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WO2003049709A1 - Emulsions a base de ceramides - Google Patents

Emulsions a base de ceramides Download PDF

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WO2003049709A1
WO2003049709A1 PCT/JP2002/012899 JP0212899W WO03049709A1 WO 2003049709 A1 WO2003049709 A1 WO 2003049709A1 JP 0212899 W JP0212899 W JP 0212899W WO 03049709 A1 WO03049709 A1 WO 03049709A1
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WO
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hydrogen atom
ceramides
ceramide
emulsion
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PCT/JP2002/012899
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yumiko Yamamoto
Masanori Tanahashi
Original Assignee
Kao Corporation
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Priority claimed from JP2001376413A external-priority patent/JP4119646B2/ja
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Priority to AU2002354131A priority patent/AU2002354131A1/en
Priority to EP02786073A priority patent/EP1462081B1/en
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    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin

Definitions

  • the present invention relates to a ceramide emulsion having good storage stability, excellent rough skin improving effect and skin barrier properties, and high safety, and a method for producing the same.
  • stratum corneum which is the outermost layer of the skin, suppresses the invasion of substances from the outside and the evaporation of water from the inside of the skin, and at the same time, the stratum corneum itself retains moisture to make the skin soft and smooth. Has the ability to keep.
  • the stratum corneum is composed of stratum corneum, and in the gaps, lipids called stratum corneum intercellular lipids (hereinafter referred to as stratum corneum ICL) form a layered structure and exist to fill gaps in the stratum corneum. are doing.
  • Ceramide which accounts for about 50% of the stratum corneum ICL, has attracted attention as an active ingredient for moisture-reduced skin such as rough, dry, and aging skin.
  • ceramides such as natural ceramide have very high melting points and are highly crystalline. Therefore, a large amount of oils and surfactants must be used in order to stably incorporate them into skin external preparations. As a result, the properties of preparations for skin external preparations containing ceramides were limited, and it was inevitable that the feeling of use was reduced.
  • An object of the present invention is to provide a ceramides emulsion obtained by stably emulsifying ceramides such as ceramide or a structural analog thereof. Disclosure of the invention
  • the present inventors have found that emulsification of ceramides with sphingosines and a specific acid gives It has been found that emulsions of ceramides can be stably retained without crystallization of ceramides and have excellent storage stability.
  • the present invention relates to (A) a sphingosine represented by the general formula (1), (B) an acidic compound selected from inorganic acids and organic acids having a molecular weight of 200 or less, and (C) a general formula (2)
  • the present invention provides a ceramide emulsion containing no ceramides and no acrylic acid polymer or phospholipid, and a method for producing the same.
  • R 1 represents a linear, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon group having 4 to 30 carbon atoms, which may be substituted with a hydroxyl group, a carbonyl group or an amino group
  • Y represents a methylene group, a methine group or an oxygen atom
  • X 1 , X 2 and X 3 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group or an acetyloxy group
  • X 4 represents a hydrogen atom, an acetyl group or a glyceryl group or to form adjacent oxygen atoms and the a connexion Okiso group together (with the proviso that when Y is a methine group, either X 1 and X 2 is a hydrogen atom and the other one does not exist.
  • X 4 is Okiso when forming a group, X 3 is absent);
  • R 2 and R 3 are each independently hydrogen atom, a hydroxyl group, a hydroxymethyl group or Asetokishi methyl;
  • a number of R are each independently hydrogen atom Or an amidino group or a hydroxyl group
  • A represents a straight-chain or branched-chain saturated or unsaturated hydrocarbon group having a total of 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent selected from a hydroxyalkoxy group, an alkoxy group and an acetyloxy group; The broken line indicates that the bond may be unsaturated.
  • R 7 one Z- C- C- C- R 8 (2 )
  • R 7 represents a linear, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon group having 4 to 30 carbon atoms, which may be substituted with a hydroxyl group, a carbonyl group or an amino group
  • Z represents a methylene group, a methine group or an oxygen atom
  • X 5 , X 6 and X 7 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group or an acetyloxy group
  • X 4 represents a hydrogen atom, an acetyl group or a glyceryl group or to form adjacent oxygen atoms and the a connexion Okiso group together (with the proviso that when Z is a methine group, either X 5 and X 6 is a hydrogen atom, the other person does not exist.
  • X 4 is when forming a Okiso group, X 7 is absent);
  • R 8 and R g are each independently hydrogen atom, a hydroxyl group, a hydroxymethyl group or Asetokishi methyl;
  • R lfl a hydroxyl group, a force Ruponiru group or Even if the amino group is substituted There, the main chain ether bond, a straight chain of ester bonds or carbon atoms, which may have an amide bond 5-6 0, a branched chain or cyclic hydrocarbon group, saturated or unsaturated shows;
  • R 11 is It may represent a hydrogen atom, or may have a substituent selected from a hydroxyl group, a hydroxyalkoxy group, an alkoxy group and an acetoxy group, and may have a saturated or unsaturated linear or branched chain having 1 to 8 carbon atoms. The broken line indicates that the bond may be unsaturated.
  • the sphingosines of the component (A) used in the present invention are represented by the aforementioned general formula (1), wherein R 1 may be substituted by a hydroxyl group, a sulfonyl group or an amino group. It is a linear, branched or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group having 4 to 30 carbon atoms, preferably 7 to 22 carbon atoms which may be substituted by a hydroxyl group.
  • a straight-chain or branched-chain alkyl group having 10 to 20 carbon atoms a straight-chain or branched-chain alkyl group having 10 to 20 carbon atoms having a hydroxyl group at the Y-terminal, and a branched-chain alkyl group In the case of, those having a branched methyl branch are preferred.
  • a tridecyl group, a tetradecyl group, a pendecyl group, a hexadecyl group, a 1-hydroxytridecyl group, a 1-hydroxypentyldecyl group, an isohexadecyl group, and an isostearyl group are preferred.
  • Y represents a methylene group (CH 2 ), a methine group (CH), or an oxygen atom.
  • X 1 , X 2 and X 3 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group or an acetyloxy group
  • X 4 represents a hydrogen atom, an acetyl group, a glyceryl group, or a substituent that forms an oxo group together with an adjacent oxygen atom.
  • Y is a methine group
  • only one of X 1 and X 2 is a hydrogen atom, the other is nonexistent.
  • X 4 forms an oxo group, X 3 is not present.
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a hydroxymethyl group or an acetomethyl group, and particularly preferably, R 3 is a hydrogen atom.
  • A represents a number of 2 or 3; when a is 2, R represents R 4 and R 5 ; when a is 3, R represents R 4 , R 5 and R 6 .
  • R 4 , R 5, and R 6 are each independently a hydrogen atom or an amidino group, or a total carbon atom which may have a substituent selected from a hydroxy group, a hydroxyalkoxy group, an alkoxy group, and an acetoxy group. It represents a linear or branched saturated or unsaturated hydrocarbon group of the numbers 1 to 8.
  • a hydroxyalkoxy group that can be substituted with a hydrocarbon group a linear or branched hydroxyalkoxy group having 1 to 7 carbon atoms is preferable.
  • alkoxy group a linear or branched alkoxy group having 1 to 7 carbon atoms is preferable.
  • R 4 , R 5 and R 6 include, for example, a hydrogen atom; a linear or branched alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, 2-ethylhexyl and isopropyl; an alkenyl group such as vinyl and aryl; an amidino group Hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, 2-hydroxy-3-methoxypropyl, 2,3,4,5, 6-Penoxy hydroxyhexyl, 1,1-bis (hydroxymethyl) ethyl, 2- (2-hydroxyethoxy) ethyl, 2-methoxyethyl, 1-methyl-2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl Select from hydroxy, hydroxyalkyl and alkoxy, such as methoxypropyl, 1,1-bis (hydroxymethyl) -2-hydroxyethyl 1-6
  • a hydrogen atom or a hydroxy group such as a methyl group, 2-hydroxyethyl, 1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl, 1,1-bis (hydroxymethyl) ethyl or 2- (2-hydroxyethoxy) ethyl And hydroxyalkoxy groups
  • a hydroxy group such as a methyl group, 2-hydroxyethyl, 1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl, 1,1-bis (hydroxymethyl) ethyl or 2- (2-hydroxyethoxy) ethyl
  • hydroxyalkoxy groups An alkyl group selected from one to three of which may be substituted is preferable.
  • the sphingosines of the component (A) preferably include natural sphingosine or natural sphingosines represented by the following general formula (3), and derivatives thereof (hereinafter, referred to as natural sphingosines). .
  • R 12 represents a linear, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon group having 7 to 19 carbon atoms which may be substituted by a hydroxyl group; represents a methylene group or a methine group.
  • X 8 , X 9 and X IQ each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group or an acetyl group, and X 11 represents a hydrogen atom or forms an oxo group together with an adjacent oxygen atom. (However, when is a methine group, one of X 8 and X 9 represents a hydrogen atom and the other is not present.
  • R 13 represents a hydroxymethyl group or an acetoxymethyl group; each a is independently a hydrogen atom or an amidino group, or has a substituent selected from a hydroxy group, a hydroxyalkoxy group, an alkoxy group and an acetoxy group; Good total carbon number 1-4 straight or branched A represents a saturated or unsaturated hydrocarbon group of a branched chain; a represents a number of 2 or 3; a broken line indicates that an unsaturated bond may be present)
  • R 12 is preferably a straight-chain, branched or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group having 7 to 19 carbon atoms, particularly a straight-chain saturated or unsaturated hydrocarbon group having 13 to 15 carbon atoms. Are preferred.
  • a is preferably 2, each independently is preferably a hydrogen atom, or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • natural sphingosine represented by the general formula (3) include natural sphingosine, dihydrosphingosine, phytosphingosine, sphing gadienin, dehydrosphingosine, dehydrophthosphingosine, and these.
  • N-alkyl form for example, N-methyl form
  • sphingosines can be used in non-natural (D (+)-form) optically active forms.
  • a natural (L (one) -form) optically active form may be used, or a mixture of a natural form and a non-natural form may be used.
  • the relative configuration of the above compound may be a natural configuration, another non-natural configuration, or a mixture thereof.
  • PHYTOSPHINGOSINE (INCI dictionary; 8th Edition) and those represented by the following formula are preferable.
  • D-Sphingosine (4-Sphingenine) (SIGMA-ALDRICH), DS-phytosphingosine (DOOSAN), hytosphingosine (Cosmo Farm) and the like.
  • sphingosine represented by the general formula (1) in the present invention is a pseudo type having a sphingosine structure represented by the following general formula (4) (hereinafter, referred to as a pseudo type sphingosine). Is mentioned.
  • R 17 represents a linear, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon group having 10 to 22 carbon atoms which may be substituted by a hydroxyl group;
  • X 4 is a hydrogen atom, an acetyl group or shows the glyceryl group;
  • a number of either R 2 represents a hydrogen atom or a Amijino group each independently, a hydroxyl group, hydroxyalkoxy group, an alkoxy group and Asetoki sheet may have a substituent group selected from the group total Represents a linear or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms, and a represents 2 or 3)
  • R 17 an isobranched alkyl group having 14 to 20 carbon atoms is preferable, and an isostearyl group is particularly preferable.
  • the isostearyl group is most preferably an isostearyl group obtained using isostear alcohol derived from a by-product at the time of dimeric acid production using a fatty acid derived from animal or vegetable oil as a raw material oil.
  • R 2 represents R 18 and R 19
  • R 2 represents R 1S , R 19 and R 2Q .
  • R 18 , R 19 and R 2Q include a hydrogen atom; a linear or branched alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, 2-ethylhexyl, and isopropyl; an alkenyl group such as vinyl and aryl; an amidino group; Hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, 2-hydroxy-3-methoxypropyl, 2,3,4,5,6_ Penxy hydroxyhexyl, 1,1-bis (hydroxymethyl) ethyl, 2- (2-hydroxyethoxy) ethyl, 2-methoxyethyl, 1-methyl-2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 3-methoxypropyl, 1 , 1 Alkyl groups having a total of 1 to 8 carbon atoms having a substituent selected from hydroxy, hydroxyalkoxy and alkoxy such as monobis (
  • one of R 18 and R 19 is a hydrogen atom and the other is 2-hydroxyethyl, 1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl, 1,1-bis (hydroxymethyl) ethyl, 2- (2 —Hydroxyethoxy) ethyl is preferably a secondary amine.
