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WO2003076374A1 - Procede de production de derive d'acide trans-4-amino-1-cyclohexanecarboxylique - Google Patents

Procede de production de derive d'acide trans-4-amino-1-cyclohexanecarboxylique Download PDF

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WO2003076374A1
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compound
lower alkyl
formula
substituent
solvent
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PCT/JP2003/002729
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Inventor
Yasuyuki Kawanishi
Masaaki Uenaka
Munenori Matsuura
Original Assignee
Shionogi & Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a trans-14-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid derivative useful as a synthetic intermediate of a drug such as an N P Y Y 5 antagonist.
  • Trans-14-amino-11-cyclohexanecarboxylic acid derivatives are useful as synthetic intermediates for pharmaceuticals and the like.
  • Patent Document 1 listed below discloses trans-41- (2-methylpropane-12-sulfonylamino) cyclohexanecarboxylic acid and the like as synthetic intermediates of N P Y Y 5 antagonists.
  • the isomerization of the cis form to the trans form did not proceed smoothly even after a long reaction, and the isolation yield of the trans form was as low as 40%. Therefore, it was not always a satisfactory method for industrial mass production of the transformer.
  • trans-4-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid In order to efficiently mass-produce various amino and / or carboxy derivatives from 4-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid as trans-forms, trans-4-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid must be prepared simply. The development of a manufacturing method was desired.
  • Patent Document 1 International Publication WO 01/37878 Pamphlet Disclosure of Invention
  • an object of the present invention is to provide an industrially efficient method for producing trans-14-amino-11-cyclohexanecarboxylic acid derivatives.
  • the present inventors have proposed a derivative of a 4-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid derivative.
  • the isomerization rate to the trans isomer can be improved if a specific reaction solvent or crystallization solvent is used, or if a specific substituent is introduced on the amino group. And found that the isolation yield was significantly improved, and completed the invention described below.
  • R 1 and R 2 are each independently lower alkyl
  • Equation (7) The method according to (5), wherein the base is a lower metal alkoxide. Equation (7):
  • R 1 is lower alkyl
  • R 1 has the same meaning as described above.
  • R 1 is lower alkyl
  • R 2 is lower alkyl, and R 3 is phenyl which may be substituted).
  • R 2 is lower alkyl and R 3 is phenyl which may be substituted).
  • R 4 is hydrogen or lower alkyl; Z is lower alkyl optionally having substituent (s), lower alkenyl optionally having substituent (s), optionally having substituent (s))
  • R 1 and R 4 are as defined above
  • a prodrug thereof a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the compound (II), which is a cis-form, is reacted with a base in a non-polar, non-protonic solvent, whereby the isomerization of the compound (II) into a trans-form proceeds to give the compound (I) .
  • R 1 and R 2 each independently represent lower alkyl.
  • Lower alkyl includes straight-chain or branched C 1 -C 6 alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, n —Pentyl, i-pentyl, neo-pentyl, tert-pentyl, n-hexyl and the like.
  • R 1 is preferably C 3 -C 5 alkyl, more preferably t-butyl.
  • R 2 is preferably C 1 -C 4 or C 1 -C 3 alkyl, more preferably methyl or ethyl, particularly preferably methyl.
  • the base is not particularly limited as long as it allows the isomerization to the trans form to proceed efficiently.
  • the base is an alkali metal lower alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium tert - butoxide), alkali metal payment de (e.g. N a H) and alkali metal Ami de (e.g. lithium diisopropylamide Ami de (LDA), N a NH 2) and the like.
  • it is an alkali metal lower alkoxide, more preferably, sodium methoxide.
  • the amount of the base to be used is preferably about 1-5 molar equivalents, more preferably about 2-3 molar equivalents, relative to compound (II). '
  • the non-protonic solvent is not particularly limited as long as it efficiently promotes the isomerization to the trans form, and examples thereof include polar and non-polar solvents.
  • it is a solvent which makes it easier to precipitate the trans form (compound (I)) than the cis form of compound (II) after the reaction.
  • polar nonprotonic solvents include acetone, tetrahydrofuran, and ethyl acetate.
  • Non-polar, non-protonic solvents include aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene), aliphatic hydrocarbons (eg, n-hexane), and ethers (eg, getyl ether) Etc. are exemplified. More preferably, it is a non-polar non-protonic solvent, further preferably, an aromatic hydrocarbon, and particularly preferably, toluene.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually about 50 to 150 ° C, preferably about 80 to 110 ° C.
  • reaction time is not particularly limited, it is generally 1 hour to 50 hours, preferably about 1 to 3 hours.
  • This reaction is characterized by the isomerization of the cis-form compound (II) to give the trans-form compound (I). Isomerization to a mixture containing a high percentage of trans form.
  • the isomerization rate after the reaction is 90% or more, preferably 95% or more, and more preferably 97 to 100%.
  • the isomerization ratio means the molar ratio of the trans form to the total of the cis form and the trans form after the completion of the reaction, and can be measured by liquid chromatography or the like.
  • the cis-form compound (II) is efficiently isomerized into the trans-form and the trans-form is selectively precipitated, so that the compound (I) can be obtained in high yield.
  • Compound (I) can be preferably recrystallized, and in that case, the same solvent as described above is used. Even when the above isomerization ratio is less than 100%, compound (I) can be obtained as a trans form of 100% by performing the recrystallization. (2nd step)
  • the compound (I ′) is obtained by hydrolyzing the compound (I) obtained by the above method.
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, acetonitril, toluene, and acetone, and preferably methanol.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually about 0 to 100 ° C, preferably about 0 to 30 "C.
  • reaction time is not particularly limited, it is generally 1 hour to 50 hours, preferably about 1 to 2 hours.
  • reaction catalyst examples include sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, and preferably sodium hydroxide.
  • the hydrolysis of the compound (I) can be carried out once or without isolation of the compound (I) from the reaction solution from the compound (II), but is preferably carried out without isolation.
  • the yield may be improved.
  • the compound (1) can be obtained at a yield of 90% or more from compound (II). ') Is obtained.
  • the compound (e,) can form various N by, for example, amidating a carboxylic acid moiety.
  • the method for producing the compound (II) is not particularly limited, but is preferably synthesized by the following method.
  • Examples of the base include alkylamines (eg, triethylamine, N-methylmorpholine, dimethylaniline, etc.), pyridine and the like, with preference given to triethylamine.
  • alkylamines eg, triethylamine, N-methylmorpholine, dimethylaniline, etc.
  • pyridine and the like, with preference given to triethylamine.
  • reaction solvent examples include ethyl acetate, tetrahydrofuran, dimethylformamide, toluene and the like, and preferably ethyl acetate.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually about 0 to 50 ° C, preferably about 5 to 10 ° C.
  • reaction time is not particularly limited, it is generally 1 hour to 50 hours, preferably about 13 hours.
  • the compound (II) is oxidized to obtain the compound (II).
  • Hydrogen peroxide and peracetic acid as oxidizing agents [Ammium molybdate ammonium tetrahydrate ((NH 4 ) 6 Mo 7 0 24 4 H 20 ], sodium tungstate as catalyst) And m-chloroperbenzoic acid, and the like, with preference given to aqueous hydrogen peroxide [ammonium molybdate tetrahydrate].
  • reaction solvent examples include dimethylformamide, tetrahydrofuran, dimethylformamide, and ethyl acetate, with dimethylformamide being preferred.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually about 0100 ° C, preferably about 370 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 1 hour to 50 hours, preferably about 2 to 8 hours.
  • the compound (IV) may be a mixture of a cis form and a trans form.
  • the obtained compound (II) is a mixture of a cis-form and a trans-form, as described above, the mixture may be subjected to a conversion reaction to the compound (I) as it is.
  • the compound (IV) is reacted with the compound (VI) in the presence of a base, if desired, to obtain a compound (VII).
  • Examples of the base include an alkylamine (eg, triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, dimethylaniline, etc.), and preferably triethylamine.
  • Examples of the reaction solvent include acetonitrile, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane and the like, with preference given to acetonitrile.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually about 0 to 100 ° C, preferably about 10 to 30 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 1 hour to 50 hours, preferably about 2 to 5 hours.
  • R 3 represents phenyl which may be substituted.
  • the substituent may be the same or different, preferably 1 to 3, identical or different selected from nitro, nodogen (eg, F, C1, Br, I), alkoxy, alkyl and amide.
  • a group is exemplified, preferably nitro. These may be substituted at any position on the phenyl, but are preferably at the p-position.
  • the compound (VII) is reacted with a base in an organic solvent to obtain the compound (VIII).
  • the cis-form in the cyclohexane ring of compound (VII) is isomerized to the trans-form.
  • the base is not particularly limited as long as it allows the isomerization to the trans form efficiently, but is preferably an alkali metal lower alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide). , Potassium tert-butoxide), alkali metal halides (eg, NaH), alkali metal amides (eg, lithium diisopropylamide (LDA), NaNH 2 ) and the like.
  • alkali metal lower alkoxide eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide
  • potassium ethoxide potassium methoxide
  • potassium ethoxide potassium ethoxide
  • Preferred is an alkali metal lower alkoxide, and more preferred is sodium methoxide.
  • the amount of the base to be used is preferably about 1-10 molar equivalents, more preferably about 2-3 molar equivalents, relative to compound (VII).
  • the organic solvent is not particularly limited as long as the isomerization to the trans form efficiently proceeds, but preferably, the trans form (the compound (VIII)) precipitates more than the cis form of the compound (VII).
  • It is a solvent that can be easily used, and examples thereof include the above-mentioned non-protonic solvents and alcohols (eg, methanol and ethanol). Or methanol.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually about 25 to 100 ° C, preferably about 40 to 70 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 1 hour to 50 hours, preferably about 3 to 5 hours.
  • the compound (VII) may be a cis-form or a mixture of cis-form and trans-form in any ratio.
  • the cis-form of compound (VII) is efficiently isomerized to the trans-form, and Is selectively precipitated, so that the compound (VIII) can be obtained in a high yield.
  • the isomerization ratio is 90% or more, preferably 95% or more, and more preferably 98 to 100%.
  • the compound (VII), in which R 3 is p-nitrophenyl can be efficiently isomerized to the trans form in this step to obtain the compound (VIII).
  • the compound (VII) can be preferably recrystallized, and in this case, the same solvent as described above is used. Even when the above isomerization ratio is less than 100%, the compound (VIII) can be obtained as a trans form of 100% by performing the recrystallization.
  • Compound (IX) is obtained by hydrolyzing compound (VIII).
  • reaction solvent examples include ethyl acetate, acetonitril, dimethylformamide, methanol, ethanol, and the like, and preferably ethyl acetate.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually about 0 to 50 ° C, preferably about 10 to 30 ° C.
  • reaction time is not particularly limited, it is generally 1 hour to 50 hours, preferably about 2 to 5 hours.
  • reaction catalyst HC 1, H 2 S 0 4, acetic acid, CF 3 COOH, although such toluenesulfonic acid and P- toluenesulfonic acid are exemplified, preferably P- Torue Nsuruhon acid.
  • compound (IV) is once imidized and then isomerized.
  • compound (IX) which is a trans form of compound (IV) can be easily obtained.
  • Compound (IX) can be obtained by, for example, amidating an ester moiety and / or subjecting an amino moiety to chemical modification such as sulfonylation to obtain various substituents having a trans relationship with each other on the cyclohexane ring moiety.
  • any base can be used as the base.
  • examples thereof include alkylamines (eg, triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, dimethylaniline, etc.), and preferably triethylamine.
  • the amount of the base to be used is preferably about 2.033.0 molar equivalents per 1 mol of compound (IX).
  • the amount of compound (V) to be used is preferably about 1.01.5 molar equivalents per 1 mol of compound (IX).
  • reaction solvent dissolve or suspend the reaction materials to the extent that the reaction is possible.
  • Any solvent that can form a solution or slurry capable of reacting can be used.
  • ethyl acetate, tetrahydrofuran, dimethylformamide, toluene and the like are exemplified, and preferably ethyl acetate or dimethylformamide.
  • the solvent can be used in any amount that can form a solution or slurry capable of reacting.
  • a solvent having a volume of 1 to 10 times the total volume of the reaction material can be preferably used. More preferably, the solvent is three times the volume (cc) of the total weight (g) of the reaction materials.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually about 10 to 50 ° C, preferably about 5 to 10 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually about 1 hour to 5 days, preferably 1 hour to 2 days, and more preferably about 1 to 3 hours.
  • the resulting product may be isolated or purified, or may be subjected to subsequent steps without isolation or purification. If used directly in the next step without isolation or purification, it is advantageous in that work can be performed continuously until the next step.
  • the compound (X) is oxidized to obtain the compound (I). This step may be performed according to the above-mentioned reaction from compound (III) to compound (1).
  • Hydrogen peroxide solution as an oxidizing agent, peracetic acid [ ⁇ Niu arm molybdate en mode tetrahydrate as a catalyst ((NH 4) 6 Mo 7 0 24 4 H 2 0), tungstic acid diisocyanato Riumuma other aqueous Hydrate) and m-chloroperbenzoic acid, and the like, but preferably hydrogen peroxide [animum molybdate ammonia tetrahydrate ((NH 4 ) 6 Mo
  • the amount of the catalyst to be used is preferably about 0.01 to 0.1 mol per 1 mol of the compound (X ").
