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WO2003059309A1 - Composition a base de 5,7 dmc et/ou de bergamonttine - Google Patents

Composition a base de 5,7 dmc et/ou de bergamonttine Download PDF

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WO2003059309A1
WO2003059309A1 PCT/BE2003/000006 BE0300006W WO03059309A1 WO 2003059309 A1 WO2003059309 A1 WO 2003059309A1 BE 0300006 W BE0300006 W BE 0300006W WO 03059309 A1 WO03059309 A1 WO 03059309A1
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WO
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dmc
bergamottin
composition
composition according
ppm
Prior art date
Application number
PCT/BE2003/000006
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English (en)
Inventor
André CHAPELLE
Original Assignee
Chapelle Andre
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Filing date
Publication date
Application filed by Chapelle Andre filed Critical Chapelle Andre
Priority to AU2003201550A priority Critical patent/AU2003201550A1/en
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A61K8/498—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom having 6-membered rings or their condensed derivatives, e.g. coumarin

Definitions

  • the subject of the present invention is a cosmetic and / or therapeutic composition containing 5.7 DMC (dimethoxy coumarin) and / or bergamottin.
  • citrus or bergamot is used in sunscreens to ensure an increase in quality, quantity and intensity of the melanin produced under the action of ultraviolet rays.
  • Melanins pigments called "Melanins”. This physiological process is called melanogenesis. This melanogenesis begins at the dermal-epidermal junction, in the basal layer of the epidermis. From the melanization units, granules of pigment called melanosomes are made; these melanosomes are then absorbed by other skin cells, keratinocytes which migrate towards the surface layers of the epidermis to form the colors typical of the different tans. Melanin then acts as a protective natural filter. There are two main types of melanins, eumelanins, which give PT / BE03 / 00006
  • the European Commission has limited the concentration of furocoumarins in sunscreen products to less than lppm, due to the photomutagenic properties of linear furocoumarins, such as psoralen 5-MOP.
  • the subject of the invention is therefore the use of an effective amount of 5.7 dimethoxycoumarin (5.7 DMC) and / or bergamottin, as active ingredient for the treatment of skin disorders and / or for the prevention of skin disorders, for the preparation of a cosmetic and / or pharmaceutical composition, said composition having a poor content of bergaptene and oxypeucedamin compared to a citrus essence natural containing said effective amount of 5.7 DMC and / or bergamottin.
  • This composition is for example a topical composition, a composition for oral administration (for example, tablets, cachets, capsules, syrups, lozenges, lozenges to suck, etc.), a composition for parenteral administration, a composition for subcutaneous administration, etc.
  • the composition preferably being a topical composition.
  • the composition can be used in combination with a treatment based on rays, in particular UV rays, preferably UVA rays (broad spectrum, but preferably narrow spectrum), UV B rays (in particular for the treatment or prevention of psoriasis-related disorders, broad spectrum UVB rays, but preferably narrow spectrum).
  • UV rays preferably UVA rays (broad spectrum, but preferably narrow spectrum)
  • UV B rays in particular for the treatment or prevention of psoriasis-related disorders, broad spectrum UVB rays, but preferably narrow spectrum.
  • composition possibly in combination with a radiation-based treatment (photo therapy, for example UVA), makes it possible to treat skin disorders and / or to prevent skin disorders.
  • a radiation-based treatment photo therapy, for example UVA
  • Such disorders are for example:
  • Vitiligo white spots surrounded by a dark area
  • composition may contain one or more other active ingredients of natural or synthetic origin.
  • the subject of the invention is a cosmetic composition (advantageously for topical use) and / or pharmaceutical composition (advantageously for topical use), containing an effective amount of 5.7 dimethoxycoumarin (5.7 DMC) and / or bergamottin to provide or enhance the protective effect against sunlight and / or to provide or enhance a tanning mechanism without photogenotoxicity, nor photocarcinogenicity, said composition having a poor content of bergaptene (5-MOP) and oxypeucedanin compared to a natural citrus essence containing said effective amount of 5.7 DMC and / or bergamottin (for example of a mixture 5.7 DMC and bergamottin).
  • 5-MOP bergaptene
  • oxypeucedanin compared to a natural citrus essence containing said effective amount of 5.7 DMC and / or bergamottin (for example of a mixture 5.7 DMC and bergamottin).
  • the composition according to the invention may be a pharmaceutical composition which can be administered orally, parenterally, subcutaneously, etc. containing one or more other therapeutically active ingredients.
  • the composition then contains an effective amount of 5.7 DMC optionally mixed with bergamottin to improve the bioavailability of one or more active therapeutic principles.
  • the composition according to the invention contains an amount of defurocoumarinized essence and an amount of 5.7 pure DMC and / or pure bergamottin.
  • the composition according to the invention comprises, in this advantageous embodiment, compounds present in the essence of defurocoumarinized citrus, that is to say at least several compounds present in the essence of defurocoumarinized citrus, these compounds being for example present as a trace.
  • composition according to the invention is advantageously substantially free of furocoumarins from the group consisting of 8-methoxypsoralen (xanthotoxin); bergaptene (5-methoxypsoralen), 5.7 dimethoxypsoralen (isopimpinellin) and 5- (isoamyloxy-2,3-epoxide) psoralen (oxypeucedanin).
  • the composition contains bergamottin (5-geranoxypsoralen), it advantageously contains, according to one embodiment, at least one coumarin, in particular chosen from the group consisting of 5,7 dimethoxy coumarin (5.7 DMC or citroptene or limettin), geranoxy-7-methoxy coumarin and their mixtures.
  • the composition contains 5.7 DMC as active ingredient, in particular photoactive, the composition is according to a preferred embodiment substantially free of furocoumarins, but advantageously contains 5-geranoxy-7-methoxycoumarin.
  • the weight ratio 5.7 DMC / 5-geranoxy-7-methoxycoumarin is greater than 0.2, advantageously greater than 0.3, preferably greater than 0.5, for example between 1 and 100, particular between 1 and 20.
