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WO2003047567A1 - STABILE, SAURE, WÄSSRIGE LÖSUNG ENTHALTEND α-LIPONSÄURE(-DERIVATE), VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG SOWIE IHRE VERWENDUNG - Google Patents

STABILE, SAURE, WÄSSRIGE LÖSUNG ENTHALTEND α-LIPONSÄURE(-DERIVATE), VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG SOWIE IHRE VERWENDUNG Download PDF

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WO2003047567A1
WO2003047567A1 PCT/EP2002/013446 EP0213446W WO03047567A1 WO 2003047567 A1 WO2003047567 A1 WO 2003047567A1 EP 0213446 W EP0213446 W EP 0213446W WO 03047567 A1 WO03047567 A1 WO 03047567A1
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acid
solution
lipoic acid
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Hans Schuhbauer
Stephan Winkler
Margot Rudholzner
Roswitha Mussner
Evi Huber
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Degussa Ag
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    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants

Definitions

  • the subject of the present application is a stable, acidic, aqueous solution containing ⁇ -lipoic acid (derivatives), a process for its preparation and its use.
  • ⁇ -Lipoic acid (thioctic acid, 1, 2-dithiolan-3-pentanoic acid) has been known as a growth factor in microorganisms for around 50 years, but it also occurs as an R- (+) enantiomer in small concentrations in higher plants and animals.
  • ⁇ -Lipoic acid acts physiologically in hydrophilic and lipophilic media as a coenzyme for the oxidative decarboxylation of ⁇ -ketocarboxylic acids (e.g. pyruvic acid, ⁇ -ketoglutaric acid).
  • ⁇ -Lipoic acid is also involved in the breakdown of certain amino acids as a cofactor.
  • ⁇ -Lipoic acid and its associated redox partner dihydrolipoic acid also have strong antioxidative and sometimes prooxidative properties; ⁇ -lipoic acid is therefore often referred to as a "universal antioxidant".
  • Racemic ⁇ -lipoic acid is approved for the treatment of liver diseases and neuropathies (eg diabetic polyneuropathy); their use as an effective inhibitor of the replication of HIV-1 viruses has been discussed (see Klin. Klischr. 1991, 69 (15), 722-724).
  • the R-enantiomer of ⁇ -lipoic acid is in clinical phase II in Germany (since December 2000) and USA (since May 2001).
  • Racemic ⁇ -lipoic acid comes as a pure pharmaceutical ingredient or as a food additive both as a pure solid in a mixture with other components , in solid galenical formulations as well as in ampoules or capsules, but also in Infusion solutions for use. Injection solutions of ⁇ -lipoic acid are preferably used primarily in the early stages of appropriate clinical therapy.
  • a major disadvantage of racemic or enantiomerically pure ⁇ -lipoic acid is its lability to light and temperature and a general tendency to polymerize. The reason for this is the extremely easy cleavage of the characteristic disulfide bond of the strained five-membered ring in the lipophilic part of the molecule. This cleavage causes an intermolecular formation of disulfide bridges, which leads to dimeric, oligomeric and polymeric lipoic acid derivatives (DE-PS 16 17 740). This can be done under the influence of light or temperature, but also by adding suitable nucleophiles (J. Org. Chem. 1969, 34, 3131). Decomposition by oxidation is also known from the literature (J. Org. Chem.
  • aqueous lipoic acid solutions which have a physiological or weakly alkaline pH.
  • the aqueous solutions of the lipoic acid salt with trometamol prepared according to EP 318 891 B1 have a basic pH of 7.6 to 8.8.
  • This patent quotes French and Spanish patents, according to which 1% aqueous solutions are prepared by an equimolar reaction of ⁇ -lipoic acid with amino acids, which results in a neutral pH for these solutions.
  • DE-OS 10 47 991 and DS-OS 10 56 784 injectable solutions of lipoic acid salts are known which have a physiological or weakly alkaline pH.
  • ⁇ -lipoic acid for example in physiologically effective concentrations as a food additive in beverages with an acidic pH of 2.5 to 4, has not been possible until now.
  • the object of the present invention was therefore to provide a stable, acidic, aqueous solution containing ⁇ -lipoic acid or its derivatives, which contains the lipoic acid component both in physiologically effective concentrations and also ensures generally good compatibility and broad applicability.
  • the aqueous solutions according to the invention can have considerably higher lipoic acid contents than according to the conventional solubility of ⁇ -lipoic acid in
  • the preferred Liponsau component for the aqueous solutions according to the invention are racemic ⁇ -lipoic acid, enantiomerically pure R- (+) - or S - (-) - ⁇ -lipoic acid or any mixtures thereof, as well as racemic dihydrolipoic acid (6,8 -Dimercaptooctanoic acid), enantiomerically pure R - (-) - or S- (+) - dihydrolipoic acid or any mixtures thereof.
  • the ⁇ -lipoic acid or dihydrolipoic acid can be used as such or in whole or in part in the form of its salts such as, for example, creatine, sodium, potassium, ammonium or ornithine lipoates in the preparation of the solution.
  • the production of racemic ⁇ -lipoic acid, of enantiomerically pure or enantiomerically enriched R- (+) - or S - (-) - ⁇ -lipoic acid, of racemic dihydroliponic acid, enantiomerically pure or enantiomerically enriched R - (-) - or S- (+) dihydroliponic acid and their salts or mixtures can be carried out in a known manner.
  • fractions are preferred which, based on the total weight of the aqueous solution according to the invention, are in each case between 0.01 and 10% by weight and particularly preferably between 0.2 and 5% by weight. All parts by weight given here are based on racemic or optically pure ⁇ -lipoic acid. This means that when using lipoic acid derivatives or salts, the amounts of the doses indicated correspond to those of the free lipoic acid and must therefore be adapted to the changed molecular weight. There is no loss of ⁇ -lipoic acid due to decomposition or polymerization in the context of the invention if the pH values of the solutions are within the range likewise essential to the invention, from the values between 2.0 and 5.5 and in particular between 2. 5 and 4.0 are to be regarded as preferred.