  • the amount of the peroxide to be used is preferably about 1.0 to 2.0 molar equivalents relative to 1 mol of the compound (X ").
  • reaction solvent any solvent capable of dissolving or suspending the reaction material to the extent that the reaction is possible and capable of forming a solution or slurry capable of the reaction can be used.
  • Dimethylformamide, tetrahydrofuran, dimethylformamide 9 and ethyl acetate are exemplified, and dimethylformamide is preferred.
  • the solvent can be used in any amount that can form a solution or slurry capable of reacting.
  • a solvent having a volume of 1 to 10 times the total volume of the reaction material can be preferably used. More preferably, the solvent is three times the volume (cc) of the total weight (g) of the reaction materials.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually about 0 to 100 ° C, preferably about 20 to 8 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually about 1 hour to 5 days, preferably 1 hour to 2 days, preferably about 2 to 8 hours.
  • Compound (I) obtained in this step can also be converted to compound (I ′) by hydrolysis as described above.
  • a protecting group R is introduced into the compound (IX ') to obtain a protected compound (IX ") trans-cyclohexanecarboxylic acid. If the reaction is not hindered, the protecting group R is added.
  • the reaction in the second step may be carried out without introducing the carboxylic acid, and the carboxy protection is not particularly limited as long as it is a commonly used one, for example, methyl, ethyl, t-butyl, phenyl, benzyl, benzyl
  • the compound (IX,) and a thionyl chloride / methyl alcohol reaction mixture may be reacted to obtain a compound (IX ").
  • the amount of compound (v) to be used is preferably about 0.6 to 2.0 molar equivalents per 1 mol of compound (IX ').
  • reaction solvent any solvent capable of dissolving or suspending the reaction material to the extent that the reaction is possible and capable of forming a solution or slurry capable of the reaction can be used.
  • the solvent can be used in any amount that can form a solution or slurry capable of reacting.
  • a solvent having a volume of 1 to 10 times the total volume of the reaction material can be preferably used. More preferably, the solvent is three times the volume (cc) of the total weight (g) of the reaction materials.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 60 ° C.
  • crystallization is preferably performed, and in that case, acetonitrile or toluene is preferably used as a solvent.
  • the reaction time is preferably about 1 hour to 5 days, more preferably about 2 hours to 2 days.
  • the obtained product may be isolated or purified, or may be subjected to subsequent steps without isolation or purification. If used directly in the next step without isolation or purification, it is advantageous in that work can be performed continuously until the next step.
  • compound (IX) is reacted with compound (V) and a base to obtain compound (X ").
  • reaction conditions and the like are the same as in the first step of the above-mentioned Production Method 3.
  • reaction conditions are the same as those in the second step of Production Method 3.
  • the obtained product may be isolated or purified, or may be subjected to subsequent steps without isolation or purification. If used directly in the next step without isolation or purification, it is advantageous in that work can be performed continuously until the next step.
  • the compound (I ) may be reacted with a base such as sodium methoxide and water.
  • the amount of the base used is 1 mole of the compound (I") And preferably about 2.0 to 3.0 molar equivalents.
  • reaction solvent any solvent capable of dissolving or suspending the reaction material to the extent that the reaction can be performed, and capable of forming a solution or slurry capable of reacting can be used, and is preferably used. Water.
  • the solvent can be used in any amount that can form a solution or slurry capable of reacting.
  • a solvent having a volume of 1 to 10 times the total volume of the reaction material can be preferably used.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 40 ° C.
  • the reaction time is preferably about 1 hour to 5 days, more preferably about 2 hours to 24 hours.
  • the obtained product may be isolated or purified, or may be subjected to subsequent steps without isolation or purification. If used directly in the next step without isolation or purification, it is advantageous in that work can be performed continuously until the next step.
  • R 1 is lower alkyl; R 4 is hydrogen or lower alkyl; Z is lower alkyl optionally having substituent (s); lower alkenyl optionally having substituent (s); Which may have a substituent, lower alkoxy which may have a substituent, hydrocarbon hydrocarbon which may have a substituent, or heterocyclic which may have a substituent Base)
  • R 4 is preferably hydrogen.
  • Examples of the substituent of “lower alkyl optionally having substituent (s)” in Z include (1) halogen; (2) cyano; (3) each of which is selected from substituent group 5 defined below.
  • the substituent groups are (1) halogen; (2) oxo; (3) cyano; (4) nitro; (5) imino which may be substituted with lower alkyl or hydroxy; (6) each of which may be substituted with one or more substitutable groups selected from the substituent group /?
  • Substituent groups /? Are halogen, protected, hydroxy, mercapto, lower alkoxy, lower alkenyl, amino, lower alkylamino, lower alkoxycarbonylamino, lower alkylthio, acyl, carboxy
  • a lower alkoxy group a group consisting of alkamoyl, cyano, cycloalkyl, phenyl, phenoxy, lower alkylphenyl, lower alkoxyphenyl, halogenophenyl, naphthyl and hetero-type groups.
  • “Lower alkenyl” refers to a straight chain having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms, having one or more double bonds at any position. Includes chain or branched alkenyl. Specifically, vinyl, propylene, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, prenyl, bugenyl, pentenyl, isopentenyl, pentaylgenyl, hexenyl, isohexenyl, hexenyl, heptenyl, Octenyl, nonenyl, decenyl and the like.
  • substituent of the “optionally substituted lower alkenyl” include halogen, lower alkoxy, lower alkenyl, amino, lower alkylamino, lower alkoxycarbonylamino, lower alkylaryl, Asil, dioxypropyl, lower alkoxy diphenyl, dirubamoyl, cyano, cycloalkyl, phenyl, lower alkylphenyl, lower alkoxyphenyl, naphthy And / or heterocyclic groups.
  • substituent of the “amino which may have a substituent” examples include the above-mentioned substituent group ⁇ , benzoyl which may have a substituent, and ⁇ or which may have a substituent.
  • Heterocyclic carbonyls (where the substituents are hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy and / or lower alkylthio) are exemplified.
  • “Lower alkoxy” means an oxy group to which the above lower alkyl is bonded, and examples thereof include methoxy, ethoxy and i-propoxy.
  • substituent of the “optionally substituted lower alkoxy” include one or more groups selected from the above-mentioned substituent group 3, and are preferably phenyl, lower alkylphenyl, or lower. It is an alkoxyphenyl, naphthyl or heterocyclic group.
  • Hydrocarbon cyclic group includes “cycloalkyl”, “cycloalkenyl”, “bicycloalkyl” and “aryl”.
  • cycloalkyl includes cyclic alkyl having 3 to 8 carbon atoms, preferably 5 or 6 carbon atoms. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • cycloalkenyl includes those having one or more double bonds at any position in the above cycloalkyl ring, and specifically includes cyclopropyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclopentenyl, and cycloalkyl. Hexenyl and cyclohexagenyl and the like.
  • Bicycloalkyl includes a group formed by removing one hydrogen from an aliphatic group having 5 to 8 carbon atoms in which two rings share two or more atoms. Specific examples include bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, and bicyclo [3.2.1] octyl.
  • Aryl is a monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic group, and includes phenyl, naphthyl, anthryl, phenyl and the like. Also, other And aryl which is condensed with a non-aromatic hydrocarbon cyclic group, specifically, indanyl, indenyl, biphenylyl, isenaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like. Particularly preferred is phenyl.
  • examples of the substituent include one or more groups selected from the above substituent group ⁇ : and / or? It may be done.
  • Heterocyclic group includes a heterocycle having at least one hetero atom in the ring arbitrarily selected from 0, S and N, and specifically includes pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, and pyridyl. 5- to 6-membered heteroaryl, indolyl, indolyl, indolyl, indolyl, inyl, inyl, indrill, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl, isoxoxazolyl, oxazolyl, oxaziazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, furyl and chenyl; , Indridinyl, indolinyl, isoindolinyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalazinyl, qui
  • a condensed heterocyclic group condensed with a ring other than a heterocyclic ring may have a bond in any ring.
  • Examples of the substituent of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” are the same as the substituent when the above “hydrocarbon cyclic group” is substituted.
  • reaction By reacting compound (I,) with compound (XI), compound (XII), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof can be obtained.
  • the reaction may be performed, for example, according to the amidation reaction described in Patent Document 1 and the like.
  • an activated compound such as an acid halide of compound (1, 1) and compound (XI) (for example, using thionyl chloride, oxalyl chloride or phosphorus oxychloride), an acid anhydride, an activated ester or the like is dissolved in a suitable solvent.
  • the reaction is performed at about 0 ° C to 100 ° C for about 3 minutes to 10 hours.
  • Solvents include tetrahydrofuran, dimethylformamide, methyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, and acetone. Cetonitrile, water, a mixed solvent thereof and the like can be used, and preferred is toluene or tetrahydrofuran.
  • a base preferably triethylamine or pyridine, etc.
  • thionyl chloride eg, thionyl chloride, oxalyl chloride or phosphorus oxychloride, etc.
  • acid anhydride eg, thionyl chloride, oxalyl chloride or phosphorus oxychloride, etc.
  • An agent may be used.
  • compound (1,) and compound (XI) can be dissolved in a suitable solvent (eg, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, Form, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitril, water and their mixed solvents) in the presence of a condensing agent, about 0 ° C to 100 ° C
  • a condensing agent about 0 ° C to 100 ° C
  • the target compound can be obtained by reacting with C for about 3 minutes to 10 hours.
  • condensing agent examples include 1,1-caprolipedimidazole, dicyclohexylcarbodiimide or water-soluble carbodiimide (1-ethyl-3- (3-dimethylaminoprodide). Pill) and carbodimid) can be used.
  • Compound (XII) is useful, for example, as an NPYY5 antagonist.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (XII) include, for example, salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid; and organic acids such as paratoluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid and citric acid. Salts of acids; salts of organic bases such as ammonium, trimethylammonium or triethylammonium; salts of alkali metals such as sodium or potassium; and salts of alkali metals such as calcium or magnesium. Earth metal salts and the like can be mentioned. Examples of the solvates include hydrates and alcoholates.
  • the prodrug of the compound (XII) means a derivative that can be chemically or metabolically degraded and converted into the compound (XII). Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in DesignofProdrugs, Elsevier, Amsteldam195.
  • the present invention provides a production method relating to each step of the above-mentioned production method, all production methods arbitrarily combining them, and production intermediates thereof.
  • Triethylamine (272 mL) was added dropwise to a suspension of .8 g, 1.1 eq) of ethyl acetate (755 mL) at 6-9 ° C. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, poured into dilute hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate (750 m 1 X 2). Was. Each organic layer was sequentially washed with water, 5% aqueous sodium bicarbonate, water and brine. The solvent was concentrated under reduced pressure to obtain an oil (14) (222.7 g, 109%).
  • aqueous layer was combined, acidified with hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate (5 L, 4, L). Each organic layer was washed with saline, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Filter the precipitated crystals, IPE washing was performed to obtain (13) (1012 g, 87.2%).
  • the reaction mixture was filtered with a Buchner, and the residue was washed three times with 13.8 kg of tap water.
  • the undried crystals were taken out, added with 13.69 kg of ethyl acetate and 30.4 kg of tap water, and heated to 39 ° C. After confirming that the crystals were dissolved, the aqueous layer was removed and ethyl acetate was concentrated until the content became about 30 kg. To this mixture, 106.3 kg of cyclohexane was added, and the mixture was concentrated until the content became about 90 kg, followed by stirring at 26 to 28 ° C for 90 minutes.
  • the starting carboxylic acid (13) (316 mg, 1.20 mmo 1) was dissolved in 5 ml of DMF at room temperature, and substituted aniline (286 mg, 1.20 mmo l), N- Hydroxypentazolylazole (195 mg, 1.44 mmo1), 1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (277 mg, 1.44 mmo1) ) was added.
  • water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with a black hole form.
  • the organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, methanol was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain amide C (195 mg, 33.6%).
  • the starting carboxylic acid (13) (1.05 g, 4.0 Ommo 1) was dissolved in 30 ml of ethyl acetate at room temperature, and thionyl chloride (4.5 ml, 61.7 mmol), A catalytic amount of DMF was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and substituted aniline (664.2 mg, 3.95 mmo 1) and pyridine 10 ml were added.
  • 50 ml of water was added to the reaction solution, and the mixture was stirred under ice-cooling.
  • An amide D (2.23 g, 55.8%) was obtained by collecting the precipitated crystals by filtration.
  • the trans- 4-amino- 1-cyclohexane carboxylic acid derivative useful as a synthetic intermediate of a pharmaceutical can be manufactured efficiently.
  • the present invention also provides an intermediate used in the production.

