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WO2003051903A1 - Derive de l'androstane renfermant un substituant en position 7 et 17 - Google Patents

Derive de l'androstane renfermant un substituant en position 7 et 17 Download PDF

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WO2003051903A1
WO2003051903A1 PCT/JP2002/013296 JP0213296W WO03051903A1 WO 2003051903 A1 WO2003051903 A1 WO 2003051903A1 JP 0213296 W JP0213296 W JP 0213296W WO 03051903 A1 WO03051903 A1 WO 03051903A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
salt
ester
compound
compounds
Prior art date
Application number
PCT/JP2002/013296
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English (en)
French (fr)
Inventor
Mitsuaki Nakamura
Kazutaka Tachibana
Ikuhiro Imaoka
Hitoshi Yoshino
Setsu Kawata
Original Assignee
Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to US10/499,044 priority patent/US20050009797A1/en
Priority to AU2002357610A priority patent/AU2002357610A1/en
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
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    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens

Definitions

  • the present invention provides an androgen derivative having substituents at the 7-position and the 17-position, a medicament containing the above-mentioned androstane derivative, and administering an effective amount of one or more of the above-mentioned androstane derivatives.
  • Prostate cancer benign prostatic hyperplasia, male pattern baldness, precocious sexual activity, vulgaris, including methods to prevent or treat the disease involved, including administering an effective amount of one or more of the above-mentioned androstane derivatives
  • Manufacture a kit and an anti-androgen agent for preventing or treating any disease selected from the group consisting of major disease, male pattern baldness, sexual precociousness, acne vulgaris, seborrhea and hirsutism
  • prostate cancer benign prostatic hyperplasia
  • androgenetic alopecia sexual precociousness
  • sexual precociousness acne vulgaris
  • seborrhea seborrhea
  • hirsutism are closely related to the male hormone androgen.
  • castrated individuals and those with gonadal dysfunction rarely have prostate cancer and benign prostatic hyperplasia.
  • cyproterone acetate chlormadinone acetate, flutamide, bicalutami Is used.
  • Cyproterone acetate is known to suppress the development of acne and baldness in teenagers.
  • cyproterone acetate has been used to treat male sis and alopecia in girls. Flutamide and bicalutamide are used as prostate cancer treatments.
  • antiandrogens have been effective in many cases, including drug treatment of prostate cancer, and have become one of the effective therapeutic agents.
  • One of the problems is that antiandrogens have been effective.
  • hydroxyflutamide which is the active form of flutamide, increases the transcriptional activity of the androgen receptor at a concentration of 1 ⁇ / ⁇ .
  • substances that act as antagonists and do not act as agonists for the androgen receptor include, for example, the 7-position or 11-position described in WO 01/14406.
  • Androstane derivatives having a substituent at the position are known.
  • An object of the present invention is to provide an androstane derivative having a substituent at the 7-position and a 17-position, or a salt or ester thereof.
  • Another object of the present invention is to provide the above androstane derivative or a salt or ester thereof. It is to provide a medicine containing:
  • the inventors of the present invention have conducted repeated studies for the purpose of solving the above problems, and have found that the androstane derivative having a substituent at the 7-position and the 17-position or a salt or ester thereof is a pure antagonist of the androgen receptor. , And Shirozuru ⁇ Stable 1 "It was found to be excellent in life, and the present invention was completed.
  • R 1 represents a lower alkyl group
  • X represents an oxygen atom or a methylene group
  • m represents an integer of 1 to 10
  • n represents an integer of 0 to 5.
  • a medicine comprising a compound represented by the general formula (I) and Z or a salt thereof and Z or an ester thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the general formula (I), Z or a salt thereof, or an ester thereof, and a pharmacologically acceptable carrier.
  • R 1 represents a lower alkyl group
  • X represents an oxygen atom or a methylene group
  • m represents an integer of 1 to 10
  • n represents an integer of 0 to 5.
  • the present invention provides a compound useful as an intermediate for producing a compound or a salt thereof.
  • an antiandrogen comprising one or more of the compounds of the above general formula (I) and Z or a salt thereof and Z or an ester thereof as an active ingredient. Provided.
  • a prostate cancer or prostatic hypertrophy comprising one or more compounds of the above general formula (I) and Z or a salt thereof and Z or an ester thereof as an active ingredient.
  • a prophylactic or therapeutic agent for any disease selected from the group consisting of dermatosis, male pattern baldness, sexual precociousness, acne vulgaris, seborrhea and hirsutism.
  • the method comprises administering an effective amount to a patient in need of one or more compounds of the above general formula (I) and / or salts and / or esters thereof.
  • a method for preventing or treating a disease deeply related to androgen is provided.
  • the eighth aspect of the present invention it is possible to administer an effective amount to a patient in need of one or more compounds of the above general formula (I) and Z or a salt thereof and Z or an ester thereof.
  • kits for preventing or treating a disease including one or more compounds of the above general formula (I) and Z or a salt thereof and Z or an ester thereof and instructions for use
  • a kit for preventing or treating a disease is provided.
  • a kit is provided for preventing or treating any disease selected from the group consisting of hypertrophy, male pattern baldness, sexual precociousness, acne vulgaris, seborrhea and hirsutism.
  • prostate cancer benign prostatic hyperplasia, androgenetic alopecia
  • a lower alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, and an n-butyl group.
  • substitution position of the group represented by is preferably the m-position or the p-position.
  • the configuration at the 7-position is preferably at the ⁇ -position.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be obtained as a salt thereof.
  • the salt is preferably a pharmacologically acceptable salt.
  • the pharmacologically acceptable salt include inorganic base salts such as sodium salt, potassium salt, magnesium salt and zinc salt; and organic bases such as ammonium salt. And the like.
  • the salt of the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be obtained by reacting the compound represented by the general formula (I) with a base in the presence or absence of a solvent.
  • a base include inorganic bases such as sodium hydride, hydrogenation power, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, and sodium carbonate, or organic bases such as ammonia and triethylamine. Is raised.
  • Examples of the group forming an ester group include a linear or branched alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, and an ⁇ -propyl group, and a linear or branched alkyl group such as an ether group.
  • a linear or branched alkynyl group such as benzyl group, ethynyl group, cycloalkyl group such as cyclohexyl group, aralkyl group such as benzyl group
  • a aryl group such as a phenyl group.
  • a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and the like are preferable, a methyl group and an ethyl group are more preferable, and an ethyl group is particularly preferable.
  • the lower alkyl group for R 1 is preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, or an n-butyl group, more preferably a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • m is preferably an integer of 1 to 5, more preferably an integer of 1 to 4, and particularly preferably 3 and 4.
  • n is preferably an integer of 0 to 3, more preferably an integer of 0 to 2, and particularly preferably 0 and 1.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced, for example, according to the following Method A or Method B, or according to a method in which Method A or Method B is partially modified appropriately depending on the target compound. .
  • R m, n, and X have the same meanings as described above, R 2 represents a group forming an ester group, and Y represents a leaving group such as a bromine atom. Represent.
  • Step A1 is a step of producing compound (2), which is achieved by reacting compound (1) with a reducing agent in a solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • examples thereof include alcoholic solvents such as methanol, ethanol, and propanol, and ethereal solvents such as methyl ether and tetrahydrofuran. Is an alcohol-based solvent, more preferably methanol.
  • the reducing agent used can be a metal hydride complex such as, for example, sodium borohydride, lithium aluminum hydride and the like, preferably sodium borohydride.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent and the like, but is usually from 78 to 50 ° C, and preferably from 10 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 15 minutes to 24 hours, and preferably 30 minutes to 15 hours.
  • the step A2 is a step of producing the compound (3), which is achieved by reacting the compound (2) with a piperoyl oxalate in an inert solvent in the presence of a base.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and may be, for example, a halogen-based solvent such as dichloromethane, and is preferably dichloromethane.
  • the base used is not particularly limited, but may be, for example, an organic base such as triethylamine, and is preferably triethylamine.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent and the like, but is usually from 78 ° C. (to 50 ° C., preferably from 110 ° C. to 30 ° C.).
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually from 15 minutes to 72 hours, preferably from 30 minutes to 48 hours.
  • the step A3 is a step of producing the compound (4), which is achieved by, for example, reacting the compound (3) with an acid in a solvent such as acetone.
  • the acid used is not particularly limited, but may be an inorganic acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, and is preferably hydrochloric acid.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent and the like, but is usually from 78 to 50 ° C, and preferably from 10 to 30 ° C.
  • Step A4 is a step of producing compound (5), which is achieved by reacting compound (4) with an oxidizing agent in an inert solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and may be, for example, a halogen-based solvent such as dichloromethane, and is preferably dichloromethane.
  • the oxidizing agent used is not particularly limited, but is, for example, tetrapropylammonium parthenate ZN-methylmorpholine-N-oxide.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent and the like, but is usually in the range of 178 ° C to 50 ° C, and preferably in the range of -10 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 15 minutes to 48 hours, and preferably 30 minutes to 15 hours.
  • Step A5 is a step of producing compound (6), which is achieved by reacting compound (5) with an alkylating agent in an inert solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran can be used, and preferably, tetrahydrofuran is used.
  • the alkylating agent used is not particularly limited, but may be, for example, alkyl lithium, alkyl magnesium bromide, or the like, and is preferably alkyl lithium.
  • R 1 is a methyl group, it is not particularly limited, but may be, for example, methyllithium, methylmagnesium bromide, or the like, and is preferably methyllithium.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent and the like, but is usually from 100 ° C to 50 ° C, preferably from 178 ° C to 0 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 15 minutes to 48 hours, and preferably 30 minutes to 15 hours.
  • Step A6 is a step of producing compound (8), which is achieved by reacting compound (6) with compound (7) in an inert solvent in the presence of an organometallic catalyst.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but is preferably a halogen-based solvent such as dichloromethane or chloroform, ether, tetrahydrofuran, dioxane, or dimethoxyethane.
  • a halogen-based solvent such as dichloromethane or chloroform, ether, tetrahydrofuran, dioxane, or dimethoxyethane.
  • Ethereal solvents Aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline, and benzene; and more preferably, dichloromethane and dimethoxetane.
  • the organometallic catalyst used is preferably a benzylidene-bis (tricyclohexynolephosphine) dichloride / retenium.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent and the like, but is usually from 130 ° C to 100 ° C, and preferably from 0 ° C to 80 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually from 10 minutes to 72 hours, preferably from 30 minutes to 48 hours.
  • Step A7 is a step of producing compound (9), which is achieved by performing catalytic reduction in an alcoholic solvent or an inert solvent.
  • Solvents used are methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, ⁇ -butanol, s_butanol, t-butanol, pentanole, hexanol, cyclopropanol, cyclobutanol, cyclopentanol.
  • Alcohol-based solvents such as mono-, cyclohexanol, ethylene glycol, 1,3-propanediol, 1,4-butanediol, 1,5-pentanedio-ole, ether, tetrahydrofuran, dioxane, Ether solvents such as dimethoxetane; aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline, and benzene; halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, and tetrahydrocarbon; Xane, dimethylsulfoxide, dimethylacetami , Dimethinoreimidazolidinone, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, ethyl acetate, acetonitrinole, nitromethane, preferably ethanol, dioxane, benzene, ethyl acetate and the like.
  • the conditions used for the catalytic reduction are hydrogen-chlorotris (triphenylphosphine) mouth dimethyl (I), hydrogen-chlorotris (triparatolylphosphine) rhodium
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to 100 ° C, preferably from 0 ° C to 6 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 6 hours.
  • Step A8 is a step of producing compound (10), which is achieved by reacting compound (9) with an oxidizing agent in an inert solvent such as acetone.
  • the oxidizing agent used can be, for example, a metal oxide such as manganese dioxide, preferably a metal oxide, and more preferably manganese dioxide.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 60 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • Step A9 is a step of producing compound (11), which is achieved by base hydrolysis of compound (10) in a solvent.
