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WO2003066672A1 - Peptides - Google Patents

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WO2003066672A1
WO2003066672A1 PCT/JP2003/001333 JP0301333W WO03066672A1 WO 2003066672 A1 WO2003066672 A1 WO 2003066672A1 JP 0301333 W JP0301333 W JP 0301333W WO 03066672 A1 WO03066672 A1 WO 03066672A1
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WO
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peptide
amino acid
acid sequence
seq
active ingredient
Prior art date
Application number
PCT/JP2003/001333
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Inventor
Kenji Sakamoto
Original Assignee
Nakoshi, Hideo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nakoshi, Hideo filed Critical Nakoshi, Hideo
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Definitions

  • the present invention relates to peptides. More specifically, the present invention relates to a peptide having an insulin production promoting effect, a gastric acid secretion suppressing effect, a growth hormone production promoting effect, a blood pressure lowering effect, a fat accumulation suppressing effect, an allergy suppressing effect, an analgesic effect, and a central nervous system function promoting effect.
  • An object of the present invention is to provide a peptide which is particularly useful as a medicine or food. Disclosure of the invention
  • the inventors of the present invention have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, have found that a peptide having a specific amino acid sequence has excellent physiological activity and is particularly useful as a medicine or a food. Was completed.
  • the present invention relates to a peptide having the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1 in the sequence listing, or substitution or deletion of one or more amino acids in the amino acid sequence, or substitution of one or more amino acids in the amino acid sequence.
  • a peptide having an insulin production promoting effect a peptide comprising the peptide as an active ingredient, an insulin production enhancer comprising these peptides, and an insulin production enhancer comprising the peptide as an active ingredient.
  • the present invention relates to a peptide having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 in the sequence listing, or one or more amino acids in the amino acid sequence are substituted or deleted, or one or more amino acids are substituted in the amino acid sequence.
  • the present invention relates to a peptide having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 3 in the sequence listing, or one or more amino acids in the amino acid sequence are substituted or deleted, or one or more amino acids are substituted in the amino acid sequence.
  • a medicament or a food such as a growth hormone production promoter containing the above-mentioned peptide as an active ingredient.
  • the present invention relates to a peptide having the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12 in the sequence listing, or 1 Or a peptide having an amino acid sequence in which a plurality of amino acids are substituted or deleted, or in which one or more amino acids are inserted or added to the amino acid sequence, and which has a blood pressure lowering effect.
  • Pharmaceuticals or foods such as a peptide containing the peptide as an active ingredient, a blood pressure lowering agent comprising these peptides, and a blood pressure lowering agent containing the peptide as an active ingredient.
  • the present invention relates to a peptide having the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 13, 14, 15, 15, 16, 17 or 18 in the sequence listing, A peptide having an amino acid sequence in which one or more amino acids in the amino acid sequence have been substituted or deleted, or an amino acid sequence in which one or more amino acids have been inserted or added to the amino acid sequence, and Pharmaceuticals or foods such as peptides having an antibacterial effect, peptides containing the peptides as active ingredients, fat accumulation inhibitors composed of these peptides, and fat accumulation inhibitors containing the peptides as active ingredients.
  • the present invention provides a peptide having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 19 in the sequence listing, or a substitution or deletion of one or more amino acids in the amino acid sequence, or A peptide having an amino acid sequence in which one or more amino acids are inserted or added, wherein the peptide has an allergy-suppressing effect; Peptide to the peptide as an active ingredient, a pharmaceutical or a food such as those ⁇ les-saving one inhibitor consisting of peptides, and allele formic one inhibitor comprising the base peptide as an active ingredient.
  • the present invention relates to a peptide having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 20, 21, or 22, or one or more amino acids in the amino acid sequence are substituted or deleted, or the amino acid A peptide having an amino acid sequence in which one or more amino acids are inserted or added to the sequence, the peptide having a blood pressure lowering effect, a peptide containing the peptide as an active ingredient, a blood pressure lowering agent comprising these peptides And a medicine or food, such as a hypotensive agent, containing the above-mentioned peptide as an active ingredient.
  • the present invention provides a peptide having the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 23 or 24, or substitution or deletion of one or more amino acids in the amino acid sequence, or Or a peptide having an amino acid sequence in which a plurality of amino acids are inserted or added, the peptide having an analgesic effect, a peptide containing the peptide as an active ingredient, an analgesic comprising the peptide, and the aforementioned It is a drug or food such as an analgesic containing a peptide as an active ingredient.
  • the present invention relates to a peptide having the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 or 32, or 1 Or a peptide having an amino acid sequence in which a plurality of amino acids are substituted or deleted, or in which one or more amino acids are inserted or added to the amino acid sequence, and which has a central nervous system function promoting effect.
  • Pharmaceuticals or foods such as a peptide, a peptide containing the peptide as an active ingredient, a central nervous system function promoter comprising the peptide, and a central nervous system function promoter containing the peptide as an active ingredient.
  • the peptide according to the first invention of the present invention is a peptide having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1 in the sequence listing. Since the peptide has a function of promoting insulin production, it is useful as an insulin production promoter and is applied to medicines, foods, and the like. For example, the peptide according to the first invention is blended as an active ingredient, and is applied to medicines, foods, etc., such as insulin production promoters. Among these, the insulin production promoter as a medicament can be used for the treatment and prevention of diabetes, and its application as a therapeutic agent for diabetes is also included in the category of the insulin production promoter of the present invention.
  • a peptide having a physiological activity has a small number of amino acid sequences substituted or deleted in the amino acid sequence, or a small number of amino acid sequences inserted or added to the amino acid sequence. It is well known to those skilled in the art that the physiological activity may be maintained. Therefore, one or more amino acids in the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1 are substituted or deleted, or a peptide having an amino acid sequence in which one or more amino acids are inserted or added to the amino acid sequence. Further, peptides having an insulin production promoting effect are also included in the scope of the peptides according to the first invention of the present invention.
  • the amino acid sequence of such a peptide is shown in SEQ ID NO: It is preferred that it has 70% or more, more preferably 90% or more homology with the amino acid sequence represented by 1.
  • the insulin production promoting agent as the medicament according to the first invention is administered orally administered by a parenteral route such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, or rectal administration.
  • a parenteral route such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, or rectal administration.
  • the dosage is determined appropriately based on the condition of the patient, the molecular weight of the active ingredient, and the like.
  • the body weight is preferably 1 kg and the daily dose is preferably about 0.1 mg to 0.1 mg.
  • the weight is preferably about 1 kg and about 0.1 mg to 1 Omg per day.
  • the insulin production promoter comprising the peptide according to the first invention can be appropriately formulated by a conventional method.
  • the insulin production promoter is dissolved in physiological saline in a concentration range of 30 mg / l to 300 mg Z1. Can be used.
  • oral administration it can be added to beverages to form a so-called drink.
  • the peptide according to the second invention of the present invention is a peptide having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 in the sequence listing. Since the peptide has a function of suppressing gastric acid secretion, it is useful as a gastric acid secretion inhibitor and is applied to medicines, foods, and the like.
  • the peptide according to the second invention is blended as an active ingredient and applied to medicines, foods and the like such as gastric acid secretion inhibitors.
  • the gastric acid secretion inhibitor as a medicament can be used for treatment and prevention of gastric ulcer and duodenal ulcer, and the application as a gastrointestinal drug is also included in the scope of the gastric acid secretion inhibitor of the present invention.
  • one or more amino acids in the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 are substituted or deleted, or one or more amino acids are inserted in the amino acid sequence, or Peptides having an added amino acid sequence and having a gastric acid secretion inhibitory effect are also included in the scope of the peptides according to the second invention of the present invention. It is preferable that the amino acid sequence of such a peptide has 70% or more, more preferably 90% or more homology with the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2.
  • the gastric acid secretion inhibitor as a medicament according to the second invention is preferably administered by a parenteral route such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, or rectal administration, or orally.
  • the dosage is determined appropriately based on the condition of the patient, the molecular weight of the active ingredient, and the like.
  • the body weight is preferably 1 kg and the daily dose is preferably about 0.01 mg to 1 mg.
  • the body weight is preferably 1 kg, and about 0.1 to 10 mg per day is preferable.
  • the gastric acid secretion inhibitor comprising the peptide according to the second invention can be appropriately formulated by a conventional method, for example, a concentration of 30 mgZl to 300 mg / l in physiological saline. It is possible to use those dissolved within the range.
  • a so-called drink can be added to a beverage.
  • the peptide according to the third invention of the present invention is a peptide having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 3 in the sequence listing. Since the peptide has a function of promoting the production of growth hormone, it is useful as a growth hormone production promoter and is applied to medicines, foods, and the like.
  • the above-mentioned peptide according to the third aspect of the present invention is blended as an active ingredient and applied to pharmaceuticals such as growth hormone production promoters, foods and the like.
  • the growth hormone production promoter as a medicine can be used for treating dwarfism.
  • amino acids in the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3 are substituted or deleted, or one or more amino acids are inserted into the amino acid sequence or Peptides having an added amino acid sequence and having a growth hormone production promoting effect are also included in the scope of the peptide according to the third invention of the present invention. It is preferable that the amino acid sequence of such a peptide has 70% or more, more preferably 90% or more homology with the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 3.
  • the growth hormone production promoter as a medicament according to the third invention is preferably administered by a parenteral route such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, or rectal administration, or orally. Also, the dose depends on the patient It is appropriately determined based on the condition of the individual, the molecular weight of the active ingredient, etc., but in general, the body weight is preferably 1 kg for parenteral administration and about 0.01 to 1 mg per day, and the weight for oral administration. 1 kg, about 0.1 mg to 10 mg per day is preferable. Further, the growth hormone production promoter comprising the peptide according to the third invention can be appropriately formulated by a conventional method, for example, in a concentration range of 30 mgZl to 300 mgZ1 in physiological saline. A dissolved one can be used. In the case of oral administration, a so-called drink can be added to a beverage.
  • a parenteral route such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, or rectal administration, or orally.
  • the peptide according to the fourth invention of the present invention is a peptide having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12 in the sequence listing. Since the peptide has a function of lowering blood pressure, it is useful as a blood pressure lowering agent, and is applied to medicines, foods, and the like.
  • the above-mentioned peptide according to the fourth aspect of the present invention is blended as an active ingredient, and is applied to medicines, foods and the like such as antihypertensive agents.
  • the antihypertensive agent as a medicament can be used for treatment and prevention of hypertension, and its application as an antihypertensive agent is also included in the category of the antihypertensive agent of the present invention.
  • amino acids in the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12 are substituted.
  • a peptide having an amino acid sequence in which the amino acid sequence is deleted or deleted, or one or more amino acids are inserted or added in the amino acid sequence, and which has a blood pressure lowering effect is also a fourth invention of the present invention.
  • the amino acid sequence of such a peptide has at least 70%, more preferably at least 90%, the amino acid sequence represented by SEQ ID NOs: 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12. Preferably, they have homology.
  • the antihypertensive agent as a medicament according to the fourth aspect of the present invention is preferably administered by a parenteral route such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, rectal administration or oral administration. Dosage may vary depending on patient condition and It is determined as appropriate based on the molecular weight of the active ingredient, etc., but in general, parenteral administration is preferably lkg in body weight, and 0.0 lmg per day or more: about Lmg is preferable. About 0.1 to 10 mg per day is preferred.
  • the antihypertensive agent comprising the peptide according to the fourth aspect of the present invention can be appropriately formulated by a conventional method.
  • a solution obtained by dissolving in a physiological saline solution in a concentration range of 30 mg / l to 300 OmgZl is used.
  • a so-called drink can be added to a beverage.
  • the peptide according to the fifth invention of the present invention is a peptide having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 13, 14, 15, 16, 17 or 18 in the sequence listing. Since the peptide has a function of suppressing fat accumulation (fat accumulation suppressing effect), it is useful as a fat accumulation inhibitor, and is applied to medicines, foods, and the like.
