,
R4 ein Chlor- oder Bromatom, eine Carboxy-, C^-Alkyl-, Carboxy-Cι-3-alkyl- oder Trifluormethylgruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn
R3 eine Cι-5-Alkyl- oder Carboxy-C^-alkylgruppe, die jeweils im Alkylteil durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexa- methyleniminogruppe substituiert ist,
eine Amino-, Carboxy-C1-4-alkylamino- oder Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- Cι_3-alkylaminogruppe darstellt, wobei jeweils in den vorstehend erwähnten Aminogruppen das Wasserstoffatom der Aminogruppe, das mit dem Phenylring verknüpft ist, durch eine Cι-5-Alkylcarbonyl-, Cι-5-Alkylsulfonyl-, C3.7-Cycloalkylcarbonyl-, C3-7-Cycloalkylsulfonyl-, Benzoyl-, Phenylsulfonyl-, Phenyl-Cι-3-alkylcarbonyl- oder Pyridinoylgruppe ersetzt ist, an die vorstehend erwähnten Phenyl- oder Pyridylsubstituenten jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine n-Propylen- oder n-Butylenbrücke, ein Phenyl-, Pyridin- oder Piperidinring ankondensiert sein kann oder die vorstehend erwähnten aromatischen Substi- tuenten jeweils zusätzlich durch eine Cι_3-Alkyl-, C-ι.3-Alkyloxy- oder Trifluor- methylgruppe oder durch 2 bis 4 Methylgruppen substituiert sein können,
R5 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkyl- oder Trifluormethyl- gruppe oder
R4 und R5 zusammen eine n-C3-4-Alkylengruppe bedeuten,
mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R1, R4 oder R5 kein Wasserstoffatom ist und
X, Y, und Z jeweils Stickstoffatome oder -CH-Gruppen bedeuten mit der Maßgabe, daß mindestens eine der Gruppen X, Y und Z eine -CH-Gruppe darstellt,
wobei die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Methyl- und Methoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Methylteilen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können und
die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, sowie die Alkanoyl- und ungesättigten Alkylteile, die mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere einschließen, deren Cι-3-Alkyl- und Benzylester, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Prodrugs, deren Gemische und deren Salze,
3. Substituierte N-Acyl-anilinderivate der allgemeinen Formel
Figure imgf000073_0001
in der
A eine Methylengruppe oder
eine Ethylengruppe, in der die mit dem Aromaten verknüpfte Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder durch eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei die -NH-Gruppe zusätzlich durch eine Methyl-, Carboxymethyl- oder Cι-3-Alkoxy- carbonylmethylgruppe substituiert sein kann,
R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R2 eine Cyano- oder Aminomethylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C-|.8-Alkyloxycarbonyl- oder Benzoylgruppe substituierte Amidinogruppe,
R3 eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridyl- oder Piperidinogruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Cι_5-Alkylgruppe,
eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe, die jeweils durch eine geradkettige oder verzweigte C1-5-Alkyl-, C3-5-Cycloalkyl-, Phenylamino-, N-(C1- -Alkyl)-phenylamino-, N,N-Di-(C-ι-4-alkyl)-amino-, N-(Cι-4-Alkyl)-benzylamino-, N-(Cι_4-Alkyl)-pyridylamino-, Pyrrolidino- oder Methyl-pyrrolidinogruppe substituiert ist, eine Amino-, Methylamino-, Carboxymethylamino-, Cι.3-Alkoxycarbonylmethylamino- oder Morpholinocarbonylmethylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine gegebenenfalls durch eine bis vier Methylgruppen substituierte Phenyl- sulfonylgruppe, durch eine durch eine Trifluormethyl-, Carboxy- oder Cι.3-Alkoxy- carbonylgruppe substituierte Phenylsulfonylgruppe, durch eine Benzoyl-, Benzyl- sulfonyl-, Naphthylsulfonyl-, Chinolylsulfonyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylsulfonyl- gruppe substituiert ist, oder
eine geradkettige oder verzweigte Cι-5-Alkylamino- oder C3.5-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine durch eine Carboxy- oder Cι.3-Alkoxy- carbonyl- oder/und eine Aminogruppe substituierte C2-3-Alkanoylgruppe, durch eine Carboxymethylaminocarbonyl- oder Cι.3-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe substituiert ist, oder
eine durch zwei geradkettige oder verzweigte Cι-3-Alkylgruppen substituierte Pyrazol- 1-yl-Gruppe,
R4 ein Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Carboxymethyl- oder C-ι-3-Alkoxycarbonylmethylgruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn
R1 eine Ethylgruppe oder
R3 eine Pyrrolidinocarbonylgruppe, eine Carboxymethylamino- oder Cι-3-Alkoxycarbonylmethylaminogruppe, in der jeweils das Aminstickstoffatom durch eine Benzoylgruppe substituiert ist, darstellt,
R5 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe oder
R4 und R5 zusammen eine n-Propylengruppe bedeuten,
mit der Maßgabe, daß mindestens zwei der Reste R1, R4 und R5 keine Wasserstoffatome sind, wobei die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Methyl- und Methoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel la enthaltenen Methylteilen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Prodrugs, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
4. Substituierte N-Acyl-anilinderivate der allgemeinen Formel la gemäß Anspruch 3, in der
R4 ein Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe bedeutet,
deren Prodrugs, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
5. Substituierte N-Acyl-anilinderivate der allgemeinen Formel la gemäß Anspruch 3, in der
A eine Ethylengruppe, in der die mit dem Aromaten verknüpfte Methylengruppe durch eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann,