  • the solution according to the invention may, in certain cases, possibly further conventional pharmaceutical Auxiliaries and / or formulation auxiliaries, such as ethanol, liquid polyethylene glycols (PEG), in particular of types 200-600, propylene glycol, butylene glycol, tetraglycol, benzyl alcohol, sorbitol, mannitol or glycerin.
  • auxiliaries such as ethanol, liquid polyethylene glycols (PEG), in particular of types 200-600, propylene glycol, butylene glycol, tetraglycol, benzyl alcohol, sorbitol, mannitol or glycerin.
  • a possibly necessary sterilization of the solution according to the invention is also possible in principle.
  • the solutions according to the invention can also be filtered if necessary, for example using a blue band or black band filter.
  • the present invention also claims a method for its production, in which
  • the content of the lipoic acid component is adjusted to 0.001 to 30% by weight by dilution and / or the temperature is brought to values between -5 and 80 ° C. by tempering, and finally
  • the pH of the solution from stage (b) is adjusted to between 0.0 and 6.5 using an acid.
  • the stock solution is prepared in step (a) by adding ⁇ -lipoic acid or a suitable derivative and a likewise suitable base to the required amount of water.
  • the order in which the individual components are added can be varied as desired. However, the addition should take place in all possible stages (a), (b) and (c) at temperatures from -5 to 80 ° C., preferably from 0 to 50 ° C. and particularly preferably from 4 to 30 ° C. Between the individual process steps of the procedure according to the invention, the respective solutions can be tempered as desired within the broad temperature limits specified.
  • Brönsted and / or Lewis bases containing cationic components from the series of alkali metals (such as sodium or potassium) or alkaline earth metals (such as calcium or magnesium) are particularly suitable for preparing the stock solution of ⁇ -lipoic acid or its derivatives.
  • alkali metals such as sodium or potassium
  • alkaline earth metals such as calcium or magnesium
  • the hydroxides, thiolates, acetates, carbonates and hydrogen carbonates are particularly suitable as anions.
  • other bases can also be readily used, in which case the cationic component according to the invention should in particular come from the series iron, copper, zinc, palladium, vanadium and selenium.
  • the organic cations and here preferably open-chain or cyclic ammonium compounds such as benzylammonium, diisopropylammonium, triethylammonium or cyclohexylammonium, or complex cations optionally with metallic central atoms, such as iron (III), chromium (III) or cobalt (II) and / or neutral, cationic or anionic ligands, such as water, ammonia, carbonyl, cyano or nitroso, or oxocations, such as oxovanadium (V) (VO 3 + ) or oxovanadium (IV) (VO 2 + )), are included for the aqueous ones Solutions according to the present invention are very suitable.
  • aqueous solutions For the preparation of the aqueous solutions according to the invention, it is generally not necessary to prepare the stock solution by equimolar proportions of the lipoic acid component and the corresponding base. Rather, it has been shown that stock solutions with asymmetrical stoichiometries also lead to the stable, acidic, aqueous solutions according to the invention with a clear appearance and compatible properties. The decisive criterion for this is obviously not the stoichiometry between the lipoic acid component, the base and the acid, but the setting of a clear one Stock solution in step (a).
  • a first solution containing 208 g ( ⁇ ) -dihydroliponic acid (1.0 mol) with 64 g of a 50% aqueous sodium hydroxide solution (0.8 mol) in 1.9 liters of water gives a clear solution which can be brought to a pH between 2.0 and 6.5 by adding acid.
  • the clarity of this solution is verified by visual inspection, but it can also be carried out by means of conventional turbidity measurements relative to standard solutions which are familiar to the person skilled in the art.
  • the base component in step (a) can be present in amounts of 0.1 to 5.0 molar equivalents, preferably 0.3 to 3.0 molar equivalents and particularly preferably 0.6 to 1.5 molar equivalents, in each case based on ⁇ -Liponic acid can be used.
  • the pH at the end of stage (a) is 6.0 to 11.0 and particularly preferably between 6.5 and 10.5.
  • the corresponding stock solution of ⁇ -lipoic acid, a derivative or a suitable precursor is prepared in step 8a) in concentrated form and diluted to the desired concentration range in step (b) in step (c), which preferably happens with water.
  • the acids which can be used are, in particular, physiologically tolerated acids, for example organic or inorganic Bronsted acids such as hydrochloric acid, acetic acid, ascorbic acid and glutamic acid, as well as organic or inorganic Lewis acids, the series of which mainly include Carbon dioxide, Ca 2 + and Fe 2 + are particularly suitable.
  • physiologically tolerated acids for example organic or inorganic Bronsted acids such as hydrochloric acid, acetic acid, ascorbic acid and glutamic acid, as well as organic or inorganic Lewis acids, the series of which mainly include Carbon dioxide, Ca 2 + and Fe 2 + are particularly suitable.
  • complex acids in particular hexaaquoaluminum (III) [Al (H 2 O) 6 3 + ], and polymeric acids, of which polyphosphoric acid (PPA), an isopoly acid, such as heptamolybdic acid (H 6 Mo 7 O 24 ), or a heteropoly acid, such as dodecotungstophosphoric acid (H 3 [PW 12 O 40 ]), are particularly preferred.
  • PPA polyphosphoric acid
  • H 6 Mo 7 O 24 heptamolybdic acid
  • H 3 [PW 12 O 40 ] dodecotungstophosphoric acid
  • the acid forms or mixtures thereof can preferably be used in amounts of 0.1 to 5.0 molar equivalents, preferably 0.2 to 4.0 molar equivalents and particularly preferably 0.9 to 2.0 molar equivalents, in each case based on ⁇ -lipoic acid become.
