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WO2003064377A1 - 2-formylaminobenzamides-4,5 substitues et methodes de production et de conversion desdits composes - Google Patents

2-formylaminobenzamides-4,5 substitues et methodes de production et de conversion desdits composes Download PDF

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WO2003064377A1
WO2003064377A1 PCT/JP2003/000562 JP0300562W WO03064377A1 WO 2003064377 A1 WO2003064377 A1 WO 2003064377A1 JP 0300562 W JP0300562 W JP 0300562W WO 03064377 A1 WO03064377 A1 WO 03064377A1
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WO
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substituted
group
formylaminobenzamide
general formula
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PCT/JP2003/000562
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English (en)
French (fr)
Inventor
Masashi Shirai
Toshio Furuya
Original Assignee
Ube Industries, Ltd.
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Publication date
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Priority claimed from JP2002077880A external-priority patent/JP4296747B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a 4,5-substituted-2-formylaminonovenzamide compound useful as a synthetic intermediate for pharmaceuticals, a method for industrially and efficiently producing the compound, and a method for industrially and efficiently producing the compound. , 7-substituted-quinazolin-4-ones. Background art
  • a conventional method for producing 4,5-substituted-2-formylamino novenzamide is disclosed in Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 94, 233 (1977).
  • acetic acid-formic acid mixed anhydride used as a formylating agent in the above-mentioned conventional method is extremely unstable with respect to moisture, and this method is disadvantageous as an industrial production method.
  • the above-mentioned document discloses a method of converting 4,5-methylenedioxy-2-formylaminobenzamide to a 4,5-methylenedioxyquinazolin-4-one by heating it at a high temperature of 245 to 250 ° C. Is described. However, this method requires the above high temperature of 245 to 250 ° C., and therefore, it was difficult to carry out this method as an industrial conversion method.
  • the present invention provides a 4,5-substituted-2-formylaminobenzamide compound having a substituted or unsubstituted hydrocarbonoxy group at the 4 and 5 positions, a method for industrially and efficiently producing the compound, and It is intended to provide a method for converting a compound into a ring.
  • the 4,5-substituted-2-formylaminobenzamide compound of the present invention has the following general formula (1):
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, and an unsubstituted alkynole having at least one substituent, a cycloanolequinole, an anorekeninole, Represents a member selected from the group consisting of an aranoquinone, an arynole, and an asinole group, wherein the substituent is an alkyl, cycloalkyl, alkenyl, heterocyclic alkenyl, aryl, acryl, alkoxycarbonyl, aryloxycanoleboninole Selected from alkyl, cyano, hydroxy, alkoxy, aryloxy, mercapto, thioalkoxy, and thioaryloxy groups, and halogen atom.
  • R 1 and R 2 each independently represent a methyl, ethyl, or 2-methoxyl group.
  • the 4,5-substituted-2-formylaminobenzamide compound of the present invention is preferably selected from the following formula (2):
  • the 4,5-substituted-2-formylaminobenzamide compound of the present invention has the following formula (3):
  • the 4,5-substituted-2-formylaminobenzamide compound of the present invention has the following formula (4): And 4,5-diethoxy-2-formylaminobenzamide compounds.
  • the 4,5-substituted-2-formylaminobenzamide compound of the present invention has the following formula (5):
  • R 1 and R 2 are each independently of each other. Represents a hydrogen atom and one member selected from an unsubstituted and at least one substituent selected from the group consisting of anolequinole, cycloalkyl, alkenyl, aralkyl, aryl, and acyl; and the substituent is an alkyl group.
  • Cycloalkyl alkenyl, heterocyclic alkenyl, aryl, acynore, anorecoxycanololeponyl, arixoxycanolebonyl, alkyl halide, cyano, hydroxy, alkoxy, arylioxy, mercapto, Selected from thioalkoxy, thioaryloxy, and halogen atoms.
  • R 1 and R 2 are as defined above
  • the reaction is performed in an organic solvent.
  • R 1 and R 2 in the general formulas (1) and (6) are each independently methyl or ethyl. , And a 2-methoxyl group.
  • the reaction between the 4,5-substituted-2-aminobenzamide of the general formula (6) and formic acid is 10 to 10%.
  • the reaction is carried out at a temperature of 50 ° C.
  • the 4,5-substituted-2-amide of the general formula (6) is preferably used.
  • the organic solvent used in the reaction with formic acid is-a tritol compound, an ether compound, a ketone compound, a halogenated aliphatic hydrocarbon compound, an aromatic hydrocarbon compound, a haegenated aromatic hydrocarbon compound,
  • the compound is selected from a compound, a sulfoxide compound, and a urea compound.
  • the method for converting a 4,5-substituted-2_formylaminobenzamide compound of the present invention comprises a 4,5-substituted-2-formylaminonovenzamide represented by the general formula (1) of the present invention.
  • the compound is subjected to a cyclization reaction in the presence of a basic substance to obtain a compound represented by the following general formula (7):
  • the basic substance may be an alkali metal hydroxide, an alkaline earth metal hydroxide, or an alkali metal carbonate. And alkali metal bicarbonates, and alkali metal alkoxides.
  • the cyclization reaction is performed in a liquid reaction medium.
  • the cyclization reaction is carried out at a temperature of 0 to 100 ° C. Is preferred.
  • the 4,5-substituted-2-formylaminobenzamide compounds of the general formula (1) of the present invention are the same as the 4,5-substituted-2-aminobenzamides substituted by the general formula (6). And formic acid in an organic solvent.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom and an unsubstituted and at least one alkynole and cycloanolequinolene having a substituent.
  • Anoleckeninole, aralkynole, aryl, and an acyl group wherein the substituent is an alkyl, cycloalkyl, alkenyl, heterocyclic alkenyl, aryl, ashinole, anorecoxycanololepo Selected from the group consisting of alkylene, halogenated alkyl, cyano, hydroxy, anorecoxy, aryloxy, menolecapto, thioalkoxy, and thioaryloxy groups, and halogen atom.
  • the alkyl group preferably has 1 to 10 carbon atoms
  • a methyl group an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, an octyl group, a nonyl group, a decyl group and the like.
  • These groups include various isomers.
  • the cycloalkyl group preferably has 3 to 10 carbon atoms, and more preferably, for example, a cyclopropyl group, a cyclopentinole group, a cyclopentinole group, a cyclohexyl / re group , Cycloheptyl group, cyclooctyl group and the like.
  • the alkenyl group preferably has 2 to 10 carbon atoms, and is more preferably selected from, for example, a butyl group, an aryl group, a propinole group, a butageninole group, and the like. Each of these groups includes various isomers.