  • the solvent used is not particularly limited, and may be, for example, an alcohol-based solvent such as methanol or a mixed solvent of an ether-based solvent such as tetrahydrofuran and water, preferably methanol-tetrahydrofuran. It is a mixed solvent of water.
  • the base used can be an inorganic base such as sodium hydroxide, for example, and is preferably sodium hydroxide.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 60 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • Method B is another method for producing compound (18). Of compound (10), wherein X is an oxygen atom.
  • Step B1 is a step of producing compound (13), which is performed in an inert solvent using an organometallic catalyst.
  • Step B2 is a step of producing compound (14), which is achieved by performing catalytic reduction in an alcoholic solvent or an inert solvent.This step is performed in the same manner as Method A, step A7 .
  • the step B3 is a step of producing the compound (15) by reacting the compound (6) with an oxidizing agent (preferably manganese diacid) in an inert solvent such as acetone. This step is carried out in the same manner as Method A, Step A8.
  • an oxidizing agent preferably manganese diacid
  • Step B4 is a step of producing compound (16), which is achieved by base hydrolysis of compound (15) in a solvent. This step is carried out in the same manner as method A, step A9 .
  • Step B5 is a step of producing compound (18), in which a base is reacted with compound (16) in an inert solvent in the presence or absence (preferably in the presence) of an additive. This is achieved by reacting the salt of the compound (16) obtained by the above with the compound (17) in an inert solvent.
  • Examples of the leaving group represented by Y include a chlorine atom, a bromine atom, a halogen atom such as an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, and the like.
  • a halogen atom such as an atom and an iodine atom is preferable, a bromine atom and an iodine atom are more preferable, and a bromine atom is particularly preferable.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • examples include halogenated solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, ethers, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane.
  • Ether solvents benzene, toluene, xylene, quinoline, aromatic solvents such as benzene, hexane, dimethyl sulfoxide, dimethylinoreacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylformamide, N —Methylpyrrolidone, etc .; preferably, ether solvents such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, etc. Ah .
  • the bases used are carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, Metal hydrides such as thorium, hydrogen hydride, calcium hydride, methyllithium, ethyllithium, anolequinolelithium such as n -butyllithium, t-butyllithium, lithium hydroxide, lithium sodium hydroxide Metal hydroxides such as potassium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, cesium hydroxide, sodium amide, sodium bistrimethylsilyl amide, sodium bistrimethylsilyl amide, lithium Metal amides such as diisopropylamide, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazavicic mouth [5.4.0] —7-indene, pyridine, dimethylaminopyridine, pyrazine To amines, sodium tetraborate, sodium iodide, lithium It may be, for example, oxamethinoresilazan
  • the additives used are, for example, crown ethers such as 18_crown-16-ether, 15-crown-15-ether.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent and the like, but is usually -30 ° C to 100 ° C, and preferably 0 ° C to 70 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the compound (11) can also be obtained by carrying out the reaction in the order of the step A9 ⁇ the eighth step from the compound (9).
  • compound (11) can be obtained from compound (8) by performing the reaction in the order of step A9 ⁇ step 87 ⁇ step 8.
  • reaction from compound (14), the reaction may be performed in the order of Step B4 ⁇ Step 5 ⁇ Step 83, or the reaction may be performed in the order of Step B4 ⁇ Step 83 ⁇ Step 85, Compound (18) can be obtained.
  • Compound (1) as a starting material is known or is easily produced according to a known method or a method similar thereto.
  • a known method or a method similar thereto For example, Tetrahedron Letters, Vol. 29, No. 13, pp. 1533-1536, 1988: Tetrahedron Letters, 29 (13), 1533-1536 (1988) and the like.
  • the starting compounds (7) and (12) can be easily produced according to known methods or methods similar thereto.
  • the compound (17) as a raw material can be easily obtained as a commercial product, or can be easily produced according to a known method, a known method, or a method similar thereto.
  • the pure androgen receptor antagonist means a substance which acts as an antagonist to the androgen receptor but does not substantially act as an agonist.
  • a substance which acts as an antagonist to the androgen receptor and does not substantially act as an agonist does not substantially act as an agonist.
  • / L ⁇ 10 ⁇ 0 at a concentration of either 1, transcriptional activity value, if the transcriptional activity of no addition was 1, is meant to indicate the value of the less than 5-fold:
  • DCC-FBS Dulbecco's Modified Eagle Medium (phenol red free DMEM) without phenol red containing 5%. 500 ng / well MMTV-Luc vector
  • Firefly luciferase gene was obtained from GM-CAT vector purchased from AT (ATCC No. 67282). 100 ng / well pSG5-hAR (human androgen receptor expression vector with androgen receptor gene under the control of SV40 promoter), 5 ng / well Reni 11a Luc vector ( (6) Transfect the internal standard vector (1) into which HeLa luciferase gene has been incorporated into HeLa cells. Transfection is performed in phenol red free DMEM culture medium using 3 uL / well of ribophenatamine (GibcoBRL).
  • the term “acting as an antagonist” means that 0.1 nmol / L of dihydrotestosterone (0.1 ⁇ 1 / ⁇ to 10 ⁇ ⁇ 1 / ⁇ ) at a concentration of 0.1 nmol / L in the following androgen receptor reporter gene assay method. It means that the transcription activity of DHT) is suppressed to 0-50%:
  • transflector click Chillon cultured in 1. 0 X 1 0 at 5 HeLa cells 12 Ueru microplates in phenol red free DMEM / 5% DCC -FBS. Transfect 500 ng / well marauder TV-Luc vector, 100 ng / well pSG5-hAR, 5 ng / well Renilla Luc vector into HeLa cells. Transfection is performed in phenol red free DMEM culture medium using 3 L / well of ribofuethatamine.
  • the effects of the present invention may act as an antagonist of the present invention.
  • the androgen receptor reporter Gene Atssay method used in the definition of ⁇ A '' and ⁇ A '' does not act, and the following measurement methods A to F can be appropriately combined as necessary. So you can measure:
  • a measurement method Measurement method using in vivo experiments in rats
  • A-1 Assay Method for measuring antagonistic action
  • A-2 Measurement method Measurement method of agonist action
  • test substance is continuously administered to castrated rats.
  • the agonist effect of the test substance can be examined by examining whether the weight of the prostate and seminal vesicles, which are androgen-responsive organs, increases after administration.
  • Dihydrotestosterone forms a dimer of the androgen receptor.
  • the antagonist activity of the test substance can be examined by measuring whether or not the test substance inhibits androgen receptor dimer formation by gel shift assay.
  • J. Biol. Chem., 268: 19004-19012, 19993, J. Biol. Chem., 270: 19998-20003, 1995, etc. can be referred to.
  • B-2 assay A method based on the action of promoting androgen receptor dimer formation
  • the agonist action of the test substance can be examined by measuring whether or not the test substance promotes androgen receptor dimer formation by gel shift assay.
  • J. Biol. Chem., 268: 19004—19012, 1993, J. Biol. Chem., 270: 19998—20003, 1995, etc. can be referred to.
  • C assay Ordinine decarboxylase (Ornithine decarboxv1ase: ODC) activity assay
  • Test substance increases ODC activity, which is said to exhibit androgen-dependent activity.
  • the effect of the test substance on agonist and antagonist can be examined by measuring whether it is reduced or reduced.
  • D assay A method based on binding ability to the androgen receptor
  • E measurement method Measurement method by increasing and decreasing the amount of androgen receptor
  • F-measurement method A method of measuring andorogen receptor by nuclear translocation
  • the localization of the androgen receptor in the cells is examined by immunohistochemical staining.
  • the ability of the test substance to inhibit nuclear translocation of androgen receptor to the nucleus can be examined, and the effect of the test substance as an agonist and / or antagonist can be examined. it can.
  • J. Biol. Chem., 267: 968-974, 1992, etc. can be referred to.
  • the pharmaceutical composition of the present invention containing the compound represented by the general formula (I) or a salt or ester thereof as an active ingredient can be administered orally or parenterally, but is orally administered. It is desirable. For administration, it can be prepared into a formulation suitable for the administration method.
  • the pharmaceutical composition of the present invention containing the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof or an ester thereof as an active ingredient can be formulated using ordinary formulation techniques. It can be used as a solid or liquid preparation such as tablets, capsules, granules, powders, syrups, injections, and ointments.
  • the carrier in the present invention means excipients, diluents, solubilizers, coloring agents, flavoring agents, and other various additives for pharmaceuticals, and various additives can be selected according to the dosage form. Can be.
  • carriers for pharmaceuticals include solid and liquid substances. Examples thereof include lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, olive oil, sesame oil, ethylene glycol and the like, and other commonly used ones.
  • a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds represented by the above general formula (I) and Z or a salt thereof and / or an ester thereof as an active ingredient of the present invention is contained.
  • the amount varies depending on the dosage form, but it is generally desirable to contain it in a concentration of 5 to 100% by weight.
  • the pharmaceutical composition of the present invention containing the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof or an ester thereof as an active ingredient can be used for various types of warm-blooded animals including humans, the severity of symptoms, depending on diagnosis, Ru can vary widely, but generally as the active ingredient, lig ⁇ 5 0 0 mg Z kg per day, preferably 2 0 ⁇ 8 ⁇ 1 0 0 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ g per day It is.
  • the above-mentioned doses can be administered once or several times a day or once a month, or dividedly, and can be appropriately changed according to the severity of the symptoms and the judgment of the doctor.
  • Kits for preventing or treating diseases deeply related to androgens include one or more effective amounts of a compound of formula (I) and / or a salt and / or an ester thereof and a pharmacologically acceptable carrier. , And instructions for use.
  • the kit comprises one or more effective amounts of a compound of formula (I) and Z or a salt thereof.
  • R f value (silica gel plate, developing solvent; ethyl acetate: hexane 2 1: 4): 0.52.
  • reaction solution was filtered through celite, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (developing solvent, ethyl acetate: n-hexane-2-1: 2-1: 1) to obtain 255 mg of the desired product (Yield 53%).
  • R f value (silica gel plate, developing solvent; ethyl acetate: hexane 1: 2, developed twice): 0.25.
  • the agonist activity was calculated by the following formula, and the FI5 value was calculated from the obtained agonist activity (for the compound-added group showing a transcriptional activity 5 times the transcriptional activity without compound addition). Concentration) was calculated.
  • Agonist activity Transcription activity when compound is added Z Transcription activity when compound is not added
  • the antagonist activity was calculated by the following formula, and the IC50 value was calculated from the obtained antagonistic activity (the transcription activity value of DHTO. % Of the compound added group).
  • Antagonist activity Transcription activity when compound is added Z Transcription activity when compound is not added X
  • ND * indicates that even if the concentration of the compound-added group was 100 000 nM, the transcription activity of the compound-added caro group was less than 5 times the transcription activity of the compound-non-added group, and the FI 5 value Indicates that the calculation of is impossible. From the above test results, it was confirmed that the compound of the present invention had substantially no agonist effect on androgen receptor-mediated transcriptional activity. This suggests that the compounds of the present invention can reduce the expression of androgen resistance possessed by conventionally used antiandrogens. [Example 27]
  • the reaction was carried out at 37 ° C for 0, 5 minutes for 15 minutes, and 0.1 mol / L hydrochloric acid 100 / zL and Stopped by adding 5 mL diethylether. After stirring the reaction solution for 10 minutes, it was centrifuged at 3000 rpm for 10 minutes, and 4.5 mL of the upper organic layer was transferred to another test tube. This was evaporated to dryness in a stream of nitrogen, dissolved by adding 200 L of 40% acetonitrile, and the peak area of the test compound was measured by high performance liquid chromatography. The residual ratio of the test compound at a certain time was calculated by the following formula.
