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WO2002038152A1 - Combinacion de aminas y compuestos de vanadio (iv)/(v) para el tratamiento y/o la prevencion de la diabetes mellitus - Google Patents

Combinacion de aminas y compuestos de vanadio (iv)/(v) para el tratamiento y/o la prevencion de la diabetes mellitus Download PDF

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WO2002038152A1
WO2002038152A1 PCT/ES2001/000424 ES0100424W WO0238152A1 WO 2002038152 A1 WO2002038152 A1 WO 2002038152A1 ES 0100424 W ES0100424 W ES 0100424W WO 0238152 A1 WO0238152 A1 WO 0238152A1
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amine
vanadium
benzylamine
pharmaceutically acceptable
group
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PCT/ES2001/000424
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Inventor
Antonio Zorzano Olarte
Christian Carpene
Gemma Enrique-Tarancon Delmas
Luc Marti
Xavier Testar Ymbert
Manuel Palacin Prieto
Anna Abella Marti
Original Assignee
Universidad De Barcelona
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    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • This invention relates to pharmaceutical compositions that include a combination of certain amines and pharmaceutically acceptable vanadium (IV) / (V) compounds, for use as insulin mimics, that is, to combat Diabetes mellitus disease.
  • Diabetes mellitus is one of the main health problems worldwide, which according to the World Health Organization is reaching epidemic proportions. It is currently the fourth leading cause of death in most developed countries, and it is a disease that is growing rapidly in countries in the process of industrialization. Diabetes mellitus is a disease caused by a defective metabolism of carbohydrates and characterized by abnormally high amounts of sugar glucose in the blood and urine. Diabetes mellitus can eventually damage the eyes, kidneys, heart and limbs, and can endanger pregnancy.
  • diabetes mellitus is classified into two types.
  • Type 1 insulin-dependent diabetes mellitus, formerly called juvenile diabetes, which occurs in children and young people, has been considered an autoimmune disease. It is fast in its attack and its progress, and corresponds to approximately 10-15% of all cases.
  • Type 2 or non-insulin-dependent diabetes mellitus, formerly called adult diabetes, usually occurs in people over 40 and progresses slowly.
  • Type 2 which is by far the most frequent, is often not accompanied by paintings clinical in its initial stages, but is detected by high levels of glucose in blood or urine.
  • Diabetes is considered to be a group of disorders with multiple causes, rather than a single disorder.
  • the human pancreas secretes a hormone called insulin that facilitates the entry of glucose sugar into body tissues, as well as its use, providing energy for the body's activities.
  • glucose entry is hindered, which is a result of either a deficiency in the amount of insulin produced, or an alteration in the target cells. Consequently, sugar accumulates in the blood and is excreted in the urine.
  • the Type 1 diabetic the problem is almost always a severe or total reduction in insulin production.
  • the pancreas frequently produces a considerable amount of insulin, but the hormone is unable to promote the use of glucose by the tissues.
  • Type 2 diabetes a central feature of Type 2 diabetes is the existence of insulin resistance. Providing new insulin mimics for the treatment and / or prevention of diabetes is a therapeutic problem, and this problem is especially important in relation to the most frequent type of disease, that is, with Type 2 diabetes.
  • Semicarbazide-sensitive amino oxidase (“Semicarbazide-sensitive amine oxidase" in English, abbreviated SSAO) encompasses a group of enzymes that show a wide distribution in mammalian tissues, but whose biological function is unknown. To date, semicarbazide-sensitive amino oxidase substrates have never been proposed for the treatment of diabetes mellitus, either alone or in combination with other agents. In fact, semicarbazide sensitive amino oxidase never It has been associated with insulin mimicking activity.
  • inorganic compounds that mimic the effects of insulin, both in vivo and in isolated cells and tissues.
  • Such compounds include vanadium (IV) / (V) compounds (cf. Heyliger et al., "Effect of vanadate on elevated blood glucose and depressed cardiac performance of diabetic rats", Science 1985, vol. 227, pp. 1474-7 ); selenate (cf. McNeill et al., "Insulinlike effects of sodium selenate in streptozotrocin-induced diabetic rats", Diabetes 1991, vol. 40, pp. 1675-8), lithium salts (cf.
  • vanadium derivatives that have been studied as insulin mimics are the following: vanadates and peroxovanadium complexes (vanadium in its oxidation state +5 combined with oxygen; especially orthovanadate V0 4 3 " , cf. US 4,882 .171), and the salts and complexes of vanadyl V0 2+ (vanadium in its oxidation state +4; cf. US 5,300,496).
  • vanadium compounds are being tested clinically in Europe and America. But the administration of vanadium compounds has the disadvantage of its toxicity at effective doses. The concentrations administered must be close to the toxic level, if you want to achieve imitating effects of insulin in animals. Vanadium treatment is always accompanied by serious side effects that are independent of the chemical form of vanadium used (cf. Domingo et al., "Oral vanadium administration to streptozocin-diabetic rats has marked negative side-effects wich are independent from the form of vanadium used ", Toxicoloqy 1991, vol. 66, pp. 279-87.).
  • This invention solves the aforementioned problem by providing a novel pharmaceutical combination that includes a pharmaceutically acceptable vanadium (IV) / (V) compound and a pharmaceutically acceptable amine selected from the group of semicarbazide-sensitive amino oxidase substrates, mixed with excipients. or pharmaceutically acceptable vehicles.
  • This combination is useful for the treatment and / or prevention of Diabetes mellitus in mammals, particularly in humans.
  • the active ingredients of the combination can be administered simultaneously, separately or sequentially. Although parenteral administration is possible, oral administration is preferred.
  • a pharmaceutically acceptable vanadium (IV) / (V) compound includes any chemical entity formed by one or more vanadium atoms in their oxidation states +4 or +5, linked to a Chemical structure that is pharmaceutically acceptable in itself.
  • the cations V 4+ and V 5+ have never been isolated, and they are always accompanied by a chemical structure partially formed by a coordination sphere.
  • the coordination sphere may be formed by inorganic ligands (oxide, hydroxide, peroxide, etc.) such as, for example, in the case of the orthovanadate anion V0 4 3 " (vanadium +5 and a coordination sphere formed by four oxide ions), and in the case of the vanadyl cation V0 + (vanadium +4 and a coordination sphere formed by an oxide ion.)