R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R2 eine Amidinogruppe,
R3 eine C3-5-Alkylgruppe,
eine Carbonylgruppe, die durch eine geradkettige oder verzweigte Cι-5-Alkyl-, C3-5-Cycloalkyl-, N,N-Di-(C-|.4-alkyl)-amino-, N-(Cι.4-Alkyl)-benzylamino-,
N-(Cι.4-Alkyl)-pyridylamino-, Pyrrolidino- oder 2-Methyl-pyrrolidinogruppe substituiert ist, eine geradkettige oder verzweigte Cι-5-Alkylamino- oder C3-5-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine durch eine Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy- carbonyl- oder/und eine Aminogruppe substituierte C2-3-Alkanoylgruppe, durch eine Carboxymethylaminocarbonyl- oder Cι-3-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe substituiert ist, oder
eine durch zwei geradkettige oder verzweigte C-ι.3-Alkylgruppen substituierte Pyrazol- 1-yl-Gruppe,
R4 ein Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe und
R5 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe bedeuten,
mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R1 oder R5 kein Wasserstoffatom ist,
wobei die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Methyl- und Methoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Methylteilen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Prodrugs und deren Salze.
6. Substituierte N-Acyl-anilinderivate der allgemeinen Formel la gemäß Anspruch 5, in der
R3 in Position 4 steht,
deren Prodrugs, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
7. Folgende substituierte N-Acyl-anilinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 : (a) 4-{N-[2,5-Dimethyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenylaminocarbonylmethyl]- aminoj-benzamidin,
(b) 4-[N-(2,5-Dimethyl-4-isopropylcarbonyl-phenylaminocarbonylmethyl)amino]-benz- amidin und
(c) 4-{N-[2,5-Dimethyl-4-(N'-isopropyl-N'-(2-ethoxycarbonylethylcarbonyl)-amino)- phenylaminocarbonylmethyl]amino}-benzamidin
sowie deren Salze.
8. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, in denen R2 eine der in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Amidinogruppen darstellt.
9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, in denen R2 eine der in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 8 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
10. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, in denen R2 eine der in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 8 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer die Thrombinzeit verlängernden Wirkung, einer thrombinhemmenden Wirkung und einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen.
11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, in denen R2 eine der in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 8 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000078_0001
in der
R1 und R3 bis R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert sind,
mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
Figure imgf000078_0002
in der
A, X, Y, Z und R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert sind, oder deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte geradkettige C2-3-Alkyl- gruppe, in der die mit dem Aromaten oder Heteroaromaten verknüpfte Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder -NH-Gruppe ersetzt ist, wobei die -NH-Gruppe zusätzlich durch eine Cι-3-Alkyl- oder Carboxy-Cι_3-alkylgruppe substituiert sein kann, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000079_0001
in der
R1 und R3 bis R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert sind,
A' eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Methylen- oder n-Ethylengruppe und
Zi eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeuten,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000079_0002
in der
X, Y, Z und R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert sind und
B ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι_3-Alkyl- oder Carboxy-
Cι.3-alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe bedeutet, umgesetzt wird oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Amidinogruppe darstellt, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000080_0001
in der
R1, R3 bis R5, A, X, Y und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert sind und
Z2 βine Alkoxy-, Aralkoxy,- Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe darstellt,
mit Ammoniak oder Hydroxylamin sowie mit deren Salzen umgesetzt wird oder
d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituierte Amidinogruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000080_0002
in der
R1, R3 bis R5, A, X, Y und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z3 - R6 , (VIII)
in der R6 den Acylrest einer der in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten in vivo abspaltbaren
Reste und
Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird oder
e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste A, R1 oder R3 eine Carboxygruppe enthält, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000081_0001
in der
R2, R4,.R5, X, Y und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert sind und A", R1' und R3' die für A, R1 und R3 in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe aufweisen, daß mindestens einer der Reste A, R1 oder R3 eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste A, R1 oder R3 eine Carboxygruppe enthält, übergeführt wird und
erforderlichenfalls anschließend ein während den Umsetzungen zum Schutz von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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