  • Residual rate (%) (peak area of test compound at a certain time / peak area of test compound at 0 min) ⁇ 100
  • Residual rate (%) (peak area of test compound at a certain time / peak area of test compound at 0 min) ⁇ 100
  • the compound represented by the general formula (I) or a salt or ester thereof of the present invention is expected to be an anti-androgen agent which does not exhibit androgen resistance due to long-term administration and does not show any side effects such as Z or hepatotoxicity.
  • pharmaceutical compositions such as prostate cancer, prostate hypertrophy, androgenetic alopecia, sexual precociousness, acne vulgaris, seborrhea, and hirsutism It is expected to be useful as a therapeutic agent for the disease.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a salt thereof or an ester thereof is administered in advance, prostate cancer, benign prostatic hyperplasia, male pattern baldness, sexual precociousness, acne vulgaris Since it can be expected to prevent or delay the onset of diseases such as seborrhea and hirsutism, it can also be expected to be a preventive agent for these diseases. Further, the compound represented by the general formula (I) or a salt or ester thereof of the present invention has excellent metabolic stability, so that the dose can be reduced and the production cost can be reduced. Furthermore, since the number of administrations can be reduced, it is convenient for patients and improved compliance is expected.

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Description

明 細 書
7位及び 1 7位に置換基を有するアンドロスタン誘導体 技術分野
本発明は、 7位及び 1 7位に置換基を有するアンドロスタン誘導体、 上記ァン ドロスタン誘導体を含む医薬、 1種又は 2種以上の上記ァンドロスタン誘導体を 有効量投与することを含む、 アンドロゲンと深く関わっている疾患を予防もしく は治療する方法、 1種又は 2種以上の上記ァンドロスタン誘導体を有効量投与す ることを含む、 前立腺癌、 前立腺肥大症、 男性型脱毛症、 性的早熟、 尋常性座瘡、 脂漏症及び多毛症からなる群より選択されるいずれかの疾患を予防もしくは治療 する方法、 1種又は 2種以上の上記アンドロスタン誘導体並びに使用説明書を含 む、 アンドロゲンと深く関わっている疾患を予防もしくは治療するためのキット、 1種又は 2種以上の上記ァンドロスタン誘導体並びに使用説明書を含む、 前立腺 癌、 前立腺肥大症、 男性型脱毛症、 性的早熟、 尋常性座瘡、 脂漏症及び多毛症か らなる群より選択されるいずれかの疾患を予防もしくは治療するためのキット、 抗ァンドロゲン剤を製造するための 1種又は 2種以上の請求項 1記載の化合物及 ぴ Z又はその塩及ぴ Z又はそのエステルの使用、 並びに、 前立腺癌、 前立腺肥大 症、 男性型脱毛症、 性的早熟、 尋常性座瘡、 脂漏症及び多毛症からなる群より選 択される！/、ずれかの疾患の予防もしくは治療剤を製造するための 1種又は 2種以 上の請求項 1記載の化合物及び/又はその塩及び/又はそのエステルの使角に関 する。 背景技術
これまでに、 前立腺癌、 前立腺肥大症、 男性型脱毛症、 性的早熟、 尋常性座瘡、 脂漏症及び多毛症と男性ホルモンであるアンドロゲンとが深く関わっていること が知られてきている。 例えば、 去勢された人や性腺不全症の人には前立腺癌、 及 ぴ前立腺肥大症がほとんどみられないことが知られている。
すでに抗アンドロゲン剤、 すなわちアンドロゲン受容体のアンタゴニストとし て、 例えば、 酢酸シプロテロン、 酢酸クロルマジノン、 フルタミ ド、 ビカルタミ ドなどが用いられている。 酢酸シプロテロンは、 十代の人の座瘡の進行や禿頭の 発生を抑制することが知られている。 また、 酢酸シプロテロンは、 女十生において は、 男性ィヒと脱毛症の治療に用いられている。 フルタミド、 ビカルタミドは、 前 立腺癌治療薬として使用されている。
これらの抗アンドロゲン剤は、 前立腺癌における薬物治療を始めとする多くの 例で奏効し、 有効な治療剤の一つとなっているが、 問題点の 1つとして、 抗アン ドロゲン剤が奏効しても 2年から 5年後にはほとんどの場合再発症してしまうこ と、 つまりアンドロゲン抵抗性になってしまうことが知られている。
また、 フルタミドの活性本体であるヒドロキシフルタミドが 1 Ο/ζΜの濃度で アンドロゲンレセプターの転写活性を上昇させることが知られている。
またフルタミドで治療を受けている前立腺癌患者のヒドロキシフルタミドの血 中濃度は数 Mで、 この濃度はァゴニスト作用を示す濃度である （J. B i o l . C h e m. , v o l . 270, 19998— 20003, 1995) 。 また、 去 勢ラットに酢酸シプロテロン及び酢酸クロルマジノンを 2週間連続投与すると、 前立腺重量が増加することが報告されている （日内分泌会誌、 v o l . 66 5 97— 606, 1990) 。 また、 フルタミド及びビカルタミドについては、 肝 毒性などの副作用の報告例もある。
一方、 アンドロゲン受容体に対して、 アンタゴニストとして作用し、 かつァゴ -ストとして作用しない物質 （いわゆる純アンタゴ-スト） としては、 例えば、 WO 01/14406号公報に記載の、 7位又は 1 1位に置換基を有するアンド ロスタン誘導体が知られている。
しかしながら、 WO01Z14406号公報に記載の化合物は代謝安定性が低 いため、 投与量及び/又は投与回数が多くなり、 コスト及びコンプライアンスな どの点で問題があった。 発明の開示
本発明の一つの目的は、 7位及び 1 7位に置換基を有するアンドロスタン誘導 体又はその塩又はそのエステルを提供することである。
本発明の別の目的は、 上記アンドロスタン誘導体又はその塩又はそのエステル を含む医薬を提供することである。
本発明者らは、 上記課題を解決することを目的として検討を重ねた結果、 7位 及び 1 7位に置換基を有するアンドロスタン誘導体又はその塩又はそのエステル 、 アンドロゲン受容体の純アンタゴニストであり、 かつ、 代鶴 ί安定 1"生に優れて いることを見いだし、 本発明を完成するに至った。
本発明の第 1の側面によれば、 一般式 （I )
Figure imgf000005_0001
[式中、 R 1は、 低級アルキル基を示し、 Xは、 酸素原子又はメチレン基を示し、 mは、 1から 1 0の整数を示し、 nは、 0から 5の整数を示す。 ]
で表される化合物又はその塩又はそのエステルが提供される'。
本発明の第 2の側面によれば、 一般式 （I ) で表される化合物及び Z又はその 塩及ぴ Z又はそのエステルを有効成分として含有する医薬が提供される。
本発明の第 3の側面によれば、 一般式 （I ) で表される化合物及び Z又はその 塩及ぴ 又はそのエステルと薬理上許容される担体とを含む医薬組成物が提供さ れる。
本発明の第 4の側面によれば、 一般式 （I )
Figure imgf000005_0002
[式中、 R 1は、 低級アルキル基を示し、 Xは、 酸素原子又はメチレン基を示し、 mは、 1から 1 0の整数を示し、 nは、 0から 5の整数を示す。 ] で表される化 合物又はその塩の製造中間体として有用な化合物が提供される。
本発明の第 5の側面によれば、 1種又は 2種以上の上記一般式 （I ) の化合物 及ぴ Z又はその塩及ぴ Z又はそのエステルを有効成分として含有する抗アンド口 ゲン剤が提供される。
本発明の第 6の側面によれば、 1種又は 2種以上の上記一般式 （I ) の化合物 及ぴ Z又はその塩及ぴ Z又はそのエステルを有効成分として含有する、 前立腺癌、 前立腺肥大症、 男性型脱毛症、 性的早熟、 尋常性座瘡、 脂漏症及び多毛症からな る群より選択されるいずれかの疾患の予防もしくは治療剤が提供される。
本発明の第 7の側面によれば、 1種又は 2種以上の上記一般式 （I ) の化合物 及び/又はその塩及び/又はそのエステルを必要とする患者に有効量投与するこ とを含む、 アンドロゲンと深く関わっている疾患を予防もしくは治療する方法が 提供される。
本発明の第 8の側面によれば、 1種又は 2種以上の上記一般式 （I ) の化合物 及ぴ Z又はその塩及び Z又はそのエステルを必要とする患者に有効量投与するこ とを含む、 前立腺癌、 前立腺肥大症、 男性型脱毛症、 性的早熟、 尋常性座瘡、 脂 漏症及び多毛症からなる群より選択される 、ずれかの疾患を予防もしくは治療す る方法が提供される。
本発明の第 9の側面によれば、 1種又は 2種以上の上記一般式 （I ) の化合物 及び Z又はその塩及び Z又はそのエステル並びに使用説明書を含む、 アンドロゲ ンと深く関わっている疾患を予防もしくは治療するためのキットが提供される。 本発明の第 1 0の側面によれば、 1種又は 2種以上の上記一般式 （ I ) の化合 物及ぴ Z又はその塩及び/又はそのエステル並びに使用説明書を含む、 前立腺癌、 前立腺肥大症、 男性型脱毛症、 性的早熟、 尋常性座瘡、 脂漏症及び多毛症からな る群より選択されるいずれかの疾患を予防もしくは治療するためのキットが提供 される。
本発明の第 1 1の側面によれば、 抗アンドロゲン剤を製造するための 1種又は 2種以上の上記一般式 （I ) の化合物及び Z又はその塩及び/又はそのエステル の使用が提供される。
本発明の第 1 2の側面によれば、 前立腺癌、 前立腺肥大症、 男性型脱毛症、 性 的早熟、 尋常性座瘡、 脂漏症及ぴ多毛症からなる群より選択されるいずれかの疾 患の予防もしくは治療剤を製造するための 1種又は 2種以上の上記一般式 （ I ) の化合物及ぴ Z又はその塩及び/又はそのエステルの使用が提供される。 発明を実施するための最良の形態
本発明において、 低級アルキル基とは炭素数 1 〜 6の直鎖もしくは分岐鎖状の アルキル基を意味し、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i —プロ ピル基、 n—プチル基、 s—プチル基、 i—プチル基、 t一ブチル基、 n—ペン チル基、 3 _メチルプチル基、 2—メチルプチル基、 1一メチルブチル基、 1一 ェチルプロピル基、 及び n —へキシル基等が挙げられる。
本発明の一般式 （I ) で表される化合物において、 式
- X - ( C H 2) m- C O O H
で表される基の置換位置としては、 m位または p位が好ましい。
本発明の一般式 （I ) で表される化合物において、 7位の置換基の立体配置と しては、 α位が好ましい。
本発明の一般式 （I ) で表される化合物は、 その塩としても得ることができる。 塩としては薬理上許容される塩が好ましく、 薬理上許容される塩としては、 ナト リゥム塩、 力リゥム塩、 マグネシウム塩、 及ぴ亜鉛塩等の無機塩基塩；並びにァ ンモニゥム塩等の有機塩基塩などが挙げられる。
本発明の一般式 （I ) で表される化合物の塩は、 溶媒の存在下または非存在下、 一般式 （I ) で表される化合物と、 塩基を反応させることにより得ることができ る。 ' 塩基としては、 例えば、 水素化ナトリゥム、 水素化力リゥム、 水酸化ナトリウ ム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 のような無機塩基、 ある いは、 アンモニア、 トリェチルァミンのような有機塩基などがあげられる。
