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WO2003045951A1 - DERIVES DE TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDIN-5-ONES, COMPOSITIONS LES CONTENANT, PROCEDE DE PREPARATION ET UTILISATION - Google Patents

DERIVES DE TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDIN-5-ONES, COMPOSITIONS LES CONTENANT, PROCEDE DE PREPARATION ET UTILISATION Download PDF

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WO2003045951A1
WO2003045951A1 PCT/EP2002/014184 EP0214184W WO03045951A1 WO 2003045951 A1 WO2003045951 A1 WO 2003045951A1 EP 0214184 W EP0214184 W EP 0214184W WO 03045951 A1 WO03045951 A1 WO 03045951A1
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radical
alkyl
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alkoxy
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PCT/EP2002/014184
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Bernard Gaudilliere
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Warner-Lambert Company Llc
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Definitions

  • the present invention relates to triazolo [4,3-a] pyrido [2,3-d] pyrimidin-5-ones derivatives of general formula (I):
  • R 1, R 2 , X and R have the meanings given below, their regioisomers, their salts and their solvates if they exist, their preparation, the compositions which contain them and their use.
  • Adenosine 3 ', 5'-cyclic monophosphate is a second ubiquitous intracellular messenger. Specifically, cAMP is an intermediate between the first messenger (hormone, neurotransmitter or autacoid) and functional cellular responses. The first messenger stimulates the enzyme responsible for the synthesis of cAMP that then intervenes, according to the cells concerned, in a large number of functions (metabolic functions, contractile or secretion for example).
  • the effects of cAMP stop when degraded by cyclic nucleotide phosphodiesterases (PDEs), which are intracellular enzymes that catalyze cAMP hydrolysis to inactive adenosine 5'-monophosphate.
  • PDEs cyclic nucleotide phosphodiesterases
  • PDE phosphodiesterase
  • Non-specific PDE inhibiting compounds i.e., which inhibit several families of enzymes, are known. This is the case for example of certain methylated xanthines such as theophylline. These compounds have a low therapeutic index, in particular because of their action on PDE types present in cells other than the target cells. Conversely, some PDE families may be selectively inhibited by various pharmacological agents. The hydrolysis of the cyclic nucleotides is then slowed down and their concentration increases accordingly, but only in cells containing the type of PDE sensitive to inhibition.
  • PDE4 A particular advantage of PDE4 has been shown. Indeed, these enzymes are widely represented in inflammatory and immunocompetent cells, and induce a reduction in the cAMP level. Inhibition of these enzymes by specific PDE4 inhibitors thus leads to an intracellular increase in cAMP and a consequent decrease in inflammatory cell functions. In addition, cAMP reduces the tone of smooth muscle fibers of the airways. Thus, PDE4 inhibitors also cause bronchiorelaxation.
  • Various experiments in pulmonary inflammation models such as that described in asthma have for example shown that PDE4 inhibitors induce a drastic reduction in the influx of inflammatory cells as well as a significant decrease in gill hyperreactivity.
  • PDE4 inhibitors have also been advocated in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease and rheumatoid arthritis.
  • PDE4 inhibitors have been described as potential blockers of TNF ⁇ production, these compounds should be beneficial in the treatment of pathology involving this proinflammatory cytokine.
  • X represents a radical chosen from: hydrogen, hydroxy, halogen, amino, nitro, mercapto, cyano, carboxy radicals, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulphonyl radicals optionally substituted by 1, 2 or 3; halogen atoms, where the radicals -NR 3 R) with R 3 and R, identical or different, chosen from the radicals: * t * hydrogen,
  • alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 groups selected from halogen, hydroxy, cyano and alkoxy, -C (O) R 5 with R 5 chosen from hydrogen or alkyl optionally substituted by a hydroxyl radical; alkoxy, mercapto or alkylthio,
  • Qi represents an oxy radical (-O-), - ⁇ H-,
  • Q 2 represents either a group - (CH 2 ) q -, q being an integer chosen from 0, 1, 2, 3 and 4, or a group - (CH 2 -CH 2 -O) r -, r being an integer selected from 2, 3 and 4, and
  • Q 3 represents a hydrogen atom or a radical chosen from hydroxy, methoxy, -O-CO-Xi, -NHX 2 and -N (X ⁇ ) X, X 1 and X 2 , which may be identical or different, representing an alkyl radical; or X 1 and X 2 being bonded together so that together with the nitrogen atom to which they are attached, they form an azacycloalkyl radical comprising 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 members and which furthermore can comprise 1, 2 or 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and / or nitrogen, the substituents -CO-Qj-Q 2 -Q 3 which may be identical or different within the same unit of formula [ N (A)] n -CO-Q1-Q 2 -Q, and where the radicals of formula:
  • ring formed with the nitrogen atom comprises 3, 4, 5, 6, 7,
  • 8, 9 or 10 members may further comprise 1, 2 or 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and / or nitrogen, which ring may also be alkyl bridged, dialkylated or substituted with 1, 2 or 3 groups chosen from hydroxyl, oxo, alkyl and / or alkoxy radicals or by a group -CO-Q -Q 2 -Q as defined above,
  • R represents a radical chosen from: the alkyl, alkenyl, alkynyl, 2-, 3- or 4-pyridylalkyl radicals, said pyridyls possibly being 1, 2 or 3 times substituted by the alkyl, alkoxy, hydroxy, halogen and / or amino radicals; following formulas:
  • * t * s is an integer selected from 1, 2, 3 and 4,
  • Ar represents a 5- or 6-membered aryl radical and may additionally comprise 1, 2, 3 or 4 heteroatoms chosen from oxygen, sulfur and / or nitrogen,
  • X * Y and Y 3 which are identical or different, are radicals chosen from: hydrogen, hydroxy, mercapto, amino, nitro, halogen,
  • R 1 and R 2 represent: alkyl radicals when R 1 and R 2 are identical, or when R 1 and R 2 are different, alkyl, aralkyl, cycloalkyl or cycloalkyl-alkyl radicals, or R 1 and R 2 2 are bonded together so that they together with the nitrogen atom to which they are attached form an azacycloalkyl radical comprising 4, 5, 6 or 7 members and may furthermore comprise 1, 2, or 3 heteroatoms chosen from oxygen , the sulfur and / or nitrogen, said ring thus formed being optionally alkyl-bridged, dialkylated or substituted with 1, 2 or 3 groups selected from hydroxy, oxo, alkyl, alkoxy, phenylalkyl and / or a group -CO-QrQ 2 -Q 3 as defined above, two of the atoms of said ring thus formed may also be part of another ring selected from phenyl and heteroaryl having 4, 5, 6, 7 or 8 members and comprising in addition to 1, 2, 3 or 4
  • inhibitors of the PDE4 enzyme which constitute an alternative to previously known inhibitors which are particularly interesting because they possess a set of properties (selectivity towards the PDE4 enzyme, pharmacokinetics, toxicity %) overall favorable for a possible industrial development.
  • radicals or substituents when radicals or substituents occur more than once, they can all have the indicated directions independently of one another. In particular, they may be identical or different from each other.
  • the free bond through which said radical is attached starts from the group indicated at the end of the name of said radical.
  • the free bond through which said aralkyl radical is attached starts from the alkyl group which itself bears an aryl group as a substituent, ie:
  • the halogen atoms are generally selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the halogen atoms according to the present invention are chosen from bromine and chlorine.
  • the alkyl radicals relate more specifically to alkyls comprising 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms in a straight or branched chain, unless otherwise specified.
  • This also applies to substituted alkyls or alkyls as substituents of other radicals, such as, for example, alkoxy, alkylamino, N-alkyl, N-alkylamino, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, pyridylalkyl, alkoxycarbonyl, aralkyl and the like radicals.
  • alkyl radicals according to the present invention can be more precisely chosen from methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and n-pentyl radicals.
  • the alkyl radicals are chosen from methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, and isopentyl, n-hexyl and isohexyl.
  • the alkyl radicals are substituted by halogen atoms, it is preferably fluorine atoms, and the trisubstituted groups of the - (CH 2 ) W -CF 3 type with w integer between 0 and 3 inclusive.
  • methyl trifluoromethyl is preferred.
  • alkenyl and alkynyl radicals also contain 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms in straight or branched chain. More preferably, the alkenyl and alkynyl radicals contain 3 or 4 carbon atoms.
  • Suitable alkenyl radicals according to the present invention are for example vinyl, propen-1-yl, allyl, 3-butene-1-yl, 2-methyl-butene-1-yl, 2-methyl propen-1-yl, 2-methyl-propen-2-yl or 3-methyl-butene-2-yl.
  • Suitable alkynyl radicals according to The present invention is, for example, ethynyl, propyne-1-yl, propyne-2-yl, 3-butyne-1-yl, 2-methyl-butyne-1-yl or hexynyl.
  • cycloalkyl radical is understood to mean monocyclic saturated hydrocarbons comprising 3 to 10 members. More preferably, the cycloalkyl radicals according to the present invention comprise 3 to 6 members.
  • the cycloalkyl radicals may be chosen from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl and cyclodecyl. These radicals may optionally, in some aspects of the present invention, be bridged by alkyl. The radical then becomes a bicycloalkyl radical.
  • these cycloalkyl or bicycloalkyl radicals may further contain 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and / or sulfur, which may occupy any place on the cycle, whether bridged or not. They may also be located on the deck or, in the case of the nitrogen atom, constitute a bridgehead.
  • the free bond of cycloalkyl and bicycloalkyl radicals can also occupy any place on the ring.
  • bridged cycloalkyls mention may be made of the radicals which derive from norbornane (bicyclo [2.2.1] heptane), bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.1] octane, bicyclo [1.1.
  • cycloalkyl radicals containing one or more heteroatoms include radicals which are derived from aziridine, oxirane, 1,2-oxothiolane, piperazine or morpholine.
  • bridged cycloalkyl containing one or more heteroatoms mention may be made of 7-azabicyclo [2.2.1] heptane, quinuclidine or 2-oxobicyclo [2.2.1] heptane.
  • the (bi) cycloalkyl radicals optionally containing one or more heteraroatoms may further contain one or more unsaturations.
  • radicals mention may be made of the radicals which derive from norbornene or bornene.
  • aryl radical is intended to mean univalent monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon radicals comprising 6 to 14 members, unless otherwise specified.
  • the aryl radicals of the present invention comprise 5 or 6 members.
  • the free bond can occupy any place on said aryl radical.
  • the aryl radicals may further comprise 1, 2, 3 or 4 heteroatoms chosen from oxygen, sulfur and / or nitrogen.
  • said radicals become so-called heteroaryl radicals.
  • heteroaryl mention may be made of the radicals which derive from thiophene, benzo [b] thiophene, furan, isobenzofuran, phenoxathiin, xanthene, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indolizine, iso indole, indole, purine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, 1,8-naphthyridine, quinoxaline, cinnoline, pteridine, phenanthridine, acridine, 1,7-phenanthroline, phenazine, isothiazole, iso
  • the compounds of formula (I) can be prepared by adding a compound of formula RQ in which R is as defined for general formula (I) and Q represents, for example, a mesylate, tosylate or triflate radical. or else a halogen atom, for example chosen from fluorine, chlorine, bromine or iodine, on a compound of formula (II):
  • the reaction is generally carried out in a basic medium at a temperature of between 20 ° C. and 150 ° C., in a suitable organic solvent.
  • a suitable organic solvent As a compatible base, it is possible to use alkali or alkaline earth carbonates, for example cesium, potassium or sodium carbonate or sodium hydride. It is preferably carried out in a suitable solvent selected from dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone or 1,2-dimethoxyethane.
  • the compound of formula RQ is either a commercially available product or it can be easily prepared according to the usual techniques of organic chemistry well known to those skilled in the art. To this end, it is for example refer to the methods described by Jerry March (Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 3 r Edition, Wiley-Interscience Publication, 1985).
  • the compounds of general formula (II) can be prepared by N-debenzylation of the compounds of formula (III):
  • R 1, R 2 and X are as previously defined.
  • the N-debenzylation reaction is carried out by treatment in the presence of an acidic reactant chosen in particular from Lewis acids, for example aluminum chloride.
  • an acidic reactant chosen in particular from Lewis acids, for example aluminum chloride.
  • the reaction is carried out at a temperature of between 0 ° C. and 100 ° C. and in a suitable solvent preferably chosen from aromatic solvents such as benzene or toluene.
  • the compounds of general formula (III) indicated above are intermediates for the preparation of certain compounds of general formula (I) but may also constitute the final compounds according to the present invention as such (in the where the substituent R is a benzyl radical).
  • the compounds of general formula (III) can be purified and isolated without any further reaction step.
  • the compounds of general formula ( ⁇ l) can be obtained by substitution of an amine of formula Rj-NH-R 2 , Ri and R 2 being as defined above, on the corresponding halogenated compound of formula (IV):
  • Hal ' represents a chlorine, bromine or iodine atom.
  • the action of the amine is generally carried out at a temperature of between 20 ° C. and 150 ° C. in the presence of an excess of the amine and optionally in the presence of a base such as, for example, baking soda, potassium bicarbonate or potassium carbonate.
  • a base such as, for example, baking soda, potassium bicarbonate or potassium carbonate.
  • the reaction is carried out in suitable organic solvents, advantageously an aprotic polar solvent such as pyridine, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone or acetonitrile. It is also possible to operate in the absence of solvent.
  • the compounds of general formula (IV) can be prepared by chlorination or bromination of the compounds of formula (V):
  • the chlorination or bromination reaction is carried out by treatment with chlorine or bromine, in a suitable organic solvent such as for example chloroform and at a temperature generally between 15 ° C. and 100 ° C.
  • the compounds of formula (V) can be prepared by cyclization of the hydrazino derivatives of formula (VI): H.
  • the cyclization reaction is carried out by action on compounds of formula (VI) of alkyl orthoformate (for example a methyl or ethyl orthoformate), in a solvent such as chloroform or benzene, optionally in presence of an acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid.
  • alkyl orthoformate for example a methyl or ethyl orthoformate
  • a solvent such as chloroform or benzene
  • an acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid.
  • the reaction is carried out at a temperature of between 0 ° C. and 100 ° C.
  • the compounds of formula (VI) may be prepared from the corresponding thiocarbonyl derivative of formula (VII):
  • the reaction is generally carried out by treatment with hydrazine hydrate in a suitable solvent such as hydroalcoholic solutions (for example methanol or ethanol). Generally, the reaction is carried out at a temperature of between 20 ° C. and 80 ° C., and advantageously at the reflux temperature of the mixture.
  • a suitable solvent such as hydroalcoholic solutions (for example methanol or ethanol).
  • the thiocarbonyl derivatives of formula (VII) may be prepared by the action of benzyl isothiocyanate on 2-aminonicotinic acid derivatives of formula (VIII):
  • the treatment with benzyl isothiocyanate is generally carried out at a temperature of between 20 ° C. and 120 ° C., and advantageously at the reflux temperature of the mixture, in a suitable solvent such as, for example, pyridine or acetic acid.