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Description

明細書 トランス一 4—アミノー 1—シクロへキサンカルボン酸誘導体の製造方法 技術分野
本発明は、 N P Y Y 5拮抗薬等の医薬の合成中間体として有用なトランス一 4 一アミノー 1—シクロへキサンカルボン酸誘導体の製造方法に関する。 背景技術
トランス一 4—ァミノ一 1 —シクロへキサンカルボン酸誘導体は、 医薬等の合 成中間体として有用である。 例えば下記特許文献 1には、 トランス一 4一 （ 2— メチルプロパン一 2—スルホニルァミノ） シク口へキサンカルボン酸等が、 N P Y Y 5拮抗薬の合成中間体として記載されている。 しかし、 当該文献に記載の製 法では、 長時間反応させてもシス体から トランス体への異性化がスムーズには進 行せず、 トランス体の単離収率は 4 0 %と低かった。 よって、 該トランス体のェ 業的な大量生産法としては、 必ずしも満足のいく製法ではなかった。
また 4—アミノー 1 ーシクロへキサンカルボン酸から種々のアミノおよび/ま たはカルボキシにおける誘導体をトランス体として効率よく大量生産するために は、 トランス一 4—アミノー 1 —シクロへキサンカルボン酸の簡便な製法の開発 が望まれていた。
特許文献 1 国際公開 WO 0 1 / 3 7 8 2 6号パンフレッ ト 発明の開示
よって本発明の目的は、 トランス一 4ーァミノ一 1—シクロへキサンカルボン 酸誘導体の工業的に効率のよい製法を提供することにある。 発明を実施するための最良の形態
本発明者らは 4一アミノー 1ーシクロへキサンカルボン酸誘導体について、 シ ス体から トランス体への異性化等について種々検討した結果、 特定の反応溶媒や 晶析溶媒を採用したり、 またアミノ基上に特定の置換基を導入すれば、 トランス 体への異性化率や単離収率が著しく向上することを見出し、 以下に示す発明を完 成した。
( 1 ) 式 ：
Figure imgf000004_0001
(式中、 R 1および R 2はそれぞれ独立して低級アルキル） で示される化合物 （ I ) を塩基と非プロ トン性溶媒中で反応させる工程を包含する、 式 ：
(I)
Figure imgf000004_0002
(式中、 各記号は前記と同意義） で示される化合物 （ I ) の製造方法。
(2 )化合物（ I )を非プロ トン性溶媒から再結晶する工程を包含する、上記（ 1 ) 記載の製造方法。
( 3 ) 非プロ トン性溶媒が非極性の非プロ トン性溶媒である、 上記 （ 1 ) または (2) 記載の製造方法。
(4) 非プロ トン性溶媒がトルエンである、 上記 （3 ) 記載の製造方法。
(5) 塩基がアルカリ金属低級アルコキシド、 アルカリ金属ハライ ドおよびアル 力リ金属アミ ドからなる群から選択されるものである、 上記 （ 1 ) 〜 （ 4 ) のい ずれかに記載の製造方法。
( 6 ) 塩基がアル力リ金属低級アルコキシドである、 上記 （ 5 ) 記載の製造方法。 ( 7 ) 式 ：
Figure imgf000004_0003
(式中、 R2は低級アルキル） 示される化合物 （ I V) を式 ：
R1
-ci (V)
0
(式中、 R1は低級アルキル） 示される化合物 （V) と反応させて、 式
Figure imgf000005_0001
(式中、 各記号は前記と同意義） で示される化合物 （ I I I ) を得、 これを酸化 することにより式 ：
Figure imgf000005_0002
(式中、 各記号は前記と同意義） で示される化合物 （ I I ) を得る工程を包含す る、 上記 （ 1 ) ~ (6) のいずれかに記載の製造方法。
(8) 上記 （ 1 ) ~ (7) のいずれかに記載の方法により得られた化合物 （ I ) を加水分解することを特徴とする、 式 ：
Figure imgf000005_0003
(式中、 R1は前記と同意義） で示される化合物 （ 1 ' ) の製造方法。
( 9 ) 化合物 （ I ) を反応液中から単離することなく加水分解する、 上記 （8) 記載の製造方法。
( 1 0) R 1が t一プチル； R 2がメチルである、 上記 （ 1 ) 〜 （ 9 ) のいずれか に記載の製造方法。
( 1 1 ) 式 ：
Figure imgf000005_0004
(式中、 R2は低級アルキル） 示される化合物 （ I V) を、 式 ：
R 3— C H 0 (V I )
(式中、 R 3は置換されていてもよいフエニル） で示される化合物 （V I ) と反 応させることにより、 式 ：
Figure imgf000005_0005
(式中、 各記号は前記と同意義） で示される化合物 （V I I ) を得、 これを塩基 と、 有機溶媒中で反応させる工程を包含する、 式 ：
Figure imgf000006_0001
(式中、 各記号は前記と同意義） で示される化合物 （V I I I ) の製造方法。
( 1 2) R3が二トロフエニルである、 上記 （ 1 1 ) 記載の製造方法。
( 1 3 ) 上記 （ 1 1 ) または （ 12 ) で得た化合物 （V I I I ) を加水分解する 工程を包含する、 式 ：
Figure imgf000006_0002
(式中、 R2は前記と同意義） で示される化合物 （ I X) の製造方法。
( 1 4) 式 ：
Figure imgf000006_0003
(式中、 R 2は低級アルキル) で示される化合物 ( I X) に、 式 ： n -CI (V)
o
(式中、 R1は低級アルキル） で示される化合物 （V) を反応させて、 式
Figure imgf000006_0004
(式中、 各記号は前記と同意義） で示される化合物 （X) を得、 これを酸化する 工程を包含する、 式 ：
Figure imgf000006_0005
(式中、 各記号は前記と同意義） で示される化合物 （ I ) の製造方法。
( 1 5) 化合物 （ I X) が上記 （ 1 1 ) 記載の製造方法により得られるものであ る、 上記 （ 1 4) 記載の製造方法。
( 1 6 ) 上記 （ 1 4) または （ 1 5 ) に記載の方法により得られた化合物 （ I ) を加水分解する工程を包含する、 式
(り
Figure imgf000007_0001
(式中、 R1は低級アルキル） で示される化合物 （1 ' ) の製造方法。
( 17) 式 ：
Figure imgf000007_0002
(式中、 R2は低級アルキル、 R 3は置換されていてもよいフエニル） で示される 化合物 （V I I ) 。
( 18) 式 ：
Figure imgf000007_0003
(式中、 R2は低級アルキル、 R 3は置換されていてもよいフエニル） で示される 化合物 （V I I I ) 。
( 1 9) 式 ：
Figure imgf000007_0004
(式中、 R2は低級アルキル） で示される化合物 （I X) 。
(20) 式 ：
Figure imgf000007_0005
(式中、 R 1および R 2は各々独立して低級アルキル） で示される化合物 （X) 。 ( 2 1 ) 上記 （ 1 ) 〜 （ 16 ) のいずれかに記載の製造方法を経由して得られた 化合物 （ I， ） に、
式 ： R4NH— Z (XI )
(式中、 R4は水素または低級アルキル； Zは置換基を有していてもよい低級ァ ルキル、 置換基を有していてもよい低級アルケニル、 置換基を有していてもよい ァミノ、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ、 置換基を有していてもよい 炭化水素璟式基、 または置換基を有していてもよいへテロ環式基） で示される化 合物 （X I ) を反応させる工程を包含する、 式 ：
Figure imgf000008_0001
(式中、 R 1および R4は前記と同意義） で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。 以下、 本発明製法について詳細に説明する
(製法 1 ) 化合物 （ I I ) から化合物 （ I ' ) への変換
Figure imgf000008_0002
(式中、 各記号は前記と同意義）
(第 1工程）
シス体である化合物 （ I I ) を塩基と非極性の非プロ トン性溶媒中で反応させ ることにより、 化合物 （ I I ) のトランス体への異性化が進行して、 化合物 （ I ) が得られる。
化合物 （ I ) において R1および R2はそれぞれ独立して低級アルキルを示す。 低級アルキルは、 直鎖又は分枝状の C 1〜 C 6アルキルを包含し、 メチル、 ェ チル、 n—プロピル、 i一プロピル、 n—プチル、 iーブチル、 s e c -ブチル、 t一ブチル、 n—ペンチル、 i一ペンチル、 n e o一ペンチル、 t e r t—ペン チルおよび n—へキシル等が例示される。 R 1は、 好ましくは C 3〜 C 5アルキルであり、 より好ましくは t 一ブチルで ある。
R 2は、 好ましくは C 1 ~ C 4または C 1 ~ C 3アルキルであり、 より好まし くはメチルまたはェチル、 特に好ましくはメチルである。
塩基としては、 トランス体への異性化を効率よく進行させるものであれば特に 制限されないが、 好ましくは、 アルカリ金属低級アルコキシド （例 ： ナト リ ウム メ トキシド、 ナト リウムェトキシド、 カリウムメ トキシド、 カリウムエトキシド、 カリウム t e r t —ブトキシド） 、 アルカリ金属ハライ ド （例 ： N a H ) および アルカリ金属アミ ド （例 ： リチウムジイソプロピルアミ ド （L D A ) 、 N a N H 2 ) 等が例示される。 好ましくはアルカリ金属低級アルコキシドであり、 より好 ましくはナト リウムメ トキサイ ドである。
塩基の使用量は、 化合物 （ I I ) に対して好ましくは約 1〜 5モル当量、 より 好ましくは約 2〜 3モル当量である。 '
非プロ トン性溶媒としては、 トランス体への異性化を効率よく進行させるもの であれば特に制限されず、 極性または非極性の溶媒が例示される。 好ましくは、 反応後に化合物 （ I I ) のシス体よりも トランス体 （化合物 （ I ) ) の析出が容 易になる溶媒である。 極性の非プロ トン性溶媒としては、 アセトン、 テトラヒ ド ロフランおよび酢酸ェチル等が例示される。非極性の非プロ トン性溶媒としては、 芳香族炭化水素類（例：ベンゼン、 トルエン、キシレン）、脂肪族炭化水素類（例 ： n—へキサン） 、 およびエーテル類 （例 ： ジェチルエーテル） 等が例示される。 より好ましくは、 非極性の非プロ トン性溶媒であり、 さらに好ましくは芳香族炭 化水素類であり、 特にトルエンである。
反応温度は、 特に制限されないが通常約 5 0〜 1 5 0 °C、 好ましくは約 8 0 ~ 1 1 0 °Cである。
反応時間は、 特に制限されないが通常、 1時間〜 5 0時間、 好ましくは約 1〜 3時間である。
本反応はシス体である化合物 （ I I ) を異性化し、 トランス体の化合物 （ I ) を得る点を特徴とするものであるが、 シス体とトランス体の任意の比率の混合物 を異性化し、 トランス体を高率で含む混合物に変換する反応をも包含する。 反応 後の異性化率は、 9 0 %以上、 好ましくは 9 5 %以上、 より好ましくは 9 7〜 1 0 0 %である。 本明細書中において、 異性化率とは、 反応終了後のシス体と トラ ンス体の合計に対する トランス体のモル比率を意味し、 液体クロマトグラフィー 等によっても測定可能である。
本反応によって、 シス体である化合物 （ I I ) が効率よく トランス体に異性化 されて、 かつトランス体が選択的に析出してくるので、 化合物 （ I ) を高収率で 得ることができる。
化合物 （ I ) は、 好ましくは再結晶され得るが、 その場合の溶媒としては上記 と同様ものが使用される。 上記異性化率が 1 0 0 %未満の場合でも、 当該再結晶 を行うことにより、 化合物 （ I ) をトランス体 1 0 0 %として得ることができる。 (第 2工程）