  • the present invention also takes into account the use of the solution according to the invention for pharmaceutical, cosmetic or dietetic purposes, in particular as part of a supplementary or combination therapy or as an infusion solution.
  • the stable, acidic, aqueous solution according to the present invention in beverages which in particular have a pH of 2.0 to 5.5, preferably between 2.5 and 4.0 and particularly preferably between 3 , 0 and 3.5.
  • the solution according to the invention is used for the prevention or reduction of photochemical damage and here in particular for those which are caused by solar radiation, UVA radiation, UVB radiation, X-rays, gamma radiation and mixtures thereof, and which are particularly preferred in humans or Animals occur.
  • the solution according to the invention can also be used as a fiber treatment agent, in particular acting on the respective fiber material and subsequently the solvent used is particularly preferably removed by drying or spinning.
  • fibers from cotton, linen, new wool, wool, natural silk, keratin, synthetic fibers or any mixtures thereof are taken into account in particular.
  • the last-mentioned special purpose in connection with photochemical damage covers a particularly advantageous broad area, since in addition to the traditional pharmaceutical and cosmetic areas of application and areas of the food and food industry, for example, biotechnological areas of application also come into question, for example by adding the solution according to the invention to culture media.
  • the present invention offers a convincing further development of the prior art, which is particularly positively supplemented by the additionally claimed and relatively simple production process.
  • ⁇ -lipoic acid 1.0 g was added at room temperature to a solution of 0.24 g of sodium hydroxide in 98.76 g of water, a pH of 11.5 being established. The solution was heated to 40 ° C. and stirred for 30 min, then the mixture was acidified to pH 5.9 with 15% strength aqueous HCl. The content determination by HPLC showed a ⁇ -lipoic acid content of 1.07 ⁇ 0.1% by weight in the solution.
  • Example 5 10 g of R- (+) - ⁇ -lipoic acid were added to a solution of 10 g of potassium hydroxide in 9980 g of water at room temperature. The clear solution was stirred for 30 min, during which a pH of 1 3.0 was established. The solution was cooled to 4 ° C. and acidified to pH 2.1 with 1 5% hydrochloric acid. The content determination showed an R- (+) - ⁇ -lipoic acid content of 0.1, 1 ⁇ 0.04% by weight in the solution.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt eine stabile, saure, wässrige Lösung von α-Liponsäure oder deren Derivaten. Ein über der eigentlichen Löslichkeit der eingesetzten Liponsäure-Komponente liegender Gehalt in wässriger Lösung wird dabei vorzugsweise durch ein Herstellungsverfahren erreicht, bei dem in einer ersten Stufe eine Stammlösung der Liponsäure-Komponente in Wasser mit Hilfe einer Base vorgelegt wird, dann gegebenenfalls durch Verdünnen und Temperieren diese Stammlösung in den gewünschten Konzentrations- und Temperaturbereich gebracht wird und schliesslich der gewünschte pH-Wert der Lösung durch Zugabe einer Säure eingesellt wird. Die u.a. auf diese Weise erhaltene Lösung ist aufgrund ihrer stabilen Eigenschaften hervorragend für die Verwendung zu pharmazeutischen, kosmetischen, dietätischen oder auch technischen Zwecken, beispielsweise zur Minderung photochemischer Einflüsse, geeignet.

Description

Stabile, saure, wässrige Lösung enthaltend σ-Liponsäure(-Derivate), Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung
Beschreibung
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist eine stabile, saure, wässrige Lösung enthaltend σ-Liponsäure(-Derivate), ein Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung.
σ-Liponsäure (Thioctsäure, 1 ,2-Dithiolan-3-pentansäure) ist seit ca. 50 Jahren als Wachstumsfaktor in Mikroorganismen bekannt, sie kommt aber als R-( + )-Enantiomer in geringen Konzentrationen auch in höheren Pflanzen und Tieren vor. σ-Liponsäure wirkt physiologisch in hydrophilen und lipophilen Medien als Coenzym der oxidativen Decarboxylierung von σ-Ketocarbonsäuren (z.B. Brenztraubensäure, σ-Ketoglutarsäure). Außerdem ist σ-Liponsäure auch beim Abbau bestimmter Aminosäuren als Cofaktor beteiligt. Überdies trägt sie zur Regenerierung von Vitamin C, Vitamin E, Glutathion und Coenzym Q1 0 bei. σ-Liponsäure und ihr zugehöriger Redoxpartner Dihydroliponsäure haben aber auch stark antioxidative und mitunter auch prooxidative Eigenschaften; oft wird σ-Liponsäure daher als „universelles Antioxidans" bezeichnet.
Racemische σ-Liponsäure ist zur Behandlung von Lebererkrankungen und Neuropathien (z.B. diabetische Polyneuropathie) zugelassen; ihr Einsatz als effektiver Inhibitor der Replikation von HIV-1 -Viren wurde diskutiert (vgl. Klin. Wochenschr. 1991, 69(15), 722-724). Das R-Enantiomer von σ-Liponsäure befindet sich in Deutschland (seit Dezember 2000) und USA (seit Mai 2001 ) in der klinischen Phase II. Als pharmazeutischer Wirkstoff oder als Nahrungsmittelzusatz kommt racemische σ-Liponsäure sowohl als reiner Feststoff im Gemisch mit anderen Komponenten, in festen galenischen Formulierungen sowie in Ampullen oder Kapseln, aber auch in Infusionslösungen zum Einsatz. Vornehmlich im Anfangsstadium einer entsprechenden klinischen Therapie werden bevorzugt Injektionslösungen von σ-Liponsäure eingesetzt.