  • the peptide according to the fifth aspect of the present invention is blended as an active ingredient, and is applied to medicines, foods and the like such as fat accumulation inhibitors.
  • the fat accumulation inhibitor as a medicament can be used for the treatment and prevention of hypolipidemia
  • the fat accumulation inhibitor of the present invention can be used as an agent for hyperlipidemia, a therapeutic agent for obesity, and an agent for preventing obesity. It is included in the category of accumulation inhibitors.
  • a peptide having a physiological activity has a small number of amino acid sequences substituted or deleted in the amino acid sequence, or a small number of amino acid sequences inserted or added to the amino acid sequence. It is well known to those skilled in the art that the physiological activity may be maintained. Therefore, one or more amino acids in the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 13, 14, 15, 15, 16, 17 or 18 are substituted or deleted, or one or more amino acids are added to the amino acid sequence.
  • Peptides having an amino acid sequence in which the amino acid is inserted or added and having an effect of suppressing fat accumulation are also included in the scope of the peptide according to the fifth invention of the present invention.
  • the amino acid sequence of such a peptide is at least 70%, more preferably at least 90%, the amino acid sequence represented by SEQ ID NOS: 13, 14, 15, 16, 17 or 18. It is preferable to have the above homology.
  • the fat accumulation inhibitor as a medicament according to the fifth invention is preferably administered by a parenteral route such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, or rectal administration, or orally.
  • the dosage is determined appropriately based on the condition of the patient, the molecular weight of the active ingredient, and the like.
  • the body weight is preferably 1 kg and the daily dose is preferably about 0.01 mg to 1 mg.
  • the body weight is preferably 1 kg and about 0.1 to 10 mg per day.
  • the fat accumulation inhibitor comprising the peptide according to the fifth invention can be appropriately formulated by a conventional method.For example, 30 mg / l to 300 mg / l of physiological saline can be used. Those dissolved in the concentration range can be used.
  • a so-called drink can be added to a beverage.
  • the peptide according to the sixth invention of the present invention is a peptide having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 19 in the sequence listing. Since the peptide has a function of suppressing allergy (allergy suppressing effect), it is useful as an allergy inhibitor and is applied to medicines, foods, and the like.
  • the peptide according to the sixth aspect of the present invention is blended as an active ingredient and applied to medicines, foods and the like such as allergic inhibitors.
  • allergy inhibitors as medicines can be used for the treatment of allergic diseases such as atopic dermatitis, bronchial asthma, allergic rhinitis, etc ..
  • the application of is also included in the category of the allergy suppressant of the present invention.
  • the fat accumulation inhibitor As in the case of the fat accumulation inhibitor, one or more amino acids in the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 19 are substituted or deleted, or one or more amino acids are inserted in the amino acid sequence.
  • a peptide having an added or added amino acid sequence and having an allergy suppressing effect is also included in the scope of the peptide according to the sixth invention of the present invention. It is preferable that the amino acid sequence of such a peptide has 70% or more, more preferably 90% or more homology with the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 19.
  • the allergy inhibitor as a medicament according to the sixth aspect of the present invention is preferably administered by a parenteral route such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, or rectal administration, or orally.
  • the dosage is appropriately determined based on the condition of the patient, the molecular weight of the active ingredient, and the like.
  • the body weight is preferably 1 kg and the daily dose is preferably about 0.1 mg to 0.1 mg.
  • the body weight is preferably about 1 kg, and about 0.1 to 10 mg per day.
  • the allergy inhibitor comprising the peptide according to the sixth invention can be appropriately formulated by a conventional method.For example, a drug dissolved in physiological saline in a concentration range of S OmgZl SOO OmgZl can be used. Can be used. In the case of oral administration, a so-called drink can be added to a beverage.
  • the peptide according to the seventh invention of the present invention is a peptide having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 20, 21 or 22. Since the peptide has a function of lowering blood pressure (blood pressure lowering effect), it is useful as a blood pressure lowering agent, and is applied to medicines, foods and the like.
  • the above-mentioned peptide according to the seventh aspect of the present invention is blended as an active ingredient, and is applied to medicines, foods and the like such as antihypertensive agents.
  • the antihypertensive agent as a medicament can be used for treatment and prevention of hypertension.
  • one or more amino acids in the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 20, 21, or 22 are replaced or deleted, or one or more amino acids are substituted in the amino acid sequence.
  • a peptide having an amino acid sequence in which the amino acid is inserted or added and having a blood pressure lowering effect is also included in the scope of the peptide according to the seventh aspect of the present invention.
  • the amino acid sequence of such a peptide preferably has 70% or more, more preferably 90% or more homology with the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 20, 21 or 22 ⁇ Seventh Invention
  • the antihypertensive agent as a medicament according to the present invention is preferably administered by parenteral route such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, rectal administration or oral administration.
  • the dosage is determined appropriately based on the condition of the patient, the molecular weight of the active ingredient, and the like.
  • the body weight is preferably about lkg, and about 0.01 mg to 1 mg per day, and for oral administration, about 1 kg, about 0.1 to 10 mg per day is preferable.
  • the antihypertensive comprising the peptide according to the seventh aspect of the present invention can be appropriately formulated by a conventional method.
  • the antihypertensive was dissolved in physiological saline in a concentration range of 30 mg / l to 300 mg / l.
  • a so-called drink can be added to a beverage.
  • the peptide according to the eighth invention of the present invention is a peptide having the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 23 or 24. Since the peptide has a function of relieving pain (analgesic effect), it is useful as an analgesic and is applied to medicines, foods and the like.
  • the peptide according to the eighth aspect of the present invention is blended as an active ingredient and applied to medicines such as analgesics, foods and the like.
  • analgesics as medicines can be used for treatment of headache, menstrual pain and the like.
  • one or more amino acids in the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 23 or 24 are substituted or deleted, or one or more amino acids are added to the amino acid sequence.
  • a peptide having an amino acid sequence into which is inserted or added and having an analgesic effect is also included in the scope of the peptide according to the eighth invention of the present invention.
  • the amino acid sequence of such a peptide preferably has 70% or more, more preferably 90% or more homology with the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 23 or 24.
  • the analgesic as a medicament according to the eighth invention is preferably administered by a parenteral route such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, rectal administration, or oral administration.
  • the dosage is appropriately determined based on the condition of the patient, the molecular weight of the active ingredient, and the like.
  • the body weight is preferably 1 kg and the daily dose is preferably about 0.0 to 1 mg.
  • the body weight is preferably 1 kg, 0.1 mg per day;
  • the analgesic comprising the peptide according to the eighth invention can be appropriately formulated by a conventional method.
  • a solution dissolved in water at a concentration range of 30 mg / l to 300 Omg / 1 can be used.
  • a so-called drink can be added to a beverage.
  • the peptide according to the ninth invention of the present invention is a peptide having an amino acid sequence represented by SEQ ID NOS: 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 or 32. Since the peptide has a function of promoting central nervous system function (central nervous system function promoting effect), it is useful as a central nervous system function promoter and is applied to medicines, foods, and the like.
  • the above-mentioned peptide according to the ninth aspect of the present invention is blended as an active ingredient, and is applied to pharmaceuticals such as central nervous system function promoters, foods and the like.
  • central nervous system function promoters can be used to prevent cerebral nerve dysfunction due to cerebral ischemic injury or to improve cerebral nerve dysfunction (recovery treatment), etc.
  • the therapeutic agent for improving cerebral nerve dysfunction and application as a drug for central nervous system are also included in the category of the central nervous system function promoter of the present invention.
  • one or more amino acids in the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 or 32 are the same.
  • Peptides having an amino acid sequence in which one or more amino acids are substituted or deleted, or one or more amino acids are inserted or added to the amino acid sequence, and which have a central nervous system function promoting effect are also included in the present invention. Included in the range of peptides according to the nine inventions.
  • the amino acid sequence of such a peptide is at least 70%, more preferably 90%, the amino acid sequence represented by SEQ ID NOS: 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 or 32. It is preferable to have the above homology.
  • the agent for promoting central nervous system function as a medicament according to the ninth invention is preferably administered by parenteral route such as intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, or rectal administration, or orally. .
  • the dosage is determined as appropriate based on the condition of the patient, the molecular weight of the active ingredient, and the like.In general, for parenteral administration, the body weight is 1 kg, and the dose is 0.01 mg to 1 mg per day. In the case of oral administration, the body weight is preferably 1 kg and about 0.1 mg to 10 mg per day.
  • the central nervous system function promoter comprising the peptide according to the ninth invention can be appropriately formulated by a conventional method. For example, 30 mg / l to 300 mg Z 1 of physiological saline can be used. Those dissolved in the concentration range can be used. In the case of oral administration, a so-called drink can be added to a beverage.
  • the peptide having the amino acid sequence represented by SEQ ID NOS: 1 to 32 in the sequence listing according to the present invention can be easily synthesized by a well-known peptide chemical synthesis method using a commercially available peptide synthesizer.
  • the synthesis method includes a solid phase method and a liquid phase method.
  • the synthesized peptide is purified according to a usual method. Examples of the purification method include ion exchange chromatography, reverse phase liquid chromatography, affinity chromatography and the like.
  • the peptide of the present invention can also be produced by incorporating a gene corresponding to the amino acid sequence of the peptide of the present invention and an expression promoter into Escherichia coli, yeast and the like by using a gene modification technique.
  • the obtained peptide is analyzed and confirmed with a mass spectrometer or a protein sequencer.
  • the present invention will be described specifically with reference to examples.
  • Example 1 Insulin production promoting action
  • the peptide having the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1 was synthesized, purified, and confirmed in the following manner by consignment to CSBIO LTD. (Ca1ifornia, U.S.A.). That is, it is synthesized by the solid phase method, the purity is assayed using reversed-phase liquid chromatography (Vy dac C18 column, trifluoroacetic acid Zacetonitrile solvent system), and the molecular weight of the product is analyzed using a mass spectrometer. It was confirmed.
  • HIT cells which are hamster kidney cells that produce insulin (Manufactured by Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) in RPMI 1640 medium containing 10% fetal bovine serum (source: Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.), and humidified in 5% carbon dioxide gas at 37 nC Nurtured. 1 ⁇ 10 4 wells (we 11) were seeded on a 96-well culture plate by trypsin treatment, and when the culture became confluent, the medium was replaced with a serum-free F12 medium and cultured for 8 hours.
  • the peptide having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1 of the present invention synthesized in (1) was dissolved in serum-free RPMI 1640 medium, and added to we11 while changing the dose of HIT cells. The culture was continued for another 12 hours. After the culture, the effect of the peptide on promoting the production of insulin by the cells was measured by insulin immunoassay, and the effect of promoting the production on the non-treated group was determined. In addition, the calculation of the insulin immunoassay and insulin production promotion rates was specifically performed as follows.
  • the cell culture solution supernatant was added to the anti-insulin antibody-fixed well and reacted with the anti-insulin antibody solution while changing the dose.
  • biotin labeled with the antibody was reacted with streptavidin-conjugated peroxidase, and the color development by peroxidase was measured.
  • Insulin concentration was calculated from a standard curve of insulin.
  • the insulin production promotion rate was as follows when the control group without addition of the peptide was set to 100% and the insulin production promotion rate of the group to which the dose was changed was obtained. Table 1 shows the results.
  • the peptide having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1 of the present invention acts on hamster-derived insulin-producing cells in a manner that promotes insulin production. Therefore, the peptide having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1 of the present invention promotes insulin production, has a function as an insulin production promoter, and is useful as a therapeutic agent for diabetes (insulin production promoter). It can be seen that It can also be seen that it can be used for foods that have an insulin production promoting function.