  • the content of 5.7 DMC is adjusted by adding 5.7 pure DMC and / or by adding essence of defurocoumarinized citrus, the content of 5.7 DMC and / or bergamottin of which has optionally been adjusted by adding 5 , 7 DMC and / or pure bergamottin.
  • the content of bergamottin (5-geranoxypsoralen) is adjusted by adding pure bergamottin and / or by adding citrus essence poor in bergaptene and oxypeucedanin whose bergamottin content and / or 5.7 DMC optionally adjusted by adding 5.7 DMC and / or pure bergamottin.
  • the composition contains an amount of 5.7 DMC at least 6 times greater, advantageously at least 10 times , preferably at least 20 times greater than the amount of oxypeucedanin and / or an amount of bergamottin at least 8 times greater, advantageously at least 10 times greater, preferably at least 20 times greater than the amount of oxypeucedanin.
  • the pure natural citrus essence of the lemon oil type is not used (the natural citrus essence (of the “lemon oil” type) having a bergamottin / 5.7 DMC weight ratio of less than 2 , has a bergamottin / oxypeucedanin weight ratio of less than 8 and a weight ratio
  • this composition (rich in 5.7 DMC) is poor in bergamottin and / or other furocoumarins (such as 5-MOP, 8-MOP, etc.).
  • the composition contains less than 100 ppm, advantageously less than 10 ppm, preferably less than 1 ppm of furocoumarins.
  • a composition preferably a essence of citrus defurocoumarinized with or without addition of 5.7 pure DMC.
  • the composition contains an amount of 5.7 DMC at least 3 times greater, advantageously at least 5 times greater, preferably at least 10 times greater than the amount of bergaptene and / or an amount of bergamottin at least 15 times greater, advantageously at least 20 times greater, preferably at least 25 times greater than the amount of bergaptene.
  • the essence of pure natural lime (lime oil) is not used (the essence of citrus such as that of sweet lime or natural lime (lime oil) having a bergamottin / 5 weight ratio, 7 DMC greater than 2, has a weight ratio bergamottine / bergaptene less than 15 and a weight ratio 5.7DMC / bergaptene less than 2), but possibly mixed with pure bergamottin and / or with 5.7 DMC pure and / or with a decoumarinized or defurocoumarinized citrus essence, etc.
  • This composition can also be prepared using only pure 5.7 DMC and / or pure bergamottin.
  • the composition according to this embodiment (rich in bergamottin) is poor in 5.7 DMC.
  • the content of 5.7 DMC is less than 100 ppm, advantageously less than 10 ppm, preferably less than 1 ppm. 0006
  • the content of 5.7 DMC and / or bergamottin is between 1 ppm and 10% by weight. However, preferably, this content is between 1 and 10,000 ppm, in particular between 1 and 1,000 ppm, preferably between 5 and 500 ppm.
  • composition is advantageously in the form of a composition for topical use or for topical administration, in particular a composition for cosmetic use, such as a sun protection composition.
  • the composition may be, for example, in the form of a lotion (aqueous or not, for example alcoholic), an emulsion (oil in water or water in oil), an aqueous emulsion, a cream, a milk, an oily liquid, an aqueous or non-aqueous (for example alcoholic) solution and / or a paste.
  • the composition can be applied to the skin by any means or device, such as, for example, spray, patch, tampons, towels, foam, etc.
  • the composition according to the invention advantageously contains one or more ultraviolet filtering agents.
  • One or more ultraviolet filtering agents may be used chosen from the group consisting of mineral filtering agents, chemical filtering agents and their mixtures, in particular from the group consisting of titanium dioxide, zinc dioxide, octylmethoxycinnamate, butyl methoxy dibenzoyl methane and mixtures thereof.
  • the composition comprises for example from 1 to 10% by weight of ultraviolet filtering agent (s), advantageously from 2 to 8% by weight.
  • the content of ultraviolet filtering agent (s) is adapted so that the composition has a sun protection index of maximum 12, for example less than 10, advantageously less than 8, or even less than 6 or 4 or even less than 2.
  • a subject of the invention is also the use of 5.7 DMC and / or bergamottin as a photoactive principle for the preparation of a sun protection composition, in particular of a composition according to the invention for sunscreen.
  • Still another object of the invention is the use of 5.7 DMC as a principle improving the bioavailability of a therapeutically active principle. 5.7 DMC is then used in therapeutic or pharmaceutical compositions which can be administered orally, parenterally or subcutaneously.
  • Yet another object of the invention is the use of 5.7 DMC and / or bergamottin as an active principle promoting melanogenesis.
  • Still another object of the invention is the use of 5.7 DMC and / or bergamottin as an active principle of hair regrowth and / or hair loss or hair and / or pigmentation and / or anti dandruff for the preparation of a composition for promoting hair regrowth or hair and / or for preventing or preventing hair loss and / or for preventing or preventing dandruff problems and / or pigmentation of the skin.
  • the subject of the invention is also a method of treatment (cosmetic and / or therapeutic) of a patient suffering from a skin disorder or of prevention (cosmetic and / or therapeutic) of skin disorder for a patient, said method consisting to administer (orally, parenterally, subcutaneously, preferably topically) an effective amount of 5.7 DMC and / or bergamottin, before and / or during treatment with rays (for example light therapy, sun beds, etc.), in particular UVA rays.
  • the effective amount of 5.7 DMC and / or bergamottin is for example administered partially before the treatment of the patient by means of rays and partially during said treatment, and possibly also after treatment.
  • compositions based on 5.7 DMC as a protective agent promoting melanogenesis.
  • the preferred compositions are prepared using a mixture of pure 5.7 DMC and defurocoumarinized citrus essence, so as to ensure an adequate content in 5.7 DMC, while retaining a content of compounds present in the essence of defurocoumarinized citrus, this to ensure an optimum effect.
  • essence of defurocoumarinized citrus its content is advantageously determined before use by chromatography (for example in the gas phase) or by fluorescence.
  • the 5.7 DMC content of the compositions can be adjusted more precisely. Indeed, the content of 5.7 DMC in the essence of defurocoumarinized citrus is low (around 60 ppm) and cannot therefore be determined with an accuracy of 1% (error in the method).