  • the product of general formula (VIII) is commercial. If X is not a hydrogen atom, then the product of general formula (VIII) is obtained by implementing conventional techniques of organic chemistry known to those skilled in the art. For this purpose, reference may be made, for example, to the methods described by Jerry March (Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, Third Edition, Wiley-Interscience Publication, 1985) or in J Het. Chem., 1982, 19, 1461.
  • the compounds of formula (IV) may be prepared by chlorination or bromination of the corresponding methylthio compounds of formula (V):
  • the chlorination or bromination reaction is generally carried out by treatment with chlorine or bromine in a suitable solvent, especially chlorinated solvents and in particular chloroform, and at a temperature generally between 0 ° C. and 40 ° C.
  • a suitable solvent especially chlorinated solvents and in particular chloroform
  • the compounds of formula (V) can be prepared by alkylation of the corresponding mercapto derivatives of general formula (VF):
  • the reaction is generally carried out by treatment with an alkylating agent, in particular a methylating agent, such as, for example, dimethyl sulphate.
  • an alkylating agent in particular a methylating agent, such as, for example, dimethyl sulphate.
  • a methylating agent such as, for example, dimethyl sulphate.
  • an aqueous base such as for example aqueous sodium hydroxide and at a temperature generally between 15 ° C and 60 ° C, and preferably at room temperature.
  • the compounds of formula (VF) can be obtained from the compounds of formula (VI) as described above, by treatment with potassium xanthogenate or according to another alternative by treatment with carbon disulfide.
  • the reaction is generally carried out at a temperature of between 20 ° C. and 120 ° C., and advantageously at the reflux temperature of the mixture, in a suitable solvent such as, for example, pyridine or acetic acid.
  • Preferred compounds of general formula (I) are those for which: X represents a radical chosen from: hydrogen, hydroxy, halogen, amino, nitro, mercapto, cyano, carboxy radicals, alkyl radicals, alkoxy radicals , alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen atoms, -NR 3 R 4 radicals with R 3 and R 4 , identical or different, chosen from the radicals:
  • n is an integer chosen from 0 and 1
  • A represents either a hydrogen atom or a substituent CO-Q ⁇ -Q 2 -Q 3 ,
  • Qi represents an oxy radical (-O-), - ⁇ H-, ⁇ , or: (CH 2 ) p .
  • p and p ' are integers selected independently of each other from 0, 1, 2 and 3 and Z represents a group -CH-, -N- or oxy, *> Q represents either a group - (CH 2 ) q -, q being an integer chosen from 0, 1, 2, 3 or 4, ie a group - (CH 2 -CH 2 -O) r -, r being an integer chosen from 2, 3 or 4, and
  • Q 3 represents a hydrogen atom or a radical selected from hydroxy, methoxy, -O-CO-X h -NHX 2 or -N (X ⁇ ) X 2, Xi and X 2, identical or different, representing a radical alkyl or X 1 and X 2 being bonded together so that they together with the nitrogen atom to which they are attached form an azacycloalkyl radical comprising 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 members and furthermore comprising 1, 2 or 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and / or nitrogen, the substituents -CO-Q -Q 2 -Q 3 which may be identical or different within the same unit of formula [N (A)] n -CO-Q ⁇ -Q 2 -Q 3 , and where the radicals of formula:
  • ring formed with the nitrogen atom comprises 3, 4, 5, 6, 7,
  • 8, 9 or 10 members may further comprise 1, 2 or 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and / or nitrogen, which ring may also be alkyl bridged, dialkylated or substituted with 1, 2 or 3 groups selected from hydroxyl, oxo, alkyl and / or alkoxy radicals or by a group -CO-Q ⁇ -Q 2 -Q 3 as defined above,
  • R represents a radical chosen from: the alkyl, alkenyl, alkynyl, 2-, 3- or 4-pyridylalkyl radicals, said pyridyls possibly being 1, 2 or 3 times substituted by the alkyl, alkoxy, hydroxy, halogen and / or amino radicals; following formulas:
  • * t * s is an integer selected from 1, 2 and 3
  • Ar represents a phenyl or pyridyl radical
  • Ri and R 2 represent: identical or different alkyl radicals, or R 1 and R 2 are linked together so that together with the nitrogen atom to which they are attached, they form an azacycloalkyl radical comprising 4, 5, 6 or 7 members and which may also comprise 1, 2, or 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and / or nitrogen, said ring thus formed being optionally alkyl-bridged, dialkylated or substituted with 1, 2 or 3 groups selected from hydroxy, oxo, alkyl, alkoxy, phenylalkyl and / or a group -CO-Q ⁇ -Q 2 -Q 3 as defined above, two of the atoms of said ring thus formed may also be part of another ring selected from phenyl or heteroaryl having 4, 5, 6 , 7 or 8-membered and further comprising 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and / or nitrogen,
  • X represents a radical chosen from: hydrogen, hydroxy, halogen, amino radicals, alkyl radicals optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen atoms, where the radicals -NR 3 Rt with R 3 and R, identical or different, chosen from the radicals:
  • R 3 represents a hydrogen atom and R 4 represents a -C (O) R 5 group with R 5 chosen from alkyls optionally substituted by a hydroxy, alkoxy, mercapto or alkylthio radical;
  • R represents a radical chosen from: alkyl, alkenyl or 3-pyridylmethyl radicals, o benzyl optionally substituted with a - (CH 2 ) t -CN group, t being an integer chosen from 0, 1 and 2 or o radicals of formula
  • t * s is an integer chosen from 1, 2 and 3 ">
  • Ar represents a phenyl or pyridyl radical
  • * t * Yi Y 2 and Y 3 , which may be identical or different, represent, as appropriate:> 1 hydrogen or the methoxy radical
  • Y 1 and Y 2 represent hydrogen and Y represents an alkoxy or halogen radical
  • Y 1 represents hydrogen and Y 2 and Y represent an alkoxy radical
  • Ri and R 2 represent: o radicals identical or different alkyls, or R 1 and R 2 are bonded together so that they together with the nitrogen atom to which they are attached form an azacycloalkyl radical comprising 4, 5, 6 or 7 members and may further comprise 1, 2 or 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and / or nitrogen, their regioisomers, their salts and their solvates if they exist.
  • the compounds according to the present invention are chosen from those of general formula (I) for which:
  • X represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl radical or an alkylamino radical
  • R represents a radical chosen from radicals of formula:
  • R 1 and R 2 represent: o identical or different alkyl radicals, o or else R 1 and R 2 are linked so that together with the nitrogen atom to which they are attached, they form an azacycloalkyl radical comprising 4, 5 , 6 or 7 members and may further comprise 1, 2 or 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and / or nitrogen, their regioisomers, their salts and their solvates if they exist.
  • X represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl radical or an alkylamino radical
  • R represents a radical chosen from radicals of formula:
  • R 1 and R 2 are either identical and represent methyl radicals, or R 1 and R 2 are linked together so that they together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidine or azepane radical, their regioisomers, their salts; and their solvates if they exist.
  • the present invention finally relates more specifically to the derivatives of triazolo [4,3-ajpyrido [2,3-d] pyrimidin-5-ones chosen from 1- (azepin-1-yl) -4-benzyl-4H-triazolo [ 4,3-a] pyrido [2,3-d] pyrimidin-5-one, 1- (azepin-1-yl) -4-cinnamyl-4H-triazolo [4,3-a] pyrido [2,3-a] pyrido [2,3-d] pyrimidin-5-one pyrimidin-5-one, 4-benzyl-1- (pyrrolidin-1-yl) -4H-triazolo [4,3-a] pyrido [2,3-d] pyrimidin-5-one, 4 (3-Pyridinylmethyl) -1- (pyrrolidin-1-yl) -4H-triazolo [4,3-a] pyrido [2,3
  • the compounds of general formula (I) may optionally in certain cases be converted into physiologically acceptable salts, in particular non-toxic and pharmaceutically usable salts. More specifically, the compounds of formula (I) according to the invention may in certain cases be converted into salts with inorganic acids such as, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and with organic carboxylic acids or sulphonic acids such as, for example, acetic acid, citric acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, methanesulphonic acid or p-toluenesulphonic acid.
  • inorganic acids such as, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid
  • organic carboxylic acids or sulphonic acids such as, for example, acetic acid, citric acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, methanesulphonic acid or p-toluenesulphonic acid.
  • salts can be prepared from the compounds of general formula (1) according to the usual procedures well known to those skilled in the art, for example by combining an organic or inorganic acid in a solvent or a dispersant, or according to a other alternative from other salts by exchange of anions or cations. More generally, those skilled in the art can refer, for example, to the publication "Pharmaceutical salts" by Berge S.M. et al. J Pharm Sci., 1997, 66, 1-19).
  • the present invention also relates to other forms and pharmaceutically acceptable derivatives of compounds of general formula (I) such as solvates, in particular hydrates.
  • the invention also relates to the regioisomers (or isomers of position) of the compounds according to the present invention, namely the compounds of formula:
  • X, R, R 1 and R 2 are as defined above for the compounds of general formula (I).
  • These regioisomers can in particular be obtained in the form of a mixture with the compounds of formula (I) during the last synthesis step as described above.
  • the two regioisomers can then be separated using standard separation techniques in this case, for example by chromatography.
  • compositions that can be used in human or veterinary medicine comprising as active principle at least one compound of general formula (I).
  • the compositions according to the invention further comprise a pharmaceutically acceptable vehicle, in general one or more compatible and pharmaceutically acceptable diluents and / or adjuvants (for example buffers, flavoring agents, binders, surfactants, thickeners, preservatives, etc.).
  • the compositions are prepared according to common methods well known to those skilled in the art. They generally comprise 0.5% to 60% by weight of active ingredient and 40% to 99.5% by weight of suitable pharmaceutical carrier.
  • the compositions of the present invention are prepared in forms compatible with the desired route of administration. Many routes of administration can be considered.
  • the compositions according to the invention may be formulated for administration by the topical, oral, parenteral, nasal, pulmonary, intravenous, intramuscular, subcutaneous, transdermal, intratracheal, intraperitoneal, etc. routes.
  • compositions according to the invention may for example be in the form of tablets, cachets, sachets of powder for oral suspension, capsules, gastroesistant capsules, release forms. prolonged, emulsions, lyophilisates to melt under the tongue or drinkable solutions.
  • the powders, tablets, cachets or encapsulated forms preferably contain from 5% to 70% of active principle.
  • Suitable carriers are, for example, magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, lactose, sugar, pectin, dextrin, starch, gum tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, low melting wax or cocoa butter. Tablets, powders, cachets and capsules may also be used as a unit dosage for oral administration.
  • the support is preferably a finely divided solid, which is in mixture with the compound of general formula (I) according to the invention finely divided.
  • the active compound is mixed with a carrier having required binding properties in an appropriate amount, and then the mixture is compressed to the required shape and size.
  • aqueous solutions for oral administration these can be prepared by dissolving the active ingredient and adding, if necessary, colorants, flavoring agents, flavors, stabilizers, thickeners or any other suitable adjuvant.
  • the active ingredient can be dispersed as a finely divided powder in water with a viscous material such as synthetic gums, resins, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and other agents. suspension well known in the field of galenic.
  • the compositions according to the invention may for example be in the form of aqueous solutions, water / cosolvent solutions, solutions using one or more solubilizers, colloidal suspensions, emulsions. of nanoparticulate suspensions suitable for injection of sustained-release forms, dispersed forms or liposomes.
  • Sterile water and / or propylene glycol solutions of the active ingredient may be mentioned as examples of liquid preparations suitable for parenteral administration.
  • Liquid preparations may also be formulated as aqueous solutions of polyethylene glycol. All these presentations are particularly useful in the context of an intravenous administration.
  • the compositions according to the invention may, for example, be in the form of suspensions, dispersed forms, sustained release gels as well as release implants. extended.
  • compositions according to the invention can be in many forms.
  • topical forms the most usual, there are creams, gels (aqueous phases gelled by polymers), patches, which are dressings to stick directly on the skin and can be used to treat dermatoses without percutaneous penetration of the active substance, sprays, emulsions and solutions.
  • the compositions of the invention may be in the form of aerosol solutions or inhalant powders, although other forms may also be considered.
  • the compositions may be aerosols, for use in the form of liquid aerosols, the compositions may be stable sterile solutions or solid compositions dissolved at the time of use in sterile pyrogen-free water, in serum or any other pharmaceutically acceptable vehicle.
  • the active ingredient is finely divided and associated with a water-soluble diluent or solid carrier.
  • the active ingredient is finely divided and associated with a diluent or solid water-soluble carrier with a particle size of 30 microns to 80 microns, for example dextran, mannitol or lactose.
  • compositions according to the invention are mainly in the form of solutions or suspensions for drops, although other forms may also be considered.
  • compositions according to the invention are mainly in the form of suppositories or gels, although other forms may also be considered.
  • a low melting point wax such as a mixture of glycerides of fatty acids and cocoa butter is first melted and then the active ingredient is dispersed therein, for example by mechanical agitation. The molten homogeneous mixture is then poured into suitably shaped molds and allowed to cool and solidify.
  • Another important category of pharmaceutical form that can be used in the context of the present invention relates to forms for improving the solubility of the active ingredient.
  • forms for improving the solubility of the active ingredient By way of example, it is possible to envisage the use of aqueous solutions of cyclodextrin, and more particularly of the forms comprising hydroxypropyl ⁇ -cyclodextrin.
  • a detailed review of this type of dosage form is presented in the Journal of Pharmaceutical Sciences, 1996, 85 (11), 1142-69).
  • the various pharmaceutical forms recommended above are also described in detail in the book “Galenic Pharmacy” by A. LEHIR (Ed Masson, 1992, 6 ed.).
  • the physician will determine the most appropriate dosage based on the patient's age, condition, weight, sex, nature and extent of the condition to be treated, the possible combination with other treatments, and any other factor specific to the subject to be treated and the disease concerned.
  • the daily dosage in humans is usually between 2 mg and 1 g of active product (for a man of average weight, that is to say weighing about 70 kg) that can be administered in one or more doses.
  • the compounds of formula (I) according to the invention possess PDE4 inhibiting properties and / or the release of TNF ⁇ .
  • the compounds of the invention can thus be used as a medicament, in particular for the treatment or prevention of conditions involving the production of TNF ⁇ and in particular for the treatment or prevention of inflammatory diseases such as asthma or chronic obstructive pulmonary disease. (COPD).
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease.
  • the compounds of the invention may also be used as a medicament, in particular for the treatment or the prevention of diseases including cancer, acquired immunodeficiency syndrome, fibrosis, excessive formation of scars including excessive formation of scars in the body.
  • Dermal level such as normal or abnormal scarring in the dermis after surgery or injury, osteoporosis, osteoporosis, multiple sclerosis, anxiety, depression, atopic dermatitis, arthritis rheumatoid arthritis, septic shock, immune diseases including systemic lupus erythematosus, psoriasis, transplant rejection, allergic rhinitis as well as post-ischemic lesion diseases, pulmonary hypertension, congestive heart failure, acute respiratory distress, inflammatory bowel diseases (irritable bowel syndrome) such as Cr ohn and ulcerative colitis.