  • the aralkyl group preferably has 7 to 20 carbon atoms, and is more preferably selected from, for example, a benzyl group, a phenethyl group, a phenylpropyl group and the like. These groups each include various isomers.
  • the aryl group preferably has 6 to 20 carbon atoms, and is more preferably selected from, for example, a ferr group, a P-trinole group, a naphthyl group, an anthranyl group and the like. Each of these groups includes various isomers.
  • the acetyl group preferably has 2 to 20 carbon atoms, and more preferably, for example, acetyl, propionyl, acryloyl, piperoyl, cyclohexylcarbonyl, benzoyl Group, naphthyl group, toluoyl group and the like. Each of these groups includes various isomers.
  • the aryl group, aryl group and acyl group may have a substituent.
  • the substituent include a substituent bonded via a carbon atom, a substituent bonded via an oxygen atom, a substituent bonded via a sulfur atom, and a halogen atom.
  • Examples of the substituent bonded through the carbon atom include an alkyl group, preferably: an alkyl group having 10 to 10 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, Pentyl group, hexyl group and the like; cycloalkyl group, preferably cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, for example, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentinole group, cyclohexylene group, An alkenyl group, preferably an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, for example, a vinyl group, an aryl group, a propenyl group, a cyclopropenyl group, a cyclobutenyl group, A pentenyl group, etc .; a heterocyclic alkenyl group, preferably a pyrrolidyl group, a pyrrolyl
  • the substituent bonded via the oxygen atom is a hydroxyl group; an alkoxy group, preferably an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, Pentyloxy group, hexyloxy group, heptyloxy group, benzyloxy group and the like; aryloxy group, preferably an aryloxy group having 6 to 20 carbon atoms, for example, phenoxy group, tolyloxy group, naphthyloxy group and the like. Each of these groups includes various isomers.
  • Examples of the substituent bonded via the sulfur atom include a mercapto group; a thioalkoxy group, preferably a thioalkoxy group containing 1 to 10 carbon atoms, for example, a thiomethoxy group and a thioethoxy group.
  • a thioaryloxy group preferably a thioaryloxy group having 6 to 20 carbon atoms, such as a thioenoxyl group, a thiotoluyloxyl group, a thionaphthyloxyl group or the like; It is.
  • Each of these groups includes various isomers.
  • the halogen atom for the substituent is selected from a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the amount of formic acid used in the formylation reaction in the method of the present invention is preferably 1 to 50 mol, more preferably 2 to 50 mol of the 4,5-substituted-2-aminobenzamide compound. ⁇ 30mol.
  • the formic acid may be used in the form of an aqueous solution.
  • the formylation reaction of the method of the present invention is performed in the presence of an organic solvent.
  • the organic solvent used in the method of the present invention is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. Examples thereof include nitrile compounds such as acetonitrile and propionitrile; tetrahydrofuran; 1,4-Zoki Ether compounds such as sun; ketone conjugates such as acetone and methylethylketone; and haguchi-genated aliphatic hydrocarbon compounds such as dichloromethane, black mouth form, carbon tetrachloride, and dichloroethane.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated aromatic hydrocarbons such as benzene and dichlorobenzene; ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ,, ⁇ -dimethylacetamide, ⁇ Amide compounds such as -methylpyrrolidone; sulfoxide compounds such as dimethylsulfoxide; and urea compounds such as ⁇ , ⁇ '-dimethylimidazolidinone.
  • nitrile compounds, ether compounds, ketone compounds, halogenated aliphatic hydrocarbon compounds, and aromatic hydrocarbon compounds are used, and more preferably, nitrile compounds, ether compounds, and ketone compounds are used. It is more preferable to use a nitrile compound.
  • These compounds for organic solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the organic solvent to be used can be appropriately set in consideration of the uniformity of the reaction solution, the stirring property, and the like.
  • the amount of the organic solvent is based on the raw material 4,5-substituted-2-aminobenzamide compound lg. It is preferable to use 1 to 30 g, and more preferably 1 to 15 g.
  • a raw material 4,5_-substituted-2-aminobenzamide compound, formic acid and an organic solvent are mixed and reacted in an inert gas atmosphere. And so on.
  • the reaction temperature at that time is preferably 10 to 50 ° C, more preferably 10 to 30 ° C, and the reaction pressure is not particularly limited.
  • the 4,5-substituted-2-formylaminobenzamide compound represented by the general formula (1) of the present invention is a compound of the following formula (2).
  • Nsamide, 5-ethoxy-4-methoxy-2-formylaminobenzenamide of formula (3), 4,5-diethoxy-2-formylaminobenzamide of formula (4), chemical formula Includes 4,5-bis (2-methoxyethoxy)--formylaminobenzamide in (5).
  • Examples of the base used in the cyclization reaction include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and lithium hydroxide; calcium hydroxide, magnesium hydroxide and the like.
  • an alkali metal hydroxide is used, and more preferably, sodium hydroxide is used.
  • the above bases may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the base to be used in the above cyclization reaction is preferably 1 to 20 mol, more preferably 2 to 10 mol, per 1 mol of the compound of the general formula (1).
  • the cyclization reaction of the compound of the general formula (1) is preferably performed in the presence of a solvent.
  • the solvent used in this case is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • the solvent used for the cyclization reaction may be water; acetonitrile, propionitrile, etc.
  • Nitril compounds Nitril compounds; ether compounds such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; ketone compounds such as acetone and methylethylketone; dichloromethane, chloroforme, carbon tetrachloride, dichloroethane Halogenated aliphatic hydrocarbon compounds such as benzene; toluene, xylene and the like; aromatic hydrocarbon compounds such as chlorobenzene and dichlorobenzene; and halogenated aromatic hydrocarbon compounds such as chlorobenzene and dichlorobenzene; N, N-dimethylformamid Amide compounds such as N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; sulfoxide compounds such as dimethylsulfoxide; N, N, -diamine Horst Midazori can and Mochiiruko urea compounds such Gino down, preferably water, two preparative Lil compounds, er Ter compounds, ketone
  • the cyclization reaction of the compound of the general formula (1) is preferably performed by a method such as mixing and reacting the compound of the general formula (1) with a base and a solvent in an inert gas atmosphere.
  • a method such as mixing and reacting the compound of the general formula (1) with a base and a solvent in an inert gas atmosphere.
  • the reaction temperature at that time is preferably from 0 to 100 ° C, more preferably from 0 to 50 ° C, and the reaction pressure is not particularly limited.
  • the 6,7-substituted quinazolin-4-one compound of the general formula (7) which is the final product of the above cyclization reaction, is subjected to, for example, filtration, extraction, concentration, distillation, recrystallization, and column chromatography. It can be isolated and purified by a general method such as chromatography.