  • Example 2 Gastric acid secretion inhibitory action
  • the gastric acid secretion inhibitory effect was evaluated by using a rat (Wistar sp.) By combining a peptide having the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 of the present invention synthesized in (1) with gastrin that promotes gastric acid secretion in physiological saline. The dissolved solution was injected subcutaneously and evaluated by measuring gastric acid secretion 10 minutes later. Gastrin was administered to the peptide, and the peptide having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 was administered to give 10 g Zkg. Gastric acid secretion was evaluated by fixing the rat to a fixator, inserting a probe into the stomach through the mouth, collecting gastric juice, and measuring the pH. The results are shown in Table 2 below. The control is a result of a control group to which the peptide was not administered.
  • the peptide having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 of the present invention acts on rats to inhibit gastric acid secretion. Therefore, the peptide of the present invention having the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 suppresses gastric acid secretion, has a function as a gastric acid secretion inhibitor, and is useful as a therapeutic agent for gastric ulcer and duodenal ulcer (gastric acid secretion inhibitor). You can see that there is. It can also be seen that it can be used for foods that have a gastric acid secretion inhibitory function.
  • Example 3 Growth hormone production promoting action
  • Hamster-derived GH3 cells which are pituitary cells that produce growth hormone (obtained from: IFO (Accession No. 5105)), and F12 medium containing 15% fetal bovine serum (obtained from Dainippon Japan) Pharmaceuticals) and cultivated in a 5% CO2 humidified 37 incubator.
  • IFO Accession No. 5105
  • F12 medium containing 15% fetal bovine serum obtained from Dainippon Japan
  • 1 x 10 4 Z wells were seeded on a 96-well culture plate by trypsin treatment and confluent. The medium was replaced with a 15% serum F12 medium when cultivated for 12 hours, and then the peptide having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3 of the present invention synthesized in (1) was replaced with 1%.
  • the dose was changed and added to we11, and the culture was continued for another 3 days.
  • the effect of the peptide on promoting growth hormone production of cells by the growth hormone Imnoassay was examined.
  • the production promoting effect on the untreated group was determined.
  • Growth hormone immunoassay was performed by a standard sandwich ELISA method, in which the cell culture supernatant was added to the anti-growth hormone antibody-fixed well at varying doses and reacted at room temperature for 180 minutes. After washing, a peroxidase-labeled anti-growth hormone antibody was further added, and the mixture was allowed to react at room temperature for 60 minutes. It was measured by degree measurement.
  • Growth hormone concentration was determined based on a standard curve obtained by performing the same sandwich ELISA using a known concentration of growth hormone.
  • the growth hormone production promotion rate was as follows when the control group to which no peptide was added was set to 100%, and the growth hormone production promotion rate of the group to which the dose was changed was calculated. Table 3 shows the results.
  • the peptide having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3 of the present invention is a growth hormone-producing cell for growth hormone-producing cells. It was confirmed that it acts to promote production. Therefore, the peptide of the present invention having the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 3 promotes growth hormone production, has a function as a growth hormone production promoter, and is used as a therapeutic agent for dwarf disease (growth hormone production promotion). It is found to be useful as an agent. Also, it can be seen that it can be used for foods that have a growth hormone production promoting function.
  • Example 4 Blood pressure lowering effect
  • SEQ ID NO: 4 5 6, 7, 8, 9, 10, 10, 11 or 12 of the present invention synthesized in (1) was added.
  • a peptide having the amino acid sequence shown was intraperitoneally administered to give 10 jug Z kg, and physiological saline was similarly administered as a control instead of the above peptide solution.
  • the tail artery blood pressure before and 1 hour after administration was measured using a rat tail artery blood pressure / pulse meter (KN-210, manufactured by Natsume Seisakusho). Table 4 shows the results.
  • Adipocytes that accumulate fat were cultured in a 37 ° C. incubator with 5% carbon dioxide gas humidified using an RPM 1 1640 medium containing 10% fetal bovine serum (source: Dainippon Pharmaceutical). 1 ⁇ 10 4 Z holes (we 11) were seeded on a 96-well culture plate, and when confluent, the medium was replaced with a serum-free F 12 medium and cultured for 8 hours. Thereafter, the peptide having the amino acid sequence shown in SEQ ID NOS: 13 and 14 of the present invention synthesized in (1) was dissolved in serum-free RPMI 11640 medium, and added to wel 1 while changing the dose. The culture was continued for another 24 hours.
  • the fat accumulation of the cells by the peptide was determined by the presence or absence of fat granules, The fat accumulation rate for the group was determined.
  • the fat accumulation rate was determined by counting the number of fat accumulated cells in each group by microscopic observation, and expressed as a percentage of the number of fat accumulated cells in the control group to which the peptide was not added. Table 5 shows the results.