  • the compounds of formula (I) can be used for the manufacture of a medicament for treating diseases that can be treated by inhibition of the PDE4 enzyme and the resulting increase.
  • the level of cAMP in particular the diseases mentioned above, and more specifically inflammatory conditions such as asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the present invention thus provides a particularly advantageous method for treating diseases by administering a compound of formula (I) or a composition comprising it under the conditions defined above. More particularly, this method is applicable to diseases that can be treated / prevented by inhibition of the PDE4 enzyme and the resulting increase in cAMP level, such as the aforementioned diseases and more specifically inflammatory diseases of the asthma type. or chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
  • another object of the present invention is to provide methods for the treatment or prevention of a condition through inhibition of the PDE4 enzyme and the resulting increase in the level of cAMP, said method comprising a patient of an effective concentration of a compound of formula (I) as defined above.
  • the present invention also includes other features and advantages which will emerge from the examples which follow, and which should be considered as illustrating the invention without limiting its scope.
  • various operating protocols as well as reaction intermediates that can be used to prepare the compounds of general formula (I).
  • reaction intermediates that can be used to prepare the compounds of general formula (I).
  • the ability of the compounds of formula (I) to inhibit the phosphodiesterases of cyclic nucleotides is evaluated by measuring their IC 50 (concentration necessary to inhibit 50% of the enzymatic acvtivity). In the case of PDE4, this value is often compared to the IC 50 of rolipram (INN), a PDE4 reference inhibitor.
  • Phosphodiesterase type 4 are obtained from a cytosolic preparation extracted from a cell line of human origin U937 according to the method adapted from T. J. Torphy et al. (J. Pharm Exp Ther, 1992, 263, 1195-205).
  • the other types of phosphodiesterases are obtained during a partial purification by FPLC on Mono Q column (anion exchange column) according to a method adapted from Lavan B.E. et al. (Biochemical Pharmacology, 1989, 38 (22), 4123-36), and Silver PJ. et al. (Eur J. Pharmacol, 1988, 150, 85-94), either from cell lines of human origin for PDE1 (monocytic line TPH1) and PDE5 (line derived from adenocarcinoma MCF7), or from dog aorta for PDE3, for human PDE3A from cloning of genes in SF21 insect cells in baculovirus, according to the adapted method of Luckow VA et al. (Recomb DNA Technol., & Appl., Eds., Prokop, Bajpa R.K. & Ho C.S., 1991, 97-152).
  • the substrate used is cAMP at a concentration of 0.25 ⁇ M.
  • the enzymatic reaction implemented is stopped after 10 minutes.
  • the compounds according to the present invention were tested for 8 to 11 concentrations in a concentration range between 0.02 nM and 100 ⁇ M.
  • the products of the invention have an IC 50 of less than or equal to 7 ⁇ M.

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Abstract

L'invention concerne des dérivés de triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidine-5-ones, leurs régioisomères, leurs sels et leurs solvates s'ils existent, leur préparation, les compositions qui les contiennent et leur utilisation. Ces dérivés possèdent des propriétés inhibitrices de PDE4 et/ou de la libération de TNF alpha , et peuvent donc être utilisés pour le traitement ou la prévention de nombreuses affections grâce à une inhibition de l'enzyme PDE4 et à l'augmentation résultante du niveau d'AMPc.

Description

DERIVES DE TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDIN-5-ONES, COMPOSITIONS LES CONTENANT,
PROCEDE DE PREPARATION ET UTILISATION
La présente invention concerne des dérivés de triazolo[4,3-a]pyrido [2,3-d]pyrimidine- 5-ones de formule générale (I) :
Figure imgf000002_0001
dans laquelle Ri, R2, X et R ont les significations indiquées ci-après, leurs régioisomères, leurs sels et leurs solvates s'ils existent, leur préparation, les compositions qui les contiennent et leur utilisation.
L'adénosine 3', 5 '-monophosphate cyclique (AMPc) est un second messager intracellulaire omniprésent. Plus précisément, l'AMPc est un intermédiaire entre le premier messager (hormone, neurotransmetteur ou autacoïde) et les réponses cellulaires fonctionnelles. Le premier messager stimule l'enzyme responsable de la synthèse de l'AMPc qui intervient alors, selon les cellules concernées, dans un grand nombre de fonctions (fonctions métaboliques, contractiles ou sécrétion par exemple). Les effets de l'AMPc s'arrêtent quand elle est dégradée par des phosphodiestérases des nucléotides cycliques (PDE), qui sont des enzymes intracellulaires qui catalysent l'hydrolyse des AMPc en adénosine 5'- monophosphate inactif.
Au moins 11 grandes familles de phosphodiestérases (PDE) ont été identifiées chez les mammifères. Ces familles sont numérotées de 1 à 11 selon leur structure, leur comportement cinétique, leur spécificité de substrat, ou leur sensibilité à des effecteurs (Beavo J.A. et al., 1990, Trends Pharmacol Sci., ϋ, 150-5 ; Beavo J.A. et al., 1994, Molecular Pharmacol, 46, 399-405).
Des composés inhibiteurs de PDE non-spécifiques, c'est-à-dire qui inhibent plusieurs familles d'enzymes, sont connus. C'est le cas par exemple de certaines xanthines methylées telle que la theophylline. Ces composés ont un faible index thérapeutique, en particulier à cause de leur action sur des types de PDE présents dans des cellules autres que les cellules cibles. Inversement, certaines familles de PDE peuvent être inhibées sélectivement par divers agents pharmacologiques. L'hydrolyse des nucléotides cycliques est alors ralentie et leur concentration augmente en conséquence, mais seulement dans les cellules contenant le type de PDE sensible à l'inhibition.
Un avantage particulier des PDE4 a été montré. En effet, ces enzymes sont largement représentées dans les cellules inflammatoires et immunocompétentes, et induisent une réduction du taux de l'AMPc. L'inhibition de ces enzymes par des inhibiteurs spécifiques de PDE4 conduit ainsi à une augmentation intracellulaire d'AMPc et à une diminution consécutive des fonctions des cellules inflammatoires. En outre, l'AMPc réduit le tonus des fibres musculaires lisses des voies aériennes. Ainsi, les inhibiteurs de PDE4 provoquent également une bronchorelaxation. Différentes expériences dans des modèles d'inflammation pulmonaire telle que celle décrite dans l'asthme ont par exemple montré que les inhibiteurs de PDE4 induisent une réduction drastique de l'influx des cellules inflammatoires ainsi qu'une diminution importante de l'hyperréactivité branchiale. Récemment, l'utilisation d'inhibiteurs de PDE4 a également été préconisé dans le traitement de la broncho-pneumopathie obstructive chronique et de la polyarthrite rhumatoïde. Par ailleurs, les inhibiteurs de PDE4 ayant été décrits comme des bloqueurs potentiels de la production de TNFα, ces composés devraient être bénéfiques dans le cadre de traitement de pathologie impliquant cette cytokine proinflammatoire.
Ainsi, de nombreuses recherches ont été menées afin d'identifier des inhibiteurs sélectifs de PDE4 ayant une activité thérapeutique comme médicaments anti-inflammatoires, antiallergiques, et dans le traitement de maladies respiratoires diverses telles que l'asthme, l'emphysème et la bronchite chronique. Ces recherches s'avèrent longues et difficiles car nombre d'inhibiteurs potentiels de PDE4 ne sont pas dénués d'activité sur les phosphodiestérases des autres familles. A ce jour, le manque de sélectivité des inhibiteurs de PDE4 représente donc un problème important, étant donné l'étendue des fonctions régulées par l'AMPc. A ce problème s'ajoute le fait que les inhibiteurs de PDE4 proposés jusqu'à présent induisent bien souvent des effets indésirables, notamment des nausées et des vomissements. Parallèlement, les inhibiteurs de PDE4 proposés à ce jour présentent parfois une mauvaise biodisponibilité globale. La demande de brevet WO 00/66584 propose des inhibiteurs sélectifs de PDE4 de formule :
Figure imgf000004_0001
D'autres publications décrivent également des dérivés de triazoloquinazolinones ayant un motif structural analogue à la structure indiquée ci-dessus et qui portent divers substituants, pour le traitement de l'asthme, de la bronchite et des désordres allergiques (EP 0 076 199), comme agents diurétiques et antianaphylactiques (DDR 158 549), ou comme antihypertenseurs (Ram et al., J. Prakt. Chem., 1990, 332(5), 629-39).
La demande WO 92/08719 décrit des composés de formule :
Figure imgf000004_0002
ou bien
Figure imgf000004_0003
qui sont utiles comme herbicides. Sur la base du même motif structural mais portant d'autres substituants, il a été enfin décrit :
1) les composés de formule :
Figure imgf000005_0001
comme antihypertenseurs (DE 3601731) ou comme analgésiques (EP 0 316 668),
2) les composés de formule :
H, alcényle, phényle, alkyle
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0003
pour soigner l'asthme bronchique (EP 0 994 113) ou pour soigner les dermatites quand le substituant est un benzyle (EP 1 145 716),
3) les composés de formule :
Figure imgf000005_0004
comme anti-allergiques (EP 0 243 311). Il a maintenant été trouvé que les dérivés de triazolo[4,3-a]pyrido [2,3-d]pyrimidin-5- ones de formule générale (I) dans laquelle :
• X représente un radical choisi parmi : o l'hydrogène, o les radicaux hydroxy, halogène, amino, nitro, mercapto, cyano, carboxy, o les radicaux alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle éventuellement substitués par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène, o les radicaux -NR3R) avec R3 et R , identiques ou différents, choisis parmi les radicaux : *t* hydrogène,
*l* alkyle éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi halogène, hydroxy, cyano et alkoxy, *•* -C(O)R5 avec R5 choisi parmi l'hydrogène ou les alkyles éventuellement substitués par un radical hydroxy, alkoxy, mercapto ou alkylthio,
*> -(CH2)x-cycloalkyle éventuellement substitué par un radical hydroxy, alkoxy, mercapto, alkylthio, amino, alkylamino, N- alkyl^V-alkylamino ou alkyle comprenant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée, x étant un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4, o les radicaux de formule :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle :
*> n est un entier choisi parmi 0 et 1, *l* lorsque n = 1 , alors A représente soit un atome d'hydrogène soit un substituant CO-Q -Q2-Q3,
-Ν- i
*> Qi représente un radical oxy (-O-), -ΝH-, | 2 , ou bien :
Q3 (CH2)p.
/ \
-(CH2)-N Z— \ / p et p' étant des nombres entiers choisis indépendamment l'un de l'autre parmi 0, 1, 2 et 3 et Z représentant un groupe -CH-, - N- ou bien oxy, *> Q2 représente soit un groupe -(CH2)q-, q étant un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4, soit un groupe -(CH2-CH2-O)r -, r étant un entier choisi parmi 2, 3 et 4, et
*> Q3 représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi hydroxy, méthoxy, -O-CO-Xi, -NHX2 et -N(Xι)X , Xi et X2, identiques ou différents, représentant un radical alkyle ou Xi et X2 étant liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, les substituants -CO-Qj-Q2-Q3 pouvant être identiques ou différents à l'intérieur d'un même motif de formule [N(A)]n-CO-Qι-Q2-Q , et o les radicaux de formule :
dans laquelle le cycle formé av -ec lO'atome d'azote comprend 3, 4, 5, 6, 7,
8, 9 ou 10 chaînons et peut en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, ledit cycle pouvant également être ponté par un alkyle, être gem dialkylé ou substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi les radicaux hydroxy, oxo, alkyle et/ou alkoxy ou par un groupement -CO-Q -Q2-Q tel que défini précédemment,
• R représente un radical choisi parmi : o les radicaux alkyle, alcenyle, alcynyle, 2-, 3- ou 4-pyridylalkyle, lesdits pyridyles pouvant éventuellement être 1, 2 ou 3 fois substitués par les radicaux alkyle, alkoxy, hydroxy, halogène et/ou amino, o les radicaux de formules suivantes :
Figure imgf000008_0001
dans lesquelles :
*t* s est un nombre entier choisi parmi 1 , 2, 3 et 4,
*t* Ar représente un radical aryle à 5 ou 6 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, *X*
Figure imgf000008_0002
Y et Y3, identiques ou différents, sont des radicaux choisis parmi : hydrogène, hydroxy, mercapto, amino, nitro, halogène,
> -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -NRÔR7, -(CH2)t- CN ou -(CH2)t-C(O)-Qι-Q2-Q3, t étant un entier choisi parmi 0, 1 et 2, Qi, Q2 et Q3 étant tels que définis précédemment, et RÔ et R7, identiques ou différents, représentant un hydrogène ou un radical alkyle ou bien Rβ et R7 étant liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 4, 5, 6 ou 7 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et/ou le soufre, alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène,
• Rj et R2 représentent : o des radicaux alkyles lorsque R] et R sont identiques, ou bien o lorsque R\ et R2 sont différents, des radicaux alkyle, aralkyle, cycloalkyle ou cycloalkyl-alkyle, o ou bien , Rj et R2 sont liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 4, 5, 6 ou 7 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2, ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, ledit cycle ainsi formé pouvant éventuellement être ponté par un alkyle, être gem dialkylé ou substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi les radicaux hydroxy, oxo, alkyle, alkoxy, phénylalkyle et/ou un groupement -CO-QrQ2-Q3 tel que défini précédemment, deux des atomes dudit cycle ainsi formé pouvant également faire partie d'un autre cycle choisi parmi phényle et hétéroaryle ayant 4, 5, 6, 7 ou 8 chaînons et comprenant en outre 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote,
ainsi que leurs régioisomères, leurs sels et leurs solvates s'ils existent, sont des inhibiteurs de l'enzyme PDE4 qui constituent une alternative aux inhibiteurs déjà connus particulièrement intéressante car ils possèdent un ensemble de propriétés (sélectivité vis-à-vis de l'enzyme PDE4, pharmacocinétique, toxicité...) globalement favorable en vue d'un éventuel développement industriel.
Pour les composés de formule générale (I) selon la présente invention, lorsque des radicaux ou des substituants apparaissent plus d'une fois, ils peuvent tous avoir les sens indiqués indépendamment les uns des autres. Notamment, ils peuvent être identiques ou différents les uns des autres. Dans le cas de radicaux combinés, la liaison libre par laquelle ledit radical est attaché part du groupe indiqué à la fin du nom dudit radical. Par exemple, dans le cas d'un radical aralkyle, la liaison libre par laquelle ledit radical aralkyle est attaché part du groupe alkyle qui porte lui-même un groupe aryle comme substituant, soit :
alkyle aryle
Selon la présente invention, les atomes d'halogène sont généralement choisis parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. De préférence, les atomes d'halogène selon la présente invention sont choisis parmi le brome et le chlore.