  • an amount of 5.7 pure DMC or known purity to the composition containing essence of defurocoumarinized citrus corresponding to more than 5 times, advantageously more than 9 times, preferably more than 20 times the amount of 5.7 DMC present in the essence of defurocoumarinized citrus we get to know with remarkable precision the 5.7 DMC content present in the preparations.
  • the attached table shows the composition (quantity expressed in grams for a preparation with a total weight of 100 grams) of different preparations containing 5.7 DMC.
  • compositions 2 and 3 are preferred, since their 5.7 DMC content is very precise (low margin of error) and since they also contain compounds other than furocoumarins present in citrus essence.
  • concentration of 5.7 DMC in a citrus essence can vary for example between 0.1 and 0.5% (depending on the species, provenance, sunshine, etc. )
  • the addition of 5.7 pure or substantially pure DMC allows, despite variations in the content of natural citrus essence, to prepare compositions with a very precise 5.7 DMC content without excess of compounds present in the essence defurocoumarinized citrus.
  • preparations 2 and 3 to the skin of patients has made it possible to observe an increase in the natural defenses of the skin to ultraviolet rays, by stimulating melanogenesis to obtain a melanin produced faster, in greater quantity and better. quality.
  • UVB UV rays which are biologically active
  • the presence of an effective amount of 5.7 DMC allows a transformation of the 7 dehydrocholesterol contained in the keratinocytes into cholecalciferol or vitamin D, as well as an increase in the activity of certain enzymes such as skin histidinase increasing the epidermal concentration of urocanic acid, which is a natural sunscreen.
  • the use of 5.7 DMC makes it possible to ensure adequate sun protection, despite low sun protection indices (less than 10) since in compositions 2 and 3 the UVB rays are not or hardly filtered, the latter being used to provide a natural defense process.
  • compositions 2 and 3 provided good protection against UV A rays. Such protection is important, since for 1 UVB photon received on the skin, the latter receives 70 UVA photons, the latter being responsible for burns of the more severe dermis or "sunburn" PT / BE03 / 00006
  • compositions therefore ensure good natural defense of the skin (thanks to UVB), while minimizing the risks linked to UVA or to excessive exposure to the sun.
  • phototype I Cosmetic type, subject with white skin, red hair
  • phototype IV subject with dark skin and black hair
  • a composition rich in 5.7 DMC for example composition 3
  • a composition less rich in 5.7 DMC for example composition 2
  • compositions 1 to 4 of table 1 are in the form of milk or lotion for topical application. It is obvious that other excipients could have been used in said compositions for topical use or for topical administration, these excipients being for example mineral oils, petrolatum, liquid paraffin, emollient esters such as isostearate. isostearyl, triglycerides (such as capric, caprilic), silicones such as dimethicone or cyclomethicone, emulsifiers such as tribeneinpeg-2ester.
  • compositions can also be added to the compositions such as vitamins, antioxidants, UVA or UVB filtering agents of mineral origin (titanium dioxide, zinc dioxide, etc.) or chemical (butyl methoxy dibenzoyl methane, octyl methoxy cinnamate, etc. .
  • compositions make it possible not to harm the natural adaptation of the skin to the sun, that is to say to the tanning.
  • compositions will contain from 1 to 7% by weight of UV filtering agents.
  • compositions based on bergamottin as a protective agent promoting melanogenesis.
  • compositions based on bergamottin and 5.7DMC as a protective agent promoting melanogenesis were also noted that 5.7 DMC and bergamottin had various therapeutic uses, such as in the treatment of skin conditions, nervous disease, treatment of multiple sclerosis, depression, viral diseases of AIDS. , etc.
  • 5.7 DMC and bergamottin are preferably applied to the skin, 5.7 DMC and bergamottin can also be administered by other routes.
  • the 5.7 DMC and bergamottin present in an effective amount in a composition for topical use containing another active ingredient made it possible to improve the efficacy or the bioavailability of this other active ingredient.
  • the presence of 5.7 DMC makes it possible to increase the effectiveness and the bioavailability of this active ingredient.

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Abstract

Composition contenant une quantité efficace de 5,7 diméthoxycoumarine (5,7DMC) et/ou bergamottine, ladite composition présentant une teneur pauvre en bergaptène et oxypeucedamin par rapport à une essence de citrus naturelle contenant ladite quantité efficace de 5,7 DMC et/ou bergamotinne.

Description

Composition à base de 5.7 DMC et/ou de bergamottine
La présente invention a pour objet une composition cosmétique et/ou thérapeutique contenant de la 5,7 DMC (diméthoxy coumarine) et/ou de la bergamottine.
On connaît par le document WO 99/08676 une composition contenant de la bergamottine pour accroître la biodisponibilité orale d'un agent thérapeutique. Une telle composition orale n'est pas une composition à usage topique assurant une protection par exemple contre les rayons du soleil. Ce document n'enseigne pas l'utilisation de la bergamottine en tant que principe actif pour le traitement de problème dermatologique.
On connaît l'essence de citrus, en particulier de citron et de citron doux ou vert, et son utilisation dans des produits solaires. L'essence de citrus ou bergamotte est utilisée dans les crèmes solaires pour assurer une augmentation en qualité, en quantité et en intensité de la mélanine produite sous l'action de rayons ultraviolets.
Le bronzage de la peau se produit d'une manière naturelle lorsque celle-ci est exposée aux rayons ultraviolets ; cette réaction se fait d'une manière différente selon que l'on se trouve en présence d'individus à peau claire ou à peau foncée. Le mécanisme du bronzage est bien connu : Sous l'action des rayons ultraviolets, il y a production de pigments appelés « Mélanines ». Ce processus physiologique s'appelle la mélanogénèse. Cette mélanogénèse débute à la jonction dermo- épidermique, dans la couche basale de Fépiderme. A partir des unités de mélanisation sont fabriqués des granules de pigment appelés mélanosomes ; ces mélanosomes sont ensuite absorbés par d'autres cellules cutanées, les kératinocytes qui migrent vers les couches superficielles de l'épiderme pour former les couleurs typiques des différents bronzages. La mélanine joue alors le rôle de filtre naturel protecteur. Il y a deux grands types de mélanines, les eumélanines qui donnent P T/BE03/00006
un bronzage brun-noir ( individus à cheveux noirs ou foncés et peaux foncées.) et les phaeomélanines qui donnent un bronzage plus rouge et moins protecteur (individus à cheveux clairs ou roux et peaux blanches).