Ein erheblicher Nachteil von racemischer oder enantiomerenreiner σ-Liponsäure ist deren Labilität gegenüber Licht und Temperatur sowie eine allgemeine Tendenz zur Polymerisierbarkeit. Der Grund dafür liegt in der extrem leichten Spaltbarkeit der charakteristischen Disulfidbindung des gespannten fünfgliedrigen Rings im lipophilen Teil des Moleküls. Diese Spaltung bewirkt eine intermolekulare Ausbildung von Disulfidbrücken, welche zu dimeren, oligomeren und polymeren Liponsäure-Derivaten führt (DE-PS 16 17 740). Dies kann unter Licht- oder Temperatureinfluss geschehen, aber auch durch den Zusatz geeigneter Nucleophile (J. Org. Chem. 1969, 34, 3131). Auch eine Zersetzung durch Oxidation ist literaturbekannt (J. Org. Chem. 1975, 40, 58-62). Die Polymerisierbarkeit ist bei den reinen Enantiomeren der σ-Liponsäure noch stärker ausgeprägt als beim Racemat. Darüber hinaus ist durch die geringe Acidität und hohe Lipophilie von σ-Liponsäure die Löslichkeit in Wasser bei neutralem, physiologischem oder saurem pH-Wert äußerst gering (Tabelle 1 ):
Tabelle 1 : Löslichkeit von ( ± )-σ-Liponsäure in Wasser
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Die durch diese intrinsische Löslichkeit limitierten Konzentrationen und Absolutgehalte von σ-Liponsäure in Wasser bei neutralem, physiologischem oder saurem pH-Wert liegen damit weit unter den für pharmazeutische, dietätische und kosmetische Anwendungen erforderlichen Effektivdosen. In der pharmazeutischen Technologie verwendet man daher in der Regel Salze von σ-Liponsäure, da die Löslichkeit von σ-Liponsäure als schwache organische Säure im Alkalischen sehr viel höher ist. Allerdings zeigen wässrige alkalische Lösungen von σ-Liponsäure mit verschiedenen Salzbildnern eine erhebliche Neigung zur spontanen und/oder fortgesetzten Trübung oder Ausfällung. Da vom regulatorischen Standpunkt aus Injektionslösungen, die im Laufe ihrer Lagerung eine Tendenz zur Trübung oder Fällung aufweisen, als „sich zersetzend" bzw. „zersetzt" gelten, dürfen diese nicht mehr einer pharmazeutischen Anwendung zugeführt werden.
Auch führen verschiedene Injektionslösungen, die durch Umsetzung von σ-Liponsäure mit entsprechenden Salzbildern hergestellt wurden, in der pharmazeutischen Anwendung zu einer Reihe von Komplikationen und Unverträglichkeiten, z.B. psychovegetativem Stress, anfallsweisen Hautrötungen mit Hitzegefühl, Atembeschwerden oder Kopfschmerzen. So ist z.B. bekannt, dass eine Erhöhung des Ethylendiamin-Anteils in entsprechenden Liponsäure-Salzen eine schlechtere Verträglichkeit bewirkt.
Überdies beschränkt der physiologische, neutrale oder schwach alkalische Charakter der aus dem Stand der Technik bekannten wässrigen Liponsäure-Lösungen deren Anwendbarkeit. Die nach EP 318 891 B1 hergestellten wässrigen Lösungen des Liponsäure-Salzes mit Trometamol zeigen einen basischen pH-Wert von 7,6 bis 8,8. Dieses Patent zitiert französische und spanische Patente, gemäß denen 1 %ige wässrige Lösungen durch eine äquimolare Reaktion von σ-Liponsäure mit Aminosäuren hergestellt werden, womit sich für diese Lösungen ein neutraler pH-Wert ergibt. Aus DE-OS 10 47 991 und DS-OS 10 56 784 sind injizierbare Lösungen von Liponsäure-Salzen bekannt, die einen physiologischen oder schwach alkalischen pH-Wert aufweisen. In Pharmazie 1988, 41, 98 wurden handelsübliche Liponsäure- Infusionslösungen (z.B. Hepasterif B compositum forte, Sterofundin" CH compositum, Tutofusin" LC forte, Thioctacid") mit pH-Werten von 6,64 bis 8,35 einer Stabilitätsprüfung unterzogen.
Die Verwendung von σ-Liponsäure beispielsweise in physiologisch effektiven Konzentrationen als Nahrungsmittelzusatz in Getränken, die einen sauren pH von 2,5 bis 4 aufweisen, war bislang nicht möglich.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es somit, eine stabile, saure, wässrige Lösung enthaltend σ-Liponsäure oder deren Derivate bereitzustellen, die die Liponsaure-Komponente sowohl in physiologisch effektiven Konzentrationen enthält als auch eine allgemein gute Verträglichkeit und breite Anwendbarkeit gewährleistet.
Gelöst wurde diese Aufgabe mit einer entsprechenden Lösung, welche die Liponsaure-Komponente, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung, in Anteilen zwischen 0,001 und 30 Gew.-% enthält und die einen pH-Wert zwischen 0,0 und 6,5 aufweist.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen wässrigen Lösungen erheblich höhere Liponsäuregehalte aufweisen können, als nach der herkömmlichen Löslichkeit von σ-Liponsäure in
Wasser (vgl. Tabelle 1 ) zu erwarten gewesen wäre. Ebenso konnte nicht damit gerechnet werden, dass es auch bei fortgesetzter Lagerung der beanspruchten Lösung, vorzugsweise für die Dauer von mindestens einem Jahr bei einer Temperatur von 1 5 bis 40°C sowie einem pH-Bereich von
2,5 bis 4,0, weder zu einer Trübung noch zu einer Ausfällung eines
Feststoffs kam. Die erfindungsgemäßen Lösungen bleiben vielmehr über den gesamten Lagerungszeitraum klar und ohne jeglichen Niederschlag, wodurch sich weitere Vorteile hinsichtlich der Universalität der möglichen Anwendungen im Bereich galenischer Formulierungen bzw. pharmazeutischer, dietätischer oder kosmetischer Applikationen ergeben. Als bevorzugte Liponsau re- Komponente kommen für d ie erfindungsgemäßen wässrigen Lösungen racemische σ-Liponsäure, enantiomerenreinen R-( + )- oder S-(-)-σ-Liponsäure oder beliebige Mischungen daraus ebenso in Frage, wie racemische Dihydroliponsäure (6,8-Dimercaptooctansäure), enantiomerenreinen R-(-)- oder S-( + )- Dihydroliponsäure oder beliebige Mischungen daraus. Des Weiteren ist vorgesehen, dass bei der Herstellung der Lösung die σ-Liponsäure oder Dihydroliponsäure als solche bzw. ganz oder teilweise in Form ihrer Salze wie z.B. Kreatin-, Natrium-, Kalium-, Ammonium- oder Ornithin-Lipoate eingesetzt werden kann. Die Herstellung von racemischer σ-Liponsäure, von enantiomerenreiner oder enantiomerenangereicherter R-( + )- oder S-(-)-σ-Liponsäure, von racemischer Dihydroliponsäure, enantiomerenreiner oder enantiomerenangereicherter R-(-)- oder S-( + )-Dihydroliponsäure sowie von deren Salzen oder Mischungen kann auf bekannte Weise erfolgen.
