WO2002036577A1 - Derives quinazoline et medicaments - Google Patents

Description

明細書

キナゾリ ン誘導体及び医薬 技術分野

本発明は、 医薬と して有用な新規キナゾリ ン誘導体又はその塩、 及びそれを有効成分と して含有する医薬組成物に関する。 背景技術

鎮痛薬と して、 麻薬性鎮痛薬 （モルヒ ネ等）、 非麻薬性鎮痛薬 （ァ ス ピ リ ン、 イ ン ドメ タシン等）、 麻薬拮抗性鎮痛薬 （ペンタゾシン 等） が用いられている。 麻薬性鎮痛薬は、 主に中枢における疼痛性 興奮伝達を抑制することによ り鎮痛作用を現す。 非麻薬性鎮痛薬は 主に末梢における発痛物質の産生を抑制する こ とによ り鎮痛作用 を現す。 また、 麻薬拮抗性鎮痛薬は、 麻薬性鎮痛薬に類似した機序 によ り鎮痛作用を現す。

しかし、 モルヒ ネ によっても抑えられない慢性疼痛やヘルぺス帯 状疱疹にともなうァロディニァ、 痛覚過敏等に有用な鎮痛薬は無く 優れた鎮痛薬の創出が望まれていた。

ノシセプチンは、 生体内の痛覚を始めと した様々な神経活動に関 連する神経ペプチドである。 特開平 10- 212290号には、 ノシセプチ ンァ ゴニス ト及び 又はア ンタゴニス トは、 精神障害、 神経障害及 び生理学的障害の治療、 特に、 不安及びス ト レス障害、 抑鬱、 外傷 性障害、 アルツハイ マー病又は他の痴呆症による記憶喪失、 癲癇及 び痙攣の症候、 急性及び/又は慢性疼痛症状、 薬物耽溺からの禁断 症状、 水分バラ ンス の制御、 Na⁺ 排泄、 動脈血圧障害及び肥満症の よ う な食餌障害の改善において有用であろ う こ とが記載されてい る。

ノシセプチン受容体に作用する非ペプチド性化合物と して、 ロフ ェ ンタ エノレ （lofentanil) 、 ナ ロ キ ソ ンべン ゾイ ノレ ヒ ドラ ゾ ン (naloxone benzoylhydrazone) 2—ォキソ ミ タ ゾ一ゾレ^!導体 、国 際公開公報 W098/54168 号） 等が知られている。 しかし、 これらの 化合物は、 未だ基礎研究の段階にあり、 市販に至っていない。

本発明に係る化合物（I )に関連する、 種々のキナゾリ ン誘導体が 知られている （国際公開公報 W093/07 124 号、 特許公報第 2923742 号、 国際公開公報 W098/50370号、 国際公開公報 W099/09986号、 特 開昭 47-2927 号）。 これらの中で、 特許公報第 2923742号には、 4_ フエ -ルメチルア ミ ノ _2_ [ 2- (3-ピリ ジル）ビエル] キナゾリ ンが cyc l i c GMP-ホス ホジエステ ラ ーゼ阻害作用や ト ロ ンボキサ ン A₂ (TXA₂)合成酵素阻害作用を有し、 炎症、 高血圧、 血栓、 動脈硬化、 脳卒中、 喘息、 心筋梗塞、 狭心症、 脳梗塞等の予防及び/又は治療 剤に有用である こ と が記載されている。 また、 国際公開公報 W099/09986 号には、 4- (2-ジメチルア ミ ノエチルアミ ノ）- 6， 7-ジメ トキシ _2- (E) -スチリルキナゾリ ンゃ 6， 7-ジメ トキシ- 4 - [N -メチル - N - (3-ジメチ /レア ミ ノ）プロ ピルアミ ノ ] - 2- (E) -スチリルキナゾ リ ンがイ ンシユ リ ン分泌促進剤や糖尿病治療剤と して有用である ことが記載されている。 特開昭 47 - 2927 号には、 4_ (4-ジェチルァ ミ ノ -トメチル）ブチルァ ミ ノ - 2- (E) _ (4-ク ロ ロスチリル）キナゾリ ン等が抗炎症剤等と して有用であるこ とが記載されている。 発明の開示

本発明の目的は、 優れた鎮痛剤を提供することにある。 特にノ シ セプチン受容体に作用して、 慢性疼痛やへルぺス帯状疱疹にと もな ぅァロディニァなどにも有効な幅広い鎮痛作用を有する新規鎮痛 薬を提供することにある。

本発明者らは、 上記目的を達成するために、 種々の化合物を合成 し、 検討する過程において、 次の一般式（I )で表される化合物がノ シセプチン受容体のァゴニス ト又はアンタゴエス トであって、 優れ た鎮痛作用を有することを見出し、 本発明を完成するに到った。 本発明は、 次の一般式（I ) _RJ 、CH=CH - R³

(I)

で表される化合物又はその塩を有効成分とするノ シセプチン受容 体作動薬又はノシセプチン受容体拮抗薬並びに鎮痛薬に関する。 式中、 R ¹は、 水素原子又はアルキルを表し ；

A ¹及び A ²は、 同一又は異なって、 （1)単結合又は（2)置換されて いてもよく、 また任意の位置に 1〜 3個の不飽和結合を含んでいて もよい二価の脂肪族炭化水素基 （かかる脂肪族炭化水素基は、 間に — N H—、 O又は Sからなる群から選択される、 二価の基又はへテ 口原子を 1個含有していてもよい） を表し ；

Qは、 （1)単結合、 （2)置換されていてもよい 3〜 8員のシク ロア ルキレン基、 （3)置換されていてもよいフエ - レン基、 又は（4)置換 されていてもよい 4〜 8員の、 二価の複素環基を表し ；

R ^{2 A}、 R ^{2 B}は、 同一又は異なって、 水素原子又はアルキルを表す か ；

又は— N ( R ¹ ) — A ¹— Q _A ²— N (R ^{2 A}) —で 5から 7員の 環を表し；

R ³は、 置換されていてもよいフエ-ル基又は複素環基を表し ； R ⁴、 R ⁵は、 同一又は異なって （ 1 ) 水素原子、 アルキル、 アル コキシ、 ァラノレキ /レオキシ、 ハロ ゲン、 エ ト ロ、 ヒ ドロキシ、 了ノレ コキシカルボ -ル、 一 N R ⁶ R ⁷、 一 N R ⁶ C O R ⁷、 - N R ⁶ S O ₂ R ⁷、 一 C O N R ⁶ R ⁷、 （ここに R ⁶、 R ⁷は、 同一又は異なって、 水素原子又はアルキルを表す） を表すか、 又は （ 2 ) 隣接する R ⁴ と R ⁵が一緒になつて一 O ( C H ₂) _n O - (式中、 nは 1又は 2の 整数） 又は CH = CH— CH = CH—を表す。

好ましく は、 式（I)において、 R ¹は、 水素原子又はアルキルを表 し ； A ¹及び A ²は、 同一又は異なって、 （1 )単結合又は（2)アルキル、 カノレバモイノレ、 モノ アノレキノレカノレノ モイノレ、 ジアルキルカルノ モイ ル、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ又は ト リ フルォロメチルで置換されて いてもよい二価の脂肪族炭化水素基 （かかる二価の脂肪族炭化水素 基は、 間に一 N H―、 O又は Sからなる群から選択される、 二価の 基又はへテロ原子を 1個含有していてもよく 、 また任意の位置に 1 〜 3個の不飽和結合を含んでいてもよい） を表し ；

Qは、 （1 )単結合、 （2) アルキル、 アルコキシカルボ-ル、 カル ノ モイ ノレ、 モ ノ アノレキノレカノレノ モイノレ、 ジァノレキノレカノレバモイ ノレ又 はアルコキシで置換されていても よい 3 〜 8員のシク ロ アルキレ ン基、 (3) アルキル、 ァノレコキシ、 アルコキシカルボエル、 力ルバ モイノレ、 モノ アノレキゾレカノレバ'モイノレ、 ジァノレキノレカノレノ モイノレ、 ス ノレフ ァモイ /レ、 モノ ァノレキノレスノレフ ァ モイノレ、 ジァノレキノレスゾレフ 了 モイル、 ァミ ノ、 モノアルキルァ ミ ノ、 ジアルキルァミ ノ、 ニ ト ロ . ハロゲン、 シァノ又は ト リ フルォロメチルで置換されていてもよい フエ二レン基、 又は（4) ァノレキル、 アルコキシ、 アルコキシカルボ 二ノレ、 力ノレ/ モイ ノレ、 モノ アノレキノレカスレノ モイノレ、 ジァノレキノレカノレ ノ モイル、 ァ ミ ノ、 モノアルキルアミ ノ又はジアルキルァ ミ ノで置 換されていてもよい 4 〜 8員の、 二価の複素環基を表し ；

R ^{2 A}、 R ^{2 B}は、 同一又は異なって、 水素原子又はアルキルを表す か ；

又は一 N ( R ¹ ) 一 A ¹— Q— A ²— N ( R ^{2 A} ) —で 5から 7員の 環を表し；

R ³は、 ァノレキノレ、 ァノレコキシ、 ァノレコキシカノレボニゾレ、 カノレバ モイノレ、 モノ ア /レキノレカノレバモイ ノレ、 ジァノレキノレカノレノ モイノレ、 ス ノレフ ァ モイノレ、 モノ ア /レキノレス /レフ ァ モイノレ、 ジァノレキノレスノレフ ァ モイノレ、 ァノレキノレスノレフォニノレア ミ ノ 、 （N—ァノレキノレ）ァノレキノレスノレ フォニルァミ ノ、 ァ ミ ノ、 モノアルキルァミ ノ、 ジアルキルァ ミ ノ、 ニ ト ロ、 ノヽロゲン、 シァノ、 ヒ ドロキシ又は ト リ フルォロ メチルで 置換されていてもよいフ ニル基又は複素環基を表し ； R ⁴ 、 R ⁵は、 同一又は異なって （ 1 ) 水素原子、 アルキル、 アル コキシ、 ァ ラノレキノレオキシ、 ノヽロ ゲン、 ニ ト ロ 、 ヒ ドロキシ、 ァノレ コキシカルボニル、 一 N R ⁶ R ⁷、 - N R ⁶ C O R ⁷ - N R ⁶ S O ₂ R ⁷、 一 C O N R ⁶ R ⁷、 （ここに R ⁶ 、 R ⁷は、 水素原子又はアルキ ノレを表す) を表すか、 又は （ 2 ) 隣接する R ⁴と R ⁵が一緒になつて 一 O ( C H ₂ ) _n O— （式中、 nは 1又は 2の整数を表す） 又は— C H =CH— CH =CH—を表す。