  • 4,5-Dimethoxy-2-formylaminobenzamide is a novel compound identified by the following physical data.
  • Example 6 the same conversion operation as in Example 5 was performed. However, 4,5-substituted-2-formylaminobenzamide having R 1 and R 2 shown in FIG. 2 in the general formula (1) was used as a starting compound for the conversion reaction.
  • FIG. 2 shows the yield of the conversion product.
  • the 4,5-substituted-2-formylaminobenzamide compounds of the general formula (1) according to the present invention are useful as intermediates of various medicines, and the method of the present invention relates to the compound of the general formula (6)
  • the present invention makes it possible to industrially and efficiently produce a compound of the general formula (1) from a 5-substituted-2-aminobenzamide compound and formic acid by a simple process.
  • the compound of the general formula (1) is cyclized in the presence of a base to give a 6,7-substituted-quinazoline-4 compound of the general formula (7), which is useful as a pharmaceutical intermediate. It can be converted to a compound.

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Description

明 細 書
4，5-置換- 2-ホルミルァミ ノべンズアミ ド化合物、 その製造方法及 びその転化方法 技術分野
本発明は、 醫薬品の合成中間体として有用な 4， 5-置換- 2-ホルミ ルァミ ノべンズアミ ド化合物、 それを工業的に効率よく製造する方 法、 及びそれを工業的に効率よく 6，7-置換-キナゾリ ン- 4-オンに転 化する方法に関するものである。 背景技術
従来の 4， 5-置換 -2-ホルミルァミ ノべンズアミ ドを製造する方法 としては、 Ac t a Chim. Acad. Sc i . Hung. , 94 , 233 ( 1977 )に、 4， 5-メチレンジォキシ -2-ァミ ノベンズァミ ドと、 酢酸-ギ酸混酸無水 物とを、 塩化メチレン溶媒中において、 還流下に反応させて、 4，5 - メチレンジォキシ -2-ホルミルァミ ノべンズアミ ドを、 収率 72 %で 得る方法が開示されている。
しかし、 上記従来方法においてホルミル化剤として用いられる酢 酸 -ギ酸混酸無水物は、 水分に対してきわめて不安定であるため、 この方法は工業的製法と しては不利なものであった。
また上記文献には、 4，5-メチレンジォキシ -2-ホルミルアミ ノべ ンズアミ ドを、 245〜250°Cの高温下に加熱してこれを 4，5-メチレン ジォキシキナゾリ ン- 4-オンに転化する方法が記載されている。 し かし、 この方法は上記 245〜250°Cという高温を要し、 従ってこれを 工業的転化方法と して実施することが困難であった。
しかも、 ホルミルァミ ノべンズアミ ドの 4，5位に 2個の、 非環化有 機ォキシ基を有する 4 , 5-置換- 2-ホルミルァミ ノべンズアミ ド化合 物は知られておらず、 従ってその工業的に有効な製造方法及びその 転化方法なども全く知られていなかった。 発明の開示
本発明は、 4 , 5位に、 それぞれ、 置換又は未置換炭化水素ォキシ 基を有する 4，5 -置換- 2-ホルミルァミ ノべンズアミ ド化合物、 それ を工業的に効率よく製造する方法、 並びに前記化合物を環状に転化 する方法を提供しよう とするものである。
本発明の 4， 5-置換- 2-ホルミルァミ ノべンズアミ ド化合物は、 下 記一般式（1 ) ：
Figure imgf000004_0001
〔但し、 上記式（1 )中、 R1及び R2は、 それぞれ互に独立に、 水素原 子、 並びに未置換の、 及び少なく とも 1個の置換基を有するアルキ ノレ、 シクロ アノレキノレ、 ァノレケニノレ、 ァラノレキノレ、 ァ リ ーノレ、 アシノレ 基から選ばれた 1員を表し、 前記置換基がアルキル、 シク ロアルキ ル、 アルケニル、 複素環式ァルケニル、 ァリール、 ァシル、 アルコ キシカルボニル、 ァ リ ーロ キシカノレボニノレ、 ノヽロゲンィ匕アルキル、 シァノ、 ヒ ドロ キシ、 アルコキシ、 ァ リ 一 口 キシ、 メルカプ ト、 チ オアルコキシ、 及びチオアリーロキシ基、 並びにハ口ゲン原子から 選ばれる〕
によ り表されるものである。 本発明の 4，5-置換- 2-ホルミルァミ ノベンズァミ ド化合物を表す 前記一般式（1 )において、 R1及び R2が、 それぞれ互に独立に、 メチ ル、 ェチル、 及び 2-メ トキシェチル基から選ばれるこ とが好ましい 本発明の 4，5-置換- 2-ホルミルァミ ノべンズアミ ド化合物は、 下 記式（2 ) ：
Figure imgf000005_0001
によ り表される、 4， 5 -ジメ トキシ -2-ホルミルアミ ノベンズアミ ド 化合物を包含する。
本発明の 4，5-置換- 2-ホルミルァミ ノべンズアミ ド化合物は、 下 記式（3 ) ：
Figure imgf000005_0002
によ り表される、 5-ェ トキシ- 4-メ トキシ -2-ホルミノレアミ ノベンズ ァミ ドを包含する。
本発明の 4，5-置換- 2-ホルミルァミ ノべンズアミ ド化合物は、 下 記式（4 ) ：
Figure imgf000006_0001
によ り表される、 4， 5-ジエ トキシ- 2-ホルミルァミ ノべンズアミ ド 化合物を包含する。
本発明の 4，5-置換- 2-ホルミルァミ ノべンズアミ ド化合物は、 下 記式（5 ) ：
Figure imgf000006_0002
によ り表される、 4， 5-ビス（2-メ ト キシェ ト キシ）- 2-ホルミルア ミ ノベンズアミ ド化合物を包含する。
本発明の 4， 5-置換- 2-ホルミルァミ ノべンズアミ ド化合物の製造 方法は、 下記一般式（1 ) ：