Aus dem breiten, erfindungswesentlichen Bereich an Liponsäure-Gehalten werden Anteile bevorzugt, die jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemäßen wässrigen Lösung zwischen 0,01 und 10 Gew.-% und besonders bevorzugt zwischen 0,2 und 5 Gew.-%, liegen. Alle hier angegebenen Gewichtsanteile sind dabei auf racemische oder optisch reine σ-Liponsäure bezogen. Dies bedeutet, dass bei der Verwendung von Liponsäure-Derivaten oder Salzen die jeweils angegebenen Mengen der Dosierungen denen der freien Liponsäure entsprechen und damit dem veränderten Molekulargewicht angepasst werden müssen. Ein Verlust von σ-Liponsäure durch Zersetzung oder Polymerisation ist dabei im Rahmen der Erfindung nicht zu verzeichnen, wenn sich die pH-Werte der Lösungen im ebenfalls erfindungswesentlichen Bereich bewegen, aus dem Werte zwischen 2,0 und 5,5 und insbesondere zwischen 2,5 und 4,0 als bevorzugt anzusehen sind.
Schließlich ist auch vorgesehen, dass die erfindungsgemäße Lösung in bestimmten Fällen gegebenenfalls weitere übliche pharmazeutische Hilfsstoffe und/oder Formulierungshilfsmittel enthält, wie z.B. Ethanol, flüssige Polyethylenglykole (PEG), insbesondere der Typen 200-600, Propylenglykol, Butylenglykol, Tetraglykol, Benzylalkohol, Sorbitol, Mannitol oder Glycerin.
Eine möglicherweise erforderliche Sterilisierung der erfindungsgemäßen Lösung, zum Beispiel mit überhitztem Wasserdampf, ist prinzipiell ebenfalls möglich. Vor dem Abfüllen, beispielsweise in Ampullen der Getränkedosen, können die erfindungsgemäßen Lösungen bei Bedarf auch filtriert werden, beispielsweise über ein Blauband- oder Schwarzbandfilter.
Neben der Lösung selbst und ihren Varianten beansprucht die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zu deren Herstellung, bei dem
(a) zuerst eine wässrige Stammlösung der Liponsaure-Komponente mit einem pH-Wert zwischen 5,5 und 14,0 mit Hilfe einer Base bereitet wird, dann
(b) gegebenenfalls in der aus Stufe (a) erhaltenen Stammlösung durch Verdünnen der Gehalt der Liponsaure - Komponente auf 0,001 bis 30 Gew.-% eingestellt und/oder durch Temperieren die Temperatur auf Werte zwischen - 5 und 80 °C gebracht wird, und schließlich
(c) der pH-Wert der Lösung aus Stufe (b) mit Hilfe einer Säure auf Werte zwischen 0,0 und 6,5 eingestellt wird.
Die Stammlösung wird dabei in Stufe (a) durch Zugabe von σ-Liponsäure oder einem geeigneten Derivat sowie einer ebenfalls geeigneten Base zu der erforderlichen Menge Wasser hergestellt. Die Reihenfolge der Zugabe der einzelnen Komponenten kann dabei beliebig variiert werden. Die Zugabe sollte allerdings in allen möglichen Stufen (a), (b) und (c) bei Temperaturen von - 5 bis 80 °C, bevorzugt von 0 bis 50 °C und besonders bevorzugt von 4 bis 30 °C erfolgen. Zwischen den einzelnen Verfahrensschritten der erfindungsgemäßen Vorgehensweise können die jeweiligen Lösungen dabei in den angegebenen breiten Temperaturgrenzen beliebig temperiert werden.
Zur Herstellung der Stammlösung von σ-Liponsäure oder ihren Derivaten sind insbesondere Brönsted- und/oder Lewisbasen geeignet, die kationische Komponenten aus der Reihe der Alkali- (wie z.B. Natrium oder Kalium) oder Erdalkalimetalle (wie z.B. Calcium oder Magnesium) enthalten. Als Anion sind vor allem die Hydroxide, Thiolate, Acetate, Carbonate und Hydrogencarbonate geeignet. Es kann jedoch auch ohne Weiteres auf andere Basen zurückgegriffen werden, wobei dann gemäß Erfindung deren kationische Komponente insbesondere aus der Reihe Eisen, Kupfer, Zink, Palladium, Vanadium und Selen stammen sollten. Auch Basen, die organische Kationen und hier vorzugsweise offenkettige oder cyclische Ammoniumverbindungen, wie Benzylammonium, Diisopropylammonium, Triethylammonium oder Cyclohexylammonium, oder komplexe Kationen gegebenenfalls mit metallischen Zentralatomen, wie z.B. Eisen (III), Chrom(lll) oder Cobalt(ll) und/oder neutralen, kationischen oder anionischen Liganden, wie z.B. Wasser, Ammoniak, Carbonyl, Cyano oder Nitroso, oder Oxokationen, wie Oxovanadium(V) (VO3 +) oder Oxovanadium (IV) (VO2 +)), enthalten, sind für die wässrigen Lösungen gemäß vorliegender Erfindung bestens geeignet.