Dans la formule générale (I) ci-dessus, les radicaux alkyle concernent plus précisément les alkyles comprenant 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbones en chaîne droite ou ramifiée, à moins qu'il ne soit spécifié autrement. Cela s'applique également aux alkyles substitués ou aux alkyles en tant que substituants d'autres radicaux, tels que par exemple les radicaux alkoxy, alkylamino, N-alkyl,N-alkylamino, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, pyridylalkyle, alkoxycarbonyle, aralkyle etc.... Les radicaux alkyles selon la présente invention peuvent être plus précisément choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, n- propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle, iso-pentyle, neo-pentyle, tert-pentyle, 2-méthyl-butyle, 3-méthyl-butyle, 1-éthyl-propyle, n-hexyl, iso- hexyl, neo-hexyl, tert-hexyl, 1-méthyl-pentyle, 2-méthyl-pentyle, 3-méthyl-pentyle, 1,2- diméthyl-butyle, 1,3-diméthyl-butyle, 2,2-diméthyl-butyle, 2,3-diméthyl-butyle, 1,2,3- triméthyl-propyle, 1,1,2-triméthyl-propyle ou 1,2,2-triméthyl-propyle, 1-éthyl-butyle, 2- éthyl-butyle, 1-isopropyl-propyle et 1-éthyl-l-méthyl-propyle. De préférence, les radicaux alkyles sont choisis parmi le méthyle, l'éthyle, le n-propyle, l'isopropyle, le n-butyle, l'isobutyle, le sec-butyle, le tert-butyle, le n-pentyle, l'isopentyle, le n-hexyle et l'isohexyle. Dans le cas où les radicaux alkyles sont substitués par des atomes d'halogène, il s'agit de préférence d'atomes de fluor, et on préfère en outre les groupements trisubstitués du type -(CH2)W-CF3 avec w un entier compris entre 0 et 3 inclus. Par exemple, dans le cas d'un méthyle, le trifluorométhyle est préféré.
Les radicaux alcenyle et alcynyle contiennent également 2, 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Plus préférentiellement, les radicaux alcenyle et alcynyle contiennent 3 ou 4 atomes de carbone. Des radicaux alcényles convenables selon la présente invention sont par exemple le vinyle, le propène-1-yle, l'allyle, le 3- butène-1-yle, le 2-méthyl-butène-l-yle, le 2-méthyl-propène-l-yle, le 2-méthyl- propène-2-yle ou le 3-méthyl-butène-2-yle. Des radicaux alcynyles convenables selon la présente invention sont par exemple l'éthynyle, le propyne-1-yle, le propyne-2-yle, le 3- butyne-1-yle, le 2-méthyl-butyne-l-yle ou l'hexynyle.
Au sens de la présente invention, on entend par radical cycloalkyle les hydrocarbures saturés monocycliques comprenant 3 à 10 chaînons. Plus préférentiellement, les radicaux cycloalkyles selon la présente invention comprennent 3 à 6 chaînons. A titre d'exemple, les radicaux cycloalkyle peuvent être choisis parmi le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle, le cycloheptyle, le cyclooctyle, le cyclononyle et le cyclodécyle. Ces radicaux peuvent éventuellement, selon certains aspects de la présente invention, être pontés par un alkyle. Le radical devient alors un radical bicycloalkyle. Eventuellement ces radicaux cycloalkyle ou bicycloalkyle peuvent en outre contenir 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et/ou le soufre, qui peuvent occuper n'importe quelle place sur le cycle, qu'il soit ponté ou non. Ils peuvent également être situés sur le pont ou, dans le cas de l'atome d'azote, constituer une tête de pont. La liaison libre des radicaux cycloalkyles et bicycloalkyles peut également occuper n'importe quelle place sur le cycle. A titre d'exemple de cycloalkyles pontés, on peut citer les radicaux qui dérivent du norbornane (bicyclo[2.2.1]heptane), du bicyclo[2.2.2]octane, du bicyclo[3.2.1]octane, du bicyclo[1.1.0]butane ou du bicyclo[5.2.0]nonane. A titre d'exemple de radicaux cycloalkyles contenant un ou plusieurs hétéroatomes, on peut citer les radicaux qui dérivent de l'aziridine, de l'oxiranne, du 1,2-oxothiolanne, de la pipérazine ou de la morpholine. A titre d'exemple de cycloalkyles ponté contenant un ou plusieurs hétéroatomes, on peut citer le 7-azabicyclo[2.2.1]heptane, la quinuclidine ou le 2- oxobicyclo[2.2.1]heptane. Enfin, selon un dernier aspect de la présente invention, les radicaux (bi)cycloalkyles contenant éventuellement un/des hétaroatome(s) peuvent en outre contenir une ou plusieurs insaturations. A titre d'exemple de tels radicaux, on peut citer les radicaux qui dérivent du norbornène ou du bornène.
Au sens de la présente invention, on entend par radical aryle les radicaux hydrocarbonés aromatiques monocycliques ou polycycliques univalents comprenant 6 à 14 chaînons, à moins qu'il ne soit spécifié autrement. Selon un aspect préféré, les radicaux aryles de la présente invention comprennent 5 ou 6 chaînons. La liaison libre peut occuper n'importe quelle place sur ledit radical aryle. A titre d'exemple, on peut citer les radicaux phényle, 1-naphthyle, 2-naphthyle, 2-biphénylyle, 3-biphénylyle, 4- biphénylyle, pentalènyle, indényle, azulènyle, heptalènyle ou anthryle.
Selon une variante de la présente invention, les radicaux aryles peuvent en outre comprendre 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote. Dans ce cas, lesdits radicaux deviennent des radicaux dits hétéroaryles. A titre d'exemple d'hétéroaryle, on peut citer les radicaux qui dérivent du thiophène, benzo[b]thiophène, furanne, isobenzofuranne, phénoxathiine, xanthène, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indolizine, iso-indole, indole, purine, isoquinoléine, quinoléine, phtalazine, naphtyridine-1,8, quinoxaline, cinnoline, ptéridine, phénanthridine, acridine, phénanthroline-1,7, phénazine, isothiazole, isoxazole, furazanne.
Selon l'invention, les composés de formule (I) peuvent être préparés par addition d'un composé de formule R-Q dans laquelle R est tel que défini pour la formule générale (I) et Q représente par exemple un radical mésylate, tosylate, triflate ou encore un atome d'halogène par exemple choisi parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, sur un composé de formule (II) :
R,
Figure imgf000012_0001
dans laquelle les radicaux Ri, R2 et X sont tels que définis précédemment dans la formule générale (I).
La réaction s'effectue généralement en milieu basique à température comprise entre 20°C et 150°C, dans un solvant organique approprié. A titre de base compatible, on peut utiliser des carbonates alcalins ou alcalino-terreux, par exemple le carbonate de césium, potassium ou de sodium ou bien l'hydrure de sodium. On opère de préférence dans un solvant approprié choisi parmi le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, la N- méthylpyrrolidone ou le 1,2-diméthoxyéthane. Le composé de formule R-Q est soit un produit disponible commercialement, soit il peut être aisément préparé selon les techniques usuelles de chimie organique bien connues de l'homme de l'art. A cet effet, on peut par exemple se référer aux méthodes décrites par Jerry March (Advanced organic Chemistry : Reactions, Mechanisms and Structure, 3r Edition, Wiley-Interscience Publication, 1985).
Les composés de formule générale (II) peuvent être préparés par N-débenzylation des composés de formule (III) :
R,
Figure imgf000013_0001
dans laquelle Rj , R2 et X sont tels que définis précédemment.
La réaction de N-débenzylation s'effectue par traitement en présence d'un réactif acide choisi notamment parmi les acides de Lewis, par exemple le chlorure d'aluminium. De préférence, on opère à température comprise entre 0°C et 100°C et dans un solvant approprié choisi de préférence parmi les solvants aromatiques tels que le benzène ou le toluène.
II est à noter que les composés de formule générale (III) indiqués ci-dessus sont des intermédiaires pour la préparation de certains composés de formule générale (I) mais peuvent également constituer les composés finals selon la présente invention en tant que tels (dans le cas où le substituant R est un radical benzyle). Dans ce cas, les composés de formule générale (III) peuvent être purifiés et isolés sans autre étape réactionnelle supplémentaire.
Les composés de formule générale (ϋl) peuvent être obtenus par substitution d'une aminé de formule Rj-NH-R2, Ri et R2 étant tels que définis précédemment, sur le composé halogène correspondant de formule (IV) :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle X est tel que défini ci-avant et Hal' représente un atome de chlore, de brome ou d'iode.
L'action de l'amine s'effectue généralement à température comprise entre 20°C et 150°C en présence d'un excès de l'amine et éventuellement en présence d'une base telle que par exemple du bicarbonate de soude, du bicarbonate de potassium ou du carbonate de potassium. De préférence, on opère dans des solvants organiques convenables, avantageusement un solvant polaire aprotique tel que la pyridine, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, la N-méthylpyrrolidone ou l'acétonitrile. Il est également éventuellement possible d'opérer en l'absence de solvant.
Les composés de formule générale (IV) peuvent être préparés par chloration ou bromation des composés de formule (V) :
Figure imgf000014_0002
dans laquelle X est tel que défini ci-avant.
La réaction de chloration ou de bromation s'effectue par traitement avec du chlore ou du brome, dans un solvant organique approprié tel que par exemple du chloroforme et à température généralement comprise entre 15°C et 100°C.
Les composés de formule (V) peuvent être préparés par cyclisation des dérivés hydrazino de formule (VI) : H.
Figure imgf000015_0001
dans laquelle X est tel que défini ci-avant.
La réaction de cyclisation est mise en œuvre par action sur les composés de formule (VI) d'orthoformiate d'alkyle (par exemple un orthoformiate de méthyle ou d'éthyle), dans un solvant tel que le chloroforme ou le benzène, éventuellement en présence d'un acide tel que l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique. Généralement, on opère à température comprise entre 0°C et 100°C.
Les composés de formule (VI) peuvent être préparés à partir du dérivé thiocarbonyle correspondant de formule (VII) :
Figure imgf000015_0002
dans laquelle X est tel que défini ci-avant.
La réaction s'effectue généralement par traitement à l'hydrate d'hydrazine dans un solvant approprié tel que les solutions hydroalcooliques (par exemple le méthanol ou l'éthanol). Généralement, on opère à température comprise entre 20°C et 80°C, et avantageusement à la température de reflux du mélange.
Les dérivés thiocarbonyles de formule (VII) peuvent être préparés par action d'isothiocyanate de benzyle sur des dérivés de l'acide 2-aminonicotinique de formule (VIII) :
Figure imgf000016_0001
dans laquelle X est tel que défini ci-avant,
Le traitement par l'isothiocyanate de benzyle s'effectue généralement à température comprise entre 20°C et 120°C, et avantageusement à la température de reflux du mélange, dans un solvant convenable tel que par exemple la pyridine ou l'acide acétique.
Lorsque X représente un atome d'hydrogène, le produit de formule générale (VIII) est commercial. Si X n'est pas un atome d'hydrogène, alors le produit de formule générale (VIII) est obtenu en mettant en œuvre des techniques usuelles de chimie organique connues de l'homme du métier. A cet effet, on peut par exemple se référer aux méthodes décrites par Jerry March (Advanced organic Chemistry : Reactions, Mechanisms and Structure, 3r Edition, Wiley-Interscience Publication, 1985) ou dans J Het. Chem., 1982, 19, 1461.
Selon une autre alternative de la présente invention, les composés de formule (IV) peuvent être préparés par chloration ou bromation des composés methylthio correspondants de formule (V) :
Figure imgf000016_0002
dans laquelle X est tel que défini ci-avant.
La réaction de chloration ou de bromation s'effectue généralement par traitement au chlore ou au brome dans un solvant approprié, notamment les solvants chlorés et en particulier le chloroforme, et à température comprise généralement entre 0°C et 40°C. Les composés de formule (V) peuvent être préparés par alkylation des dérivés mercapto correspondants de formule générale (VF) :
Figure imgf000017_0001
dans laquelle X est tel que défini ci-avant.
La réaction s'effectue généralement par traitement avec un agent alkylant, en particulier méthylant, tel que par exemple le sulfate de diméthyle. Avantageusement, on opère en présence d'une base aqueuse telle que par exemple la soude aqueuse et à température généralement comprise entre 15°C et 60°C, et de préférence à la température ambiante.
Les composés de formule (VF) peuvent être obtenus à partir des composés de formule (VI) tels que décrits précédemment, par traitement au xanthogénate de potassium ou selon une autre alternative par traitement au sulfure de carbone. On opère généralement à température comprise entre 20°C et 120°C, et avantageusement à la température de reflux du mélange, dans un solvant convenable tel que par exemple la pyridine ou l'acide acétique.
Pour certaines étapes du procédé global de synthèse exposé ci-avant, il peut être nécessaire de protéger les éventuelles fonctions réactives qu'on ne souhaite pas faire réagir. Dans ce cas, on utilise tout groupement protecteur compatible avec la molécule et dont la mise en œuvre ou l'élimination n'altèrent pas le reste de la molécule. Notamment, on opère selon les méthodes décrites par T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) ou par McOMIE (Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press, 1973).
Les composés selon la présente invention ainsi que leurs intermédiaires de synthèse peuvent être purifiés par diverses méthodes physiques. On peut par exemple employer la cristallisation ou la chromatographie. Des composés préférés de formule générale (I) sont ceux pour lesquels : • X représente un radical choisi parmi : o l'hydrogène, o les radicaux hydroxy, halogène, amino, nitro, mercapto, cyano, carboxy, o les radicaux alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle éventuellement substitués par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène, o les radicaux -NR3R4 avec R3 et R4, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux :
*> hydrogène, »> alkyle éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi halogène, hydroxy, cyano et/ou alkoxy, *t* -C(O)R5 avec R5 choisis parmi l'hydrogène, les alkyles éventuellement substitués par un radical hydroxy, alkoxy, mercapto ou alkylthio, *> -(CH2)x-cycloalkyle éventuellement substitué par un radical hydroxy, alkoxy, mercapto, alkylthio, amino, alkylamino, N- alkyl^V-alkylamino ou alkyle comprenant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée, x étant un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4, o les radicaux de formule :
Figure imgf000018_0001
dans laquelle :
*> n est un entier choisi parmi 0 et 1,
*> lorsque n = 1, alors A représente soit un atome d'hydrogène soit un substituant CO-Qι-Q2-Q3,
-Ν- i
*> Qi représente un radical oxy (-O-), -ΝH-, \ , ou bien : (CH2)p.