エステル基を形成する基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 η—プロピ ル基のような直鎖または分枝鎖状のアルキル基、 ェテュル基のような直鎖または 分枝鎖状のァルケ-ル基、 ェチニル基のような直鎖または分枝鎖状のアルキニル 基、 シクロへキシル基のようなシクロアルキル基、 ベンジル基のようなァラルキ ル基、 フエニル基のようなァリール基、 などが挙げられ、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基等が好ましく、 さらにメチル基、 ェチル基が好ましく、 特にェチ ル基が好ましい。
R 1における低級アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 n—ブチル基が好ましく、 さらにメチル基、 ェチル基が好ましく、 特にメチル基 が好ましい。
mとしては、 1から 5の整数が好ましく、 さらに 1から 4の整数が好ましく、 特に 3および 4が好ましい。
nとしては、 0から 3の整数が好ましく、 さらに 0から 2の整数が好ましく、 特に 0および 1が好ましい。
本発明の一般式 （I ) で示される化合物は、 例えば以下に示す A法又は B法に 従って、 又は目的化合物に応じて A法又は B法を適宜一部変更した方法に従って 製造することができる。
A法又は B法において記載されている化学式中、 R m、 n、 Xは前記と同 じ意味を表し、 R 2はエステル基を形成する基を表し、 Yは臭素原子等の脱離基 を表す。
A法
Figure imgf000009_0001
第 A 1工程は、 化合物 （2) を製造する工程で、 溶媒中、 化合物 （1) と還元 剤を反応させることにより達成される。 使用される溶媒は、 反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、 例え ば、 メタノール、 エタノール、 プロパノールのようなアルコール系溶媒、 ジェチ ルエーテル、 テトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒であり得、 好適にはァ ルコール系溶媒であり、 更に好適にはメタノールである。
使用される還元剤は、 例えば水素化ホウ素ナトリウム、 水素化アルミニウムリ チウム等の金属水素錯化合物であり得、 好適には水素化ホウ素ナトリゥムである。 反応温度は、 溶媒の種類等により異なるが、 通常一 7 8 °C〜5 0 °Cであり、 好 適には、 一 1 0 °C〜3 0 °Cである。
反応時間は、 反応温度等により異なるが、 通常 1 5分間〜 2 4時間であり、 好 適には、 3 0分間〜 1 5時間である。
第 A 2工程は、 化合物 （3 ) を製造する工程で、 不活性溶媒中、 塩基の存在下、 化合物 （2 ) とピパロイルク口リ ドを反応させることにより達成される。
使用される溶媒は、 反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、 例え ば、 ジクロロメタンのようなハロゲン系溶媒であり得、 好適には、 ジクロロメタ ンである。
使用される塩基は、 特に限定されないが、 例えば、 トリェチルァミンのような 有機塩基であり得、 好適には、 トリェチルァミンである。
反応温度は、 溶媒の種類等により異なるが、 通常一 7 8 ° (〜 5 0 °Cであり、 好 適には、 一 1 0 °C〜3 0 °Cである。
反応時間は、 反応温度等により異なるが、 通常.1 5分間〜 7 2時間であり、 好 適には、 3 0分間〜 4 8時間である。
第 A 3工程は、 化合物 （4 ) を製造する工程で、 例えばアセトンのような溶媒 中、 化合物 （3 ) を酸と反応させることにより達成される。
使用される酸は、 特に限定されないが、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸のような無 機酸であり得、 好適には、 塩酸である。
反応温度は、 溶媒の種類等により異なるが、 通常一 7 8 °C〜5 0 °Cであり、 好 適には、 一 1 0 °C〜3 0 °Cである。
反応時間は、 反応温度等により異なるが、 通常 1 5分間〜 4 8時間であり、 好 適には、 3 0分間〜 1 5時間である。 第 A 4工程は、 化合物 （5 ) を製造する工程で、 不活性溶媒中、 化合物 （4 ) を酸化剤と反応させることにより達成される。
使用される溶媒は、 反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、 例え ば、 ジクロロメタンのようなハロゲン系溶媒であり得、 好適には、 ジクロロメタ ンである。
使用される酸化剤は、 特に限定されないが、 例えば、 テトラプロピルアンモニ ゥムパールテネート ZN—メチルモルホリンー N—ォキシドである。
反応温度は、 溶媒の種類等により異なるが、 通常一 7 8 °C〜5 0 °Cであり、 好 適には、 _ 1 0 °C〜3 0 °Cである。
反応時間は、 反応温度等により異なるが、 通常 1 5分間〜 4 8時間であり、 好 適には、 3 0分間〜 1 5時間である。
第 A 5工程は、 化合物 （6 ) を製造する工程で、 不活性溶媒中、 化合物 （5 ) をアルキル化剤と反応させることにより達成される。
使用される溶媒は、 反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、 例え ば、 テトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒であり得、 好適には、 テトラヒ ドロフランである。
使用されるアルキル化剤は、 特に限定されないが、 例えば、 アルキルリチウム、 臭化アルキルマグネシウム等であり得、 好適には、 アルキルリチウムである。 ま た、 R 1がメチル基である場合は、 特に限定されないが、 例えば、 メチルリチウ ム、 臭化メチルマグネシゥム等であり得、 好適には、 メチルリチウムである。 反応温度は、 溶媒の種類等により異なるが、 通常一 1 0 0 °C〜5 0 °Cであり、 好適には、 一 7 8 °C〜0 °Cである。
反応時間は、 反応温度等により異なるが、 通常 1 5分間〜 4 8時間であり、 好 適には、 3 0分間〜 1 5時間である。
第 A 6工程は、 化合物 （8 ) を製造する工程で、 不活性溶媒中、 有機金属触媒 存在下、 化合物 （6 ) と化合物 （7 ) を反応させることにより達成される。
使用される不活性溶媒は、 反応に関与しないものであれば特に限定されないが、 好適にはジクロロメタン、 クロ口ホルムのようなハロゲン系溶媒、 エーテル、 テ トラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、 ベ ンゼン、 トルエン、 キシレン、 キノリン、 クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒 等であり、 さらに好適にはジクロロメタン、 ジメ トキシェタン等である。
使用される有機金属触媒は、 好適には、 ベンジリデン一ビス （トリシクロへキ シノレホスフィン） ージクロ口 < /レテニゥムである。
反応温度は、 溶媒の種類等により異なるが、 通常、 一 3 0 °C〜1 0 0 °Cであり、 好適には 0 °C〜8 0 °Cである。
反応時間は、 反応温度等により異なるが、 通常 1 0分間〜 7 2時間であり、 好 適には 3 0分間〜 4 8時間である。
第 A 7工程は、 化合物 （9 ) を製造する工程で、 アルコール系溶媒もしくは不 活性溶媒中、 接触還元を行うことにより達成される。
使用される溶媒は、 メタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 i—プロパ ノーノレ、 η—ブタノ一ノレ、 s _ブタノーノレ、 t—ブタノーノレ、 ペンタノ一ノレ、 へ キサノール、 シクロプロノ ノ一ノレ、 シクロブタノ一ノレ、 シクロペンタノ一ノレ、 シ クロへキサノーノレ、 エチレングルコール、 1 、 3—プロパンジォーノレ、 1 、 4― ブタンジオール、 1 , 5—ペンタンジォ一ノレのようなアルコール系溶媒、 エーテ ル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタンのようなエーテル系溶 媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 キノリン、 ク口口ベンゼンのような芳香族 系溶媒、 ジクロロメタン、 クロロホ ム、 四塩ィ匕炭素のようなハロゲン系溶媒、 シク口へキサン、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルァセタミ ド、 ジメチノレイミダ ゾリジノン、 ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 酢酸ェチル、 ァセ トニトリノレ、 ニトロメタンであり得、 好適には、 エタノール、 ジォキサン、 ベン ゼン、 酢酸ェチル等である。
接触還元に用いる条件は、 水素一クロロトリス （トリフエニルホスフィン） 口 ジゥム （I ) 、 水素一クロロトリス （トリパラトリルホスフィン） ロジウム
( I ) 、 水素一クロロトリス (トリパラメ トキシフエニルホスフィン) ロジウム ( I ) 、 水素一ヒ ドリ ドカルボ-ルトリス （トリフエ-ルホスフィン） ロジウム ( I ) 、 水素一酢酸ロジウム （1 1 ) 、 水素一酢酸ルテニウム （1 1 ) 、 水素一 クロロヒドリ ドトリス （トリフエニルホスフィン） ルテニウム （1 1 ) 、 水素一 カルボキシラトヒ ドリ ドトリス （トリフエニルホスフィン） ルテニウム （1 1 ) 、 水素ーヒドリ ドカルボ-ルトリス (トリフエニルホスフィン) イリジウム （I) 、 水素一白金 （I I) —塩ィ匕スズ錯体、 水素一ペンタシァノコバルト （I I) 錯体、 水素一トリシアノビビリジンコバルト （ I I ) 錯体、 水素一ビス （ジメチルダリ ォキシマト） コノルト （I I) 錯体、 水素一安息香酸メチルートリカルボニルク ロム錯体、 水素一ビス （トリカルボニルシクロペンタジェユルクロム） 、 水素一 ペンタカルポニル鉄、 水素一ビス （シクロペンタジェニル） ジカルボニルチタン、 水素一ヒ ドリ ドカルポニルコバルト錯体、 水素ーォクタカルボニルニコバルト、 水素ーヒ ドリ ドカノレポニルロジウム、 水素一クロム （I I I) ァセチルァセトナ 一トートリイソブチルアルミニウム、 水素ーコバルト ( I I ) ァセチルァセトナ —トートリイソプチルアルミニウム、 水素一ニッケル （I I) —2—へキサノア 一トートリエチルアルミニウム等の均一系、 水素—二酸化白金、 水素一白金ノ炭 素、 水素一パラジウム/炭素、 水素一パラジウム/硫酸バリゥム、 水素一パラジ ゥム 炭酸カルシウム、 水素ーラネーニッケル、 水素一カツパークロマイト、 水 素一ロジウム/炭素、 水素—ロジウム zアルミナ、 水素一二酸化ルテニウム、 水 素一ルテニウム / /炭素等の不均一系条件であり得、 好ましくは水素一クロ口トリ ス (トリフエニルホスフィン) ロジウム ( I) 、 水素一パラジウム Z炭素、 水素 一パラジゥム z炭酸力ルシゥム等である。
反応温度は、 通常 0°C〜100°Cであり、 好適には 0°C〜6 o°cである。
反応時間は、 反応温度等により異なるが、 通常、 10分間〜 24時間であり、 好適には 10分間〜 6時間である。
第 A 8工程は、 化合物 （10) を製造する工程で、 例えばアセトンのような不 活性溶媒中、 化合物 （9) と酸化剤を反応させることにより達成される。
使用される酸化剤は、 例えば、 二酸化マンガンのような金属酸化物であり得、 好適には、 金属酸化物であり、 さらに好適には、 二酸化マンガンである。
反応温度は、 通常 0°C〜100°Cであり、 好適には 0°C〜60°Cである。
反応時間は、 反応温度等により異なるが、 通常、 10分間〜 48時間であり、 好適には 10分間〜 24時間である。
第 A 9工程は、 化合物 （11) を製造する工程で、 溶媒中、 化合物 （10) を 塩基加水分解することにより達成される。 使用される溶媒は、 特に限定されないが、 例えば、 メタノールのようなアルコ ール系溶媒もしくはテトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒と水との混合溶 媒であり得、 好適には、 メタノ一ルーテトラヒドロフラン一水混合溶媒である。 使用される塩基は、 例えば水酸化ナトリウムのような無機塩基であり得、 好適 には、 水酸^ナトリゥムである。
反応温度は、 通常 0°C〜100°Cであり、 好適には 0°C〜60°Cである。 反応時間は、 反応温度等により異なるが、 通常、 10分間〜 48時間であり、 好適には 10分間〜 24時間である。
B法
Figure imgf000014_0001
B法は、 化合物 （10) の、 Xが酸素原子である化合物 （18). を製造する別 の方法である。
第 B 1工程は、 化合物 （13) を製造する工程で、 不活性溶媒中、 有機金属触
L2 媒存在下、 化合物 （6 ) と化合物 （1 2 ) を反応させることにより達成され、 本 工程は、 A法第 A 6工程と同様に行われる。
第 B 2工程は、 化合物 （1 4 ) を製造する工程で、 アルコール系溶媒もしくは 不活性溶媒中、 接触還元を行うことにより達成され、 本工程は、 A法第 A 7工程 と同様に行われる。