上記の方法により得られた化合物（ I )を加水分解することにより化合物（ I ' ) が得られる。
反応溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 ァセ トニト リル、 トルエンおよ びァセトン等が例示されるが、 好ましくはメ夕ノールである。
反応温度は、特に制限されないが通常約 0〜 1 0 0 °C、好ましくは約 0〜 3 0 "C である。
反応時間は、 特に制限されないが通常、 1時間〜 5 0時間、 好ましくは約 1〜 2時間である。
反応触媒としては、 水酸化ナト リウム、 水酸化カリウムおよび水酸化リチウム 等が例示されるが、 好ましくは水酸化ナト リゥムである。
化合物 （ I ) の加水分解は、 化合物 （ I I ) からの反応液中より化合物 （ I ) を一旦単離するか、 または単離することなく行えるが、 好ましくは単離せずに行 われる。 化合物 （ I I ) から化合物 （ I ' ) までの工程を連続してワンポヅ 卜で 行うことにより、 収率が向上する場合があり、 例えば化合物 （ I I ) から 9 0 % 以上の収率で化合物 （ 1 ' ) が得られる。
化合物 （ェ， ） は、 例えばカルボン酸部分をアミ ド化することにより種々の N P YY 5拮抗薬等に誘導できるので、 医薬の製造中間体として有用である
(原料化合物 （ I I ) の製法）
化合物 （ I I ) の製法は特に制限されないが、 好ましくは以下の方法で合成さ れる。
Figure imgf000011_0001
(式中、 R 1および R 2は前記の通り）
(第 1工程）
化合物 （I V) を化合物 （V) と、 所望により塩基存在下で反応させて化合物 ( I I I ) を得る。
塩基としては、 アルキルアミン (例 ： トリェチルァミン、 N—メチルモルホリ ン、 ジメチルァニリン等） 、 ピリジン等が例示されるが、 好ましくはト リェチル ァミンである。
反応溶媒としては、 酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド およびトルエン等が例示されるが、 好ましくは酢酸ェチルである。
反応温度は、 特に制限されないが通常約 0〜 5 0 °C、 好ましくは約 5~ 1 0°C である。
反応時間は、 特に制限されないが通常、 1時間〜 5 0時間、 好ましくは約 1 3 時間である。
(第 2工程）
化合物 （ I I I ) を酸化して化合物 （ I I ) を得る。
酸化剤としては過酸化水素水、 過酢酸 [触媒としてァニゥムモリブデン酸アン モ 4水和物 （ （NH4) 6Mo 7024 4 H20) 、 タングステン酸ナト リウム] および m—クロ口過安息香酸等が例示されるが、 好ましくは過酸化水素水 [モリ ブデン酸アンモニゥム 4水和物] である。
反応溶媒としては、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルホ ルムアミ ドおよび酢酸ェチル等が例示されるが、 好ましくはジメチルホルムアミ ドである。
反応温度は、 特に制限されないが通常約 0 1 00 °C、 好ましくは約 3 0 7 0 °Cである。
反応時間は、 特に制限されないが通常、 1時間〜 5 0時間、 好ましくは約 2 ~ 8時間である。
なお化合物 （ I V) はシス体およびトランス体の混合物であってもよい。 得ら れた化合物 （I I ) がシス体およびトランス体の混合物である場合には、 前述の 通り、 混合物のまま化合物 （ I ) への変換反応に付せばよい。
(製法 2)
化合物 （I V) から化合物 （I X) の変換
Figure imgf000012_0001
(または塩）
(式中、 R 2は低級アルキル ； R 3は置換されていてもよいフエニル）
(第 1工程）
化合物 （ I V) を化合物 （V I ) と、 所望により塩基存在下で反応させて化合 物 （V I I ) を得る。
塩基としては、 アルキルアミン （例 ： ト リェチルァミン、 ピリジン、 N—メチ ルモルホリン、 ジメチルァニリ ン等） が例示されるが、 好ましくはト リェチルァ ミンである。 反応溶媒としては、 ァセトニト リル、 酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフランおよび ジォキサン等が例示されるが、 好ましくはァセトニト リルである。
反応温度は、 特に制限されないが通常約 0〜 1 0 0 °C、 好ましくは約 1 0 ~ 3 0 °Cである。
反応時間は、 特に制限されないが通常、 1時間〜 5 0時間、 好ましくは約 2 ~ 5時間である。
化合物 （V I ) において、 R3は置換されていてもよいフエニルを示す。 置換 基としては、 ニトロ、 ノヽロゲン （例 ： F、 C 1、 B r、 I ) 、 アルコキシ、 アル キルおよびァミ ド等から選択される同一または異なる 1〜 3個、 好ましくは 1個 の置換基が例示され、 好ましくはニトロである。 これらはフヱニル上のいずれの 位置に置換していてもよいが、 好ましくは p—位である。
(第 2工程）
化合物 （V I I ) を塩基と有機溶媒中で反応させて化合物 （V I I I ) を得る。 当該反応により、 化合物 （V I I ) のシクロへキサン環におけるシス体がトラン ス体に異性化される。
塩基としては、 トランス体への異性化を効率よく進行させるものであれば特に 制限されないが、 好ましくは、 アルカリ金属低級アルコキシド （例 ： ナト リ ウム メ トキシド、 ナト リウムエトキシド、 カリウムメ トキシド、 カリウムエトキシド、 カリウム t e r t —ブトキシド） 、 アル力リ金属ハラィ ド （例 ： N a H) 、 アル カリ金属アミ ド （例 ： リチウムジイソプロピルアミ ド （LD A) 、 N aNH2) 等が例示される。 好ましくはアルカリ金属低級アルコキシドであり、 より好まし くはナト リウムメ トキサイ ドである。
塩基の使用量は、 化合物 （V I I ) に対して好ましくは約 1 ~ 1 0モル当量、 より好ましくは約 2 ~ 3モル当量である。
有機溶媒としては、 トランス体への異性化を効率よく進行させるものであれば 特に制限されないが、 好ましくは化合物（V I I )のシス体よりも トランス体（ィ匕 合物 （V I I I ) ) の析出が容易になる溶媒であり、 例えば前記の非プロ トン性 溶媒またはアルコール （例 ： メタノール、 エタノール） 等が例示されるが、 好ま しくはメタノ一ルである。
反応温度は、 特に制限されないが通常約 2 5 ~ 1 0 0 °C、 好ま しくは約 4 0〜 7 0 °Cである。
反応時間は、 特に制限されないが通常、 1時間〜 5 0時間、 好ましくは約 3〜 5時間である。
化合物 （V I I ) は、 シス体またはシス体と トランス体の任意の比率の混合物 であってもよい本反応によって、 化合物 （V I I ) のシス体が効率よく トランス 体に異性化されて、 かつ トランス体が選択的に析出してくるので、 化合物 （V I I I ) を高収率で得ることができる。 異性化率は 9 0 %以上、 好ましくは 9 5 % 以上、 より好ましくは 9 8〜 1 0 0 %である。 特に R3として p—二トロフエ二 ルである化合物 （V I I ) は、 本工程において効率よく トランス体に異性化され て化合物 （V I I I ) を得ることができる。
化合物 （V I I ェ） は、 好ましくは再結晶され得るが、 その場合の溶媒として は上記と同様ものが使用される。 上記異性化率が 1 0 0 %未満の場合でも、 当該 再結晶を行うことにより、 化合物 （V I I I ) をトランス体 1 0 0 %として得る ことができる。
(第 3工程）
化合物 （V I I I ) を加水分解することにより化合物 （ I X) を得る。
反応溶媒としては、 酢酸ェチル、 ァセ トニト リル、 ジメチルホルムアミ ド、 メ タノールおよびエタノール等が例示されるが、 好ましくは酢酸ェチルである。 反応温度は、特に制限されないが通常約 0 ~ 5 0 °C、好ましくは約 1 0 ~ 3 0 °C である。
反応時間は、 特に制限されないが通常、 1時間〜 5 0時間、 好ましくは約 2〜 5時間である。
反応触媒としては、 H C 1、 H2 S 04、 酢酸、 C F 3 C O O H、 トルエンスル ホン酸および P— トルエンスルホン酸等が例示されるが、 好ましくは P—トルェ ンスルホン酸である。
本製法により、 化合物 （ I V) を一旦イ ミ ド化してから異性化することによつ て、 化合物 （I V) のトランス体である化合物 （I X) が容易に得られる。 化合 物 （ I X) は、 例えばエステル部分をアミ ド化し、 および/またはァミノ部分に 対してスルホニル化等の化学修飾を行うことによって、 シクロへキサン環部分に 互いに トランスの関係にある種々の置換基が導入された NP YY 5拮抗薬 （例 ： 前記特許文献 1等参照） 等に容易に誘導できるので、 医薬の製造中間体として有 用である。 よって、 上記化合物 （V I I ) および （V I I I ) もまた同中間体と して有用である。
(製法 3)
化合物 （ I X) から化合物 （I ) への変換
： — CI (V)
Figure imgf000015_0001
(式中、 各記号は前記と同意義）
(第 1工程）
化合物（I X)に化合物（V)を所望により塩基存在下で反応させて化合物（X) を得る。 本工程は前記の化合物 （I V) から化合物 （ I I I ) への反応に準じて 行えばよい。
塩基としては、 任意の塩基が使用可能である。 アルキルアミン （例 ： ト リェチ ルァミン、 ピリジン、 N—メチルモルホリン、 ジメチルァニリ ン等） が例示され るが、 好ましくはト リエチルァミンである。 塩基の使用量は化合物 （I X) 1モ ルに対して、 好ましくは、 約 2 · 0 3 · 0モル当量である。
化合物 （V) の使用量は、 化合物 （ I X) 1モルに対して、 好ましくは、 約 1. 0 1. 5モル当量である。
反応溶媒としては、 反応が可能な程度にまで反応材料を溶解も しくは懸濁する ことができ、 反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の溶媒が使用可 能である。 例えば酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムアミ ドおよ びトルエン等が例示されるが、 好ましくは酢酸ェチルまたはジメチルホルムアミ ドである。 溶媒の使用量は、 反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意 の量が使用可能である。 例えば、 反応材料の総体積に対して 1〜 1 0倍の体積の 溶媒が好ましく使用され得る。 より好ましくは、 反応材料の総重量 （g) に対し て 3倍の体積 （ c c ) の溶媒である。
反応温度は、 特に制限されないが通常約一 1 0〜 5 0 °C、 好ましくは約 5 ~ 1 0 °Cである。
反応時間は、 特に制限されないが通常、 約 1時間〜 5日間、 好ましくは 1時間 〜2日間、 さらに好ましくは約 1〜 3時間である。
得られた生成物は、 単離も しくは精製してもよく、 単離もしくは精製せずにそ のまま後の工程に供してもよい。 単離も しくは精製せずにそのまま次の工程に用 いれば、 次の工程まで連続して作業を行える点で有利である。
(第 2工程）
化合物 （X) を酸化して化合物 （ I ) を得る。 本工程は、 前記の化合物 （ I I I ) から化合物 （1 ェ） への反応に準じて行えばよい。
酸化剤としては過酸化水素水、 過酢酸 [触媒としてァニゥムモリブデン酸アン モ 4水和物 （ （NH4) 6Mo 7024 4 H20) 、 タングステン酸ナト リウムま たはその水和物] および m—クロ口過安息香酸等が例示されるが、 好ましくは過 酸化水素 [水触媒としてァニゥムモリブデン酸アンモ 4水和物 （ （NH4) 6M o
7 O 2 4 4 H20) ] である。
触媒の使用量は化合物 （X") の 1モルに対して、 好ましくは、 約 0. 0 1 ~ 0.