/ \ -(CH2)-N Z—
\ I p et p' étant des nombres entiers choisis indépendamment l'un de l'autre parmi 0, 1, 2 et 3 et Z représentant un groupe -CH-, - N- ou bien oxy, *> Q représente soit un groupe -(CH2)q-, q étant un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 ou 4, soit un groupe -(CH2-CH2-O)r -, r étant un entier choisi parmi 2, 3 ou 4, et
*> Q3 représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi hydroxy, méthoxy, -O-CO-Xh -NHX2 ou -N(Xι)X2, Xi et X2, identiques ou différents, représentant un radical alkyle ou Xi et X2 étant liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, les substituants -CO-Q -Q2-Q3 pouvant être identiques ou différents à l'intérieur d'un même motif de formule [N(A)]n-CO-Qι-Q2-Q3, et o les radicaux de formule :
dans laquelle le cycle formé av -ec lO'atome d'azote comprend 3, 4, 5, 6, 7,
8, 9 ou 10 chaînons et peut en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, ledit cycle pouvant également être ponté par un alkyle, être gem dialkylé ou substitué par 1 , 2 ou 3 groupements choisis parmi les radicaux hydroxy, oxo, alkyle et/ou alkoxy ou par un groupement -CO-Qι-Q2-Q3 tel que défini précédemment,
• R représente un radical choisi parmi : o les radicaux alkyle, alcenyle, alcynyle, 2-, 3- ou 4-pyridylalkyle, lesdits pyridyles pouvant éventuellement être 1, 2 ou 3 fois substitués par les radicaux alkyle, alkoxy, hydroxy, halogène et/ou amino, o les radicaux de formules suivantes :
Figure imgf000020_0001
dans lesquelles :
*t* s est un nombre entier choisi parmi 1, 2 et 3
*t* Ar représente un radical phényle ou pyridyle,
*Z*
Figure imgf000020_0002
Y2 et Y , identiques ou différents, sont des radicaux choisis parmi :
> hydrogène, hydroxy, mercapto, amino, nitro, halogène,
> -C(O)R6, -C(0)OR6, -C(O)NR6R7, -NRÔR7 OU -(CH2)t- CN, t étant un entier choisi parmi 0, 1 et 2, et Rό et R , identiques ou différents, représentant un hydrogène ou un radical alkyle ou bien Rό et R7, étant liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 4, 5, 6 ou 7 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et/ou le soufre, alkyle ou alkoxy éventuellement substitués par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène,
• Ri et R2 représentent : o des radicaux alkyles identiques ou différents, o ou bien Ri et R2 sont liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 4, 5, 6 ou 7 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2, ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, ledit cycle ainsi formé pouvant éventuellement être ponté par un alkyle, être gem dialkylé ou substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi les radicaux hydroxy, oxo, alkyle, alkoxy, phénylalkyle et/ou un groupement -CO-Qι-Q2-Q3 tel que défini précédemment, deux des atomes dudit cycle ainsi formé pouvant également faire partie d'un autre cycle choisi parmi phényle ou hétéroaryle ayant 4, 5, 6, 7 ou 8 chaînons et comprenant en outre 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote,
ainsi que leurs régioisomères, leurs sels et leurs solvates s'ils existent.
Des composés encore plus préférés sont ceux de formule générale (I) pour lesquels : • X représente un radical choisi parmi : o l'hydrogène, o les radicaux hydroxy, halogène, amino, o les radicaux alkyles éventuellement substitués par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène, o les radicaux -NR3Rt avec R3 et R , identiques ou différents, choisis parmi les radicaux :
*> hydrogène, > alkyle ou bien
*î* R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe -C(O)R5 avec R5 choisis parmi les alkyles éventuellement substitués par un radical hydroxy, alkoxy, mercapto ou alkylthio
• R représente un radical choisi parmi : o les radicaux alkyle, alcenyle ou 3-pyridylméthyle, o le benzyle éventuellement substitué par un groupe -(CH2)t-CN, t étant un entier choisi parmi 0, 1 et 2 ou o les radicaux de formule
Figure imgf000022_0001
dans laquelle : t* s est un nombre entier choisi parmi 1, 2 et 3 »> Ar représente un radical phényle ou pyridyle, *t* Yi, Y2 et Y3, identiques ou différents, représentent selon les cas : > l'hydrogène ou le radical méthoxy, Yi et Y2 représentent l'hydrogène et Y représente un radical alkoxy ou halogène, ou bien Yi représente l'hydrogène et Y2 et Y représentent un radical alkoxy, • Ri et R2 représentent : o des radicaux alkyles identiques ou différents, o ou bien , Ri et R2 sont liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 4, 5, 6 ou 7 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, leurs régioisomères, leurs sels et leurs solvates s'ils existent.
Selon un aspect plus particulièrement préféré, les composés selon la présente invention sont choisis parmi ceux de formule générale (I) pour lesquels :
• X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou un radical alkylamino,
• R représente un radical choisi parmi les radicaux de formule :
— (CH2)S — Ar ou dans laquelle s est un nombre entier choisi parmi 1, 2 et 3 et Ar représente un radical phényle ou pyridyle,
• Ri et R2 représentent : o des radicaux alkyles identiques ou différents, o ou bien , Ri et R2 sont liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 4, 5, 6 ou 7 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, leurs régioisomères, leurs sels et leurs solvates s'ils existent.
Sont tout particulièrement préférés les composés selon la présente invention qui sont choisis parmi ceux de formule générale (I) pour lesquels :
• X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou un radical alkylamino,
• R représente un radical choisi parmi les radicaux de formule :
— (CH2)S — Ar ou \/^^Ar dans laquelle s est un nombre entier choisi parmi 1, 2 et 3 et Ar représente un radical phényle ou pyridyle, et
• Ri et R2 sont soit identiques et représentent des radicaux méthyles, soit Ri et R2 sont liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical pyrrolidine ou azépane, leurs régioisomères, leurs sels et leurs solvates s'ils existent.
La présente invention concerne enfin plus spécifiquement les dérivés de triazolo[4,3- ajpyrido [2,3-d]pyrimidine-5-ones choisis parmi la l-(azépin-l-yl)-4-benzyl-4H- triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one, la l-(azépin-l-yl)-4-cinnamyl-4H- triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one, la 4-benzyl-l-(pyrrolidin-l-yl)-4H- triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one, la 4-(3-pyrridinylméthyl)-l-(pyrrolidin-l- yl)-4H-triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one, et la 4-benzyl-l-diméthylamino- 4H-triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one, leurs régioisomères, leurs sels et leurs solvates s'ils existent. Pour tous les composés de formule générale (I) tels que présentés ci-avant, le substituant X dans la formule générale (I) est préférentiellement en position -7 sur le cycle pyridine, quelle que soit sa signification.
Les composés de formule générale (I) peuvent éventuellement dans certains cas être transformés en sels physiologiquement acceptables, en particulier en sels non-toxiques et utilisables pharmaceutiquement. Plus précisément, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être dans certains cas transformés en sels avec des acides inorganiques comme par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et avec des acides carboxyliques organiques ou des acides sulfoniques comme par exemple l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide benzoïque, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide p- toluènesulfonique. Ces sels peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (1) selon les procédures habituelles bien connues de l'homme de l'art, par exemple en combinant un acide organique ou inorganique dans un solvant ou un dispersant, ou bien selon une autre alternative à partir d'autres sels par échange d'anions ou de cations. De manière plus générale, l'homme du métier peut se référer par exemple à la publication "Pharmaceutical salts" de Berge S.M. et al. (J Pharm. Sci., 1997, 66, 1- 19).
Outre les sels des composés de formule (I), la présente invention concerne également d'autres formes et dérivés pharmaceutiquement acceptables des composés de formule générale (I) tels que les solvates, en particulier les hydrates.
Selon un autre aspect particulier, l'invention concerne également les régioisomères (ou isomères de position) des composés selon la présente invention, à savoir les composés de formule :
R,
Figure imgf000024_0001
dans laquelle X, R, Ri et R2 sont tels que définis précédemment pour les composés de formule générale (I). Ces régioisomères peuvent être notamment obtenus sous forme de mélange avec les composés de formule (I) lors de la dernière étape de synthèse telle que décrite ci-avant. Les deux régioisomères peuvent alors être séparés en utilisant les techniques classiques de séparation en l'espèce, par exemple par chromatographie.
Selon encore un autre aspect de la présente invention, on peut également envisager des mélanges de composés de formule (I), ainsi que le cas échéant des mélanges de leurs sels, solvates ou de leurs régioisomères en tous rapports.
La présente invention concerne également les compositions utilisables en médecine humaine ou vétérinaire comprenant comme principe actif au moins un composé de formule générale (I). Selon un aspect préféré, les compositions selon l'invention comprennent en outre un véhicule pharmaceutiquement acceptable, en général un ou plusieurs diluants et/ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables (par exemple des tampons, des agents de saveur, des liants, des surfactants, des épaississants, des conservateurs etc .). Les compositions sont préparées selon des méthodes courantes bien connues de l'homme de l'art. Elles comprennent de façon générale 0,5% à 60% en poids de principe actif et 40% à 99,5% en poids de véhicule pharmaceutique approprié. En outre, les compositions de la présente invention sont préparées dans des formes compatibles avec la voie d'administration souhaitée. De nombreuses voies d'administration peuvent être envisagées. Par exemple, les compositions selon l'invention peuvent être formulées en vue d'administrations par voie topique, orale, parentérale, nasale, pulmonaire, intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, transdermique, intratrachéale, intrapéritonéale, etc..
Lorsqu'une administration par voie orale est envisagée, les compositions selon l'invention peuvent se présenter par exemple sous forme de comprimés, de cachets, de sachets de poudre pour suspension buvable, de gélules, de gélules gastro-résistantes, de formes à libération prolongée, d'émulsions, de lyophilisats à faire fondre sous la langue ou de solutions buvables. Les poudres, comprimés, cachets ou formes encapsulées contiennent de préférence de 5% à 70% de principe actif. Des supports appropriés sont par exemple le carbonate de magnésium, le stéarate de magnésium, le talc, le lactose, le sucre, la pectine, la dextrine, l'amidon, la gomme adragante, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium, la cire à bas point de fusion ou le beurre de cacao. Les comprimés, poudres, cachets et capsules peuvent également être utilisés comme dosage unitaire pour une administration par voie orale.
Dans le cas des poudres, le support est de préférence un solide finement divisé, qui est en mélange avec le composé de formule générale (I) selon l'invention finement divisé. Dans le cas des comprimés, le composé actif est mélangé avec un support ayant des propriétés liantes requises en une quantité appropriée, puis le mélange est comprimé à la forme et à la taille requises.
Dans le cas des solutions aqueuses pour administration par voie orale, celles-ci peuvent être préparées par dissolution du principe actif et addition, si nécessaire, de colorants, d'agents de sapidité, d'arômes, de stabilisants, d'agents épaississants ou tout autre adjuvant approprié. A titre d'exemple, le principe actif peut être dispersé sous forme de poudre finement divisée dans de l'eau avec un matériau visqueux tel que des gommes synthétiques, des résines, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium, et d'autres agents de suspension bien connus dans le domaine de la galénique.
Lorsqu'une administration par voie parentérale est envisagée, les compositions selon l'invention peuvent se présenter par exemple sous forme de solutions aqueuses, de solutions eau/co-solvant, de solutions utilisant un ou plusieurs solubilisants, de suspensions colloïdales, d'émulsions, de suspensions nanoparticulaires utilisables pour l'injection de formes à libération prolongée, de formes dispersées ou de liposomes. Des solutions stériles d'eau et/ou de propylèneglycol du principe actif peuvent être mentionnées comme exemples de préparations liquides appropriées pour une administration par voie parentérale. Les préparations liquides peuvent aussi être formulées sous forme de solutions aqueuses de polyéthylèneglycol. Toutes ces présentations sont plus particulièrement utilisables dans le cadre d'une administration par voie intraveineuse. Dans le cas précis d'une administration par voie sous-cutanée ou intramusculaire, les compositions selon l'invention peuvent en outre se présenter par exemple sous forme de suspensions, de formes dispersées, de gels à libération prolongée ainsi que d'implants à libération prolongée.
Lorsqu'une administration par voie topique est envisagée, les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous de nombreuses formes. Parmi les formes topiques les plus habituelles, on distingue les crèmes, les gels (phases aqueuses gélifiées par des polymères), les patchs, qui sont des pansements à coller directement sur la peau et qui peuvent être utilisés pour traiter des dermatoses sans pénétration percutanée de la substance active, les sprays, les émulsions et les solutions.
Lorsqu'une administration par voie pulmonaire est envisagée, les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous forme de solutions pour aérosols ou de poudres pour inhalateurs, bien que d'autres formes puissent également être considérées. Lorsque les compositions sont des aérosols, pour l'usage sous forme d'aérosols liquides, les compositions peuvent être des solutions stériles stables ou des compositions solides dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile apyrogène, dans du sérum ou tout autre véhicule pharmaceutiquement acceptable. Pour l'usage sous forme d'aérosols secs destinés à être directement inhalés, le principe actif est finement divisé et associé à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble. Dans le cas des aérosols, le principe actif est finement divisé et associé à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble d'une granulométrie de 30 μm à 80 μm, par exemple le dextrane, le mannitol ou le lactose.
Lorsqu'une administration par voie nasale est envisagée, les compositions selon l'invention se présentent surtout sous forme de solutions ou de suspensions pour gouttes, bien que d'autres formes puissent également être considérées.
Lorsqu'une administration par voie rectale est envisagée, les compositions selon l'invention se présentent surtout sous forme de suppositoires ou de gels, bien que d'autres formes puissent également être considérées. Dans le cas des suppositoires, une cire à bas point de fusion, telle qu'un mélange de glycérides d'acides gras et de beurre de cacao est dans un premier temps fondue, puis le principe actif est dispersé dans celle-ci, par exemple par agitation mécanique. Le mélange homogène fondu est ensuite versé dans des moules de forme appropriée puis on laisse refroidir et solidifier.
Une autre catégorie importante de forme pharmaceutique pouvant être utilisée dans le contexte de la présente invention concerne les formes permettant d'améliorer la solubilité du principe actif. A titre d'exemple, on peut envisager l'utilisation de solutions aqueuses de cyclodextrine, et plus particulièrement des formes comprenant l'hydroxypropyle β- cyclodextrine. Une revue détaillée de ce type de formes pharmaceutiques est présentée dans le Journal ofPharmaceutical Sciences, 1996, 85(11), 1142-69). Les différentes formes pharmaceutiques préconisées ci-avant sont également décrites de façon détaillée dans l'ouvrage « Pharmacie galénique » de A. LEHIR (Ed. Masson, 1992, 6 ™ édition).
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge du patient, de son état de santé, de son poids, son sexe, de la nature et de l'importance de l'affection à traiter, de l'éventuelle combinaison avec d'autres traitements, et de tout autre facteur propre au sujet à traiter et à la maladie concernée. La posologie journalière chez l'homme est habituellement comprise entre 2 mg et 1 g de produit actif (pour un homme de poids moyen, c'est-à-dire pesant environ 70 kg) qui peuvent être administrés en une ou plusieurs prises.