第 B 3工程は、 化合物 （1 5 ) を製造する工程で、 例えばアセトンのような不 活性溶媒中、 化合物 （6 ) と酸化剤 （好適には二酸ィ匕マンガン） を反応させるこ とにより達成され、 本工程は、 A法第 A 8工程と同様に行われる。
第 B 4工程は、 化合物 （1 6 ) を製造する工程で、 溶媒中、 化合物 （1 5 ) を 塩基加水分解することにより達成され、 本工程は、 A法第 A 9工程と同様に行わ れる。
第 B 5工程は、 化合物 （1 8 ) を製造する工程で、 不活性溶媒中、 添加物の存 在下または非存在下 （好適には存在下） 、 化合物 （1 6 ) に塩基を反応させるこ とにより得られる化合物 （1 6 ) の塩を、 不活性溶媒中、 化合物 （1 7 ) と反応 させることにより達成される。
Yで表される脱離基としては、 例えば、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などの ハロゲン原子、 または、 メタンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォ キシ基などがあげられ、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などのハロゲン原子が 好ましく、 さらに臭素原子、 ヨウ素原子が好ましく、 特に臭素原子が好ましい。 使用される不活性溶媒は、 反応に関与しなければ特に限定されないが、 例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、 エーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 キノ リン、 ク口口ベンゼンのような芳香族系溶 媒、 、ンク口へキサン、 ジメチルスルホキシド、 ジメチノレアセタミ ド、 ジメチルイ ミダゾリジノン、 ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルピロリ ドン等であり、 好適 にはエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタンのようなェ 一テル系溶媒、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルァセタミド、 ジメチルイミダゾ リジノン、 ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルピロリ ドン等である。
使用される塩基は、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウムのような炭酸塩、 水素化ナ トリウム、 水素化力リウム、 水素化カルシウムのような金属水素化物、 メチルリ チウム、 ェチルリチウム、 n—ブチルリチウム、 t—ブチルリチウムのようなァ ノレキノレリチウム、 水酸ィ匕リチウム、 水酸ィ匕ナトリウム、 水酸ィ匕カリウム、 水酸ィ匕 カリウム、 水酸化カルシウム、 水酸化バリウム、 水酸化セシウムのような金属水 酸化物、 ナトリゥムアミ ド、 力リゥムビストリメチルシリルアミ ド、 ナトリゥム ビストリメチルシリルアミ ド、 リチウムジイソプロピルァミ ドのような金属ァミ ド、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8 _ジァザビシク口 [5. 4. 0] —7—ゥンデセン、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジン、 ピラジ ンのようなァミン類、 四ホウ酸ナトリウム、 ヨウ化ナトリウム、 リチウムへキサ メチノレジシラザン、 ナトリゥムへキサメチノレジシラザン、 力リゥムへキサメチノレ ジシラザン等であり得、 好適には炭酸カリウム、 炭酸ナトリウムのような炭酸塩 である。
使用される添加物は、 例えば、 18 _クラウン一 6—エーテル、 15—クラウ ン一 5—エーテル等のクラウンエーテルである。
反応温度は、 溶媒の種類等により異なるが、 通常、 ー30°C〜100°Cであり、 好適には 0°C〜70°Cである。
反応時間は、 反応温度等により異なるが、 通常 10分間〜 48時間であり、 好 適には 30分間〜 24時間である。
A法において、 化合物 （9) より、 第 A 9工程→第 8工程の順に反応を行な つても、 化合物 （11) を得ることができる。 また、 化合物 （8) より、 第 A9 工程→第八 7工程→第 8工程の順に反応を行なっても、 化合物 （11) を得る ことができる。
B法において、 化合物 （14) より、 第 B4工程→第 5工程→第83工程の 順に反応を行なっても、 あるいは、 第 B4工程→第83工程→第85工程の順に 反応を行なっても、 化合物 （18) を得ることができる。
原料である化合物 (1) は、 公知か、 公知の方法またはそれに類似した方法に 従って、 容易に製造される。 [例えば、 テトラへドロン ' レターズ、 第 29卷、 第 13号、 第 1533頁〜第 1536頁、 1988年： Tetrahedron Letters, 29(13)、 1533— 1536 (1988)等。 ] 原料である化合物 ( 7 ) および化合物 （1 2 ) は、 公知カ 公知の方法または それに類似した方法に従って、 容易に製造される。
原料である化合物 （1 7 ) は、 市販品として容易に入手することができるか、 公知か、 公知の方法またはそれに類似した方法に従って、 容易に製造される。 本発明において、 アンドロゲン受容体の純アンタゴニストとは、 アンドロゲン 受容体に対し、 アンタゴニストとして作用し、 実質的にァゴニストとして作用し ない物質を意味する。
本発明の、 アンドロゲン受容体に対し、 アンタゴニストとして作用し、 実質的 にァゴニストとして作用しない物質において、 実質的にァゴニストとして作用し ないとは、 以下のアンドロゲンレセプターレポータージーンアツセィ法において、 0. 1 nmol/L〜10 ^01 のいずれかの濃度で、 転写活性値が、 無添加の転写活性 値を 1とした場合、 その 5倍未満の値を示すことを意味する ：
トランスフエクシヨンの 24時間前に、 1 . 0 X 1 0 5個の HeLa細胞 （大日本製 薬 （株） より購入） を 12ゥエルのマイクロプレート中でチヤコール処理した FBS
(DCC-FBS) 5%を含むフエノールレツドを含まない Dulbecco's Modified Eagle Medium (phenol red free DMEM) で培養する。 500 ng/wellの MMTV - Lucベクター
(アンドロゲンレスポンスエレメントを含む Mouse tumor Long terminal repeat を持つルシフェラーゼのレポータープラスミ ド： A. T. より購入した GM- CATベ クタ一 (A. T. C. C. No. 67282) のクロラムフエ-コールァセチルトランスフェラ ーゼ遺伝子をホタルルシフェラーゼ遺伝子に置換したベクター） と 100 ng/well の pSG5 - hAR (ヒ トのアンドロゲン受容体の発現ベクターで SV40プロモーターの制 御下にアンドロゲンレセプター遺伝子を有す） 、 5 ng/wellの Reni 11a Luc vector (ゥミシィタケルシフェラーゼ遺伝子が組み込まれた内部標準用べクタ 一） を HeLa細胞にトランスフヱクションする。 トランスフエクションは phenol red free DMEM培養液中で 3 u L/wellのリボフエタ トァミン (GibcoBRL) を用い て行う。 トランスフヱクシヨンの 9時間後に培養液を、 10 / mol/Lの本発明の一 般式 （I ) で表される化合物又はその塩又はそのエステルを含む phenol red free DMEM Z3%DCC- FBSに交換する。 培養液交換の 48時間後に転写活性値を測定 する。 車云写活十生は Dual—Luciferase Reporter Assay System (promega) で根 U定す る。 （転写活性値） = (ホタルルシフェラーゼの値） / (ゥミシィタケルシフエ ラーゼの値） と定義する。 このアツセィ法の実施にあたっては、 J. Biol. Chem. , vol. 270， p. 19998-20003, 1995を参照することができる。
また、 アンタゴニストとして作用するとは、 以下のアンドロゲンレセプターレ ポータージーンアツセィ法において、 0. 1 ηηιο1/ί〜10 ί ηιο1/ί のいずれかの濃度 で、 0. 1 nmol/Lのジヒ ドロテストステロン （D H T) の転写活性値を 0〜50%に抑 制することを意味する：
トランスフヱクシヨンの 24時間前に、 1 . 0 X 1 0 5個の HeLa細胞を 12ゥエル のマイクロプレート中で phenol red free DMEM/5%DCC-FBSで培養する。 500 ng/wellの匪 TV- Lucベクターと 100 ng/wellの pSG5- hAR、 5 ng/wellの Renilla Luc vectorを HeLa細胞にトランスフエクションする。 トランスフエクションは phenol red free DMEM培養液中で 3 L/wellのリボフエタトァミンを用いて行う。 トラン スフエクシヨンの 9時間後に培養液を、 0. 1 nmol/Lの DHT、 1. O ^ mol/Lの本発明の 一般式 （I ) で表される化合物又はその塩又はそのエステルを含む phenol red free DMEMZ3%DCC-FBSに交換する。 培養液交換の 48時間後に転写活性値を測定す る。 転写活性は Dual-Luciferase Reporter Assay Systemで測定する。 （転写活 性値） = (ホタルルシフェラーゼの値) / (ゥミシィタケルシフェラーゼの値) とする。 このアツセィ法の実施にあたっては、 J. Biol. Chem. , vol. 270, p. 19998-20003, 1995を参照することができる。
本発明の、 一般式 （I ) で表される化合物又はその塩又はそのエステル （以下、 被験物質とも称する。 ） の抗アンドロゲン活性を始めとする効果は、 本努明の、 アンタゴニストとして作用することの定義及ぴ z又はァゴニストとして作用し.な いことの定義に用いたアンドロゲンレセプターレポータージーンアツセィ法と、 以下の A測定法〜 F測定法の測定法とを、 必要に応じて適宜組み合わせることに よって測定できる：
A測定法：ラットでの i n v i v o実験による測定法
A— 1測定法：アンタゴニスト作用の測定法
去勢ラットにテストステロンゃジヒドロテストステロンを投与すると前立腺、 及び精嚢腺重量が増加する。 テストステロンゃジヒドロテストステロンによる前 立腺、 及び精嚢腺の重量増加作用を被験物質が抑制するか否かを検討することに より、 被験物質のアンタゴニスト作用を調べることができる。 測定にあたっては、
J. Me d. Ch em. ， 41 : 623— 639， 1998や基礎と臨床、 29 (4) ： 877-885, 1 995等を参考にできる。
A-2測定法： ァゴ二スト作用の測定法
去勢ラットに被験物質を連続投与する。 投与後にアンドロゲン応答性の臓器で ある前立腺、 精嚢腺重量が増加するか否かを検討することにより、 被験物質のァ ゴニスト作用を検討できる。 測定にあたっては、 日内分泌会誌、 66 : 597- 606， 1990等を参考にできる。
B測定法：アンドロゲン受容体の二量体形成による測定法
B— 1測定法：二量体形成の阻害作用による測定法
ジヒドロテス トステロンによりアンドロゲン受容体の二量体が形成される。 ァ ンドロゲン受容体の二量体形成を被験物質が阻害するか否かをゲルシフトアツセ ィで測定することにより、 被験物質のアンタゴニスト作用を検討できる。 測定に あたっては、 J. B i o l . Ch em. , 268 : 19004— 19012， 1 993、 J . B i o l . Ch em. ， 270 ： 19998-20003, 199 5等を参考にできる。
B— 2測定法：アンドロゲン受容体の二量体形成の促進作用による測定法
被験物質がアンドロゲン受容体の二量体形成を促進するか否かをゲルシフトァ ッセィで測定することにより被験物質のァゴニスト作用を検討できる。 測定にあ たっては、 J. B i o l . Ch em. , 268 : 19004— 19012， 1 9 93、 J . B i o l . C h e m. ， 270 : 1 9998— 20003, 1995 等を参考にできる。
C測定法：オル二チンデカルボキシラーゼ （O r n i t h i n e De c a r b o x v 1 a s e ： ODC) 活性による測定法
被験物質が、 アンドロゲン依存性活性を示すとされている ODC活性を上昇さ せるのか減少させるのかを測定することにより、 被験物質のァゴニスト、 アンタ ゴニスト作用を検討できる。 測定にあたっては、 An a l . B i o c h em. , 1 13 ： 352-355, 1 98、 日内分泌会誌、 66 : 597— 606， 19 90等を参考にできる。
D測定法：アンドロゲン受容体に対する結合能による測定法