Für die Herstellung der erfindungsgemäßen wässrigen Lösungen ist es im Allgemeinen nicht notwendig, die Stammlösung durch äquimolare Anteile der Liponsaure-Komponente und der entsprechenden Base herzustellen. Vielmehr hat es sich gezeigt, dass auch Stammlösungen mit unsymmetrischen Stöchiometrien zu den erfindungsgemäßen stabilen, sauren, wässrigen Lösungen mit klarem Aussehen und verträglichen Eigenschaften führen. Entscheidendes Kriterium dafür ist nämlich offensichtlich nicht die Stöchiometrie zwischen der Liponsaure- Komponente, der Base und der Säure, sondern die Einstellung einer klaren Stammlösung in Stufe (a). So ergibt der vorliegenden Erfindung folgend beispielsweise eine erste Lösung enthaltend 208 g ( ± )-Dihydroliponsäure ( 1 ,0 mol) mit 64 g einer 50 %igen wässrigen Natronlauge (0,8 mol) in 1 ,9 I Wasser eine klare Lösung, die durch Säurezugabe auf einen pH-Wert zwischen 2,0 bis 6,5 gebracht werden kann. Die Verifizierung der Klarheit dieser Lösung ergibt sich durch Augenschein, sie kann aber auch durch übliche, dem Fachmann vertraute Trübungsmessungen relativ zu Standardlösungen vorgenommen werden.
Allgemein kann die Basen-Komponente in Stufe (a) in Mengen von 0, 1 bis 5,0 Moläquivalenten, bevorzugt von 0,3 bis 3,0 Moläquivalenten und besonders bevorzugt von 0,6 bis 1 ,5 Moläquivalenten, jeweils bezogen auf σ-Liponsäure, eingesetzt werden.
Als ebenfalls bevorzugt ist insgesamt anzusehen, dass der pH-Wert am Ende von Stufe (a) 6,0 bis 1 1 ,0 und besonders bevorzugt zwischen 6,5 und 10,5 beträgt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die entsprechende Stammlösung von σ-Liponsäure, einem Derivat oder einer geeigneten Vorstufe in Stufe 8a) in konzentrierter Form hergestellt und vor dem Ansäuern in Stufe (c) in Stufe (b) auf den gewünschten Konzentrationsbereich verdünnt, was vorzugsweise mit Wasser geschieht.
Als Säuren können im Rahmen der vorliegenden Erfindung in Stufe (c) insbesondere physiologisch verträgliche Säuren, z.B. organische oder anorganische Brönstedsäuren, wie Salzsäure, Essigsäure, Ascorbinsäure und Glutaminsäure, ebenso eingesetzt werden wie organische oder anorganische Lewis-Säuren, aus deren Reihe sich vor allem Kohlendioxid, Ca2 + und Fe2 + besonders eignen. In Frage kommen aber auch komplexe Säuren, insbesondere Hexaaquoaluminium-(lll) [AI(H2O)6 3 +], sowie polymere Säuren, von denen Polyphosphorsäure (PPA), eine Isopolysäure, wie z.B. Heptamolybdänsäure (H6Mo7O24), oder eine Heteropolysäure, wie z.B. Dodecawolframphosphorsäure (H3[PW12O40]), besonders zu bevorzugen sind. Schließlich ist es in diesem Zusammenhang auch möglich, beliebige Mischungen der einzelnen Säureformen untereinander aber auch zwischen den einzelnen Säureformen heranzuziehen. Die Säureformen oder Mischungen daraus können vorzugsweise in Mengen von 0, 1 bis 5,0 Moläquivalenten, bevorzugt von 0,2 bis 4,0 Moläquivalenten und besonders bevorzugt von 0,9 bis 2,0 Moläquivalenten, jeweils bezogen auf σ-Liponsäure, eingesetzt werden.
Schließlich berücksichtigt die vorliegende Erfindung auch noch die Verwendung der erfindungsgemäßen Lösung zu pharmazeutischen, kosmetischen oder dietatischen Zwecken, insbesondere im Rahmen einer Ergänzungs- oder Kombinationstherapie oder aber als Infusionslösung.
Besonders bevorzugt ist in diesem Zusammenhang die Verwendung der stabilen, sauren, wässrigen Lösung gemäß vorliegender Erfindung in Getränken, die insbesondere einen pH-Wert von 2,0 bis 5,5, bevorzugt zwischen 2,5 und 4,0 und besonders bevorzugt zwischen 3,0 und 3,5 aufweisen.
In einer speziellen Verwendungsvariante wird die erfindungsgemäße Lösung zur Vorbeugung oder Minderung von photochemischen Schädigungen eingesetzt und hier insbesondere bei solchen, die durch Sonneneinstrahlung, UVA-Strahlung, UVB-Strahlung, Röntgenstrahlung, Gammastrahlung und Mischungen davon hervorgerufen werden, und die besonders bevorzugt bei Menschen oder Tieren auftreten.
Die erfindungsgemäße Lösung kann auch als Faserbehandlungsmittel eingesetzt werden, wobei sie insbesondere auf das jeweilige Fasermaterial einwirkt und anschließend das verwendete Lösemittel besonders bevorzugt durch Trocknen oder Schleudern entfernt wird. Für diese Anwendung finden insbesondere Fasern aus Baumwolle, Leinen, Schurwolle, Wolle, Naturseide, Keratin, Kunstfasern oder beliebigen Mischungen daraus Berücksichtigung.