Les composés de formule (I) selon l'invention, et le cas échéant leurs sels ou leurs dérivés, ainsi que les compositions les comprenant possèdent des propriétés inhibitrices de PDE4 et/ou de la libération de TNFα. Les composés de l'invention peuvent ainsi être utilisés comme médicament, notamment pour le traitement ou la prévention d'affections impliquant la production de TNFα et en particulier pour le traitement ou la prévention d'affections inflammatoires de type asthme ou broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO). Mais les composés de l'invention peuvent également être utilisés comme médicament, notamment pour le traitement ou la prévention d'affections incluant le cancer, le syndrome d'immunodéficience acquise, la fibrose, la formation excessive de cicatrices incluant la formation excessive de cicatrices au niveau du derme, telle que la formation normale ou anormale de cicatrices au niveau du derme après une opération chirurgicale ou une blessure, rostéoarthrite, l'ostéoporose, la sclérose en plaques, l'anxiété, la dépression, la dermatite atopique, l'arthrite rhumatoïde, le choc septique, les maladies immunes incluant le lupus érythémateux disséminé, le psoriasis, le rejet de greffe, la rhinite allergique ainsi que les maladies de lésions post- ischémiques, l'hypertension pulmonaire, l'insuffisance cardiaque congestive, le syndrome de détresse respiratoire aigu, les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (syndrome du colon irritable) telles que la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse. Selon un autre aspect de l'invention, les composés de formule (I) peuvent être utilisés pour la fabrication d'un médicament destiné à soigner les maladies qui peuvent être traitées grâce à une inhibition de l'enzyme PDE4 et à l'augmentation résultante du niveau d'AMPc, en particulier les maladies citées ci-dessus, et plus spécifiquement les affections inflammatoires de type asthme ou broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO).
La présente invention fournit ainsi une méthode particulièrement avantageuse pour le traitement des maladies par administration d'un composé de formule (I) ou d'une composition le comprenant dans les conditions définies ci-avant. Plus particulièrement, cette méthode est applicable aux maladies qui peuvent être traitées/prévenues grâce à une inhibition de l'enzyme PDE4 et à l'augmentation résultante du niveau d'AMPc, telles les maladies mentionnées précédemment et plus spécifiquement les affections inflammatoires de type asthme ou broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO). Ainsi, un autre objet de la présente invention concerne les méthodes pour le traitement ou la prévention d'une affection grâce à une inhibition de l'enzyme PDE4 et à l'augmentation résultante du niveau d'AMPc, ladite méthode comprenant l'administration à un patient d'une concentration efficace d'un composé de formule (I) tel que défini précédemment.
Outre les dispositions qui précèdent, la présente invention comprend également d'autres caractéristiques et avantages qui ressortiront des exemples qui suivent, et qui doivent être considérés comme illustrant l'invention sans en limiter la portée. Notamment, il est proposé à titre non-limitatif divers protocoles opératoires ainsi que des intermédiaires réactionnels susceptibles d'être mis en oeuvre pour préparer les composés de formule générale (I). Bien entendu, il est à la portée de l'homme du métier de s'inspirer de ces protocoles et/ou produits intermédiaires pour mettre au point des procédures analogues en vue de conduire à d'autres composés de formule générale (I) selon l'invention.
EXEMPLES
Préparation de la 3-benzvI-2-thione-l,2,3,4-tétrahvdro-pyridof2,3-dlpyrimidin-4- one (intermédiaire 1 A)
A une suspension de 50 g d'acide 2-aminonicotinique (362 mmol) dans 600 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes 53 ml de benzylisothiocyanate (398 mmol) sous agitation. Une fois l'addition achevée, le mélange réactionnel est chauffé à la température de reflux pendant 24 heures. Le solide insoluble obtenu est filtré et le filtrat ainsi obtenu est versé sur un mélange eau (2,5 litres)/glace (500 g). La pâte insoluble ainsi obtenue est triturée plusieurs fois dans l'éthanol. Les cristaux bruts résultants sont alors séchés à 50°C pendant 48 heures. On obtient ainsi 46,4 g de 3- benzyl-2-thione-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one (rendement : 47%) qui est utilisée directement sans autre purification dans les étapes réactionnelles suivantes.
RMN 1H (OMSO-d6) : 5,65 (s, 2H) ; 7,2-7,4 (m, 6H) ; 8,35 (m, IH) ; 8,8 (m, IH) ; 13,5 (m, IH)
Préparation de la 3-benzyl-6-méthyl-2-thione-l,2,3,4-tétrahvdro-pyrido[2,3- dlpyrimidin-4-one (intermédiaire 1B)
De la même façon que pour la préparation de l'intermédiaire 1 A, la réaction de 20 g de l'acide 2-amino-pyridyl-3-carboxylique (111 mmol) synthétisés conformément à la méthode décrite dans J. Het. Chem. (1982, 19, 1461) avec 15 ml de benzylisothiocyanate (111 mmol) dans 200 ml de pyridine donne après cristallisation dans l'éthanol 24 g de 3-benzyl-6-méthyl-2-thione-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[2,3- d]pyrimidin-4-one brut (rendement : 77%) qu'on utilise directement sans autre purification dans les étapes réactionnelles suivantes.
Préparation de la 3-benzyl-2-hvdrazino-3,4-dihvdro-pyridof2,3-dlpyrimidin-4-one (intermédiaire 2A)
A une suspension de 46,4 g de 3-benzyl-2-thione-3,4-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4- one (172,5 mmol) dans 800 ml d'éthanol, on ajoute 80 ml d'hydrate d'hydrazine (1,4 mol) goutte à goutte, sous agitation. Le mélange reactionnel est alors chauffé à la température de reflux pendant 6 heures, sous un flux d'argon. Le mélange reactionnel est alors refroidi et on concentre le solvant jusqu'à obtenir un volume résiduel de 200 ml. Le solide brut qui précipite est alors filtré et lavé plusieurs fois avec de l'éthanol froid de façon à donner 33,3 g d'un solide blanchâtre (rendement : 72%).
Point de fusion : 139°C
RMN 1H (DMSO- j; : 5,25 (s, 2H) ; 7,1-7,3 (m, 6H) ; 8,25 (m, IH) ; 8,75 (m, IH) Préparation de la 3-benzyl-2-hvdrazino-6-méthyl-3.4-dihvdro-pyrido[2,3- dlpyrimidin-4-one (intermédiaire 2B)
De la même façon que pour la préparation de l'intermédiaire 2A, la réaction de 24 g de 3-benzyl-6-méthyl-2-thione-3,4-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one (85 mmol) avec 39 ml d'hydrate d'hydrazine (678 mmol) dans 400 ml d'éthanol donne après cristallisation dans l'éthanol 20,6 g de produit brut (rendement : 86%) qu'on utilise directement sans autre purification dans les étapes réactionnelles suivantes.
Préparation de la 4-benzyl-4H-triazolof4,3-alpyrido[2,3-dlpyrimidin-5-one (intermédiaire 3A)
Une solution de 33,5 g de 3-benzyl-2-hydrazino-3,4-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4- one (125 mmol) dans 1 litre de chloroforme est refroidie à 5°C et on ajoute goutte à goutte 92,6 g d'orthoformate d'éthyle (625 mmol) concentré dans l'acide sulfurique (0,5 ml) sous agitation, tout en maintenant la température inférieure à 5°C. Le mélange reactionnel est ensuite agité pendant 6 heures à température ambiante. 0,5 ml supplémentaire d'acide sulfurique concentré est alors ajouté et la solution est agitée toute la nuit à température ambiante. La phase organique est ensuite versée dans une solution de bicarbonate de sodium, puis agitée, séparée, lavée plusieurs fois avec de l'eau et de la saumure, et enfin séchée sur sulfate de sodium anhydre. Après concentration sous pression réduite, on obtient un produit brut coloré qui est agité dans l'éthanol froid de façon à donner 32,4 g de produit pur en chromatographie sur couche mince (CCM) (rendement : 93%).
Point de fusion : 222°C
RMN 1H (CDC13 ) : 5,5 (s, 2H) ; 7,25-7,35 (m, 3H) ; 7,5 (m, IH) ; 7,65 (m, 2H) ; 8,65 (m, IH) ; 8,75 (m, H) ; 9,05 (s, IH)
Préparation de la 4-benzyl-7-méthyl-4fl-triazolof4,3-alpyridof2,3-dlpyrimidin-5- one (intermédiaire 3B)
De la même façon que pour la préparation de l'intermédiaire 3A, la cyclisation de 20,6 g de 3-benzyl-2-hydrazino-6-méthyl-3,4-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one (73 mmol) avec 54,3 g d'orthoformiate d'éthyle (36,6 mmol) dans du chloroforme donne après cristallisation du produit brut dans l'éthanol 18,5 g d'un solide pur en CCM (rendement : 87%).
Point de fusion : 226°C
RMN 1H (DMSO- : 2,6 (s, 3H) ; 5,5 (s, 2H) ; 7,4 (m, 3H) ; 7,6 (m, 2H) ; 8,55 (s, IH) ; 8,9 (s, IH) ; 9,5 (s, IH)
Préparation de la 4-benzyl-l-bromo-4H-triazoloF4,3-alpyrido[2,3-dlpyrimidin-5- one (intermédiaire 4)
Sous atmosphère inerte, une solution de brome (18,7 g ) dans 5 ml de chloroforme est ajoutée goutte à goutte à une solution de 10,0 g de l'intermédiaire 3 A (36 mmol) dans 250 ml de chloroforme. Une fois l'addition achevée, on maintient l'agitation à température ambiante pendant 2 heures. Le solide insoluble est séparé par filtration et lavé avec plusieurs portions de chlorure de méthylène. Les phases organiques combinées sont alors lavées plusieurs fois successivement avec une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau jusqu'à pH neutre, puis séchées sur sulfate de sodium et évaporées à sec de façon à donner 7 g de solide (rendement : 56%).
RMN 1H (CDC13) : 5,5 (s, 2H) ; 7,3 (m, 3H) ; 7,55 (m, IH) ; 7,65 (m, 2H) ; 8,7 (m, IH) ; 8,85 (m, IH)
Example 1 : préparation de la l-(azépin-l-yl)-4-benzyl-4H-triazolor4,3- alpyrido [2,3-dl p yrimidin-5-one
Une suspension de 0,8 g de 4-benzyl-l-bromo-4H-triazolo[3,4-a]pyrido[2,3- d]pyrimidin-4-one (2,2 mmol) dans 4 ml d'hexaméthylène imine est agitée et chauffée à la température de reflux pendant 20 heures sous atmosphère inerte. L'excès d'aminé est évaporé sous vide et le résidu est partagé entre 25 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N et 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et enfin concentrée à sec pour donner 0,7 g d'un solide brut qui est recristallisé dans l'éthanol pour donner 0,47 g d'un solide jaune (rendement : 57%).
Point de fusion : 178°C CCM : CH2C12 97 / CH3OH 3 ; Rf = 0,65
RMN 1H (DMSO-ck) : 1,7-1,8 (m, 4H) ; 1,9-2 (m, 4h) ; 3,6-3,65 (m, 4H) ; 5,45 (s, 2H) ; 7,25-7,35 (m, 3H) ; 7,45-7,5 (m, 4H) ; 7,6-7,65 (m, 2H) ; 8,65 (m, 2H) ; 8,9 (m, 2H)
Example 2 : préparation de la 4-benzyl-l-(pyrrolidin-l-yl)-4H-triazoIo[4,3- al pyrido [2,3-dl pyrimidin-4-one
Selon une procédure analogue à celle décrite pour l'exemple 1, la condensation de 4,0 g de 4-benzyl-l-bromo-4H-triazolo[3,4-a]pyrido-pyrimidin-4-one (11,2 mmol) avec 1,6 g de pyrrolidine (22,5 mmol) en présence de 1,9 g de bicarbonate de potassium (22,5 mmol) dans 60 ml de diméthylformamide donne après chromatographie sur colonne de silice du produit brut (acétate d'ethyle/cyclohexane 70/30) 2,7 g d'un solide pur en CCM (rendement : 71%).
Point de fusion : 204°C
RMN 1H (CDC13) : 2 (m, 4Η) ; 3,6 (m, 4H) ; 5,45 (s, 2H) ; 7,25 (m, 3H) ; 7,45 (m, IH) ; 7,7 (m, 2H) ; 8,6 (m, IH) ; 8,8 (m, IH)
Example 3 : préparation de la 4-benzyl-l-diméthylamino-4H-triazolof4,3- al pyrido [2,3-dl pyrimidin-4-one
Selon une procédure analogue à celle décrite pour l'exemple 1, la condensation de 1,5 g de 4-benzyl-l-bromo-4H-triazolo[3,4-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one (4,2 mmol) avec 0,7 g d'hydrochlorure de diméthylamine (8,4 mmol) en présence de 1,7 g de carbonate de potassium (12,6 mmol) dans 30 ml de diméthylformamide donne 0,65g d'un solide pur en CCM (rendement : 50%) après chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2) et cristallisation dans l'éthanol.
Point de fusion : 160°C
CCM : CΗ2C12 95/ CH3OH 5; Rf = 0,3
RMN 1H (CDC13) : 3 (s, 6H) ; 5,45 (s, 2H) ; 7,3 (m, 3H) ; 7,45 (m, IH) ; 7,7 (m,2H) ; 8,65 (m, IH) ; 8,8 (m, IH) Example 4 : préparation des régioisomères l-(azépin-l-yl)-4-cinnamyl-4H- triazolo[4.3-alpyrido[2,3-d1pyrimidin-5-one et l-(azépin-l-yι)-3-cinnamyl-3H- triazolo[4,3-alpyrido[2,3-dlpyrimidin-5-one
1,21 g de l-azépinyl-4-benzyl-4H-triazolo[3,4-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one (3,2 mmol) et 2,56 g de chlorure d'aluminium (19,2 mmol) dans 30 ml de benzène sont chauffés à 50°C. Le mélange reactionnel est agité à cette température pendant A heure, puis versé précautionneusement sur un mélange eau/glace. Après nouvelle agitation pendant XA heure, la phase aqueuse est extraite 2 fois avec du chlorure de méthylène. Les phases organiques combinées sont lavées, séchées sur sulfate de sodium et concentrées pour donner un solide brut qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 97,5/2,5). Les fractions pures ainsi obtenues sont combinées et évaporées de façon à donner 0,83 g d'un composé pur en CCM beige (rendement : 91%).
RMN 1H (DMSO- : 1,7 (m, 4Η) ; 1,9 (m, 4H) ; 3,5 (m, 4H) ; 7,6 (m, IH) ; 8,5 (m, IH) ; 8,8 (m, IH) ; 12,75 (m, IH)
0,83 g de l-azépinyl-4H-triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one obtenus à l'étape précédente (2,9 mmol) est dissous dans 10 ml de 1,2-diméthoxyéthane. 0,069 g d'hydrure de sodium (2,9 mmol) est ajouté, et le mélange reactionnel est agité à température ambiante pendant 30 minutes. 0,57 g de bromure de cinnamyle (2,9 mmol) est ajouté en une seule portion et le mélange reactionnel est chauffé à 100°C tout en agitant pendant 4 heures. Le solvant est évaporé à sec sous vide et le résidu est récupéré dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. La phase organique est alors séparée, lavée avec une solution de chlorure de sodium saturée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée de façon à donner 1,1 g d'un mélange brut des deux régioisomères. Ces isomères sont séparés par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène/méthanol 98,5/1,5). On obtient ainsi, dans l'ordre d'élution :
- 0,19 g (rendement : 16%) de l-(azépin-l-yl)-4-cinnamyl-4H-triazolo[3,4- a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one pur en CCM (Rf = 0,5).