Par expérience l'homme de métier sait que l'adjonction dans les formulations pour administration topique de chromophores comme les furocoumarines présentes dans les essences de citrus augmentent la production des mélanines en rapidité et en quantité avec pour effet une amélioration du filtre naturel protecteur de la peau contre les ultraviolets.
La commission européenne a limité à moins de lppm la concentration des furocoumarines dans les produits solaires, due aux propriétés photomutagènes de furocoumarines linéaires, telles que le psoralène 5-MOP.
Il se fait que la teneur en coumarines et furocoumarines dans une essence de citrus (en particulier une essence de citron, telle que « lime oil » ou « lemon oil ») dépend de paramètres divers, tels que l'ensoleillement, l'espèce de citrus, le moment de la récolte, le degré de mûrissement, etc. Vu ces variations et vu la toxicité du 5-MOP et la toxicité présumée d'autres psoralènes, l'essence de citrus naturelle n'est utilisée dans des préparations à usage topique que dans des teneurs réduites, telles que moins de 1% en poids dans les préparations.
On a remarqué maintenant sur des patients qu'une préparation contenant une quantité efficace d'une coumarine particulière présente dans l'essence de citrus, à savoir la 5,7 diméthoxycoumarine (5,7 DMC), et ou d'une furocoumarine particulière, à savoir la bergamottine, permettaient de traiter des troubles de la peau et/ou de prévenir des troubles de la peau, en particulier d'accroître le mécanisme de bronzage sans photogénotoxicité, ni photocarcinogénécité. On a également remarqué que ces composés particuliers peuvent être utilisés dans des préparations thérapeutiques pour accroître par exemple la biodisponibilité d'un principe actif.
L'invention a donc pour objet l'utilisation d'une quantité efficace de 5,7 diméthoxycoumarine (5,7 DMC) et/ou de bergamottine, en tant que principe actif pour le traitement de troubles de la peau et/ou pour la prévention de troubles de la peau, pour la préparation d'une composition cosmétique et/ou pharmaceutique, ladite composition présentant une teneur pauvre en bergaptène et oxypeucedamin par rapport à une essence de citrus naturelle contenant ladite quantité efficace de 5,7 DMC et/ou de bergamottine. Cette composition est par exemple une composition topique, une composition pour administration orale (par exemple, comprimés, cachets, gellules, sirops, pastilles, pastilles à sucer, etc.), une composition pour administration parentérale, une composition pour administration sous cutanée, etc., la composition étant de préférence une composition topique. La composition peut être utilisée en association avec un traitement à base de rayons, en particulier des rayons UV, de préférence des rayons UVA (à spectre large, mais de préférence à spectre étroit), des rayons UV B (en particulier pour le traitement ou la prévention de troubles liés au psoriasis, rayons UVB à spectre large, mais de préférence à spectre étroit). Une telle combinaison est alors connue sont le nom de puvathérapie.
La composition, en association éventuellement avec un traitement à base de rayons (photo thérapie, par exemple UVA), permet de traiter des troubles de la peau et/ou de prévenir des troubles de la peau. De tels troubles sont par exemple :
Psoriasis • Troubles de la pigmentation de la peau
Lucite ou dermatose déclenchée par l'exposition au soleil)
Mycosis fongoïde, la plaque rose ou violette, associée à un prurit (démangeaison importante) l'épaississement accompagné d'une chute des cheveux et d'une altération des ongles phase tumorale, véritable tumeur cancéreuse de la peau
Vitiligo : taches blanches entourées d'une zone sombre
Mastocytose
Para psoriasis ( dermatose d'origine inconnue ressemblant au psoriasis) • Etc.
La composition peut contenir un ou plusieurs autres principes actifs d'origine naturelle ou synthétique.
En particulier, l'invention a pour objet une composition cosmétique (avantageusement à usage topique) et/ou pharmaceutique (avantageusement à usage topique), contenant une quantité efficace de 5,7 diméthoxycoumarine (5,7 DMC) et/ou de bergamottine pour assurer ou accroître l'effet de protection contre des rayons du soleil et/ou pour assurer ou accroître un mécanisme de bronzage sans photogénotoxicité, ni photocarcinogénécité, ladite composition présentant une teneur pauvre en bergaptène (5-MOP) et en oxypeucedanin par rapport à une essence de citrus naturelle contenant ladite quantité efficace de 5,7 DMC et/ou de bergamottine (par exemple d'un mélange de 5,7 DMC et de bergamottine).
Lorsque la composition contient de la 5,7 DMC, la composition suivant l'invention peut être une composition pharmaceutique administrable par voie orale, parentérale, sous cutanée, etc. contenant un ou plusieurs autres principes thérapeutiquement actifs. La composition contient alors une quantité efficace de 5,7 DMC éventuellement en mélange avec de la bergamottine pour améliorer la biodisponibilité d'un ou de plusieurs principes thérapeutiques actifs.
De préférence, la composition suivant l'invention contient une quantité d'essence défurocoumarinisée et une quantité de 5,7 DMC pure et/ou de bergamottine pure. La composition suivant l'invention comprend dans cette forme de réalisation avantageuse des composés présents dans l'essence de citrus défurocoumarinisée, c'est-à-dire au moins plusieurs composés présents dans l'essence de citrus défurocoumarinisée, ces composés étant par exemple présents sous forme de trace.
La composition suivant l'invention est avantageusement sensiblement exempte de furocoumarines du groupe constitué par la 8-methoxypsoralène (xanthotoxin) ; la bergaptène (5-méthoxypsoralène), la 5,7 diméthoxypsoralen (isopimpinellin) et la 5-(isoamyloxy-2,3-epoxide)psoralène (oxypeucedanin).