Figure imgf000006_0003
〔但し、 上記式（1 )において、 R1及び R2は、 それぞれ互に独立 水素原子、 並びに未置換の、 及び少なく とも 1個の置換基を有する ァノレキノレ、 シク ロ アルキル、 アルケニル、 ァラルキル、 ァ リ ール、 及びァシル基から選ばれた 1員を表し、 前記置換基がアルキル、 シ ク ロアルキル、 アルケニル、 複素環式ァルケニル、 ァリール、 ァシ ノレ、 ァノレコキシカノレポニル、 ァ リ 一口 キシカノレボニル、 ハロゲン化 アルキル、 シァノ 、 ヒ ドロ キシ、 アルコキシ、 ァ リ 一口 キシ、 メル カプト、 チオアルコキシ、 及びチオアリーロ キシ基、 並びにハロゲ ン原子から選ばれる〕
によ り表される化合物を製造するために、 下記一般式（6 ) ：
Figure imgf000007_0001
〔但し、 上記式（6 )中、 R1及び R2は、 前記定義のとおりである〕 によ り表される 4， 5-置換- 2-ァミ ノべンズアミ ド化合物と、 ギ酸と を、 有機溶媒中において反応させることを特徴とするものである。 本発明の 4， 5-置換- 2-ホルミルァミ ノべンズアミ ド化合物の製造 方法において、 前記一般式（1 )及び（6 )中の R1及び R2が、 それぞれ互 に独立に、 メチル、 ェチル、 及び 2-メ トキシェチル基から選ばれる ことが好ましい。
本発明の 4， 5-置換- 2-ホルミルァミ ノべンズアミ ド化合物の製造 方法において、 前記一般式（6 )の 4， 5-置換- 2 -ァミノべンズアミ ドと ギ酸との反応が、 10〜50°Cの温度において行われることが好ましい 本発明の 4， 5-置換- 2-ホルミルァミ ノべンズアミ ド化合物の製造 方法において、 前記一般式（6 )の 4， 5 -置換- 2 -ァミ ノべンズアミ ドと ギ酸との反応に用いられる有機溶剤が、 - ト リル化合物、 エーテル 化合物、 ケ トン化合物、 ハロゲン化脂肪族炭化水素化合物、 芳香族 炭化水素化合物、 ハ口ゲン化芳香族炭化水素化合物、 了ミ ド化合物 、 スルホキシド化合物、 及び尿素化合物から選ばれることが好まし レ、。
本発明の 4，5-置換 - 2_ホルミルァミ ノベンズァミ ド化合物の転化 方法は、 前記本発明の一般式（1 )によ り表される、 4，5-置換 - 2-ホル ミルァミ ノべンズアミ ド化合物を、 塩基性物質の存在下において、 環化反応に供して、 下記一般式（7 ) ：
Figure imgf000008_0001
〔但し、 上記式（7 )において、 R1及び R2は、 前記定義のとおりであ る〕
により表される、 6，7-置換-キナゾリ ン- 4-ォン化合物に転化するこ とを特徴とするものである。
本発明の 4，5-置換 -2-ホルミルァミ ノべンズアミ ド化合物の転化 方法において、 前記塩基性物質が、 アルカ リ金属水酸化物、 アル力 リ土類金属水酸化物、 アルカ リ金属炭酸塩、 アルカ リ金属炭酸水素 塩、 及びアルカ リ金属アルコキシドから選ばれることが好ましい。 本発明の 4，5 -置換- 2-ホルミルァミ ノべンズアミ ド化合物の転化 方法において、 前記環化反応が、 液体反応媒体中において行われる ことが好ましい。
本発明の 4，5-置換- 2-ホルミルァミ ノベンズァミ ド化合物の転化 方法において、 前記環化反応が、 0〜100°Cの温度において行われる ことが好ましい。 発明を実施するための最良の形態
本発明の一般式（1 )の 4， 5-置換- 2-ホルミルァミ ノべンズアミ ド化 合物は一般式（6 )により置換される 4， 5-置換- 2-ァミ ノべンズアミ ド と、 ギ酸とを、 有機溶剤中において反応させることによって製造さ れる。
Figure imgf000009_0001
(1) 上記式（1 )及び（6 )において、 R1及び R2は、 それぞれ互に独立に、 水素原子、 並びに未置換の、 及び少なく とも 1個の置換基を有する アルキノレ、 シク ロ アノレキノレ、 ァノレケニノレ、 ァラルキノレ、 ァ リ ール、 及びァシル基から選ばれた 1員を表し、 前記置換基がアルキル、 シ ク ロアルキル、 アルケニル、 複素環式ァルケニル、 ァリール、 ァシ ノレ、 ァノレコキシカノレポ二ノレ、 了 リ 一 口 キシカノレポ二ノレ、 ハロ ゲン化 アルキル、 シァノ、 ヒ ド ロ キシ、 ァノレコキシ、 ァ リ 一 口 キシ、 メノレ カプト、 チオアルコキシ、 及びチオアリーロキシ基、 並びにハロゲ ン原子から選ばれる。 前記アルキル基は、 1〜 10個の炭素原子を有することが好ましく
、 さらに好ましく は、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 プチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノ ニル基、 デシル基等から選ばれる。 なお、 これらの基は、 それぞれ の各種異性体を包含する。
前記シク口アルキル基は、 3〜 10個の炭素原子を有するものであ ることが好ましく、 さ らに好ましくは例えば、 シク ロプロ ピル基、 シクロプチノレ基、 シクロペンチノレ基、 シクロへキシ /レ基、 シクロへ プチル基、 シクロォクチル基等から選ばれる。
前記アルケニル基は、 2〜 10個の炭素原子を有するものであるこ とが好ましく、 よ り好ましく は例えば、 ビュル基、 ァリ ル基、 プロ ぺニノレ基、 ブタジェニノレ基等から選ばれる。 なお、 これらの基は、 それぞれ、 各種異性体を包含する。
前記ァラルキル基は、 7〜 20個の炭素原子を有することが好まし く、 よ り好ましくは例えば、 ベンジル基、 フエネチル基、 フヱニル プロピル基等から選ばれる。 なお、 これらの基は、 それぞれ各種異 性体を包含する。
前記ァリール基は、 6〜20個の炭素原子を有することが好ましく 、 よ り好ましくは、 例えば、 フェ ル基、 P-ト リノレ基、 ナフチル基 、 アントラニル基等から選ばれる。 なお、 これらの基は、 それぞれ 各種異性体を包含する。
前記ァシル基は、 2〜 20個の炭素原子を有することが好ましく、 よ り好ましくは、 例えば、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、 ァク リ ロ ィル基、 ピパロイル基、 シクロへキシルカルポニル基、 ベンゾィル 基、 ナフ トイル基、 トルオイル基等から選ばれる。 なお、 これらの 基は、 それぞれ各種異性体を包含する。
前記のアルキル基、 シクロアルキル基、 アルケニル基、 ァラルキ ル基、 ァリール基、 ァシル基は、 置換基を有していてもよい。 その 置換基と しては、 炭素原子を介して結合している置換基、 酸素原子 を介して結合している置換基、 硫黄原子を介して結合している置換 基、 及びハロゲン原子等が挙げられる。