  • the coordination sphere can also be formed by organic ligands (molecules or ions attached to the vanadium atoms through atoms 0, S or N), belonging to different pharmaceutically acceptable organic compounds (eg alcohols, thiols, carboxylic acids, amines, amino acids, nitrogenous heterocycles, etc., all pharmaceutically acceptable.) Mixed coordination spheres are also possible.
  • the term "chemical structure” also includes any pharmaceutically acceptable ionic species that neutralizes the compound as a whole.
  • vanadate anions are always accompanied by cations (eg sodium, potassium, magnesium, calcium), forming neutral salts.
  • pharmaceutically acceptable vanadium (IV) / (V) compound also includes any pharmaceutically acceptable solvate (eg hydrate) of said compound ".
  • semiconductor-sensitive amino oxidase in English, “semicarbazide-sensitive amine oxidase”, SSAO
  • SSAO semiconductor-sensitive amino oxidase
  • most of the semicarbazide-sensitive amino oxidase substrates are primary amines, such as: tyramine, benzylamine, deoxyepinephrine, epinephrine, norepinephrine, dopamine, histamine, ⁇ -phenylethylamine, N-acetylputrescine, tryptamine , n-octylamine, n-pentylamine, quinuramine, 3-methoxytyramine, and n-decylamine.
  • primary amines such as: tyramine, benzylamine, deoxyepinephrine, epinephrine, norepinephrine, dopamine, histamine, ⁇ -phenylethylamine, N-acetylputrescine, tryptamine , n-octylamine, n-pentylamine, quinuramine, 3-methoxyt
  • the pharmaceutical combination includes a vanadium compound selected from the group consisting of vanadates, peroxovanadium complexes, vanadyl salts and vanadyl complexes. Especially preferred are those that include a vanadate, and more preferred are those that include sodium orthovanadate Na 3 V 4 .
  • the pharmaceutical composition contains an amine selected from the group consisting of tyramine, benzylamine, deoxyepinephrine, epinephrine, norepinephrine, dopamine, histamine, ⁇ -phenylethylamine, N-acetylputrescine, tryptamine, n-octylamine, n-pentylamine, quinuramine, 3-methoxytyramine, and n-decylamine.
  • the composition containing tyramine or benzylamine may also be in the form of a pharmaceutically acceptable organic or inorganic acid salt, known in the art.
  • Another aspect of the present invention relates to the treatment and / or prevention of Diabetes mellitus in a mammal, especially in a human being, which It comprises the administration of any of the aforementioned pharmaceutical combinations. Also part of the present invention is the use of a mixture of a pharmaceutically acceptable vanadium (IV) / (V) compound, and a pharmaceutically acceptable amine from the group of semicarbazide-sensitive amino oxidase substrates, or one of its salts, for the preparation of a medicine for the treatment and / or prevention of diabetes mellitus.
  • Examples 1-4 illustrate that the combinations of the present invention are insulin mimics.
  • the combination of vanadate and tyramine stimulates glucose transport (Example 1) and translocation of glucose transporters (Example 2), in the same way that insulin does.
  • the combination of vanadate and benzylamine stimulates glucose transport (Example 3) and translocation of glucose transporters (Example 4), in the same way as insulin does.
  • Example 5 illustrates that the aforementioned activities are not limited to tyramine or benzylamine; in fact, it is a general property of the amines that are substrates of the amino oxidase sensitive to semicarbazide.
  • Figure 1 is a graphic illustration of the variation of glucose transport values (expressed as a percentage of maximum values, E) in isolated adipocytes, in response to incubation for 45 min in the presence of different concentrations (expressed as logarithm of the molar concentration, log [M]) of insulin (black triangles), hydrogen peroxide (black circles) and three substrates of amino oxidase sensitive to semicarbazide (tyramine, white diamonds; serotonin, white squares; phenylephrine, white circles).
  • Figure 2 is a graphic illustration of the variation in glucose transport values (expressed as C concentration of 2-deoxyglucose in nanomoles, captured for five minutes, per 100 mg of lipid) in isolated rat adipocytes, in response to incubation for 45 min under the following conditions: A, baseline; B, 0.1 ⁇ M insulin; C, hydrogen peroxide, 1.0 mM; D, 1.0 mM tyramine. The striped bars correspond to the incubation in the presence of 0.1 mM sodium orthovanadate. Clear bars correspond to the control incubation. The numbers of observations are shown in parentheses.
  • Figure 3 is a graphic illustration of the variation of glucose transport values (expressed as C-concentration of 2-deoxyglucose in nanomoles, captured for ten minutes, per 100 mg of lipid) in isolated rat adipocytes, in response to incubation for 45 min in the presence of different agents: (a) 0.1 ⁇ M insulin; (b) 0.1 mM benzylamine; (c) 0.1 mM sodium orthovanadate; (d) 1.0 mM semicarbazide. Each bar corresponds to a different set of conditions; a plus sign indicates the presence of the corresponding agent, and a minus sign, its absence.
  • Figure 4 is a graphic illustration of the variation of glucose transport values (expressed as percentage E of the maximum effect of insulin) in isolated rat adipocytes, in response to incubation for 45 min in the presence of different and different conditions.
  • amines (A) / (B) corresponds respectively to incubations performed in the absence / presence of 0.1 mM sodium vanadate.
  • the dark / light bars correspond to incubations performed in the presence of amines in concentrations 1.0 mM / 0.1 mM.
  • Each lower case letter corresponds to incubation in the presence of a different amine, as follows: (a) deoxyepinephrine (b) epinephrine; (c) dopamine; (d) norepinefri ⁇ a; (e) tyramine; (f) histamine; (g) ⁇ -phenylethylamine; (h) N-acetylputrescine; (i) tryptamine; (j) n-octylamine; (k) n-pentylamine; (1) quinuramine; (m) 3-methoxytyramine; (n) benzylamine and (o) n-decylamine.
  • Figure 5 is a graphic illustration of the variation of glycemia (G, expressed in mg / dl) versus the day of treatment (d).