0 5モル当量である。 過酸化物の使用量は、 化合物 （X") の 1モルに対して、 好 ましくは、 約 1. 0〜 2. 0モル当量である。
反応溶媒としては、 反応が可能な程度にまで反応材料を溶解も しくは懸濁する ことができ、 反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の溶媒が使用可 能である。 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド 9 および酢酸ェチル等が例示されるが、 好ましくはジメチルホルムアミ ドである。 溶媒の使用量は、 反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の量が使 用可能である。 例えば、 反応材料の総体積に対して 1 ~ 1 0倍の体積の溶媒が好 ましく使用され得る。 より好ましくは、 反応材料の総重量 （ g ) に対して 3倍の 体積 （ c c ) の溶媒である。
反応温度は、 特に制限されないが通常約 0〜 1 0 0 °C、 好ましくは約 2 0 ~ 8
0 °Cである。
反応時間は、 特に制限されないが通常、 約 1時間〜 5 日間、 好ましくは 1時間 ~ 2 日間、 好ましくは約 2〜 8時間である。
本工程により得られた化合物（ I )も前記の通り、加水分解によって化合物（ I ' ) に変換できる。
(製法 4 )
Figure imgf000017_0001
(に）
(式中、 Rは水素またはカルボキシ保護基を示し、 他の各記号は前記と同意義） (第 1工程）
この工程では、 必要に応じ、 化合物 （ I X ' ) に保護基 Rを導入し、 化合物 （ I X ") トランスーシクロへキサンカルボン酸保護体を得る。特に反応に支障がなけ れば保護基 Rを導入せず、遊離カルボン酸のまま第 2工程の反応を行なえばよい。 カルボキシ保護とは通常使用されるものであれば特に限定されないが、 例えば メチル、 ェチル、 t一プチル、 フエニル、 ベンジル、 ト リフエニルメチル等が使 用可能である。 例えば保護基としてメチルを用いる場合には、 化合物 （ I X， ） および塩化チォニル /メチルアルコール反応液を反応させて化合物（ I X ") を得 れぱよい。 化合物 （v ) の使用量は、 化合物 （ I X ' ) 1モルに対し、 好ましくは約 0 . 6 ~ 2 . 0モル当量である。
反応溶媒としては、 反応が可能な程度にまで反応材料を溶解もしくは懸濁する ことができ、 反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の溶媒が使用可 能である。
溶媒の使用量は、 反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の量が使 用可能である。 例えば、 反応材料の総体積に対して 1 ~ 1 0倍の体積の溶媒が好 ましく使用され得る。 より好ましくは、 反応材料の総重量 （g ) に対して 3倍の 体積 （ c c ) の溶媒である。
反応温度は、 好ましくは 0〜 6 0 °Cである。 反応後に生成物を単離する場合の 方法として、 晶析を行うのが好ましく、 その際には溶媒としてァセトニト リルも しくはトルエンを用いるのが好ましい。
反応時間は、 好ましくは約 1時間〜 5 日間であり、 より好ましくは約 2時間〜 2日間である。
得られた生成物は、 単離もしくは精製してもよく、 単離もしくは精製せずにそ のまま後の工程に供してもよい。 単離もしくは精製せずにそのまま次の工程に用 いれば、 次の工程まで連続して作業を行える点で有利である。
(第 2工程）
この工程では、 化合物 （ I X ") に化合物 （V ) と塩基を反応させて、 化合物 ( X ") を得る。
反応条件等は前記製法 3第 1工程と同様である。
(第 3工程）
この工程では、 化合物 （X ") を酸化して化合物 （ 1 ") を得る。
反応条件は上記製法 3第 2工程と同様である。
得られた生成物は、 単離もしくは精製してもよく、 単離もしくは精製せずにそ のまま後の工程に供してもよい。 単離もしくは精製せずにそのまま次の工程に用 いれば、 次の工程まで連続して作業を行える点で有利である。
Rが水素である化合物 （ I ") は次の工程に付すことなく、 下記製法 5により化 合物 （X I I ) に変換することができる。
(第 4工程）
この工程では、 Rがカルボキシ保護基である化合物 （ 1 ") を脱保護し、 化合物 ( I， ) を得る。
第 1工程で導入した保護基に適した脱保護試薬を用いることが好ましい。 保護基としてメチルを用いた場合には、 例えば化合物 （ I ") をナト リゥムメ トキ シド等の塩基および水と反応させればよい。 塩基の使用量は、 化合物 （ I ") 1モ ルに対して、 好ましくは約 2 . 0〜3 . 0モル当量である。
反応溶媒としては、 反応が可能な程度にまで反応材料を溶解も しくは懸濁する ことができ、 反応が可能な溶液またはスラリ一を形成し得る任意の溶媒が使用可 能であり、 好ましくは水である。
溶媒の使用量は、 反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の量が使 用可能である。 例えば、 反応材料の総体積に対して 1〜 1 0倍の体積の溶媒が好 ましく使用され得る。
反応温度は、 好ましくは 0 ~ 4 0 °Cである。
反応時間は、 好ましくは約 1時間〜 5 日間であり、 より好ましくは約 2時間か ら 2 4時間である。
得られた生成物は、 単離もしくは精製してもよく、 単離もしくは精製せずにそ のまま後の工程に供してもよい。 単離もしくは精製せずにそのまま次の工程に用 いれば、 次の工程まで連続して作業を行える点で有利である。
(製法 5 )
化合物 （ I， ） から化合物 （X I I ) への変換
R 4 N H - Z (XI)
Figure imgf000019_0001
(式中、 R 1は低級アルキル； R 4は水素または低級アルキル； Zは置換基を有し ていてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルケニル、 置換基 を有していてもよいァミノ、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ、 置換基 を有していてもよい炭化水素環式基、 または置換基を有していてもよいへテロ環 式基）
R 4における低級アルキルと しては、 ： R 1 と同様のものが例示される。 R 4は， 好ま し くは水素である。
Zにおける 「置換基を有していてもよい低級アルキル」 の置換基と して は、 例えば、 （ 1 ) ハロゲン ； （ 2 ) シァノ ； （ 3 ) それそれ下記に定義 する置換基群 5から選択される 1以上の置換可能な基で置換されていて も よい （ i ) ヒ ドロキシ、 （ i i ) 低級アルコキシ、 （ i i i ) メルカプ ト、 ( i V ) 低級アルキルチオ、 （ V ) ァシル、 （ V i ) ァシルォキシ、 （ V i i ) カルボキシ、 （ V i i i ) 低級アルコキシカルボニル、 （ i X ) ィ ミ ノ、 （X ) 力ルバモイル、 （X i ) チォカルバモイル、 （x i i ) 低級 アルキル力ルバモイル、 ( X i i i ) 低級アルキルチオカルパモイル、 ( i V ) ァミ ノ、 （X V ) 低級アルキルアミ ノ も しく は ( V i ) ヘテロ環 カルボニルで示される基等が挙げられる。
置換基群ひ とは （ 1 ) ハロゲン ； （ 2 ) ォキソ ； （ 3 ) シァノ ； （ 4 ) ニ ト ロ ； （ 5 ) 低級アルキルも し くはヒ ドロキシで置換されていてもよい ィ ミ ノ ； （ 6 ) それそれ置換基群/?から選択される 1以上の置換可能な基で 置換されていてもよい （ i ) ヒ ドロキシ、 （ i i ) 低級アルキル、 （ i i i ) 低級アルケニル、 ( i V ) 低級アルコキシ、 ( V ) カルボキシ、 ( V i ) 低級アルコキシカルボニル、 ( V i i ) ァシル、 ( V i i i ) ァシル 才キシ、 ( i X ) ィ ミ ノ、 ( X ) メルカプト、 ( X i ) 低級アルキルチオ、 ( X i i ) 力ルバモイル、 （ X i i i ) 低級アルキル力ルバモイル、 （ X i V ) シク ロアルキルカルノ モイル、 （ X V ) チォカルバモイル、 （X V i ) 低級アルキルチオ力ルバモイル、 （ X V i i ) 低級アルキルスルフ ィ ニル、 （x v i i i ) 低級アルキルスルホニル、 （x i x ) スルフ ァモイ ル、 ( ) 低級アルキルスルフ ァモイルおよび ( X i ) シクロアルキ ルスルフ ァモイル ； （ 7 ) それそれ置換基群/?、 低級アルキル、 低級アル コキシ低級アルキル、 保護されていても よいヒ ドロキシ低級アルキル、 ハ ロゲノ低級アルキル、 低級アルキルスルホニルおよび/またはァ リールス ルホニルで置換されていてもよい、 （ i ) シク ロアルキル、 （ i i ) シク ロアルケニル、 （ i i i ) シク ロアルキルォキシ、 （ i v) ァミ ノおよび ( V ) アルキレンジォキシ ； 並びに （ 8 ) それぞれ置換基群 、 低級アル キル、 ハロゲノ低級アルキルおよび/またはォキソで置換されていても よ い （ i ) フエニル、 （ i i ) ナフチル、 （ i i i ) フヱノ キシ、 （ i v ) フ エニル低級アルコキシ、 （ V ) フヱニルチオ、 （ v i ) フヱニル低級ァ ルキルチオ、 （v i i ) フエニルァゾ、 （v i i i ) ヘテロ環式基、 （ i X ) ヘテロ環ォキシ、 （X ) ヘテロ環チォ、 （ x i ) ヘテロ環カルボニル および （x i i ) ヘテロ環スルホニルからなる群である。
置換基群/?とはハロゲン、 保護されていてもよぃヒ ドロキシ、 メルカプ ト、 低級アルコキシ、 低級アルケニル、 ァミ ノ、 低級アルキルァミ ノ、 低級ァ ルコキシカルポニルァミノ、 低級アルキルチオ、 ァシル、 カルボキシ、 低級 アルコキシ力ルポニル、 力ルバモイル、 シァノ、 シク Pアルキル、 フエニル、 フ エノキシ、 低級アルキルフエニル、 低級アルコキシフエニル、 ハロゲノフエニル、 ナフチルおよびへテロ璟式基からなる群である。
「低級アルケニル」 とは、 任意の位置に 1以上の二重結合を有する炭素 数 2 ~ 1 0、 好ま し く は炭素数 2 ~ 8、 さ らに好ま し く は炭素数 3〜 6の 直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。 具体的にはビニル、 プロぺニ ル、 イ ソプロぺニル、 ブテニル、 イ ソブテニル、 プレニル、 ブ夕ジェニル、 ペンテニル、 イ ソペンテニル、 ペン夕ジェニル、 へキセニル、 イ ソへキセ ニル、 へキサジェニル、 ヘプテニル、 ォクテニル、 ノネニルおよびデセニ ル等を包含する。 「置換基を有していてもよい低級アルケニル」 の置換基 と しては、 ハロゲン、 低級アルコキシ、 低級アルケニル、 ァミ ノ、 低級ァ ルキルアミ ノ、 低級アルコキシカルボニルァミ ノ、 低級アルキ'ルチォ、 ァ シル、 力ルポキシ、 低級アルコキシ力ルポニル、 力ルバモイル、 シァノ、 シクロ アルキル、 フエニル、 低級アルキルフエニル、 低級アルコキシフエニル、 ナフチ ルぉよび/またはヘテロ環式基等が挙げられる。
「置換基を有 していてもよいァ ミ ノ」 の置換基と しては、 上記置換基群 β、 置換基を有していてもよいベンゾィルおよび Ζまたは置換基を有していても よいへテロ環カルポニル （ここで置換基とはヒ ドロキシ、 低級アルキル、 低級ァ ルコキシおよび/または低級アルキルチオ） が挙げられる。
「低級アルコキシ」 とは上記低級アルキルが結合したォキシ基を意味し、 メ トキシ、 エ ト シキシおよび i —プロポキシ等が例示される。
「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」 の置換基と しては上記置 換基群 3から選択される 1 以上の基が挙げられ、 好ま し く はフエニル、 低級 アルキルフエニル、 低級アルコキシフエニル、 ナフチルまたはへテロ環式基であ る。
「炭化水素環式基」 とは、 「シクロアルキル」 、 「シクロアルケ二ル」 、 「ビシク ロアルキル」 および 「ァリール」 を包含する。
厂シク ロアルキル」 とは、 炭素数 3〜 8、 好ま し く は 5 または 6 の環状 のアルキルを包含する。 具体的には、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シ クロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルおよびシクロォクチル等 が挙げられる。
「シク ロアルケニル」 とは、 上記シク ロアルキルの環中の任意の位置に 1以上の二重結合を有 しているものを包含し、 具体的にはシクロプロぺニ ル、 シクロブテニル、 シク口ペンテニル、 シクロへキセニルおよびシク ロ へキサジェニル等が挙げられる。