さ らに、 本発明は、 次の一般式（la)

で表される化合物又はその塩に関する。

式中、 R ¹は、 水素原子又はアルキルを表し ；

A ¹及び A ²は、 同一又は異なって、 （1)単結合又は（2)置換されて いてもよく、 また任意の位置に 1 〜 3個の不飽和結合を含んでいて もよい二価の脂肪族炭化水素基 （かかる脂肪族炭化水素基は、 間に 一 NH—、 O又は Sからなる群から選択される、 二価の基又はへテ 口原子を 1個含有していてもよい） を表し ；

Qは、 （1)単結合、 （2)置換されていてもよい 3〜 8員のシク ロア ルキレン基、 （3)置換されていても よいフエ二 レン基、 又は（4)置換 されていてもよい 4〜 8員の、 二価の複素環基を表し ；

R ^{2 B}は、 水素原子又はアルキルを表し ；

R ³は、 置換されていてもよいフエニル基又は複素環基を表し ； R ⁴ 、 R ⁵は、 同一又は異なって （ 1 ) 水素原子、 アルキル、 アル コキシ、 ァラノレキノレオキシ、 ノヽロ ゲン、 エ ト ロ、 ヒ ドロキシ、 ァノレ コキシ力ルポニル、 — N R ⁶ R ⁷、 一 N R ⁶ C O R ⁷、 - N R ⁶ S O ₂ R ⁷、 一 C O N R ⁶ R ⁷、 （ここに R ⁶ 、 R ⁷は、 同一又は異なって、 水素原子又はアルキルを表す） を表すか、 又は （ 2 ) 隣接する R ⁴ と R ⁵がー緒になって一◦ ( C H ₂ ) _n〇一 （式中、 nは 1又は 2の 整数） 又は— C H = C H _ C H = C H—を表す。

好ましく は、 式（l a)において、 R ¹は、 水素原子又はアルキルを 表し ；

A ¹及び A ²は、 同一又は異なって、 （ 1 )単結合又は（2)アルキル、 カルノ モイル、 モノ アルキルカノレバモイル、 ジアルキルカノレバモイ ル、 ヒ ドロ キシ、 アルコキシ又は ト リ フルォロ メ チルで置換されて いてもよい二価の脂肪族炭化水素基 （かかる二価の脂肪族炭化水素 基は、 間に一 N H—、 O又は Sからなる群から選択される、 二価の 基又はへテロ原子を 1個含有していてもよく 、 また任意の位置に 1 〜 3個の不飽和結合を含んでいてもよい） を表し ；

Qは、 （1 )単結合、 （2) ァノレキノレ、 ァノレコ キシカノレボ二/レ、 力ノレ ノくモイノレ、 モ ノ アノレキノレカノレパ'モイノレ、 ジァノレキノレカノレバモイ ノレ又 はアルコ キシで置換されていても ょレ、 3 〜 8 員のシク ロ アルキ レ ン基、 （3) ァノレキノレ、 ァノレコキシ、 ァノレコキシカノレポニル、 カノレノ モイノレ、 モノ アノレキノレ力 /レバモイ ノレ、 ジァノレキノレカノレノ モイノレ、 ス ノレフ ァモィノレ、 モノ ァノレキズレスゾレフ ァ モイノレ、 ジァノレキノレスゾレフ 了 モイル、 ァ ミ ノ 、 モノ アルキルァ ミ ノ 、 ジァルキノレア ミ ノ 、 ニ ト ロ， ハロゲン、 シァノ又は ト リ フルォロ メ チルで置換されていても よい フエ二レン基、 又は（4) ァノレキノレ、 ァノレコキシ、 ァノレコキシカノレポ ニル、 カノレノ モイノレ、 モノ ァノレキノレカゾレノくモイ /レ、 ジァノレキノレカノレ ノ モイル、 ァ ミ ノ 、 モノ アルキルア ミ ノ 又はジアルキルァ ミ ノ で置 換されていてもよい 4〜 8員の、 二価の複素環基を表し ；

R ^{2 B}は、 水素原子を表し ；

R ³は、 ァノレキル、 アルコキシ、 ァノレコ キシカルボニル、 カノレバ モイノレ、 モノ アノレキノレカノレノくモイノレ、 ジァノレキ /レカノレノ モイノレ、 ス ノレフ ァモイノレ、 モノ ァノレキノレスノレフ ァモイノレ、 ジァノレキノレスゾレフ 了 モイノレ、 ァノレキノレスノレフォニノレア ミ ノ 、 (N—ァノレキル）アルキルスル フォニルァ ミ ノ 、 ァ ミ ノ 、 モノ アルキルァ ミ ノ 、 ジアルキルァ ミ ノ 、 ニ ト ロ、 ノヽロ ゲン、 シァノ 、 ヒ ドロ キシ又は ト リ フルォロ メ チルで 置換されていてもよいフエニル基又は複素環基を表し ；

R ⁴、 R ⁵は、 同一又は異なって （ 1 ) 水素原子、 アルキル、 アル コキシ、 ァラノレキノレオキシ、 ノヽロ ゲン、 ニ ト ロ、 ヒ ドロキシ、 ァノレ コキシカルボニル、 一 N R ⁶ R ⁷、 一 N R ⁶ C O R ⁷、 - N R ⁶ S O ₂ R ⁷、 一 C O N R ⁶ R ⁷、 （ここに R ⁶、 R ⁷は、 水素原子又はアルキ ルを表す） を表すか、 又は （ 2 ) 隣接する R ⁴と R ⁵が一緒になつて - O ( C H ₂ ) _n O - (式中、 nは 1又は 2の整数を表す） 又は— C H = CH— CH =CH—を表す。

好ま しい本発明に係る化合物（I)又は本発明化合物（la)と しては、 シス 一 4 —ア ミ ノ ー シス 一 2 —メ チルー N— { 6 — メ チル一 2 —

[ 2— ( 2— ピ リ ジル） ェテュル] キナゾ リ ン一 4 —ィル } シク ロ へキシルァミ ン 三塩酸塩 （実施例 1 の化合物）、 シス一 4 一 [ 2 一 （ 4—ク ロ ロ スチ リ ノレ） 一 6 —メ チルキナゾ リ ン一 4—ィル] ァ ミ ノ シク 口へキシルァミ ン 二塩酸塩（実施例 2 2 )、 シス _ 2 _ [ 2 一 （ 4 —ク ロ ロ スチ リ ノレ） _ 6 —メ ト キシキナゾ リ ン一 4 —ィノレ ] アミ ノ シク ロへキシルァミ ン 二塩酸塩 （実施例 2 5 )、 シス 一 4 一 { 6 —メ チル一 2 — [ 2 - ( 2 — ピ リ ジル） ェテエル] キナゾリ ンー 4ーィル } ア ミ ノ シク ロへキシルァ ミ ン 三塩酸塩 （実施例 4 0 )、 シス 一 4 — { 6 —メ ト キシ一 2 — [ 2 - ( 2 — ピ リ ジノレ） ェ テュル] キナゾ リ ン _ 4 ーィル } 了ミ ノ シク 口へキシルァ ミ ン 三 塩酸塩 （実施例 4 4 )、 シス一 4—アミ ノ ーシス一 2 —メ チル _ N 一 [ 2— （ 4 一ク ロ ロスチ リ ル） 一 6 —メ ト キシキナゾリ ン _ 4一 ィル] シク ロへキシルァ ミ ン (実施例 4 8 ) 、 シス一 4 _ア ミ ノ ー シス一 2—メチルー N— { 6 —メ トキシ一 2 — [ 2 — （ 3 — ピ リ ジ ル） ェテュル] キナゾリ ンー 4ーィル } シク ロへキシルァ ミ ン 三 塩酸塩 （実施例 5 0 )、 シス _ 4—アミ ノーシス一 2 —メチルー N ― { 6 —メ ト キシー 2— [ 2 - ( 2 — ピ リ ジル) ェテニル] キナゾ リ ン— 4 ーィル } シクロへキシルァミ ン 三塩酸塩 （実施例 5 1 )、 シス 一 4 一ア ミ ノ ー シス 一 2 _メ チル一 N— { 6 — メ チノレー 2 —

[ 2— （ 6 —メ チル一 2 — ピ リ ジル） ェテュル] キナゾリ ン一 4— イノレ} シク ロへキシルァ ミ ン 三塩酸塩 （実施例 5 2 ) 、 （ 1 R , 2 S , 4 S ) 一 4—ア ミ ノ ー 2 —メ チノレー N— { 6 —メ チル一 2 — [ 2 一 （ 2— ピ リ ジル） エテュノレ] キナゾ リ ン一 4 —ィル } シク ロへキ シルァ ミ ン 三塩酸塩 （実施例 5 7 ) 及び （ 1 S， 2 R , 4 R ) 一 4 —ァ ミ ノ 一 2—メ チルー N— { 6 —メ チル一 2 — [ 2— （ 2 — ピ リ ジル） ェテュル] キナゾ リ ンー 4 ーィル } シク ロへキシルァ ミ ン 三塩酸塩 （実施例 5 8 ) を挙げることができる。

本発明の特徴は、 一つには式（I)で表される化合物 （以下、 本発 明に係る化合物と称する） に従来知られていなかったノシセプチン 受容体作動又は拮抗作用を見出した点にある。

さ らに、 式（la)で表される新規化合物 （以下、 本発明化合物と称 する） の構造上の特徴は、 キナゾリ ン骨格の 4位の置換基である一 N ( R ¹ ) 一八 ¹ —。一 A ²—の末端に、 無置換アミ ノ基又はモノァ ルキル置換アミノ基を有する点にある。 式（la)で表される化合物は 文献未記載の新規化合物である。 この化合物は、 式（I)に含まれる。 式 (I)又は式（la)で表される本発明化合物は、 ノシセプチン受容 体に作用し、 優れた鎮痛作用を有する。