  • R 17 is an isostearyl group
  • X 4 is a hydrogen atom
  • R 18 is a hydrogen atom
  • R 19 is a 2-hydroxyethyl group, 1,1-bis (hydroxymethyl) ethyl group, It is preferably an alkyl group in which 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a hydroxyalkoxy group such as a 1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl group or a 2_ (2-hydroxyethoxy) ethyl group are substituted.
  • pseudo-sphingosines include the following.
  • the content of the component (A) in the emulsion of the present invention is preferably 0.001 to 10% by weight, particularly 0.005 to 3% by weight, and more preferably 0.01 to 1.5% by weight.
  • the acidic compound of the component (B) used in the present invention is selected from inorganic acids and organic acids having a molecular weight of 200 or less. Among them, examples of the inorganic acid include phosphoric acid, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, perchloric acid, and carbonic acid, and phosphoric acid and hydrochloric acid are particularly preferable.
  • organic acids examples include monocarboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, and valeric acid; and dicarboxylic acids such as succinic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, malonic acid, and gulic acid. Acids; oxycarboxylic acids such as glycolic acid, cunic acid, lactic acid, pyruvic acid, malic acid and tartaric acid; and amino acids such as glutamic acid and aspartic acid.
  • monocarboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, and valeric acid
  • dicarboxylic acids such as succinic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, malonic acid, and gulic acid. Acids; oxycarboxylic acids such as glycolic acid, cunic acid, lactic acid, pyruvic acid, malic
  • component (B) phosphoric acid, hydrochloric acid, succinic acid, citric acid, lactic acid, glutamic acid, and aspartic acid are preferred, and lactic acid, glutamic acid, and aspartic acid are particularly preferred.
  • the content of the component (B) in the emulsion of the present invention is from 0.001 to 10% by weight, particularly from 0.05 to 3% by weight, and more preferably from 0.01 to 1.5% by weight. Preferably it is.
  • Component (B) is used in an amount of at least 0.3 mol, preferably 0.5 to 5 mol, more preferably 1 mol, per 1 mol of component (A) in order to cationize the amine of component (A). It is preferable to contain ⁇ 3 mol.
  • the pH of an aqueous solution in which the components (A) and (B) are equimolarly mixed is 2 to 6 at 25 ° C (for example, after correction with a phthalate standard solution, HORIBA pH METER F-22).
  • the ceramides of the component (C) used in the present invention are represented by the above general formula (2), wherein R 7 may be substituted with a hydroxyl group, a carbonyl group or an amino group.
  • R 7 may be substituted with a hydroxyl group, a carbonyl group or an amino group.
  • Z represents any one of a methylene group, a methine group and an oxygen atom.
  • X 5 , X 6, and X 7 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxy group, or an acetoxy group. In particular, it is preferable that 0 to 1 of X 5 , X 6 and X 7 are a hydroxyl group, and the remainder is a hydrogen atom. Incidentally, when Z is a methine group, only one of X 5 and X 6 is a hydrogen atom and the other one does not exist.
  • X 4 is preferably a hydrogen atom or a glyceryl group.
  • R 8 and R 9 each represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a hydroxymethyl group or an acetomethyl group; preferred R 8 is a hydrogen atom or a hydroxymethyl group; and preferred R 9 is a hydrogen atom.
  • R lfl is a straight-chain having 5 to 60 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group, a carbonyl group or an amino group and which may have an ether bond, an ester bond or an amide bond in the main chain. Represents a branched or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group.
  • a straight-chain, branched-chain or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group having 5 to 35 carbon atoms which may be substituted by a hydroxyl group or an amino group, or an ⁇ -position of the hydrocarbon group examples thereof include straight-chain, branched or cyclic saturated or unsaturated fatty acids having 8 to 22 carbon atoms which may be substituted with a droxyl group, which are ester-bonded or amide-bonded.
  • the fatty acid to be bound isostearic acid, 12-hydroxystearic acid or linoleic acid is preferable.
  • R 11 represents a hydrogen atom or a linear or branched chain having 1 to 8 carbon atoms, which may have a substituent selected from a hydroxyl group, a hydroxyalkoxy group, an alkoxy group and an acetyloxy group. Is a saturated or unsaturated hydrocarbon group.
  • a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 selected from a hydroxy group, a hydroxyalkoxy group and an alkoxy group is preferable.
  • the hydroxyalkoxy group and the alkoxy group are preferably those having 1 to 7 carbon atoms.
  • the ceramides of the component (C) are particularly preferably ceramides represented by the following general formula (5) or (6).
  • Natural ceramide or natural ceramides represented by the general formula (5), and derivatives thereof hereinafter, referred to as natural ceramides:
  • R 21 represents a linear, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon group having 7 to 19 carbon atoms which may be substituted by a hydroxyl group; represents a methylene group or a methine group.
  • X 12 , X 13 and X 14 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group or an acetyl group;
  • X 15 represents a hydrogen atom or forms an oxo group together with an adjacent oxygen atom. (However, when is a methine group, one of X 12 and X 13 is a hydrogen atom and the other is not present.
  • R 22 represents a hydroxymethyl group or an acetyloxy group
  • R 23 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 24 represents 5 to 30 carbon atoms which may be substituted by the hydroxyl group.
  • R 21 is a straight-chain alkyl group having 7 to 19 carbon atoms, more preferably 13 to 15 carbon atoms; is a methine group; one of X 12 and X 13 is a hydrogen atom; And a linear alkyl group having 9 to 27 carbon atoms to which linoleic acid is ester-bonded, or a linear alkyl group which may be substituted with 227 hydroxy groups.
  • X 15 preferably represents a hydrogen atom or forms an oxo group together with an oxygen atom.
  • R 24 is preferably a trichosyl, 1-hydroxypentydecyl, 1-hydroxytricosyl, heptydecyl, 1-hydroxypandecyl, or nonacosyl group in which linoleic acid is ester-bonded at the ⁇ -position.
  • ceramides include ceramides Type 1 to 7 in which sphingosine, dihydrosphingosine, phytosphingosine, or sphingdienin are amidated (for example, J. Lipid Res., 24: 759 (1983) Lipid. Res., 35: 2069 (1994), poramide and human ceramides described in FIG. 4).
  • N-alkyl forms for example, N-methyl forms
  • These may be either natural extracts or synthetic products, and commercially available products can be used.
  • These ceramides can be used in the non-natural form (D (-) form)
  • the (L (+)-form) optically active form may be used, or a mixture of natural and non-natural forms may be used.
  • the relative configuration of the above compound may be a natural configuration, a non-natural configuration other than that, or a mixture thereof.
  • compounds of CE MIDE1, CERAMIDE2, CERAMIDE3, CERAMIDE5, CERAMIDE6II above, INCI dictionary; 8th Edition
  • those represented by the following formula are preferable.
  • ceramides include Ceramide I, Ceramide III, Ceramide IIIA, Ceramide II, Ceramide IIIC, Ceramide VI (all from Cosmo Farm), Ceramide TIC-001 (from Takasago International), CERAMIDE II (manufactured by Quest International), DS-Ceramide VI, DS-CLA-Phytocerami de> C6-Phytoceramide, DS-ceramide Y3S (manufactured by DOOSAN), CERAMIDE 2 (manufactured by Sedama), and the like.
  • R M is a straight chain hydroxyl groups substituted to carbon atoms and optionally 1 0-2 2, shows a branched or cyclic hydrocarbon group, saturated or unsaturated;
  • X 4 is a hydrogen atom
  • R26 represents a linear, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon group having 5 to 22 carbon atoms which may be substituted by a hydroxyl group or an amino group;
  • an alkyl group having a total carbon number of 1 to 8 which may be substituted by a hydroxyl group, a hydroxyalkoxy group, an alkoxy group or an acetyloxy group
  • R 26 examples include nonyl, tridecyl, pencil decyl, a pendecyl group in which linoleic acid is ester-bonded at the ⁇ -position, a pentadecyl group in which linoleic acid is ester-bonded to the ⁇ -position, and an ester of 12-hydroxystearic acid in the ⁇ -position
  • a bonded pendecyl group and a pendecyl group in which a methyl-branched isostearic acid is amide-bonded at the ⁇ position are preferred.
  • the hydroxyalkoxy group or alkoxy group for R " those having 1 to 8 carbon atoms are preferable.
  • R 25 is a hexadecyl group
  • X 4 is a hydrogen atom
  • R 26 is a pendecyl group
  • R 27 is a hydroxyethyl group
  • R 25 is a hexadecyl group
  • X 4 is A hydrogen atom
  • R 26 is a Noel group
  • R 27 is a hydroxyethyl group
  • R 25 is a hexadecyl group
  • X 4 is a glyceryl group
  • R 26 is a tridecyl group
  • R 27 is a pseudo-type of 3-methoxypropyl group Ceramides are preferred, and in formula (6), R 25 is a hexadecyl group, X 4 is a hydrogen atom, R 26 is a pendecyl group, and R 27 is a hydroxyethyl group.
  • Two or more components (C) may be used in combination.
  • the content of the component (C) in the emulsion of the present invention is 50% by weight or less, particularly 0.01% to 50% by weight, and more preferably 0.01% to 20% by weight. It is preferred that
  • the weight ratio of the content of the components (A), (B) and (C) ((A) + (B)) / (C) is 0.00001 or more, particularly preferably 0.1% or more. From 0.001 to 100, more preferably from 0.001 to 100, particularly preferably from 0.01 to 10 is preferred in terms of stability.
  • the ceramide emulsion of the present invention does not contain a phospholipid (lecithin) in terms of storage stability, and does not contain an acrylic acid polymer (Ripoxyvinyl polymer).
  • the ceramides emulsion of the present invention contains water in addition to (A) sphingosines, (B) an acidic compound, and (C) ceramides.
  • the water content is preferably from 0.1 to 99.9% by weight, particularly preferably from 10 to 99.9% by weight.
  • the whole amount of water may be added in the emulsification step, or only a part of the water may be added in the emulsification step, and then the remainder may be added when the water is cooled to room temperature.
  • the emulsion of ceramides of the present invention is formed by adding an acidic compound (B) to sphingosines to form a salt of sphingosines (hereinafter referred to as a sphingosine salt).
  • a sphingosine salt a salt of sphingosines
  • the steps of producing the ceramide emulsion include: (1) adding an acidic compound that forms a salt with sphingosine to a preliminary mixture of sphingosine and ceramide; and (2) an acid that forms a sphingosine and its salt.
  • ceramides After mixing the compounds to form a salt, ceramides are added, and (3) a process of simultaneously adding the three components of sphingosines, an acidic compound forming the salt thereof, and ceramides.
  • the component isolated as a sphingosine salt may be mixed with ceramides.
  • emulsification cannot be carried out without emulsification of ceramides unless any of sphingosines and an acidic compound forming a salt thereof is present.
  • the emulsion of the present invention cannot be obtained even if the insufficient components are added.
  • both sphingosines and ceramides When both sphingosines and ceramides are solid at the time of emulsification, they can be melted by heating or by dissolving sphingosines and ceramides with a solvent such as an oil or an alcohol. Sphingocins and It is preferable that all of the ceramides and the sphingosine salt which is a reaction product with the acidic compound are in a liquid state.
  • the emulsification temperature at the time of producing the ceramides emulsion of the present invention may be any temperature at which the sphingosines or ceramides used do not crystallize during the emulsification work. It is preferably performed at 95 or less.
  • stirring is preferably performed at 20 to 1000 r / min, particularly 200 to 1000 r / min, more preferably 200 to 800 r / min with a propeller or the like.
  • a homomixer at 1500 to: L 0 O O OrZmin, particularly 4500 to 9000 rZmin.
  • the emulsification time is preferably 1 to 20 minutes, particularly preferably 5 to 20 minutes. If the emulsification is performed at the heating temperature, cool to room temperature at a cooling rate of 0.1 to 20 ° C / min, especially 0.1 to 10 ° C / min, and 0.1 to 5 ° CZmin. Is preferred.
  • ceramides emulsion of the present invention When the ceramides emulsion of the present invention is produced, it is preferable to further add a lower alcohol having 1 to 4 carbon atoms and / or a polyhydric alcohol (hereinafter, referred to as alcohols) because storage stability is further enhanced.
  • alcohols a polyhydric alcohol
  • lower alcohols examples include ethyl alcohol.
  • polyhydric alcohols include glycerin, solpy] yl, propylene glycol, dipropylene dali ethylene glycol, and the like.
  • These alcohols are preferably produced by adding the whole or a part thereof at the time of emulsification.
  • Alcohols are preferably contained in the emulsion at 50% by weight or less, particularly 0.01 to 20% by weight.