アンドロゲン受容体とアンドロゲンとの結合を被験物質が阻害するのか否かを、 バインディングアツセィ （B i n d i n g A s s a y ) で検討することにより、 被験物質のアンタゴニスト作用を検討できる。 測定にあたっては、 Ur o 1 o g y , 48 ： 1 57-163, 1996、 J . B i o l . C h e m. ， 270 : 1 9998-20003, 1995、 基礎と臨床、 29 (4) ： 877-885, 1995等を参考にできる。
E測定法：アンドロゲン受容体量の増減による測定法
アンドロゲン受容体発現細胞に、 アンドロゲン存在下及び非存在下で被験物質 を処理した場合の細胞内アンドロゲン受容体量の増減を調べることにより、 被験 物質のアンドロゲン受容体に対するァゴニスト作用、 及ぴアンタゴニスト作用を 検討できる。 測定にあたっては、 En d o c r i n o l o g y, 129 : 200 0-2010, 1 991等を参考にできる。
F測定法：アンド口ゲン受容体の核内移行による測定法
アンドロゲン受容体発現細胞に対して、 アンドロゲンの存在下又は非存在下に おいて、 被験物質を処理する事により、 細胞内のアンドロゲン受容体の局在を免 疫組織染色により調べることで、 アンドロゲン受容体の核内移行性の有無や、 被 験物質によるアンド口ゲン受容体の核内移行に対する阻害作用を調べることがで き、 被験物質のァゴ-スト、 及び/又はアンタゴニストとしての作用を検討でき る。 測定にあたっては、 J. B i o l . Ch em. , 267 ： 968-974, 1992等を参考にできる。 本発明の一般式 （I ) で表される化合物又はその塩又はそのエステルを有効成 分とする医薬組成物は、 経口的に又は非経口的に投与することができるが、 経口 的に投与するのが望ましい。 投与に関しては投与方法に適した製剤に調製するこ とができる。
本発明の一般式 （I ) で表される化合物又はその塩又はそのエステルを有効成 分とする医薬組成は、 通常の製剤化技術を用いて製剤化することができ、 その用 途に応じて錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤、 注射剤、 軟膏剤など の固体及ぴ液体の製剤として使用することができる。 本発明における担体とは、 製剤用の賦形剤、 希釈剤、 溶解補助剤、 着色剤、 着香剤、 その他種々の添加剤を 意味し、 剤形に応じて種々の添加剤を選択することができる。 製剤用の担体とし ては、 固体又は液体状の物質が挙げられる。 これらの例としては、 乳糖、 ステア リン酸マグネシウム、 スターチ、 タルク、 ゼラチン、 寒天、 ぺクチン、 アラビア ゴム、 ォリーブ油、 ごま油、 エチレングリコール等やその他、 常用のものが例示 される。
かかる製剤中の、 本発明の 1種又は 2種以上の上記一般式 （I ) で表される化 合物及ぴ Z又はその塩及び/又はそのエステルを有効成分とする医薬組成物の含 有量は、 その剤型によって異なるが、 一般に 5〜1 0 0重量％の濃度で含有して いることが望ましい。 本発明の一般式 （I ) で表される化合物又はその塩又はそ のエステルを有効成分とする医薬組成物は、 対象とする人間をはじめとする温血 動物の種類、 症状の軽重、 医師の診断などに応じて、 広範囲に変えることができ るが、 一般に有効成分として、 1日あたり l i g〜5 0 0 m g Z k g、 好ましく は 1日あたり 2 0 μ 8〜1 0 0 πι § Ζ ΐί gである。 また、 上記投与量は 1日〜 1 ヶ月当たり 1回又は数回に、 まとめて又は分けて投与することができ、 症状の軽 重、 医師の判断により適宜変更することができる。
アンドロゲンと深く関わっている疾患を予防もしくは治療するためのキットは、 1種又は 2種以上の有効量の式 （I ) の化合物及び/又はその塩及び/又はその エステル及び薬理上許容される担体、 並びに使用説明書を含む。
前立腺癌、 前立腺肥大症、 男性型脱毛症、 性的早熟、 尋常性座瘡、 脂漏症及び 多毛症からなる群より選択されるいずれかの疾患を予防もしくは治療するための キットは、 1種又は 2種以上の有効量の式 （I ) の化合物及ぴ Z又はその塩及び
Z又はそのエステル及ぴ薬理上許容される担体、 並びに使用説明書を含む。 実施例
[実施例 1 ]
1 7 β—ヒ ドロキシ一 1 7 α メチルー 7 α— (4— (3 - (4一カルボキシブ トキシ） フエニル） プチル） •4—アンドロステン一 3—オンの合成
(第 1工程）
Figure imgf000022_0001
17 /3—ヒ ドロキシー 7ひーァリル一 3 ]3—ピパロィルォキシー 4—アンドロス テン
1 7 β— ( tーブチルジメチルシリルォキシ) 一 7 α—ァリル—4—アンドロ ステン一 3—オン （4. 1 g) をメタノール （80m l ) に溶解し、 水素化ホウ 素ナトリウム （5 30mg) を少しずつ加え、 室温にて 30分間撹拌した。 飽和 塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 濾過後減圧下にて溶媒を留去し、 粗生成物 （3. 9 g) を得た。 この粗生成物をジクロロメタン （50m l ) に溶 解し、 トリェチルァミン （50m l ) を加え、 水冷下にてピパロイルクロリ ド (1 0m l ) を滴下した。 室温にて 2日間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 I N—塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液おょぴ飽和食塩水にて洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムにて乾燥し、 濾過後減圧下にて溶媒を留去し、 粗生成物 （1 0 g) を得た。 この粗生成物をアセトン （1 00m l ) に溶解し、 2N—塩酸を少 しずつ加え、 室温にて 5時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 濾過後 減圧下にて溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒、 酢 酸ェチル： n—へキサン =1 ： 4) で精製して目的物 2. 3 g (収率 61%) を 得た。
'H-NMR (270MHz、 CDC 13) δ ： 0. 77 (3H、 s ) 、 0. 80-2. 30 (21H、 m) 、 1. 10 ( 3 H、 s) 、 1. 1 9 (9H、 s ) ' 3. 60- 3. 70 (lH、 m) 、 4. 96-5. 01 (2H、 m) 、 5. 14 (1H、 s) 、 5. 18-5. 28 (lH、 m) 、 5. 55— 5. 78 (1H、 m) 。
R f値 （シリカゲルプレート、 展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 : 4) ： 0. 19。
(第 2工程)
Figure imgf000023_0001
7 α—ァリルー 3 _ビバロイルォキシー 4—アンドロステン一 17—オン
1 7 j3—ヒドロキシ一 7 α—ァリル一 3 j3—ビバロイルォキシ一 4 _アンド口 ステン （2. 3 g) をジクロロメタン （180m l) に溶解し、 モレキュラーシ ーブ 4 Aおよび N—メチルモルホリン一 N—ォキシド （2. 0 g) を加え、 室温 にて 5分間撹拌した。 テトラプロピルアンモニゥムパールテネート （310m g) を加え、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液をセライトろ過し、 ろ液を飽和亜 硫酸ナトリゥム水溶液おょぴ飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液にて洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムにて乾燥し、 濾過後減圧下にて溶媒を留去し、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィー （展開溶媒、 酢酸ェチル： n—へキサン =1 ： 4) で精製して 目的物 1. g (収率 59 %) を得た。
iH— NMR (270MHz、 CDC ") δ ： 0. 90 (3Η、 s) 、 1. 03-2. 33 (19H、 m) 、 1. 12 (3H、 s) 、 1. 1 9 (9H、 s ) 2. 47 (1H、 d d、 J = 8. 2、 21 H z) 、 4. 97— 5. 04 (2H、 m) 、 5. 1 8 (1H、 s) 、 5. 20- 5. 3 0 (lH、 m) 、 5. 6 3— 5 80 (1H、 m) 。
R f値 (シリカゲルプレート、 展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン二 1 : 4) ： 0. 5 2。
(第 3工程）
Figure imgf000024_0001
1 7 ]3—ヒドロキシ一 1 Ί α—メチル _ 7ひ一ァリル一 3 β—ヒ ドロキシー 4— アンドロステン
窒素雰囲気下、 7 一ァリル _3 j3—ビバロイルォキシ一 4一アンドロステン 一 1 7—オン （1. 4 g) をテトラヒ ドロフラン （55m l ) に溶解し、 一 7 8。Cにてメチルリチウム エーテル溶液 （1. 1 4M、 8 5m l ) を滴下し、 1. 5時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 室温に戻し、 酢 酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウム にて乾燥し、 濾過後減圧下にて溶媒を留去した。 得られた粗生成物に酢酸ェチル 一へキサン混合溶媒を加え、 不溶分をろ取し、 目的物 1 0. 78 g (収率 7
0%) を得た。
XH-NMR (2 70MHz、 CDC ") δ ： 0. 88 (3Η、 s) 、 0. 90-2. 0 3 (20Η、 m) 、 1. 1 0 (3Η、 s) 、 1. 2 1 (3Η、 s) 、 2. 06 (1 Η、 d d、 J = 1. 9、 1 2H z) 、 2. 1 8-2. 28 (1H、 m) 、 4. 1 3-4. 25 (l H、 m) 、 4. 9 5— 5. 0 1 (2H、 m) 、 5. 25 (1H、 s) 、 5. 6 0- 5. 7 8 (lH、 m) 。
R f値 （シリカゲルプレート、 展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 : 4) ： 0. 054。 (第 4工程)
Figure imgf000025_0001
1 7 —ヒ ドロキシ一 1 7ひ一メチル _ 7 a— (4— (3—ァセトキシフエ二 ル） 一 2—ブテン一 1—ィル） 一 3 ί3—ヒ ドロキシ一 4一アンドロステン
1 7 β—ヒドロキシ一 1 7 α—メチルー 7 α—ァリル一 3 β—ヒドロキシ一 4 —アンドロステン （1 47mg) および 1ーァセトキシ一 3—ァリルベンゼン (1 58mg) をジクロロメタン （4m l ) に溶角军し、 ベンジリデンービス （ト リシクロへキシルホスフィン） ジクロロノレテニゥム (2 Omg) を加え、 アルゴ ン雰囲気下 7時間加熱還流した。 放冷後、 '·減圧濃縮し、 シリカゲル力ラムクロマ トグラフィー (展開溶媒、 酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 2) で精製して目的 物 1 3 5 m g (収率 64 %) を得た。
XH-NMR (2 70MHz、 CDC 1 3) 8 ： 0. 88 (3H、 s) 、 0. 90-2. 25 (22H、 m) 、 1. 08 (3H、 s) 、 1. 1 9 (3H、 s) 、 2. 30 (3H、 s ) 、 3. 34 (2H、 d、 J = 6. 6H z) 、 4. 1 0-4. 20 (1H、 m) 、 5. 1 2 (1H、 s ) 、 5. 30-5. 58 (2H、 m) 、 6. 8 9- 6. 9 1 (2H、 m) 、 7. 0 5— 7. 0 9 (l H、 m) 、 7. 25 - 7. 3 1 (1 H、 m) 。
R f値 （シリカゲルプレート、 展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2) ： 0. 1 3。
(第 5工程）
OAc
Figure imgf000025_0002
1 7 ]3—ヒ ドロキシ一 1 7 α_メチル _ 7 a— （4— (3—ァセトキシフエ二 ル） プチル） 一 3 一ヒ ドロキシー 4一アンドロステン
17 /3—ヒ ドロキシー 17ひ一メチルー 7ひ一 (4- (3—ァセトキジフエ二 ル） 一 2ーブテン一 1—ィル) 一 3 ]3—ヒ ドロキシー 4一アンドロステン ( 1 3 5 m g ) を酢酸ェチルに溶解し、 10 %— P dZCを加え、 水素雰囲気下、 室温 にて 4時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮し、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィー （展開溶媒、 酢酸ェチル： n—へキサン =1 ： 2〜： 1 ： 1) で 精製して目的物 93mg (収率 69%) を得た。
