WO2003047593A1

WO2003047593A1 - Inhibiteurs de melanogenese et agents blanchissants renfermant des derives d'ergosterol, et compositions contenant ces derives

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Publication number: WO2003047593A1
Application number: PCT/JP2002/012647
Authority: WO
Inventors: Kenji Sakamoto
Original assignee: Sakamoto Bio Co., Ltd.
Priority date: 2001-12-05
Filing date: 2002-12-03
Publication date: 2003-06-12
Also published as: CN1615138A; CN1311834C; KR20040073459A; JPWO2003047593A1; AU2002354353A1

Description

明細書エルゴステロール誘導体からなるメラニン生成抑制剤及ぴ美白剤、並びにエルゴステロール誘導体を含有する組成物技術分野

本発明はエルゴステロール誘導体からなるメラ二ン生成抑制剤及ぴ美白剤、並びにエルゴステロール誘導体を含有する組成物、特に化粧料、医薬、皮膚外用剤、食品に関する。さらに詳細には、メラノサイトにおけるメラニン生成を抑制し、紫外線照射後の日焼け皮膚の美白、また、日焼け等によるしみ、そばかす、肝班等の皮膚の色素沈着を予防、改善及び治療することができるメラニン生成抑制剤及び美白剤、並びに組成物、特に化粧料、医薬、皮膚外用剤、食品に関する。背景技術

日焼け等によるしみ、そばかす、肝班等の皮膚の色素沈着は加齢に伴って発生し、加齢に伴って増加、あるいは消失しにくくなるため、中高年齢層にとって悩みとなっている。これらの色素沈着の発症機構は未だ明確にされていないが、太陽光線（特に紫外線）による日焼け等によって、表皮細胞に存在するメラノサイト内のメラノソームとよばれるメラニン生成顆粒においてメラニン色素が産生され、生成したメラニン色素が隣接細胞へ拡散することによって生じると考えられている。

このような色素沈着を正常皮膚色にまで回復することが可能な物質の開発が強く望まれており、これまでに多くの物質が商品化されてきている。例えば、 Lーァスコルビン酸、コウジ酸、あるいはハィドロキノンなどが知られている。

しかし、 Lーァスコルビン酸は安定性に難があり、コウジ酸は一応効果が認められているものの、その効果は弱い。一方、ハイド口キノンも一応効果が認められているが、刺激性およびァレルギ一性を有し、安全性に問題があり、薬剤として配合することには問題がある。したがって、充分な色素沈着予防および改善効果を有する物質は未だ知られていないのが現状である。

本発明に係る化合物は既知の物質であるが、メラニン生成を抑制する効果を有し、皮膚美白効果を持つことは知られていない（例えは、；ータ等 (Koj i Ohta, Yasunori Yaoi ta and Masao Kikuchi)、ナチユラノレメディスンズ ( Natural Medicines ) ( 曰本)、 1 9 9 6年、 5 0卷、 5号、 p . 3 6 6参照。）。

本発明は上記事情に鑑みてなされたもので、その目的は、紫外線照射後の日焼け皮膚の美白、また日焼け等によるしみ、そばかす、肝斑等の皮膚の色素沈着の予防、改善及び治療に有効な物質及びこれを含有する組成物を提供することにある。発明の開示

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、特定構造を有するエルゴステロール誘導体が強いメラニン生成抑制作用及び美白作用を有し、上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、下記の式（ 1 )

( 1 ) で示されるエルゴステロール誘導体からなるメラニン生成抑制剤及ぴ美白剤である。

また、本発明は、前記式（ 1 ) で示されるエルゴステロール誘導体を含有するメラニン生成抑制剤、美白剤である。

また、本発明は、前記式（ 1 ) で示されるエルゴステロ一ル誘導体を含有するメラニン生成抑制用組成物、美白用組成物である。

また、本発明は、前記式（ 1 ) で示されるエルゴステロール誘導体を含有する化粧料であり、この化粧料はメラニン生成抑制用及び美白用であることができる。

また、本発明は、前記式（ 1 ) で示されるエルゴステロール誘導体を含有する医薬であり、この医薬はメラニン生成抑制用及び美白用であることができる。

また、本発明は、前記式（ 1 ) で示されるエルゴステロール誘導体を含有する皮膚外用剤であり、この皮膚外用剤はメラニン生成抑制用及び美白用であることができる。

また、本発明は、前記式（ 1 ) で示されるエルゴステロール誘導体を含有するメラニン生成抑制用食品及び美白用食品である。

さらに、本発明においては、前記式（ 1 ) で示されるエルゴステロール誘導体を含有する、メラニン生成抑制用組成物、美白用組成物、メラニン生成抑制用，美白用等の化粧料、メラニン生成抑制用，美白用等の医薬、メラニン生成抑制用，美白用等の皮膚外用剤、メラニン生成抑制用食品、美白用食品等の組成物に、前記式（ 1 ) で示されるエルゴステロール誘導体以外の美白剤成分をさらに含有することができる。該美白剤成分と前記式（ 1 ) で示されるエルゴステロール誘導体との併用配合により、メラニン生成抑制効果、美白効果を相乗的に向上させることができる。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明の実施形態について詳述する。

本発明において用いられる下記の式（ 1 )