  • the ceramide emulsion thus produced is in a transparent, translucent or cloudy state.
  • transparent or “translucent” refers to those having a turbidity (kaolin standard: purified kaolin lmgZl liter turbidity defined as turbidity lppm) of 1 to 150 Oppm measured by an integrating sphere photoelectric scattering photometer.
  • weight ratio ((A) + (B)) / (C) of (A) sphingosine, (B) acidic compound and (C) ceramide is 0.2 or more, it is transparent.
  • a clear, translucent emulsion is obtained, and if it is less than 0.2, it becomes a cloudy milky liquid.
  • the average particle size of oil droplets of milk is 3 ⁇ ! ⁇ 200, manufactured according to appearance and intended use, but 5 nil! In terms of appearance and stability of emulsion. ⁇ 50 xm, especially 5 nn! It is preferably from 10 to 10.
  • the average particle size is measured with a dynamic light scattering particle size distribution analyzer (HORIBA LB-500) or a laser diffraction / scattering particle size distribution analyzer (HORIBA LA-920).
  • the ceramide emulsion of the present invention is preferably applied as a skin external preparation, for example, a cosmetic, a pharmaceutical, a bath preparation, a wiping agent, a scalp care agent, and the like, and is particularly preferably used as a cosmetic.
  • cosmetics include translucent lotions, translucent emulsions, moisturizing essences, whitening essences, moisturizing emulsions, and moisturizing creams.
  • the component (C) is the general formula If the component (A) is represented by the general formula (4), it is preferable that the component (C) is combined with the general formula (6).
  • the use of a compound of the general formula (2): a compound in which COR 1B bonded to a nitrogen atom in the component (C) is replaced by H as a compound of the general formula (1): the component (A) is preferred. It is preferable in terms of effect.
  • ceramide emulsion when used as an external preparation for the skin, it is preferable to add a higher alcohol, a fluorinated oil or silicone, because the emulsification stability and usability are improved.
  • Higher alcohols include stearyl alcohol, cetyl alcohol, isostearyl alcohol, lanolin alcohol acetate, polyoxyethylene lanolin acetate, hydrogenated lanolin alcohol, cetostearyl alcohol, butyl alcohol, behenyl alcohol, lanolin alcohol, etc. Is mentioned.
  • stearyl alcohol, cetyl alcohol, and butyl alcohol behenyl alcohol are preferred.
  • the content of higher alcohol in the external preparation for skin is preferably 10% by weight or less, particularly preferably 0.01% to 5% by weight.
  • R 28 represents a linear or branched alkyl group having 2 to 30 carbon atoms
  • n represents an integer of 1 or 2
  • R f has a hydrogen atom at the terminal carbon atom.
  • R 28 is preferably an alkyl group having 6 to 18 carbon atoms, particularly preferably a hexyl group, an octyl group, a decyl group, and a dodecyl group.
  • a fluorine-substituted alkyl group having a chain length of 6 to 12 carbon atoms is preferable.
  • a perfluorohexyl group, a perfluorooctyl group, a perfluorodecyl group, a 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-dodecafluorohexyl group, 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-hexadecafluoro octyl groups are preferred.
  • the content of the fluorinated oil in the external preparation for skin is preferably 50% by weight or less, particularly preferably 0.01% to 10% by weight.
  • Silicones include cyclic dimethylpolysiloxane, linear dimethylpolysiloxane, high molecular dimethylsiloxane, methylphenylpolysiloxane, amino-modified silicone, alkyl-modified silicone, polyester-modified silicone, and alcohol-modified silicone. And modified silicone such as fluorine-modified silicone. Two or more silicones may be used in combination.
  • the content of silicone in the external preparation for skin is preferably 50% by weight or less, particularly preferably from 0.01 to 10% by weight.
  • humectants such as glycine-bein, xylitol, trehalose, urea, neutral amino acids, and basic amino acids
  • water-soluble thickeners such as xanthine gum, hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, and hydroxypropyl guar gum
  • Oils such as liquid paraffin, isotridecyl isononanoate, cholesterol, phytosterols, higher fatty acids, cholesteryl isostearate
  • medicinal agents such as allantoin and tocoprol acetate
  • cationic surfactants such as dimethyl distearyl ammonium chloride
  • Nonionic surfactants such as castor oil and polyoxyethylene alkyl ether
  • cellulose powder nylon powder, crosslinked silicone powder, crosslinked methylpolysiloxane, porous cellulose powder -Organic powders
  • the viscosity of the emulsion is affected by the content of solid lipids such as ceramides or other components, the production method, and the like. That is, the emulsion of the present invention can be applied not only to a creamy emulsion having a high viscosity but also to an emulsion having a low viscosity. For example, even when the viscosity at 25 ° C is 1 to 2000 OmPa-s, there is no precipitation of crystals and the like and no separation of the emulsion, and the stability is good. In general, an emulsion having a low viscosity is liable to be separated by creaming. However, according to the present invention, when the viscosity at 25 ° C. is in the range of 1 to 200 OmPas, a suitable feeling of use, spreading, and appearance are obtained. Thus, an emulsion giving the following can be obtained.
  • Example 1 to 200 OmPas a suitable feeling of use, spreading, and appearance are obtained.
  • R 17 is an isostearyl group
  • X 4 is a hydrogen atom
  • a is 2
  • R 19 is a 1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl group
  • R 18 Is a hydrogen atom.
  • R 17 is an isostearyl group
  • X 4 is a hydrogen atom
  • a is 2
  • R 18 is a 1,1-bis (hydroxymethyl) ethyl group
  • R 19 Is a hydrogen atom.
  • R 25 is a hexadecyl group
  • X 4 is a hydrogen atom
  • R 26 is pen evening decyl, those R 27 is a hydroxy E butyl group.
  • R 25 is a hexadecyl group
  • X 4 is a hydrogen atom
  • R 26 is a nonyl group, and R 27 is a hydroxyethyl group.
  • Phytosphingosine (Cosmo Farm Co., Ltd.) (melting point: 102-107 ° C) 1.0 g in a 10 OmL emulsification tank, heat it in an oil bath set at 110 ° C, melt it, and bring it to 120 ° C in advance.
  • 1.0 g of heated ceramide 2 (manufactured by Sedama) (melting point: 99 to 105 ° C) was added, and the mixture was stirred at 30 Or / min for 10 minutes.
  • a mixed solution of 0.2 g of phosphoric acid and 10 g of water was added for 1 minute while heating the temperature of the emulsification tank so as not to precipitate ceramide, followed by stirring and emulsification.
  • the mixture was cooled to 25 ° C at a cooling rate of l / min, and 87.8 g of water was added during cooling to produce a ceramide emulsion.
  • a ceramide emulsion was produced in the same manner as in Example 1 except that a mixed solution of phosphoric acid and water was added before ceramide 2.
  • Ceramide emulsions were produced with the same composition as in Example 1 except that the order of addition was changed as follows. 10 g of water was added to sphingosine and dissolved by heating. The mixture was stirred and mixed with ceramide 2 separately heated and dissolved, and then phosphoric acid was added and stirred to emulsify. The rest of the water was added during the cooling process.
  • Example 4
  • Ceramide emulsions were produced in the same manner as in Example 1 except that the amount of water added to phosphoric acid was changed to 97.8 g (total amount).
  • a ceramide emulsion was produced in the same manner as in Example 1, except that ceramides and phosphoric acid were simultaneously mixed and dissolved in sphingosine.
  • a ceramide emulsion was produced in the same manner as in Example 1, except that phosphoric acid was simultaneously mixed and dissolved in sphingosine.
  • a ceramide emulsion was produced in the same manner as in Example 1, except that sufingosine, ceramides, phosphoric acid and 10 g of water were simultaneously mixed and dissolved.
  • a ceramide emulsion was produced in the same manner as in Example 1 except that sphingosine and ceramides were simultaneously mixed and dissolved.
  • An emulsion of ceramides was produced in the same manner as in Example 1 except that 10 g of sugingosine, ceramides, phosphoric acid, and water were further added with 10 g of glycerin and simultaneously mixed and dissolved. However, the amount of glycerin added 10 g reduced the amount of water added last.
  • Ceramide emulsions were produced in the same manner as in Example 10 except that phytosphingosine and ceramide 1, stearyl alcohol, dimethylpolysiloxane, and glycerin were simultaneously mixed and dissolved in an emulsification tank.
  • the mixture was further stirred with a homomixer at 80 ° C and 900 Or / min for 2 minutes, then cooled to 25 ⁇ at a temperature decrease rate of l ° C / min, and 72.5 g of water was added on the way to emulsify ceramides.
  • a homomixer 80 ° C and 900 Or / min for 2 minutes, then cooled to 25 ⁇ at a temperature decrease rate of l ° C / min, and 72.5 g of water was added on the way to emulsify ceramides.
  • 72.5 g of water was added on the way to emulsify ceramides.
  • Pseudo-type sphingosine (ii) (melting point 45 ° C) 1.0 g was heated and melted at 80 ° C, and 1.0 g of pseudo-type ceramides (i) (melting point 75 ⁇ ) preheated to 80 was added.
  • Pseudo-type sphingosin (ii) (melting point 45 ° C) Add 1.0 g, heat to 8 O to melt, and preheat to 80 ° C pseudo-type ceramides (i) (melting point 75 ° C) 10.0 The mixture was stirred at 300 r / min for 10 minutes at 80 ° C, and then a mixed solution of 0.5 g of L-glutamic acid and 10 g of water was added while maintaining the temperature of the emulsification tank at 80 ° C. The mixture was added over a period of time, stirred and emulsified.
  • Pseudo-type sphingosine (ii) (melting point 45 ° C) 0.1 g and glycerin 10 g are melted and pre-heated to 80 ° C, pseudo-type ceramides (i) (melting point 75 ⁇ ) 5.0 g, stearyl alcohol 0 5 g, 0.75 g of cetyl alcohol and 4 g of squalane were added, and the mixture was stirred at 80 or 30 Or / min for 10 minutes. Then, 0.1 g of L-dalminic acid and 10 g of water were added. The mixed solution was added over 1 minute while maintaining the temperature of the emulsification tank at 80 ° C., stirred and emulsified.
  • the mixture was stirred at 80 ° (with a homomixer at 9000 r / min for 2 minutes, cooled to 25 ° C at a temperature decrease rate of 1 ° C / min, and 79.55 g of water was added during the stirring to emulsify ceramides.
  • 80 ° with a homomixer at 9000 r / min for 2 minutes, cooled to 25 ° C at a temperature decrease rate of 1 ° C / min, and 79.55 g of water was added during the stirring to emulsify ceramides.
  • Ceramide emulsions were produced in the same manner as in Example 1, except that phosphoric acid was not used.
  • Ceramide emulsions were produced in the same manner as in Example 1, except that 1 g of lecithin (egg yolk lecithin PL-100P, manufactured by Kippie Co., average molecular weight 788) was added together with ceramide 2.
  • lecithin egg yolk lecithin PL-100P, manufactured by Kippie Co., average molecular weight 788
  • a ceramide emulsion was produced in the same manner as in Example 1 except that phytosphingosine was not used. That is, put 1.0 g of ceramide 2 (manufactured by Cedama) into a 10 OmL emulsification tank, heat it with an oil path set at 120 ° C, melt it, and then A mixed solution of 0.2 g of an acid and 10 g of water was added for 1 minute while stirring so as not to precipitate ceramide in the emulsification tank, and the mixture was stirred and emulsified. The mixture was cooled to 25 ° C.
  • ceramide emulsions of Examples 1 to 15 were allowed to stand at -5 ° C, 25 ° C, and 50 ° C for 1 week, but none of the ceramides were separated or precipitated, and the emulsion stability was excellent. I was On the other hand, in Comparative Examples 1, 2, 4, and 5, ceramides were separated immediately after production, and a stable emulsified system was not obtained. In Comparative Example 3, an emulsion in which ceramides were not separated was obtained. However, when the emulsion was allowed to stand at 25 ° C. for 1 day, the ceramides aggregated and separated.
  • Examples 16 to 19 Components (A) and (C) and components (7) to (9) are heated to 80 to 120 ° C with stirring to dissolve to form an oil phase. While stirring the oil phase (300 r / min), the component (B) and the aqueous phase obtained by heating and dissolving a part of the component (13) water were added. After the addition, with stirring, a homomixer (9000 r / min) is used, if necessary, and the mixture is cooled to 20 to 40. Then, components (10) to (13) are added and mixed to obtain a skin external preparation. .