以下に本発明を詳述する。

本発明における 「アルキル」 と しては、 直鎖又は分枝状の炭素数 1 〜 6 のもの、 例えば、 メ チル、 ェチル、 n-プロ ピル、 イ ソプロ ピ ノレ、 n -ブチノレ、 ィ ソブチノレ、 sec—プチノレ、 tert-プチル、 n—ペンチ ノレ、 5 _イ ソペンチノレ、 n-へキシノレ、 ィ ソへキシノレ等を挙げること ができる。 と りわけ、 炭素数 1 〜 4のものが好ましい。

「アルコキシ」 と しては、 直鎖又は分枝状の炭素数 1〜 6 もの、 例えば、 メ ト キシ、 エ ト キシ、 n-プロ ポキシ、 イ ソプロポキシ、 n- ブトキシ、 イ ソブ トキシ、 sec-ブ トキシ、 tert—ブ トキシ、 n -ペン チノレオキシ、 イ ソペンチ/レオキシ、 n-へキシノレオキシ、 イ ソへキシ ルォキシ等を挙げることができる。 と りわけ、 炭素数 1〜 4のもの が好ましい。

「ァラルキルォキシ」 と しては、 炭素数 7〜 1 0 もの、 例えば、 ベンジルォキシ、 フエネチルォキシ等を挙げることができる。 と り わけ、 ベンジルォキシが好ま しい。

「二価の脂肪族炭化水素基」 と しては、 直鎖又は分枝状の炭素数

1〜 6 のァノレキ レン （例えば、 メ チレン、 エチレン、 ト リ メ チ レン テ ト ラ メ チレン、 ペンタ メ チレン、 へキサメ チレン、 2 -ェチノレ ト リ メチレン、 1 -メチルテ トラメチレン）、 直鎖又は分枝状の炭素数 2 〜 6 のァルケ二 レン （例えば、 ビニ レン、 プロぺ- レン） 又は直鎖 又は分枝状の炭素数 2〜 6のアルキエレン （例えば、 ェチニレ ン） を挙げることができる。 かかる脂肪族炭化水素基は、 間に N H、 酸 素原子又は硫黄原子からなる群から選択される、 二価の基又はへテ 口原子を 1個含有していてもよい。

「シク ロアルキレン」 と しては、 炭素数 3〜 8のもので不飽和結 合を含んでいてもよく、 例えば、 シク ロプロ ピレン、 シク ロブチレ ン、 シク 口ペンチレン、 シク ロへキシレン、 シク ロへプチレン、 シ ク ロオタチレン、 シク ロへキセニ レン、 シク 口へプテニ レン、 シク 口ォクテ二レン等を挙げることができる。 かかるシク 口アルキレン は、 1 〜 2個の置換基を有していてもよく、 かかる置換基と しては. ァノレキノレ、 アルコキシ力ル'ボニノレ、 力 /レバモイノレ、 モノ ア/レキノレ力 ノレバモイル、 ジアルキルカノレバモイノレ又はァノレコ キシを挙げる こ と ができ る。

「ハロ ゲン」 と しては、 フッ素、 塩素、 臭素、 沃素原子を挙げる こ とができ る。

「複素環基」 「二価の複素環基」 における複素環と しては、 窒素 原子、 酸素原子、 硫黄原子からなる群から選択されるへテロ原子 1 〜 2個を含み、 1 〜 4個の不飽和結合を有していてもよい、 ：〜 8 員の単環又は縮合環を挙げることができる。 R ³と しては、 例えば、 2 -ピリ ジル、 3-ピリ ジル、 4-ピリ ジル、 2-ピ リ ミ ジェル、 4-ピ リ ミ ジニル、 5-ピ リ ミ ジニル、 3-ピリ ダジニル、 4_ピリ ダジノ リ ル、 2_ ピラジニル、 3-ピラジニル、 3-イ ン ド リ ルを挙げることができる。 かかる複素環は、 1 〜 2個の置換基を有していてもよく、 置換基と しては、 ァノレキノレ、 ァノレコ キシ、 ァノレコキシカノレボニノレ、 カノレバモ ィル、 モ ノ アノレキノレカノレバモイノレ、 ジァノレキル力ルバモイ ノレ、 スル フ ァモイ ノレ、 モノ アノレキノレスノレフ ァモイノレ、 ジァノレキノレスノレフ ァ モ ィノレ、 ァノレキノレスゾレフォニノレア ミ ノ 、 (N-アルキル）アルキルスノレフ ォニルァ ミ ノ 、 ァ ミ ノ、 モノ アルキルァ ミ ノ 、 ジアルキルァ ミ ノ、 ニ ト ロ、 ハロ ゲン、 シァノ 、 ヒ ドロ キシ又は ト リ フノレオロ メ チノレを 挙げるこ とができる。 複素環基 Qにおける複素環と しては、 ピリジ ン、 ピリ ミ ジン、 ピぺラジン、 ホモピぺラジン、 フラン、 チォフエ ン等を挙げる こ とができる。 複素環基 Qは、 1 〜 2個の置換基を有 していても よ く 、 かかる置換基と しては、 アルキル、 アルコキシ、 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 モノ アルキルカノレバモイル ジアルキルカノレバモイノレ、 ァ ミ ノ 、 モノ アルキルア ミ ノ又はジアル キルアミ ノ等を挙げるこ とができる。

「フエ二レン基」 は、 1 〜 2個の置換基を有していても よ く 、 か かる置換基と しては、 アルキル、 アルコキシ、 アルコキシカルボ- ノレ、 カノレバモイ ノレ、 モノ アノレキノレカノレノ モイ ノレ、 ジァノレキノレカノレ/く モイノレ、 スノレフ ァモイノレ、 モノ アノレキノレスノレフ ァモイノレ、 ジァノレキ ノレスノレフ ァモイル、 ァ ミ ノ 、 モノ アノレキノレア ミ ノ 、 ジァノレキノレア ミ ノ、 ヒ ドロ キシ、 ニ ト ロ、 ハロゲン、 シァノ 又は ト リ フルォロ メ チ ルを挙げるこ とができる。

「フエニル基」 は、 1 〜 2個の置換基を有 していても よ く 、 かか る置換基と しては、 アルキル、 アルコ キシ、 アルコ キシカルボニル. カノレバモイノレ、 モノアノレキノレ力/レバモイノレ、 ジァノレキノレカノレノ モイ ノレ、 スノレフ ァ モイノレ、 モノ アノレキノレスノレフ ァ モイノレ、 ジァノレキノレス ルフ ァモイル、 アルキノレスルフォニルァ ミ ノ 、 （N-アルキル）ァゾレキ ルスルフォニノレア ミ ノ 、 ァ ミ ノ、 モノ アルキルァ ミ ノ、 ジアルキル ァ ミ ノ 、 ニ ト ロ 、 ノヽロゲン、 シァノ 、 ヒ ドロ キシ又は ト リ フルォロ メチルを挙げるこ とができる。

一 N ( R ¹ ) 一 A ¹— Q— A ²— N ( R ^{2 A} ) —で表される環と して は、 5〜 7員の、 飽和の環、 例えば、 ピペラジノ又はホモピペラジ ノを挙げるこ とができる。

「塩」 と しては、 例えば、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸、 フッ化水 素酸、 臭化水素酸等の無機酸の塩、 又は、 酢酸、 酒石酸、 乳酸、 ク ェン酸、 フマーノレ酸、 マ レイ ン酸、 コノヽク酸、 メ タ ンスノレホン酸、 エタ ンスノレホン酸、 ベンゼンスノレホン酸、 トノレエンスノレホン酸、 ナ フタ レンスルホン酸、 カンファースルホン酸等の有機酸の塩を挙げ ることができる。

本発明に係る化合物（I )には、 シス （ Z体）、 ト ラ ンス （ E体） 異 性体が存在するが、 各異性体及びそれらの混合物もまた本発明に含 まれるものである。

本発明に係る化合物（I )の中には、 不斉炭素を有するものも存在 するが、 各光学異性体及びこれらのラセミ体のいずれも本発明に含 まれるものである。 光学異性体は、 上記のよ う にして得られたラセ ミ体よ り 、 その塩基性を利用して光学活性な酸 （酒石酸、 ジベンゾ ィル酒石酸、 マンデル酸、 10—カ ンフ ァースルホン酸等） を用いて 公知の方法によ り光学分割するか、 予め調製した光学活性な化合物 を原料に用いて製造することができる。

式（l a)で表される本発明化合物は、 次の反応工程に従い製造する ことができる。

(式中、 R A¹ , A Q、 R ² R³、 R⁴、 R⁵ は前記の式（l a)における 置換基と同義である。 X ¹は保護基を表す。） 保護基と しては、 tert -プ トキシカルボニル、 メ トキシカルボ二 ノレ、 エ ト キシカノレボニノレ、 ペンジノレオキシカゾレボ二ノレなどを挙げる ことができる。

化合物（II)と 1 当量〜過剰量の化合物（III)とを溶媒中、必要によ り塩基 （例、 ト リェチルァ ミ ン、 N， N-ジイ ソプロピルェチルァ ミ ン） 存在下、 0 °C〜用いる溶媒の沸点の温度で数時間〜数日間反応させ. さ らに自体公知の方法で脱保護することによって、 化合物（la)を得 る こ と ができ る。 溶媒と しては、 ベンゼン、 トルエン等の炭化水素 系溶媒、 ジォキサン、 テ トラヒ ドロフラン等のエーテル系溶媒、 ク ロロホ /レム、 1， 2 -ジクロロェタ ン等のハロゲン系溶媒、 エタノーノレ. ィソプロパノール等のアルコール系溶媒、 N, N-ジメチルホルムァミ ドなどを用いることができる。 X ¹力 S tert-ブ トキシカルボエルで あり、 R ^{2 B}が水素原子である化合物（III) 1 〜 2当量を トルエン溶 媒中、 ト リェチルァ ミ ン存在下、 100°C〜130。Cにて 24〜48 時間反 応させた後、 ト リ フルォロ酢酸又は塩酸にて脱保護を行うのが好ま しい。

かく して生成される化合物（la)は、 それ自体公知の手段、 例えば. 濃縮、 液性変換、 転溶、 溶媒抽出、 結晶化、 再結晶、 分溜、 ク ロマ トグラフィ一等によ り単離精製することができる。