Lorsque la composition contient de la bergamottine (5-geranoxypsoralène), elle contient avantageusement selon une forme de réalisation au moins une coumarine, en particulier choisie parmi le groupe constitué par la 5,7dimethoxy coumarine (5,7 DMC ou citroptène ou limettine), la geranoxy-7-méthoxy coumarine et leurs mélanges. Lorsque la composition contient de la 5,7 DMC en tant que principe actif, en particulier photoactif, la composition est selon une forme de réalisation préférée sensiblement exempte de furocoumarines, mais contient avantageusement de la 5- geranoxy-7-méthoxycoumarine. Par exemple, le rapport en poids 5,7 DMC/5- geranoxy-7-méthoxycoumarine est supérieur à 0,2, avantageusement supérieur à 0,3, de préférence supérieur à 0,5, par exemple compris entre 1 et 100, en particulier entre 1 et 20.
Avantageusement, la teneur en 5,7 DMC est ajustée par ajout de 5,7 DMC pure et/ou par ajout d'essence de citrus défurocoumarinisée dont la teneur en 5,7 DMC et/ou bergamottine a éventuellement été ajustée par ajout de 5,7 DMC et/ou de bergamottine pure. Selon une autre forme de réalisation, la teneur en bergamottine (5- geranoxypsoralène) est ajustée par ajout de bergamottine pure et/ou par ajout d'essence de citrus pauvre en bergaptène et oxypeucedanin dont la teneur en bergamottine et/ou 5,7 DMC a éventuellement ajustée par ajout de 5,7 DMC et/ou bergamottine pure.
Selon un détail avantageux d'une forme de réalisation, pour laquelle le rapport en poids bergamottine/5,7 DMC est inférieur à 2, la composition contient une quantité de 5,7 DMC au moins 6 fois supérieure, avantageusement au moins 10 fois supérieure, de préférence au moins 20 fois supérieure à la quantité d' oxypeucedanin et/ou une quantité de bergamottine au moins 8 fois supérieure , avantageusement au moins 10 fois supérieure, de préférence au moins 20 fois supérieure à la quantité d'oxypeucedanin.
On n'utilise pas dans cette forme de réalisation l'essence de citrus naturelle pure du type lemon oil (L'essence de citrus naturelle (du type « lemon oil ») présentant un rapport en poids bergamottine/5,7 DMC inférieur à 2, présente un rapport en poids bergamottine/oxypeucedanin inférieur à 8 et un rapport en poids
5,7DMC/oxypeucedamin inférieur à 6), mais éventuellement en mélange avec de la 5,7 DMC pure et/ou avec de la bergamottine pure et/ou avec une essence de citrus défurocoumarinisé, etc. On peut également préparer cette composition en utilisant uniquement de la 5,7 DMC pure et/ou de la bergamottine pure.
De préférence cette composition (riche en 5,7 DMC) est pauvre en bergamottine et/ou autres furocoumarines (tels que 5-MOP, 8-MOP, etc.). Par exemple, la composition contient moins lOOppm, avantageusement moins de lOppm, de préférence moins de lppm de furocoumarines. Pour une telle composition, on utilise de préférence une essence de citrus défurocoumarinisée avec ou sans ajout de 5,7 DMC pure.
Selon un détail avantageux d'une autre forme de réalisation, pour laquelle le rapport en poids bergamottine/5,7 DMC est supérieur à 2, la composition contient une quantité de 5,7 DMC au moins 3 fois supérieure, avantageusement au moins 5 fois supérieure, de préférence au moins 10 fois supérieure à la quantité de bergaptène et/ou une quantité de bergamottine au moins 15 fois supérieure, avantageusement au moins 20 fois supérieure, de préférence au moins 25 fois supérieure à la quantité de bergaptène.
On n'utilise pas dans cette forme de réalisation l'essence de citron vert naturelle (lime oil) pure (L'essence de citrus telle que celle de citron doux ou vert naturelle (lime oil) présentant un rapport en poids bergamottine/5,7 DMC supérieur à 2, présente un rapport en poids bergamottine/bergaptène inférieur à 15 et un rapport en poids 5,7DMC/bergaptène inférieur à 2), mais éventuellement en mélange avec de la bergamottine pure et/ou avec de la 5,7 DMC pure et/ou avec une essence de citrus découmarinisée ou défurocoumarinisée, etc. On peut également préparer cette composition en utilisant uniquement de la 5,7 DMC pure et/ou de la bergamottine pure.
Par exemple, la composition suivant cette forme de réalisation (riche en bergamottine) est pauvre en en 5,7 DMC. Par exemple, la teneur en 5,7 DMC est inférieure à 100 ppm, avantageusement inférieure à 10 ppm, de préférence inférieure à 1 ppm. 0006
Selon des variantes de forme de réalisation, la teneur en 5,7 DMC et/ou bergamottine est comprise entre 1 ppm et 10% en poids. Toutefois, de préférence, cette teneur est comprise entre 1 et 10.000 ppm, en particulier entre 1 et 1.000 ppm, de préférence entre 5 et 500 ppm.
La composition se présente avantageusement sous la forme d'une composition à usage topique ou pour administration topique, en particulier une composition à usage cosmétique, telle qu'une composition de protection solaire.
La composition peut se présenter par exemple sous la forme d'une lotion (aqueuse ou non, par exemple alcoolique), d'une émulsion (huile dans l'eau ou eau dans l'huile), d'une émulsion aqueuse, d'une crème, d'un lait, d'un liquide huileux, d'une solution aqueuse ou non (par exemple alcoolique) et/ou d'une pâte. La composition peut être appliquée sur la peau par n'importe quels moyens ou dispositifs, tels que par exemple spray, patch, tampons, serviettes, mousse, etc.
Lorsque la composition est une composition pour administration topique ou pour usage topique, la composition suivant l'invention contient avantageusement un ou plusieurs agents filtrants ultraviolet. On peut utiliser un ou des agents filtrant ultraviolet choisis parmi le groupe constitué par les agents filtrants minéraux, les agents filtrants chimiques et leurs mélanges, en particulier parmi le groupe constitué du dioxyde de titane, dioxyde de zinc, l'octylméthoxycinnamate, le butyl méthoxy dibenzoyl méthane et leurs mélanges. La composition comprend par exemple de 1 à 10% en poids d'agent(s) filtrant(s) ultraviolet, avantageusement de 2 à 8% en poids.