で示されるエルゴステロール誘導体（以下、単にエルゴステロール誘導体という。）は既知の物質であり、例えば、菌類から単離することができる。エルゴステロール誘導体の生成にはエルゴステロール誘導体を含むあらゆる菌類を用いることができるが、例えばォオシロカラカサタケ（chlorophyl lum molybdites) を用いるのが好都合である。また、化学合成によって調製することも可能である。エルゴステロール誘導体を含む菌類からのエルゴステロール誘導体の単離は次のようにして行うことができる。すなわち、菌類の子実体または菌糸、胞子等の部分的個所を好ましくは粉砕した後、抽出溶媒中に浸漬するかまたは抽出溶媒中で加熱還流し、次いでろ過、遠心分離等により不溶物を除去して得られる抽出溶液を場合によって濃縮した後、公知の分離精製手段によって単離する。

抽出に用いる溶媒は、通常菌類、植物等の抽出に用いられる溶媒でよく、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール、ァセトン、酢酸ェチル等の有機溶媒、水を単独であるいは組み合わせて用いることができる。抽出方法は通常の方法でよく、一般的には、抽出温度は、 0〜 1 0 0 °C、好ましくは 4 0〜 7 0 °Cの範囲であり、抽出時間は、 1〜 1 6 8時間、好ましくは 2 4〜 7 2時間である。抽出溶液からの単離は、例えば、逆相クロマトグラフィー、ゲルろ過カラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィ一等のクロマトグラフィ一によつて行うことができる。

以下に、エルゴステロール誘導体の生成の具体例を挙げる。

[精製例（菌類からの単離）]

栽培したォオシロカラカサタケの子実体を粉砕した後、メタノールに浸漬し、 4 0 °Cで 7 2時間抽出を行った。次いで、ろ過により不溶物を除去し、得られた抽出溶液を濃縮した後、逆相クロマトグラフィ一により精製した。精製物の構造は、質量分析ガスクロマトグラフィ一と N M Rにより決定した。その化合物は、前記式（ 1 ) に示す、 ( 22E, 24R) -5a, 8a-epidioxyergosta-6, 9, 22-triene であり、エルゴステロ一ノレの誘導体であった。

本発明の前記エルゴステロール誘導体は、後述するようにメラ二ン生成抑制作用及び美白作用を有する。したがって、メラニン生成抑制剤及び美白剤として用いることができる。さらに、エルゴステロール誘導体を含有するメラニン生成抑制剤及び美白剤に応用することができる。これらのメラニン生成抑制剤及び美白剤は、メラノサイトにおけるメラニン生成を抑制し、紫外線照射後の日焼け皮膚の美白、また、日焼け等によるしみ、そばかす、肝班等の皮膚の色素沈着を予防、改善及び治療することができる。また、組成物として、エルゴステロール誘導体を含有する、メラニン生成抑制用組成物及ぴ美白用組成物、さらに、エルゴステロール誘導体を含有する、化粧品，医薬品，食品分野における各種化粧料、医薬、皮膚外用剤、メラニン生成抑制用食品、美白用食品等に応用することができる。前記化粧料、医薬、皮膚外用剤は、前記エルゴステロール誘導体の機能を有したメラエン生成抑制用及び美白用としての応用が好ましい。前記組成物は、前記メラニン生成抑制及ぴ美白に関連する症状等の予防、処置のための組成物である。

本発明の組成物は、経口用（内用）又は非経口用（外用）の両形態をとることができる。経口用の場合は、本発明の組成物を、例えば医薬または食品等の形態に調製することができる。また、非経口用の場合には、化粧料、医薬部外品、医薬、皮膚外用剤等の形態に調製することができる。

エルゴステロール誘導体の本発明の組成物への配合に際しては、エルゴステロール誘導体の純品が配合されるが、エルゴステロール誘導体を含有する植物、菌類等の抽出物または抽出エキスの形で配合しても構わない。

本発明における、前記エルゴステロール誘導体を含有する組成物、すなわちメラニン生成抑制用組成物、美白用組成物、メラニン生成抑制用，美白用等の化粧料、メラニン生成抑制用，美白用等の医薬、メラニン生成抑制用，美白用等の皮膚外用剤、メラニン生成抑制用食品、美白用食品等の組成物には、さらに前記エルゴステロール誘導体以外の美白剤成分（以下、単に美白剤成分ということがある。）を含有することができ、前記エルゴステロール誘導体と美白剤成分との併用配合により、メラニン生成抑制効果、美白効果を相乗的に向上させることができる。