式 （I) で表 さ れ る 本発 明 に係 る 化合物 は、 国際公開公報 W093/07124 号、 特許公報第 2923742 号、 国際公開公報 W098/50370 号、 国際公開公報 W099/09986 号、 特開昭 47- 2927 号に記載された 方法に従って製造する事ができる。

原料化合物（II)は、 国際公開公報 W099/09986 号の p.13- 15 に従 つて取得することができる。

原料化合物（III)は、 公知の方法によ り製造することができる。 例えば、 R ¹ R ² Bが水素原子であり、 A A ²が単結合であり、 Qが 2-メチルシク 口へキシレン基である化合物（Ilia)は、次の反応 工程に従い製造することができる。

(VII) (ID)

(式中、 Me はメチルを表し、 X ¹は前記と同 である。 Xはフタル イ ミ ド基又はアジド基を表す。）

(第 1工程）

化合物 （V) を自体公知の方法で保護する こ とによ り化合物 （VI) は得るこ とができる。

(第 2工程）

化合物 （VI) を溶媒中、 ト リ フヱ -ルホス フィ ン及びァゾジカル ボン酸ジェチル存在下、 フタルイ ミ ド又はアジ化水素と - 40°C〜用 いる溶媒の沸点の温度で数時間〜数 3 間反応させ、 化合物 （VII) を取得する。 溶媒と しては、 ベンゼン、 トルエン等の炭化水素系溶 媒、 ジォキサン、 テ トラ ヒ ドロフラン等のエーテル系溶媒、 ク ロ 口 ホルム、 1，2-ジク 口 口エタン等のハロゲン系溶媒を用いる ことがで きる。

(第 3工程）

化合物 （VII) をさ らに保護基 X ¹に影響をあたえない、 自体公知 の方法を用いて還元又は加水分解する こ とによって化合物 （Ilia) を得る こ とが出来る。 この う ち、 X ¹力 S tert-ブ トキシカルボエル である化合物 （VI) を トルエン溶媒中、 ト リ フエエルホスフィ ン及 びァゾジカルボン酸ジェチル存在下、 フタルイ ミ ドと 0 °C〜 20°Cに て 2〜 5 時間反応させた後、 還流エタ ノ ール中、 ヒ ドラジンと 1 ~ 2時間反応させることによ り脱保護を行うのが好ま しい。

化合物 （V) は公知の方法 （国際公開公報 W098/54157号） によつ て製造するこ とができる。

上記の製造法において、 アミ ノ基ゃ水酸基は、 必要によ り、 通常 用いられる保護基で保護し、 上記反応に付した後、 適当な段階で酸 処理、 アルカ リ処理、 接触還元等自体公知の方法によ り保護基を脱 離することができる。 ァミ ノ基の保護基と しては、 例えば、 ベ ンジ ノレ、 ベ ンジ /レオキシカ ノレポ二ノレ、 t ert—ブ トキシカ スレボニノレ、 ト リ フルォロアセチルを用いることができる。 水酸基の保護基と しては メ トキシメチル、 2-メ トキシェ トキシメチル、 メチルチオメチル、 テ トラ ヒ ドロ ピラエノレ、 t er t—プチノレ、 ベンジノレ、 ト リ メチノレシリ ル、 t ert—ブチルジメチルシリル等を用いることができる。

本発明に係る化合物（I )の塩は、 自体公知の方法により製造する こ とができる。 例えば、 本発明に係る化合物（I )の塩酸塩は、 本発 明に係る化合物（I )を塩化水素のアルコール溶液又はェチルエーテ ル溶液で処理し、 析出結晶を濾取する力 、 結晶が析出しない場合は. 溶液を濃縮して結晶を析出させた後、 濾取することにより得ること ができる。

式（I )で表される本発明に係る化合物は、 後記の試験例に示すよ う にノシセプチン受容体と結合し、 ァゴニス ト作用又はアンタ ゴニ ス ト作用を示すので、 鎮痛薬、 抗炎症薬、 利尿薬、 麻酔薬、 抗血圧 薬、 抗不安薬、 抗肥満薬、 聴覚制御薬、 抗うつ薬、 抗痴呆薬、 麻薬 性鎮痛薬耐性克服薬と して有用である。

本発明に係る化合物（I )を医薬と して投与する場合、 本発明に係 る化合物（I )は、 そのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活 性の担体中に、 例えば、 0. 1 %〜 99. 5 %、 好ま しく は 0. 5 %〜 90 % 含有する医薬組成物と して、 人を含む哺乳動物に投与される。

担体と しては、 固形、 半固形、 又は液状の希釈剤、 充填剤、 及び その他の処方用の助剤一種以上が用いられる。 医薬組成物は、 投与 単位形態で投与することが望ましい。 本発明に係る化合物（I )の中、 水に溶ける化合物は、 固形剤の他、 液剤 （例、 静脈内投与用注射剤 膀胱注入剤、 経口投与用シロ ップ剤） と して用いることができる。 医薬組成物は、 組織内投与、 経口投与、 局所投与 （経皮投与等） 又 は経直腸的に投与することができる。 これらの投与方法に適した剤 型で投与されるのはもちろんである。 例えば、 経口投与又は静脈内 投与が好ま しい。

鎮痛薬と しての用量は、 年齢、 体重、 病気の性質、 程度等の患者 の状態、 投与経路を考慮した上で調整することが望ま しいが、 通常 は、 成人に対して本発明に係る化合物（I )の有効成分量と して、 静 脈投与の場合 1 日あたり、 1 tng〜 1， 000 mgZ成人の範囲、 好ま しく は、 1 mg〜 500 mg/成人の範囲である。 場合によっては、 これ以下 でも足り る し、 また逆にこれ以上の用量を必要とすること もある。 通常、 1 日 1回又は数回に分けて投与するか又は 1 日 1〜 24時間か けて静脈内に連続投与することができる。

経口投与は固形又は液状の用量単位、 例えば、 末剤、 散剤、 錠剤 糖衣剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 懸濁剤、 液剤、 シロ ップ剤、 ドロ ッ プ剤、 舌下錠、 坐剤、 その他の剤型によって行う ことができる。 末 剤は活性物質を適当な細かさにすることにより製造される。 散剤は 活性物質を適当な細かさ と成し、 ついで同様に細かく した医薬用担 体、 例えば澱粉、 マンニ トールのよ うな可食性炭水化物その他と混 合することによ り製造される。 必要に応じ風味剤、 保存剤、 分散剤. 着色剤、 香料その他のものを混じてもよい。

カプセル剤は、 まず上述のよ うにして粉末状となった末剤や散剤 あるいは錠剤の項で述べる ように顆粒化したものを、 例えばゼラチ ンカプセルのよ う なカプセル外皮の中へ充填するこ とによ り製造 される。 滑沢剤や流動化剤、 例えばコロイ ド状のシリ カ、 タルク、 ステア リ ン酸マグネシウム、 ステア リ ン酸カルシウム、 固形のポリ エチレンダリ コールのよ う なものを粉末状態のものに混合し、 然る のちに充填操作を行う こと もできる。 崩壌剤や可溶化剤、 例えば力 ノレボキシメチノレセノレロース、 カノレポキシメチノレセノレ ロ ースカノレシゥ ム、 低置換度ヒ ドロ キシプロ ピルセルロース、 ク ロ スカルメ ロース ナト リ ウム、 カルボキシスターチナト リ ウム、 炭酸カルシウム、 炭 酸ナ ト リ ウム、 を添加すれば、 カプセル剤が摂取されたときの医薬 の有効性を改善することができる。

また、 本品の微粉末を植物油、 ポリ エチレングリ コール、 グリセ リ ン、 界面活性剤中に懸濁分散し、 これをゼラチンシー トで包んで 軟カプセル剤とすることができる。 錠剤は粉末混合物を作り、 顆粒 化も しく はス ラグ化し、 ついで崩壌剤又は滑沢剤を加えたのち打錠 することによ り製造される。 粉末混合物は、 適当に粉末化された物 質を上述の希釈剤やベース と混合し、 必要に応じ結合剤 （例えば、 カノレポキシメ チノレセノレロースナ ト リ ウム、 ヒ ドロ キシプロ ピ /レセノレ ロース、 メ チノレセノレロース、 ヒ ドロ キシプ口 ピノレメ チノレセノレロース . ゼラチン、 ポ リ ビュルピロ リ ドン、 ポ リ ビュルアルコールな ど）、 溶解遅延化剤 （例えば、 パラ フィ ン、 ワ ック ス、 硬化ヒ マシ油など）. 再吸収剤 （例えば、 四級塩） や吸着剤 (例えばベン トナイ ト、 カオ リ ン、 リ ン酸ジカルシゥムなど） をも併用してもよい。 粉末混合物 は、 まず結合剤、 例えばシロ ップ、 澱粉糊、 アラ ビアゴム、 セル口 ース溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、 ついで篩を強制通過させて 顆粒とすることができる。 このよ うに粉末を顆粒化するかわり に、 まず打錠機にかけたのち、 得られる不完全な形態のスラグを破砕し て顆粒にすること も可能である。

このよ う にして作られる顆粒は、 滑沢剤と してステアリ ン酸、 ス テアリ ン酸塩、 タルク、 ミ ネラルオイルその他を添加することによ り、 互いに付着することを防ぐことができる。 このよ う に滑沢化さ れた混合物をついで打錠する。

こ う して製造した素錠にフ ィ ルム コーティ ングゃ糖衣を施すこ とができる。

また薬物は、 上述のよ うに顆粒化ゃスラグ化の工程を経ることな く、 流動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠してもよい。 シ ラックの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、 糖や高分 子材料の被覆、 及び、 ワックスよ り なる磨上被覆の如きも用いう る, 他の経口投与剤型、 例えば溶液、 シロ ップ、 エ リ キシルなどもま たその一定量が薬物の一定量を含有するよ う に用量単位形態にす ることができる。 シロ ップは、 化合物を適当な香味水溶液に溶解し て製造され、 またエリ キシルは非毒性のアルコール性担体を用いる ことによ り製造される。 懸濁剤は、 化合物を非毒性担体中に分散さ せることによ り処方される。 可溶化剤や乳化剤 （例えば、 エ トキシ 化されたィ ソステア リ ノレアルコール類、 ポ リ ォキシエチレンソルビ トールエステル類）、 保存剤、 風味賦与剤 （例えば、 ぺパミ ン ト油、 サッカ リ ン） その他もまた必要に応じ添加することができる。