前記炭素原子を介して結合する置換基と しては、 アルキル基、 好 ましく は：!〜 10個の炭素原子を有するアルキル基、 例えば、 メチル 基、 ェチル基、 プロ ピル基、 ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基な ど ； シク ロアルキル基、 好ましく は 3〜10個の炭素原子を有するシ ク ロアルキル基、 例えばシク ロプロ ピル基、 シク ロブチル基、 シク 口ペンチノレ基、 シク ロへキシノレ基、 シク ロプチノレ基など ； アルケニ ル基、 好ましく は 2〜10個の炭素原子を有するアルケニル基、 例え ばビニル基、 ァ リル基、 プロぺニル基、 シク ロ プロぺニル基、 シク 口ブテニル基、 シク 口ペンテニル基など ； 複素環式アルケニル基好 ましく は、 ピロ リ ジル基、 ピロ リル基、 フ リル基、 チェニル基など ； ァリール基、 好ましく は 6〜 20個の炭素原子を有するァリ ール基 、 例えばフエニル基、 ト リル基、 キシリル基、 ビフエ二ル基、 ナフ チル基、 アント リル基、 フエナント リル基など ； ァシル基、 好まし く は 1〜20個の炭素原子を有するァシル基、 例えばホルミル基、 ァ セチル基、 プロ ピオニル基、 ァク リ ロイル基、 ピパロイル基、 シク 口へキシルカルポ二ノレ基、 ベンゾィル基、 ナフ トイル基、 トルオイ ル基など ； カルボキシル基 ； アルコキシカルボ二ル基、 例えば、 2 〜10個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、 例えばメ トキ シカノレボニル基、 エ トキシカノレポ二ノレ基など ； ァリ一 口ォキシ力ノレ ボニル基好ましく は、 7〜20個の炭素原子を有するァリールォキシ カルボニル基、 例えば、 フエノキシカルボニル基など ； ノヽロゲン化 アルキル基好ましく は 1〜10個の炭素原子を有するハ口ゲン化アル キル基、 例えばト リ フルォロメチル基など ； 並びにシァノ基が挙げ られる。 なお、 これらの基は、 それぞれ各種異性体を包含する。 前記酸素原子を介して結合する置換基は、 ヒ ドロキシル基 ； アル コキシ基、 好ましくは 1〜： 10個の炭素原子を有するアルコキシ基、 例えばメ トキシ基、 エ トキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基、 ペン チルォキシ基、 へキシルォキシ基、 ヘプチルォキシ基、 ベンジルォ キシ基など ； ァリールォキシ基、 好ましく は 6〜 20個の炭素原子を 有するァリールォキシ基、 例えばフエノキシ基、 トルィルォキシ基 、 ナフチルォキシ基などから選ばれる。 なお、 これらの基は、 それ ぞれ各種異性体を包含する。
前記硫黄原子を介して結合する置換基と しては、 例えば、 メルカ ブト基 ； チォアルコキシ基、 好ましく は、 1〜10個の炭素原子を含 むチォアルコキシ基、 例えばチオメ トキシ基、 チォエ トキシ基、 チ ォプロポキシ基など ； チオアリールォキシ基、 好ましく は、 6〜20 個の炭素原子を有するチオアリールォキシ基、 例えば、 チオフエノ キシル基、 チオトルイルォキシル基、 チォナフチルォキシル基など から選ばれる。 なお、 これらの基は、 それぞれ各種異性体を包含す る。
前記置換基用ハロゲン原子は、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子 、 及びヨウ素原子から選ばれる。
本発明方法におけるホルミル化反応において使用されるギ酸の量 は、 4，5-置換- 2-ァミノべンズアミ ド化合物 lmo lに対して、 好まし く は l〜50mo lであり、 更に好ましくは 2〜30mo lである。 なお、 前記 のギ酸は、 その水溶液の状態で用いられてもよい。
本発明方法のホルミル化反応は、 有機溶媒の存在下において行わ れる。 本発明方法に使用される有機溶媒と しては、 反応を阻害する ものでない限り特に制限はなく、 例えば、 ァセ トニ ト リル、 プロ ピ ォニ ト リル等のニト リル化合物 ； テ トラヒ ドロフラン、 1 , 4-ジォキ サン等のエーテル化合物 ； ァセ トン、 メチルェチルケ トン等のケ ト ンィ匕合物 ； ジク ロ ロメ タン、 ク ロ 口ホルム、 四塩化炭素、 ジク ロ ロ ェタン等のハ口ゲン化脂肪族炭化水素化合物 ； ベンゼン、 トルェン 、 キシレン等の芳香族炭化水素化合物 ； ク ロ 口ベンゼン、 ジク ロ ロ ベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素化合物 ； Ν , Ν-ジメチルホル ムアミ ド、 Ν , Ν-ジメチルァセ トアミ ド、 Ν-メチルピロ リ ドン等のァ ミ ド化合物 ； ジメチルスルホキシ ド等のスルホキシ ド化合物 ； 並び に Ν，Ν ' -ジメチルイ ミダゾリ ジノン等の尿素化合物の 1種以上を用い ることができる。 好ましく は二 ト リル化合物、 エーテル化合物、 ケ トン化合物、 ハロゲン化脂肪族炭化水素化合物、 及び、 芳香族炭化 水素化合物が用いられ、 更に好ましくは二ト リル化合物、 エーテル 化合物及び、 ケ ト ン化合物が用いられ、 特に二 ト リル化合物を用い ることがより好ましい。 これらの有機溶媒用化合物は、 単独に用い てもよく、 又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記有機溶媒の使用量は、 反応液の均一性及び攪拌性等を考慮し て適宜に設定することができるが、 一般に、 原料 4 , 5-置換- 2-アミ ノベンズアミ ド化合物 lgに対して、 l〜30g用いることが好ましく、 更に好ましくは l〜15gである。
本発明方法におけるホルミル化反応は、 例えば、 不活性ガス雰囲 気中において、 原料 4，5_置換 - 2-ァミ ノべンズアミ ド化合物と、 ギ 酸と有機溶媒とを混合して反応させる等の方法によって行われる。 その際の反応温度は、 好ましく は 10〜50°Cであり更に好ましく は 10 〜30°Cであり、 反応圧力には特に制限はない。
なお、 目的生成物である 4， 5-置換- 2-ホルミルアミ ノベンズアミ ド化合物は、 前記反応終了後、 例えば、 濾過、 濃縮、 蒸留、 再結晶 、 カラムクロマ トグラフィ一等による一般的な方法によつて単離 · 精製される。 本発明の一般式（1)によ り表される 4, 5-置換- 2 -ホルミルァミ ノべ ンズアミ ド化合物は、 下記化学式（2)の 4, 5-ジメ トキシ- 2-ホルミル ァミ ノべンズアミ ド、 化学式（3)の 5 -ェ トキシ -4-メ トキシ -2 -ホル ミルァミ ノべンズアミ ド、 化学式（4)の 4，5-ジエ トキシ- 2-ホルミル ァミ ノべンズアミ ド、 化学式（5)の 4， 5-ビス（2-メ トキシエ トキシ） - -ホルミルアミ ノベンズアミ ドを包含する。
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000015_0001
上記化学式（2)〜（5)の化合物を包含する一般式（1)の 4， 5-置換 -2 - ホルミルアミ ノベンズァミ ド化合物は、 本発明方法によ り、 工業的 に効率よく環化して一般式（7)：
Figure imgf000015_0002