「ビシクロアルキル」 とは、 2つの環が 2個またはそれ以上の原子を共 有している炭素数 5 ~ 8の脂肪族璟から水素を 1 つ除いてできる基を包含 する。 具体的にはビシクロ [ 2 · 1 . 0 ] ペンチル、 ビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプチル、 ビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] ォクチルおよびビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] ォクチル等が挙げられる。
「ァリール」 とは、 単環または多環の芳香族炭素環式基であ り、 フエ二 ル、 ナフチル、 アン ト リルおよびフヱナン ト リ ル等を包含する。 また、 他 の非芳香族炭化水素環式基と縮合しているァ リールも包含し、 具体的には イ ンダニル、 イ ンデニル、 ビフエ二リル、 ァセナフチル、 テ ト ラ ヒ ドロナ フチルおよびフルォレニル等が挙げられる。 特にフエニルが好ま しい。 上記 「炭化水素環式基」 が置換されている場合の置換基と しては、 上記 置換基群 α:や/?から選択される 1 以上の基等が挙げられ、 任意の位置が置 換されていても よい。
「ヘテロ環式基」 とは、 0、 Sおよび Nから任意に選択されるへテロ原 子を環内に 1 以上有するヘテロ環を包含し、 具体的にはピロリル、 イ ミダゾ リル、 ピラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリ ミジニル、 ピラジニル、 ト リ ァゾリル、 ト リアジニル、 テトラゾリル、 ィソォキサゾリル、 ォキサゾリル、 ォ キサジァゾリル、 イソチアゾリル、 チアゾリル、 チアジアゾリル、 フリルおよび チェニル等の 5〜 6員のへテロアリール ； インドリル、 イソイン ドリル、 インダ ゾリル、 ィンドリジニル、 ィンドリニル、 イソインドリニル、 キノ リル、 イソキ ノ リル、 シンノ リニル、 フタラジニル、 キナゾリニル、 ナフチリジニル、 キノキ サリニル、 プリニル、 プテリジニル、 ベンゾピラニル、 ペンズイ ミダゾリル、 ベ ンズイソォキサゾリル、 ペンズォキサゾリル、 ベンズォキサジァゾリル、 ベンゾ イソチアゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾチアジアゾリル、 ベンゾフリル、 ィ ソベンゾフリル、 ベンゾチェ二ル、 ベンゾト リアゾリル、 イミダゾピリジル、 ト リアゾロピリジル、 ィ ミダゾチアゾリル、 ビラジノピリダジニル、 キナゾリニル、 キノ リル、 イソキノ リル、 ナフチリジニル、 ジヒ ドロピリジル、 テトラヒ ドロキ ノ リル、 テトラヒ ドロべンゾチェニル等の 2環の縮合へテロ環式基； カルバゾリ ル、 ァクリジニル、 キサンテニル、 フエノチアジニル、 フエノキサチイニル、 フ ヱノキサジニル、 ジベンゾフリル等の 3環の縮合へテロ環式基； ジォキサニル、 チイラニル、 ォキシラニル、 ォキサチオラニル、 ァゼチジニル、 チアニル、 ピロ リジニル、 ピ口リニル、 ィ ミダゾリジニル、 ィ ミダゾリニル、 ピラゾリジニル、 ピラゾリニル、 ピペリジル、 ピペラジニル、 モルホリニル、 モルホリノ、 チォモ ルホリニル、 チオモルホリノ、 ジヒ ドロピリジル、 テトラヒ ドロフリル、 テ トラ P T/JP03/02729 ヒ ドロビラニル、 テトラヒ ドロチアゾリル、 テトラヒ ドロイソチアゾリル等の非 芳香族へテロ環式基を包含する。
ヘテロ環以外の環と縮合している縮合へテロ璟式基 （例えばべンゾチアゾリル 等） は、 いずれの環に結合手を有していてもよい。
「置換基を有していてもよいへテロ環式基」 の置換基は上記 「炭化水素 環式基」 が置換されている場合の置換基と同様のものが例示される。
化合物 （ I， ） を化合物 （X I ) と反応させることにより、 化合物 （X I I ) 、 そのプロ ドラッグ、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物が得られる。 当該反応は、例えば前記特許文献 1等に記載のアミ ド化反応に準じて行えばよい。 通常、 化合物 （ 1， ） と化合物 （X I ) の酸ハロゲン化物 （例えば塩化チォニ ル、 ォキサリルクロリ ドまたはォキシ塩化リン等を用いる） 、 酸無水物、 活性化 エステル等の活性化体を適当な溶媒中、 約 0 °C〜 1 0 0 °Cで約 3分〜 1 0時間程 度反応させる。 溶媒としてはテトラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジェ チルエーテル、 ジクロロメタン、 トルエン、 ベンゼン、 キシレン、 シクロへキサ ン、 へキサン、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 酢酸ブチル、 ペンタン、 ヘプタン、 ジォキサン、 アセ トン、 ァセ トニトリル、 水およびそれらの混合溶媒等が使用可 能であり、 好ましくはトルエンまたはテ トラヒ ドロフランである。 また必要であ れば塩基 （好ましくはト リエチルアミンまたはピリジン等） 、 塩化チォニル、 酸 ハ Dゲン化物 （例えば塩化チォニル、 ォキサリルクロリ ドまたはォキシ塩化リン 等） 、 酸無水物、 活性化エステル等の活性化剤を用いてもよい。
別法として、 化合物 （ 1， ） および化合物 （X I ) を適当な溶媒 （例えばテト ラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジェチルエーテル、 ジクロロメタン、 トルエン、 ベンゼン、 キシレン、 シクロへキサン、 へキサン、 クロ口ホルム、 酢 酸ェチル、 酢酸ブチル、 ペンタン、 ヘプ夕ン、 ジォキサン、 アセ トン、 ァセ トニ ト リル、 水およびそれらの混合溶媒等） 中、 縮合剤存在下、 約 0 °C〜 1 0 0 °Cで 約 3分〜 1 0時間程度反応させても目的化合物を得ることができる。 縮合剤とし ては例えば 1 , 1 —力ルポエルジイ ミダゾール、 ジシクロへキシルカルボジイ ミ ドまたは水溶性カルポジイ ミ ド （ 1一ェチル一3— ( 3， 一ジメチルァミノプロ ピル） カルボジィ ミ ド） 等が使用できる。
化合物 （X I I ) は、 例えば、 NP Y Y 5拮抗薬等として有用である。
化合物 （X I I ) の製薬上許容される塩としては、 例えば塩酸、 硫酸、 硝酸ま たはリン酸等の無機酸の塩； パラ トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 シュ ゥ酸またはクェン酸等の有機酸の塩； アンモニゥム、 ト リメチルアンモニゥムま たはト リェチルアンモニゥム等の有機塩基の塩； ナト リウムまたはカリウム等の アル力リ金属の塩 ； およびカルシウムまたはマグネシウム等のアル力リ土類金属 の塩等を挙げることができる。 またその溶媒和物としては、 水和物やアルコール 和物等が例示される。 さらに化合物 （X I I ) のプロ ドラッグとは、 化学的また は代謝的に分解されて化合物 （X I I ) に変換され得る誘導体を意味する。 適当 なプロ ドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、 例えば D e s i g n o f P r o d r u g s , E l s e v i e r , Am s t e r d a m 1 9 8 5に記載されている。
本発明は、 上記製法の各工程に係る製法、 それらを任意に組み合わせたすべて の製法、 およびそれらの製造中間体を提供する。 実施例
以下に実施例を示す。 実施例中に用いる略語の意味は以下の通りである。
M e ： メチル
E t ： ェチル
A c ： ァセチル
DMF ： ジメチルホルムアミ ド
T H F ： テトラヒ ドロフラン
p— T s O H : ノ ラ トルエンスルホン酸
WS C D ：水溶性カルポジイ ミ ド
B t 0 H ： N—ヒ ドロキシペンゾト リアゾール
Figure imgf000026_0001
参考例 1
2—メチルプロパン一 2—スルフィニルクロライ ド （3 ) の合成
[ 1 ] 2—メチルプロパン一 2—スルフィ ン酸 (2)
t一ブチルマグネシウムクロライ ド （ 1 ) のテトラヒドロフラン溶液 （ 2 m o 1/L， l k , 2. 0 6 m o 1 ) に冷却下、 亜硫酸ガス （ 1 6 2 g, 1. 2 3 e q) を 2— 2 0 °Cで導入した。 同様に反応した 2口ヅ トを合わせ、 氷と濃塩酸と トルエンの混液に流入し、 抽出した。 トルエン層は飽和食塩水で洗浄し、 各々の 水層はトルエンで順次抽出した。 トルエン層を硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧濃 縮して 2の固形残査 （ 3 9 6 g , 7 8 . 7 %) を得た。
[ 2 ] 2 —メチルプロパン一 2 —スルフィニルクロライ ド ( 3 )
( 2 ) ( 7 0 0 g, 5 . 7 2 9 m o l ) の無水テトラヒ ドロフラン （ 3 L) 溶 液に氷冷下、 塩化チォニル （ 4 6 0 m L ) を滴下し同温で 3 0分攪拌した。 反応 混合物を減圧濃縮して （ 3 ) の固形残査 （ 9 0 0 g) を得た。
Ή NMR (CDCls): δ 1.41 (s, 3 H)
[ 3 ] t e r t —プチル t e r t —ブタンチォスルフィネート （ 5 )
t e r t—プチルジスルフィ ド （4 ) ( 1 7 8 . 3 6 g, 1 m o 1 ) の酢酸 （ 3 5 7 m L) 溶液に、 3 0 %過酸化水 （ 1 2 8 mL) を 3 0 — 3 7 °Cにて 3 8分間 で滴下した。 混合溶液を同温度にて 3時間攪拌した後、 7 . 5 %亜硫酸ソ一ダ水 溶液 （ 9 0 0 m L ) を 6 — 1 3 °Cにて 1 9分間で加えた。 この反応混合物に酢酸 ェチル （ 1 . 3 L ) を加え抽出した （ 2回） 。 分離した有機層はアルカリ水で中 和した後、 水洗した。 溶媒を減圧下濃縮し （ 5 ) ( 1 9 0 . 4 g， 9 8 %) を得 た。
Ή NMR (CDCls): 5 1.38 (s, 3 H), 1.56 (s, 3 H)
[ 4 ] 2一メチルプロパン一 2 —スルフィニルク口ライ ド ( 3 )
a ) t e r t —ブチル t e r t —ブタンチォスルフイネ一ト （ 5 ) ( 1 9 0 . 4 g , 0 . 8 4 m o 1 ) に塩素 （ 6 5 g, 1 . l e q) を 1 1 — 2 0 °Cで導入した。 反応物を 3 0〜 1 2 0分室温で撹拌後、 減圧蒸留して （ 3 ) (b . 1 3 mmH g 7 - 1 3 , 3 4 - 3 5 °C , 1 0 5 . 7 g , 9 0 %) を得た。
Ή NMR (CDCls): δ 1.41 (s, 3 H)
b ) t e r t —ブチル t e r t—ブタンチォスルフイネ一ト （ 5 ) ( 1 6 2 . 5 g , 0 . 9 8 m ο 1 ) のジクロロメタン （ 6 6 5 mL) 溶液に塩素 （ 7 7 g， 1 . 1 e q) を 1 1 一 2 0 °Cで導入した。 ジクロロメタンを減圧下濃縮し、 得られた 残査を減圧蒸留して （ 3 ) ( . 1 8 mmH g 7 - 1 3 , 5 0 — 5 6 °C， 1 3 0 . O g, 9 4 . 3 %) を得た。 参考例 2
シス一 4ーァミノ一 1—シクロへキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩 （ 7 ) の合成
シス一 4—アミノー 1ーシクロへキサンカルボン酸 （ 6 ) ( 9 8 4 g , 6. 8 7 m o 1 ) のメタノール （ 4. 8 2 L) 懸濁液に氷冷下、 塩化チォニル （ 3 0 1 mL , 0. 6 e q) を滴下し室温で 6時間攪袢後 3 日間放置した。 反応液を減圧 濃縮し残液にィソプロピルエーテルを加え析出結晶を濾過しシス一 4—ァミノ一 1 ーシクロへキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩 （ 7 ) ( 1 0 8 6 g, 8 1 . 6 %) を得た。 母液を減圧濃縮し残査にメタノール （ 5 O mL) とイソプロピル エーテル （ 1. O mL) を加え析出した結晶を濾過し （ 7 ) の 2晶 （ 9 4 g, 7. 0 %) を得た。
mp. 172-174°C,
Anal. Calcd for C8H16N02C1 C， 49.61; H, 8.33; N， 7.23; CI, 18.31, Found C, 49.17; H, 8.27; N, 7.33; CI, 18.19， H20 > 0.1%
Ή NMR (CD3OD): 6 1.40-1.50 (m, 4 H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.03-2.20 (m, 2H), 2.70-2.75 (m, 1H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.70 (s, 3H) 実施例 1
トランス一 4一 ( 2—メチルプロパン一 2—スルホニルァミノ） シクロへキサン カルボン酸メチルエステル （ 1 2 ) の合成 （化合物 （ 1 5 ) 経由）
[ 1 ] シス一 4一 ( 2—メチルプロパン一 2—スルフィニルァミノ） シクロへキ サンカルボン酸メチルエステル ( 1 4)