前記美白剤成分としては、特に限定されるものではなく、例えば、ァスコルビン酸及びその誘導体並びにそれらの塩（例えば、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸 2—ダルコシド、ァスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩、ァスコルビン酸ナトリウム、ステアリン酸ァスコルビル、パルミチン酸ァスコルビル、ジパルミチン酸ァスコルビル、テトライソパルミチン酸ァスコルビル、ァスコルビン酸マグネシウム、キトサンァスコノレべ一ト、ァスコノレビノレメチノレシラノールぺクチネート、ァスコルビン酸ポリぺプチド、ジァゼライン酸ァスコノレビノレ、ァスコノレビン酸ポリリン酸エステ/レ、ァスコルビン酸ポリオキシエチレン誘導体、リシノール酸ァスコルビル、ァスコルビン酸一 2—硫酸エステルナトリゥム塩等）ノ、ィドロキノン及びその誘導体並びにそれらの塩（例えば、アルブチン等）、システィン及ぴその誘導体並びにそれらの塩（例えば、 L 一システィン、 N， N，ージァセチルシスチンジメチル等）、プラセンタエキス、コウジ酸及ぴその誘導体、ルシノール、エラグ酸及ぴその誘導体、ダルコサミン及びその誘導体、ァゼライン及ぴその誘導体、ヒドロキシケィヒ酸及びその誘導体、ダルタチオン、植物抽出物（力ミツレ抽出物、アル二力抽出物、ォゥゴン抽出物、センキユウ抽出物、ソゥハクヒ抽出物、サイコ抽出物、ボウフゥ抽出物、ハマボウフゥ抽出物、ギムネマ抽出物、シナノキ抽出物、モモ葉抽出物、クジン抽出物、チュ抽出物、トウキ抽出物、ョクイニン抽出物、カキ葉抽出物、ダィォゥ抽出物、ボタンピ抽出物、ハマメリス抽出物、マロニエ抽出物、オトギリソゥ抽出物、ォドリコソゥ抽出物、カンゾゥ抽出物、センプクカ抽出物、ケィケットウ抽出物、サンペンズ抽出物、イブキトラノォ抽出物、クララ抽出物、サンザシ抽出物、シラユリ抽出物、ホップ抽出物、ノイバラ抽出物等）、グラブリジン、グラブレン、リクイリチン、イソリクイリチン、カンゾゥ球水性フラボノィド、リコカルコン、胎盤抽出物等が挙げられる。美白剤成分は、 1種または 2種以上が任意に選択されて配合することができる。美白剤成分を配合する場合の美白剤成分の配合量（含有量）は前記組成物全量中 0 . 0 0 0 1〜： L 0重量％が好ましく、さらに好ましくは 0 .

0 0 1〜 5重量％である。なお、抽出物の場合は抽出液から溶媒を除去した乾燥物重量に換算した量である。

以下、エルゴステロール誘導体を含有した本発明の具体的な組成物を用途別にさらに詳述する。

本発明の第一の用途である化粧料は、例えば、軟膏剤、溶液、クリーム、乳液、化粧水、ローション、ジエル、エッセンス（美容液）、ファンデーション、パック ' マスク、口紅、スティック、入浴剤等の皮膚外用剤等として医薬部外品を含む広い範囲で適用可能である _c また、化粧料の剤型も、溶液系、可溶化系、乳化系、粉末系、粉末分散系、油液系、ゲル系、軟膏系、エアゾール系、水一油 2層系、水一油一粉末 3層系等、幅広い剤型を採り得る。

本発明の化粧料へのエルゴステロール誘導体の配合量は、化粧料全量中 0 . 0 0 1 〜 2 0重量％が好ましく、より好ましくは 0 . 0 1〜 1 6重量％、さらに好ましくは 0 . 1〜 1 2重量％である。 1〜 1 0重量％が最も好ましい。本発明の化粧料は、メラニン生成抑制作用及び美白作用を有するので、メラニン生成抑制用化粧料及ぴ美白用化粧料として使用される。また、本発明の化粧料は、特に皮膚外用剤としての用途に好ましく応用できるので、メラニン生成抑制用皮膚外用剤及び美白用皮膚外用剤として使用される。

本発明の第二の用途である医薬は、経口投与、非経口投与いずれの投与方法をも採用することができ、それぞれに適した医薬製剤の形態とすることができる。医薬製剤としては、例えば、液剤、シロップ剤、注射剤、吸入剤、乳剤等の液状剤、錠剤、粉剤、顆粒剤、力プセル剤、吸入剤等の固形剤、軟膏等の皮膚外用剤、座剤等の外用剤等を挙げることができる。

医薬製剤へのエルゴステロール誘導体の配合量は医薬製剤全量中

0. 0 0 1 〜 3 0重量％が好ましい。さらに好ましくは、 0 . 0 1〜 2 0重量％、最も好ましくは 0. 1〜 1 0重量％である。投与量は、患者の年齢及ぴ体重、適用経路、疾病の進行度及び並行して行われている処置に基づいて適宜変えられるものであり、特定されるものではないが、一般的には 1 日当たり 4〜 1 O m l程度で、 1 日に 1回又は 2〜 3回に分けて投与することができるが、これに限られるものではない。本発明の医薬は、メラニン生成抑制作用及ぴ美白作用を有するので、メラニン生成抑制用医薬及び美白用医薬として使用される。また、本発明の医薬は、特に皮膚外用剤としての用途に好ましく応用できるので、メラニン生成抑制用皮膚外用剤及び美白用皮膚外用剤として使用される。

本発明の第三の用途である食品は、いわゆる健康機能食品への用途として有用であり、例えば、菓子、清涼飲料等の飲料、野菜又は果実加工品、畜肉製品、調味料等として広く適用可能である。その形態としては、粉末、固形製品、溶液等である。食品へのエルゴステロール誘導体の配合量は、目的や製品形態等に応じて適宜変更することができる。一般的には、ドリンク剤等溶液の場合、例えば