  • Examples 20 to 25 The components (A) and (C) and the components (11) to (15) are heated to 80 to 120 with stirring and dissolved to form an oil phase. While stirring the oil phase (300 r / min), the aqueous phase obtained by heating and dissolving the component (B) and a part of the component (18) water was added. After the addition, with stirring, use a homomixer (9000 r / min) if necessary, cool to 20 to 40 ° C, add ingredients (16) to (18) and mix to obtain a skin external preparation. Was.
  • Examples 26 to 32 Components (A) and (C) and components (13) to (23) are heated and dissolved in 80 to 120 by stirring to form an oil phase. While stirring the oil phase (300 r / min), component (B) and the aqueous phase obtained by heating and dissolving a part of component (31) water were added. After the addition, with stirring, use a homomixer (9000 r / min) if necessary, cool to 20 to 40 ° C, add components (24) to (31) and mix to obtain a skin external preparation.
  • a homomixer (9000 r / min) if necessary, cool to 20 to 40 ° C, add components (24) to (31) and mix to obtain a skin external preparation.
  • Examples 33 to 36 The components (A) and (C), the components (10) to (15) and the component (17) are heated to 80 to 120 ° C. with stirring and dissolved to form an oil phase. While stirring the oil phase (300 r / min), the aqueous phase obtained by heating and dissolving the component (B) and a part of the component (32) water was added. After the addition, with stirring, use a homomixer (9000 r / min) if necessary, cool to 20 to 40 ° C, add ingredients (16), (18) to (32) and mix, then use for external skin Agent was obtained.
  • the ceramide emulsion of the present invention does not separate and precipitate ceramides without using a surfactant or the like, and has excellent storage stability. Further, those having a transparent to cloudy appearance can be easily obtained by adjusting the components.

Landscapes

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Description

セラミド類乳化物 技術分野
本発明は、 保存安定性が良好で、 荒れ肌改善効果及び皮膚バリア性に優れ、 し かも安全性の高いセラミド類乳化物及びその製造方法に関する。 背景技術
皮膚の最外層に存在する角質層は、 外部からの物質の進入 ·皮膚内部からの水 分の蒸散を抑制すると同時に、 角質層自身が水分を保持することにより皮膚の柔 軟性やなめらかな外観を保つ機能を持っている。 その角質層は、 角質細胞により 構成され、 その間隙には、 角質細胞間脂質 （以下、 角層 I C Lと記載する） と呼 ばれる脂質が層状構造を形成し、角質細胞のすきまを埋めるように存在している。 この角層 I C Lの約 5 0 %を占めるセラミドは、 荒れ肌、 乾燥肌、 老化肌等の 水分が低下した肌への有効成分として注目されている。 また、 角質層機能の改善 成分としてセラミドを外用で補うことにより、 機能が低下した角質層状態を改善 できることも知られている （J. Invest. Dermatol. , 84 : 282 (1985) , J. Inves t. Dermatol. , 87： 758 (1986) ) 。
しかしながら、天然セラミドをはじめとするセラミド類は、融点が非常に高く、 結晶性が強い物質である。 従って、 皮膚外用剤に安定に配合するためには、 多量 の油剤や界面活性剤を使用しなければならない。 その結果、 セラミド類を含む皮 膚外用剤の製剤の性状が限定され、 さらに使用感が低下することは避けられなか つた。
本発明の目的は、 セラミド又はその構造類似体等のセラミド類を、 安定に乳化 したセラミド類乳化物を提供するものである。 発明の開示
本発明者は、 セラミド類をスフインゴシン類と特定の酸で乳化すると、 セラミ ド類を結晶化することなく安定に保持でき、 保存性安定に優れたセラミド類の乳 化物が得られることを見出した。
本発明は、 （A) —般式 （1 ) で表わされるスフインゴシン類、 （B ) 分子量 2 0 0以下の無機酸及び有機酸から選ばれる酸性化合物、 及び（C ) 一般式（2 ) で表わされるセラミド類を含有し、 アクリル酸ポリマー又はリン脂質を含有しな いセラミド類乳化物、 並びにその製造方法を提供するものである。
一般式 （1 ) ：
X4
X2 0 RJ
R1 -Y— C— C— C— Rz ( 1 )
X1 X3 N(R)a
(式中、 R 1はヒドロキシル基、力ルポニル基又はアミノ基が置換していてもよい、 炭素数 4〜 3 0の直鎖、 分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し； Yはメチレン基、 メチン基又は酸素原子を示し； X1、 X2及び X3は各々独立して 水素原子、 ヒドロキシル基又はァセトキシ基を示し、 X4は水素原子、 ァセチル基 又はグリセリル基を示すか、 隣接する酸素原子と一緒になつてォキソ基を形成し (但し、 Yがメチン基のとき、 X 1と X2のいずれか一方が水素原子であり、 他方 は存在しない。 X4がォキソ基を形成するとき、 X3は存在しない） ； R2及び R3 は各々独立して水素原子、 ヒドロキシル基、 ヒドロキシメチル基又はァセトキシ メチル基を示し； a個の Rは各々独立して水素原子又はアミジノ基であるか、 ヒ ドロキシル基、 ヒドロキシアルコキシ基、 アルコキシ基及びァセトキシ基から選 ばれる置換基を有していてもよい総炭素数 1〜 8の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不 飽和の炭化水素基を示し； aは 2又は 3の数を示し；破線部は不飽和結合であつ てもよいことを示す）
一般式 （2 ) ：
X。 0 R9
R7一 Z— C— C— C— R8 ( 2 )
X5 X7 N— C=o
R11 R10 (式中、 R7はヒドロキシル基、カルボニル基又はアミノ基が置換していてもよい、 炭素数 4〜3 0の直鎖、 分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し； Zはメチレン基、 メチン基又は酸素原子を示し； X5、 X6及び X7は各々独立して 水素原子、 ヒドロキシル基、 又はァセトキシ基を示し、 X4は水素原子、 ァセチル 基又はグリセリル基を示すか、 隣接する酸素原子と一緒になつてォキソ基を形成 し （但し、 Zがメチン基のとき、 X5と X6のいずれか一方が水素原子であり、 他 方は存在しない。 X4がォキソ基を形成するとき、 X7は存在しない） ； R8及び Rg は各々独立して水素原子、 ヒドロキシル基、 ヒドロキシメチル基又はァセトキシ メチル基を示し； R lflはヒドロキシル基、 力ルポニル基又はアミノ基が置換して いてもよい、 主鎖にエーテル結合、 エステル結合又はアミド結合を有していても よい炭素数 5〜 6 0の直鎖、 分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示 し； R 11は水素原子を示すか、 ヒドロキシル基、 ヒドロキシアルコキシ基、 アル コキシ基及びァセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい、.総炭素数 1 〜 8の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；破線部は不飽和結 合であってもよいことを示す） 発明を実施するための最良の形態
本発明で用いる成分 （A) のスフインゴシン類は、 前記一般式 （1 ) で表わさ れるもので、 式中の R 1は、 ヒドロキシル基、 力ルポニル基又はアミノ基が置換し ていてもよい、 炭素数 4〜3 0、 好ましくはヒドロキシル基が置換していてもよ い炭素数 7〜 2 2の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基である。 特に、 炭素数 1 0〜 2 0の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、 Y側末端にヒドロキシ ル基を持つ炭素数 1 0〜2 0の直鎖又は分岐鎖のアルキル基で、 分岐鎖アルキル 基の場合は分岐鎖がメチル分岐のもの等が好ましい。 具体的にはトリデシル基、 テトラデシル基、 ペン夕デシル基、 へキサデシル基、 1—ヒドロキシトリデシル 基、 1—ヒドロキシペン夕デシル基、 イソへキサデシル基、 イソステアリル基が 好ましい。
Yはメチレン基 （C H2) 、 メチン基 （C H) 又は酸素原子のいずれかを示す。 X 1、 X2及び X3は、 各々独立して水素原子、 ヒドロキシル基又はァセトキシ基 を示し、 X4は水素原子、 ァセチル基、 グリセリル基、 隣接する酸素原子と一緒に なってォキソ基を形成する置換基を示す。 特に、 X 1、 X2及び X3のうち 0〜1個 がヒドロキシル基で、残余が水素原子、及び X4が水素原子であるものが好ましい。 なお、 Yがメチン基のときは、 X 1と X2の一方のみが水素原子であり、 他方は存 在しない。 また、 X4がォキソ基を形成するときは、 X3は存在しない。
R2及び R3は各々独立して水素原子、 ヒドロキシル基、 ヒドロキシメチル基又 はァセトキシメチル基を示し、 特に R3は水素原子であることが好ましい。
また、 aは 2又は 3の数を示し、 aが 2のとき Rは R4及び R5を示し、 aが 3 のとき Rは R4、 R5及び R6を示す。
R4、 R5及び R6は、 各々独立して水素原子又はアミジノ基であるか、 ヒドロキ シル基、 ヒドロキシアルコキシ基、 アルコキシ基及びァセトキシ基から選ばれる 置換基を有していてもよい総炭素数 1〜 8の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の 炭化水素基を示す。 ここで炭化水素基に置換し得るヒドロキシアルコキシ基とし ては炭素数 1〜7の直鎖又は分岐鎖のヒドロキシアルコキシ基が好ましい。 また アルコキシ基としては炭素数 1〜7の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基が好まし い。 R4、 R5及び R6としては、 例えば水素原子；メチル、 ェチル、 プロピル、 2 —ェチルへキシル、 イソプロピル等の直鎖又は分岐鎖のアルキル基； ビニル、 ァ リル等のアルケニル基；アミジノ基；ヒドロキシメチル、 2—ヒドロキシェチル、 1， 1—ジメチル— 2—ヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシプロピル、 2 , 3 - ジヒドロキシプロピル、 2—ヒドロキシー 3—メトキシプロピル、 2 , 3， 4， 5 , 6 _ペン夕ヒドロキシへキシル、 1 , 1一ビス （ヒドロキシメチル） ェチル、 2 - ( 2—ヒドロキシエトキシ） ェチル、 2—メトキシェチル、 1 _メチル— 2 —ヒドロキシェチル、 3—ヒドロキシプロピル、 3—メトキシプロピル、 1， 1 —ビス （ヒドロキシメチル） — 2—ヒドロキシェチル等のヒドロキシ、 ヒドロキ シアルキル及びアルコキシから選ばれる 1〜 6個が置換した総炭素数 1〜 8の炭 化水素基が挙げられる。