De préférence, on adapte la teneur en agent(s) filtrant(s) ultraviolet pour que la composition présente un indice de protection solaire de maximum 12, par exemple inférieur à 10, avantageusement inférieur à 8, voire inférieur à 6 ou à 4 ou encore moins de 2. L'invention a aussi pour objet l'utilisation de la 5,7 DMC et/ou de la bergamottine en tant que principe photoactif pour la préparation d'une composition de protection solaire, en particulier d'une composition suivant l'invention pour la protection solaire.
Toujours un autre objet de l'invention est l'utilisation de la 5,7 DMC en tant que principe améliorant la biodisponibilité d'un principe thérapeutiquement actif. La 5,7 DMC est alors utilisé dans des compositions thérapeutiques ou pharmaceutiques administrables par voie orale, parentérale ou sous cutanée.
Encore un autre objet de l'invention est l'utilisation de la 5,7 DMC et/ou de la bergamottine en tant que principe actif favorisant la mélanogénèse.
Toujours un autre objet de l'invention est l'utilisation de la 5,7 DMC et/ou de la bergamottine en tant que principe actif de repousse de cheveux ou poils et/ou antichute de cheveux ou poils et/ou de pigmentation et/ou anti pelliculaire pour la préparation d'une composition pour favoriser la repousse de cheveux ou poils et/ou pour éviter ou prévenir la chute de cheveux ou poils et/ou pour éviter ou prévenir des problèmes pelliculaires et/ou la pigmentation de la peau.
L'invention a également pour objet une méthode de traitement (cosmétique et/ou thérapeutique) d'un patient souffrant de trouble de la peau ou de prévention (cosmétique et/ou thérapeutique) de trouble de la peau pour un patient, ladite méthode consistant à administrer (par voie orale, parentérale, sous cutanée, de préférence topique) une quantité efficace de 5,7 DMC et/ou de bergamottine, avant et/ou pendant un traitement au moyen de rayons (par exemple luminothérapie, bancs solaires,, etc.), en particulier de rayons UVA. La quantité efficace de 5,7 DMC et/ou de bergamottine est par exemple administrée partiellement avant le traitement du patient au moyen de rayons et partiellement pendant ledit traitement, et éventuellement encore après le traitement. Avant et/ou pendant le traitement de rayons, en particulier avant et/ou pendant et/ou après l'administration (en particulier orale) de 5,7 DMC et/ou de bergamottine, il s'est avéré intéressant d'administrer du lait (en particulier plus d'une heure avant l'administration de 5,7 DMC et/ou bergamottine.
Des détails de l'invention ressortiront de la description détaillée suivante dans laquelle il est fait référence aux exemples suivants donnés à titre non limitatif.
Exemples de compositions à base de 5,7 DMC en tant qu'agent de protection favorisant la mélanogénèse.
Pour la préparation de ces exemples, on a utilisé de la 5,7 DMC pure et/ou de l'essence de citrus défurocoumarinisée (essence contenant moins de lOppm (par exemple moins d'environ 5 ppm) de furocoumarines [Xanthotoxin, bergaptène, bergamottine, isopimpinellin et oxypeucedanin].
Puisque la concentration en 5,7 DMC dans l'essence de citrus n'est pas constante, les compositions préférées sont préparées en utilisant un mélange de 5,7 DMC pure et d'essence de citrus défurocoumarinisée, de manière à assurer une teneur adéquate en 5,7 DMC, tout en conservant une teneur en composés présents dans l'essence de citrus défurocoumarinisée, ceci pour assurer un effet optimum. Lorsqu'on utilise de l'essence de citrus défurocoumarinisée, on détermine avantageusement avant son emploi sa teneur par chromatographie (par exemple en phase gazeuse) ou par fluorescence.
En ajoutant de la 5,7 DMC pure à l'essence de citrus défurocoumarinisée contenant une faible teneur en 5,7 DMC, la teneur en 5,7 DMC des compositions peut être ajustée de manière plus précise. En effet, la teneur en 5,7 DMC dans l'essence de citrus défurocoumarinisée est faible (environ 60ppm) et ne peut dès lors être déterminée avec une précision du 1% (erreur de la méthode). En ajoutant une quantité de 5,7 DMC pure ou de pureté connue à la composition contenant de l'essence de citrus défurocoumarinisée correspondant à plus de 5 fois, avantageusement plus de 9 fois, de préférence plus de 20 fois la quantité de 5,7 DMC présente dans l'essence de citrus défurocoumarinisée, on arrive à connaître avec une précision remarquable la teneur en 5,7 DMC présente dans les préparations.
Le tableau ci-joint reprend la composition (quantité exprimée en gramme pour une préparation d'un poids total de 100 grammes) de différentes préparations contenant de la 5,7 DMC.
Figure imgf000012_0001
Les compositions 2 et 3 sont préférées, puisque leur teneur en 5,7 DMC est bien précise (faible marge d'erreur) et puisqu'elles contiennent en outre les composés autres que les furocoumarines présents dans l'essence de citrus. De plus, puisque la concentration en 5,7 DMC dans une essence de citrus peut varier par exemple entre 0,1 et 0,5% (en fonction de l'espèce, de la provenance, de l'ensoleillement, etc. ) , l'ajout de 5,7 DMC pure ou sensiblement pure permet malgré les variations de teneur de l'essence de citrus naturelle de préparer des compositions avec une teneur bien précise en 5,7 DMC sans excès de composés présents dans l'essence de citrus défurocoumarinisée.
On a remarqué qu'en contrôlant exactement la teneur en 5,7 DMC dans les compositions suivant l'invention, il était possible d'obtenir un contrôle de l'effet du chromophore 5,7 DMC et donc du degré de protection des compositions solaires, telles que produits de protection solaire, produits employés dans la préparation de la peau au soleil ou au rayonnement d'un banc solaire, les produits après soleil, les produits favorisant une prolongation du bronzage, les produits favorisant la repousse des cheveux, les produits favorisant la repigmentation des cheveux, en particulier sous l'effet de rayons ultraviolets, ainsi que la puvathérapie.