3 0 m l 中、 0. 0 0 1〜： L O m gであり、好ましくは 0. 0 1〜 5 m g、さらに好ましくは 0. 1 5〜： I m gである。また、タブレツト等粉末固形製品の場合は、例えば 3 0 0 m g中、 0 . 0 0 1 〜 1 0 m gであり、好ましくは◦ . 0 1 〜 5 m g、さらに好ましくは 0 . ：! 〜 l m gである。本発明の食品は、メラニン生成抑制作用及び美白作用を有するので、メラニン生成抑制用食品及び美白用食品として使用される。

本発明の化粧料、医薬、食品等の組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で上記したエルゴステロール誘導体の他に通常化粧料, 医薬、皮膚外用剤、食品等に用いられる他の成分を配合することができる。

例えば、化粧料としては、油分、粉末、界面活性剤、保湿剤、増粘剤、低級アルコール、皮膜剤、紫外線吸収剤、金属イオン封鎖剤、有機ァミン類、 P H調整剤、薬効成分、糖類、防腐剤、ビタミン類、酸化防止剤、香料、水等が挙げられる。

油分の例としては、ホホバ油、ォリーブ油、アポガド油、ヒマシ油、ヤシ油、牛脂、硬化油、液状ラノリン等の天然油脂及ぴその誘導体、カルナゥバロウ、ミツロウ、ラノリン等のロウ類、流動パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、スクヮラン、ワセリン等の炭化水素類、ステアリン酸等の高級脂肪酸類、セチルアルコール、ステアリルアルコール等の高級アルコール類、グリセリンモノステァリン酸エステル、トリオクタン酸グリセリル、グリセリンモノォレート、ミリスチン酸イソプロピル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ 2 一へプチノレゥンデカン酸グリセリン、トリ 2—ェチノレへキシノレ酸トリメチロールプロノン、トリオクタン酸トリメチロールプロパン、セパチン酸ジ 2—ェチノレへキシノレ等のエステノレ類、ハツ力油、、ローズ油、シトロネラーノレ等の精油類、ジメチノレポリシロキサン、デカメチルシク口ペンタシロキサン等のシリコーン油類等が挙げられる。油分の化粧料中の配合量は、化粧料の形態、剤型等に応じて適宜選定されるが、通常、化粧料全量中 0 . 1 〜 9 5重量％とすることができる。

粉末の例としては、タルク、マイ力、カオリン、シリカ、亜鉛華、雲母チタン、酸化チタン、酸化鉄、ナイロン粉末等が挙げられる。界面活性剤の例としては、ポリォキシエチレンアルキルエーテル、ポリォキシエチレン脂肪酸エステル、ポリォキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシェチレン硬化ヒマシ油、ポリォキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリォキシアルキレン変性ポリシロキサン等の非イオン界面活性剤. パルミチン酸ナトリゥム等のァニオン界面活性剤、塩化ステアリルトリメチルアンモニゥム等のカチオン界面活性剤、ベタイン、アミドべタイン、スルホベタイン、イミダゾリェゥム等の両性界面活性剤が挙げられる。

保湿剤の例としては、グリセリン、 1， 3—ブチレングリコール、ポリエチレングリコーノレ、ジプロピレングリコーノレ、ソノレビトーノレ等が挙げられる。

増粘剤の例としては、カルボキシビュルポリマー、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルァノレコール等の水溶性高分子、ベントナイト等の粘土鉱物が挙げられる。

紫外線吸収剤の例としては、パラアミノ安息香酸（以下 P A B A と略す）、グリセリル P A B A、ェチルジヒドロキシプロピル P A B A、ォクチルメトキシシンナメート、 2—エトキシェチルー p—メトキシシンナメート、 2 , 4ージヒドロキシベンゾフエノン、 2— ヒドロキシー 4ーメトキシベンゾフエノン、 2 —ヒドロキシー 4一メトキシ一 4 一メチルベンゾフエノン、 2—ヒドロキシー 4—メトキシ一 4—メチルベンゾフエノンスルホン酸塩、ゥロカニン酸ェチノレエステノレ、 2一フエ二ルー 5 ーメチルベンゾキサゾール、 4ーメトキシ一 4 _ t 一プチルジベンゾィルメタン、パラメトキシケィ皮酸ェチルへキシル等が挙げられる。

金属イオン封鎖剤の例としては、ェデト酸四ナトリウム、クェン酸等が挙げられる。低級アルコールの例としては、エタノール等が挙げられる。有機アミン類の例としては、モノエタノールァミン、トリエタノールアミン等が挙げられる。 p H調整剤の例としては、乳酸一乳酸ナトリウム、クェン酸一タエン酸ナトリゥム等の緩衝剤が挙げられる。

薬効成分の例としては、パントテニールェチルエーテル、グリチルリチン酸塩等が挙げられる。ビタミン類の例としては、ビタミン E又はその誘導体等が挙げられる。酸化防止剤の例としては、トコフェローノレ類、ジブチ^ ^ヒドロキシトノレェン、没食子酸プロピノレ等が挙げられる。

糖類の例としては、エリスリトール、ショ糖、ヒアルロン酸等が挙げられる。防腐剤の例としては、ェチルパラベン、ブチルパラべン、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。その他、後記医薬及ぴ食品に配合し得る成分の中から選択され配合することもできる。