〔式中、 R1及び R2は前記定義に同じ〕
によ り表される 6， 7-置換-キナゾリ ン- 4-オンに転化することができ る。 一般式（7)の化合物は炎症抑制剤、 杭がん剤などの医薬品の合 成中間体として有用なものである。 （例えば、 W096/28430、 特表平 11-503412号公報)
一般式（1)の 4， 5-置換- 2-ホルミルァミノべンズアミ ド化合物の環 化反応は、 塩基の存在下において下記のように行われる。
Figure imgf000015_0003
上記環化反応において使用される塩基と しては、 例えば、 水酸化 リ チウム、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウム等のアルカ リ金属水 酸化物 ； 水酸化カルシウム、 水酸化マグネシウム等のアル力 リ 土類 金属水酸化物 ； 炭酸リ チウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 炭 酸セシウム等のアルカ リ金属炭酸塩 ； 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸水 素カ リ ウム、 炭酸水素セシゥム等のアルカ リ金属炭酸水素塩 ； ナ ト リ ウムメ トキシ ド、 ナ ト リ ウムエ トキシ ド、 カ リ ウムエ トキシ ド、 力 リ ゥム t-ブトキシ ド等のアル力 リ金属アルコキシ ドが挙げられる が、 好ましく はアルカ リ金属水酸化物が用いられ、 更に好ましく は 水酸化ナ ト リ ウムが使用される。 なお、 上記の塩基は、 単独に用い られてもよ く 、 又はその二種以上を混合して使用してもよい。
前記上記環化反応における塩基の使用量は、 一般式（1 )の化合物 1 molに対して、 好ましく は l〜20mo lであり、 更に好ま しく は 2〜 10mo 1である。
一般式（1 )の化合物の環化反応は、 好ましく は溶媒の存在下にお いて行われる。 この場合に使用される溶媒と しては、 反応を阻害す るものでない限り特に制限はない、 例えば、 環化反応溶媒と して、 水 ； ァセ トニ ト リル、 プロ ピオ二 ト リル等の二 ト リル化合物 ； テ ト ラヒ ドロフラン、 1， 4-ジォキサン等のエーテル化合物 ； ァセ ト ン、 メチルェチルケ トン等のケ トン化合物 ； ジク ロ ロメ タン、 ク ロ ロホ ルム、 四塩化炭素、 ジク ロ ロェタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素 化合物 ； ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素化合物 ； ク ロ ロベンゼン、 ジク ロ ロベンゼン等のハ口ゲン化芳香族炭化水 素化合物 ； N，N-ジメチルホルムアミ ド、 N，N-ジメチルァセ トアミ ド 、 N-メチルピロ リ ドン等のアミ ド化合物 ； ジメチルスルホキシ ド等 のスルホキシ ド化合物 ； N，N，-ジメチルイ ミダゾリ ジノ ン等の尿素 化合物を用いるこ とができ、 好ましく は水、 二 ト リル化合物、 エー テル化合物、 ケトン化合物、 ハロゲン化脂肪族炭化水素化合物、 及 び芳香族炭化水素化合物が用いられ、 更に好ましく は水、 二 ト リル 化合物、 エーテル化合物、 ケ ト ン化合物が用いられ、 特に好ましく は、 水、 及び/又は二 ト リル化合物が使用される。 なお、 これらの 溶媒は、 単独で用いられてもよく、 又は二種以上を混合して使用し てもよレヽ。 ' 前記溶媒の使用量は、 反応液の均一性や攪拌性等に応じて適宜設 定すればよく、 一般に、 一般式（1)の化合物 lgに対して、 好ましく は 1〜 50ml用いられ、 更に好ましくは l〜20mlである。
一般式（1)の化合物の環化反応は、 好ましくは、 不活性ガス雰囲 気にて、 一般式（1)の化合物と、 塩基と溶媒とを混合して反応させ る等の方法によって行われる。 その際の反応温度は、 好ましく は 0 〜100°Cであり、 更に好ましく は 0〜50°Cであり、 反応圧力には特別 の制限はない。
上記環化反応の、 最終生成物である一般式（7)の 6， 7-置換キナゾ リ ン- 4-オン化合物は、 反応終了後、 例えば、 濾過、 抽出、 濃縮、 蒸留、 再結晶、 カラムクロマ トグラフィー等の一般的な方法によつ て単離 · 精製するこ とができる。 実施例
本発明を下記実施例により具体的に説明する。
実施例 1 (4,5-ジメ トキシ- 2-ホルミルアミノベンズァミ ドの合成— )
攪拌装置及び温度計を備えた内容積 10mlのフラスコに、 アルゴン 雰囲気下、 4，5-ジメ トキシ- 2 -ァミ ノべンズアミ ド 0.30g(l.53mmol) 及びァセ トニ ト リル 2mlを入れ、 この混合物を攪拌しながら 5°Cまで 冷却した。 得られた溶液に、 5°Cにおいてギ酸 1.05g(22.92mmol)を 添加した後、 この反応混合物の温度を 25°Cまで昇温して前記べンズ アミ ド化合物とギ酸とを 48時間反応させた。 反応終了後、 析出した 結晶を濾過捕集し、 これをァセ トニ ト リルで洗浄し、 減圧下で乾燥 して、 無色結晶と して、 4,5-ジメ トキシ- 2-ホルミルァミ ノべンズ アミ ド 246mgを得た。 一方、 濾液及び結晶洗浄液の混合液を冷却し 、 更に、 析出した結晶を濾過後、 ァセ トニト リルで洗浄し、 減圧下 で乾燥させて、 無色結晶と して 4， 5-ジメ トキシ -2-ホルミルァミ ノ ベンズアミ ド 27mgを得た。 得られた 4,5-ジメ トキシ- 2-ホルミルァ ミ ノベンズァミ ドの結晶は合計 273mgであった（単離収率 ： 80% )。
4, 5 -ジメ トキシ -2-ホルミルァミ ノベンズァミ ドは、 以下の物性 値により同定される新規な化合物である。
融点 ； 231〜233°C
元素分析 ； 炭素 53.31%、 水素 5.45%、 窒素 12.49%
(理論値（C H NsOa ) ； 炭素 53.57%、 水素 5.39%、 窒素 12.49%)
Figure imgf000018_0001
, δ (ppm) ) ； 3.784(3H， s)、 3.794(3H，s)、 7.362( lH，s)、 7.571(lH，brs)、 8.165 ( 1H， br s )、 8.270(lH，s)、 8·412〜8·4 17(lH，m)、 11.797(lH,s)
13C-NMR(DMSO-d6, δ (ppm) ) ; 55.857( CH30_)、 55.949(CH30- )、 1 04.179、 110.874、 111.658、 134.125、 143.544、 151.227、 160.128 (- NHC(=0)H)、 170.138(-C(=0)NH2 )
FAB-MS； 225(MH+)
実施例 2〜 4
実施例 2〜 4の各々において、 実施例 1 と同様にして 4， 5-置換- 2 -ホルミルァミノべンズアミ ド化合物を製造した。 但し、 原料化合 物として、 一般式（1)において表 1 に示す R1及び R2を有する化合物 を用いた。 結果を表 1に示す。 表 1.