L'application des préparations 2 et 3 sur la peau de patients a permis de constater une augmentation des défenses naturelles de la peau aux ultraviolets, grâce à une stimulation de la mélanogénèse pour obtenir une mélanine fabriquée plus rapidement, en plus grande quantité et de meilleure qualité. On a remarqué que sous l'action des UVB (rayons UV qui sont biologiquement actifs) , la présence d'une quantité efficace de 5,7 DMC permettait une transformation du 7 déhydrocholestérol contenu dans les kératinocytes en cholécalciférol ou vitamine D, ainsi qu'une augmentation de l'activité de certains enzymes comme l'histidinase cutanée augmentant la concentration épidermique de l'acide urocanique, qui est un filtre solaire naturel. L'utilisation de la 5,7 DMC permet d'assurer une protection solaire adéquate, malgré des indices de protection solaire peu élevé (inférieur à 10) puisque dans les compositions 2 et 3 on ne filtre pas ou peu les rayons UVB, ces derniers étant utilisés pour assurer un processus de défense naturel.
On a également remarqué que les compositions 2 et 3 assuraient une bonne protection contre les rayons UV A. Une telle protection est importante, puisque pour 1 photon UVB reçu sur la peau, cette dernière reçoit 70 photons UVA, ces derniers étant responsables de brûlures du derme ou « coup de soleil » plus grave P T/BE03/00006
13
avec erythème sévère rouge cyanique, douloureux avec phyctènes (cloques) aux contenus séreux ou sanguinolents. Les compositions assurent donc une bonne défense naturelle de la peau (grâce aux UVB), tout en minimisant les risques liés aux UVA ou à une exposition excessive au soleil.
Pour assurer un effet maximum de stimulation de la mélanogénèse tout en protégeant la peau des différents phototypes des effets de l'excès du soleil en début de l'exposition solaire, à la fois pour les phototype I (type celtique, sujet à peau blanche, cheveux roux) que pour un phototype IV (sujet à peau foncée et cheveux noirs). On utilisera une composition riche en 5,7 DMC (par exemple la composition 3) pour la protection d'un phototype I, et une composition moins riche en 5,7 DMC (par exemple la composition 2) pour la protection d'un phototype IV.
Les compositions 1 à 4 du tableau 1 se présentent sous la forme de lait ou lotion pour application topique. Il est évident que d'autres excipients auraient pu être utilisés dans lesdites compositions à usage topique ou à administration topique, ces excipients étant par exemple des huiles minérales, de la vaseline, de la paraffine liquide, des esters émollients tels qu'isostéarate d'isostéaryle, des triglycérides (tels que caprique, caprilique), des silicones tels que diméthicone ou cyclométhicone, des émulgateurs tels que le tribeneinpeg-2ester. D'autres composants peuvent également être ajoutés aux compositions tels que vitamines, antioxydants, agents filtrants UVA ou UVB d'origine minérale (dioxyde de titane, dioxyde de zinc, etc.) ou chimique (butyl méthoxy dibenzoyl méthane, octyl méthoxy cinnamate, etc.
En conservant un indice de filtration pas trop élevé (par exemple compris entre 0 et 12), les compositions permettent de ne pas nuire à l'adaptation naturelle de la peau au soleil, c'est-à-dire au bronzage.
Si nécessaire, il est possible d'accroître l'indice de filtration solaire a des valeurs supérieures, ceci en fonction des résultats souhaités. En règle générale, les compositions contiendront de 1 à 7% en poids d'agents filtrants UV.
Exemples de compositions à base de bergamottine en tant qu'agent de protection favorisant la mélanogénèse.
Figure imgf000015_0001
Exemples de compositions à base de bergamottine et de 5.7DMC en tant qu'agent de protection favorisant la mélanogénèse.
Figure imgf000016_0001
On a enfin également remarqué que la 5,7 DMC et la bergamottine avaient des utilisations thérapeutiques diverses, telles que dans le traitement d'affections de la peau, de maladie nerveuse, traitement de sclérose en plaque, de dépressions, de maladies virales du sida, etc.
Bien que la 5,7 DMC et la bergamottine sont préférentiellement appliquée sur la peau, la 5,7 DMC et la bergamottine peuvent également être administrées par d'autres voies.
On a également remarqué que la 5,7 DMC et la bergamottine présentes en une quantité efficace dans une composition à usage topique contenant un autre principe actif permettait d'améliorer l'efficacité ou la biodisponibilité de cet autre principe actif. Dans le cas d'une administration par voie orale d'une composition contenant un principe actif, on a également remarqué que la présence de 5,7 DMC permet d'accroître l'efficacité et la biodisponibilité de ce principe actif.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'une quantité efficace de 5,7 diméthoxycoumarine (5,7 DMC) et/ou de bergamottine, en tant que principe actif pour le traitement de troubles de la peau et/ou pour la prévention de troubles de la peau, pour la préparation d'une composition cosmétique et/ou pharmaceutique, ladite composition présentant une teneur pauvre en bergaptène et oxypeucedamin par rapport à une essence de citrus naturelle contenant ladite quantité efficace de 5,7 DMC et/ou de bergamottine.
2. Composition cosmétique et/ou pharmaceutique à usage topique contenant une quantité efficace de 5,7 diméthoxycoumarine (5,7 DMC) et/ou de bergamottine pour le traitement de troubles de la peau et/ou pour la prévention de troubles de la peau, ladite composition présentant une teneur pauvre en bergaptène et oxypeucedamin par rapport à une essence de citrus naturelle contenant ladite quantité efficace de 5,7 DMC et/ou de bergamottine.
3. Utilisation ou Composition suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la composition contient une quantité efficace de 5,7 DMC et/ou de bergamottine pour assurer une mélanogénèse pour phénotype IV, tout en présentant une teneur en 5MOP inférieure à lppm.