次に、医薬としては、賦形剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、 p H調整剤、界面活性剤、稀釈剤、担体等の種々の添加成分を配合することができる。これらの添加成分の具体例としては、例えば、でん粉、乳糖のような糖類、硫酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、ヒドロキシプロピ/レセノレロースのようなセノレロース誘導体、大豆油、ゴマ油のような植物油、動物油若しくは合成油、ゴム、生理食塩水等のような水、エタノール、 1 , 3 —プチレングリコール、ポリアルキレンダリコール等のようなアルコ一ル類等を挙げることができる。その他、前記化粧料及ぴ後記食品に配合し得る成分の中から選択され配合することもできる。

次に、食品としては、甘味料、酸味料、保存料、香料、着色剤、賦形剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、 p H調整剤、界面活性剤、稀釈剤、担体等の種々の添加成分を配合することができる。これらの添加成分の具体例としては、例えば、キノコ抽出液、人参抽出液、ショウガ抽出液、ハチミツのような各種食品抽出エキス溶液、液状食品、糖類として、環状ォリゴ糖、還元麦芽糖、トレハロース、乳糖、ショ糖脂肪酸エステル等を挙げることができる。その他、前記化粧料、医薬に配合し得る成分の中から選択され配合することもできる。本発明の前記組成物は、本発明の必須成分と前記任意配合成分の 1種または 2種以上とを混合して、常法により任意の形態、剤型に調製することができる。以下実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。組成物の配合量中、特に記載のないものは重量％である。

[実施例 1 ] メラニン生成抑制効果

[B 1 6メラノーマ細胞におけるメラニン生成抑制作用]

メラニン生成抑制作用は、マウス由来のメラニン生成細胞である

B 1 6 1 0 F 7メラノーマ細胞（入手先：秋田県総合食品研究所より移譲）を用い、前記精製例で精製したエルゴステロール誘導体を培養液で稀釈した溶液を細胞に作用させメラニンの生成を観察し評価した。 B— 1 6細胞は 7 0 %コンフルェントの細胞を P B Sにて洗いトリプシンを加え剥離し、トリプシンと同量の血清入り培地（E

-MEM+ 1 0 % F B S )を加え細胞を集め遠心した（ 8 00 r p m, 5 m i n .)。細胞数を力ゥントし、約 1 0⁴ c e l l s /m 1 (E -MEM+ 1 0 %F B S) に調整した。エルゴステロール誘導体溶液の稀釈は、細胞培養プレート（接着細胞用）に 2 0 ii Lの滅菌 P B Sを分注し、エルゴステロール誘導体溶液を 20 μ L取り倍々稀釈した（培養液中の最終濃度 1 O O ^a gZmL O . O O l S ^ g/ m L )。コントロールとしてアルブチン (培養液中の最終濃度 1 4 0 μ ₈/πι 〜 0. 2 2 U gZmL)、メタノールも同様に稀釈した。

この稀釈液の入ったプレートに細胞浮遊液を 8 0 μ Lずつ分注した。さらに、 3 7°C、 C〇₂インキュベータ一にて 7 2時間培養し、顕微鏡により、細胞におけるメラニン生成を観察した。さらに、メラニンが生成されている場合、培地を除き 3 0 0 Lの 1 N、 N a OHで、メラニンを溶かし、 4 7 0 n mの紫外線吸収を測定することでメラニン生成量を評価した。溶媒であるメタノールを反応させた値を 1 0 0 %とし、エルゴステロール誘導体、アルブチンを用量変化させ、もっとも低濃度でメラニン合成阻害を示す濃度を求めた。この結果を表 1に示す。表 1

表 1から分かるように、エルゴステロール誘導体はメラノーマ B 1 6細胞に対し、メラニン生成抑制剤であるアルブチンと同程度のメラニン生成抑制作用 (美白作用) を示しており、メラニン生成抑制剤、美白剤として有用であることが明らかである。

なお、エルゴステロール誘導体の場合、顕微鏡写真によっても、アルブチンの場合と同程度 B— 1 6細胞の黒色が抑えられており、優れたメラニン生成抑制効果及ぴ美白効果を有していることが確認された。

[実施例 2〜 3、比較例 1〜 2 ] 美白効果の測定

成分配合量（重量％)

(アルコール相）

エチルアルコール 2 5 . 0

ホ。リオキシエチレン（25モル） ^ィ匕ヒマシ油 2 . 0

酸化防止剤

防腐剤

香料

試験化合物（表 2に記載）表 2記載の量

(水相）

グリセリン 5 . 0

へキサメタリン酸ナトリウムイオン交換水残余

(製法）上記組成物の処方中の、水相、アルコール相をそれぞれ調製後、両者を混合、可溶化し、組成物（ローション）を得た。

(試験方法）

パネラー 2 0名を夏期の午前 1 1 時から午後 1 時までの時間、 2日間にわたり太陽光に計 4時間さらした。さらされたパネラーの上腕内側部皮膚を対象とし、太陽光にさらされた日から 5 日後より、上記組成物（ローション）を朝夕 1回ずつ 5週間塗布した。 (評価方法）