Figure imgf000019_0002
〔註〕 Me - CH3 - Et- h3 H2一 なお、 実施例 2 4において得られた反応生成物は、 以下の物性 値で同定される新規な化合物である。
5 -ェ トキシ -4-メ トキシ- 2-ホルミルアミ ノベンズァミ ド （実施例 2 )
融点 ； 200 203°C
元素分析 ； 炭素 55.26%、 水素 5.96%、 窒素 11.77%
(理論値（(111114^04) ; 炭素55.46%、 水素 5.92%、 窒素 11.76%) -匪 R(MS0_d6 , δ (ppm)) ； 1.327 (3H, t , J=6.84Hz ) , 3.786(3H s )、 4.048(2H q J=6.84Hz) 7.361(lH，s)、 7· 548(1H brs) 8.139(1 H，brs)、 8.271(lH，s)、 8.411 8.415(lH，m)、 11.807(lH,s)
13C-NMR(DMS0-d6, δ (ppm)) ； 14.618(CH3 - ) 55.321 (CH30 -）、 64 .158 (- CH20 -）、 104.243 110.846 112.877 134.171 142.722 1 51.485 160.119 (- NHC(=0)H)、 170.138(-C(=0)NH2 )
FAB-MS； 238(M+)
4,5-ジェ トキシ- 2-ホルミルァミ ノベンズァミ ド （実施例 3 ) 融点 ； 172 175°C
元素分析 ； 炭素 56.88%、 水素 6.48%、 窒素 11.07%
(理論値（C12H16N204 ) ； 炭素 57.13%、 水素 6.39%、 窒素 11.10%)
Figure imgf000019_0001
δ (ppm)) ； 1.303〜： 1.372(6H m)、 4·012 4.078 (4H，m)、 7.361(lH，s)、 7.534(lH，brs)、 8.127(1H， brs )、 8.255(1H, s)、 8.396〜8· 399(lH，m)、 11.780(lH,s)
13C-NMR(DMS0- d6， δ (ppm)) ; 14.396(CH3-)、 14.636(CH3 - )、 63. 715(- CH20- )、 64.278(-CH20-)、 105.222、 110.846、 113.422、 134. 180、 142.786、 150.839、 160.100(- NHCO0)H)、 170.101 (- C( = 0)NH2 )
FAB-MS； 252(M+)
4,5-ビス（2-メ トキシエ ト キシ） -2_ホルミルァミ ノべンズア ミ ド (実施例 4 )
-匪 R(DMS0- d6， δ (ppm)) ； 3.327(6H，s)、 3.650〜3· 707(4H，m) 、 4.098〜4.156(4H，m)、 7.409(lH，s)、 7.554(1H， brs )、 8.144(lH,b rs)、 8.270(lH，s)、 8· 410〜 8.415 ( 1H， m)、 11.758(lH,s)
13C-NMR(DMS0-d6, δ (ppm)) ; 58.145(CH30-)、 58.194(CH30- )、 6 7.812(MeO - CH2 -）、 68.414(Me0- CH2 _)、 70.004(- CH20 -）、 70.334(-C H20 -）、 105-814、 111.394、 114.114、 134-322、 142.893、 150.921 、 160.168(-NHC( = 0)H)、 170.033(-C( = 0)NH2 )
FAB-MS； 312(M+)
実施例 5 (6，7-ジメ トキシ- 3H_キナゾリ ン- 4-オンへの転化）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積 10mlのフラスコに、 アルゴン 雰囲気にて、 実施例 1 と同様な方法で合成した 4， 5 -ジメ トキシ- 2- ホルミルァミ ノベンズァミ ド 100mg(0.45mmol)及び pHが 13· 5に調整 されている水酸化ナト リ ウム水溶液 0.5mlを入れ、 この混合物を 25 °Cで 30分間反応させた。 反応終了後、 反応混合物中に水 20ml及び 0. 5mol/リ ッ トル塩酸を加えて、 pHを 7.6に調整した。 この混合物から 、 析出した結晶を濾過捕集した。 一方、 濾液を酢酸ェチル 100mlで 抽出し、 有機層を分離して、 減圧下で濃縮して結晶を析出させた。 得られた結晶を合わせて、 減圧下で乾燥させて、 無色結晶と して 6， 7-ジメ トキシ -3H-キナゾリ ン- 4-オン 86. 2mgを得た（単離収率 ： 93 %
)。
実施例 6〜 8
実施例 6〜 8の各々において、 実施例 5 と同一の転化操作を行つ た。 伹し、 転化反応の出発化合物と して、 一般式（1 )において、 図 2に示す R1及び R2を有する 4， 5-置換- 2-ホルミルアミ ノベンズアミ ドを用いた。 転化生成化合物の収率を図 2に示す。
表 2 .