XH-NMR (270MHz、 CDC 13) δ ： 0. 87 (3H、 s) 、 0. 90-2. 05 (26H、 m) 、 1. 08 (3H、 s) 、 1. 21 (3H、 s) 、 2. 18-2. 20 (1H、 m) 、 2. 29 (3H、 s) 、 2. 61 (2H、 t、 J = 7. lHz) 、 4. 10-4. 22 (lH、 m) 、 5. 1 7 (1H、 s) 、 6. 87-6. 93 (2H、 m) 、 7. 04 (1H、 d、 J = 8. 1Hz) 、 7. 24-7. 31 (lH、 m) 。
R f値 （シリカゲルプレート、 展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2、 4 回展開） ： 0. 51。
(第 6工程）
Figure imgf000026_0001
1 7 —ヒ ドロキシー 1 7 α—メチル一 7 α— (4— (3—ヒ ドロキシフエ二 ル） プチル） 一 4—アンドロステン一 3—オン
17 ]3—ヒ ドロキシー 17ひーメチルー 7ひ一 （4一 （3—ァセトキシフエ二 ル） ブチル） 一 3 一ヒ ドロキシ一 4 _アンドロステン (93mg) をアセトン
(10ml) に溶角 し、 二酸化マンガン （305mg) を加え、 室温にて終夜撹 拌した。 さらに二酸化マンガン （300mg) を加え、 室温にて終夜撹拌した。 反応液をセライトろ過し、 ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をメタノール（2m 1)に溶解し、 2N— NaOH水溶液 （0. 3ml) および水 （1ml) をカロえ、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液に飽和塩化ァンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェ チルにて抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾 燥し、 濾過後減圧下にて溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒、 酢酸ェチル： n—へキサン =1 ： 1) で精製して目的物 84m g
(収率 100 %) を得た。
'H-NMR (27 OMH z、 CDC 13) δ ： 0. 91 (3H、 s) 、 0. 95- 1. 90 (20H、 m) 、 1. 24 (3H、 s ) 、 1. 25 (3H、 s ) ヽ 2. 07-2. 73 (7H、 m) 、 5. 75 (1H、 s) 、 6. 45 (1H、 s) 、 6. 68- 6. 73 (2H、 m) 、 7. 17 (1H、 t、 J = 7. 8 H z) 、 7. 57 (lti、 s) 。
R f値 （シリカゲルプレート、 展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1, 2 回展開） ： 0. 50。
Ma s s (ES I) : 451. 4 [M+H] 。
(第 7工程)
Figure imgf000027_0001
17 ーヒ ドロキシ一 17 a—メチル一 7 α— （4一 （3— （4—エトキシカル ボニノレブトキシ） フエ二 _；レ） ブチノレ） 一 4一アンドロステン一 3—オン
1 7 j3—ヒ ドロキシ一 17 a—メチルー 7 a— （4— (3—ヒ ドロキシフエ- ル） ブチノレ） —4一アンドロステン— 3—オン （23mg) 、 5—ブロモ吉草酸 ェチル （0. 01 65ml) および 18—クラウン一 6—エーテル （13mg) を N, N—ジメチルァセトアミド （0. 5ml) に溶解し、 炭酸カリウム （16 mg) を加え、 アルゴン雰囲気下、 室温にて 3時間撹拌した。 反応液に飽和塩ィ匕 アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 ろ過後減圧下にて溶媒を留去し、 シ リカゲルプレート (展開溶媒、 酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1) で精製して 目的物 23 m g (収率 76 %) を得た。
— NMR (2 70MHz、 CDC 1 3) δ ： 0. 90 (3H、 s) 、 1. 00-2. 6 5 (3 3 H、 m) 、 1. 2 1 (3H、 s) 、 1. 2 3 (3H、 s) 、 1. 26 (3H、 t、 J = 7. lHz) 、 3. 90— 4. 00 (2H、 m) 、 4. 1 3 (2H、 q、 J = 7. 1Hz) 、 5. 7 1 (1 H、 s ) 、 6. 6 9— 6. 7 5 (3H、 m) 、 7. 1 5- 7. 20 ( 1 H、 m) 。
R f値 (シリカゲルプレート、 展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ： 0. 32。
(第 8工程）
Figure imgf000028_0001
1 7 ί3—ヒ ドロキシ _ 1 7 α—メチル一 7 α— (4— （3— （4一カルボキシブ トキシ） フエニル) プチル） 一4—アンドロステン一 3 _オン
1 7 —ヒ ドロキシ _ 1 7 <¾ —メチルー 7 a - (4一 （3— (4ーェトキシカ ルポエルブトキシ） フエニル) ブチル） 一 4一アンドロステン一 3—オン (23 mg) をメタノール （1m l ) に溶解し、 2N_N a OH水溶液 (0. 5m l ) ヽ 水 （1m l ) およぴテトラヒドロフラン （0. 5m l ) を加え、 室温にて 3時間 撹拌した。 反応液に飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出し た。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 ろ過後 減圧下にて溶媒を留去し、 シリカゲルプレート （展開溶媒、 メタノール：クロ口 ホルム = 1 : 1 0) で精製して目的物 1 9mg (収率 86%) を得た。 ー NMR (270MHz、 CDC 13) δ ： 0. 90 (3H、 s) 、 1. 00-2. 65 (33H、 m) 、 1. 21 (3H、 s ) 、 1. 23 (3H、 s ) 3. 90-4. 00 (2H、 m) 、 5. 72 (1H、 s) 、 6. 67— 6. 78 (3H、 m) 、 7. 14-7. 20 (1H、 m) 。
R f値 （シリカゲルプレート、 展開溶媒；メタノール： クロ口ホルム =1 ： 1 0) : 0. 24。
Ma s s (ES I) : 551. 4 [M+H] 。 実施例 1と同様な方法により、 以下の化合物を合成した。
Figure imgf000029_0001
実施例 n 置 位] i m 物性データ
2 0 P 4 Ma s s (ES I) : 537. 3 [M+H]
R f値 (シリカゲルプレート、 展開溶媒；酢 酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) ： 0. 10
3 0 P 5 Ma s s (ES I) : 551. 3 [M+H]
4 1 P 3 Ma s s (ES I) : 51 9. 4 [M + H—
18]
R f値 (シリカゲルプレート、 展開溶媒；酢 酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) ： 0. 038
5 1 P 4 Ma s s (ES I) : 533. 4 [M+H—
18]
R f値 (シリカゲルプレート、 展開溶媒；酢 酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) : 0. 067
6 1 P 5 Ma s s (ES I) : 547. 3 [M+H—
18]
R f値 （シリカゲルプレート、 展開溶媒；酢 酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) ： 0. 050
7 2 P 1 Ma s s (ES I) : 523. 4 [M+H]
R f値 （シリカゲルプレート、 展開溶媒；メ タノ一ノレ： クロロホノレム = 1 ： 10) : 0. 10 8 2 P 3 Ma s s (ES I ) : 5 3 3. 3 [M+H—
1 8]
R f 値 （シリ力ゲルプレー ト、 展開溶媒； メ タノール： クロロホノレム = 1 : 1 0) ： 0. 38
9 2 P 4 Ma s s (E S I) : 547. 4 [M+H—
1 8]
R f値 （シリカゲルプレート、 展開溶媒；メ タノ一ノレ： クロロホノレム = 1 ： 1 0) : 0. 38
1 0 2 P 5 Ma s s (ES I) : 5 79. 3 [M+H]
R f値 （シリカゲルプレート、 展開溶媒；メ タノ门一ノレ ： クロロホノレム = 1 ： 10) : 0. 43
1 1 1 m 1 Ma s s (E S I) : 509. 5 [M+H]
R f値 （シリカ ωゲルプレー ト、 展開溶媒；メ タノール： クロロホノレム = 1 ： 10) : 0. 042
1 2 1 m 3 Ma s s (E S I) : 5 1 9. 4 [M+H—
1 8]
R f値 （シリカゲルプレート、 展開溶媒；メ タノ一ノレ： クロロホルム = 1 ： 1 0) : 0. 30
1 3 1 m 5 Ma s s (E S I) : 5 6 5. 4 [M+H]
R f値 （シリカゲルプレート、 展開溶媒；メ タノール： クロロホルム = 1 : 10) ： 0. 24
1 4 2 m 1 Ma s s (ES I) 523. 4 [M+H]
1 5 2 m 3 Ma s s (E S I) 55 1. 4 [M+H]
1 6 2 m 4 Ma s s (ES I ) 56 5. 4 [M+H]
1 7 2 m 5 56 1. 4 [M+H-
[実施例 1 8]
1 7 θ—ヒ ドロキシ一 1 7 a—メチルー 7ひ一 （3— (4 (3 _カルボキシプ ロポキシ） フ. ：ル） プロピル） 一 4一アンドロステン一 3—オンの合成 (第 1工程）
Figure imgf000031_0001
1 7 一ヒ ドロキシ一 1 7 a;—メチル一 7 a— （3— （4一 (3—ェトキシカノレ ボニルプロポキシ） フエニル） プロピル） 一 4—アンドロステン一 3—オン
1 7 β—ヒドロキシ _ 1 7 a—メチノレー 7 CKーァリル一 3 β _ヒドロキシー 4 —アンドロステン （3 0 2mg) および 4— (3 _エトキシカルボ-ルプロポキ シ） スチレン （4 1 4mg) をジクロロメタン （7m l ) に溶角率し、 ベンジリデ ンービス (トリシク口へキシノレホスフィン) ジク口ロノレテニゥム (4 9mg) を 加え、 アルゴン雰囲気下、 終夜加熱還流した。 放冷後、 減圧濃縮し、 シリカゲル カラムクロマトグラフィー （展開溶媒、 酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 2) で 精製して得られたものを酢酸ェチル （2 0m l ) に溶解し、 1 0%— P d/C (9 5mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温にて 1. 5時間撹拌した。 反応液をろ 過し、 減圧濃縮して得られた残渣をアセトン （2 0m l ) に溶解し、 二酸化マン ガン （5 5 8mg) を加え、 室温にて終夜撹拌した。 反応液をセライトろ過し、 ろ液を減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒、 酢酸ェチ ル： n—へキサン二 1 ： 2〜 1 ： 1 ) で精製して目的物 2 5 5 m g (収率 5 3%) を得た。
'H-NMR (2 7 0MH z、 CDC 1 3) δ ： 0. 9 0 (3H、 s ) 、 1. 0 0 - 2. 5 7 (2 9 H、 m) 、 1. 2 1 (6 H、 s ) 、 1. 2 6 (3H、 t、 J = 7. 1 H z ) 、 3. 9 8 (2H、 t、 J = 5. 9H z) 、 4. 1 4 (2H、 q、 J = 7. 1 H z) 、 5. 7 0 ( 1 H、 s ) 、 6. 8 0 (2H、 d、 J = 8. 6H z) 、 7. 0 5 (2H、 d、 J = 8. 6 H z) 。
R f値 （シリカゲルプレート、 展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン 1 ： 2、 2 回展開） ： 0. 2 5。
(第 2工程）
Figure imgf000032_0001
17 ]3—ヒ ドロキシ _ 17ひ一メチルー 7 a— (3— (4- (3—カルボキシプ ロポキシ） フエニル） プロピル） 一 4一アンドロステン一 3 _オン
17 jS—ヒ ドロキシ _ 17 α—メチル _ 7 α— （3— （3— (3—エトキシカ ルボニルプロポキシ） フエニル） プロピル） 一4—アンドロステン一 3—オン