使用後の試験結果を以下の判定基準で評価した。

(判定基準）

著効：色素沈着がほとんど目立たなくなった。

有効：色素沈着が非常にうすくなった。

やや有効：色素沈着がうすくなつた。

無効：変化なし。

(判定）

◎ ：パネラーのうち 1 6人以上が有効以上の効果を示した。

〇：パネラーのうち 1 1〜 1 5人が有効以上の効果を示した。 △ :パネラーのうち 6〜1 0人が有効以上の効果を示した。

X ：パネラーのうち 5人以下が有効以上の効果を示した。評価結果を表 2に示す ₍ 表 2

試験化合物効果実施例 2 0. 2 〇実施例 3 エルゴステロ一ノレ誘導体 1. 0 ◎ 比較例 1 無添カロ X 比較例 2 ハイドロキノン 1. 0 Δ 表 2から明らかなように、エルゴステロール誘導体を含有する組成物（ローション）はメラニン色素の沈着を防ぎ、メラニン生成抑制作用、美白作用が見られた。一方、試験化合物が無添加の場合（比較例 1 )、ハイドロキノンを配合した場合（比較例 2 ) は、いずれも効果が見られなかった。

[実施例 4〜7、比較例 3〜 4 ] 美白効果の測定

以下の成分と配合量の乳化組成物を常法にて製造した。なお、ェルゴステロール誘導体の配合量と併用した美白剤成分の成分名及び配合量については表 3に記載した。

成分配合量（重量％) モノステアリン酸ポリエチレングリコーノレ 2 . 0 モノステアリン酸グリセリル 5 0 ベへニノレアルコール 5 5 スクヮラン 8 0 トリオクタン酸グリセリル 8 0 グリセリン 5 0 クェン酸 0 1 タエン酸ナトリウム 0 9 ノ^ラべン 0 2 精製水

エノレゴステロ一ノレ誘導体表 3記載の量美白剤成分（表 3に記載）表 3記載の量

表 3

(配合量（重量％) )

(試験方法）

明らカこしみ、そばかすのある健常人ボランティァ 3 0名を 5名ずつの 6群に分け、実施例 4〜 7、比較例 3〜4 の組成物を 1 日 2回朝及び就寝前に塗布させた。そして、化粧をしない状態で試験開始日及び 4週間後にカラー写真を撮影し、試験開始日に比べた色の状態を目視で比較判定した。

(結果）

判定結果を表 4に示した。表 4には判定により各判定項目に該当する人の人数を示している。表 4

判定項目実施例比較例

4 5 6 7 3 4 開始日に比べ明らかに淡色化した 5名 4名 3名 3名 0名 0名開始日に比べわずかに淡色化した 0名 1名 2名 2名 2名 2名変化なし又はより濃くなつた 0名 0名 0名 0名 3名 3名表 4から明らかなように、エルゴステロール誘導体を、ァスコルビン酸 2—ダルコシドまたはァスコルビン酸リン酸エステルマグネシゥム塩と併用して配合することによってエルゴステロール誘導体の美白効果、すなわちメラニン生成抑制効果が相乗的に向上することが分かる。以下、種々の処方の組成物を常法により調製した本発明の実施例を示す。なお、いずれの実施例においても優れたメラニン生成抑制効果、美白効果が見られた。

[実施例 8 ] クリーム

成分配合量（重量％) ステアリン酸 6 . 0

グリセリンモノステアリン酸エステル 2 . 0

ホ。リオキシエチレン（20モル）ソルヒ、、タンモノステアリンエステル 2 . 0

1 , 3—ブチレングリコーノレ 1 0 . 0

エルゴステロール誘導体 5 . 0

イソプロピルミリステート 1 2 . 0

スクヮラン 5 . 0

流動ノラフィン 3 . 0

ビタミン E 0 . 0 5 亜硫酸水素ナトリウム

防腐剤

香料

イオン交換水残余

[実施例 9 ] 乳液

成分配合量（重量％) ステアリルアルコール 2 . 0

スクヮラン 5 . 0 液状ラノリン 3 0 トリオクタン酸トリメチロールプロパン 2 0 トリオクタン酸グリセリル 5 0 グリセリンモノォレート 2 0 ホ。リオキシエチレン（20モル）ソルヒ、、タンモノォレイン酸エステ/レ 1 0 ビタミン C 0 1 防腐剤

エルゴステ口ール誘導体 8 . 0 パラアミノ安息香酸 0 . 1 香料

亜硫酸水素ナトリウム

グリセリン 5 . 0 カルボキシビュルポリマー 0 . 2 トリエタノールァミン 1 . 0 精製水残余

[実施例 1 0 ] ジル

成分配合量（重量％) ジプロピレンダリコーノレ 1 0 . 0

P E G 1 5 0 0 5 0 力ノレボキシビニルポリマー 0 ェチノレアノレコースレ 2 0 ホ。リオキシエチレン（50モル）ォレイルエーテル 2 0 水酸化力リウム 0 1 5 エノレゴステロ一ノレ誘導体 0

2 -ヒト、、口キシー 4ーメトキシへ"ンソ、、フエノンスルホン酸ナト!]ゥム 0 0 5 防腐剤

E D T A · 3 Na

香料

イオン交換水残余 [実施例 1 1 ] ジェル

成分配合量（重量％) ジプロピレンダリコ一ノレ 1 0 0

P E G 1 5 0 0 5 0 カルボキシビニルポリマー 1 0 ェチノレアノレコ—ノレ 2 0 ホ。リオキシエチレン（50モル）ォレイルエ-テル 2 0 水酸化力リウム 0 1 5 エルゴステ口ール誘導体 0 ァスコルビン酸 2—グノレコシド 0 0 1