  • the white circles correspond to diabetic rats treated with a daily ip injection of vanadate (50 ⁇ mol / kg) alone; the white squares, to rats also treated with benzylamine administered by osmotic pumps (84 ⁇ mol / kg / day).
  • As control black rhombuses
  • Values are means ⁇ ESM of 4-12 observations.
  • Figures 6 and 7 are graphic illustrations of the variation of glycemia (G, expressed in mg / dl) versus the day of treatment (d), for injected rats i.p. daily with vanadate at 25 ⁇ mol / (kg body weight) during the first week and with 50 ⁇ mol / (kg body weight) during the second week.
  • the white triangles correspond to diabetic rats treated with benzylamine; white circles, to diabetic rats treated with vanadate; the white squares, to diabetic rats treated with benzylamine and vanadate.
  • Values are means + ESM of 3-6 observations per group.
  • Adipocyte isolation Male Wistar rats (200-260 g) were sacrificed, and epididymal adipose tissues were dissected and digested in Krebs-Ringer buffer, as described (cf. C. Carpene et al., Biochem. Pharmacol. 1990, vol. 40, pp. 437-445). Once the fat cells were isolated, they were used in subsequent studies. Determination of amino oxidase activity. The amino oxidase activity was determined as described (cf. PH Yu, "Monoamine oxidase", in AA Boulton et al., “Neuromethods, Neurotransmitter Enzymes", 1986, vol. 5, pp. 235-272 , Humana Press, Clifton, NJ, USA), using [ 14 C] tyramine or [ 14 C] benzylamine as substrates.
  • the fat cells (the top of the tubes) were collected in scintillation vials and the radioactivity counting was carried out.
  • the extracellular 2-deoxyglucose (2-DG) present in the cell fraction was determined in adipocytes whose transport activity had previously been annulled by the addition of cytochalasin B, and this value did not exceed 1% of the maximum 2-DG uptake in the presence of insulin.
  • Example 1 Enhancement effect of orthovanadate and tyramine on the uptake of 2-deoxyglucose
  • FIG. 2 shows that orthovanadate enhances the effect of tyramine as well as hydrogen peroxide. Orthovanadate at concentrations of 0.1 mM did not affect glucose transport at baseline or in the presence of insulin, while, when combined with 1 mM hydrogen peroxide, it caused substantial activation, equivalent to three quarters of the maximum effect. of insulin
  • Example 3 Synergistic stimulation of glucose transport by benzylamine and orthovanadate in isolated rat adipocytes
  • Example 4 Recruitment of glucose transporters GLUT4 to the plasma membrane in adipocytes, induced by benzylamine and orthovanadate.
  • GLUT4 The recruitment of GLUT4 to the insulin-induced plasma membrane or the combination of benzylamine and orthovanadate was concomitant with a reduction in the abundance of GLUT4 in intracellular membranes. This is consistent with the idea that the combination of benzylamine and orthovanadate translocate GLUT4 to the plasma membrane in isolated rat adipocytes.
  • Figure 4 shows the stimulatory effects of different substrates of semicarbazide-sensitive amino oxidase (SSAO) on glucose transport in isolated rat adipocytes. It is observed that fifteen different primary amines that are substrates of amino oxidase sensitive to semicarbazide, show a synergistic stimulation of glucose transport in the presence of 0.1 mM orthovanadate. This indicates that the stimulating effect of glucose transport is general for these types of substrates.
  • SSAO semicarbazide-sensitive amino oxidase
  • Example 6 Chronic administration of benzylamine and vanadate reduces hyperglycemia in diabetic rats.
  • Chronic treatment with benzylamine and vanadate caused a substantial decrease in food and water consumption, which returned to normal levels, and an increase in the weight of epididymal adipose tissue. All these Variations occurred in the absence of changes in body weight. The effects on adiposity of food and water intake were not detected when benzylamine or vanadate were administered alone. In addition, normalization of glycemia caused by chronic treatment with benzylamine and vanadate occurs in the absence of changes in plasma insulin concentrations.

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Abstract

Las combinaciones que incluyen compuestos de vanadio (IV)/(V) y aminas farmacéuticamente aceptables seleccionadas del grupo de los sustratos de la amino oxidasa sensible a semicarbazida (SSAO) son imitadores de la insulina. Los compuestos de vanadio (IV)/(V) preferidos son las sales de vanadilo, los complejos de vanadilo y los vanadatos (p.ej., el ortovanadato sódico). Las aminas preferidas son la tiramina y la bencilamina. Una sinergia entre el compuesto de vanadio y la amina, descubierta aquí, hace que la concentración eficaz de vanadato en la combinación sea un orden de magnitud menor que la correspondiente al vanadato solo. Consecuentemente, la combinación tiene una toxicidad mucho menor que la del compuesto vanadio solo, ya conocido, lo cual representa una ventaja crucial de la primera para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la Diabetes mellitus.

Description

Combinación de aminas y compuestos de vanadio (IV) / (V) para el tratamiento y/o la prevención de la Diabetes mellitus
Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen una combinación de ciertas aminas y de compuestos de vanadio (IV) / (V) farmacéuticamente aceptables, para su uso como imitadores de la insulina, o sea, para combatir la enfermedad Diabetes mellitus.
DESCRIPCIÓN DEL ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
La Diabetes mellitus es uno de los principales problemas de salud a escala mundial, que según la Organización Mundial de la Salud está alcanzando proporciones epidémicas. En la actualidad es la cuarta causa de muerte en la mayoría de países desarrollados, y es una enfermedad que crece rápidamente en los países en vías de industrialización. La Diabetes mellitus es una enfermedad causada por un metabolismo defectuoso de los carbohidratos y caracterizada por cantidades anormalmente altas del azúcar glucosa en la sangre y la orina. La Diabetes mellitus puede eventualmente dañar los ojos, los ríñones, el corazón y los miembros, y puede poner en peligro el embarazo.