特に、 水素原子、 又はメチル基、 2—ヒドロキシェチル、 1， 1一ジメチルー 2—ヒドロキシェチル、 1 , 1—ビス （ヒドロキシメチル） ェチル又は 2— ( 2 ーヒドロキシエトキシ） ェチル等のヒドロキシ基及びヒドロキシアルコキシ基か ら選ばれる 1〜 3個が置換していてもよいアルキル基が好ましい。
成分 （A) のスフインゴシン類としては、 好ましくは次の一般式 （3 ) で表わ される天然のスフインゴシン又は天然型スフインゴシン類、 及びその誘導体 （以 下、 天然型スフインゴシンと記載する） が挙げられる。
、 ό )
Figure imgf000006_0001
(式中、 R 12はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数 7〜1 9の直鎖、 分 岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し； はメチレン基又はメチン 基を示し； X8、 X9及び XIQは各々独立して水素原子、 ヒドロキシル基又はァセト キシ基を示し、 X 11は水素原子を示すか、 隣接する酸素原子と一緒になつてォキ ソ基を形成し （但し、 がメチン基のとき、 X8と X9のいずれか一方が水素原子 を示し、 他方は存在しない。 X 11がォキソ基を形成する時は X1(½存在しない） ； R 13はヒドロキシメチル基又はァセトキシメチル基を示し； a個の は各々独立 して水素原子又はアミジノ基であるか、 ヒドロキシ基、 ヒドロキシアルコキシ基、 アルコキシ基及びァセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数 1〜4の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和炭化水素基を示し； aは 2又は 3の数 を示し；破線部は不飽和結合があってもよいことを示す）
ここで、 R 12としては、 炭素数 7〜1 9の直鎖、 分岐鎖又は環状の飽和又は不 飽和の炭化水素基が好ましく、 特に炭素数 1 3〜 1 5の直鎖の飽和又は不飽和の 炭化水素基が好ましい。
aは 2が好ましく、 は各々独立して水素原子、 又は炭素数 1〜4の直鎖もし くは分岐のアルキル基が好ましい。
一般式 （3 ) で表わされる天然型スフインゴシンとしては、 具体的には、 天然 のスフィンゴシン、 ジヒドロスフインゴシン、 フィ トスフィンゴシン、 スフイン ガジエニン、 デヒドロスフインゴシン、 デヒドロフイトスフインゴシン、 及びこ れらの N—アルキル体 （例えば N—メチル体） 等が挙げられる。
これらのスフインゴシンは天然型 （D ( + ) 体） の光学活性体を用いても、 非 天然型 （L (一） 体） の光学活性体を用いても、 更に天然型と非天然型の混合物 を用いてもよい。 上記化合物の相対立体配置は、 天然型の立体配置のものでも、 それ以外の非天然型の立体配置のものでも良く、 また、 これらの混合物によるも のでもよい。
特に、 PHYTOSPHINGOSINE (INCI辞書； 8th Edition) 及び次式で表わされるもの が好ましい。
Figure imgf000007_0001
(式中、 mは 5~17を示し、 1は 1 13を示す）
これらは、 天然物からの抽出物及び合成物のいずれでもよく、 市販のものを用 いることができる。
天然型スフインゴシン類の市販のものとしては、 例えば、 D- Sphingosine (4-Sphingenine) (SIGMA- ALDRICH社）、 DS-phytosphingos ine (DOOSAN社）、 hytosphingosine (コスモファーム社） 等が挙げられる。
更に、 本発明で一般式 （1) で表わされるスフインゴシン類のもう 1つの類型 としては、 次の一般式 （4) で表わされるスフインゴシン構造を持つ擬似型 （以 下、 擬似型スフインゴシンと記載する） が挙げられる。
X4
H O H
R17— O— C— C一 C一 H ( 4 )
H H N(R2)a
(式中、 R17はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数 10〜22の直鎖、 分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し； X4は水素原子、 ァセチル 基又はグリセリル基を示し； a個の R2は各々独立して水素原子又はァミジノ基を 示すか、 ヒドロキシル基、 ヒドロキシアルコキシ基、 アルコキシ基及びァセトキ シ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数 1〜 8の直鎖又は分岐鎖の 飽和又は不飽和の炭化水素基を示し、 aは 2又は 3の数を示す）
ここで R17としては、 炭素数 14〜 20のイソ分岐アルキル基が好ましく、 特 にイソステアリル基が好ましい。 イソステアリル基は、 動植物油由来の脂肪酸を 用いたダイマ一酸製造時の副生成物由来のイソステアルアルコールを原料油とし て得られるイソステアリル基がもっとも好ましい。
また、 aが 2のとき R2は R18及び R19を示し、 aが 3のとき R2は R1S、 R19及び R2Qを示す。
R18、 R19及び R2Qとしては、 例えば水素原子；メチル、 ェチル、 プロピル、 2 ーェチルへキシル、 イソプロピル等の直鎖又は分岐鎖のアルキル基； ビニル、 ァ リル等のアルケニル基；アミジノ基;ヒドロキシメチル、 2—ヒドロキシェチル、 1， 1一ジメチルー 2—ヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシプロピル、 2, 3 - ジヒドロキシプロピル、 2—ヒドロキシー 3—メトキシプロピル、 2, 3, 4， 5, 6 _ペン夕ヒドロキシへキシル、 1， 1—ビス （ヒドロキシメチル） ェチル、 2一 (2—ヒドロキシエトキシ) ェチル、 2—メトキシェチル、 1ーメチルー 2 —ヒドロキシェチル、 3—ヒドロキシプロピル、 3—メトキシプロピル、 1， 1 一ビス （ヒドロキシメチル） 一 2—ヒドロキシェチル等のヒドロキシ、 ヒドロキ シアルコキシ及びアルコキシから選ばれる置換基を有した総炭素数 1〜 8のアル キル基が挙げられる。
特に、 R18及び R19のいずれか 1つが水素原子で、他方が 2—ヒドロキシェチル、 1， 1一ジメチルー 2—ヒドロキシェチル、 1, 1一ビス （ヒドロキシメチル） ェチル、 2— （2—ヒドロキシエトキシ） ェチルである 2級ァミンが好ましい。 擬似型スフインゴシン類としては、 R17がイソステアリル基、 X4が水素原子で、 R 18が水素原子、 R19が 2—ヒドロキシェチル基、 1, 1—ビス （ヒドロキシメチ ル） ェチル基、 1, 1ージメチル— 2—ヒドロキシェチル基、 又は 2_ (2—ヒ ドロキシエトキシ） ェチル基等のヒドロキシ基及びヒドロキシアルコキシ基から 選ばれる 1〜 3個が置換したアルキル基であるものが好ましい。
擬似型スフィンゴシン類の具体例としては、 次式のものが挙げられる。
Figure imgf000009_0001
成分 （A) は 2種以上を併用してもよい。 本発明の乳化物中の成分 （A) の含 有量は、 0. 001〜10重量％、 特に 0. 005〜3重量％、 更に 0. 01〜 1. 5重量％であるのが好ましい。 本発明で用いる成分 （B ) の酸性化合物は、 分子量 2 0 0以下の無機酸及び有 機酸から選ばれる。 これらのうち、 無機酸としては、 例えばリン酸、 塩酸、 硝酸、 硫酸、 過塩素酸、 炭酸等が挙げられ、 特にリン酸、 塩酸が好ましい。
また、 有機酸としては、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 イソ酪酸、 吉草酸 等のモノカルボン酸；コハク酸、 フタル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 マロン酸、 グ ル夕ル酸等のジカルボン酸；グリコール酸、 クェン酸、 乳酸、 ピルビン酸、 リン ゴ酸、 酒石酸等のォキシカルボン酸；グルタミン酸、 ァスパラギン酸等のアミノ 酸等が挙げられる。
成分 （B ) としては、 リン酸、 塩酸、 コハク酸、 クェン酸、 乳酸、 グルタミン 酸、 ァスパラギン酸等が好ましく、 特に乳酸、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等 が好ましい。
成分 （B ) は、 2種以上を併用してもよい。 本発明の乳化物中の成分 （B ) の含有量は、 0 . 0 0 1〜 1 0重量％、 特に 0 . 0 0 5〜 3重量％、 更に 0 . 0 1〜1 . 5重量％であるのが好ましい。
また、 成分 （B ) は、 成分 （A) のァミンをカチオン化するために、 成分 （A) 1モルに対して 0 . 3モル以上、 好ましくは 0 . 5〜5乇ル、 更に好ましくは 1 〜3モル含有するのが好ましい。 例えば、 成分 （A) と成分 （B ) を等モル混合 した水溶液の p Hが、 2 5 °Cで 2〜6になるのが好ましい （例えばフタル酸塩標 準液で補正後、 HORIBA pH METER F- 22で測定） 。
本発明で用いる成分 （C ) のセラミド類は、 前記一般式 （2 ) で表され、 式中 の R7は、 ヒドロキシル基、 力ルポニル基又はアミノ基が置換していてもよい、 炭 素数 4〜3 0、 好ましくはヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数 7〜2 2 の直鎖、 分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基である。
Zはメチレン基、 メチン基又は酸素原子のいずれかを示す。
X5、 X6及び X7は、 各々独立して水素原子、 ヒドロキシ基、 又はァセトキシ基 を示す。 特に X5、 X6及び X7のうち 0〜1個はヒドロキシル基であり、 残余が水 素原子であることが好ましい。 なお、 Zがメチン基のときは、 X5及び X6の一方 のみが水素原子であり、 他方は存在しない。 また、 X4は水素原子かグリセリル基 であることが好ましい。 R8及び R9は、 水素原子、 ヒドロキシル基、 ヒドロキシメチル基又はァセトキ シメチル基を示し、 好ましい R8は水素原子又はヒドロキシメチル基であり、好ま しい R9は水素原子である。
R lflは、 ヒドロキシル基、 力ルポキシ基又はアミノ基が置換していてもよい、 主鎖にェ一テル結合、 エステル結合又はアミド結合を有していてもよい炭素数 5 〜6 0の直鎖、 分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示す。 好ましく は、 ヒドロキシル基又はアミノ基が置換していてもよい炭素数 5〜3 5の直鎖、 分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基、 又は該炭化水素基の ω位に、 ヒ ドロキシル基が置換していてもよい炭素数 8〜2 2の直鎖、 分岐又は環状の飽和 又は不飽和の脂肪酸がエステル結合又はアミド結合したものが挙げられる。 結合 する脂肪酸としては、 イソステアリン酸、 1 2—ヒドロキシステアリン酸又はリ ノール酸が好ましい。
R 11は、 水素原子を示すか、 ヒドロキシル基、 ヒドロキシアルコキシ基、 アル コキシ基及びァセ卜キシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数 1〜 8の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基である。 このうち水素原子あ るいは、 ヒドロキシ基及びヒドロキシアルコキシ基、 アルコキシ基から選ばれる 1〜 3個が置換していてもよい総炭素数 1〜 8の炭化水素基が好ましい。ここで、 ヒドロキシアルコキシ基及びアルコキシ基としては炭素数 1〜 7のものが好まし い。
成分 （C ) のセラミド類としては、 特に次の一般式 （5 ) 又は （6 ) で表わさ れるセラミド類が好ましい。
( I ) 一般式 （5 ) で表わされる天然セラミド又は天然型セラミド類、 及びその 誘導体 （以下、 天然型セラミド類と記載する） ：
Figure imgf000011_0001