2-ヒド Pキシ- 4-メトキシへ、、ンソ"フエノンスルホン酸ナトリウム 0 0 5 防腐剤

E D T A · 3 Na

香料

イオン交換水残余

[実施例 1 2 ] エッセンス

成分配合量（重量％) グリセリン 5 . 0 ジプロピレンダリコーノレ 1 0 . 0 エタノーノレ 1 0 . 0 カルボキシビ二ルポリマー 0 . 2 ヒアル口ン酸ナトリウム 0 . 5 水酸化力リウム 0 . 1 ホ。リオキシエチレン（20 モル）ソルヒ、、タンモノォレイン酸エステル 0 . 5 ホ。リオキシエチレン（20モル）ォクチルト、、シルエーテル 1 . 0 ォリーブ油 0 . 1 5 ビタミン E アセテート 0 . 1 エノレゴステロ一ノレ誘導体 3 . 0 亜硫酸水素ナトリウム

防腐剤

E D T A · 3 Na

香料

精製水残余

[実施例 1 3 ] パック

成分配合量（重量％) ポリ酢酸ビニノレエマノレション 1 5 0 ポリビニノレアノレコーノレ 1 0 0 ジプロピレングリコーノレ 5 0 ソルビト一ノレ 5 0 酢酸トコフエ口ール 0 2 ォリーブ油 1 0 スクヮラン 3 0 ホ。リオキシエチレン（20モル）ソルヒ、、タンモノォレイン ^エステル 5 酸化チタン 5 0 タルク 1 0 0 エタノーノレ 7 0 エノレゴステロ一ノレ誘導体 3 0 防腐剤

香料

精製水残余 [実施例 1 4 ] 化粧水

成分配合: (重量％)

1 , 3 —ブチレングリコーノレ 6 . 0 グリセリン 5 . 0 ヒァノレ口ン酸ナトリウム 0 . 3 ホ。リオキシエチレン（20モル）ソルヒ、、タンモノステアリンエステル 1 . 5 ホ。リオキシエチレン（20モル）ォクチルト、、シルエーテル 0. 5

エタノーノレ 5. 0

エルゴステロール誘導体 4. 0

防腐剤

香料

精製水残余

[実施例 1 5] 化粧水

成分配合量（重量％) 1 , 3ーブチレングリコーノレ 6. 0 グリセリン 5. 0 ヒアル口ン酸ナトリウム 0. 3 ホ。リオキシエチレン（20モル）ソルビタンモノステアリン酸エステル 1. 5 ホ。リオキシエチレン（20モル）ォクチルト、、テ'、シルエーテル 0. 5 エタノーノレ 1 5. 0 エノレゴステ口ール誘導体 4. 0 ァスコルビン酸 2—ダルコシド 0. 0 5 ァスコルビン酸— 2—硫酸エステルナトリウム塩 0. 0 5 防腐剤

香料

精製水残余

[実施例 1 6 ] 軟膏

成分配合量（重量％) ホ。リオキシエチレン（30モル）硬化ヒマシ油 2. 0

グリセリルモノステアレート 1 0. 0

スクヮラン 1 0. 0

ワセリン 4 0. 0

セタノーノレ 6. 0

エルゴステロール誘導体 5. 0 1 , 3—ブチレングリコーノレ 0 . 0 イオン交換水

防腐剤

香料

[実施例 1 7 ] 軟膏

成分配合量（重量％) ホ。リオキシエチレン（30モル）硬ィ匕ヒマシ？由 2 . 0 グリセリルモノステアレート 1 0 0 スクヮラン 1 0 0 ワセリン 4 0 0 セタノーノレ 6 0 エルゴステ口ール誘導体 5 0 ァスコルビン酸 2—グルコシド 0 0 0 3 力ミツ抽出物（乾燥物重量） 0 0 0 2

1 , 3 —ブチレングリコーノレ 1 0 0 イオン交換水

防腐剤

香料

[実施例 1 8 ] ファンデ——ンョン

成分配合量（重量％) タルク 3 . 0 酸化チタン 5 0 ベンガラ 0 5 酸化鉄黄 5 酸化鉄黒 0

ベントナイト 0 5 ホ。リオキシエチレン（20モル）ソルヒ、、タンモノステアリン酸エステル 1 0 トリエタノールァミン 0 グリセリン 5 0 プロピレングリコーノレ 5 0 ステアリン酸 2 0 モノステアリン酸グリセリン 1 0 0 流動パラフィン 1 0 0 ジメチルポリシロキサン 5 0 ポリォキシアルキレン変性ポリシ口キサン 3 0 エノレゴステ口一ノレ誘導体 3 0 精製水

防腐剤

香料

[実施例 1 9 ] 健康ドリンク

成分配合量（ 3 0 m L中）エノレゴステロ一ノレ誘導体 0 . 0 8 5 m g 人参抽出液 5 0 m g 冬虫夏草抽出液 1 0 0 m g ショゥガ抽出液 3 0 0 m g ハチミツ 1 5 0 m g 環状ォリゴ糖 3 0 0 m g 甘味料