Normalmente la Diabetes mellitus se clasifica en dos tipos. El Tipo 1, o Diabetes mellitus insulino- dependiente, antes llamada diabetes juvenil, que se da en niños y jóvenes, se ha considerado como una enfermedad autoinmune . Es rápida en su ataque y en su progreso, y corresponde aproximadamente a un 10-15 % de todos los casos. La de Tipo 2, o Diabetes mellitus no-insulino- dependiente, antes llamada diabetes del adulto, normalmente se da en personas de más de 40 años y progresa lentamente. La de Tipo 2, que con mucho es la más frecuente, a menudo no se acompaña por cuadros clínicos en sus estados iniciales, sino que se detecta por elevados niveles de glucosa en sangre u orina.
Se considera que la diabetes es un grupo de desórdenes con múltiples causas, más que un único desorden. El páncreas humano secreta una hormona llamada insulina que facilita la entrada del azúcar glucosa en los tejidos del cuerpo, así como su utilización, proporcionando energía para las actividades del cuerpo. Sin embargo, en una persona con diabetes la entrada de glucosa está dificultada, lo cual es un resultado de, bien una deficiencia en la cantidad de insulina producida, bien una alteración en las células diana. Consecuentemente, el azúcar se acumula en la sangre y se excreta por la orina. En el diabético de Tipo 1 el problema es casi siempre una reducción severa o total en la producción de insulina. En el diabético de Tipo 2 , frecuentemente el páncreas produce una considerable cantidad de insulina, pero la hormona es incapaz de promover la utilización de la glucosa por los tejidos. De hecho, una característica central de la diabetes de Tipo 2 es la existencia de resistencia a la insulina. El proporcionar nuevos imitadores de insulina para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes es un problema terapéutico, y este problema es especialmente importante en relación con el tipo más frecuente de la enfermedad, o sea, con la diabetes de Tipo 2.
La amino oxidasa sensible a semicarbazida ("Semicarbazide- sensitive amina oxidase" en inglés, abreviado SSAO) abarca un grupo de enzimas que muestra una amplia distribución en los tejidos de los mamímeros, pero cuya función biológica no se conoce. Hasta la fecha, los sustratos de la amino oxidasa sensible a semicarbazida nunca se han propuesto para el tratamiento de la Diabetes mellitus, ni solos ni en combinación con otros agentes. De hecho, la amino oxidasa sensible a semicarbazida nunca se ha asociado con actividad imitadora de la insulina.
En los últimos años se han descrito varios compuestos inorgánicos que imitan los efectos de la insulina, tanto in vivo como en células aisladas y tej idos . Tales compuestos incluyen compuestos de vanadio (IV) / (V) (cf. Heyliger y col., "Effect of vanadate on elevated blood glucose and depressed cardiac performance of diabetic rats", Science 1985, vol. 227, pp. 1474-7); selenate (cf. McNeill y col., "Insulinlike effects of sodium selenate in streptozotrocin-induced diabetic rats", Diabetes 1991, vol. 40, pp. 1675-8), lithium salts (cf. Rodríguez-Gil y col., "Lithium restores glycogen synthesis of glucose in hepatocytes of diabetic rats", Arch. Biochem. Biophys . 1993, vol. 301, pp . 411-5), y compuestos de tungsteno (VI) (cf. US 5.595.763). Inventores de la presente invención han mostrado que algunas combinaciones de bencilamina o tiramina (dos sustratos SSAO) y bajas concentraciones de vanadato estimulan el transporte de glucosa en adipocitos de rata (cf . G. Enrique-Tarancon et al., Biochem. J. 2000, vol. 350, pp. 171-180). Pero no hay nada en el estado de la técnica que sugiera una actividad similar en el músculo y las células beta- pancreáticas de pacientes diabéticos, o sea, que sugiera el uso de dichas combinaciones contra la Diabetes.
Entre los derivados de vanadio que han sido estudiados como imitadores de la insulina están los siguientes: los vanadatos y los complejos de peroxovanadio (vanadio en su estado de oxidación +5 combinado con oxígeno; especialmente el ortovanadato V04 3" , cf. US 4.882.171), y las sales y complejos de vanadilo V02+ (vanadio en su estado de oxidación +4 ; cf. US 5.300.496).
Algunos compuestos de vanadio se están ensayando clínicamente en Europa y América. Pero la administración de compuestos de vanadio tiene el inconveniente de su toxicidad a dosis eficaces. Las concentraciones administradas han de ser próximas al nivel tóxico, si se quiere alcanzar efectos imitadores de la insulina en animales . El tratamiento con vanadio viene acompañado siempre de graves efectos secundarios que son independientes de la forma química de vanadio que se use (cf. Domingo y col., "Oral vanadium administration to streptozocin-diabetic rats has marked negative side- effects wich are independent from the form of vanadium used", Toxicoloqy 1991, vol. 66, pp. 279-87.). Se observan importantes signos de toxicidad de compuestos de vanadio a todas las dosis que son capaces de bajar la glucosa en sangre, inclu,sp(ι,ιuna,ι ^tasa de mortalidad significativa. Por lo tanto, un importante problema de la terapia y/o la prevención de la Diabetes mellitus es conseguir una reducción sustancial en las dosis de compuestos de vanadio, manteniendo su actividad imitadora de la insulina.
EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN
Esta invención resuelve el problema antes mencionado al proporcionar una nueva combinación farmacéutica que incluye un compuesto de vanadio (IV) / (V) farmacéuticamente aceptable y una amina farmacéuticamente aceptable seleccionada del grupo de los sustratos de la amino oxidasa sensible a semicarbazida, mezclados con excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables . Dicha combinación es útil para el tratamiento y/o la prevención de la Diabetes mellitus en mamíferos, particularmente en humanos. Dependiendo de las circunstancias, a determinar en cada caso mediante los usuales ensayos farmacológicos y clínicos, los ingredientes activos de la combinación pueden administrarse simultáneamente, separadamente o secuencialmente . Aunque la administración parenteral es posible, la oral es preferida. En el contexto de esta invención, el término "un compuesto de vanadio (IV) / (V) farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier entidad química formada por uno o varios átomos de vanadio en sus estados de oxidación +4 o +5, unida a una estructura química que es farmacéuticamente aceptable por sí misma. Los cationes V4+ y V5+ nunca se han observado aislados, y siempre están acompañados de una estructura química parcialmente formada por una esfera de coordinación. La esfera de coordinación puede estar formada por ligandos inorgánicos (óxido, hidróxido, peróxido, etc) como, por ejemplo, en el caso del anión ortovanadato V04 3" (vanadio +5 y una esfera de coordinación formada por cuatro iones óxido) , y en el caso del catión vanadilo V0+ (vanadio +4 y una esfera de coordinación formada por un ion óxido) . La esfera de coordinación puede estar formada también por ligandos orgánicos (moléculas o iones unidos a los átomos de vanadio a través de átomos de 0, S o N) , pertenecientes a diferentes compuestos orgánicos farmacéuticamente aceptables (p.ej. alcoholes, tioles, ácidos carboxílieos, aminas, aminoácidos, heterociclos nitrogenados, etc., todos farmacéuticamente aceptables). También son posibles las esferas de coordinación mixtas como, por ejemplo, en los iones complejos peroxovanadio [VO(02)2L-L' ]n~, siendo L-L' un ligando orgánico bidentado tal como la 1, 10-fenantrolina. Cuando la estructura formada por el átomo de vanadio y su esfera de coordinación no es neutra, el término "estructura química" también incluye a cualquier especie iónica farmacéuticamente aceptable que hace neutro al compuesto en su totalidad. Por ejemplo, los aniones vanadato siempre vienen acompañados de cationes (p.ej. sodio, potasio, magnesio, calcio), formando sales neutras. El término "compuesto de vanadio (IV) / (V) farmacéuticamente aceptable" también incluye a cualquier solvato (p.ej. hidrato) farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto". El término "amino oxidasa sensible a semicarbazida" (en inglés, "semicarbazide-sensitive amina oxidase", SSAO) significa cualquier enzima presente en tejidos de mamíferos que es capaz de oxidar una amplia variedad de aminas con la producción concomitante de peróxido de hidrógeno, y que es inhibida por la semicarbazida. Junto a unos pocos ejemplos de aminas secundarias, la mayoría de los sustratos de amino oxidasa sensible a semicarbazida son aminas primarias, tales como: tiramina, bencilamina, desoxiepinefriña, epinefrina, norepinefriña, dopamina, histamina, β-feniletilamina, N-acetilputrescina, triptamina, n-octilamina, n-pentilamina, quinuramina, 3-metoxitiramina, y n-decilamina.
En una realización preferida, la combinación farmacéutica incluye un compuesto de vanadio seleccionado del grupo formado por vanadatos, complejos de peroxovanadio, sales de vanadilo y complejos de vanadilo. Son especialmente preferidos las que incluyen un vanadato, y más preferidas las que incluyen ortovanadato sódico Na3V04.
En otra realización preferida, la composición farmacéutica contiene una amina seleccionada del grupo formado por tiramina, bencilamina, desoxiepinefriña, epinefrina, norepinefriña, dopamina, histamina, β-feniletilamina, N-acetilputrescina, triptamina, n-octilamina, n-pentilamina, quinuramina, 3-metoxitiramina, y n-decilamina. Especialmente preferida es la composición que contiene tiramina o bencilamina. La amina también puede estar en forma de sal de un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable, conocido en la técnica.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al tratamiento y/o la prevención de la Diabetes mellitus en un mamífero, especialmente en un ser humano, que comprende la administración de cualquiera de las combinaciones farmacéuticas antes mencionadas . También es parte de la presente invención el uso de una mezcla de un compuesto de vanadio (IV) / (V) farmacéuticamente aceptable, y una amina farmacéuticamente aceptables del grupo de los sustratos de amino oxidasa sensible a semicarbazida, o una de sus sales, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la Diabetes mellitus.
Los Ejemplos 1-4 ilustran que las combinaciones de la presente invención son imitadoras de la insulina. Así, la combinación de vanadato y tiramina estimula el transporte de glucosa (Ejemplo 1) y la translocación de transportadores de glucosa (Ejemplo 2) , de la misma manera que lo hace la insulina. De forma similar, la combinación de vanadato y bencilamina estimula el transporte de glucosa (Ejemplo 3) y la translocación de transportadores de glucosa (Ejemplo 4) , de la misma manera que lo hace la insulina. El Ejemplo 5 ilustra que las actividades antes mencionadas no están limitadas a la tiramina o a la bencilamina; de hecho, es una propiedad general de las aminas que son sustratos de la amino oxidasa sensible a semicarbazida.
Para el propósito de la presente invención, resulta crucial que las concentraciones eficaces de vanadato en las combinaciones imitadoras de insulina, son un orden de magnitud menores que las concentraciones necesarias para imitar la acción de la insulina cuando se usa vanadato solo. Esto significa que hay una sinergia entre el compuesto de vanadio y la amina. Desde el punto de vista práctico, esta sinergia significa que, para un efecto imitador de insulina dado, la toxicidad del medicamento basado en una combinación vanadio+amina es mucho menor que la toxicidad de un medicamento basado en vanadio solo. Para el tratamiento y/o la prevención de la Diabetes mellitus, esto representa una importante ventaja de la combinación farmacéutica de la presente invención respecto a las composiciones de vanadio conocidas en la técnica.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variaciones, tales como "comprendiendo", no pretenden excluir otros aditivos, componenentes, elementos o pasos. Las descripciones en el resumen que acompaña a esta solicitud y en la solicitud de la cual se reivindica prioridad, se incorporan aquí como referencia. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitantes de la presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
En parte, los resultados se muestran gráficamente en las siguientes figuras :
La Figura 1 es una ilustración gráfica de la variación de los valores de transporte de glucosa (expresados como porcentaje de los valores máximos, E) en adipocitos aislados, en respuesta una la incubación durante 45 min en presencia de diferentes concentraciones (expresadas como logaritmo de la concentración molar, log [M] ) de insulina (triángulos negros) , peróxido de hidrógeno (círculos negros) y tres sustratos de amino oxidasa sensible a semicarbazida (tiramina, rombos blancos; serotonina, cuadrados blancos; fenilefrina, círculos blancos) .
La Figura 2 es una ilustración gráfica de la variación de los valores de transporte de glucosa (expresados como concentración C de 2-desoxiglucosa en nanomoles, captados durante cinco minutos, por 100 mg de lípido) en adipocitos aislados de rata, en respuesta a la incubación durante 45 min en las siguientes condiciones: A, basal; B, insulina 0,1 μM; C, peróxido de hidrógeno, 1,0 mM; D, tiramina 1,0 mM. Las barras rayadas corresponden a la incubación en presencia de ortovanadato sódico 0,1 mM. Las barras claras corresponden a la incubación control . Los números de observaciones se muestran entre paréntesis.