4. Utilisation suivant la revendication 1 ou composition suivant la revendication 2 ou 3, caractérisée en ce que la composition contient une quantité efficace de 5,7 DMC et/ou de bergamottine pour assurer une mélanogénèse pour phénotype I, tout en présentant une teneur en 5MOP inférieure à lppm.
5. Utilisation suivant la revendication 1 ou composition suivant l'une des revendications 2 à 4, caractérisée en ce que la composition contient des composés présents dans une essence de citrus défurocoumarinisée.
6. Utilisation suivant la revendication 1 ou composition suivant l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisée en ce que la teneur en 5,7 DMC est ajustée par ajout de 5,7 DMC pure et/ou par ajout d'essence de citrus défurocoumarinisée dont la teneur en 5,7 DMC et/ou bergamottine a éventuellement été ajustée par ajout de 5,7 DMC et/ou bergamottine pure.
7. Utilisation suivant la revendication 1 ou composition suivant l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisée en ce que la teneur en bergamottine est ajustée par ajout de bergamottine pure et/ou par ajout d'essence de citrus pauvre en bergaptène et oxypeucedamin dont la teneur en bergamottine et/ou 5,7 DMC a éventuellement ajustée par ajout de 5,7 DMC et/ou bergamottine pure.
8. Utilisation suivant la revendication 1 ou composition suivant l'une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisée en ce que la composition contient de l'essence de citrus défurocoumarinisée mélangée à de la 5,7 DMC pure et/ou à de la bergamottine.
9. Utilisation suivant la revendication 1 ou composition suivant l'une quelconque des revendications 2 à 8, caractérisée en ce que lorsque le rapport en poids bergamottine/5,7 DMC est inférieur à 2, la composition contient une quantité de 5,7 DMC au moins 6 fois supérieure, avantageusement au moins 10 fois supérieure, de préférence au moins 20 fois supérieure à la quantité d' oxypeucedanin et/ou une quantité de bergamottine au moins 8 fois supérieure , avantageusement au moins 10 fois supérieure, de préférence au moins 20 fois supérieure à la quantité d' oxypeucedanin.
10. Utilisation suivant la revendication 1 ou composition suivant l'une quelconque des revendications 2 à 9, caractérisée en ce que la composition est pauvre en bergamottine.
11. Utilisation suivant la revendication 1 ou composition suivant la revendication 10, caractérisée en ce que la composition contient moins de lOOppm, avantageusement moins de lOppm, de préférence moins de lppm de furocoumarines.
12. Utilisation suivant la revendication 1 ou composition suivant l'une quelconque des revendications 2 à 11, caractérisée en ce que lorsque le rapport en poids bergamottine/5,7 DMC est supérieur à 2, la composition contient une quantité de 5,7 DMC au moins 3 fois supérieure, avantageusement au moins 5 fois supérieure, de préférence au moins 10 fois supérieure à la quantité de bergaptène et/ou une quantité de bergamottine au moins 15 fois supérieure , avantageusement au moins 20 fois supérieure, de préférence au moins 25 fois supérieure à la quantité de bergaptène.
13. Utilisation suivant la revendication 1 ou composition suivant la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle est pauvre en en 5,7 DMC.
14. Composition suivant la revendication précédente, caractérisée en ce que la teneur en 5,7 DMC est inférieure à 100 ppm, avantageusement inférieure à 10 ppm, de préférence inférieure à 1 ppm.
15. Utilisation suivant la revendication 1 ou composition suivant l'une quelconque des revendications 2 à 14, caractérisée en ce que la teneur en 5,7 DMC et/ou bergamottine est comprise entre 1 ppm et 10.000 ppm, en particulier entre 1 et 1.000 ppm, de préférence entre 5 et 500 ppm.
16. Utilisation suivant la revendication 1 ou composition suivant l'une quelconque des revendications 2 à 15, caractérisée en ce que la composition se présente sous la forme d'une lotion, d'une émulsion, d'une émulsion aqueuse, d'une crème, d'un lait, d'un liquide huileux, et/ou d'une pâte.
17. Utilisation suivant la revendication 1 ou composition suivant la revendication précédente, caractérisée en ce que la composition contient un ou plusieurs agents filtrants ultraviolet.
18. Utilisation suivant la revendication 1 ou composition suivant la revendication précédente, caractérisée en ce qu'un ou des agents filtrants ultraviolet sont choisis parmi le groupe constitué par les agents filtrants minéraux, les agents filtrants chimiques et leurs mélanges, en particulier parmi le groupe constitué du dioxyde de titane, dioxyde de zinc, T octylmethoxycinnamate, le butyl méthoxy dibenzoyl méthane et leurs mélanges.
19. Utilisation suivant la revendication 1 ou composition suivant l'une quelconque des revendications 2 à 18, caractérisée en ce que la composition comprend de 1 à 10% en poids d'agent(s) flitrant(s) ultraviolet.
20. Utilisation suivant la revendication 1 ou composition suivant l'une quelconque des revendications 2 à 19, caractérisée en ce que la composition présente un indice de protection solaire de maximum 12.
21. Utilisation de la 5,7 DMC et/ou de la bergamottine en tant que principe photoactif pour la préparation d'une composition de protection solaire.
22. Utilisation de la 5,7 DMC en tant que principe améliorant la biodisponibilité d'un principe thérapeutiquement actif pour la préparation d'une composition thérapeutique contenant ledit principe thérapeutiquement actif.
23. Utilisation de la 5,7 DMC et/ou de la bergamottine en tant que principe actif favorisant la mélanogénèse pour la préparation d'une composition pour le traitement ou la prévention de troubles de la peau.
22. Utilisation de la 5,7 DMC et/ou de la bergamottine en tant que principe actif de repousse de cheveux ou poils et/ou antichute de cheveux ou poils et/ou de pigmentation et/ou anti pelliculaire pour la préparation d'une composition pour favoriser la repousse de cheveux ou poils et/ou pour éviter ou prévenir la chute de cheveux ou poils et/ou pour éviter ou prévenir des problèmes pelliculaires et/ou la pigmentation de la peau.
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