  • Rats (Wistar, male, 6 weeks old) were allowed to freely ingest a high-fat diet, and the amino acid sequence represented by SEQ ID NOS: 15, 16, 16, 17 and 18 of the present invention synthesized in the above (1) was obtained every day. 4 weeks after intraperitoneal administration of peptide having Immediately afterwards, blood was collected and the level of triglyceride (TG) in the blood was measured. Each peptide of the present invention was dissolved in physiological saline and injected into the abdominal cavity at a dose of 10 ag / kg. For the control group, physiological saline was similarly injected intraperitoneally. Table 6 shows the results.
  • the peptide of the present invention having the amino acid sequence represented by SEQ ID NOS: 15, 16, 17, and 18 suppresses fat accumulation, is useful as a fat accumulation inhibitor, and It can be seen that it can be used as a medicament for hyperlipidemia as a medicament, an agent for treating fat accumulation, an agent for treating obesity, an agent for preventing obesity, and a food having an inhibitory function on fat accumulation.
  • SEQ ID NOS: 15, 16, 17, and 18 suppresses fat accumulation
  • the peptide of the present invention having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 19 has a high inhibitory rate of / 3-hexosaminidase release, which is an indicator of histamine release inhibition, and has an allergic inhibitory action ( Function). Therefore, the peptide of the present invention having the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 19 is useful as an allergy inhibitor, and is formulated by mixing the peptide as an active ingredient, as an allergy drug for medicine, a histamine release inhibitor, It can be seen that it can be used for allergy suppressants such as anti-inflammatory agents and foods with allergy suppression function.
  • Example 7 Blood pressure lowering effect
  • a peptide having the amino acid sequence shown in SEQ ID NOS: 20, 21 and 22 of the present invention synthesized in (1) was added to 1 0 zg / kg in the abdominal cavity. Saline was administered. The blood pressure of the tail artery was measured before and 1 hour after administration using a rat tail artery blood pressure / pulse meter (KN-210, manufactured by Natsume Seisakusho). Table 8 shows the results.
  • cerebral ischemia is created by holding the artery for 10 minutes, and the next day, the patient is placed in an eight-way maze to measure the degree of spatial recognition memory. Of the first eight attempts to reach the bait location at each aisle end, the number of correctly reached bait locations is referred to as the ⁇ positive selection number ''. The number of times it reached was defined as the “number of errors” and counted. An increase in the number of positive selections for the control and / or a decrease in the number of errors indicate that the cerebral ischemia has an effect of alleviating the disorder or an early recovery from the disorder. The results are shown in Table 10.
  • SEQ ID NOs: 25, 26, 27, 28, 29, 3 Peptides having the amino acid sequences represented by 0, 31 and 32 are useful as central nervous system function promoters, and are used as prophylactic and therapeutic agents for brain nerve dysfunction as pharmaceuticals by incorporating the peptides as active ingredients. It can be seen that it can be used for central nervous system function promoters such as therapeutic agents for improving cerebral nerve dysfunction, drugs for the central nervous system, cerebral nerve function protectants (drugs), and foods that have the function of promoting central nervous system function.
  • a peptide particularly useful as a medicine or food can be obtained.
  • Peptides having the amino acid sequences represented by SEQ ID NOs: 1 to 32 in the sequence listing of the present invention are particularly useful as insulin production promoters, gastric acid secretion inhibitors, growth hormone production promoters, hypotensive agents, and fat accumulation inhibitors.
  • An allergy inhibitor, an analgesic, a central nervous system function promoter, etc., and a novel amino acid sequence represented by SEQ ID NOS: 1 to 32 in the sequence listing of the present invention, Drugs, foods, etc. can be obtained.

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Description

明 細 書 ぺプチド 技術分野
本発明は、 ペプチドに関する。 さらに詳しくは、 インスリン産生 促進効果、 胃酸分泌抑制効果、 成長ホルモン産生促進効果、 血圧降 下効果、 脂肪蓄積抑制効果、 アレルギー抑制効果、 鎮痛効果、 中枢 神経系機能促進効果を有するぺプチドに関する。 背景技術
従来より、 効能効果が優れ、 副作用が起きる等の欠点がない医薬 品の開発が求められている。 一方、 生体内には数多くの生理活性物 質が存在し、 生体の正常な生命活動の維持に密接に関与しているこ とは周知の事実である。 それらの生体内生理活性物質及び合成生理 活性物質はそれ自身、 新しい医薬、 食品等としての可能性を有する と共に、 新たな医薬、 食品等を開発するための知見を提供するもの でもある。
本発明の目的は、 特に医薬、 食品として有用なペプチドを提供す ることにある。 発明の開示
本願発明者は上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、 特定のアミノ酸配列を有するぺプチドが優れた生理活性を有し、 特 に医薬、 食品として有用であることを見いだし、 本発明を完成する に至った。
すなわち、 本発明は、 配列表の配列番号 1で示されるアミノ酸配 列を有するぺプチド、 或いは該アミノ酸配列中の 1若しくは複数の アミノ酸が置換し若しくは欠失し、 又は該アミノ酸配列に 1若しく は複数のアミノ酸が挿入され若しくは付加されたアミノ酸配列を有 するペプチドであって、インスリン産生促進効果を有するぺプチド、 該ペプチドを有効成分とするペプチド、 これらのペプチドからなる インスリン産生促進剤、 及び前記ペプチドを有効成分として含有す るインスリン産生促進剤のような医薬又は食品である。
また、 本発明は、 配列表の配列番号 2で示されるアミノ酸配列を 有するぺプチド、 或いは該アミノ酸配列中の 1若しくは複数のアミ ノ酸が置換し若しくは欠失し、 又は該アミノ酸配列に 1若しくは複 数のアミノ酸が挿入され若しくは付加されたアミノ酸配列を有する ペプチドであって、 胃酸分泌抑制効果を有するペプチド、 該ぺプチ ドを有効成分とするペプチド、 これらのペプチドからなる胃酸分泌 抑制剤、 及び前記べプチドを有効成分として含有する胃酸分泌抑制 剤のような医薬又は食品である。
また、 本発明は、 配列表の配列番号 3で示されるアミノ酸配列を 有するぺプチド、 或いは該アミノ酸配列中の 1若しくは複数のアミ ノ酸が置換し若しくは欠失し、 又は該アミノ酸配列に 1若しくは複 数のアミノ酸が揷入され若しくは付加されたアミノ酸配列を有する ペプチドであって、 成長ホルモン産生促進効果を有するぺプチド、 該ぺプチドを有効成分とするペプチド、 これらのペプチドからなる 成長ホルモン産生促進剤、 及び前記べプチドを有効成分として含有 する成長ホルモン産生促進剤のような医薬又は食品である。
さらに、 本発明は、 配列表の配列番号 4、 5、 6、 7、 8、 9、 1 0、 1 1又は 1 2で示されるアミノ酸配列を有するぺプチド、 或 いは該アミノ酸配列中の 1若しくは複数のアミノ酸が置換し若しく は欠失し、 又は該アミノ酸配列に 1若しくは複数のアミノ酸が挿入 され若しくは付加されたアミノ酸配列を有するぺプチドであって、 血圧降下効果を有するぺプチド、 該ぺプチドを有効成分とするぺプ チド、 これらのペプチドからなる血圧降下剤、 及び前記ペプチドを 有効成分として含有する血圧降下剤のような医薬又は食品である。
また、 本発明は、 配列表の配列番号 1 3、 1 4、 1 5、 1 6、 1 7又は 1 8で示されるアミノ酸配列を有するペプチド、 或いは該ァ ミノ酸配列中の 1若しくは複数のアミノ酸が置換し若しくは欠失し. 又は該アミノ酸配列に 1若しくは複数のアミノ酸が挿入され若しく は付加されたアミノ酸配列を有するぺプチドであって、 脂肪蓄積抑 制効果を有するぺプチド、 該ぺプチドを有効成分とするぺプチド、 これらのペプチドからなる脂肪蓄積抑制剤、 及び前記ペプチドを有 効成分として含有する脂肪蓄積抑制剤のような医薬又は食品である ( また、 本発明は、 配列表の配列番号 1 9で示されるアミノ酸配列 を有するぺプチド、 或いは該アミノ酸配列中の 1若しくは複数のァ ミノ酸が置換し若しくは欠失し、 又は該アミノ酸配列に 1若しくは 複数のアミノ酸が揷入され若しくは付加されたアミノ酸配列を有す るペプチドであって、 アレルギー抑制効果を有するペプチド、 該ぺ プチドを有効成分とするぺプチド、 これらのペプチドからなるァレ ルギ一抑制剤、 及び前記べプチドを有効成分として含有するアレル ギ一抑制剤のような医薬又は食品である。