La Figura 3 es una ilustración gráfica de la variación de los valores de transporte de glucosa (expresados como concentración C de 2-desoxiglucosa en nanomoles, captados durante diez minutos, por 100 mg de lípido) en adipocitos aislados de rata, en respuesta a la incubación durante 45 min en presencia de diferentes agentes: (a) insulina 0,1 μM; (b) bencilamina 0,1 mM; (c) ortovanadato sódico 0,1 mM; (d) semicarbazida 1,0 mM. Cada barra corresponde a un conjunto diferente de condiciones; un signo más indica la presencia del agente correspondiente, y un signo menos, su ausencia.
La Figura 4 es una ilustración gráfica de la variación de los valores de transporte de glucosa (expresados como porcentaje E del efecto máximo de la insulina) en adipocitos aislados de rata, en respuesta a la incubación durante 45 min en presencia de diferentes condiciones y diferentes aminas. (A) / (B) corresponde respectivamente a incubaciones realizadas en ausencia/presencia de vanadato sódico 0,1 mM. Las barras oscuras/claras corresponden a incubaciones realizadas en presencia de aminas en concentraciones 1,0 mM/0,1 mM. Cada letra minúscula corresponde a la incubación en presencia de una amina distinta, como sigue: (a) desoxiepinefriña (b) epinefrina; (c) dopamina; (d) norepinefriña; (e) tiramina; (f) histamina; (g) β-feniletilamina; (h) N-acetilputrescina; (i) triptamina; (j) n-octilamina; (k) n-pentilamina; (1) quinuramina; (m) 3-metoxitiramina; (n) bencilamina y (o) n-decilamina. La Figura 5 es una ilustración gráfica de la variación de la glicemia (G, expresada en mg/dl) frente al día de tratamiento (d) . Los círculos blancos corresponden a ratas diabéticas tratadas con una injección i.p. diaria de vanadato (50 μmol/kg) solo; los cuadrados blancos, a ratas tratadas además con bencilamina administrada por minibombas osmóticas (84 μmol/kg/día) . Como control (rombos negros) sirvieron las ratas diabéticas sometidas a una operación simulada, que recibieron una inyección diaria del vehículo. Los valores son medias ± ESM de 4-12 observaciones .
Las Figuras 6 y 7 son ilustraciones gráficas de la variación de la glicemia (G, expresada en mg/dl) frente al día de tratamiento (d) , para ratas inyectadas i.p. diariamente con vanadato a 25 μmol/ (kg de peso corporal) durante la primera semana y con 50 μmol/ (kg de peso corporal) durante la segunda semana. Los triángulos blancos corresponden a ratas diabéticas tratadas con bencilamina; los círculos blancos, a ratas diabéticas tratadas con vanadato; los cuadrados blancos, a ratas diabéticas tratadas con bencilamina y vanadato. Los valores son medias + ESM de 3-6 observaciones por grupo.
EJEMPLOS
0. Métodos Generales
Aislamiento de adipocitos . Se sacrificaron ratas Wistar macho (200-260 g) alimentadas, y se disecaron y digirieron los tejidos adiposos epididimales en tampón Krebs-Ringer, tal y como se ha descrito (cf. C. Carpene y col., Biochem. Pharmacol . 1990, vol. 40, pp. 437-445) . Una vez las células adiposas fueron aisladas, éstas fueron utilizadas en estudios subsiguientes . Determinación de la actividad amino oxidasa. La actividad amino oxidasa se determinó tal y como se ha descrito (cf . P.H. Yu, "Monoamine oxidase", en A.A. Boulton y col. eds., "Neuromethods, Neurotransmitter Enzymes", 1986, vol. 5, pp. 235-272, Humana Press, Clifton, NJ, USA), utilizando [14C] tiramina o [14C] bencilamina como sustratos.
Transporte de hexosas . Después de un período de preincubación de 45 min a 37 °C en viales conteniendo 400 μl de suspensión celular en tampón Krebs-Ringer- bicarbonato con los productos objeto de estudio, se añadió [3H] -2-desoxiglucosa a una concentración final de 0,1 mM (approx. 1.300.000 d.p.m. /vial) . Los viales así constituidos se incubaron durante 5 o 10 min y luego se paró el ensayo de captación mediante la adición de 100 μl de citocalasina B. A continuación, se centrifugaron alícuotas (200 μl) de suspensión celular en microtubos, tal y como se ha descrito (cf . J.M. Olefsky, Biochem. J. 1978, vol. 172, pp . 137-145). Tras la centrifugación, se recogieron las células adiposas (la parte superior de los tubos) en viales de centelleo y se llevó a cabo el contaje de la radiactividad. La 2-desoxiglucosa (2-DG) extracelular presente en la fracción celular se determinó en adipocitos cuya actividad de transporte había sido previamente anulada mediante la adición de citocalasina B, y este valor no excedió del 1% de la captación de 2-DG máxima en presencia de insulina.
Ejemplo 1: Efecto potenciador del ortovanadato y de la tiramina sobre la captación de 2-desoxiglucosa
Se determinó si la oxidación de aminas podía imitar la acción de la insulina sobre el transporte de glucosa a través de la generación de peróxido de hidrógeno. Se comprobó que el transporte de glucosa no era activado tras la preincubación de adipocitos durante 45 min en presencia de concentraciones crecientes de tiramina, serotonina o fenilefrina, mientras que, en las mismas condiciones (5 min de captación de 2-DG) , la insulina estimulaba doce veces el transporte de glucosa (Figura 1) . Sin embargo, la adición exógena de H202 aumentó el transporte de hexosas de manera dependiente de concentración (círculos negros en Figura 1) . Así, la incubación durante 45 min con H202 1 mM aumentó el transporte un factor de 5.0 ± 0.8 veces, un efecto equivalente al 46 % del efecto máximo de la insulina (n = 23) .