必要とあらば、 経口投与のための用量単位処方はマイク ロカプセ ル化してもよい。 該処方はまた被覆をしたり 、 高分子 ' ワ ック ス等 中に う めこんだりするこ とによ り 作用時間の延長や持続放出をも たらすこと もできる。

組織内投与は、 皮下 · 筋肉内、 膀胱内又は静脈内注射用と したと ころの液状用量単位形態、 例えば溶液や懸濁剤の形態を用いること によって行う ことができる。 これらのものは、 化合物の一定量を、 注射の目的に適合する非毒性の液状担体、 例えば水性や油性の媒体 に懸濁し又は溶解し、 ついで該懸溻液又は溶液を滅菌することによ り製造される。 又は、 化合物の一定量をバイアルにと り、 そののち 該バイアルとその内容物を滅菌し密閉してもよい。 投与直前に溶解 又は混合するために、 粉末又は凍結乾燥した有効成分に添えて、 予 備的のバイアルや担体を準備してもよい。 注射液を等張にするこめ に非毒性の塩や塩溶液を添加してもよい。 さ らに安定剤、 保存剤、 乳化剤のよ うなものを併用することもできる。

直腸投与は、 化合物を低融点の水に可溶又は不溶の固体、 例えば ポリ エチレングリ コール、 カカオ脂、 高級エステル類 （例えばパル ミチン酸ミ リ スチルエステル） 及びそれらの混合物を混じた坐剤を 用いることによって行う ことができる。 発明を実施するための最良の形態

次に、 代表的な原料化合物の製造例 （参考例）、 本発明化合物の製 造例 （実施例）、 製剤例、 試験例を掲げて本発明を更に詳しく説明 するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。 なお、 比旋光 度は 20°Cで測定した。 実施例化合物の構造は、 MS の他に NMRや元 素分析で確認した。

参考例 1

シス _ 4 一 tert-ブ ト キシカノレポニノレア ミ ノ 一シス 一 2 —メ チノレシ ク ロへキシノレア ミ ン

工程 1

ト ラ ンス一 4 — tert-ブ ト キシカノレポニノレア ミ ノ 一 ト ラ ンス一 2 - メ チノレシク 口 へキサノーノレ

ト ラ ンス一 4 —ァ ミ ノ 一 ト ラ ンス一 2 —メ チノレシク ロへキサノ ー ノレ 1.0g のク ロ 口 ホルム 20ml 溶液にジ一 tert-ブチル ジカーボネ ー ト 2.53gのク ロ口ホルム 10ml溶液を滴下し、 室温にて 15時間撹 拌した。 反応溶液を濃縮し、 残留物をシリ力ゲルク口マ トグラフィ 一 （n -へキサン ： 酢酸ェチル = 2: 1) にて精製し、 得られた結晶を ジィ ソプロ ピルエーテルにて洗浄して目的化合物 0.97gを得た。 工程 2

シス一 4 — tert-ブ ト キシカノレポ二ノレア ミ ノ ーシス 一 2 —メ チルー N—フタ ロイノレシク 口へキシノレア ミ ン

ト ラ ンス一 4 一 tert-ブ ト キシカルボ二ノレア ミ ノ ー ト ラ ンス一 2 —メ チルシク 口へキサノ ール 0.97g の トノレェン溶液 50ml に ト リ フ ェエルホスフ ィ ン 1.35g を加え、 氷冷下フタルイ ミ ド 0.75g及び、 40 %ジェチルァゾジカルボキシラー ト トルエン溶液 2.22gを滴下 し、 室温にて一昼夜撹拌した。 反応液を濃縮し、 残留物をシリ カゲル力 ラム （n-へキサン ：酢酸ェチル = 4:1) で精製して目的化合物 1.25g を得た。

工程 3

シス一 4 一 tert-ブ ト キシカスレボニノレア ミ ノ 一シス一 2 —メ チノレシ ク ロへキシノレア ミ ン

シス 一 4 一 tert-ブ ト キシカノレポ二ノレア ミ ノ ーシス 一 2 —メ チノレ — N—フ タ ロ イノレシク 口へキシノレア ミ ン 1.25gのエタ ノーノレ懸濁 ί夜 40ml にヒ ドラジン一水和物 1. OOgを加え、 80°Cで 2時間撹拌した。 溶媒を留去後、 残留物に 10%水酸化ナ ト リ ゥムを加え、 ク ロ 口ホル ムにて抽出した後、 硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥、 濃縮した。 残留物をシ リ カゲノレカ ラ ムク ロマ トグラ フィ ー （ク ロ ロ ホノレム ： メ タ ノー/レ = 10:1) にて精製して目的化合物 0.75gを得た。

参考例 2

( 1 R , 2 S , 4 S ) — 4 — tert -ブ ト キ シカ ルボ -ルア ミ ノ 一 2 — メ チゾレシ ク 口 へ キ シノレア ミ ン

工程 1

ト ラ ン ス 一 4 — ベ ン ゾ ィ /レ オ キ シ 一 N — tert -ブ ト キ シ カ ノレボ ニ ノレ ー シ ス 一 3 — メ チ ノレ シ ク 口 へ キ シゾレア ミ ン

ト ラ ンス 一 4 一 tert-ブ ト キシカノレポニノレア ミ ノ ー ト ラ ンス一 2 ーメ チルシク 口へキサノ ール 0.54g の塩化メ チレン 15ml 溶液に氷 冷下、 ト リエチルアミン 0.358g、 塩化ベンゾィル 0.356tnl を滴下し 室温にて 15 時間撹拌した。 反応溶液に水を加え、 塩化メチレンに て抽出した後、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮した。 残留物をシリ 力ゲルカ ラムク ロマ ト グラ フィ ー （ n-へキサン ：酢酸ェチル = 5:1) にて精製して目的化合物 0.61gを得た。

工程 2

( 1 S , 2 S , 4 S ) — 4 _ tert—ブ ト キ シカ ルボニ ノレア ミ ノ ー 2 — メ チノレ シ ク ロ へ キ サ ノ ーノレ

ト ラ ン ス 一 4 一 べ ン ゾ イ ノレオ キ シ 一 N — tert -ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ー シ ス 一 3 — メ チ ノレ シ ク 口 へ キ シル ア ミ ン を光学 活性カ ラ ム （ダイセル社製 C H I R A L P A K AD カ ラム ； n - へ キ サ ン ： イ ソ プ ロ ピ ノレ ア ノレ コ ー ノレ ： ジ ェ チ ノレ ア ミ ン = 970 :30: 1 ) にて光学分割 し、 先行画分 よ り 得 ら れた [ α ]² + 37.78 ( c=1.0， メ タ ノ ーノレ） である化合物を得た。 得 られ た化合物 を メ タ ノ ール中、 1 0 %水酸化ナ ト リ ゥ ム 水溶液 に てベ ン ゾ ィ ル基 を除去 し 、 目 的化合物 を得た。 絶対配置 は得 ら れた ア ル コ ール体を （+ )— α — メ ト キシ ー α — （ ト リ フ ルォ ロ メ チル） フ エ ニ ノレ ア セ チ ル ク ロ リ ド及ぴ、 （一 ） 一 ひ 一 メ ト キ シ ー α — ( ト リ フ ノレオ ロ メ チ ノレ ） フ エ ニ ノレ ア セ チルク ロ リ ド と 反応，さ せ、 対応す る エ ス テ ル と し た後、 N M R 測定に よ っ て決定 した。

工程 3

( 1 R， 2 S， 4 S ) — 4 —tert—プ ト キシカノレポ-ノレア ミ ノ ー 2 —メ チノレー N—フタ ロイ /レシク 口へキシノレア ミ ン

( I S , 2 S， 4 S ) - 4 — tert-プ ト キシカルボニルア ミ ノ - 2 —メ チルシク 口へキサノールを参考例 1 の工程 2 と 同様に して 目 的化合物を得た。

工程 4

( 1 R , 2 S , 4 S ) 一 4 一 tert-プ ト キシカルボニルア ミ ノ 一 2 ーメ チノレシク 口へキシノレア ミ ン

( 1 R , 2 S , 4 S ) 一 4 一 tert—ブ トキシカノレボニルア ミ ノ 一 2 ーメ チルー N—フ タ ロ イルシク 口 へキシルァ ミ ンを参考例 1 のェ 程 3 と同様に して目的化合物を得た。

参考例 3

( 1 S , 2 R , 4 R ) — 4 _ tert—ブ ト キ シカ ノレポ -ルア ミ ノ ー 2 — メ チノレ シ ク ロ へ キ シノレア ミ ン

参考例 2 の工程 2 で得られた後方画分 [_α ]² -39.94 (c = l.0, メ タノール） を参考例 2の工程 2、 工程 3、 工程 4 と同様にして目 的化合物を得た。

実施例 1

シ ス 一 4 ー ァ ミ ノ 一 シ ス 一 2 — メ チ ル _ N _ { 6 — メ チ ル 一 2 — [ 2 — （ 2 — ピ リ ジル） ェ テ ニ ル ] キ ナ ゾ リ ン 一 4 — ィ ル } シ ク 口 へ キ シルァ ミ ン 三塩酸塩

工程 1 シ ス 一 4 一 tert -ブ ト キ シ カ ノレ ポ ニ ノレ ア ミ ノ 一 シ ス 一 2 — メ チル 一 N — { 6 — メ チル ー 2 — [ 2 — ( 2 — ピ リ ジノレ ） エ テ ュノレ ] キ ナ ゾ リ ン 一 4 一 イ ノレ } シ ク ロ へ キ シ /レ ア ミ ン

4 _ ク ロ ロ ー 6 — メ チル ー 2 _ [ 2 — （ 2 — ピ リ ジル） ェ テ ュル ] キ ナ ゾ リ ン 70mg、 シス 一 4 一 tert -ブ ト キ シ カ ノレポ ニルァ ミ ノ 一 シ ス 一 2 — メ チルシ ク 口 へ キ シルア ミ ン 60mg 及び ト リ ェチルァ ミ ン lOOmg の ト ルエ ン溶液 10ml に触媒量 の 4 ー ジメ チルァ ミ ノ ピ リ ジンをカ卩え、 24 時間加熱還流 し た。 反応溶液を留去 した後、 残留物に水を加 え、 ク ロ ロ ホ ル ムにて抽出 し、 硫酸マ グ ネ シ ウ ム にて乾燥、 濃縮 した。 残留物 を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ ロ ホ ルム ： メ タ ノ ール = 50: 1) にて精製 して 目 的化合物 50mg を 得た。