(式中、 R21はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数 7〜1 9の直鎖、 分 岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し； はメチレン基又はメチン 基を示し； X12、 X13及び X14は各々独立して水素原子、 ヒドロキシル基又はァセ トキシ基を示し； X15は水素原子を示すか、 隣接する酸素原子と一緒になつてォ キソ基を形成し （但し、 がメチン基のとき、 X12と X13のいずれか一方が水素原 子であり、他方は存在しない。 X15がォキソ基を形成するとき、 X14は存在しない） を示し； R 22はヒドロキシメチル基又はァセトキシメチル基を示し； R23は水素原 子又は、 炭素数 1〜4のアルキル基を示し； R24はヒドロキシル基が置換してい てもよい炭素数 5〜 3 0の直鎖、 分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基 であるか、 又は該アルキル基の ω末端に、 ヒドロキシル基が置換していてもよい 炭素数 8〜 2 2の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の脂肪酸がエステル結合した ものを示し、 破線部は不飽和結合であってもよいことを示す）
好ましくは、 R21が炭素数 7〜1 9、 更に好ましくは炭素数 1 3〜1 5の直鎖 アルキル基； がメチン基、 X 12と X 13の一方が水素原子； R24が炭素数 9〜2 7 のヒドロキシ基が置換していてもよい直鎖アルキル基又はリノール酸がエステル 結合した炭素数 9〜 2 7の直鎖アルキル基である化合物が挙げられる。 また、 X15は水素原子を示すか、 酸素原子とともにォキソ基を形成するのが好ましい。 特に、 R24としては、 トリコシル、 1ーヒドロキシペン夕デシル、 1ーヒドロキ シトリコシル、 ヘプ夕デシル、 1—ヒドロキシゥンデシル、 ω位にリノール酸が エステル結合したノナコシル基が好ましい。
天然型セラミド類の具体的な例示として、 スフインゴシン、 ジヒドロスフィン ゴシン、 フィトスフィンゴシン又はスフィンガジエニンがアミド化されたセラミ ド Type l〜7 (例えば、 J. Lipid Res. , 24： 759 (1983)の図 2、 及び]. Lipid. Res. , 35： 2069 (1994)の図 4記載のブタ及びひとのセラミド類） が挙げられる。
Figure imgf000013_0001
更にこれらの N—アルキル体 （例えば N—メチル体） も含まれる。 これらは天 然からの抽出物及び合成物のいずれでもよく、市販のものを用いることができる。 これらのセラミドは天然型 （D (—） 体） の光学活性体を用いても、 非天然型 (L ( + ) 体） の光学活性体を用いても、 更に天然型と非天然型の混合物を用い てもよい。 上記化合物の相対立体配置は、 天然型の立体配置のものでも、 それ以 外の非天然型の立体配置のものでも良く、 また、 これらの混合物によるものでも よい。 特に、 CE MIDE1、 CERAMIDE2, CERAMIDE3, CERAMIDE5, CERAMIDE6IIの化合 物 （以上、 INCI辞書； 8th Edition) 及び次式で表わされるものが好ましい。 また、 天然型セラミド類の市販のものとしては、 Ceramide I、 Ceramide III、 Ceramide IIIA、 Ceramide ΙΙΙΒ、 Ceramide IIIC、 Ceramide VI (以上、 コスモ ファーム社製） 、 Ceramide TIC-001 (高砂香料社製） 、 CERAMIDE II (Quest International社製） 、 DS- Ceramide VI、 DS-CLA-Phytocerami de> C6- Phytoceramide, DS- ceramide Y3S (DOOSAN社製） 、 CERAMIDE 2 (セダ一マ社製）等 が挙げられる。
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
(II) 次の一般式 （6 ) で表わされる擬似型セラミド類：
X4
H O H
R25— 0— C— C一 C— H ( 6 )
H H N— C=o
R27 R26
(式中、 RMは、 ヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数 1 0〜2 2の直鎖、 分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し； X4は水素原子、 ァセチル 基又はグリセリル基を示し； R26はヒドロキシル基又はアミノ基が置換していて もよい炭素数 5〜 2 2の直鎖、 分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基で あるか、 又は該炭化水素基の ω末端に、 ヒドロキシル基が置換していてもよい炭 素数 8〜 2 2の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の脂肪酸がエステル結合したも のを示し； は水素原子を示すか、 ヒドロキシル基、 ヒドロキシアルコキシ基、 アルコキシ基又はァセトキシ基が置換していてもよい総炭素数 1〜 8のアルキル 基を示す）
R 26としては、 特にノニル、 トリデシル、 ペン夕デシル、 ω位にリノール酸が エステル結合したゥンデシル基、 ω位にリノール酸がエステル結合したペンタデ シル基、 ω位に 1 2—ヒドロキシステアリン酸がエステル結合したペン夕デシル 基、 ω位にメチル分岐イソステアリン酸がアミド結合したゥンデシル基が好まし い。 R"のヒドロキシアルコキシ基又はアルコキシ基としては炭素数 1〜 8のも のが好ましい。
一般式 （6 ) としては、 R25がへキサデシル基、 X4が水素原子、 R26がペン夕デ シル基、 R27がヒドロキシェチル基のもの； R25がへキサデシル基、 X4が水素原子、 R26がノエル基、 R27がヒドロキシェチル基のもの；又は R25がへキサデシル基、 X4がグリセリル基、 R26がトリデシル基、 R27が 3—メトキシプロピル基の擬似型 セラミド類が好ましく、 一般式 （6 ) の R25がへキサデシル基、 X4が水素原子、 R26がペン夕デシル基、 R27がヒドロキシェチル基のものが特に好ましい。
成分 （C) は 2種以上を併用してもよい。 本発明の乳化物中の成分 （C ) の含 有量は、 5 0重量％以下、特に0 . 0 1〜5 0重量％、更に 0 . 0 1〜2 0重量％ であるのが好ましい。
本発明の乳化物において、 成分 （A) 、 ( B ) 及び （C ) の含有量の重量比率 ( (A) + ( B ) ) / ( C) は 0 . 0 0 0 1以上、 特に 0 . 0 0 0 1〜1 0 0 0、 更に 0 . 0 0 1〜 1 0 0、 就中 0 . 0 1〜1 0であるのが、 安定性の点で好まし い。
本発明のセラミド類乳化物は、 保存安定性の点でリン脂質 （レシチン） を含有 せず、 またアクリル酸ポリマ一 （力ルポキシビ二ルポリマ一） を含有しないもの である。
本発明のセラミド類乳化物は、 （A) スフインゴシン類、 （B ) 酸性化合物、 及び （C ) セラミド類の各成分以外に水を含有する。 水の含有量は 0 . 1〜 9 9 . 9 9重量％、 特に 1 0〜9 9 . 9重量％であるのが好ましい。 水は、 乳化 工程で全量を加えてもよく、 また、 乳化工程では一部のみ加えて、 その後常温ま で冷却されるときに残部を加えてもよい。
本発明のセラミド類乳化物は、 セラミド類を乳化する際に、 （A) スフィンゴ シン類に （B ) 酸性化合物を添加してスフインゴシン類の塩 （以下、 スフインゴ シン塩とする） を形成させることにより製造される。 ここで、 セラミド類乳化物 を製造する工程としては、 ①スフインゴシン類とセラミド類の予備混合物に、 ス フィンゴシン類との塩を形成する酸性化合物を加える、 ②スフィンゴシン類とそ の塩を形成する酸性化合物を混合して塩を形成させた後、 セラミド類を加える、 ③スフインゴシン類、 その塩を形成する酸性化合物、 及びセラミド類の 3成分を 同時に加える工程のいずれでもよい。 また、 スフインゴシン塩として単離された 成分をセラミド類と混合してもよい。
本発明においては、 セラミド類の乳化時に、 スフインゴシン類とその塩を形成 する酸性化合物のいずれかが存在しないと、 乳化を行うことはできない。 上記必 須成分のいずれかを欠いて乳化工程を行った後に、 該不足の成分を加えても本発 明の乳化物は得られない。
また、 スフインゴシン類、 セラミド類の両者が乳化時に固体である場合には、 加熱溶融を行うか、 又は油剤やアルコール等の溶剤によりスフィンゴシン類及び セラミド類を溶解して行うことができ、 乳化時に原料であるスフインゴシン類や セラミド類、 及び酸性化合物との反応物であるスフィンゴシン塩のいずれもが液 状であることが好ましい。
本発明のセラミド類乳化物を製造する際の乳化温度は、 使用するスフインゴシ ン類又はセラミド類が乳化作業中に結晶析出しない温度であれば良く、 作業の容 易性から 120°C以下、 特に 95 以下で行うのが好ましい。
乳化に際して撹拌は、 プロペラ等で 20〜 1000 r/min、 特に 200〜 1000 r/min, 更に 200〜 800 r/minで行うのが好ましい。 また、 この撹 拌の後にホモミキサーで 1500〜： L 0 O O OrZmin、特に 4500〜9000r Zminの撹拌を加えるのが好ましい。乳化時間は 1〜 20分、特に 5〜 20分間で あるのが好ましい。 加熱温度下で乳化を行った場合は、 0. l〜20°C/min、 特 に 0. 1〜10°C/min、 更に 0. 1〜 5 °CZminの降温速度で常温まで冷却する のが好ましい。
本発明のセラミド類乳化物を製造する際には、 炭素数 1〜4の低級アルコール 及び/又は多価アルコール （以下、 アルコール類とする） を更に加えると、 保存 安定性がより増強され好ましい。
低級アルコールとしては、 エチルアルコールが挙げられる。 多価アルコールと しては、 グリセリン、 ソルピ] ^一ル、 プロピレングリコール、 ジプロピレンダリ エチレングリコール等が挙げられ、 特にグリセリン、 1, 3—ブタンジオール、 ポリオキシエチレンメチルダルコシド、 ポリエチレングリコ—ルが好ましい。 これらアルコール類は全量又は一部を乳化時に添加することにより製造するこ とが好ましい。
アルコール類は 2種以上を併用してもよい。 アルコール類は、 乳化物中に 50 重量％以下、 特に 0. 01〜20重量％含有するのが好ましい。
このようにして製造されたセラミド類乳化物は、 透明、 半透明又は白濁した状 態となる。 ここで、 透明、 半透明とは積分球光電散乱光度計により測定した濁度 (カオリン標準：精製カオリン lmgZlリツトル水の濁りを濁度 lppmとする）が 1〜150 Oppmのものをいう。 （A)スフインゴシン類、 （B)酸性化合物及び (C) セラミド類の含有重量比率 （ （A) + (B) ) / (C) が 0. 2以上で透 明、 半透明の乳化物が得られ、 0 . 2未満では白濁した乳液状となる。 また、 乳 化物の油滴の平均粒子径は 3 ηπ！〜 2 0 0 と、外観、用途に応じて適宜製造され るが、 乳化物の外観や安定性の点で 5 nil！〜 5 0 x m、 特に 5 nn！〜 1 0 であるの が好ましい。平均粒子径は動的光散乱式粒径分布測定装置（HORIBA LB-500) 又は レーザ一回折/散乱式粒度分布測定装置 （HORIBA LA-920) で測定される。
本発明のセラミド類乳化物は、 皮膚外用剤、 例えば化粧料、 医薬品、 入浴剤、 清拭剤、 頭皮ケア剤等として適用するのが好ましく、 特に化粧料として使用する のが好ましい。 化粧料としては、 半透明化粧水、 半透明乳液、 保湿美容液、 美白 美容液、 保湿乳液、 保湿クリーム等の皮膚化粧料が挙げられる。
皮膚外用剤の場合、 成分 （A) 、 (B ) 及び （C ) の具体的な組み合わせとし ては、 特に、 成分 （A) が一般式 （3 ) であれば、 成分 （C ) は一般式（5 )を、 成分 （A) が一般式 （4 ) であれば、 成分 （C) は一般式（6 )を組み合わせるの が好ましい。 特に、 一般式 （2 ) の化合物：成分 （C ) において窒素原子に結合 した C O R 1Bを Hに置換した化合物を、 一般式 （1 ) の化合物：成分 （A) とし て用いるのが安定性及び効果の点で好ましい。
さらに、 セラミド類乳化物を皮膚外用剤として使用する場合には、 高級アルコ —ル、 フッ素系油剤又はシリコーンを加えると、 乳化安定性及び使用感が向上す るので好ましい。
高級アルコールとしては、 ステアリルアルコール、 セチルアルコール、 イソス テアリルアルコール、 酢酸ラノリンアルコール、 酢酸ポリオキシエチレンラノリ ンアルコール、 水素添加ラノリンアルコール、 セトステアリルアルコール、 バチ ルアルコール、 ベへニルアルコール、 ラノリンアルコール等が挙げられる。特に、 ステアリルアルコール、 セチルアルコール、 バチルアルコールベへニルアルコー ル等が好ましい。
これらの高級アルコールは 2種以上を併用してもよい。 皮膚外用剤中の高級ァ ルコールの含有量は、 1 0重量％以下、 特に 0 . 0 1〜5重量％であるのが好ま しい。
フッ素系油剤としては、 次の一般式 （7 ) R28-0— (CH2)nRf ( 7 )