La Figura 2 muestra que el ortovanadato potencia el efecto de la tiramina así como del peróxido de hidrógeno. El ortovanadato a concentraciones de 0,1 mM no afectó el transporte de glucosa en estado basal o en presencia de insulina, mientras que, cuando se combinó con 1 mM peróxido de hidrógeno, provocó una activación sustancial, equivalente a tres cuartas partes del efecto máximo de la insulina.
La estimulación del transporte de glucosa inducida por la combinación de tiramina 1 mM más vanadato 0,1 mM apareció en un elevado número de observaciones (n = 40) , y el grado de estimulación alcanzó un 54 ± 5 % comparado con el efecto de la insulina (la combinación de ortovanadato e insulina dio lugar a la estimulación del transporte de glucosa similar a la inducida por insulina: 102 ± 3 %, n = 40) . Además, no se observó sinergia entre la tiramina y bajas concentraciones de insulina (10 pM) o peróxido de hidrógeno (0.01 mM) (no mostrado).
Concentraciones de semicarbazida del orden de 0,1 mM inhibieron un 59 ± 7 % la actividad de transporte de glucosa promovida por la combinación de tiramina 1 mM más ortovanadato. El transporte de glucosa estimulado por peróxido de hidrógeno 1 mM más ortovanadato 0,1 mM no se afectó en presencia de semicarbazida 1 mM. Ejemplo 2: Translocación de GLUT4 inducida por tiramina más ortovanadato.
Para verificar si la estimulación del transporte de glucosa en adipocitos de rata se explicaba por la translocación de transportadores de glucosa sensibles a la insulina desde un locus intracelular a la membrana plasmática, en paralelo a lo descrito para la insulina, se determinó la abundancia de la proteína GLUT4 en fracciones de membrana plasmática (PM) y microsomas de baja densidad (LDM) . Análisis de "Western" mostró que, en condiciones en las cuales la insulina aumentó la abundancia de proteína GLUT4 en la fracción PM un 252 ± 43 % (n = 3) , la combinación de tiramina más ortovanadato aumentó un 163 + 9 % (aproximadamente la mitad del efecto de la insulina) , mientras que el ortovanadato a concentraciones de 0,1 mM por sí mismo no presentó ningún efecto (103 + 8 %) . El incremento en la abundancia de GLUT4 tuvo lugar sin cambios significativos en el contenido de β-integrina, una proteína constitutiva de la membrana plasmática. Los cambios en el contenido de GLUT4 en las fracciones LDM fueron inversos a los observados en el caso de PM (el contenido de GLUT4 en LDM disminuyó un 29% y un 12%, tras la incubación con insulina o la combinación de tiramina más ortovanadato, respectivamente) .
Ejemplo 3: Estimulación sinérgica del transporte de glucosa por bencilamina y ortovanadato en adipocitos aislados de rata
El efecto de la bencilamina, un sustrato preferente de la amino oxidasa sensible a semicarbazida (SSAO) , sobre la captación de 2-desoxiglucosa en adipocitos aislados de rata, se muestra en la Figura 3. Los resultados indican que, en estas condiciones, no apareció efecto estimulador de bencilamina (100 μM) . Sin embargo, la combinación de bencilamina (100 μM) y concentraciones muy bajas de ortovanadato (100 μM) , las cuales por sí mismas no estimulaban la captación de 2-desoxiglucosa, provocó aproximadamente la estimulación de 6 veces en el transporte de glucosa. Además, la captación de 2-desoxiglucosa estimulada por bencilamina-ortovanadato fue dependiente de la actividad SSAO; así, la incubación en presencia de semicarbazida (1 mM) , el inhibidor específico de la actividad SSAO bloqueó la estimulación de la captación de 2-desoxiglucosa por bencilamina y ortovanadato.
Ejemplo 4: Reclutamiento de transportadores de glucosa GLUT4 a la membrana plasmática en adipocitos , inducido por bencilamina y ortovanadato.
Este estudio fue realizado con el objeto de determinar si la estimulación del transporte de glucosa inducido por la combinación de bencilamina y ortovanadato era consecuencia de alteraciones en la abundancia de los transportadores de glucosa GLUT4 presente en la membrana plasmática de células adiposas. Así, adipocitos aislados de rata fueron incubados en ausencia o en presencia de insulina, bencilamina (100 μM) , ortovanadato (100 μM) o la combinación de bencilamina y ortovanadato, y 45 min más tarde, las células fueron homogenizadas y sometidas a fraccionamiento subcelular de membranas . Se observó que el tratamiento con insulina provoca un incremento de 3.3 veces en la abundancia de GLUT4 en preparaciones de membrana plasmática y que, en esas condiciones, la incubación de las células con bencilamina u ortovanadato por separado, no alteró la abundancia de GLUT4 en membranas plasmáticas. Sin embargo, la incubación de células con bencilamina y ortovanadato causó un incremento de 2.3 veces en la presencia de GLUT4 en fracciones de membrana plasmática. Los efectos de la insulina o de la combinación de bencilamina y ortovanadato sobre la abundancia de GLUT4 en membrana plasmática fueron específicos y el marcador de membrana plasmática βl-integrina permaneció constante tras la incubación con los distintos agentes. El reclutamiento de GLUT4 a la membrana plasmática inducida por insulina o la combinación de bencilamina y ortovanadato fue concomitante con una reducción en la abundancia de GLUT4 en membranas intracelulares . Esto es consistente con la idea de que la combinación de bencilamina y ortovanadato translocan GLUT4 a la membrana plasmática en adipocitos aislados de rata.
Ejemplo 5: Actividad de otros sustratos de amino oxidasa sensible a semicarbazida
La Figura 4 muestra los efectos estimuladores de diferentes sustratos de amino oxidasa sensible a semicarbazida (SSAO) sobre el transporte de glucosa en adipocitos aislados de rata. Se observa que quince aminas primarias distintas que son sustratos de amino oxidasa sensible a semicarbazida, muestran una estimulación sinérgica del transporte de glucosa en presencia de 0,1 mM ortovanadato. Ello indica que el efecto estimulador del transporte de glucosa es general para este tipo de sustratos.
Ejemplo 6: La administración crónica de bencilamina v vanadato reduce la hiperglicemia en ratas diabéticas .