また、 本発明は、 配列番号 2 0、 2 1又は 2 2で示されるァミノ 酸配列を有するぺプチド、 或いは該アミノ酸配列中の 1若しくは複 数のアミノ酸が置換し若しくは欠失し、 又は該アミノ酸配列に 1若 しくは複数のアミノ酸が挿入され若しくは付加されたアミノ酸配列 を有するペプチドであって、 血圧降下効果を有するペプチド、 該ぺ プチドを有効成分とするペプチド、 これらのペプチドからなる血圧 降下剤、 及び前記べプチドを有効成分として含有する血圧降下剤の ような医薬又は食品である。
また、 本発明は、 配列番号 2 3又は 2 4で示されるアミノ酸配列 を有するぺプチド、 或いは該アミノ酸配列中の 1若しくは複数のァ ミノ酸が置換し若しくは欠失し、 又は該アミノ酸配列に 1若しくは 複数のアミノ酸が挿入され若しくは付加されたアミノ酸配列を有す るペプチドであって、 縝痛効果を有するペプチド、 該ペプチドを有 効成分とするペプチド、 これらのペプチドからなる鎮痛剤、 及び前 記べプチドを有効成分として含有する鎮痛剤のような医薬又は食品 である。 さらに、 本発明は、 配列番号 2 5、 2 6、 2 7、 2 8、 2 9、 3 0、 3 1又は 3 2で示されるアミノ酸配列を有するぺプチド、 或い は該アミノ酸配列中の 1若しくは複数のアミノ酸が置換し若しくは 欠失し、 又は該アミノ酸配列に 1若しくは複数のアミノ酸が挿入さ れ若しくは付加されたアミノ酸配列を有するぺプチドであって、 中 枢神経系機能促進効果を有するぺプチド、 該ぺプチドを有効成分と するペプチド、 これらのぺプチドからなる中枢神経系機能促進剤、 及び前記べプチドを有効成分として含有する中枢神経系機能促進剤 のような医薬又は食品である。 発明を実施するための最良の形態
本発明の第 1の発明に係るぺプチドは、 配列表の配列番号 1で示 されるアミノ酸配列を有するペプチドである。 該ペプチドは、 イン スリンの産生を促進する機能を有するのでィンスリン産生促進剤と して有用であり、 医薬、 食品等に応用される。 例えば、 本第 1の発 明に係る前記べプチドを有効成分として配合してィンスリン産生促 進剤等の医薬、 食品等に応用される。 これらのうちの医薬としての ィンスリン産生促進剤は、 糖尿病の治療及び予防に用いることがで き、 糖尿病治療薬としての応用も本発明のインスリン産生促進剤の 範ちゆうに含まれる。
なお、 一般に、 生理活性を有するペプチドが、 そのアミノ酸配列 のうち少数のアミノ酸配列が置換し若しくは欠失し、 又は該ァミノ 酸配列に少数のアミノ酸配列が挿入され若しくは付加された場合で あっても、 その生理活性を維持する場合があることは当業者に広く 知られているところである。 従って、 配列番号 1に示されるァミノ 酸配列中の 1若しくは複数のアミノ酸が置換し若しくは欠失し、 又 は該アミノ酸配列に 1若しくは複数のアミノ酸が挿入され若しくは 付加されたアミノ酸配列を有するぺプチドであってインスリン産生 促進効果を有するぺプチドも本発明の第 1の発明に係るぺプチドの 範囲に含まれる。 このようなペプチドのアミノ酸配列は、 配列番号 1で示すアミノ酸配列と 7 0 %以上、 さらに好ましくは 9 0 %以上 の相同性を有していることが好ましい。
前記第 1の発明に係る医薬としてのィンスリン産生促進剤は、 静 脈注射、 皮下注射、 筋肉内注射、 経直腸投与等の非経口の経路で投 与するか又は経口投与することが好ましい。 また、 投与量は、 患者 の状態や有効成分の分子量等に基づき適宜決定されるが、 通常、 非 経口投与の場合には体重 1 k g、 1 日当たり 0. O l mg〜： L mg 程度が好ましく、 経口投与の場合には体重 1 k g、 1 日当たり 0. 1 mg〜 1 Omg程度が好ましい。 また、 前記第 1の発明に係るぺ プチドからなるインスリン産生促進剤は、 常法により適宜製剤する ことができ、 例えば、 生理食塩水に 3 0mg/ l〜 3 0 0 0mgZ 1 の濃度範囲で溶解したものを用いることができる。 また、 経口投 与の場合には、 飲料に添加していわゆるドリンク剤とすることもで きる。
本発明の第 2の発明に係るペプチドは、 配列表の配列番号 2で示 されるアミノ酸配列を有するペプチドである。 該ペプチドは、 胃酸 の分泌を抑制する機能を有するので胃酸分泌抑制剤として有用であ り、 医薬、 食品等に応用される。 例えば、 本第 2の発明に係る前記 ぺプチドを有効成分として配合して胃酸分泌抑制剤等の医薬、 食品 等に応用される。 これらのうちの医薬としての胃酸分泌抑制剤は、 胃潰瘍及び十二指腸潰瘍の治療及び予防に用いることができ、 胃腸 薬としての応用も本発明の胃酸分泌抑制剤の範ちゆうに含まれる。 なお、 インスリン産生促進剤の場合と同様、 配列番号 2に示され るアミノ酸配列中の 1若しくは複数のアミノ酸が置換し若しくは欠 失し、 又は該アミノ酸配列に 1若しくは複数のアミノ酸が揷入され 若しくは付加されたアミノ酸配列を有するぺプチドであって胃酸分 泌抑制効果を有するぺプチドも本発明の第 2の発明に係るぺプチド の範囲に含まれる。 このようなペプチドのアミノ酸配列は、 配列番 号 2で示すアミノ酸配列と 7 0 %以上、 さらに好ましくは 9 0 %以 上の相同性を有していることが好ましい。 前記第 2の発明に係る医薬としての胃酸分泌抑制剤は、静脈注射、 皮下注射、 筋肉内注射、 経直腸投与等の非経口の経路で投与するか 又は経口投与することが好ましい。 また、 投与量は、 患者の状態や 有効成分の分子量等に基づき適宜決定されるが、 通常、 非経口投与 の場合には体重 l k g、 1 日当たり 0. 0 1 mg〜 l mg程度が好 ましく、 経口投与の場合には体重 1 k g、 1 日当たり 0. l mg〜 1 0 mg程度が好ましい。 また、 前記第 2の発明に係るペプチドか らなる胃酸分泌抑制剤は、 常法により適宜製剤することができ、 例 えば、 生理食塩水に 3 0 mgZ l 〜 3 0 0 0 mg/ l の濃度範囲で 溶解したものを用いることができる。 また、 経口投与の場合には、 飲料に添加していわゆるドリンク剤とすることもできる。
本発明の第 3の発明に係るぺプチドは、 配列表の配列番号 3で示 されるアミノ酸配列を有するペプチドである。 該ペプチドは、 成長 ホルモンの産生を促進する機能を有するので成長ホルモン産生促進 剤として有用であり、 医薬、 食品等に応用される。 例えば、 本第 3 の発明に係る前記べプチドを有効成分として配合して成長ホルモン 産生促進剤等の医薬、 食品等に応用される。 これらのうちの医薬と しての成長ホルモン産生促進剤は、 小人症の治療に用いることがで きる。
なお、 インスリン産生促進剤の場合と同様、 配列番号 3に示され るアミノ酸配列中の 1若しくは複数のァミノ酸が置換し若しくは欠 失し、 又は該アミノ酸配列に 1若しくは複数のアミノ酸が挿入され 若しくは付加されたアミノ酸配列を有するぺプチドであって成長ホ ルモン産生促進効果を有するぺプチドも本発明の第 3の発明に係る ペプチドの範囲に含まれる。このようなペプチドのアミノ酸配列は、 配列番号 3で示すアミノ酸配列と 7 0 %以上、 さらに好ましくは 9 0 %以上の相同性を有していることが好ましい。
前記第 3の発明に係る医薬としての成長ホルモン産生促進剤は、 静脈注射、 皮下注射、 筋肉内注射、 経直腸投与等の非経口の経路で 投与するか又は経口投与することが好ましい。 また、 投与量は、 患 者の状態や有効成分の分子量等に基づき適宜決定されるが、 通常、 非経口投与の場合には体重 1 k g、 1 日当たり 0. 0 1 mg〜 l m g程度が好ましく、経口投与の場合には体重 1 k g、 1 日当たり 0. l mg〜 l Omg程度が好ましい。 また、 前記第 3の発明に係るぺ プチドからなる成長ホルモン産生促進剤は、 常法により適宜製剤す ることができ、 例えば、 生理食塩水に 30mgZ l〜 3 0 0 0mg Z 1の濃度範囲で溶解したものを用いることができる。 また、 経口 投与の場合には、 飲料に添加していわゆるドリンク剤とすることも できる。
本発明の第 4の発明に係るぺプチドは、配列表の配列番号 4、 5、 6、 7、 8、 9、 1 0、 1 1又は 1 2で示されるアミノ酸配列を有 するペプチドである。 該ペプチドは、 血圧を降下させる機能を有す るので血圧降下剤として有用であり、 医薬、 食品等に応用される。 例えば、 本第 4の発明に係る前記べプチドを有効成分として配合し て血圧降下剤等の医薬、 食品等に応用される。 これらのうちの医薬 としての血圧降下剤は、 高血圧症の治療及び予防に用いることがで き、 高血圧症治療薬としての応用も本発明の血圧降下剤の範ちゆう に含まれる。
なお、 インスリン産生促進剤の場合と同様、配列番号 4、 5、 6、 7、 8、 9、 1 0、 1 1又は 1 2に示されるアミノ酸配列中の 1若 しくは複数のアミノ酸が置換し若しくは欠失し、 又は該アミノ酸配 列に 1若しくは複数のアミノ酸が揷入され若しくは付加されたアミ ノ酸配列を有するぺプチドであって血圧降下効果を有するぺプチド も本発明の第 4の発明に係るぺプチドの範囲に含まれる。 このよう なペプチドのアミノ酸配列は、 配列番号 4、 5、 6、 7、 8、 9、 1 0、 1 1又は 1 2で示すアミノ酸配列と 7 0 %以上、 さらに好ま しくは 9 0 %以上の相同性を有していることが好ましい。
前記第 4の発明に係る医薬としての血圧降下剤は、 静脈注射、 皮 下注射、 筋肉内注射、 経直腸投与等の非経口の経路で投与するか又 は経口投与することが好ましい。 また、 投与量は、 患者の状態や有 効成分の分子量等に基づき適宜決定されるが、 通常、 非経口投与の 場合には体重 l k g、 1日当たり 0. 0 lmg〜： Lmg程度が好ま しく、 経口投与の場合には体重 1 k g、 1日当たり 0. lmg〜 l Omg程度が好ましい。 また、 前記第 4の発明に係るペプチドから なる血圧降下剤は、 常法により適宜製剤することができ、 例えば、 生理食塩水に 30mg/ l〜30 0 OmgZ lの濃度範囲で溶解し たものを用いることができる。 また、 経口投与の場合には、 飲料に 添加していわゆるドリンク剤とすることもできる。
本発明の第 5の発明に係るぺプチドは、 配列表の配列番号 1 3、 14、 1 5、 1 6、 1 7又は 1 8で示されるアミノ酸配列を有する ペプチドである。 該ペプチドは、 脂肪の蓄積を抑制する機能 （脂肪 蓄積抑制効果） を有するので脂肪蓄積抑制剤として有用であり、 医 薬、 食品等に応用される。 例えば、 本第 5の発明に係る前記べプチ ドを有効成分として配合して脂肪蓄積抑制剤等の医薬、 食品等に応 用される。 これらのうちの医薬としての脂肪蓄積抑制剤は、 髙脂血 症の治療及び予防等に用いることができ、 高脂血症用剤、 肥満治療 剤、 肥満予防剤としての応用も本発明の脂肪蓄積抑制剤の範ちゆう に含まれる。
なお、 一般に、 生理活性を有するペプチドが、 そのアミノ酸配列 のうち少数のアミノ酸配列が置換し若しくは欠失し、 又は該ァミノ 酸配列に少数のアミノ酸配列が挿入され若しくは付加された場合で あっても、 その生理活性を維持する場合があることは当業者に広く 知られているところである。 従って、 配列番号 1 3、 14、 1 5、 1 6、 1 7又は 1 8に示されるアミノ酸配列中の 1若しくは複数の アミノ酸が置換し若しくは欠失し、 又は該アミノ酸配列に 1若しく は複数のアミノ酸が挿入され若しくは付加されたアミノ酸配列を有 するぺプチドであって脂肪蓄積抑制効果を有するぺプチドも本発明 の第 5の発明に係るペプチドの範囲に含まれる。 このようなべプチ ドのアミノ酸配列は、 配列番号 1 3、 14、 1 5、 1 6、 1 7又は 1 8で示すアミノ酸配列と 70 %以上、 さらに好ましくは 90 %以 上の相同性を有していることが好ましい。
前記第 5の発明に係る医薬としての脂肪蓄積抑制剤は、静脈注射、 皮下注射、 筋肉内注射、 経直腸投与等の非経口の経路で投与するか 又は経口投与することが好ましい。 また、 投与量は、 患者の状態や 有効成分の分子量等に基づき適宜決定されるが、 通常、 非経口投与 の場合には体重 l k g、 1 日当たり 0 . 0 1 m g〜l m g程度が好 ましく、 経口投与の場合には体重 1 k g、 1 日当たり 0 . l m g〜 1 0 m g程度が好ましい。 また、 前記第 5の発明に係るペプチドか らなる脂肪蓄積抑制剤は、 常法により適宜製剤化することができ、 例えば、 生理食塩水に 3 0 m g / 1〜 3 0 0 0 m g / 1の濃度範囲 で溶解したものを用いることができる。また、経口投与の場合には、 飲料に添加していわゆるドリンク剤とすることもできる。