RMN 1H (DMSO-rf6) : 1,75 (m, 4Η) ; 1,95 (m, 4H) ; 3,6(m, 4H) ; 5,05 (m, 2H) ; 6,4- 6,55 (m, IH) ; 6,9 (m, IH) ; 7,2-7,45 (m, 7H) ; 8,7 (m, IH) ; 8,8 (m, IH) - 0,58 g (rendement : 58 %) de l-(azépin-l-yl)-3-cinnamyl-3H-triazolo[4,3- a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one pur en CCM (Rf = 0,3).
RMN 1H (DMSO-itf) : 1,7-1,8 (m, 4Η) ; 1,9 (m, 4H) ; 3,6(m, 4H) ; 4,9 (m, 2H) ; 6,3-6,4 (m, IH) ; 6,7-6,8 (m, IH) ; 7,2-7,5 (m, 7H) ; 8,7-8,8 (m, 2H)
Example 5: préparation de la 4-(3-pyridylméthvD-l-(pyrroIidin-l-yl)-4H- triazolo[4,3-alpyrido[2,3-dlpyrimidin-5-one
Selon une procédure analogue à celle décrite pour l'exemple 4, 2,4 g de 1-pyrrolidinyl- 4-benzyl-4H-triazolo[3,4-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one obtenus à l'exemple 2 (6,9 mmol) sont débenzylés avec 5,5 g de chlorure d'aluminium (41,6 mmol) dans du toluène pour donner, après purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol/ammonium NH4OH 90/9/1), 0,5 g d'un produit pur en CCM (rendement : 30%).
Point de fusion : 225°C
RMN Η (DMSO- tf) : 2,0 (m, 4H) ; 3,6 (m, 4H) ; 7,7 (m, IH) ; 8,6 (m, IH) ; 8,9 (m, IH) ; 12,8 (s, IH)
0,49 g de l-(pyrrolidin-l-yl)-4H-triazolo[3,4-a]pyrido-pyrimidin-4-one obtenus à l'étape précédente (1,91 mmol) est dissous dans 30 ml de diméthylsulfoxide (DMSO) et on ajoute 0,32 g de potasse (5,7 mmol). La solution obtenue est agitée à température ambiante, sous atmosphère inerte, pendant 1 heure. Puis on ajoute 0,28 g de chlorure de 3-pyridylméthyle (1,7 mmol) en une seule portion tout en maintenant la température en dessous de 20°C et en agitant pendant encore 4 heures. Le solvant est alors évaporé sous vide et le résidu est extrait à l'aide d'un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite séparée, lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec de façon à donner 0,59 g of produit brut qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène/méthanol/ammoniac 95/5/0,1). Les fractions pures sont alors combinées et évaporées pour donner 0,14g de produit pur jaune (rendement : 24%) qui est cristallisé dans un mélange éthanol/isopropyléther.
Point de fusion : 173°C RMN 1H (CDCI3) : 2 (m, 4H) ; 3,6 (m, 4H) ; 5,4 (s, 2H) ; 7,2 (m, IH) ; 7,45 (m, IH) ; 8 (m, IH) ; 8,5 (m, IH) ; 8,65 (m, IH) ; 8,8 (m, IH) ; 8,9 (s, IH)
Exemple 6 : Evaluation de l'activité in vitro des composés de l'invention
La capacité des composés de formule (I) à inhiber les phosphodiestérases des nucléotides cycliques est évaluée par la mesure de leur CI50 (concentration nécessaire pour inhiber 50% de l'acvtivité enzymatique). Dans le cas des PDE4, cette valeur est souvent comparée à la CI50 du rolipram (DCI), inhibiteur de référence des PDE4.
Les phosphodiestérases de type 4 (PDE4) sont obtenues à partir d'une préparation cytosolique extraite d'une lignée cellulaire d'origine humaine U937 selon la méthode adaptée de T. J. Torphy et al. (J. Pharm. Exp. Ther. , 1992, 263, 1195-205).
Les autres types de phosphodiestérases sont obtenus lors d'une purification partielle par FPLC sur colonne Mono Q (anion exchange column) selon une méthode adaptée de Lavan B.E. et al. (Biochemical Pharmacology, 1989, 38(22), 4123-36), et de Silver PJ. et al. (Eur. J. Pharmacol, 1988, 150, 85-94), soit à partir de lignées cellulaires d'origine humaine pour PDEl (lignée monocytaire TPHl) et PDE5 (lignée issue d'un adénocarcinome MCF7), soit à partir d'aorte de chien pour PDE3, soit pour PDE3A humaine à partir d'un clonage de gènes dans des cellules d'insectes SF21 dans baculovirus, selon la méthode adaptée de Luckow V.A. et al. (Recomb. DNA Technol. & Appl, eds. Prokop, Bajpa R.K. & Ho C.S., 1991, 97-152).
La mesure de l'activité enzymatique des différents types de PDE, et en particulier des PDE4, est faite selon une méthode adaptée de WJ. Thompson et al. (Advances in Cyclic Nucleotide Research, Ed. G. Brooker et al., Raven Press, NY, 1979, 10, 69-92).
Dans le cas présent, le substrat utilisé est l'AMPc à une concentration de 0,25 μM. La réaction enzymatique mise en œuvre est arrêtée après 10 minutes. Afin de déterminer leur CIso, les composés selon la présente invention ont été testés pour 8 à 11 concentrations dans une gamme de concentrations comprise entre 0,02 nM et 100 μM.
Il a ainsi été trouvé que les produits de l'invention possèdent une CI50 inférieure ou égale à 7 μM.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule générale (I)
R,
Figure imgf000037_0001
dans laquelle :
• X représente un radical choisi parmi o l'hydrogène, o les radicaux hydroxy, halogène, amino, nitro, mercapto, cyano, carboxy, o les radicaux alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle éventuellement substitués par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène, o les radicaux -NR3R avec R3 et Rj, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux :
*> hydrogène,
*> alkyle éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi halogène, hydroxy, cyano et alkoxy, *> -C(O)R5 avec R5 choisi parmi l'hydrogène ou les alkyles éventuellement substitués par un radical hydroxy, alkoxy, mercapto ou alkylthio, *> -(CH2)x-cycloalkyle éventuellement . substitué par un radical hydroxy, alkoxy, mercapto, alkylthio, amino, alkylamino, N- alkyljN-alkylamino ou alkyle comprenant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée, x étant un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4, o les radicaux de formule :
Figure imgf000038_0001
dans laquelle : φ> n est un entier choisi parmi 0 et 1 ,
*> lorsque n = 1, alors A représente soit un atome d'hydrogène soit un substituant CO-Qι-Q2-Q3,
-N- i
»> Qi représente un radical oxy (-O-), -NH-, [ 2 , ou bien :
Q3
(CH2)p.
/ \ -(CH2)-N Z—
\ / p et p' étant des nombres entiers choisis indépendamment l'un de l'autre parmi 0, 1, 2 et 3 et Z représentant un groupe -CH-, - N- ou bien oxy,
*t* Q2 représente soit un groupe -(CH )q-, q étant un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4, soit un groupe -(CH2-CH2-O)r -, r étant un entier choisi parmi 2, 3 et 4, et
*> Q3 représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi hydroxy, méthoxy, -O-CO-Xi, -NHX2 et -N(Xι)X2, X. et X2, identiques ou différents, représentant un radical alkyle ou Xi et X2 étant liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, les substituants -CO-Qι-Q2-Q3 pouvant être identiques ou différents à l'intérieur d'un même motif de formule [N(A)]n-CO-Qι-Q2-Q3, et les radicaux de formule:
Figure imgf000038_0002
dans laquelle le cycle formé avec l'atome d'azote comprend 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 chaînons et peut en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, ledit cycle pouvant également être ponté par un alkyle, être gem dialkylé ou substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi les radicaux hydroxy, oxo, alkyle et/ou alkoxy ou par un groupement -CO-Qι-Q2-Q3 tel que défini précédemment,
• R représente un radical choisi parmi : o les radicaux alkyle, alcenyle, alcynyle, 2-, 3- ou 4-pyridylalkyle, lesdits pyridyles pouvant éventuellement être 1, 2 ou 3 fois substitués par les radicaux alkyle, alkoxy, hydroxy, halogène et/ou amino, o les radicaux de formules suivantes
Figure imgf000039_0001
dans lesquelles :
*> s est un nombre entier choisi parmi 1, 2, 3 et 4, φ> Ar représente un radical aryle à 5 ou 6 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, ** Yi, Y2 et Y3, identiques ou différents, sont des radicaux choisis parmi :
> hydrogène, hydroxy, mercapto, amino, nitro, halogène,
> -C(O)R6, -C(O)ORÔ, -C(O)NR6R7, -NRÔR?, -(CH2)Γ CN ou -(CH2)t-C(O)-Qι-Q2-Q3, t étant un entier choisi parmi 0, 1 et 2, Q , Q2 et Q3 étant tels que définis précédemment, et R$ et R7, identiques ou différents, représentant un hydrogène ou un radical alkyle ou bien R6 et R étant liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 4, 5, 6 ou 7 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et/ou le soufre,
> alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène,
• Ri et R2 représentent : o des radicaux alkyles lorsque Ri et R2 sont identiques, ou bien o lorsque Ri et R2 sont différents, des radicaux alkyle, aralkyle, cycloalkyle ou cycloalkyl-alkyle, o ou bien , Ri et R2 sont liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 4, 5, 6 ou 7 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2, ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, ledit cycle ainsi formé pouvant éventuellement être ponté par un alkyle, être gem dialkylé ou substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi les radicaux hydroxy, oxo, alkyle, alkoxy, phénylalkyle et/ou un groupement -CO-Qi- Q2-Q3 tel que défini précédemment, deux des atomes dudit cycle ainsi formé pouvant également faire partie d'un autre cycle choisi parmi phényle et hétéroaryle ayant 4, 5, 6, 7 ou 8 chaînons et comprenant en outre 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote,
ainsi que ses régioisomères, ses sels et ses solvates s'ils existent.
2. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1 pour lequel :
• X représente un radical choisi parmi : o l'hydrogène, o les radicaux hydroxy, halogène, amino, nitro, mercapto, cyano, carboxy, o les radicaux alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle éventuellement substitués par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène, o les radicaux -NR^ avec R3 et Rj, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux : î* hydrogène,
*> alkyle éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi halogène, hydroxy, cyano et/ou alkoxy, *l* -C(O)R5 avec R5 choisis parmi l'hydrogène, les alkyles éventuellement substitués par un radical hydroxy, alkoxy, mercapto ou alkylthio,
*î* -(CH2)x-cycloalkyle éventuellement substitué par un radical hydroxy, alkoxy, mercapto, alkylthio, amino, alkylamino, N- alkyl^V-alkylamino ou alkyle comprenant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée, x étant un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4, o les radicaux de formule:
Figure imgf000041_0001
dans laquelle :
*> n est un entier choisi parmi 0 et 1 , *> lorsque n = 1, alors A représente soit un atome d'hydrogène soit un substituant CO-Qι-Q2-Q3,
*t* , ou bien :
Figure imgf000041_0002
(CH2)p,
/ \
-(CH2)-Ν Z—
\ / p et p' étant des nombres entiers choisis indépendamment l'un de l'autre parmi 0, 1, 2 et 3 et Z représentant un groupe -CH-, -
N- ou bien oxy, *> Q2 représente soit un groupe -(CH2)q-, q étant un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 ou 4, soit un groupe -(CH2-CH2-O)r -, r étant un entier choisi parmi 2, 3 ou 4, et
*> Q3 représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi hydroxy, méthoxy, -O-CO-X], -NHX2 ou -N(Xι)X2, Xi et X2, identiques ou différents, représentant un radical alkyle ou Xi et X2 étant liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, les substituants -CO-Q -Q2-Q3 pouvant être identiques ou différents à l'intérieur d'un même motif de formule [N(A)]n-CO-Qι-Q2-Q3, et o les radicaux de formule :
dans laquelle le cycle formé ave -c l'Oatome d'azote comprend 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 chaînons et peut en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, ledit cycle pouvant également être ponté par un alkyle, être gem dialkylé ou substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi les radicaux hydroxy, oxo, alkyle et/ou alkoxy ou par un groupement -CO-Qι-Q2-Q3 tel que défini précédemment,
• R représente un radical choisi parmi : o les radicaux alkyle, alcenyle, alcynyle, 2-, 3- ou 4-pyridylalkyle, lesdits pyridyles pouvant éventuellement être 1, 2 ou 3 fois substitués par les radicaux alkyle, alkoxy, hydroxy, halogène et/ou amino, o les radicaux de formules suivantes :
Figure imgf000043_0001
Y,
/
-(CH2)S— Ar— Y2 ou -Ar— Y2 Y,
dans lesquelles :
*> s est un nombre entier choisi parmi 1, 2 et 3 *> Ar représente un radical phényle ou pyridyle, *t* Y\, Y 2 et Y3, identiques ou différents, sont des radicaux choisis parmi :
> hydrogène, hydroxy, mercapto, amino, nitro, halogène,
> -C(O)Re, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -NR6R7 ou -(CH2)t- CN, t étant un entier choisi parmi 0, 1 et 2, et Rό et R7, identiques ou différents, représentant un hydrogène ou un radical alkyle ou bien Rβ et R7, étant liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 4, 5, 6 ou 7 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et/ou le soufre,
> alkyle ou alkoxy éventuellement substitués par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène,
• Ri et R2 représentent : o des radicaux alkyles identiques ou différents, o ou bien Ri et R2 sont liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 4,
5, 6 ou 7 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2, ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, ledit cycle ainsi formé pouvant éventuellement être ponté par un alkyle, être gem dialkylé ou substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi les radicaux hydroxy, oxo, alkyle, alkoxy, phénylalkyle et/ou un groupement -CO-Qi- Q2-Q3 tel que défini précédemment, deux des atomes dudit cycle ainsi formé pouvant également faire partie d'un autre cycle choisi parmi phényle ou hétéroaryle ayant 4, 5, 6, 7 ou 8 chaînons et comprenant en outre 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote,
ainsi que ses régioisomères, ses sels et ses solvates s'ils existent.
3. Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 ou 2 pour lequel : • X représente un radical choisi parmi : o l'hydrogène, o les radicaux hydroxy, halogène, amino, o les radicaux alkyles éventuellement substitués par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène, o les radicaux -NR3Rt avec R3 et R4, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux :
*> hydrogène, *> alkyle ou bien
*> R3 représente un atome d'hydrogène et i représente un groupe -C(O)R5 avec R5 choisis parmi les alkyles éventuellement substitués par un radical hydroxy, alkoxy, mercapto ou alkylthio
• R représente un radical choisi parmi : o les radicaux alkyle, alcenyle ou 3-pyridylméthyle, o le benzyle éventuellement substitué par un groupe -(CH2)t-CN, t étant un entier choisi parmi 0, 1 et 2 ou o les radicaux de formule :
Figure imgf000044_0001
dans laquelle :
*> s est un nombre entier choisi parmi 1, 2 et 3 *> Ar représente un radical phényle ou pyridyle, *t* Yi, Y2 et Y3, identiques ou différents, représentent selon les cas : l'hydrogène ou le radical méthoxy, Yi et Y2 représentent l'hydrogène et Y3 représente un radical alkoxy ou halogène, ou bien Yi représente l'hydrogène et Y2 et Y3 représentent un radical alkoxy,
• Ri et R2 représentent : o des radicaux alkyles identiques ou différents, o ou bien , Ri et R2 sont liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 4, 5, 6 ou 7 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote,
ainsi que ses régioisomères, ses sels et ses solvates s'ils existent.
4. Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 pour lequel :
• X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou un radical alkylamino,
• R représente un radical choisi parmi les radicaux de formule :
— (CH2)S — Ar ou \^^^-Ar dans laquelle s est un nombre entier choisi parmi 1, 2 et 3 et Ar représente un radical phényle ou pyridyle, • Ri et R2 représentent : o des radicaux alkyles identiques ou différents, o ou bien , Ri et R2 sont liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 4, 5, 6 ou 7 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, ainsi que ses régioisomères, ses sels et ses solvates s'ils existent.
5. Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 4 pour lequel :
• X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou un radical alkylamino, • R représente un radical choisi parmi les radicaux de formule :
— (CH2)S— Ar ou \/^^/ Ar dans laquelle s est un nombre entier choisi parmi 1, 2 et 3 et Ar représente un radical phényle ou pyridyle, et
• Ri et R2 sont soit identiques et représentent des radicaux méthyles, soit Ri et R sont liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical pyrrolidine ou azépane,
ainsi que ses régioisomères, ses sels et ses solvates s'ils existent.
6. Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que le substituant X est en position -7 sur le cycle pyridine.
7. Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi la l-(azépin-l-yl)-4-benzyl-4H-triazolo[4,3-a]pyrido[2,3- d]pyrimidin-5-one, la l-(azépin-l-yl)-4-cinnamyl-4H-triazolo[4,3-a]pyrido[2,3- d]pyrimidin-5-one, la 4-benzyl-l-(pyrrolidin-l-yl)-4H-triazolo[4,3-a]pyrido[2,3- d]pyrimidin-5-one, la 4-(3-pyrridinylméthyl)-l -(pyrrolidin-1 -yl)-4H-triazolo[4,3- a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one, et la 4-benzyl-l-diméthylamino-4H-triazolo[4,3- a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one, ainsi leurs régioisomères, leurs sels et leurs solvates s'ils existent.
8. Composition comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une des revendications 1 à 7.
9. Composition selon la revendication 8 caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
10. Composition selon la revendication 9 caractérisée en ce que ledit véhicule pharmaceutiquement acceptable est choisi parmi le ou les diluants et/ou adjuvants compatibles.
11. Composition selon les revendications 9 ou 10 caractérisée en ce qu'elle comprend 0,5 % à 60 % en poids de composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 7 et 40 % à 99,5 % en poids de véhicule pharmaceutiquement acceptable.
12. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour utilisation comme médicament.
13. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour le traitement ou la prévention d'affections incluant le cancer, le syndrome d'immunodéficience acquise, la fibrose, la formation excessive de cicatrices incluant la formation excessive de cicatrices au niveau du derme, telle que la formation normale ou anormale de cicatrices au niveau du derme après une opération chirurgicale ou une blessure, l'ostéoarthrite, l'ostéoporose, la sclérose en plaques, l'anxiété, la dépression, la dermatite atopique, l'arthrite rhumatoïde, le choc septique, les maladies immunes incluant le lupus érythémateux disséminé, le psoriasis, le rejet de greffe, la rhinite allergique, ainsi que les maladies de lésions post-ischémiques, hypertension pulmonaire, insuffisance cardiaque congestive, le syndrome de détresse respiratoire aigu, les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (syndrome du colon irritable) telles que la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse.
14. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour le traitement ou la prévention d'affections inflammatoires impliquant la production de TNFα comprenant la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) et l'asthme.
15. Utilisation d'un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 7 pour la fabrication d'un médicament destiné à soigner les maladies qui peuvent être traitées grâce à une inhibition de l'enzyme PDE4 et à l'augmentation résultante du niveau d'AMPc.
16. Utilisation selon la revendication 15 d'un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 7 pour la fabrication d'un médicament destiné à traiter ou prévenir les affections incluant le cancer, le syndrome d'immunodéficience acquise, la fibrose, la formation excessive de cicatrices incluant la formation excessive de cicatrices au niveau du derme, telle que la formation normale ou anormale de cicatrices au niveau du derme après une opération chirurgicale ou une blessure, rostéoarthrite, l'ostéoporose, la sclérose en plaques, l'anxiété, la dépression, la dermatite atopique, l'arthrite rhumatoïde, le choc septique, les maladies immunes incluant le lupus érythémateux disséminé, le psoriasis, le rejet de greffe, la rhinite allergique, ainsi que les maladies de lésions post- ischémiques, hypertension pulmonaire, insuffisance cardiaque congestive, le syndrome de détresse respiratoire aigu, les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (syndrome du colon irritable) telles que la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse.
17. Utilisation selon la revendication 15 d'un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 7 pour la fabrication d'un médicament destiné à traiter ou prévenir les affections inflammatoires impliquant la production de TNFα comprenant la broncho- pneumopathie chronique obstructive (BPCO) et l'asthme.
18. Procédé de préparation d'un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que l'on additionne un composé de formule R-Q dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1 et Q représente un radical mésylate, tosylate, triflate ou un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, sur un composé de formule (II) :
Figure imgf000048_0001
dans laquelle les radicaux Ri, R2 et X sont tels que définis précédemment dans la revendication 1, puis éventuellement transforme le produit obtenu en un sel.
19. Procédé de préparation d'un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 7 selon la revendication 18 caractérisé en ce que ledit composé de formule (II) :
Figure imgf000049_0001
dans laquelle les radicaux Ri, R2 et X sont tels que définis précédemment dans la revendication 1, est obtenu par N-débenzylation du composé de formule générale (III) :
Figure imgf000049_0002
dans laquelle les radicaux Ri, R2 et X sont tels que définis précédemment dans la formule générale (II).
20. Composé de formule :
Figure imgf000049_0003
dans laquelle : • X représente un radical choisi parmi : o l'hydrogène, o les radicaux hydroxy, halogène, amino, nitro, mercapto, cyano, carboxy, o les radicaux alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle éventuellement substitués par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène, o les radicaux -NR^Ri avec R3 et Ri, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux :
*> hydrogène,
*> alkyle éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi halogène, hydroxy, cyano et alkoxy,
*> -C(O)R5 avec R5 choisi parmi l'hydrogène ou les alkyles éventuellement substitués par un radical hydroxy, alkoxy, mercapto ou alkylthio,
*> -(CH2)x-cycloalkyle éventuellement substitué par un radical hydroxy, alkoxy, mercapto, alkylthio, amino, alkylamino, N- alkylN-alkylamino ou alkyle comprenant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée, x étant un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4, o les radicaux de formule :
Figure imgf000050_0001
dans laquelle :
*t* n est un entier choisi parmi 0 et 1,
*** lorsque n = 1, alors A représente soit un atome d'hydrogène soit un substituant CO-Q1-Q2-Q3,
-Ν- 1 *> Qi représente un radical oxy (-O-), -ΝH-, \ 2 , ou bien :
Q3 (CH2)p,
/ \
-(CH2)p-N Z—
p et p' étant des nombres entiers choisis indépendamment l'un de l'autre parmi 0, 1, 2 et 3 et Z représentant un groupe -CH-, - N- ou bien oxy, *> Q2 représente soit un groupe -(CH2)q-, q étant un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4, soit un groupe -(CH2-CH2-O)r -, r étant un entier choisi parmi 2, 3 et 4, et
*l* Q représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi hydroxy, méthoxy, -O-CO-Xi, -NHX2 et -N(Xι)X2, Xi et X2, identiques ou différents, représentant un radical alkyle ou Xi et X2 étant liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, les substituants -CO-Q -Q2-Q3 pouvant être identiques ou différents à l'intérieur d'un même motif de formule [N(A)]n-CO-Qι-Q2-Q3, et o les radicaux de formule :
Figure imgf000051_0001
dans laquelle le cycle formé avec l'atome d'azote comprend 3, 4, 5, 6, 7,
8, 9 ou 10 chaînons et peut en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, ledit cycle pouvant également être ponté par un alkyle, être gem dialkylé ou substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi les radicaux hydroxy, oxo, alkyle et/ou alkoxy ou par un groupement -CO-Q -Q2-Q3 tel que défini précédemment, et
• Ri et R2 représentent : o des radicaux alkyles lorsque Ri et R2 sont identiques, ou bien o lorsque Ri et R2 sont différents, des radicaux alkyle, aralkyle, cycloalkyle ou cycloalkyl-alkyle, o ou bien , Ri et R2 sont liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 4, 5, 6 ou 7 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2, ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, ledit cycle ainsi formé pouvant éventuellement être ponté par un alkyle, être gem dialkylé ou substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi les radicaux hydroxy, oxo, alkyle, alkoxy, phénylalkyle et/ou un groupement -CO-Qi- Q2-Q3 tel que défini précédemment, deux des atomes dudit cycle ainsi formé pouvant également faire partie d'un autre cycle choisi parmi phényle et hétéroaryle ayant 4, 5, 6, 7 ou 8 chaînons et comprenant en outre 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote,
ainsi que ses régioisomères, ses sels et ses solvates s'ils existent.
21. Composé de formule :
Figure imgf000052_0001
dans laquelle
Hal' représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et
• X représente un radical choisi parmi : o l'hydrogène, o les radicaux hydroxy, halogène, amino, nitro, mercapto, cyano, carboxy, o les radicaux alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle éventuellement substitués par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène, o les radicaux -NR3R4 avec R3 et Rj, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux :
*> hydrogène,
*> alkyle éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi halogène, hydroxy, cyano et alkoxy,
*> -C(O)R5 avec R5 choisi parmi l'hydrogène ou les alkyles éventuellement substitués par un radical hydroxy, alkoxy, mercapto ou alkylthio,
*t* -(CH )x-cycloalkyle éventuellement substitué par un radical hydroxy, alkoxy, mercapto, alkylthio, amino, alkylamino, N- alkylN-alkylamino ou alkyle comprenant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée, x étant un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4, o les radicaux de formule :
Figure imgf000053_0001
dans laquelle :
*> n est un entier choisi parmi 0 et 1,
*> lorsque n = 1, alors A représente soit un atome d'hydrogène soit un substituant CO-Qι-Q2-Q3,
-Ν- 1 *> Qi représente un radical oxy (-O-), -ΝH-, \ 2 , ou bien :
Q3
(CH2)p.
/ \ -(CH2)p-Ν Z—
p et p' étant des nombres entiers choisis indépendamment l'un de l'autre parmi 0, 1, 2 et 3 et Z représentant un groupe -CH-, - N- ou bien oxy, *> Q2 représente soit un groupe -(CH2)q-, q étant un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4, soit un groupe -(CH2-CH2-O)r -, r étant un entier choisi parmi 2, 3 et 4, et
*X* Q3 représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi hydroxy, méthoxy, -O-CO-Xi, -NHX2 et -N(Xι)X2, Xi et X2, identiques ou différents, représentant un radical alkyle ou Xi et X2 étant liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, les substituants -CO-Qι-Q2-Q3 pouvant être identiques ou différents à l'intérieur d'un même motif de formule [N(A)]n-CO-Qι-Q2-Q3, et o les radicaux de formule :
dans laquelle le cycle formé av -ec lO'atome d'azote comprend 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 chaînons et peut en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, ledit cycle pouvant également être ponté par un alkyle, être gem dialkylé ou substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi les radicaux hydroxy, oxo, alkyle et/ou alkoxy ou par un groupement -CO-Qι-Q2-Q3 tel que défini précédemment, ainsi que ses régioisomères, ses sels et ses solvates s'ils existent.
22. Composé de formule :
Figure imgf000054_0001
dans laquelle X représente un radical choisi parmi : o l'hydrogène, o les radicaux hydroxy, halogène, amino, nitro, mercapto, cyano, carboxy, o les radicaux alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle éventuellement substitués par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène, o les radicaux -NR3 ι avec R3 et i, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux :
*> hydrogène,
*> alkyle éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi halogène, hydroxy, cyano et alkoxy, *t* -C(O)R5 avec R5 choisi parmi l'hydrogène ou les alkyles éventuellement substitués par un radical hydroxy, alkoxy, mercapto ou alkylthio,
*> -(CH2)x-cycloalkyle éventuellement substitué par un radical hydroxy, alkoxy, mercapto, alkylthio, amino, alkylamino, N- alkylN-alkylamino ou alkyle comprenant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée, x étant un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4, o les radicaux de formule :
Figure imgf000055_0001
dans laquelle : *t* n est un entier choisi parmi 0 et 1,
*> lorsque n = 1, alors A représente soit un atome d'hydrogène soit un substituant CO-Qι-Q2-Q3,
-Ν- i
*> Qi représente un radical oxy (-O-), -ΝH-, | 2 , ou bien :
Q3
(CH2)p.
/ \ -(CH2)p-Ν Z—
\ / p et p' étant des nombres entiers choisis indépendamment l'un de l'autre parmi 0, 1, 2 et 3 et Z représentant un groupe -CH-, -
N- ou bien oxy,
*> Q2 représente soit un groupe -(CH2)q-, q étant un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4, soit un groupe -(CH2-CH2-O)r -, r étant un entier choisi parmi 2, 3 et 4, et
*> Q3 représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi hydroxy, méthoxy, -O-CO-Xi, -NHX2 et -N(Xι)X2, Xi et X2, identiques ou différents, représentant un radical alkyle ou Xi et X2 étant liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, les substituants -CO-Q -Q2-Q3 pouvant être identiques ou différents à l'intérieur d'un même motif de formule [N(A)]n-CO-QrQ2-Q3, et o les radicaux de formule :
Figure imgf000056_0001
dans laquelle le cycle formé avec l'atome d'azote comprend 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 chaînons et peut en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, ledit cycle pouvant également être ponté par un alkyle, être gem dialkylé ou substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi les radicaux hydroxy, oxo, alkyle et/ou alkoxy ou par un groupement -CO-Q -Q2-Q3 tel que défini précédemment, ainsi que ses régioisomères, ses sels et ses solvates s'ils existent.
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