(25 lmg) をメタノール (5m l) およぴテトラヒドロフラン （2ml) に 溶解し、 2N— NaOH水溶液 (2ml ) を力 [Iえ、 室温にて 2. 5時間撹拌した。 反応液に飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層 を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 ろ過後減圧下にて 溶媒を留去し、 シリカゲルプレート （展開溶媒、 メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 30〜： 1 ： 20) で精製して目的物 242m g (収率 100 %) を得た。
— NMR (270MHz、 CDC 13) δ ： 0. 90 (3H、 s) 、 1. 00-2. 63 (29H、 m) 、 1. 20 (6H、 s) 、 4. 00 (2H、 t、 J = 5. 8Hz) 、 5. 66 (1H、 s ) 、 6. 80 (2H、 d、 J = 8. 6 H z) , 7. 05 (2H、 d、 J = 8. 6Hz) 。
R f値 （シリカゲルプレート、 展開溶媒；メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 1 0) : 0. 25。
Ma s s (ES I) : 523. 3 [M+H] 。 実施例 18と同様な方法により、 以下の化合物を合成した。 表 2
Figure imgf000032_0002
実施例 n 置換位置 X m 物†生データ
19 0 P 0 2 Ma s s (ES I) : 509. 3 [M
+ H]
R f値 （シリ.力ゲルプレート、 展開溶 媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ：
1) : 0. 01 7
20 0 m 0 3 Ma s s (ES I) : 523. 3 [M
+ H]
R f値 (シリカゲルプレート、 展開溶 媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ：
1) ： 0. 067
21 0 P CH2 2 Ma s s (ES I) : 507. 3 [M
+ H]
R f値 （シリカゲルプレート、 展開溶 媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ：
1) : 0. 083
22 0 P CH2 3 Ma s s (ES I) : 521. 4 [M
+ H]
R f値 (シリカゲルプレート、 展開溶 媒；メタノール： クロロホルム = 1 ：
10) ： 0. 38
23 0 P CH2 4 Ma s s (ES I) : 535. 3 [M
+ H]
R f値 （シリカゲルプレート、 展開溶 媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ：
1 ) ： 0. 067
24 0 m CH2 3 Ma s s (ES I) : 521. 3 [M
+ H]
R f値 (シリカゲルプレート、 展開溶 媒；メタノール： クロロホルム = 1 ： 10) ： 0. 31
[実施例 25]
実施例化合物のァゴニスト作用の検討
トランスフエクシヨンの 24時間前に、 1. OxlO5個の HeLa細胞を 12ウェ^/のマイ クロプレート中で phenol red free DMEM 5%DCC_FBSで培養する。 500 ng/well の匪 TV— Lucベクターと 100 ng/wellの pSG5— MR、 5 ng/wellの Renilla Luc vectorを HeLa細胞にトランスフエクションする。 トランスフエクションは phenol red free DMEM培養液中で 3 mL/wellのリボフエタトァミンを用いて行う。 トラン スフエクションの 9時間後に培養液を、 それぞれ 1、 10、 100、 1000、 10000 nmol/Lの実施例化合物を含む phenol red free DMEMZ3%DCC—FBSに 交換する。 培養液交換の 48時間後に転写活性値を測定する。 転写活性は Dual— Lucif erase Reporter Assay Systemで測定する。 （転写活性値） = (ホタルルシ フェラーゼの値） / (ゥミシィタケルシフェラーゼの値） とする。
上記の方法で測定された転写活性から、 以下の式によりァゴニスト活性を算出 し、 求めたァゴニスト活性から F I 5値 （化合物非添加時の転写活性の 5倍の転 写活性を示す化合物添加群の濃度） を算出した。
ァゴニス ト活性 =化合物添加時の転写活性 Z化合物非添加時の転写活性
[実施例 26]
実施例化合物のアンタゴ-ス ト作用の検討
トランスフエクシヨンの 24時間前に、 1. OxlO5個の HeLa細胞を 12ゥエルのマイ クロプレート中で phenol red free DMEM/5°/。DCC— FBSで培養する。 500 ng/well の MMTV— Lucベクターと 100 ng/wellの pSG5_hAR、 5 ng/wellの Renilla Luc vectorを HeLa細胞にトランスフエクションする。 トランスフエクションは phenol red free DMEM培養液中で 3 mL/wellのリボフエタトァミンを用いて行う。 トラン スフエクシヨンの 9時間後に培養液を、 0.1 nmol/Lの DHT、 並びに、 1、 10、 1 00、 1000、 もしくは 10000 nmol/Lの実施例化合物を含む phenol red free DMEMZ3%DCC— FBSに交換する。 培養液交換の 48時間後に転写活性値を測定 する。 ？5写活十生【ま Dual— Luc if erase Reporter Assay Systemを用レヽて打つ。 (車云 写活性値) = (ホタルルシフェラーゼの値） / (ゥミシィタケルシフェラーゼの 値） と定義する。
上記の方法により測定された転写活性から、 以下の式によりアンタゴニスト活 性を算出し、 求めたアンタゴニスト活性から I C50値 （化合物非添加時の DH TO. 1 nmo 1 /Lの転写活性値を 50 %に減少させる化合物添加群の濃度） を算出しだ。
アンタゴニスト活性 =化合物添加時の転写活性 Z化合物非添加時の転写活性 X
100 実施例 2 5および 2 6の結果を表 3に示す。 表 3
Figure imgf000035_0001
*表中、 N D *は、 化合物添加群の濃度が 1 0 0 0 0 n Mであっても化合物添カロ 群の転写活性が化合物非添加群の転写活性の 5倍未満であり、 F I 5値の算定が 不可能であることを示す。 上記試験結果により、 本発明の化合物はアンドロゲン受容体を介した転写活性 に対して実質的にァゴニスト作用を示さないことが確認された。 これにより、 本 発明の化合物は、 従来使用されている抗アンドロゲン剤が持つアンドロゲン抵抗 性の発現が低減されうることが示唆された。 [実施例 2 7 ]
代謝安定性の検討
試験管に 0. lmol/L potassium phosphate buffer (pH 7. 4) 345 Lを加え、 氷 冷し、 5mg/mLラット肝ミクロソームを 50 μ L、 0. lmol/L magnesium chloride 50 μ Lおよび lmg/mLに調製した被験化合物の ethanol溶液 5 μ Lを加えた。 37°Cで 5分 間プレインキュベーションを行った後、 lOmM ]3 -Nicotinamide- adenine dinucleotide, oxidized form ( β -NAD+)を加えて反応を開始させた。 反応は 37°Cで 0、 5ぉょぴ 15分間行い、 0. lmol/L hydrochloric acid 100 /z Lおよぴ diethylether 5mLを加えることにより停止させた。 反応溶液を 10分間攪拌した後、 3000 rpmで 10分間遠心分離を行い、 上層の有機層 4. 5mLを別の試験管に移した。 これを窒素気流下蒸発乾固させ、 40% acetonitri le 200 Lを加えて溶解し、 高 速液体クロマトグラフィーにて被験化合物のピーク面積を測定した。 以下の式に より被験化合物のある時間での残存率を算出した。
残存率 （％) = (ある時間での被験化合物のピーク面積 / 0分での被験化合物 のピーク面積） X 1 0 0 実施例 2 7の結果を表 4に示す。 表 4
Figure imgf000036_0001
、 比較例化合物 *： 1 7 j3—ヒドロキシ一 7 ひ一 { 7― ( N , N—ジメチルァ ノカルボエル） へプチル} _ 5 α—アンドロスタン一 3—オン （WO 0 1 / 1 4 4 0 6号公報に記載の化合物） 上記試験結果により、 本発明の化合物は Ρ -NAD+存在下における代謝を受けな いことが確認された。 これにより、 本発明の化合物は、 WO O 1 / 1 4 4 0 6号 公報に記載の化合物と比較し、 生体内において、 より安定に存在することにより、 より高レ、薬理活性を示すことが示唆された。 産業上の利用の可能性
本発明の一般式 （I ) で表される化合物又はその塩又はそのエステルは、 長期 投与によるアンドロゲン抵抗性の発現、 及び Z又は肝毒性などの副作用を示さな ぃ抗アンドロゲン剤となることが期待され、 医薬組成物、 例えば、 前立腺癌、 前 立腺肥大症、 男性型脱毛症、 性的早熟、 尋常性座瘡、 脂漏症、 及び多毛症等の疾 患の治療剤として有用となることが期待される。 また、 本発明の一般式 （I ) で 表される化合物又はその塩又はそのエステルを、 予め投与しておけば、 前立腺癌、 前立腺肥大症、 男性型脱毛症、 性的早熟、 尋常性座瘡、 脂漏症、 及び多毛症等の 疾患の発症を防ぐか遅延させることが期待できるので、 これらの疾患の予防剤と なることも期待できる。 また、 本発明の一般式 （I ) で表される化合物又はその 塩又はそのエステルは、 代謝安定性に優れているので、 投与量を少なくすること ができ、 製造コストを下げることができる。 さらに、 投与回数を少なくすること ができるため、 患者にとって利便性に優れており、 また、 コンプライアンスの向 上も期待される。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 一般式 （I )
Figure imgf000038_0001
[式中、 R 1は、 低級アルキル基を示し、 Xは、 酸素原子又はメチレン基を示し、 mは、 1から 1 0の整数を示し、 nは、 0から 5の整数を示す。 ] で表される化 合物又はその塩又はそのエステル。
2 . R 1がメチル基である、 請求項 1記載の化合物又はその塩又はそのエステ ル。
3 . 請求項 1記載の 1種又は 2種以上の化合物及び/又はその塩及び/又はそ のエステルを有効成分として含有する医薬。
4 . 請求項 1記載の 1種又は 2種以上の化合物及ぴノ又はその塩及び/又はそ のエステルと、 薬理上許容される担体とを含有する医薬組成物。
5 . 請求項 1記載の 1種又は 2種以上の化合物及び Z又はその塩及び/又はそ のエステルを有効成分として含有する抗アンドロゲン剤。
6 . 請求項 1記載の 1種又は 2種以上の化合物及び/又はその塩及び/又はそ のエステルを有効成分として含有する、 前立腺癌、 前立腺肥大症、 男性型脱毛症、 性的早熟、 尋常十生座瘡、 脂漏症及び多毛症からなる群より選択されるいずれかの 疾患の予防もしくは治療剤。
7 . 請求項 1記載の 1種又は 2種以上の化合物及び/又はその塩及び/又はそ のエステルを必要とする患者に有効量投与することを含む、 アンドロゲンと深く 関わっている疾患を予防もしくは治療する方法。
8 . 請求項 1記載の 1種又は 2種以上の化合物及ぴ 又はその塩及び/又はそ のエステルを必要とする患者に有効量投与することを含む、 前立腺癌、 前立腺月巴 大症、 男性型脱毛症、 性的早熟、 尋常性座瘡、 脂漏症及ぴ多毛症からなる群より 選択されるいずれかの疾患を予防もしくは治療する方法。
9 . 請求項 1記載の有効量の 1種又は 2種以上の化合物及ぴ Z又はその塩及び
Z又はそのエステル並びに使用説明書を含む、 アンドロゲンと深く関わっている 疾患を予防もしくは治療するためのキット。
1 0 . 請求項 1記載の有効量の 1種又は 2種以上の化合物及び/又はその塩及 び/又はそのエステル並びに使用説明書を含む、 前立腺癌、 前立腺肥大症、 男性 型脱毛症、 性的早熟、 尋常性座瘡、 脂漏症及び多毛症からなる群より選択される いずれかの疾患を予防もしくは治療するためのキット。
1 1 . 抗アンドロゲン剤を製造するための請求項 1記載の 1種又は 2種以上の 化合物及び Z又はその塩及ぴ Z又はそのエステルの使用。
1 2 . 前立腺癌、 前立腺肥大症、 男性型脱毛症、 性的早熟、 尋常性座瘡、 脂漏 症及び多毛症からなる群より選択される！/、ずれかの疾患の予防もしくは治療剤を 製造するための請求項 1記載の 1種又は 2種以上の化合物及び/又はその塩及び /又はそのエステルの使用。
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Citations (4)

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