本発明の第 6の発明に係るぺプチドは、 配列表の配列番号 1 9で 示されるアミノ酸配列を有するペプチドである。 該ペプチドは、 ァ レルギ一を抑制する機能 (アレルギー抑制効果) を有するのでァレ ルギー抑制剤として有用であり、 医薬、 食品等に応用される。 例え ば、 本第 6の発明に係る前記べプチドを有効成分として配合してァ レルギ一抑制剤等の医薬、 食品等に応用される。 これらのうちの医 薬としてのアレルギー抑制剤は、 アトピー性皮膚炎、 気管支喘息、 アレルギー性鼻炎等のアレルギー疾患の治療等に供することができ. アレルギー用薬、 ヒスタミン放出抑制剤、 抗炎症剤としての応用も 本発明のアレルギー抑制剤の範ちゆうに含まれる。
なお、 前記脂肪蓄積抑制剤の場合と同様、 配列番号 1 9に示され るアミノ酸配列中の 1若しくは複数のアミノ酸が置換し若しくは欠 失し、 又は該アミノ酸配列に 1若しくは複数のアミノ酸が揷入され 若しくは付加されたアミノ酸配列を有するぺプチドであってアレル ギー抑制効果を有するぺプチドも本発明の第 6の発明に係るぺプチ ドの範囲に含まれる。 このようなペプチドのアミノ酸配列は、 配列 番号 1 9で示すアミノ酸配列と 7 0 %以上、 さらに好ましくは 9 0 %以上の相同性を有していることが好ましい。 前記第 6の発明に係る医薬としてのアレルギー抑制剤は、 静脈注 射、 皮下注射、 筋肉内注射、 経直腸投与等の非経口の経路で投与す るか又は経口投与することが好ましい。 また、 投与量は、 患者の状 態や有効成分の分子量等に基づき適宜決定されるが、 通常、 非経口 投与の場合には体重 1 k g、 1日当たり 0. O lmg〜： Lmg程度 が好ましく、 経口投与の場合には体重 1 k g、 1日当たり 0. lm g〜 1 Omg程度が好ましい。 また、 前記第 6の発明に係るぺプチ ドからなるアレルギー抑制剤は、 常法により適宜製剤化することが でき、 例えば、 生理食塩水に S OmgZ l S O O OmgZ lの濃 度範囲で溶解したものを用いることができる。 また、 経口投与の場 合には、 飲料に添加していわゆるドリンク剤とすることもできる。 本発明の第 7の発明に係るペプチドは、 配列番号 20、 2 1又は 22で示されるアミノ酸配列を有するぺプチドである。 該ぺプチド は、 血圧を降下させる機能 （血圧降下効果） を有するので血圧降下 剤として有用であり、 医薬、 食品等に応用される。 例えば、 本第 7 の発明に係る前記べプチドを有効成分として配合して血圧降下剤等 の医薬、 食品等に応用される。 これらのうちの医薬としての血圧降 下剤は、 高血圧症の治療及び予防等に用いることができる。
なお、 前記脂肪蓄積抑制剤の場合と同様、 配列番号 20、 2 1又 は 22に示されるアミノ酸配列中の 1若しくは複数のアミノ酸が置 換し若しくは欠失し、 又は該アミノ酸配列に 1若しくは複数のアミ ノ酸が挿入され若しくは付加されたアミノ酸配列を有するぺプチド であって血圧降下効果を有するぺプチドも本発明の第 7の発明に係 るべプチドの範囲に含まれる。 このようなぺプチドのアミノ酸配列 は、配列番号 20、 2 1又は 22で示すアミノ酸配列と 70 %以上、 さらに好ましくは 90 %以上の相同性を有していることが好ましい < 前記第 7の発明に係る医薬としての血圧降下剤は、 静脈注射、 皮 下注射、 筋肉内注射、 経直腸投与等の非経口の経路で投与するか又 は経口投与することが好ましい。 また、 投与量は、 患者の状態や有 効成分の分子量等に基づき適宜決定されるが、 通常、 非経口投与の 場合には体重 l k g、 1 日当たり 0. 0 l mg〜 1 mg程度が好ま しく、 経口投与の場合には体重 1 k g、 1 日当たり 0. l mg〜 l Omg程度が好ましい。 また、 前記第 7の発明に係るペプチドから なる血圧降下剤は、常法により適宜製剤化することができ、例えば、 生理食塩水に 3 0mg/ l〜30 0 0mgZ lの濃度範囲で溶解し たものを用いることができる。 また、 経口投与の場合には、 飲料に 添加していわゆるドリンク剤とすることもできる。
本発明の第 8の発明に係るぺプチドは、 配列番号 2 3又は 24で 示されるアミノ酸配列を有するペプチドである。 該ペプチドは、 痛 みを鎮める機能（鎮痛効果）を有するので鎮痛剤として有用であり、 医薬、 食品等に応用される。 例えば、 本第 8の発明に係る前記ぺプ チドを有効成分として配合して鎮痛剤等の医薬、 食品等に応用され る。 これらのうちの医薬としての鎮痛剤は、 頭痛 ·生理痛等の治療 等に用いることができる。
なお、 前記脂肪蓄積抑制剤の場合と同様、 配列番号 2 3又は 24 に示されるアミノ酸配列中の 1若しくは複数のアミノ酸が置換し若 しくは欠失し、 又は該アミノ酸配列に 1若しくは複数のアミノ酸が 挿入され若しくは付加されたアミノ酸配列を有するぺプチドであつ て鎮痛効果を有するぺプチドも本発明の第 8の発明に係るぺプチド の範囲に含まれる。 このようなペプチドのアミノ酸配列は、 配列番 号 2 3又は 24で示すアミノ酸配列と 7 0 %以上、 さらに好ましく は 9 0 %以上の相同性を有していることが好ましい。
前記第 8の発明に係る医薬としての鎮痛剤は、 静脈注射、 皮下注 射、 筋肉内注射、 経直腸投与等の非経口の経路で投与するか又は経 口投与することが好ましい。 また、 投与量は、 患者の状態や有効成 分の分子量等に基づき適宜決定されるが、 通常、 非経口投与の場合 には体重 1 k g、 1 日当たり 0.0 l mg〜 l mg程度が好ましく、 経口投与の場合には体重 1 k g、 1 日当たり 0. l mg〜； L Omg 程度が好ましい。 また、 前記第 8の発明に係るペプチドからなる鎮 痛剤は、 常法により適宜製剤化することができ、 例えば、 生理食塩 水に 3 0mg/ l〜 3 0 0 Omg/ 1 の濃度範囲で溶解したものを 用いることができる。 また、 経口投与の場合には、 飲料に添加して いわゆるドリンク剤とすることもできる。
本発明の第 9の発明に係るペプチドは、 配列番号 2 5、 2 6、 2 7、 2 8、 2 9、 3 0、 3 1又は 3 2で示されるアミノ酸配列を有 するペプチドである。 該ペプチドは、 中枢神経系機能を促進する機 能 （中枢神経系機能促進効果） を有するので中枢神経系機能促進剤 として有用であり、 医薬、 食品等に応用される。 例えば、 本第 9の 発明に係る前記べプチドを有効成分として配合して中枢神経系機能 促進剤等の医薬、 食品等に応用される。 これらのうちの医薬として の中枢神経系機能促進剤は、 脳虚血障害による脳神経機能障害の予 防又は脳神経機能障害の改善 （回復治療） 等に用いることができ、 脳神経機能障害予防治療薬、 脳神経機能障害改善治療薬、 中枢神経 系用薬としての応用も本発明の中枢神経系機能促進剤の範ちゆうに 含まれる。
なお、 前記脂肪蓄積抑制剤の場合と同様、 配列番号 2 5、 2 6、 2 7、 2 8、 2 9、 3 0、 3 1又は 3 2に示されるアミノ酸配列中 の 1若しくは複数のアミノ酸が置換し若しくは欠失し、 又は該アミ ノ酸配列に 1若しくは複数のアミノ酸が挿入され若しくは付加され たアミノ酸配列を有するぺプチドであって中枢神経系機能促進効果 を有するぺプチドも本発明の第 9の発明に係るぺプチドの範囲に含 まれる。 このようなペプチドのアミノ酸配列は、 配列番号 2 5、 2 6、 2 7、 2 8、 2 9、 3 0、 3 1又は 3 2で示すアミノ酸配列と 7 0 %以上、 さらに好ましくは 9 0 %以上の相同性を有しているこ とが好ましい。
前記第 9の発明に係る医薬としての中枢神経系機能促進剤は、 静 脈注射、 皮下注射、 筋肉内注射、 経直腸投与等の非経口の経路で投 与するか又は経口投与することが好ましい。 また、 投与量は、 患者 の状態や有効成分の分子量等に基づき適宜決定されるが、 通常、 非 経口投与の場合には体重 1 k g、 1 日当たり 0. 0 1 mg〜 l mg 程度が好ましく、 経口投与の場合には体重 1 k g、 1 日当たり 0. 1 mg〜 1 0 mg程度が好ましい。 また、 前記第 9の発明に係るぺ プチドからなる中枢神経系機能促進剤は、 常法により適宜製剤化す ることができ、 例えば、 生理食塩水に 3 0mg/ l〜 3 0 0 0mg Z 1 の濃度範囲で溶解したものを用いることができる。 また、 経口 投与の場合には、 飲料に添加していわゆるドリンク剤とすることも できる。
本発明に係る配列表の配列番号 1〜 3 2で示されるアミノ酸配列 を有するペプチドは、 市販のペプチド合成機を用いて、 周知のぺプ チド化学合成法で容易に合成することができる。 合成法としては、 固相法または液相法がある。 合成されたべプチドは通常の方法に従 い精製される。 精製方法としては、 例えば、 イオン交換クロマトグ ラフィー、 逆相液体クロマトグラフィー、 ァフィ二ティ一クロマト グラフィ一等が挙げられる。 また、 本発明のペプチドは、 遺伝子改 変技術を用いて、 本発明によるべプチドのアミノ酸配列に対応する 遺伝子及び発現プロモータ一を大腸菌、 酵母等に組み込み、 製造す ることもできる。 得られたぺプチドは質量分析器あるいはプロティ ンシーケンサ一等で分析、 確認される。 以下実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
実施例 1 インスリン産生促進作用
( 1 ) ぺプチドの合成
配列番号 1に示されるアミノ酸配列を有するぺプチドを、 C S B I O LTD. ( C a 1 i f o r n i a, U. S . A.) への委託によ り、 以下の要領で合成、 精製及び確認を行った。 すなわち、 固相法 にて合成し、 逆相液体クロマトグラフィ一 （Vy d a c社製 C 1 8 カラム、 トリフルォロ酢酸 Zァセトニトリル溶媒系） を用いて純度 を検定、 また、 質量分析器にて生成物の分子量を確認した。
(2) インスリン産生細胞のィンスリン産生促進
インスリンを産生するハムスター塍臓細胞である H I T細胞 （入 手先 ： 大日本製薬） を 1 0 %牛胎児血清を含む R P M I 1 6 4 0培 地 （入手先 ： 大日本製薬） にて培養し、 5 %炭酸ガス加湿 3 7 nC恒 温器内にて育成した。 トリプシン処理により 9 6穴培養プレートに 1 X 1 0 4個 穴 （w e 1 1 ) 蒔種し、 コンフルーェントになったと ころで培地を無血清 F 1 2培地に交換し、 8時間培養した。その後、 ( 1 ) で合成した本発明の配列番号 1に示されるアミノ酸配列を有 するぺプチドを無血清 R P M I 1 6 4 0培地に溶解し、 H I T細胞 に用量変化をさせながら w e 1 1 に加えてさらに 1 2時間培養を継 続した。 培養後、 前記ペプチドによる細胞のインスリン産生促進効 果をインスリンのィムノアッセィにより測定し、 非処理群に対する 産生促進効果を求めた。 なお、 インスリンのィムノアッセィ及びィ ンスリン産生促進率の算出は具体的には次のように行った。 シバヤ ギ （株） より市販されているインスリン測定キッ トの手順に従い、 細胞培養液上清を用量変化させながら抗ィンスリン抗体が固定され たゥエルに加え抗インスリン抗体溶液と反応させた。 検出は、 抗体 に標識されたピオチンをストレプトァビジン結合ペルォキシダーゼ と反応させ、 ペルォキシダ一ゼによる発色を測定した。 インスリン 濃度は、 インスリンの標準曲線から算出した。 インスリン産生促進 率は前記ペプチドを加えない対照群を 1 0 0 %とし用量を変化させ て加えた群のィンスリン産生促進率を求めると次のようになった。 結果を表 1に示す。
(表 1 )
ペプチド添加量 g/well) ィンスリン産生促進率 （％)
0
0. 01 1 01 . 9
0. 1
1 1 36. 7
10 141 . 3 表 1から明らかなように、 本発明の配列番号 1に示されるァミノ 酸配列を有するぺプチドは、 ハムスター由来インスリン産生細胞に 対しィンスリン産生促進的に作用することが確認された。 したがつ て、 本発明の配列番号 1に示されるアミノ酸配列を有するぺプチド はィンスリンの産生を促進し、 インスリン産生促進剤としての機能 を有し、 糖尿病治療薬 （インスリン産生促進剤） として有用である ことが分かる。 また、 インスリン産生促進機能を有する食品に活用 できることが分かる。 実施例 2 胃酸分泌抑制作用
( 1 ) ぺプチドの合成
実施例 1 と同様にして、 配列番号 2に示されるアミノ酸配列を有 するペプチドを合成、 精製及び確認を行った。
( 2 ) ラッ 卜における胃酸分泌抑制
胃酸分泌抑制効果は、 ラッ ト （ウィスター種） を用い、 （ 1 ) で合 成した本発明の配列番号 2に示されるアミノ酸配列を有するぺプチ ドと胃酸分泌を促進するガストリンを生理食塩水に溶解した溶液を 皮下注射し、 1 0分後の胃酸分泌を測定することで評価した。 ガス トリンは になるよう、 配列番号 2に示されるアミノ酸 配列を有するペプチドは 1 0 g Z k gとなるよう投与した。 胃酸 分泌は、 ラッ トを固定器に固定し口よりゾンデを胃に入れ胃液を採 取し、その p Hを測定することで評価した。結果を下記表 2に示す。 なお、 コントロールは、 前記ペプチドを投与しなかった対照群につ いての結果である。
(表 2 )
採取した胃液の p H
コントロール 3 . 2