シス一 4—アミノー 1 —シクロへキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（ 7 ) ( 1 5 1 , 0. 7 8 m o 1 ) と 2—メチルプロパン一 2—スルフィニルクロラ イ ド （ 3 ) ( 1 2 0. 8 g, 1 . 1 e q ) の酢酸ェチル （ 7 5 5 mL) 懸濁液に 6 - 9 °Cにて トリェチルァミン （ 2 7 2 mL) を滴下した。 混合物を同温度にて 一時間攪拌した後、 希塩酸中に注ぎ込み酢酸ェチル （ 7 5 0 m 1 X 2 ) で抽出し た。 各々の有機層は水、 5 %重曹水、 水、 食塩水で順次洗浄した。 溶媒を減圧下 濃縮し、 油状の （ 1 4 ) ( 2 2 2 . 7 g , 1 0 9 %) を得た。
[ 2 ] シス一 4— ( 2—メチルプロパン一 2 —スルホニルァミノ） シクロへキサ ンカルボン酸メチルエステル （ 1 5 )
( 1 4 ) ( 2 2 2 . 7 g) の DM F溶液 （ 1 . 0 L ) にモリブデン酸アンモニ ゥム · 四水和物 （ 2 8 . 9 g , 0 . 0 3 e q ) の水溶液 （ 1 0 0 m L) を加え、 3 0— 4 3 °( にて 3 0 %過酸化水素水 （ 1 7 7 g, 2 e q) を 3 0分間で滴下し た。 同温度にて 2時間攪拌した後、 水 （ 1 0 L) に流入、 冷却攪拌し析出晶をろ 取した。 このものを酢酸ェチル （ 1 . 8 L) で溶解し、 硫酸マグネシウム等で乾 燥した後、 減圧濃縮しイソプロピルエーテルを加え結晶化させた。 濾過、 乾燥し て （ 1 5 ) ( 1 7 1 . 2 g, 7より 7 9 %) を得た。
mp. 162-4°C,
Anal. Calcd for C12H23N04S C, 51.96; H, 8.36; N， 5.05; S, 11.56, Found C, 51.80; H, 8.37; N, 5.00; S, 11.49, H20 > 0.1%,
Ή NMR (CDClg): δ 1.39 (s, 3H), 1.60-2.00 (m, 8H)， 2.45-2.55 (m, 1H), 3.45- 3.55 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.95 (d, J=12 Hz, 1H)
[ 3 ] トランス一 4一 ( 2 —メチルプロパン一 2—スルホニルァミノ） シクロへ キサンカルボン酸メチルエステル ( 1 2 )
粉末ナト リウムメチラート （ 7 . 0 6 g , 2 . 5 e q ) のトルエン （ 1 4 5 m L) 懸濁液にメチルホルメート （ 1 . 6 1 mL , 0 . 5 e q ) を加え室温にて一 時間攪拌後、 （ 1 5 ) ( 1 4 . 5 g , 5 2 . 3 mm o l ) を加えた。 混合物を 2 時間 2 5分間加熱還流した後、 冷却、 0 . 7 6 m o 1 /L塩酸 （ 3 4 4 m L ) 中 に流入、 酢酸ェチル （ 3 0 0 mL X 2 ) で抽出した。 有機層は水、 食塩水で洗浄 後、 硫酸ナト リウムにて乾燥し、 減圧下溶媒を留去して結晶性残査を 1 4. 4 2 g (シス ： トランス = 3 ： 9 7 ) を得た。 この結晶をトルエンで再結晶して （ 1 2 ) ( 1 0 . 2 g , 1 5より 7 0 %) を得た。 比較例 1 ( 1 5 ) から （ 1 2 ) のメタノール中での異性化
2 8 %ナト リウムメチラートのメタノール溶液 （ 6 9 . 4 5 g , 2 . 5 e q ) にメタノール （ 7 5 mL) とメチルホルメート （4. 4 4 m L , 0 . 5 e q ) を 加え室温にて一時間攪拌後、 シス— 4一 ( 2—メチルプロパン一 2—スルホニル ァミノ） シクロへキサンカルボン酸メチルエステル （ 1 5 ) ( 4 0 g, 0 . 1 4 4 m o 1 ) を加えた。 混合物を 2時間 2 0分間加熱還流した後冷却、 1 . 2 m o 1 /L塩酸 （ 6 0 0 mL) 中に流入、 析出結晶を 3 7 . 3 1 (シス ： トランス = 1 8 : 8 2 ) 濾取した。
この結晶のうち 2 4. 8 1 gをトルエンで再結晶してトランス一 4— ( 2 —メ チルプロパン一 2—スルホニルァミノ） シクロへキサンカルボン酸メチルエステ ル （ 1 2 ) を 1 5 g (化合物 （ 1 5 ) からの通算収率としては 5 6 %) を得た。 mp, 141-143°C,
Anal. Calcd for C12¾3N04S C, 51.96; H' 8.36; N, 5.05; S, 11.56,
Found C, 51.67; H, 8.27; N， 5.02; S, 11.46, H20 > 0.1%,
Ή NMR (CDCls): δ 1.20-1.40 (m, 2H), 1.39 (s， 3H), 1.42-1.62 (m, 2H)， 2.0- 2.32 (m, 5H), 3.20-3.35 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.99 (d, J=9 Hz, 1H) 実施例 2
トランス一 4一 （ 2—メチルプロパン一 2—スルホニルァミノ） シクロへキサン カルボン酸 （ 1 3 ) の合成
トランス一 4一 ( 2—メチルプロパン— 2—スルホニルァミノ） シクロへキサン カルボン酸メチルエステル （ 1 2 ) ( 1 2 2 2 g , 4. 4 0 7 m o l ) のメタノ —ル （ 2 . 4 5 L) 溶液に苛性ソーダ （ 4 4 1 g , 2 . 5 e q ) の水溶液 （ 4. 4 L) を 4— 1 2 °Cにて 3 0分間で滴下した。 混合物を 1 2— 3 6 °Cで 1時間攪 拌した後、 減圧下メタノールを留去した。 残留物を塩酸で p Hを 9 . 7 とし、 酢 酸ェチル （4. 5 L) で洗浄した。 有機層は水 （ 1 L ) で抽出した。 水層は合併 し塩酸にて酸性とし、 酢酸ェチル （ 5 L , 4 , L) で抽出した。 各々の有機層は 食塩水で洗浄し、 硫酸ナト リウムにて乾燥後、 減圧下濃縮した。析出結晶を濾過、 I P E洗浄して、 （ 1 3 ) ( 1 0 1 2 g , 8 7 . 2 %) を得た。
mp.201-203°C,
Anal. Calcd for CuH21N04S C, 50.17; H, 8.04; N, 5.32; S, 12.18,
Found C, 49.88; H, 8.02; N, 5.32; S, 12.23,
Ή NMR (CDC13): δ 1.16-1.32 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.49-1.62 (m， 2H), 2.0- 2.32 ( , 5H); 3.27 (m， 1H), 3.67 (s, 3H), 3.99 (d, J=9 Hz, 1H) 実施例 3
トランス一 4— ( 2—メチルプロパン一 2—スルホニルァミノ） シクロへキサン カルボン酸 （ 1 3 ) の合成 （化合物 （ 1 5 ) からのワンポッ ト法）
粉末ナト リウムメチラート （4 8. 6 9 g , 2 . 5 e q) のトルエン （ 1 . 0 L) 懸濁液にメチルホルメ一ト （ 1 1 . l l m L , 0 . 5 e q ) を加え室温にて 一時間攪拌後、 4— ( 2—メチルプロパン一 2 —スルホニルァミノ） シクロへキ サンカルボン酸メチルエステル （ 1 5 ) ( 1 0 0 g , 0 . 3 6 1 m o 1 ) を加え た。 混合物を 2時間 3 0分間加熱還流した後 （注 ： この時点で化合物 （ 1 2 ) が 析出） 、 4 0 °Cに冷却、 テトラプチルアンモニゥムブロマイ ド （ 5 . 8 1 , 0 . 0 2 5 e q ) と水 （4 5 0 m L) を加え、 3 5— 4 0 °Cで 1時間 3 0分間攪拌し た。 水層を分液後、 塩酸で酸性とした。 析出結晶を濾過、 水洗、 乾燥して （ 1 3 ) ( 8 7 . 8 g , ( 1 5 ) からの通算収率 9 2 . 5 %) を得た。
mp, 201-203°C
Ή NMR (CDC13): δ 1.16-1.32 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.49-1.62 (m, 2H), 2.0- 2.32 (m, 5H), 3.27 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.99 (d, J=9 Hz, 1H) 実施例 4
トランス一 4一アミノー 1 —シクロへキサンカルボン酸メチルエステル P— ト ルエンスルホン酸塩 （ 1 0 ) の合成
[ 1 ] 4一 （ニトロべンジリデンアミノシクロへキサ） 一力ルボン酸メチルエス テル （ 8 ) シス一 4—アミノー 1—シクロへキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（ 7 ) ( 1 1 78 g , 6. 0 8 m o 1 ) と p—ニトロべンズアルデヒド （9 1 9 g， 1 e q ) のァセ トニト リル （5. 8 9 L) 溶液に室温にて ト リェチルァミン （ 84 8mL， 1 e q) を滴下し同温で 3時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し残液に酢 酸メチルエステル （ 7 L) で抽出した。 有機層は氷 （ 7 L, 3 L) と飽和食塩水 ( 1 L) で順次洗浄した後、 硫酸ナト リ ウムと硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃 縮した。 残査にトルエン （ 1 L) を加え、 再び減圧濃縮して （8) の結晶性残査 ( 2. 2 k g) を得た。
[2] ( S ) - 4 - (二ト口べンジリデンアミノシク口へキサ) 一力ルボン酸メ チルエステル （ 9 )
2 8 %ナト リウムメチラートのメタノール （ 3. O I L, 2. 5 e q) 溶液に メタノール （4 L) とぎ酸メチル （ 1 88mL, 0. 5 e q) を加え室温で 40 分間攪拌した後、 （8) (2. 2 k , 6. 0 6mo l) のメタノール （ 1. 6 L) 溶液を加え 4時間加熱還流 （5 0°C) した。 反応液を氷冷し析出結晶を濾過、 冷メ夕ノール （ 1. 6 L X 2 ) で洗浄して （9) ( 1 46 1 g， 82. 7 %) を 得た。
mp.176-177,
Anal. Calcd for C15H18N204 C, 60.05; H, 6.25; N, 9.65，
Pound C, 61.79; H, 6.14; N， 9.76,
Ή NMR (CDC13): δ 1.5-1.7 (m, 4 H), 1.8-2.1 (m, 4H); 2.3-2.4 (m, 1H), 3.2-3.3
(m, 1H), 3.7 (s， 3H)， 7.89, 8.26 (q, J=9 Hz, 4H)， 8.4 (s, 1H)
[ 3 ] トランス一 4一アミノー 1ーシクロへキサンカルポン酸メチルエステル p—トルエンスルホン酸塩 （ 1 0)
p—トルエンスルホン酸 .一水和物 （ 1 0 52 g， 1. l e q) と酢酸ェチル エステル （ 8 L) と水 （ 5 1 1 mL) の混合溶液に室温で、 （9) の結晶 （ 1 4
6 0 g) を加え酢酸ェチルエステル （ 2 · 2 L) で洗浄した。 混合物を室温で 1.
5時間攪拌した後、 冷酢酸ェチルエステル （32 L) に流入し、 析出した結晶を 濾過、 酢酸ェチルエステルで洗浄 （2 LX 2) し、 （ 1 0) ( 1 5 59 g, 9 4. 1 %) を得た。
mp. 183-185°C,
Anal. Calcd for C15H2aN05S C， 54.69; H, 7.04; N, 4.25; S, 9.73,
Found C, 54.36; H, 6.98; N, 4.51; S, 9.65,
Ή NMR (CDClg): 6 1.3-1.6 (m, 4 H)， 2.0-2.15 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 3.05 (m, 1H)， 3.3 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 7.70, 7.24 (q, J=8.1 Hz, 4H) 実施例 5
トランス一 4一 ( 2 —メチルプロパン一 2 —スルホニルァミノ） シクロへキサン カルボン酸メチルエステル （ 1 2 ) の合成 （化合物 （ 1 1 ) 経由）
[ 1 ] トランス一 4— ( 2 —メチルプロパン一 2 —スルフィニルァミノ） シクロ へキサンカルボン酸メチルエステル （ 1 1 )
2 —メチルプロパン一 2 —スルフィニルクロライ ド （ 3 ) ( 9 0 0 g , 1 . 3 e q ) と トランス一 4一アミノー 1ーシク口へキサンカルボン酸メチルエステル p - トルエンスルホン酸塩 （ 1 0 ) ( 1 4 5 2 g , 4. 4 0 7 m o l ) のテトラ ヒドロフラン （ 9 . 5 L) 溶液に氷冷下ト リェチルァミン （ 1 6 5 8 mL， 2 .