ェ程 2

シ ス 一 4 一 ア ミ ノ ー シ ス 一 2 — メ チノレ 一 N — { 6 — メ チノレ — 2 — [ 2 - ( 2 — ピ リ ジル） ェ テ ュ ル ] キ ナ ゾ リ ン _ 4 ー ィ ル } シ ク ロ へ キ シルァ ミ ン 三塩酸塩

シス 一 4 一 tert -ブ ト キ シカ ゾレ ボニノレア ミ ノ 一 シ ス 一 2 — メ チル ー N — { 6 — メ チゾレ ー 2 _ [ 2 — （ 2 — ピ リ ジル） エ テ ュノレ ] キ ナ ゾ リ ン 一 4 ー ィ ル } シ ク ロ へ キ シ /レ ア ミ ン 50mg のメ タ ノ ー ル 3ml 及びク ロ 口 ホルム 3ml溶液に 4N塩化 水素酢酸ェ チル溶液 5 m 1 を加え、 50 °Cにて 48 時間反応 した _c 濃縮後、 酢酸ェチルにて結晶化 させて 目 的化合物 40mg を淡 黄色粉末 と して得た。

正イ オン FAB- MS m/z: 374 [M+H] ⁺

実施例 1 と同様にして次の化合物を製造した。

実施例 2

N— [ 2 — ( 4—ク ロ ロ スチリ ル） キナゾ リ ン一 4一ィル] 一 1， 2—エチ レンジァミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB - MS m/z: 325 [M+H] ⁺ 性状 ： 白色粉末

実施例 3

N— [ 2 - ( 4 一ク ロ ロ スチリ ル） キナゾリ ン一 4 一ィル] 一 1

4—ブタンジァミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB - MS m/z： 353[M+H] ⁺

性状 ： 白色 晶

実施例 4

N— [ 2 — （ 4 —ク ロ ロ スチリ ル） キナゾリ ン一 4 一ィル] 一 1

5 —ペンタンジァミ ン 二塩酸塩 。

正イオン FAB- MS m/z： 367 [M+H] ⁺

性状 ： 白色粉末

実施例 5

N— [ 2 - ( 4 一ク ロ ロ スチリノレ） キナゾリ ン一 4 —ィノレ] 一 1

6 —へキサンジァミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB - MS m/z： 381 [M+H] ⁺

性状 ： 白色粉末

実施例 6

N— [ 6 —ク ロ 口 一 2 _ ( 4—ク ロ ロ スチリノレ） キナゾリ ン一 4 ィル] — 1 ， 6 — へキサンジァミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB- MS m/z： 415 [M+H] ⁺

実施例 7

N— [ 2 — （ 4 一ク ロ ロスチリノレ） 一 6 —メチルキナゾリ ン一 4 ィル] — 1 ， 6 — へキサンジァミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB- MS m/z： 395 [M+H] ⁺

実施例 8

N— [ 2 — ( 4 —ク ロ ロ スチリズレ） 一 6 —メチノレキナゾリ ン一 4 ィル] 一 1 ， 4 —ブタンジァミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB- MS m/z： 367 [M+H] ⁺

白色粉末

実施例 9 N— [ 2 - ( 4 一ク ロ ロスチリノレ） 一 6， 7 —ジフノレオロキナゾリ ンー 4—ィル] _ 1 ， 6 —へキサンジァミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB-MS m/z: 417[M+H] ⁺

白色粉末

実施例 1 0

N - [ 2 - ( 4 一ク ロ ロスチリル） キナゾリ ン一 4 一ィル] 一 1 ， 8 —オク タンジァミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB - MS m/z： 409 [M+H] ⁺

性状 .· 淡赤色粉末

実施例 1 1

トランス一 2 — [ 2 — （ 4 一ク ロ ロスチリル） 一 6 —メチルキナゾ リ ン一 4一ィル] ア ミ ノ シク ロへキシルァ ミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB- MS m/z: 393 [M+H] +

性状 ： 淡黄色粉末

実施例 1 2

シス一 2 — [ 2 — （ 4—ク ロ ロスチリル） 一 6 —メチルキナゾリ ン — 4 —ィル] ア ミ ノ シク ロへキシルァ ミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB- MS m/z： 393 [M+H] +

性状 ： 暗淡黄色粉末

実施例 1 3

N— [ 2 - ( 4 —ク ロ ロ スチリノレ） 一 5 —メチノレキナゾリ ン一 4 _ ィル] 一 1 ， 6 — へキサンジァミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB - MS m/z： 395 [M+H] ⁺

実施例 1 4

N - [ 2 — （ 4 一ク ロ ロ スチリノレ） 一 8 —メチノレキナゾリ ン一 4— ィル] 一 1 ， 6 — へキサンジァミ ン' 二塩酸塩

正イオン FAB- MS m/z： 395 [M+H] ⁺

実施例 1 5

N— [ 2 - ( 4 一ク ロ ロスチリル） キナゾリ ン一 4 一ィル] 一 1 ， 4ージアミ ノ ー 2 —ブテン 二塩酸塩 正イオン FAB-MS m/z: 351 [M+H] ⁺

性状 ： 淡黄色結晶

実施例 1 6

N一 [ 2 — （ 4 一ク ロ ロスチリノレ） 一 6 —メ チルキナゾリ ン一 4一 ィル] — 1 ， 2 —エチレンジァミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB-MS m/z: 339 [M+H] +

白色粉末

実施例 1 7

N - [ 2 — ( 4—ク ロ ロ スチリノレ） 一 7—メチノレキナゾリ ン一 4一 ィル] _ 1 ， 6 —へキサンジァミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB-MS m/z: 395 [M+H] ⁺

実施例 1 8

N— [ 2 - ( 4 一ク ロ ロスチリ ル） 一 6 — tert-ブチルキナゾリ ン _ 4 一ィル] — 1 , 6 —へキサンジァ ミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB-MS m/z: 437 [M+H] ⁺

性状 ： 白色粉末

実施例 1 9

N— [ 2 — （ 4—ク ロ ロ スチリノレ） 一 6 — ヒ ドロキシキナゾリ ン一 4一ィル] — 1 ， 6 —へキサンジァミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB-MS m/z: 397 [M+H] ⁺

橙黄色粉末

実施例 2 0

N - [ 2 — （ 3 —イ ン ドリルエテュノレ） 一 6 —メチノレキナゾリ ン一 4—ィル] 一へキサン一 1 ， 6 —へキサンジァミ ン塩酸塩

正イオン FAB - MS m/z: 400 [M+H] +

実施例 2 1

N— [ 2 — （ 4一ク ロ ロスチリル） — 6 —メ トキシキナゾリ ンー 4 一ィル] 一 1 ， 6 —へキサンジァミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB - MS m/z: 411 [M+H] +

実施例 2 2 シス一 4 — [ 2 — ( 4 —ク ロ ロ スチ リ /レ） 一 6 —メ チノレキナゾリ ン _ 4 一ィル] ア ミ ノ シク ロへキシルァ ミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB - MS m/z: 393 [M+H] ⁺

実施例 2 3

N - [ 2 - ( 4 —ク ロ ロスチリ ル） 一 6 , 7 —ジメ チルキナゾ リ ン — 4 一ィル] _ 1， 5 —ペンタ ンジァ ミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB - MS m/z: 395 [ +H] ⁺

実施例 2 4

N - [ 2 — ( 4 —ク ロ ロ スチリ ノレ） 一 6 —イ ソプロ ピズレキナゾリ ン 一 4 一ィル] — 1， 6 —へキサンジァミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB - MS m/z: 423 [M+H]⁴"

実施例 2 5

シス 一 2 — [ 2 — ( 4 —ク ロ ロ スチ リ ル) 一 6 —メ ト キシキナゾ リ ン一 4 —ィル] ア ミ ノ シク ロへキシルァ ミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB - MS m/z: 409[M+H] +

実施例 2 6

シス一 2 _ [ 2 — ( 4 —ク ロ ロ スチリ ル） 一 6 —イ ソプロ ピルキナ ゾリ ン一 4 一ィル] ア ミ ノ シクロへキシルァ ミ ン 二塩酸塩 正イオン FAB - MS m/z: 421 [M+H] +

実施例 2 7

シス一 4 — [ 2 — （ 4 一ク ロ ロ スチ リ ノレ） 一 6 —イ ソプロ ピノレキナ ゾリ ンー 4 一ィル] ア ミ ノ シク ロへキシルァ ミ ン 二塩酸塩 正イオン FAB - MS m/z: 421 [M+H] ⁺

実施例 2 8

シス一 4 — [ 2 — （ 4 —ク ロ ロスチ リ ル） 一 6 —メ ト キシキナゾ リ ン一 4 _ィル] ア ミ ノ シク ロへキシルァ ミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB - MS m/z： 409 [M+H] ⁺

実施例 2 9

シス一 4 — [ 2 — ( 4 —ク ロロ スチリズレ） 一 6 —ェチノレキナゾリ ン 一 4 〜ィル] ア ミ ノ シクロへキシルァ ミ ン 二塩酸塩 正イオン FAB - MS m/z： 407 [M+H] ⁺

実施例 3 0

シス一 3 — [ 2 — ( 4 —ク ロ ロスチリル） 一 6 —メチルキナゾリ ン — 4 一ィル] アミ ノ シク ロへキシルァ ミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB - MS m/z： 393 [M+H] +

実施例 3 1

トランス一 3 — [ 2 — （ 4 —ク ロ ロ スチリノレ） 一 6 —メチノレキナゾ リ ン一 4 一ィル] ア ミ ノシク ロへキシルァミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB - MS m/z： 393 [M+H] ⁺

実施例 3 2

シス一 2 _ [ 2 — （ 4 —ク ロ ロ スチリノレ） 一 6 — ヒ ドロキシキナゾ リ ン一 4 _ィル] アミ ノシク ロへキシルァミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB - MS m/z: 395 [M+H] +