Figure imgf000021_0001
産業上の利用可能性
本発明に係る一般式（1 )の 4，5-置換- 2 -ホルミルアミ ノベンズアミ ド化合物は、 各種医薬の中間体として有用なものであり、 本発明方 法は、 一般式（6 )の 4 , 5-置換- 2 -ァミノべンズアミ ド化合物とギ酸と から、 簡便な工程によ り効率よく工業的に一般式（1 )の化合物を製 造することを可能にするものであり、 また本発明の一般式（1 )の化 合物は、 それを塩基の存在下に環化することにより、 医薬品の中間 体と して有用な一般式（7 )の 6 , 7-置換-キナゾリ ン- 4-ォン化合物に 転化するこ とができる。

Claims

SB 求 の
1 . 下記一般式（1 )
Figure imgf000022_0001
〔但し、 上記式（1 )中、 R1及び R2は、 それぞれ互に独立に、 水素原 子、 並びに未置換の、 及び少なく とも 1個の置換基を有するアルキ ノレ、 シク ロアノレキノレ、 ァノレケニノレ、 ァラノレキノレ、 ァ リ ーノレ、 ア シノレ 基から選ばれた 1員を表し、 前記置換基がアルキル、 シク ロアルキ ル、 アルケニル、 複素環式ァルケニル、 ァ リ ール、 ァシル、 アルコ キシカノレポ二ノレ、 ァ リ ーロ キシカノレポ二ノレ、 ハロゲンィ匕ァノレキノレ、 シァノ 、 ヒ ドロ キシ、 アルコキシ、 ァ リ 一口 キシ、 メルカプ ト、 チ オアルコキシ、 及びチオアリ ーロキシ基、 並ぴにハ口ゲン原子から 選ばれる〕
によ り表される 4， 5-置換- 2 -ホルミルァミ ノべンズアミ ド化合物。
2 . 前記一般式（1 )において、 R1及び R2が、 それぞれ互に独立に 、 メチル、 ェチル、 及び 2-メ トキシェチル基から選ばれる、 請求の 範囲第 1項に記載の 4， 5-置換- 2-ホルミルァミ ノベンズァミ ド化合物
3 . 下記式（2 ) ： (2)
Figure imgf000023_0001
によ り表される、 請求の範囲第 1項に記載の 4，5 -置換'- 2-ホルミルァ ミノベンズァミ ド化合物。
4 . 下記式（3 ) ：
Figure imgf000023_0002
により表される、 請求の範囲第 1項に記載の 4，5-置換- 2-ホルミルァ ミ ノベンズァミ ド化合物。
5 . 下記式（4 ) ：
Figure imgf000023_0003
により表される、 請求の範囲第 1項に記載の 4，5-置換- 2-ホルミルァ ミ ノベンズァミ ド化合物。
6 . 下記式（5 ) ：
Figure imgf000024_0001
によ り表される、 請求の範囲第 1項に記載の 4， 5-置換 -2_ホルミルァ ミ ノ ベンズァミ ド化合物。
7 . 下記一般式（1 ) ：
Figure imgf000024_0002
〔但し、 上記式（1 )において、 R1及び R2は、 それぞれ互に独立に、 水素原子、 並びに未置換の、 及び少なく とも 1個の置換基を有する アルキル、 シクロアルキル、 アルケニル、 ァラルキル、 ァ リ ール、 及びァシル基から選ばれた 1員を表し、 前記置換基がアルキル、 シ ク 口 アルキル、 アルケニル、 複素環式ァルケニル、 ァ リ ール、 ァシ ル、 ァノレコキシカノレポ二ノレ、 了リ 一 口 キシカノレボニノレ、 ハロ ゲン化 ァノレキノレ、 シァノ、 ヒ ド ロキシ、 ァノレコキシ、 ァ リ 一 口キシ、 メノレ カプト、 チオアルコキシ、 及びチオアリーロキシ基、 並びにハロゲ ン原子から選ばれる〕
によ り表される化合物を製造するために、 下記一般式（6 ) ：
Figure imgf000025_0001
〔但し、 上記式（6 )中、 R1及び R2は、 前記定義のとおりである〕 により表される 4，5 -置換- 2-ァミ ノベンズァミ ド化合物と、 ギ酸と を、 有機溶媒中において反応させることを特徴とする、 4，5_置換- 2 -ホルミルア ミ ノベンズア ミ ド化合物の製造方法。
8 . 前記一般式（1 )及び（6 )において、 R1及び R2が、 それぞれ互に 独立に、 メチル、 ェチル、 及び 2 -メ トキシェチル基から選ばれる、 請求の範囲第 7項に記載の 4，5-置換- 2-ホルミルアミノベンズァミ ド 化合物の製造方法。
9 . 前記一般式（6 )の 4， 5-置換- 2 -アミ ノベンズアミ ドとギ酸との 反応が、 10〜50°Cの温度において行われる、 請求の範囲第 7項に記 载の 4， 5-置換- 2-ホルミルアミ ノベンズアミ ド化合物の製造方法。
10. 前記一般式（6 )の 4，5 -置換- 2-ァミ ノべンズアミ ドとギ酸との 反応に用いられる有機溶剤が、 二 ト リ ル化合物、 エーテル化合物、 ケ トン化合物、 ハ口ゲン化脂肪族炭化水素化合物、 芳香族炭化水素 化合物、 ハロゲン化芳香族炭化水素化合物、 アミ ド化合物、 スルホ キシド化合物、 及び尿素化合物から選ばれる、 請求の範囲第 7項に 記載の 4，5-置換- 2-ホルミルアミ ノベンズアミ ド化合物の製造方法
11 . 請求の範囲第 1〜6項のいずれか 1項に記載の、 一般式（1 )によ り表される、 4，5_置換- 2-ホルミルァミ ノべンズアミ ド化合物を、 塩基性物質の存在下において、 環化反応に供して、 下記一般式（7 )
Figure imgf000026_0001
〔伹し、 上記式（7 )において、 R1及び R2は、 前記定義のとおりであ る〕
により表される、 6，7-置換-キナゾリ ン- 4-ォン化合物に転化するこ とを特徴とする、 4，5-置換- 2-ホルミルァミ ノべンズアミ ド化合物 の転化方法。
12. 前記塩基性物質が、 アルカ リ金属水酸化物、 アルカ リ土類金 属水酸化物、 アルカ リ金属炭酸塩、 アルカ リ金属炭酸水素塩、 及び アルカ リ金属アルコキシ ドから選ばれる、 請求の範囲第 11項に記载 の 4， 5-置換- 2-ホルミルァミ ノべンズアミ ド化合物の転化方法。
13. 前記環化反応が、 液体反応媒体中において行われる、 請求の 範囲第 11項に記載の 4， 5-置換- 2-ホルミルァミノべンズアミ ド化合 物の転化方法。
14. 前記環化反応が、 0〜100°Cの温度において行われる、 請求の 範囲第 11項に記載の 4，5-置換- 2-ホルミルァミ ノべンズアミ ド化合 物の転化方法。
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