7 e q) を滴下した。 混合物を室温にて 1 . 5時間攪拌した後、 水 （ 9 . 5 L) に注ぎ込み酢酸ェチル （ 9 . 5 L , 5 L ) で抽出した。 各々の有機層は食塩水で
2回洗浄し、 硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下で濃縮して、 （ 1 1 ) ( 1 . 2 6 k g ) を得た。
[ 2 ] トランス一 4— ( 2 —メチルプロパン一 2 —スルホニルァミノ） シクロへ キサンカルボン酸メチルエステル （ 1 2 )
( 1 1 ) ( 1 . 2 6 k g ) の D M F溶液 （ 5 . 7 6 L ) にモリブデンアンモニ ゥム · 四水和物 （ 1 6 3 g， 0. 0 3 e q ) の水溶液 （ 5 7 6 m L) を加え、 2 5— 4 4 °Cにて 3 0 %過酸化水素水 （ 7 4 9 g , 1 . 5 e q ) を 3 9分間で滴下 した。 同温度にて 4 7分間攪拌した後、 再度 3 8— 3 9 °Cにて 3 0 %過酸化水素 水 （ 2 5 0 g， 0 . 5 e q ) を 3分間で滴下した。 更に同温度にて 3 0分間攪拌 した後、 氷水 （ 2 3 L) に流入、 冷却攪袢し析出晶をろ取することにより、 （ 1 2 ) ( 1 22 2 g, ( 1 0 ) より 1 0 0 %) を得た。
¾ NMR (CDCls): δ 1.20-1.7 (m, 4 H), 1.39 (s， 3H), 2.00-2.15 (m, 2H), 2.15- 2,23 (m, 3H), 3.10-3,35 (m, IH), 3.67 (s, 3H), 3.80 (d, J=12 Hz, IH) 実施例 6
Figure imgf000034_0001
化合物 （4) 2 7. 0 k gと氷酢酸 5 6. 6 k gを加えた溶液に、 3 5 %過酸 化水素 6.2 k gを攪袢しながら 2 5 から 3 5 で 6 5分かけて滴下し、 3 2 °C から 3 5 °Cで 8 7分間攪拌した。 その溶液に 35 %過酸化水素 6. 2 k gを攪拌 しながら 3 2 °Cから 34°Cで 6 0分かけて滴下し、 3 4 °Cから 3 5 °Cで 82分間 攪拌した。 その溶液に 3 5 %過酸化水素 6. 2 k gを攪拌しながら 3 5 °Cから 3 6 °Cで 6 0分かけて滴下し、 3 6 °Cから 3 7 °Cで 1 3 5分間攪拌した。 この反応 混合物に水道水 8 1. O k gを加え、 2 0 %亜硫酸水素ナト リウム水 62. 2 k gを 1 7°Cから 2 8°Cで滴下し、 残存過酸化物を除去した。 この混合物を 9。。に 冷却した後、 48 %水酸化ナト リウム水溶液 79. 6 k gを 9°Cから 1 5°Cで 1 3 6分かけて滴下した。 この混合物に酢酸ェチル 7 3. 1 kgを加えて分液し、 有機層を 5 %炭酸水素ナト リウム 85. 1 k g、 水道水 8 1. 0 k gで洗浄した。 第 1水層を酢酸ェチル 24. 4 k gで洗浄した後、 有機層と合併し、 酢酸ェチル 濃度が 1. 0 %以下 '水分が 0. 3 %以下になるまで濃縮した。
この混合物を 8分割し、 塩素ガス 1. 3 k gを 9°C~ 1 7°Cで 1 45分かけて 導入した後、 8°Cから 1 3°Cで 1 0 0分間攪拌した。 この混合物を減圧蒸留し、 目的化合物 （ 3 ) 2. 45 k gを得た (92. 1 % ジブチルジスルフィ ド基準） c 実施例 7
Figure imgf000035_0001
化合物 （7) 1 0. 6 k gに DMF 2 8. 4kg、 プチルスルフィエルクロラ イ ド 8. 4 k gを加え一 9 °Cに冷却した後、 ト リェチルァミン 1 2. 7 k gを一 9 °Cから 2 °Cの間で滴下した。 この混合物を 0 °Cから 6 °Cで 60分間攪拌し、 水 道水 2 1. 2 k gを加えた。 この混合物に 3. 5 %塩酸水 1 3. 61< を4°〇か ら 8 °Cで滴下した。
この混合物に七モリブデン酸六アンモニゥム四水和物 2. 0 0 k と水道水 1 0. 40 k gの溶液を加え、 40°Cに加熱した。 この混合物に 3 5 %過酸化水素 水 8. 0 k gを 40 °Cから 45 °Cで滴下し、 40 °Cから 44 °Cで 1 3 0分間攪袢 した。 2 2 °Cまで冷却した後、 この混合物を塩化ナト リウム 7. 4 k g, 亜硫酸 ナト リウム 7. 4 k gの入った水道水 9 9. 6 k gにあけ、 残存過酸化物を除去 した後 2 5°Cから 3 0°Cで 6 0分間攪拌した。 反応混合物をブフナーで濾過し、 濾物を 1 3. 8 k gの水道水で 3回洗浄した。 未乾晶を取り出し、 酢酸ェチル 1 3 6. 9 k gと水道水 3 0. 4 k gを加えて 3 9 °Cに加熱した。 結晶が溶解した ことを確認した後、 水層を除去し、 内容量が約 3 0 k gになるまで酢酸ェチルを 濃縮した。 この混合物に 1 0 6. 3 k gのシクロへキサンを加え内容量が約 9 0 k gになるまで濃縮し、 2 6°Cから 28°Cで 9 0分間攪拌した。 内容物を分離し た後、 結晶をシクロへキサン 1 1. 8 k gで二回洗浄後、 結晶を減圧下加熱 （5 0 °C) 乾燥し、 1 2. 5 8 k gの化合物 （ 1 5) を得た （収率 8 2. 9 % アミ ノメチルエステル塩酸塩 （4) 基準） 。 実施例 8
Figure imgf000035_0002
原料カルボン酸 （ 1 3) ( 5. 8 6 g, 22. 3 mmo l) を室温でジクロ D メタン 88mlに溶解させ、 氷冷下ォキサリルクロリ ド （2. 3 4ml , 2 6. 7 mm o 1 ) 、 触媒量の DM Fを加え、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧下留 去し、 ジクロロメタン 1 1 5 m lを加え、 置換ァニリ ン （ 5. 0 5 g, 24. 5 mm o 1 ) 、 ト リェチルァミン （4. 6 5ml , 3 3 · 4 mm o 1 ) を加えた。 室温で 2. 5時間攪拌後、 反応液に氷水を入れ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し残渣に酢酸ェ チルおよびへキサンを加え、 析出した結晶を濾取するとアミ ド体 Aが 7. 0 0 g、 収率 7 0 %で得られた。 実施例 9
Figure imgf000036_0001
13 B 原料カルボン酸 （ 1 3) (2. 0 0 g, 7. 5 9 mmo l) を室温で酢酸ェチ ル 2 0mlに溶解させ、 塩化チォニル （ 0. 6 1 m l , 8. 3 6 mmo l) 、 触 媒量の: DMFを加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 テトラ ヒ ドロフラン 2 0 mlを加え、 置換ァニリ ン （ 1. 3 3 g, 7. 5 9 mmo l) 、 ト リェチルァミン （3. 1 8 m l , 22. 8 mm o 1 ) を加えた。 室温で 3時間 攪拌後、反応液に水 40 mlを加え氷冷した。析出結晶を濾取することによって、 ァミ ド体 B (2. 6 0 g , 8 1. 4 %) を得た。
Ή NMR (DMSO-d6): 1.26 (s' 9H), 1.40 (m, 4H), 1.83 (d, J=11.7 Hz, 2H); 1.95 (d, J=9.7Hz, 2H), 2.16 (m, 3H), 3.04 (m, 1H), 3.60 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.83 (t, J=2.5 Hz, 2H); 5.83 (m, 2H), 6.77 (dd, J=9.1 Hz, 16.9 Hz, 2H), 7.75 (dd, J=2.7 Hz, 9.1 Hz, Hi), 8.26 (d， J=2.7 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H) 実施例 1 o
Figure imgf000037_0001
13 C
原料カルボン酸 （ 1 3) ( 3 1 6 m g , 1. 2 0 mm o 1 ) を室温で D M F 5 m 1に溶解させ、 置換ァニリ ン （28 6 mg, 1. 2 0 mmo l ) 、 N-ヒ ドロ キシペンゾト リァゾ一ル （ 1 9 5 mg， 1. 44 mm o 1 ) , 1ーェチルー 3 - ( 3 '―ジメチルァミノプロピル） カルポジイ ミ ド塩酸塩 （ 2 7 6 m g， 1. 44 mm o 1 ) を加えた。 室温で 1 4時間攪拌後、 反応液に水を加え、 クロ口ホルム で 2回抽出した。 有機層を食塩水で洗浄後、 硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を 減圧下留去し残渣にメ夕ノールを加え、 析出した結晶を濾取することでアミ ド体 C ( 1 9 5 m g, 3 3. 6 %) を得た。
Ή NMR (DMS0-d6): 1.27 (s, 9H), 1.43 (m, 4H), 1.88 (d， J=12.6 Hz, 2H)， 1.98 (d, J=11.7 Hz, 2H); 2.29 (m， IH), 3.07 (m, IH), 6.81 (d, J=8.4 Hz, IH), 7.76 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.13 (m, 3H), 8.23 (dd, J=2.3 Hz, 8.6 Hz, IH), 8.99 (s, IH), 10.07 (s, IH) 実施例
Figure imgf000037_0002
原料カルボン酸 （ 1 3) ( 1. 05 g, 4. 0 Ommo 1) を室温で酢酸ェチ ル 3 0 m 1に溶解させ、 塩化チォニル （4. 5 ml , 6 1. 7 mmo l) 、 触媒 量の DMFを加え、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 置換ァニリン ( 6 64. 2 m g , 3. 9 5 mm o 1 ) 、 ピリジン 1 0 m 1を加えた。 6 0 °Cで 4時間攪拌後、 反応液に水 5 0 m 1を加え氷冷攪袢した。 析出結晶を濾取するこ とによって、 アミ ド体 D ( 2 . 2 3 g , 5 5 . 8 %) を得た。
Ή NMR (DMSO-de): 1.27 (s, 9H), 1.39 (m, 3H), 1,95 (c, 4H), 2.45 (t, J=11.6 Hz, IH), 3.10 (m, IH), 3.34 (m, IH), 6.83 (d, J=8.6 Hz, IH), 7.28 (td, J=2.7 Hz, 9.1 Hz, 1H)， 7.74 (dd, J=4.8 Hz, 8.8 Hz, IH), 7.88 (dd, J=2.5 Hz, 8.6 Hz, IH), 12.31 (s, IH) 実施例 1 2
原料に N H 2— Z (X I - 1 ) を用いて、 実施例 8 ~ 1 1 と同様にして下記化 合物 （X I I ) を合成する。
Figure imgf000039_0001
産業上の利用可能性
本発明によれば、 医薬の合成中間体として有用なトランス一 4一アミノー 1 一 シクロへキサンカルボン酸誘導体を効率よく製造することができる。 また本発明 は該製造に使用する中間体も提供する。

Claims

請求の範囲
式 ：
Figure imgf000040_0001
(式中、 R 1および R 2はそれぞれ独立して低級アルキル） で示される化合物 （
) を塩基と非プロ トン性溶媒中で反応させる工程を包含する、 式 ：
Figure imgf000040_0002
(式中、 各記号は前記と同意義） で示される化合物 （ I ) の製造方法。
2. 化合物 （ I ) を非プロ トン性溶媒から再結晶する工程を包含する、 請求項 1 記載の製造方法。
3. 非プロ トン性溶媒が非極性の非プロ トン性溶媒である、 請求項 1または 2記 載の製造方法。
4. 非プロ ト ン性溶媒がトルエンである、 請求項 3記載の製造方法。
5. 塩基がアルカリ金属低級アルコキシド、 アルカリ金属ハライ ドおよびアル力 リ金属アミ ドからなる群から選択されるものである、 請求項 1 ~4のいずれかに 記載の製造方法。
6. 塩基がアルカリ金属低級アルコキシドである、 請求項 5記載の製造方法。
7. 式 ：
Figure imgf000040_0003
(式中、 R2は低級アルキル） 示される化合物 （ I V) を式 ：
R1
-ci (V)
0
(式中、 R1は低級アルキル） 示される化合物 （V) と反応させて、 式 ：
Figure imgf000040_0004
(式中、 各記号は前記と同意義） で示される化合物 （ I I I ) を得、 これを酸化 することにより式 ：
Figure imgf000041_0001
(式中、 各記号は前記と同意義） で示される化合物 （ I I ) を得る工程を包含す る、 請求項 1 ~ 6のいずれかに記載の製造方法。
8. 請求項 1 ~ 7のいずれかに記載の方法により得られた化合物 （I ) を加水分 解することを特徴とする、 式 ： リ'）
Figure imgf000041_0002
(式中、 R 1は前記と同意義） で示される化合物 （1， ） の製造方法。
9. 化合物 （I ) を反応液中から単離することなく加水分解する、 請求項 8記載 の製造方法。
1 0. R 1が t一ブチルであり、 R 2がメチルである、 請求項 1〜 9のいずれかに 記載の製造方法。
1 1. 式 ：
Figure imgf000041_0003
(式中、 R 2は低級アルキル） 示される化合物 （ I V) を、 式 ：
R 3 - C H 0 (V I )
(式中、 R3は置換されていてもよいフエニル） で示される化合物 （V I ) と反 応させることにより、 式 ：
Figure imgf000041_0004
(式中、 各記号は前記と同意義） で示される化合物 （V I I ) を得、 これを塩基 と、 有機溶媒中で反応させる工程を包含する、
式 ： (VIII)
Figure imgf000041_0005
(式中、 各記号は前記と同意義） で示される化合物 （V I I I ) の製造方法。
1 2. R 3がニトロフエニルである、 請求項 1 1記載の製造方法。
1 3. 請求項 1 1または 1 2で得た化合物 （V I I I ) を加水分解する工程を包 含する、 式 ：
Figure imgf000042_0001
(式中、 R2は前記と同意義） で示される化合物 （ I X) の製造方法 <
1 4. 式 ：
Figure imgf000042_0002
(式中、 R 2は低級アルキル） で示される化合物 （ I X) に、 式 ：
R1
一 CI (V)
ひ
(式中、 R 1は低級アルキル) で示される化合物 (V) を反応させて、 式
）
Figure imgf000042_0003
(式中、 各記号は前記と同意義） で示される化合物 （X) を得、 これを酸化する 工程を包含する、 式 ：
Figure imgf000042_0004
(式中、 各記号は前記と同意義） で示される化合物 （ェ） の製造方法。
1 5. 化合物 （ I X) が請求項 1 1記載の製造方法により得られるものである、 請求項 1 4記載の製造方法。
1 6. 請求項 1 4または 1 5に記載の方法により得られた化合物 （ I ) を加水分 解する工程を包含する、 式 （")
Figure imgf000042_0005
(式中、 R1は低級アルキル） で示される化合物 （ 1， ） の製造方法。
1 7. 式 ：
Figure imgf000043_0001
(式中、 R2は低級アルキル、 R 3は置換されていてもよいフエニル） で示される 化合物 （V I I )
1 8. 式 ：
Figure imgf000043_0002
(式中、 R2は低級アルキル、 R 3は置換されていてもよいフエニル） で示される 化合物 （V I I I )
1 9. 式 ：
Figure imgf000043_0003
(式中、 R 2は低級アルキル) で示される化合物 ( I X)
2 0. 式 ：
Figure imgf000043_0004
(式中、 R 1および R 2は各々独立して低級アルキル） で示される化合物 （X) 2 1. 請求項 1 1 6のいずれかに記載の製造方法を経由して得られた化合物
( I， ） に、 式 ： -
R4NH - Z (X I )
(式中、 R4は水素または低級アルキル ； Zは置換基を有していてもよい低級ァ ルキル、 置換基を有していてもよい低級アルケニル、 置換基を有していてもよい ァミノ、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ、 置換基を有していてもよい 炭化水素環式基、 または置換基を有していてもよいへテロ環式基） で示される化 合物 （X I ) を反応させる工程を包含する、 式 ：
Figure imgf000044_0001
(式中、 R 1および R 4は前記と同意義） で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
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