黄色粉末

実施例 3 3

シス一 2 — [ 6 —べンジノレオキシ一 2 — ( 4 一ク ロ ロスチリノレ） キ ナゾリ ン一 4 一ィル] アミ ノシク ロへキシルァミ ン 二塩酸塩 正イオン FAB - MS m/z: 485 [M+H] +

淡緑色粉末

実施例 3 4

シス一 4 — { 6 —メ チル一 2 — [ 2 — （ 4 一 ピリ ジル） ェテュル] キナゾリ ン一 4ーィル } ア ミ ノシク ロへキシルァミ ン 三塩酸塩 正イオン FAB - MS m/z： 360 [M+H] +

実施例 3 5

シス一 4 — [ 2 ― ( 4 —ク ロ ロ スチリ ル) 一 6 —メ トキシキナゾリ ン一 4 —ィル] アミ ノメチルシク ロへキシルァ ミ ン 二塩酸塩 正イオン FAB - MS m/z: 423 [M+H] ⁺

実施例 3 6

トランス一 4 一 [ 2 — ( 4 —ク ロ ロ スチリノレ） 一 6 一メチルキナゾ リ ン一 4 _ィル] ア ミ ノシク ロへキシルァミ ン 二塩酸塩 正イオン FAB - MS m/z： 393 [M+H] ⁺

実施例 3 7

シス一 4 — { 6 —メ チル _ 2 — [ 2 — ( 3 — ピ リ ジル） ェテニル] キナゾリ ン一 4 ーィル } ア ミ ノ シク ロへキシルァ ミ ン 三塩酸塩 正イオン FAB - MS m/z: 360 [M+H] ⁺

実施例 3 8

シス一 4 _ [ 2 — ( 4—ク ロロ スチリノレ） 一 6—ェ トキシキナゾリ ン一 4 —ィル] アミ ノ シク 口へキシルアミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB - MS m/z: 423 [M+H] +

橙黄色粉末

実施例 3 9

シス一 4 —ア ミ ノ メ チルー N— [ 2 — （ 4 一ク ロ ロ スチリ ル） 一 6 ーメ ト キシキナゾリ ン一 4 一ィル] シク ロへキシルァ ミ ン 二塩酸 塩

正イオン FAB - MS m/z: 423 [M+H] ⁺

実施例 4 0

シス 一 4 — { 6 —メ チル一 2 — [ 2 - ( 2 — ピ リ ジル） ェテニル] キナゾ リ ン一 4 ーィル } ア ミ ノ シク ロへキシルァ ミ ン 三塩酸塩 正イオン FAB - MS m/z： 360 [M+H] +

実施例 4 1

シス一 4 _ [ 2 — （ 4 —ク ロ ロスチ リ ル） 一 6 —イ ソプロ ピルォキ シキナゾリ ン— 4 _ィル] アミ ノ シク ロへキシルァ ミ ン 二塩酸塩 正イオン FAB - MS m/z: 437 [M+H] ⁺

黄白色粉末

実施例 4 2

シ ス 一 4 — ア ミ ノ ー N — [ 2 ( 4 — ク ロ ロ ス チ リ ノレ ） 一 6 — メ ト キ シ キ ナ ゾ リ ン ー 4 ィ ノレ ] 一 N — メ チ /レ シ ク ロ へキシルァ ミ ン 二塩酸塩

正イオン FAB-MS m/z: 423 [M+H] ⁺

実施例 4 3 シス _ 4 — { 6 —メ ト キシー 2 — [ 2 — （ 3 — ピリ ジル） ェテニル] キナゾリ ン一 4 —ィル } ア ミ ノ シクロへキシルァ ミ ン 三塩酸塩 正イ オン FAB-MS m/z： 376 [M+H] ⁺

実施例 4 4

シス一 4 一 { 6 —メ ト キシー 2 — [ 2 — ( 2 — ピ リ ジル) ェテュル] キナゾ リ ン _ 4 —ィル } ア ミ ノ シク ロへキシルァ ミ ン 三塩酸塩 正イオン FAB - MS m/z： 376 [M+H] +

実施例 4 5

シス一 4 — { 6 —メ ト キシー 2 — [ 2 — ( 4 — ピリ ジル） エテュノレ] キナゾ リ ン一 4 ーィル } ア ミ ノ シク ロへキシルァ ミ ン 三塩酸塩 正イオン FAB-MS m/z: 376 [M+H] +

実施例 4 6

シス一 4 ーァ ミ ノ 一シス一 3 —メ チノレ一 N— [ 2 - ( 4 —ク ロ ロ ス チリ ル） 一 6 —メ ト キシキナゾ リ ン一 4 _ィル] シク ロへキシノレア ミ ン

正イオン FAB-MS m/z: 423.[M+H] ⁺

性状 ： 白色粉末

実施例 4 7

シス 一 4 — [ 2 — （ 4 一ク ロ ロスチリ ル） _ 6 — ヒ ドロ キシキナゾ リ ン一 4 一ィル] ア ミ ノ シク ロへキシルァ ミ ン 二塩酸塩

正イ オン FAB - MS m/z: 395 [M+H] +

淡黄色粉末

実施例 4 8

シス一 4 ーァ ミ ノ 一シス一 2 —メ チノレ一 N— [ 2 — ( 4 — ク ロ ロ ス チ リ ル） 一 6 —メ ト キシキナゾ リ ン一 4 一ィル] シク ロへキシルァ ミ ン

正イオン FAB - MS m/z： 423 [M+H] ⁺

性状 ： 白色粉末

実施例 4 9

シス 一 4 一 [ 2 — ( 2 —ク ロ ロ スチリ ル） 一 6 —メ ト キシキナゾ リ ンー 4 一ィル] ア ミ ノ シク 口へキシルア ミ ン 二塩酸塩 正イ オン FAB - MS m/z： 409[M+H] ⁺

実施例 5 0

シス 一 4 —ア ミ ノ ーシス一 2 —メ チルー N— { 6 —メ トキシ一 2 — [ 2 - ( 3 — ピ リ ジル) ェテニル] キナゾ リ ン _ 4 ーィル } シク ロ へキシルァ ミ ン 三塩酸塩

正イ オン FAB-MS m/z： 390 [M+H] +

性状 ： 淡黄色粉末

実施例 5 1

シス一 4 —ア ミ ノ ーシス一 2 —メ チル一 N— { 6 —メ トキシ一 2 — [ 2 — ( 2 — ピリ ジル) ェテュル] キナゾ リ ン一 4 ーィル } シク ロ へキシルァミ ン 三塩酸塩

正イオン FAB-MS m/z： 390 [M+H] ⁺

性状 ： 淡黄色粉末

実施例 5 2

シス 一 4 一ア ミ ノ ー シス 一 2 — メ チルー N— { 6 — メ チノレ一 2 — [ 2 - ( 6 —メ チル _ 2 — ピリ ジル） ェテュル] キナゾリ ン一 4 — ィル } シクロへキシルァ ミ ン 三塩酸塩

正イ オン FAB-MS m/z: 388 [M+H] ⁺

実施例 5 3

シス 一 4 一 { 6 —ク ロ ロ ー 2 — [ 2 — （ 2 — ピ リ ジノレ） ェテニル] キナゾリ ン一 4 ーィル } ア ミ ノ シク ロへキシルァ ミ ン 三塩酸塩 正イオン FAB-MS m/z： 380 [M+H] ⁺

実施例 5 4

4― { 6 —メ チル一 2 — [ 2 — ( 2 — ピリ ジル) ェテュル] キナゾ リ ン一 4 ーィル } アミ ノ メ チルベンジルァ ミ ン 三塩酸塩

正イオン FAB-MS m/z: 382 [M+H] +

性状 ： 黄色粉末

実施例 5 5

2 - { 6 —メ チルー 2 _ [ 2 - ( 2 — ピリ ジノレ） ェテュル] キナゾ リ ン一 4 ーィル } ア ミ ノ エ ト キシェチルァ ミ ン 三塩酸塩

正イオン FAB-MS m/z: , 350 [M+H] +

性状 ： 黄色粉末

実施例 5 6

2 - { 6 —メ ト キシ一 2 — [ 2 — ( 2 — ピ リ ジル) ェテニル] キナ ゾリ ンー 4 ーィル } アミ ノ エチルフエ -ルェチルァ ミ ン 三塩酸塩 正イオン FAB - MS m/z： 426 [M+H] ⁺

性状 ： 黄色粉末

実施例 5 7

( 1 R , 2 S , 4 S ) — 4 — ァ ミ ノ _ 2 — メ チノレ 一 N — { 6 — メ チル ー 2 _ [ 2 — ( 2 — ピ リ ジル） ェ テ エ ル ] キ ナ ゾ リ ン 一 4 ー ィ ル } シ ク ロ へ キ シルァ ミ ン 三塩酸塩

4 一 ク ロ 口 一 6 — メ チノレ 一 2 — [ 2 ― ( 2 — ピ リ ジノレ） ェ テ ニル ] キ ナ ゾ リ ン l00mg、 （ 1 R ， 2 S， 4 S ) — 4 _ tert - プ ト キ シ カ ノレポ ニ ノレア ミ ノ 一 2 ー メ チル シ ク 口 へ キ シノレア ミ ン 80mg を実施例 1 と 同様に して 目 的化合物 60mg を得た。 正ィ オ ン FAB-MS m/z： 374 [M + H] ⁺

性状 ： 淡黄色粉末

比旋光度 ： [ a ]_D ⁰= -34.78/MeOH c=1.058

実施例 5 8

( I S , 2 R ， 4 R ) 一 4 — ア ミ ノ ー 2 — メ チノレ ー N — { 6 一 メ チル 一 2 — [ 2 — ( 2 — ピ リ ジル） ェ テ ュル ] キ ナ ゾ リ ン 一 4 _ イ ノレ } シク ロ へキシルァ ミ ン 三塩酸塩

4 — ク ロ ロ ー 6 — メ チノレ 一 2 — [ 2 — （ 2 — ピ リ ジル） ェ テ ュル ] キ ナ ゾ リ ン 100mg、 （ 1 S ， 2 R , 4 R ) - 4 - tert- プ ト キ シカ ノレボニ ノレア ミ ノ 一 2 — メ チルシ ク 口 へ キ シル ァ ミ ン 80mg を実施例 1 と 同様に して 目 的化合物 55mg を得た。 正イ オ ン FAB_MS m/z : 374 [M + H] ⁺