A partir del descubrimiento de los potentes efectos insulino-miméticos de la incubación in vitro con bencilamina y vanadato, se ensayó la administración crónica de estos compuestos en ratas diabéticas . Para ello, a ratas con diabetes inducida mediante estreptozotocina se les implantó subcutáneamente una minibomba osmótica que liberaba bencilamina (84 μmol/kg/día) , o bien se les simuló la operación. Estudios preliminares indicaron que la bencilamina era estable durante dos semanas en las minibombas osmóticas implantadas, en base a su capacidad para continuar estimulando el transporte de glucosa en adipocitos aislados después de ese periodo de tiempo. A un grupo de animales se les sometió también a una inyección i.p. diaria de vanadato (50 μmol/kg de peso corporal) a lo largo de dos semanas . Mientras que el tratamiento con vanadato causó una reducción moderada de la glicemia, la combinación de bencilamina y vanadato normalizó la glicemia tras una semana de tratamiento (ver Figura 5) . Los valores de la combinación vanadato-bencilamina (marcados con *) fueron significativamente distintos de los de la operación simulada y de los de vanadato solo, a partir del día 6, para una P < 0.05. Además, la administración de bencilamina más vanadato durante dos semanas no alteró la actividad SSAO en los extractos de células adiposas .
En otros estudios, a las ratas se les inyectó intraperitonealmente 25 μmol/kg de vanadato durante la primera semana, y 50 μmol/kg durante la segunda semana. Estas ratas, así como las ratas diabéticas tratadas con 84 μmol/kg de bencilamina sola, se mantuvieron hiperglicémicas (ver Figura 6) . Sin embargo, la combinación de bencilamina y vanadato redujo la hiperglicemina en las ratas diabéticas durante la segunda semana del tratamiento (ver Figura 7) . Los valores de la combinación vanadato-bencilamina (marcados con *) fueron significativamente distintos, comparados con los de vanadato, a partir del día 5, a una P < 0.05.
El tratamiento crónico con bencilamina y vanadato causó un descenso sustancial en el consumo de alimento y agua, el cual volvió a niveles normales, y un aumento en el peso del tejido adiposo del epidídimo. Todas estas variaciones se dieron en ausencia de cambios en el peso corporal . Los efectos sobre la adiposidad de la ingesta de alimento y agua no se detectaron cuando la bencilamina o el vanadato se administraron solos. Además, la normalización de la glicemia causada por el tratamiento crónico con bencilamina y vanadato se da en ausencia de cambios en las concentraciones de insulina en plasma.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Combinación antidiabética para administración simultánea, separada o secuencial, caracterizada porque incluye un compuesto de vanadio (IV) / (V) farmacéuticamente aceptable y una amina farmacéuticamente aceptable, seleccionada del grupo formado por sustratos de la amino oxidasa sensible a semicarbazida, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicha amina, mezclados con excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
2. Combinación según la reivindicación 1, donde el compuesto de vanadio se selecciona del grupo formado por vanadatos, complejos de peroxovanadio, sales de vanadilo y complejos de vanadilo.
3. Combinación según la reivindicación 2 , donde el compuesto de vanadio se selecciona del grupo de vanadatos .
4. Combinación según la reivindicación 3 , donde el compuesto de vanadio es ortovanadato sódico.
5. Combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde la amina se selecciona del grupo formado por tiramina, bencilamina, desoxiepinefriña, epinefrina, norepinefriña, dopamina, histamina, β-feniletilamina, N-acetilputrescina, triptamina, n-octilamina, n-pentilamina, quinuramina, 3-metoxitiramina, y n-decilamina.
6. Combinación según la reivindicación 5, donde la amina es tiramina.
7. Combinación según la reivindicación 5, donde la amina es bencilamina.
8. Uso de un compuesto de vanadio (IV) / (V) farmacéuticamente aceptable y una amina farmacéuticamente aceptable, seleccionada del grupo formado por sustratos de la amino oxidasa sensible a semicarbazida, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicha amina, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la Diabetes mellitus, mediante administración simultánea, separada o secuencial.
9. Uso según la reivindicación 8, donde el compuesto de vanadio se selecciona del grupo formado por vanadatos, complejos de peroxovanadio, sales de vanadilo y complejos de vanadilo.
10. Uso según la reivindicación 9, donde el compuesto de vanadio se selecciona del grupo de vanadatos .
11. Uso según la reivindicación 10, donde el compuesto de vanadio es ortovanadato sódico.
12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 8-11, donde la amina se selecciona del grupo formado por tiramina, bencilamina, desoxiepinefriña, epinefrina, norepinefriña, dopamina, histamina, β-feniletilamina, N-acetilputrescina, tryptamina, n-octilamina, n-pentilamina, quinuramina, 3-metoxitiramina, y n-decilamina.
13. Uso según la reivindicación 12, donde la amina es tiramina.
14. Uso según la reivindicación 12 , donde la amina es bencilamina.
15. Producto caracterizado por contener un compuesto de vanadio (IV) / (V) farmacéuticamente aceptable y una amina farmacéuticamente aceptable, seleccionada del grupo de sustratos de la amino oxidasa sensible a semicarbazida, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicha amina, como preparación combinada para su administración simultánea, separada o secuencial, para el tratamiento y/o la prevención de la Diabetes mellitus.
16. Producto según la reivindicación 15, donde el compuesto de vanadio se selecciona del grupo formado por vanadatos, complejos de peroxovanadio, sales de vanadilo y complejos de vanadilo.
17. Producto según la reivindicación 16, donde el compuesto de vanadio se selecciona del grupo de vanadatos .
18. Producto según la reivindicación 17, donde el compuesto de vanadio es ortovanadato sódico.
19. Producto según cualquiera de las reivindicaciones 15- 18, donde la amina se selecciona del grupo formado por tiramina, bencilamina, deoxiepinefrina, epinefrina, norepinefriña, dopamina, histamina, β-feniletilamina, N-acetilputrescina, triptamina, n-octilamina, n-pentilamina, quinuramina, 3-metoxitiramina, y n-decilamina.
20. Producto según la reivindicación 19, donde la amina es tiramina.
21. Producto según la reivindicación 19, donde la amina es bencilamina.
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