酸味料

保存料

香料

水

[実施例 2 0 ] 健康ドリンク

成分配合量（ 3 0 m L中）エノレゴステ口一ノレ誘導体 0 . 0 8 5 m g ビタミン C 1 0 0 0 m g 人参抽出液 5 0 m g

冬虫夏草抽出液 1 0 0 m g

ショゥガ抽出液 3 0 0 m g

ハチミツ 1 5 0 m g

環状オリゴ糖 3 0 0 m g

甘味料

酸味料

保存料

香料

水

[実施例 2 1 ] 健康ドリンク

成分配合量（3 0 m L中）エルゴステ口ール誘導体 0 . 5 m g 人参抽出液 5 0 m g

冬虫夏草抽出液 1 0 0 m g

ショゥガ抽出液 3 0 0 m g

ハチミツ 1 5 0 m g

環状オリゴ糖 3 0 0 m g

甘味料

酸味料

保存料

香料

水

[実施例 2 2 ] 健康食品タブレツト

成分配合量（ 3 0 0 m g中）エノレゴステロ一ノレ誘導体 0 . 0 2 5 m g 還元麦芽糖 8 7 . 8 m g トレ/ヽロ—ス 4 1 . 2 m g 乳糖 1 6. 5 m g ショ糖脂肪酸エステル 6. 2 m g デキストリン 1 4 8. 2 7 5 m g

[実施例 2 3] 健康食品タブレツト

成分配合量（ 3 0 0 m g中）エルゴステロール誘導体 0. 0 2 5 m g ビタミン C 1 0 0 m g

元麦芽糖 8 7. 8 m g トレノヽロース 4 1 2 m g 乳糖 1 6 5 m g ショ糖脂肪酸エステル 6 2 m g デキストリン 4 8 2 7 5 m g [実施例 2 4 ] 健康食品タブレット

成分配合量（ 3 0 0 m g中）エルゴステロール誘導体 0. 0 2 5 m g L一システィン 4 0 m g

還元麦芽糖 8 7. 8 m g トレノヽロース 4 1 2 m g 乳糖 1 6 5 m g ショ糖脂肪酸エステル 6 2 m g デキストリン 0 8 2 7 5 m g [実施例 2 5 ] 健康食品タブレツト

成分配合量（ 3 0 0 m g中）エルゴステロール誘導体 0. 5 m g 還元麦芽糖 8 7. 8 m g トレ/ヽロース 4 1. 2 m g 乳糖丄 6. 5 m g ショ糖脂肪酸エステル 6 . 2 m g デキストリン 1 4 7 . 8 m g 産業上の利用可能性

以上、詳述したように本発明によれば、新規なメラニン生成抑制剤、美白剤並びにメラニン生成抑制作用及び美白作用を有した組成物が得られる。さらに、メラニン生成抑制作用及び美白作用を有し、紫外線照射後の日焼け皮膚の美白、また日焼け等によるしみ、そばかす、肝斑等の皮膚の色素沈着の予防、改善及び治療に優れた効果を有する化粧料、医薬、皮膚外用剤、食品が得られる。さらに、本発明の組成物は、エルゴステロール誘導体とともに美白剤成分を併用して配合することにより、メラニン生成抑制効果、美白効果を相乗的に向上させることができる。

Claims

請求の範囲

1. 下記の式（ 1 )

( 1 ) で示されるエルゴステロール誘導体からなるメラニン生成抑制剤。

2. 式（ 1 ) で示されるエルゴステロール誘導体からなる美白剤。

3 · 式（ 1 ) で示されるエルゴステロール誘導体を含有するメラ二ン生成抑制剤。

4.式（ 1 )で示されるエルゴステロール誘導体を含有する美白剤。

5. 式（ 1 ) で示されるエルゴステロール誘導体を含有するメラ二ン生成抑制用組成物。

6. 式（ 1 ) で示されるエルゴステロール誘導体を含有する美白用組成物。

7.式（ 1 )で示されるエルゴステロール誘導体を含有する化粧料。 8. メラニン生成抑制用である、請求の範囲第 7項記載の化粧料。 9. 美白用である、請求の範囲第 7項記載の化粧料。

1 0.式（ 1 )で示されるエルゴステロール誘導体を含有する医薬。

1 1.メラニン生成抑制用である、請求の範囲第 1 0項記載の医薬。

1 2. 美白用である、請求の範囲第 1 0項記載の医薬。

1 3. 式（ 1 ) で示されるエルゴステロール誘導体を含有する皮膚外用剤。

1 4. メラニン生成抑制用である、請求の範囲第 1 3項記載の皮膚外用剤。

1 5. 美白用である、請求の範囲第 1 3項記載の皮膚外用剤。

1 6. 式（ 1 ) で示されるエルゴステロール誘導体を含有するメラニン生成抑制用食品。

1 7. 式（ 1 ) で示されるエルゴステロール誘導体を含有する美白用食 f口。

1 8. さらに、前記式（ 1 ) で示されるエルゴステロール誘導体以外の美白剤成分を含有することを特徴とする請求の範囲第 5乃至 1 7項のいずれか一項に記載の組成物、化粧料、医薬、皮膚外用剤又は食品。