投与群 4 . 7 表 2から明らかなように、 本発明の配列番号 2に示されるァミノ 酸配列を有するぺプチドは、 ラッ卜に対し胃酸分泌抑制的に作用す ることが確認された。 したがって、 本発明の配列番号 2に示される アミノ酸配列を有するぺプチドは胃酸分泌を抑制し、 胃酸分泌抑制 剤としての機能を有し、 胃潰瘍及び十二指腸潰瘍治療薬 （胃酸分泌 抑制剤） として有用であることが分かる。 また、 胃酸分泌抑制機能 を有する食品に活用できることが分かる。 実施例 3 成長ホルモン産生促進作用
( 1 ) ぺプチドの合成
実施例 1 と同様にして、 配列番号 3に示されるアミノ酸配列を有 するペプチドを合成、 精製及び確認を行った。
( 2 ) 成長ホルモン産生細胞の成長ホルモン産生促進
成長ホルモンを産生する脳下垂体細胞であるハムスター由来 G H 3細胞 （入手先： I F O (受託番号 5 0 1 0 5 ) を 1 5 %牛胎児血 清を含む F 1 2培地 （入手先 ：大日本製薬） にて培養し、 5 %炭酸 ガス加湿 3 7 恒温器内にて育成した。 トリプシン処理により 9 6 穴培養プレートに 1 X 1 0 4個 Z穴 （w e l l ) 蒔種し、 コンフルー ェン卜になったところで培地を 1 5 %血清 F 1 2培地に交換し、 1 2時間培養した。その後、 （ 1 ) で合成した本発明の配列番号 3に示 されるアミノ酸配列を有するぺプチドを 1 5 %血清 F 1 2培地に溶 解し、 用量変化をさせながら w e 1 1 に加えてさらに 3日間培養を 継続した。 培養後、 前記ペプチドによる細胞の成長ホルモン産生促 進効果を成長ホルモンのィムノアッセィにより測定し、 非処理群に 対する産生促進効果を求めた。 なお、 成長ホルモンのィムノアッセ ィは、常法であるサンドイッチ E L I S Aにより行った。すなわち、 抗成長ホルモン抗体が固定されたゥエルに、 細胞培養液上清を用量 変化させながら加え、 室温で 1 8 0分間反応させ、 洗浄後、 さらに ペルォキシダーゼ標識した抗成長ホルモン抗体を加え、 室温で 6 0 分間反応させた。 洗浄後、 ペルォキシダーゼによる発色反応を吸光 度測定により測定した。 成長ホルモン濃度は、 既知濃度の成長ホル モンを用いて同じサンドイッチ E L I S Aを行って得られた標準曲 線に基づき求めた。 成長ホルモン産生促進率は、 ペプチドを加えな い対照群を 1 0 0 %とし、 用量を変化させて加えた群の成長ホルモ ン産生促進率を求めると次のようになった。 結果を表 3に示す。
(表 3 )
Figure imgf000019_0001
表 3中、
( * 1 ) 配列番号 3に示されるアミノ酸配列を有するペプチド 表 3から明らかなように、 本発明の配列番号 3に示されるァミノ 酸配列を有するぺプチドは、 成長ホルモン産生細胞に対し成長ホル モン産生促進的に作用することが確認された。 したがって、 本発明 の配列番号 3に示されるアミノ酸配列を有するぺプチドは成長ホル モン産生を促進し、 成長ホルモン産生促進剤としての機能を有し、 小人病等の治療薬 （成長ホルモン産生促進剤） として有用であるこ とが分かる。 また、 成長ホルモン産生促進機能を有する食品に活用 できることが分かる。 実施例 4 血圧降下作用
( 1 ) ぺプチドの合成
実施例 1と同様にして、 配列番号 4、 5、 6、 7、 8、 9、 1 0、 1 1又は 1 2に示されるアミノ酸配列を有するぺプチドを合成、 精 製及び確認を行った。
( 2) ラッ トにおける血圧降下作用
1 0週齢の自然発症高血圧モデルラッ ト （S HR、 雄） に、 （ 1 ) で合成した本発明の配列番号 4、 5、 6、 7、 8、 9、 1 0、 1 1 又は 1 2に示されるアミノ酸配列を有するぺプチドを、 1 0 ju g Z k gとなるように腹腔に投与し、 またコントロールとして同様に前 記べプチド溶液の代わりに生理食塩水を投与した。 ラット尾動脈血 圧 ·脈拍測定装置 （KN— 2 1 0型、 夏目製作所製） を用いて投与 前及び 1時間後の尾動脈血圧を測定した。 結果を表 4に示す。
(表 4)
Figure imgf000020_0001
表 4中、
(* 1 ) 配列番号 4に示されるアミノ酸配列を有するペプチド (* 2 ) 配列番号 5に示されるアミノ酸配列を有するペプチド (* 3) 配列番号 6に示されるアミノ酸配列を有するペプチド
( * 4) 配列番号 7に示されるアミノ酸配列を有するぺプチド
(* 5) 配列番号 8に示されるアミノ酸配列を有するペプチド
( * 6 ) 配列番号 9に示されるアミノ酸配列を有するぺプチド
(* 7) 配列番号 1 0に示されるアミノ酸配列を有するペプチド (* 8) 配列番号 1 1に示されるアミノ酸配列を有するペプチド ( * 9 ) 配列番号 1 2に示されるアミノ酸配列を有するぺプチド 表 4から明らかなように、 本発明の配列番号 4、 5、 6、 7、 8、 9、 1 0、 1 1又は 1 2に示されるアミノ酸配列を有するペプチド は、 血圧降下作用を有することが確認された。 したがって、 本発明 の配列番号 4、 5、 6、 7、 8、 9、 1 0、 1 1又は 1 2に示され るアミノ酸配列を有するぺプチドは血圧降下剤としての機能を有し. 高血圧症の治療薬 （血圧降下剤） として有用であることが分かる。 また、 血圧降下機能を有する食品に活用できることが分かる。 実施例 5 脂肪蓄積抑制作用
( 1 ) ぺプチドの合成
実施例 1 と同様にして、 配列番号 1 3、 1 4、 1 5、 1 6、 1 7 及び 1 8に示されるアミノ酸配列を有するぺプチドを合成、 精製及 び確認を行った。
( 2) 脂肪蓄積抑制作用 （ 1 )
脂肪蓄積する脂肪細胞を 1 0 %牛胎児血清を含む R PM 1 1 64 0培地 （入手先： 大日本製薬） を用いて、 5 %炭酸ガス加湿 3 7 °C 恒温器にて培養した。 9 6穴培養プレートに 1 X 1 04個 Z穴 （w e 1 1 ) 播種し、 コンフル一ェントになったところで培地を無血清 F 1 2培地に交換し、 8時間培養した。 その後、 （ 1 ) で合成した本発 明の配列番号 1 3及び 1 4に示されるアミノ酸配列を有するぺプチ ドを無血清 R PM 1 1 640培地に溶解し、 用量変化させながら w e l 1 に加えてさらに 2 4時間培養を継続した。 培養後、 前記ぺプ チドによる細胞の脂肪蓄積を脂肪顆粒の有無により判定し、 非処理 群に対する脂肪蓄積率を求めた。 なお、 脂肪蓄積率は、 顕微鏡観察 により、 各群における脂肪蓄積した細胞数を計数し、 前記ペプチド を加えなかった対照群における脂肪蓄積した細胞数に対する百分率 で示した。 結果を表 5に示す。
(表 5 )
Figure imgf000022_0001
表 5中、
( * 1 ) 配列番号 1 3に示されるアミノ酸配列を有するぺプチド ( * 2 ) 配列番号 1 4に示されるアミノ酸配列を有するペプチド 表 5から明らかなように、 本発明の配列番号 1 3及び 1 4に示さ れるアミノ酸配列を有するぺプチドは、 細胞の脂肪蓄積を阻害し、 脂肪蓄積抑制作用（機能）を有することが確認された。 したがって、 本発明の配列番号 1 3及び 1 4に示されるアミノ酸配列を有するぺ プチドは、 脂肪蓄積抑制剤として有用であり、 該ペプチドを有効成 分として配合して医薬としての高脂血症用剤、 肥満治療剤、 肥満予 防剤等の脂肪蓄積抑制剤、 また脂肪蓄積抑制機能を有する食品等に 活用できることが分かる。
( 3 ) 脂肪蓄積抑制作用 （2 )
ラット （ウィスター種、雄、 6週齢） に高脂肪食を自由摂取させ、 毎日前記 （ 1 ) で合成した本発明の配列番号 1 5、 1 6、 1 7及び 1 8に示されるアミノ酸配列を有するペプチドを腹腔投与し、 4週 間後に血液を採取し、 血中の中性脂肪 （TG) の値を測定した。 前 記本発明の各ペプチドは生理食塩水に溶解し、 投与量 1 0 a g/k gとなるよう腹腔に注射した。 コントロール群については、 生理食 塩水を同様に腹腔に注射した。 結果を表 6に示す。
(表 6)
Figure imgf000023_0001
表 6中、
(* 1 ) 配列番号 1 5に示されるアミノ酸配列を有するペプチド ( * 2 ) 配列番号 1 6に示されるアミノ酸配列を有するぺプチド ( * 3 ) 配列番号 1 7に示されるアミノ酸配列を有するぺプチド ( * 4) 配列番号 1 8に示されるアミノ酸配列を有するペプチド 表 6から明らかなように、 本発明の配列番号 1 5、 1 6、 1 7及 び 1 8に示されるアミノ酸配列を有するぺプチドは、 高脂肪食餌ラ ッ トの血中中性脂肪増加抑制作用 （機能） を有することが確認され た。 したがって、 本発明の配列番号 1 5、 1 6、 1 7及び 1 8に示 されるアミノ酸配列を有するペプチドは、 脂肪の蓄積を抑制し、 脂 肪蓄積抑制剤として有用であり、 該ぺプチドを有効成分として配合 して医薬としての高脂血症用剤、 肥満治療剤、 肥満予防剤等の脂肪 蓄積抑制剤、 また脂肪蓄積抑制機能を有する食品等に活用できるこ とが分かる。 実施例 6 ァレルギ一抑制作用
( 1 ) ぺプチドの合成
実施例 1 と同様にして、 配列番号 1 9に示されるアミノ酸配列を 有するペプチドを合成、 精製及び確認を行った。
(2) アレルギー抑制作用
ヒ ス タ ミ ン遊離抑制作用 を 、 同時 に放出 される ）3 — hexosaminidase 活性を指標として測定した。 5 X 1 05個の R B L - 2 H 3細胞 （財団法人ヒューマンサイエンス研究資源バンクより 購入） を 4 8 we 1 1培養プレートの各 we 1 1 に播種し、 3 % F B Sを含む R PM I 1 6 40培養液とともに 3 7 °C、 5 %C02下で 24時間培養した。 その培養液に下記の反応混合液 2 5 0 Lを加 え、 3 7 °Cで 1時間反応させた。 その後、 各 we 1 1から細胞外液 1 0 0 Lを分取、 残りの外液を除去した。 0. 2 % T r i t o n X- 1 0 0溶液 2 5 0 Lを用いて各 we l 1の細胞を溶解して細 胞内液とし、 I O O Lを分取した。 ]3—hexosaminidase活性の測 定 は 分 取 し た サ ン プ ル に 、 5 m M の p — ni t rophenyl-2-acetaraido-2-deoxy- β -D-gl ucopyr anos i de ( 5 0m Mクェン酸緩衝溶液） 40 0 Lを加えて反応させ、 0. 2 Mダリ シン緩衝液 （PH 1 0. 7 ) 1 mL添加にて反応停止後、 生成した p-nitrophenol を 4 0 5 n mの吸光度で測定した。 細胞外に放出さ れる β -hexosaminidase活性の割合を算出し、 さらにサンプルを添 加した場合のコントロールに対する放出阻害の程度を計算した。
(反応混合液組成）
( 1 ) で合成した本発明の配列番号 1 9に示されるアミノ酸配列 を有するペプチド （ 0. 1 mM〜 1 0 mM)、 ピオチン化マウス抗 D N P I g E抗体 （ 3 g/mL) アビジン （ 1 g/mL) それ ぞれの濃厚溶液を用意し、 releasing medium ( 1 1 6. 9 mM N a C し 5. 4mM KC l、 0. 8 mM Mg S 04、 5. 6 mM D 一 glucose、 2 5 mM HEPES, 2. O mM Ca C lい 1 m g /m 1 B S A, p H 7. 7 ) 1 m l に対し、 それぞれ括弧内の濃度になる よう添加する。 サンプルぺプチドを添加しないものをコントロール とする。 結果を表 7に示す。
(表 7)
Figure imgf000025_0001
表 7から明らかなように、 本発明の配列番号 1 9に示されるアミ ノ酸配列を有するペプチドは、 ヒスタミン放出阻害の指標となる /3 -hexosaminidaseの放出阻害率が高く、ァレルギ一抑制作用（機能） を有することが確認された。 したがって、 本発明の配列番号 1 9に 示されるアミノ酸配列を有するペプチドは、 アレルギー抑制剤とし て有用であり、 該ぺプチドを有効成分として配合して医薬としての アレルギ一用藥、 ヒスタミン放出抑制剤、 抗炎症剤等のアレルギー 抑制剤、 またアレルギー抑制機能を有する食品等に活用できること が分かる。 実施例 7 血圧降下作用
( 1 ) ぺプチドの合成
実施例 1と同様にして、 配列番号 2 0、 2 1及び 2 2に示される アミノ酸配列を有するぺプチドを合成、 精製及び確認を行った。 (2) ラッ トにおける血圧降下作用
1 0週齢の自然発症高血圧モデルラッ ト （S HR、 雄） に、 （ 1 ) で合成した本発明の配列番号 2 0、 2 1及び 2 2に示されるアミノ 酸配列を有するぺプチドを、 1 0 z g/k gとなるように腹腔に投 与し、 またコントロールとして同様に前記べプチド溶液の代わりに 生理食塩水を投与した。 ラッ ト尾動脈血圧 ·脈拍測定装置 （K N— 2 1 0型、 夏目製作所製） を用いて投与前及び 1時間後の尾動脈血 圧を測定した。 結果を表 8に示す。
(表 8 )
Figure imgf000026_0001
表 8中、