(式中、 R28は炭素数 2〜 30の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、 nは 1又 は 2の整数を示し、 R f は末端炭素原子に水素原子を有していてもよい炭素数 3 〜20の直鎖又は分岐鎖のフッ化炭素基を示す） で表わされる化合物が挙げられ る。
一般式 （7) において、 R28は、 炭素数 6〜18のアルキル基であるのが好ま しく、 特に、 へキシル基、 ォクチル基、 デシル基、 ドデシル基が好ましい。
また、 R f で示される基としては、 炭素数 6〜12の鎖長を持つフッ素置換ァ ルキル基が好ましい。 例えば、 直鎖又は分岐鎖のパ一フルォロプロピル基、 パ一 フルォロブチル基、 パ一フルォロペンチル基、 パーフルォ口へキシル基、 パ一フ ルォ口へプチル基、 パーフルォロォクチル基、 パーフルォロノ二ル基、 パーフル ォロデシル基、 パーフルォロウンデシル基、 1, 1， 2, 2, 3, 3, 4, 4- ォクタフルォロブチル基、 1， 1, 2, 2, 3, 3, 4， 4， 5, 5—デカフル ォロペンチル基、 1, 1， 2， 2, 3， 3, 4， 4， 5, 5， 6, 6—ドデカフ ルォ口へキシル基、 1, 1, 2, 2, 3， 3, 4， 4, 5, 5， 6, 6， 7， 7 ーテトラデカフルォ口へプチル基、 1， 1 , 2, 2， 3, 3 , 4, 4, 5, 5, 6, 6， 7， 7 , 8， 8—へキサデ力フルォロォクチル基等が挙げられる。 特に、 パーフルォ口へキシル基、 パ一フルォロォクチル基、パーフルォロデシル基、 1， 1 , 2， 2, 3, 3, 4, 4， 5, 5, 6， 6—ドデカフルォ口へキシル基、 1， 1， 2, 2, 3， 3, 4， 4, 5, 5, 6, 6， 7, 7, 8, 8—へキサデカフ ルォ口才クチル基等が好ましい。
フッ素系油剤は 2種以上を併用してもよい。 皮膚外用剤中のフッ素系油剤の含 有量は、 50重量％以下、 特に 0. 01〜10重量％であるのが好ましい。
シリコーンとしては、 環状ジメチルポリシロキサン系、 鎖状ジメチルポリシ口 キサン系、 高分子ジメチルシロキサン、 メチルフエ二ルポリシロキサン系の他、 ァミノ変性シリコーン、 アルキル変性シリコーン、ポリエ一テル変性シリコーン、 アルコール変性シリコ一ン、 フッ素変性シリコ一ン等の変性シリコーンが挙げら れる。 シリコーンは 2種以上を併用してもよい。 皮膚外用剤中のシリコーンの含有量 は、 5 0重量％以下、 特に 0 . 0 1〜1 0重量％であるのが好ましい。
皮膚外用剤には、 これらの成分の他に必要に応じて、 通常の皮膚外用剤に使用 される成分を適宜用いることができる。 例えば、 グリシンべ夕イン、 キシリトー ル、 トレハロース、 尿素、 中性アミノ酸、 塩基性アミノ酸等の保湿剤；キサン夕 ンガム、 ヒドロキシェチルセルロース、 メチルセルロース、 ヒドロキシプロピル グァガム等の水溶性増粘剤；スクヮラン、 流動パラフィン、 イソノナン酸イソト リデシル、 コレステロール、 フィトステロール、 高級脂肪酸、 イソステアリン酸 コレステリル等の油剤；アラントイン、 酢酸トコフヱロール等の薬効剤；塩化ジ メチルジステアリルアンモニゥム等のカチオン界面活性剤；ポリオキシエチレン 硬化ヒマシ油、 ポリオキシエチレンアルキルエーテル等の非イオン界面活性剤； セルロースパウダー、 ナイロンパウダー、 架橋型シリコーン末、 架橋型メチルポ リシロキサン、 多孔質セルロースパウダー、 多孔質ナイロンパウダー等の有機粉 体；無水シリカ、 酸化亜鉛、 酸化チタン等の無機粉体；メントール、 カンファー 等の清涼剤などの他；植物エキス、 pH緩衝剤、 酸化防止剤、 紫外線吸収剤、 防腐 剤、 香料、 殺菌剤、 色素等が挙げられる。
本発明において、 乳化物の粘度はセラミド類等の固体脂質、 又はその他の成分 の含有量や、 製造方法等により影響を受ける。 すなわち、 本発明の乳化物は、 粘 度の高いクリーム状の乳化物だけでなく、 粘度の低い乳化物にも適用できる。 例 えば 2 5 °Cにおける粘度が 1〜 2 0 0 0 O mPa - sの場合にも結晶等の析出や、 乳化物の分離がなく、 安定性が良い。 一般に粘度が低い乳化物はクリーミング による分離を起こしやすいが、 本発明によれば、 2 5 °Cにおける粘度が 1〜 2 0 0 0 O mPa · sの範囲において、 好適な使用感、 のび、 外観を与える乳化物を 得ることができる。 実施例
使用した化合物：
擬似型スフィンゴシン ( i ) ；式 ( 4 ) で R 17がイソステアリル基、 X4が水素原 子、 aが 2であって、 R 19が 1 , 1—ジメチル— 2—ヒドロキシェチル基、 R 18 が水素原子であるもの。
擬似型スフインゴシン （ii) ；式 （4) で R17がイソステアリル基、 X4が水素原 子、 aが 2であって、 R18が 2—ヒドロキシェチル基、 R19が水素原子であるもの。 擬似型スフインゴシン （iii) ；式 （4) で R17がイソステアリル基、 X4が水素原 子、 aが 2であって、 R18が 2— （2—ヒドロキシエトキシ） ェチル基、 R19が水 素原子であるもの。
擬似型スフインゴシン （iv) ；式 （4) で R17がイソステアリル基、 X4が水素原 子、 aが 2であって、 R18が 1， 1一ビス （ヒドロキシメチル） ェチル基、 R19 が水素原子であるもの。
擬似型セラミド類 （ i) ；式 （6) で R25がへキサデシル基、 X4が水素原子、
R 26がペン夕デシル基、 R27がヒドロキシェチル基であるもの。
擬似型セラミド類 （ii) ；式 （6) で R25がへキサデシル基、 X4が水素原子、
R 26がノニル基、 R27がヒドロキシェチル基であるもの。
実施例 1
10 OmL乳化槽にフイトスフインゴシン （コスモファーム社製） （融点 102 〜107°C) 1. 0 gを入れ 1 10°Cに設定したオイルバスで加熱し溶融させ、 予め 1 20°Cに加熱した ceramide 2 (セダーマ社製） （融点 99〜105°C) 1. 0 gを加え、 30 Or/minで 10分間撹拌した。 次いでリン酸 0. 2 gと水 10 gの混合溶液を、乳化槽の温度をセラミドが析出しないように加熱しながら、 1分間で加えて撹拌し、 乳化した。 l /minの降温速度で 25°Cまで冷却し、 降 温中に水 87. 8 gを加えてセラミド類乳化物を製造した。
実施例 2
実施例 1と同様の組成で、 ceramide 2より先に、 リン酸と水との混合溶液を加 える以外は実施例 1と同様にして、 セラミド類乳化物を製造した。
実施例 3
実施例 1と同様の組成で、 添加順序を以下のように変更し、 セラミド類乳化物 を製造した。 スフインゴシンに水 10 gを加え加熱溶解し、 別途加熱溶解した ceramide 2と攪拌混合した後、 リン酸を加えて攪拌し、 乳化した。 冷却過程にお いて残部の水を加えた。 実施例 4
実施例 1において、 リン酸に加える水を 9 7 . 8 g (全量） とする以外は同様 にして、 セラミド類乳化物を製造した。
実施例 5
実施例 1と同様の組成で、 スフインゴシンにセラミド類及びリン酸を同時に混 合溶解する以外は実施例 1と同様にして、 セラミド類乳化物を製造した。
実施例 6
実施例 1において、 スフインゴシンにリン酸を同時に混合溶解する以外は、 実 施例 1と同様にして、 セラミド類乳化物を製造した。
実施例 7
実施例 1において、 スフインゴシン、 セラミド類、 リン酸及び水 1 0 gを同時 に混合溶解する以外は、 実施例 1と同様にして、 セラミド類乳化物を製造した。 実施例 8
実施例 1において、スフィンゴシンとセラミド類を同時に混合溶解する以外は、 実施例 1と同様にして、 セラミド類乳化物を製造した。
実施例 9
実施例 7のスフインゴシン、 セラミド類、 リン酸、 水 1 0 gにさらにグリセリ ンを 1 0 g加えて同時に混合溶解する以外は実施例 1と同様にして、 セラミド類 乳化物を製造した。 ただし、 加えたグリセリン 1 0 g分は最後に添加する水を減 量した。
実施例 1 0
1 0 O mL乳化槽にフィ トスフィンゴシン （コスモファーム社製） （融点 1 0 2 〜1 0 7 ^) 1 . 0 gを入れ、 1 1 0 °Cに設定したオイルバスで加熱し溶融させ、 予め 1 2 0 °Cに加熱した ceramide 2 1 . 0 g、ステアリルアルコール 1 g、ジメ チルポリシロキサン 4 g、 グリセリン 1 0 gを混合したものを加え、 8 0 °Cで 3 0 0 r/minで 1 0分間撹拌し、 次いで乳酸を 0 . 5 gと水 1 0 gの混合溶液を、 乳化槽の温度を結晶が析出しないように加熱しながら、 1分間で加えて撹拌し、 乳化した。 更にホモミキサーで 8 0 ° (：、 9 0 0 0 r/minで 2分間撹拌した後、 l °C/minの降温速度で 2 5 °Cまで冷却し、 その途中で水 7 2 . 5 gを加えてセラ ミド類乳化物を製造した。
実施例 11
乳化槽でフィ トスフィンゴシンと ceramide 1、 ステアリルアルコール、 ジメチ ルポリシロキサン、 グリセリンを同時に混合溶解する以外は実施例 10と同様に して、 セラミド類乳化物を製造した。
実施例 12
10 OmL乳化槽にフイトスフインゴシン 1. 0 g、 ceramide 2 1. 0 g、 ス テアリルアルコール 1. 0 g、 グリセリン 10 gを入れ、 110°Cに設定したォ ィルバスで加熱して溶融させ、 乳酸を 0. 5 gと水 10 gの混合溶液を、 乳化槽 の温度を結晶が析出しないように加熱しながら 1分間で加え、 80 で 300 r/minで 10分間撹拌し、予め 80°Cに加熱したジメチルポリシロキサン 4 gを加 え、乳化した。更にホモミキサーにて 80°C、 900 Or/minで 2分間撹拌した後、 l°C/minの降温速度で 25^まで冷却し、 その途中で水 72. 5 gを加えてセラ ミド類乳化物を製造した。
実施例 13
擬似型スフインゴシン （ii) (融点 45°C) 1. 0 gを 80°Cに加熱して溶融 させ、 予め 80でに加熱した擬似型セラミド類 （ i) (融点 75Χ) 1. 0 gを 加え、 8 01：、 3 0 0 r/minで 1 0分間撹拌し、 次いで L—グルタミン酸 0. 5 gと水 10 gの混合溶液を、 乳化槽の温度を 80 °Cに維持しながら、 1分 間で加えて撹拌し、 乳化した。 l°C/minの降温速度で 25°Cまで冷却し、 その途 中で水 87. 5 gを加えてセラミド類乳化物を製造した。
実施例 14
擬似型スフインゴシン （ii) (融点 45°C) 1. 0 gを入れ 8 O に加熱し溶 融させ、 予め 80°Cに加熱した擬似型セラミド類 （ i) (融点 75°C) 10. 0 gを加え、 80°Cで 300 r/minで 1 0分間撹拌し、 次いで L—グルタミン酸 0. 5 gと水 10 gの混合溶液を、 乳化槽の温度を 80°Cに維持しながら、 1分 間で加えて撹拌し、 乳化した。更にホモミキサーで 80V, 900 Or/minで 2分 間撹拌した後、 l°C/minの降温速度で 25°Cまで冷却し、 その途中で水 78. 5 gを加えてセラミド類乳化物を製造した。 実施例 15
擬似型スフインゴシン （ii) (融点 45°C) 0. 1 g及びグリセリンを 10 g 溶融させ、 予め 80°Cに加熱した擬似型セラミド類（i) (融点 75υ) 5. 0 g、 ステアリルアルコール 0. 5 g、 セチルアルコール 0. 75 g、 スクヮラン 4 g を混合した油相成分を加え、 80 、 30 Or/minで 10分間撹 し、 次いで L一 ダル夕ミン酸 0. 1 gと水 10 gの混合溶液を、 乳化槽の温度を 80 °Cに維持し ながら 1分間で加えて撹拌し、 乳化した。 更にホモミキサーで 80° (：、 9000 r/minで 2分間撹拌した後、 1 °C/minの降温速度で 25°Cまで冷却し、その途中で 水 79. 55 gを加えてセラミド類乳化物を製造した。
比較例 1
実施例 1において、 リン酸を使用しない以外は同様にして、 セラミド類乳化物 を製造した。
比較例 2
比較例 1と同様にしてフイトスフインゴシン 1. 0 gを加熱溶解した後、 溶解 した ceramide 2 1. 0 gを加え、 30 Or/minで 10分間撹拌する。乳化槽の温 度を l°C/miiiの降温速度でフイトスフインゴシン、 ceramide 2の融点以下である 25°Cまで冷却し、 次いでリン酸 0. 2gと水 87. 8 gの混合溶液を 25でで 加えてセラミド類乳化物を製造した。
比較例 3
実施例 1において、 ceramide 2とともにレシチン （卵黄レシチン PL- 100P、 キュ 一ピー社製、平均分子量 788) 1 gを加える以外は同様にして、 セラミド類乳化物 を製造した。
比較例 4
実施例 1の残部の水とともに力一ポポール 981 (Goodrich社製、 平均分子量 125万） 0. 2 gを入れる以外は同様にして、 セラミド類乳化物を製造した。 比較例 5