Vor allem der zuletzt genannte besondere Verwendungszweck im Zusammenhang mit photochemischen Schädigungen deckt einen besonders vorteilhaften breiten Bereich ab, da neben den traditionellen pharmazeutischen und kosmetischen Anwendungsbereichen und Bereichen der Lebensmittel- und Nahrungsmittelindustrie auch beispielsweise biotechnologische Anwendungsbereiche in Frage kommen, beispielsweise durch den Zusatz der erfindungsgemäßen Lösung zu Kulturmedien.
Denkbar ist allerdings auch eine rein technologische Anwendung beispielsweise in Form eines Additivs zu Schmierölen oder als Faserbehandlungsmittel in seiner speziellen Form als Textil- oder Haarbehandlungsmittel, wobei es insbesondere als Sonnenschutzmittel in Frage kommt, das dann nicht direkt auf die Haut aufgebracht wird oder aber natürliches oder Kunsthaar vor destruktiven Strahlungseinflüssen bewahrt.
Insgesamt bietet die vorliegende Erfindung durch die Bereitstellung der beanspruchten stabilen, sauren, wässrigen Lösung enthaltend Liponsäure-Komponenten eine überzeugende Weiterentwicklung des Standes der Technik, was insbesondere durch das zusätzlich beanspruchte und relativ einfache Herstellungsverfahren positiv ergänzt wird.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen diese Vorteile der vorliegenden Erfindung. Beispiele
Beispiel 1 :
1 ,0 g σ-Liponsäure wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 0,24 g Natriumhydroxid in 98,76 g Wasser gegeben, wobei sich ein pH-Wert von 1 1 ,5 einstellte. Die Lösung wurde auf 40°C temperiert und 30 min gerührt, dann wurde mit 1 5 %iger wässriger HCI auf einen pH-Wert von 5,9 angesäuert. Die Gehaltsbestimmung per HPLC ergab einen σ-Liponsäure-Gehalt von 1 ,07 ± 0, 1 Gew.-% in der Lösung.
Beispiel 2:
480 g 50 %ige wässrige Natronlauge wurden zu einer Suspension von 1 000 g σ-Liponsäure in 1 98,52 kg Wasser bei Raumtemperatur gegeben und 60 min gerührt. Dabei stellte sich ein pH-Wert von 1 1 ,65 ein. Die klare Lösung wurde auf 40 °C temperiert und weitere 30 min gerührt. Anschließend wurde mit halbkonzentrierter Salzsäure ein pH-Wert von 5,3 eingestellt. Die Gehaltsbestimmung per HPLC ergab einen σ-Liponsäure- Gehalt von 0,55 ± 0, 1 Gew.-% in der Lösung.
Beispiel 3:
2,0 kg σ-Liponsäure und 0,47 kg festes Natriumhydroxid wurden bei 40 °C zu 97,53 kg Wasser gegeben. Die entstandene Lösung wurde 60 min gerührt, wobei sich ein pH-Wert von 1 2,0 einstellte. Anschließend wurde die Lösung mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 6,2 angesäuert. Die Gehaltsbestimmung per HPLC ergab einen σ-Liponsäure- Gehalt von 2, 14 ± 0, 1 5 Gew.-% in der Lösung.
Beispiel 4:
5 g σ-Liponsäure wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 10 g 50 %ige wässrige Kaliumhydroxidlösung in 9985 g Wasser gegeben. Die klare
Lösung wurde 30 min gerührt, wobei sich ein pH-Wert von 1 2,96 einstellte. Die Lösung wurde auf 4 °C abgekühlt und mit 1 5 %iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert. Die Gehaltsbestimmung ergab einen σ-Liponsäure-Gehalt von 0,06 ± 0,03 Gew.-% in der Lösung.
Beispiel 5: 10 g R-( + )-σ-Liponsäure wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 10 g Kaliumhydroxid in 9980 g Wasser gegeben. Die klare Lösung wurde 30 min gerührt, wobei sich ein pH-Wert von 1 3,0 einstellte. Die Lösung wurde auf 4 °C abgekühlt und mit 1 5 %iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2, 1 angesäuert. Die Gehaltsbestimmung ergab einen R-( + )-σ-Liponsäure-Gehalt von 0, 1 1 ± 0,04 Gew. -% in der Lösung.
Beispiel 6:
208 g ( ± )-Dihydroliponsäure wurden zu 64 g einer 50 %igen wässrigen Natronlauge in 1 ,9 L Wasser gegeben. Die klare Lösung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, auf 20 °C temperiert und dann mit 10 %iger Salzsäure bei 20 °C auf einen pH-Wert von 3,0 angesäuert. Die Lösung blieb klar; die Gehaltsbestimmung per HPLC ergab einen Dihydroliponsäure-Gehalt von 0,90 Gew.-% in der Lösung.

Claims

Ansprüche
1 . Stabile, saure, wässrige Lösung enthaltend σ-Liponsäure oder ein Derivat davon, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Liponsaure-Komponente, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung, in Anteilen zwischen 0,001 und 30 Gew.-% enthält und einen pH-Wert zwischen 0,0 und 6,5 aufweist.
2. Lösung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass sie als Liponsaure-Komponente eine racemische σ-Liponsäure, eine enantiomerenreine R-( + )- oder S-(-)-σ-Liponsäure oder beliebige Mischungen daraus enthält.
3. Lösung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Liponsaure-Komponente eine racemische Dihyd roliponsäure, eine enantiomerenreine R-(-)- oder
S-( + )-Dihydroliponsäure oder beliebige Mischungen daraus enthält.
4. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Liponsaure-Komponente zumindest teilweise in Form eines
Salzes, wie z.B. einem Kreatin-, Na-, K-, NH4 +- oder Ornithin-Lipoat zur Herstellung der Lösung eingesetzt worden ist.
5. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil der Liponsaure-Komponente, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung, zwischen 0,01 und 10,0 Gew.-% und besonders bevorzugt zwischen 0,2 und 5,0 Gew.-% beträgt.
6. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen pH-Wert zwischen 2,0 und 5,5 und besonders bevorzugt zwischen 2,5 und 4,0 aufweist.
7. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie pharmazeutische Hilfsstoffe und/oder Formulierungshilfsmittel, wie z. B. Ethanol, flüssige
Polyethylenglykole (PEG), insbesondere der Typen 200 - 600, Propylenglykol, Butylenglykol, Tetraglykol, Benzylalkohol, Sorbitol, Mannitol oder Glycerin enthält.
8. Verfahren zur Herstellung einer Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass
(a) zuerst eine wässrige Stammlösung der Liponsäure- Komponente mit einem pH-Wert zwischen 5,5 und 14,0 mit
Hilfe einer Base bereitet wird, dann
(b) gegebenenfalls in der aus Stufe a) erhaltenen Stammlösung durch Verdünnen der Gehalt der Liponsäure - Komponente auf 0,001 bis 30 Gew.-% eingestellt und/oder durch Temperieren die Temperatur auf Werte zwischen - 5 und 80 °C gebracht wird, und schließlich (c) der pH-Wert der Lösung aus Stufe (b) mit Hilfe einer Säure auf Werte zwischen 0,0 und 6,5 eingestellt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe (a) als Base eine Brönsted- und/oder Lewis-Base eingesetzt wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Base Kationen aus der Reihe der Alkali- oder Erdalkalimetalle enthält.
1 1 . Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Base Kationen aus der Reihe Eisen, Kupfer, Zink, Palladium, Vanadium und Selen aufweist.
1 2. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Base organische Kationen, insbesondere offenkettige oder cyclische Ammoniumverbindungen, wie Benzylammonium, Diisopropylammonium, Triethylammonium, Cyclohexylammonium, oder komplexe Kationen gegebenenfalls mit metallischen Zentralatomen, wie z.B. Eisen(lll), Chrom(lll) oder Cobalt(ll), und/oder neutralen, kationischen oder anionischen Liganden, wie z.B. Wasser, Ammoniak, Carbonyl, Cyano oder Nitroso, oder Oxokationen, wie Oxovanadium(V) (VO3 +) oder Oxovanadium (IV) (VO2 +) oder Mischungen daraus, enthält.
1 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 1 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Base in Stufe (a) in Mengen von 0, 1 bis 5,0 Moläquivalenten, bevorzugt von 0,3 bis 3,0 Moläquivalenten und besonders bevorzugt von 0,6 bis 1 , 5 Moläquivalenten, jeweils bezogen auf die Liponsaure-Komponente, eingesetzt wird.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 1 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur in Stufe (a) -5 bis 80 °C, bevorzugt von 0 bis
50 °C, besonders bevorzugt von 4 bis 30 °C beträgt.
1 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert der Lösung am Ende von Stufe (a) 6,0 bis 1 1 ,0 und besonders bevorzugt zwischen 6,5 und 10,5 beträgt.
1 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 1 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Stammlösung aus Stufe (a) in Stufe (b) mit Wasser verdünnt wird.
1 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 1 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Stammlösung aus Stufe (a) in Stufe (b) vor dem Verdünnen oder die gegebenenfalls verdünnte Stammlösung in Stufe (b) auf eine Temperatur im Bereich von -5 bis 80 °C, bevorzugt von 0 bis 50 °C und besonders bevorzugt von 4 bis 30 °C gebracht wird.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 1 7, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe (c) eine organische oder anorganische Brönstedt-Säure, insbesondere Essigsäure, Salzsäure, Ascorbinsäure oder Glutaminsäure, verwendet wird.
1 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 1 7, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe (c) eine organische oder anorganische Lewis-Säure, insbesondere Kohlendioxid, Ca2 + oder Fe2+, eingesetzt wird.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 1 7, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe (c) eine komplexe Säure, insbesondere Hexaaquoaluminium-(lll) [(AI(H2O)6 3 +] verwendet wird.
21 . Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 1 7, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe (c) eine polymere Säure, insbesondere Polyphosphorsäure (PPA), eine Isopolysäure, wie z.B.
Heptamolybdänsäure (H6Mo7O24), oder eine Heteropolysäure, wie z.B. Dodecawolframphosphorsäure (H3[PW12O40]), eingesetzt wird.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, dass die Säure in Stufe (c) in Mengen von 0, 1 bis 5,0 Moläquivalenten, bevorzugt von 0,2 bis 4,0 Moläquivalenten, besonders bevorzugt von 0,9 bis 2,0 Moläquivalenten, jeweils bezogen auf die Liponsaure-Komponente, eingesetzt wird.
23. Verwendung der Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zu pharmazeutischen, kosmetischen oder dietatischen Zwecken.
24. Verwendung nach Anspruch 23 im Rahmen einer Ergänzungs- oder Kombinationstherapie oder als Infusions-Lösung.
25. Verwendung nach Anspruch 23 oder 24 in Getränken, insbesondere mit einem pH-Wert von 2,0 bis 5,5, bevorzugt zwischen 2,5 und 4,0 und besonders bevorzugt zwischen 3,0 und 3,5.
26. Verwendung der Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Vorbeugung oder Minderung von photochemischen Schädigungen und insbesondere solchen, die durch Sonneneinstrahlung und/oder
UVA-Strahlung und/oder UVB-Strahlung und/oder Röntgenstrahlung und/oder Gammastrahlung hervorgerufen werden, besonders bevorzugt bei Menschen oder Tieren.
27. Verwendung nach Anspruch 26 in Form eines Faserbehandlungsmittels.
28. Verwendung nach Anspruch 27 durch Einwirken der Lösung auf das Fasermaterial und anschließendes Entfernen des Lösemittels, besonders bevorzugt durch Trocknen oder Schleudern.
29. Verwendung nach den Ansprüchen 27 oder 28 auf Fasern aus Baumwolle, Leinen, Schurwolle, Wolle, Naturseide, Keratin, Kunstfasern oder Mischungen daraus.
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