( * 1 ) 配列番号 2 0に示されるアミノ酸配列を有するぺプチド ( * 2 ) 配列番号 2 1に示されるアミノ酸配列を有するペプチド ( * 3 ) 配列番号 2 2に示されるアミノ酸配列を有するぺプチド 表 8から明らかなように、 本発明の配列番号 2 0、 2 1及び 2 2 に示されるアミノ酸配列を有するぺプチドは、血圧降下作用 （機能） を有することが確認された。 したがって、 本発明の配列番号 2 0、 2 1及び 2 2に示されるアミノ酸配列を有するぺプチドは、 血圧降 下剤として有用であり、 該ぺプチドを有効成分として配合して医薬 としての血圧降下剤、 また血圧降下機能を有する食品等に活用でき ることが分かる。 実施例 8 鎮痛作用
( 1 ) ぺプチドの合成
実施例 1と同様にして、 配列番号 2 3及び 2 4に示されるァ ノ 酸配列を有するぺプチドを合成、 精製及び確認を行った。
( 2 ) 鎮痛作用 ラッ ト （ウィスター種） を、 1群あたり 1 0匹用いて以下の実験 を行った。 （ 1 )で合成した本発明の配列番号 2 3及び 24に示され るアミノ酸配列を有するぺプチドを、 生理食塩水に溶解して皮下注 射し、 1 0分後の無痛試験で評価した。 前記本発明のペプチドは 1 O i g Z k gとなるように投与し、 コントロールとして生理食塩水 のみを投与した。無痛試験は、 ラットを加温したホットプレート（ 6 0 °C) にのせ、 飛び上がるまでの時間を測定することにより、 実施 した。 結果を表 9に示す。
(表 9)
Figure imgf000027_0001
表 9中、
(* 1 ) 配列番号 2 3示されるアミノ酸配列を有するペプチド (* 2) 配列番号 24に示されるアミノ酸配列を有するペプチド 表 9から明らかなように、 本発明の配列番号 2 3及び 24に示さ れるアミノ酸配列を有するぺプチドは、痛みを抑制し、鎮痛作用（機 能） を有することが確認された。 したがって、 本発明の配列番号 2 3及び 24に示されるアミノ酸配列を有するぺプチドは、 鎮痛剤と して有用であり、 該ぺプチドを有効成分として配合して医薬として の鎮痛剤、また鎮痛機能を有する食品等に活用できることが分かる。 実施例 9 中枢神経系機能促進作用
( 1 ) ぺプチドの合成
実施例 1 と同様にして、 配列番号 2 5、 2 6、 2 7、 2 8、 2 9、 3 0 , 3 1及び 3 2に示されるアミノ酸配列を有するぺプチドを合 成、 精製及び確認を行った。
(2) 中枢神経系機能促進作用
4週齢のウィスターラット （雄） を用意する。 八方放射状迷路を 用い、 この迷路の空間認識を完成させるベく 1週間毎日訓練する。 すなわち、同迷路の八つの端に餌を置き、餌を全て取り終えるまで、 間違ってすでに餌を取った場所に二度以上進入せず、 効率よく八つ の餌を得るように学習させる。 その後、 3週間、 投与群には 1 0m g/k gの （ 1 ) で合成した本発明の配列番号 2 5、 2 6、 2 7、 2 8、 2 9、 3 0、 3 1及び 3 2に示されるアミノ酸配列を有する ペプチドを腹腔注射し、 対照群には生理食塩水を毎日投与する。 投 与期間終了後、 1 0分間類動脈を押えて脳虚血の状態を作り、 翌日 八方迷路に入れて空間認識記憶の程度を測定する。 各通路端の餌の 場所に到達する最初の八回のうち、 餌の残っている場所に正しく到 達した回数を 「正選択数」、 また、 餌を取り終えるまでに、 餌のない 通路端に到達した回数を 「エラ一数」 とし、 カウントした。 コント ロールに対する正選択数の増加又はエラー数の減少、 あるいはその 両方は、 脳虚血による障害の軽減もしくはその障害からの早期回復 作用のあることを示す。 結果を表 1 0に示す。
(表 1 0)
Figure imgf000029_0001
表 1 0中、
(* 1 ) 配列番号 2 5に示されるアミノ酸配列を有するぺプチド (* 2) 配列番号 2 6に示されるアミノ酸配列を有するぺプチド ( * 3 ) 配列番号 2 7に示されるアミノ酸配列を有するぺプチド (* 4) 配列番号 2 8に示されるアミノ酸配列を有するぺプチド (* 5) 配列番号 2 9に示されるアミノ酸配列を有するぺプチド ( * 6 ) 配列番号 3 0に示されるアミノ酸配列を有するぺプチド (* 7) 配列番号 3 1に示されるアミノ酸配列を有するぺプチド (* 8) 配列番号 3 2に示されるアミノ酸配列を有するぺプチド 表 1 0から明らかなように、 本発明の配列番号 2 5、 2 6、 2 7、 2 8、 2 9、 3 0、 3 1及び 3 2に示されるアミノ酸配列を有する ペプチドは、 脳虚血による障害を軽減し、 またその障害から早期に 回復し、 中枢神経系機能を促進する機能のあることが確認された。 したがって、 本発明の配列番号 2 5、 2 6、 2 7、 2 8、 2 9、 3 0、 3 1及び 3 2に示されるアミノ酸配列を有するペプチドは、 中 枢神経系機能促進剤として有用であり、 該ぺプチドを有効成分とし て配合して医薬としての脳神経機能障害予防治療薬、 脳神経機能障 害改善治療薬、 中枢神経系用薬、 脳神経機能保護剤 （薬） 等の中枢 神経系機能促進剤、 また中枢神経系機能を促進する機能を有する食 品等に活用できることが分かる。 産業上の利用可能性
以上、 詳述したように本発明によれば、 特に医薬、 食品として有 用なペプチドが得られる。 本発明の配列表の配列番号 1〜 3 2で示 されるアミノ酸配列を有するペプチドは、 特に、 インスリン産生促 進剤、 胃酸分泌抑制剤、 成長ホルモン産生促進剤、 血圧降下剤、 脂 肪蓄積抑制剤、 アレルギー抑制剤、 鎮痛剤、 中枢神経系機能促進剤 等の機能を有し、 本発明の配列表の配列番号 1〜 3 2で示されるァ ミノ酸配列を有するペプチドを用いれば、 新規な医薬、 食品等を得 ることができる。

Claims

請 求 の 範 囲
I .配列表の配列番号 1で示されるアミノ酸配列を有するぺプチド、 或いは該アミノ酸配列中の 1若しくは複数のアミノ酸が置換し若し くは欠失し、 又は該アミノ酸配列に 1若しくは複数のアミノ酸が揷 入され若しくは付加されたアミノ酸配列を有するぺプチドであって. インスリン産生促進効果を有するぺプチド。
2 . 配列表の配列番号 1で示されるアミノ酸配列を有するぺプチド を有効成分とする請求の範囲第 1項記載のぺプチド。
3 . 請求の範囲第 1又は 2項記載のペプチドからなるインスリン産 生促進剤。
4 . 請求の範囲第 1又は 2項記載のぺプチドを有効成分として含有 する医薬又は食品。
5 . インスリン産生促進剤である請求の範囲第 4項記載の医薬又は 食品。
6 .配列表の配列番号 2で示されるアミノ酸配列を有するぺプチド、 或いは該アミノ酸配列中の 1若しくは複数のアミノ酸が置換し若し くは欠失し、 又は該アミノ酸配列に 1若しくは複数のアミノ酸が挿 入され若しくは付加されたアミノ酸配列を有するぺプチドであって. 胃酸分泌抑制効果を有するぺプチド。
7 . 配列表の配列番号 2で示されるアミノ酸配列を有するぺプチド を有効成分とする請求の範囲第 6項記載のぺプチド。
8 . 請求の範囲第 6又は 7項記載のぺプチドからなる胃酸分泌抑制 剤。
9 . 請求の範囲第 6又は 7項記載のペプチドを有効成分として含有 する医薬又は食品。
1 0 .胃酸分泌抑制剤である請求の範囲第 9項記載の医薬又は食品。
I I . 配列表の配列番号 3で示されるアミノ酸配列を有するぺプチ ド、 或いは該アミノ酸配列中の 1若しくは複数のアミノ酸が置換し 若しくは欠失し、 又は該アミノ酸配列に 1若しくは複数のアミノ酸 が挿入され若しくは付加されたアミノ酸配列を有するぺプチドであ つて、 成長ホルモン産生促進効果を有するペプチド。
1 2. 配列表の配列番号 3で示されるアミノ酸配列を有するぺプチ ドを有効成分とする請求の範囲第 1 1項記載のペプチド。
1 3. 請求の範囲第 1 1又は 1 2項記載のぺプチドからなる成長ホ ルモン産生促進剤。
1 4. 請求の範囲第 1 1又は 1 2項記載のペプチドを有効成分とし て含有する医薬又は食品。
1 5. 成長ホルモン産生促進剤である請求の範囲第 1 4項記載の医 薬又は食品。
1 6. 配列表の配列番号 4、 5、 6、 7、 8、 9、 1 0、 1 1又は 1 2で示されるアミノ酸配列を有するペプチド、 或いは該アミノ酸 配列中の 1若しくは複数のアミノ酸が置換し若しくは欠失し、 又は 該アミノ酸配列に 1若しくは複数のアミノ酸が揷入され若しくは付 加されたアミノ酸配列を有するペプチドであって、 血圧降下効果を 有するぺプチド。
1 7. 配列表の配列番号 4、 5、 6、 7、 8、 9、 1 0、 1 1又は
1 2で示されるアミノ酸配列を有するぺプチドを有効成分とする請 求の範囲第 1 6項記載のペプチド。
1 8. 請求の範囲第 1 6又は 1 7項記載のペプチドからなる血圧降 下剤。
1 9. 請求の範囲第 1 6又は 1 7項記載のペプチドを有効成分とし て含有する医薬又は食品。
2 0. 血圧降下剤である請求の範囲第 1 9項記載の医薬又は食品。
2 1. 配列表の配列番号 1 3、 1 4、 1 5、 1 6、 1 7又は 1 8で 示されるアミノ酸配列を有するぺプチド、 或いは該アミノ酸配列中 の 1若しくは複数のアミノ酸が置換し若しくは欠失し、 又は該アミ ノ酸配列に 1若しくは複数のアミノ酸が挿入され若しくは付加され たアミノ酸配列を有するぺプチドであって、 脂肪蓄積抑制効果を有 するペプチド。
2 2 . 配列表の配列番号 1 3、 1 4、 1 5、 1 6、 1 7又は 1 8で 示されるアミノ酸配列を有するぺプチドを有効成分とする請求の範 囲第 2 1項記載のぺプチド。
2 3 . 請求の範囲第 2 1又は 2 2項記載のペプチドからなる脂肪蓄 積抑制剤。
2 4 . 請求の範囲第 2 1又は 2 2項記載のペプチドを有効成分とし て含有する医薬又は食品。
2 5 . 脂肪蓄積抑制剤である請求の範囲第 2 4項記載の医薬又は食 品。
2 6 . 配列表の配列番号 1 9で示されるアミノ酸配列を有するぺプ チド、 或いは該アミノ酸配列中の 1若しくは複数のアミノ酸が置換 し若しくは欠失し、 又は該アミノ酸配列に 1若しくは複数のァミノ 酸が挿入され若しくは付加されたアミノ酸配列を有するぺプチドで あって、 アレルギー抑制効果を有するペプチド。
2 7 . 配列表の配列番号 1 9で示されるアミノ酸配列を有するぺプ チドを有効成分とする請求の範囲第 2 6項記載のペプチド。
2 8 . 請求の範囲第 2 6又は 2 7項記載のペプチドからなるアレル ギー抑制剤。
2 9 . 請求の範囲第 2 6又は 2 7項記載のペプチドを有効成分とし て含有する医薬又は食品。
3 0 . アレルギー抑制剤である請求の範囲第 2 9項記載の医薬又は 食品。
3 1 . 配列番号 2 0、 2 1又は 2 2で示されるアミノ酸配列を有す るべプチド、 或いは該アミノ酸配列中の 1若しくは複数のアミノ酸 が置換し若しくは欠失し、 又は該アミノ酸配列に 1若しくは複数の アミノ酸が挿入され若しくは付加されたアミノ酸配列を有するぺプ チドであって、 血圧降下効果を有するペプチド。
3 2 . 配列番号 2 0、 2 1又は 2 2で示されるアミノ酸配列を有す るべプチドを有効成分とする請求の範囲第 3 1項記載のぺプチド。
3 3 . 請求の範囲第 3 1又は 3 2項記載のペプチドからなる血圧降 下剤。
3 4. 請求の範囲第 3 1又は 3 2項記載のペプチドを有効成分とし て含有する医薬又は食品。
3 5. 血圧降下剤である請求の範囲第 3 4項記載の医薬又は食品。
3 6. 配列表の配列番号 2 3又は 2 4で示されるアミノ酸配列を有 するペプチド、 或いは該アミノ酸配列中の 1若しくは複数のアミノ 酸が置換し若しくは欠失し、 又は該アミノ酸配列に 1若しくは複数 のアミノ酸が挿入され若しくは付加されたアミノ酸配列を有するぺ プチドであって、 鎮痛効果を有するペプチド。
3 7. 配列表の配列番号 2 3又は 2 4で示されるアミノ酸配列を有 するぺプチドを有効成分とする請求の範囲第 3 6項記載のぺプチド,
3 8.請求の範囲第 3 6又は 3 7項記載のぺプチドからなる鎮痛剤。
3 9. 請求の範囲第 3 6又は 3 7項記載のペプチドを有効成分とし て含有する医薬又は食品。
4 0. 鎮痛剤である請求の範囲第 3 9項記載の医薬又は食品。
4 1. 配列表の配列番号 2 5、 2 6、 2 7、 2 8、 2 9、 3 0、 3 1又は 3 2で示されるァミノ酸配列を有するぺプチド、 或いは該ァ ミノ酸配列中の 1若しくは複数のアミノ酸が置換し若しくは欠失し- 又は該アミノ酸配列に 1若しくは複数のアミノ酸が揷入され若しく は付加されたアミノ酸配列を有するペプチドであって、 中枢神経系 機能促進効果を有するぺプチド。
42. 配列表の配列番号 2 5、 2 6、 2 7、 2 8、 2 9、 3 0、 3 1又は 3 2で示されるアミノ酸配列を有するぺプチドを有効成分と する請求の範囲第 4 1項記載のペプチド。
43. 請求の範囲第 4 1又は 42項記載のペプチドからなる中枢神 経系機能促進剤。
44. 請求の範囲第 4 1又は 42項記載のペプチドを有効成分とし て含有する医薬又は食品。
4 5. 中枢神経系機能促進剤である請求の範囲第 44項記載の医薬 又は食品。
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