実施例 1のうち、 フイトスフインゴシンを使用しない以外は同様にして、 セラ ミド類乳化物を製造した。 即ち、 10 OmL乳化槽に ceramide 2 (セダーマ社製） 1. 0 gを入れ、 120°Cに設定したオイルパスで加熱して溶融させ、 次いでリ ン酸 0. 2 gと水 1 0 gの混合溶液を、 乳化槽の温度をセラミドが析出しないよ うに加熱しながら、 1分間で加えて撹拌し、 乳化した。 l°C/minの降温速度で 25°Cまで冷却し、降温中に水 88. 8 gを加えてセラミド類乳化物を製造した。 実施例 1〜 1 5のセラミド類乳化物は、 _ 5 °C、 25 °C、 50 °Cに 1週間静置 したがいずれもセラミド類の分離、析出は認められず、乳化安定性に優れていた。 これに対し、 比較例 1、 2、 4及び 5はいずれも製造直後にセラミド類の分離が 認められ、 安定な乳化系は得られなかった。 また、 比較例 3はセラミド類の分離 しない乳化物が得られたが、 25°Cに 1日静置させたところ、 セラミド類が凝集 し分離した。
実施例 1 6〜 36
表 1〜4に示す組成の皮膚外用剤を製造し、 安定性を評価した。
(製法）
実施例 1 6〜 1 9 ：成分 (A) 、 (C) 及び成分 (7) 〜 (9) を 8 0〜 1 20°Cに加熱撹拌して溶解させて油相とする。油相を撹拌（300 r/min) しな がら、 成分 （B) と成分 （1 3) 水の一部を加熱溶解した水相を添加した。 添加 後、 撹拌しながら、 必要に応じてホモミキサー （9000 r/min) にかけ、 20〜 40でに冷却した後、 成分 （10) 〜 （13) を加えて混合し、 皮膚外用剤を得 た。
実施例 20〜 25 ：成分 （A) 、 (C) 及び成分 （1 1) 〜 （15) を 80〜 1 20 に加熱撹拌して溶解させて油相とする。油相を撹拌（300 r/min) しな がら、 成分 （B) と成分 （1 8) 水の一部を加熱溶解した水相を添加した。 添加 後、 撹拌しながら、 必要に応じてホモミキサー （9000 r/min) にかけ、 20〜 40°Cに冷却した後、 成分 （16) 〜 （18) を加えて混合し、 皮膚外用剤を得 た。
実施例 26〜 32 ：成分 （A) 、 (C) 及び成分 （13) 〜 （23) を 80〜 1 20 に加熱撹拌して溶解させて油相とする。油相を撹拌（300 r/min) しな がら、 成分 （B) と成分 （3 1) 水の一部を加熱溶解した水相を添加した。 添加 後、 撹拌しながら、 必要に応じてホモミキサ一 （9000 r/min) にかけ、 20〜 40°Cに冷却した後、 成分 （24) 〜 （31) を加えて混合し、 皮膚外用剤を得 た。
実施例 33〜36 ：成分 （A) 、 （C) 、 成分 （10) 〜 （15) 及び成分 (17) を 80〜120°Cに加熱撹拌して溶解させて油相とする。 油相を撹拌 (300 r/min) しながら、 成分 （B) と成分 （32) 水の一部を加熱溶解した水 相を添加した。 添加後、 撹拌しながら、 必要に応じホモミキサー （9000 r/min) にかけ、 20〜40°Cに冷却した後、 成分 （ 16 ) 、 （18) 〜 （32) を加えて混合し、 皮膚外用剤を得た。
(安定性評価）
50°C、 室温 （25で） 、 一 5 °Cに 1週間静置した後の外観を肉眼で観察し、 以下の基準で判定した。
〇：いずれの温度でも安定性がよく、乳化分離、 結晶後析出は認められなかった。 X：いずれかの温度で不安定で、 乳化の分離又は結晶析出を認めた。
表 1
実施例
成 分 （重量％) 1 6 1 7 1 8 19
20000mPa's以下の透明ないし半透明乳化組成物
A (1)フィ トスフィンゴシン（コスモファーム社製） 0.2 0.2 0.2
(2)擬似型スフインゴシン（Π 0.2
B (3) L—グルタミン酸 0.06 0.06 0.06 0.06
C (4)擬似型セラミド類（i) 1 1
(5)Ceramide TIC- 001 (高砂香料社製) 1
(6)Ceramideタイプ 2 (セダーマ社製) 1
(7)パーフルォ口へキシルェチル -1, 3 -メチル 0.02
ブチルエーテル (特開平 11-322563号記載化合物）
(8)グリセリン 5 5 4 9
(9)ポリエチレングリコール 1
(10) 55%エチルアルコール 1
(11)ポリオキシエチレン（20)硬化ヒマシ油 0.2
(12)メチルパラベン 0.2
(13)水 残り
外観 半透明
安定性 〇 〇 〇 〇 H 4.5 4.5 4.5 4.5 表 2
実施 例
成 分 （重量％) 20 21 22 23 24 25
20000mPa ' s以下の乳化組成物
(1)フィ トスフィンゴシン（コスモファーム社製） 0. 4 0. 1 0. 1
(2)スフインゴシン（式 (6) ) 0. 1
A
(3)擬似型スフィンゴシン（i) 0. 1
(4)擬似型スフィンゴシン（i i) 0. 1
(5)コ八ク酸 0. 03 0. 03
B (6)リン酸 0. 08
(7) L一グルタミン酸 0. 04 0. 04 0. 04
(8)擬似型セラミド類（i) 3 4 4 4 4
C (9) Cermideタイプ 1 (コスモファーム社製） 0. 1
(lO) Ceramideタイプ 2 (セダーマ社製) 4
(11)ステアリルアルコール 0. 5 0. 5 0. 5 0. 5 0. 5
(12)セチルアルコール 0. 5 0. 5 0. 5 0. 5 0. 5
(13)パーフルォ口へキシルェチル -1, 3-メチルプチ 2 2 2 2 2 ルエーテル (特開平 11-322563号記載化合物）
そ
の (14)スクヮラン 2 2 2 2 2 他 (15)ダリセリン 9 18 20 20 18 20
(16)ポリエチレングリコール 2 2
(17) 55%エチルアルコール 1
(18)水 残り
外観 白濁
安定性 〇 O 〇 O 〇 〇
P H 4. 2 4. 5 4. 8 4. 8 4. 5 4. 5
表 3
実 施例
' 成 分 （重量％) 26 27 28 29 30 31 32
ZOOOOmPa ' s以上の乳
20000niPa' s以下の乳化組成物 化組成物
(1)フィ 卜スフインゴシン（コスモファーム社製） 0. 2
A (2)擬似型スフィンゴシン（i) 0. 2
(3)擬似型スフインゴシン（i i) 0. 1 0. 1 0. 1 0. 05 0. 2
(4) I N -塩酸 0. 6
B (5) L—ァスパラギン酸 0. 02 0. 02
(6) L—グルタミン酸 0. 02 0. 02 0. 04 0. 04 0. 06 0. 06
(7)擬似型セラミド類（i) 10 5
(8)擬似型セラミド類（i i) 5
(9) Ceramideタイプ 1 (コスモファーム社製） 1 1
C
(lO) Ceramideタイプ 2 (セダーマ社製) 4 4 4
(l l) Ceramideタイプ 3 (コスモファーム社製） 4 4
(12) Ceramideタイプ 6 (コスモファーム社製） 4
(13)ステアリルアルコール 0. 4 0. 4 0. 5 i 1 0. 5 0. 5
(14)セチルアルコール 0. 5 0. 5 0. 5 1 1 1 1
(15)バチルアルコール 0. 1 0. 1
(16)ベへニルアルコール 0. 1 0. 5 0. 5
(17)パーフルォ口へキシルェチル -1, 3 -メチルプ 2 2 1 4 4 チルエーテル (特開平 11-322563号記載化合物）
(18)パ一フルォロポリエーテル 4 3
(FOMBLIN HC04 :モンテフロス社製）
(19)メチルポリシロキサン（KF96、 lcs) 1 2
(20)コレステロール 0. 5 1 そ (21)イソステアリン酸コレステリルエステル 2 4 4 の (22)スクヮラン 2 2 2 4 2 4 他 (23)グリセリン 20 20 20 10 20 10 10
(24)ポリエチレングリコール 3 3
(25) 55 %エチルアルコール 5
(26)ポリオキシエチレン (20)ォクチルドデ 3
シルエーテル
(27)ポリオキシエチレン（20)ラウリルエー 0. 1 テル硫酸ナトリウム
(28)メチルセルロース 0. 5 0. 5
(29)グァガム 0. 5 0. 5
(30)メチルパラベン 0. 2 0. 2
(31)水 残り
外観 白濁
安定性 〇 〇 〇 〇 〇 O O
P H 4. 5 4. 5 4. 5 4. 8 4. 0 4. 8 4. 8 表 4
Figure imgf000029_0001
本発明の皮膚外用剤はいずれも安定性に優れていた。 産業上の利用可能性
本発明のセラミド類乳化物は、 界面活性剤等を使用しなくてもセラミド類が分 離析出せず、 保存安定性に優れたものである。 また、 外観が透明〜白濁のものを 成分の調整により容易に得ることができる。

Claims

請求の範囲
1. 次の成分 （A) 、 (B) 及び （C)
(A) 一般式 （1)
X2 0 R3
R1—— Y— C— C— C— R2 (1)
X1 X3 N(R)a
(式中、 R1はヒドロキシル基、力ルポニル基又はアミノ基が置換していてもょレ 炭素数 4〜30の直鎖、 分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し； Yはメチレン基、 メチン基又は酸素原子を示し； X1、 X2及び X3は各々独立して 水素原子、 ヒドロキシル基又はァセトキシ基を示し、 X4は水素原子、 ァセチル基 又はグリセリル基を示すか、 隣接する酸素原子と一緒になつてォキソ基を形成し
(但し、 Yがメチン基のとき、 X1と X2のいずれか一方が水素原子であり、 他方 は存在しない。 X4がォキソ基を形成するとき、 X3は存在しない） ； R2及び R3 は各々独立して水素原子、 ヒドロキシル基、 ヒドロキシメチル基又はァセトキシ メチル基を示し； a個の Rは各々独立して水素原子又はアミジノ基であるか、 ヒ ドロキシル基、 ヒドロキシアルコキシ基、 アルコキシ基及びァセトギシ基から選 ばれる置換基を有していてもよい総炭素数 1〜 8の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不 飽和の炭化水素基を示し； aは 2又は 3の数を示し；破線部は不飽和結合であつ てもよいことを示す）
で表わされるスフィンゴシン類、
(B) 分子量 200以下の無機酸及び有機酸から選ばれる酸性化合物、
(C) 一般式 （2)
X6 0 R9
R7—— Z— C— C— C— R8 (2)
I， I
X5 X7 N— C=o
R11 R10 (式中、 R7はヒドロキシル基、力ルポニル基又はアミノ基が置換していてもよい、 炭素数 4〜30の直鎖、 分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し； Zはメチレン基、 メチン基又は酸素原子を示し； X5、 X6及び X7は各々独立して 水素原子、 ヒドロキシル基、 又はァセトキシ基を示し、 X4は水素原子、 ァセチル 基又はグリセリル基を示すか、 隣接する酸素原子と一緒になつてォキソ基を形成 し （但し、 Zがメチン基のとき、 X5と X6のいずれか一方が水素原子であり、 他 方は存在しない。 X4がォキソ基を形成するとき、 X7は存在しない） ； R8及び R9 は各々独立して水素原子、 ヒドロキシル基、 ヒドロキシメチル基又はァセトキシ メチル基を示し； R1Qはヒドロキシル基、 力ルポニル基又はアミノ基が置換して いてもよい、 主鎖にエーテル結合、 エステル結合又はアミド結合を有していても よい炭素数 5〜 60の直鎖、 分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示 し； R 11は水素原子を示すか、 ヒドロキシル基、 ヒドロキシアルコキシ基、 アル コキシ基及びァセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい、 総炭素数 1 〜 8の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；破線部は不飽和結 合であってもよいことを示す）
で表わされるセラミド類
を含有し、 アクリル酸ポリマー又はリン脂質を含有しないセラミド類乳化物。
2. 成分 （A) のスフインゴシン類と成分 （B) の酸性化合物が、 塩を形成する 請求項 1記載のセラミド類乳化物。
3. 成分（A) 、 (B) 及び（C) の含有量の重量比率（ （A) + (B) ) Z (C) が 0. 0001〜 1000である請求項 1又は 2記載のセラミド類乳化物。
4. 成分 （A) 、 (B) 及び （C) の含有量が、 それぞれ、 0. 001〜10重 量％、 0. 001〜 10重量％及び 0. 01〜50重量％である請求項 1又は 2 記載のセラミド類乳化物。
5. 請求項 1記載のセラミド類乳化物からなる皮膚外用剤。
6. (A) スフインゴシン類に （B) 酸性化合物を添加してスフインゴシン類の 塩を形成させ、 （C) セラミド類を乳化するセラミド類乳化物の製造方法。
7. 請求項 6記載の製造方法により得られるセラミド類乳化物からなる皮膚外用 剤。
PCT/JP2002/012899 2001-12-10 2002-12-10 Emulsions a base de ceramides WO2003049709A1 (fr)

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