性状 ： 淡黄色粉末

比旋光度 ： [ ]_D ²⁰= + 36.82/MeOH c = 0.983 処方例 1

実施例 4 0 の化合物 100g、 D-マンニ ト一ノレ 292g、 ト ウモロ コ シ デンプン 120g、低置換度ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 28gを流動 層造粒乾燥機 （STREA； バウ レック） に投入し、 5 %ヒ ドロキシプ 口 ピルセルロース水溶液を所定量嘖霧し造粒する。 乾燥後、 粉砕 - 整粒機 （コーミル ； バウ レ ック） によ り整粒を行い、 混合機 （ボー レコンテナミ キサー MC20型； コ トプキ技研） にて所定量のステアリ ン酸マグネシウムと混合後、 ロータ リ ー打錠機 （コ レク ト 12HUK ； 菊水） によ り 直径 7隱、 140mg/錠に成形し、 本薬物 25tngを含有する 錠剤を得る。 処方例 2

実施例 4 0 の化合物 75g、 乳糖 180g、 ト ウモ ロ コ シデンプン 7 5 g、 カルメ ロースカルシウム 18gを攪袢造粒機 （バーチカルダラ - ュ レーター VG-01 型） に投入し、 5 % ヒ ドロキシプロ ピルメチルセ ルロ ース水溶液を所定量加え造粒 した後、 流動層造粒乾燥機 (STREA ； パゥ レ ッ ク） によ り 乾燥し、 粉碎 ■ 整粒機 （コー ミ ル ； バウレッ ク製） にて整粒する。 整粒物をカプセル充填器 （カプセル フィ ラー ； シオノ ギクオリ カプス） によ り 3 号カプセルに 120mgを 充填し、 本薬物 25mg を含有するカプセル剤を得る。 処方例 3

実施例 4 0の化合物 2. 5 g及び塩化ナ ト リ ウム 4. 5 g を秤取し、 注射用水 450m Lを加え攪拌溶解し、 0. 1mol/L 塩酸又は 0. lmol/L 水酸化ナ ト リ ゥムで p Hを 6.5 に調整する。その後注射用水を加え、 全量 500mL とする。 調整液をメ ンプランフィ ルター（孔径 0. 22 μ m )を用いて加圧ろ過する。 次に滅菌された 5m L褐色アンプルに無 菌的に 5. 3mL充填し、 本薬物 25m g含有する注射剤を得る。 なお 調製から充填まで無菌操作法によ り製する。 処方例 4

ウイテブゾール H - 15 (ヒュルス社製） 99. 75 g を 45 °Cで溶融した 後、 実施例 4 0の化合物 0. 25 g を添加し、 かきまぜ分散させる。 こ れを、 温時沈降に注意しながら l g坐剤型に注入し、 固化後型から 分離し本薬物 25 m gを含有する坐剤を得る。

試験例 1

マウスホノレマリ ンテス ト

ddy系雄マウス （4〜5週齢） を、 室温 21〜25°C， 湿度 45〜65%に 保ち、 一定の照明時間 （明期 12時間、 暗期 12時間） に設定した飼 育室にて、 自由に餌と水を摂取できるよ うにして飼育し、 1 週間以 上飼育馴化した。 使用個体数は 1群あたり 6- 7例を用いた。

マウスを観察ケージに十分に馴化させた後、 被検物質を投与し、 その 15 分後に後肢皮下に 1 。/。ホルマリ ン溶液を 20 投与した。 被検物質は生理的食塩水に溶解し、 マウス皮下に、 27G針にて体重 10 gあたり 0. 1 mlを速やかに投与した。 対照群は、 生理的食塩水 を投与した。 再び動物を観察ケージにもどし、 投与側後肢をなめた り、 嚙んだりする嫌悪反応の持続時間をス ト ップウォッチで 30 分 間計測した。 0- 10 分間に得られた嫌悪反応の持続時間を第 1相、 10-30 分間に得られた嫌悪反応の持続時間を第 2相と し、 それぞれ の持続時間に対する薬物の作用を評価した。

結果は平均値士標準誤差で示した。 有意差検定は対照群と試験物 質投与群間で、 一元配置分散分析を行なった後、 Dunne t tの多重比 較を用いた。 試験結果を表 1 に示す。

ホノレマ リ ン 嫌悪反応の持続時間 （秒）

投与後経過 実施例 1 実施例 4 0 実施例 5 2 時間 （分） 対照区 30mg/kg投与区 30mg/kg投与区 30mg/kg投与区 n=6 ti=6 n=7

47.5 ** 64.5 79.4 **

0〜 10

(9.3) (7.4) (9.4)

220.7

10~ 30

(38.1)

( )：内の数値は標準誤差を表す

*, **:Dunnetの多重比較によ り対照区に対してそれぞれ P<0.05, P〈0.01 ο

*

上記の表から明らかなよ う に本発明化合物は、 嫌悪反応の持続時 間を減少し、 鎮痛作用を有するこ とが示された。

試験例 2 ト

ト'

ノ シセプチン受容体結合試験

ヒ ト の ノ シセプチン発現細胞よ り 得た細胞膜懸濁液を ト リ ス緩 衝液 [50raM Tris-HCl ( H 7.8)， 5mM MgCl₂, ImM EGTA, 0.1% BSA] にて、 膜タ ンパク量が 5〜 10 g/ml になるよ う に調製した。 これに トご

[³H]ノ シセプチン' ( ト リ ス緩衝液で終濃度 0.08nMに希釈）、ト ⁰'及び被 験物質を混合し、 25°Cで 60 分イ ンキュベー ト した。 セルハーべス ター及び洗浄液 [50tnM Tris - HC1 (pH 7.8) , 4。C]を用いて、 0.3% ポ リ エチレンィ ミ ン（PEI)で前処理したグラス フ ァイバー（GF)フ ィル タ一 GF/B上に膜を回収し、 さ らに 4回洗浄した。 フィルターをバイ アルに移し、 シンチレーターを添加し、 液体シンチ レーシ ヨ ンカ ウ ンタ一を用いて放射活性を測定した。 なお、 非特異的結合は 10 μ Μ ノシセプチン存在下での結合と し、 全結合と非特異的結合との差を 特異的結合と した。 また、 被験物質存在下の結合阻害率から IC₅。 値を求め、 これと [³H]ノ シセプチンの Kd値から被験物質の Ki値を 算出した。

試験結果を表 2に示す。 表 2

本発明化合物は、 ノシセプチン受容体に対し、 強い結合能を示し た。

試験例 3

受容体結合試験

ノシセプチン受容体は、 オビオイ ド受容体フア ミ リーに属する。 同じく オビオイ ド受容体フア ミ リーに属し、 鎮痛作用や依存性に関 与している μ受容体に対する、 本発明化合物の結合能を測定し、 ノ シセプチン受容体に対する結合能と比較した。

ヒ ト μ受容体発現細胞膜標品 （Receptor Biology社製） を ト リ ス 緩衝液 [50mM Tris-HCl (pH 7.8), 5mM MgCl₂, ImM EGTA, 0.1% BSA] にて、膜タンパク量が 8.5 μ g/ml になるよ う に調製した。これに [³H] ジプレノルフ ィ ン （ ト リス緩衝液で終濃度 0.13nMに希釈）、 及び被 験物質を混合し、 25°Cで 90 分イ ンキュベー ト した。 セルハーべス ター及び洗浄液 [50mM Tris-HCl (pH 7.8) , 4C]を用いて、 0.3% PEI で前処理した GF/B フィルター上に膜を回収し、 さ らに 4 回洗浄し た。 フィルターをバイアルに移し、 シンチレーターを添加し、 液体 シンチレーショ ンカウンターを用いて放射活性を測定した。 なお、 非特異的結合は 100μ M ナロキソン存在下での結合と し、 全結合と 非特異的結合との差を特異的結合と した。 また、 被験物質存在下の 結合阻害率から IC₅。値を求め、 これと [³H]ジプレノ ルフ ィ ンの Kd 値から被験物質の Ki値を算出した。

試験結果を表 2に示す。

本発明化合物は、 μ受容体に対して、 ノシセプチン受容体と比較 して弱い結合能を示した。

試験例 2及ぴ試験例 3の結果から、 本発明化合物はノシセプチン 受容体に対して高い選択性を有することが示された。

産業上の利用可能性

本発明に係る化合物（I)は、 優れた鎮痛作用を有するので、 疼痛、 偏頭痛、 慢性リ ゥマチ、 神経痛など痛みを伴う疾患に対する治療剤. 又はモルヒネ等による耐性克服薬と して長期間、 安全に用いること ができる。 さ らにノシセプチン受容体結合作用を有するので、 慢性 疼痛やへルぺス帯状疱疹にと もな うァロディ ユアなどにも有用で ある。

Claims

請求の範囲

次の一般式（I)

①

で表される化合物又はその塩を有効成分とするノ シセプチン受容 体作動薬又は拮抗薬。

式中、 R ¹は、 水素原子又はアルキルを表し ；

A ¹及び A ²は、 同一又は異なって、 （1)単結合又は（2)置換されて いてもよく、 また任意の位置に 1 〜 3個の不飽和結合を含んでいて もよい二価の脂肪族炭化水素基 （かかる脂肪族炭化水素基は、 間に — NH―、 O又は Sからなる群から選択される、 二価の基又はへテ 口原子を 1個含有していてもよい） を表し ；

Qは、 ）単結合、 （2)置換されていてもよい 3〜 8員のシク ロア ルキレン基、 （3)置換されていてもよいフエエレン基、 又は（4)置換 されていてもよい 4〜 8員の、 二価の複素環基を表し ；

R ^{2 A}、 R ^{2 B}は、 同一又は異なって、 水素原子又はアルキルを表す か ；

又は _ N ( R ¹ ) 一 A ¹— Q _A ²— N ( R ^{2 A}) —で 5から 7員の 環を表し；

R ³は、 置換されていてもよいフエニル基又は複素環基を表し ； R ⁴、 R ⁵は、 同一又は異なって （ 1 ) 水素原子、 アルキル、 アル コキシ、 ァラノレキノレオキシ、 ハロゲン、 ニ ト ロ、 ヒ ドロキシ、 ァノレ コキシカルボニル、 — N R ⁶ R ⁷、 — N R ⁶ C O R ⁷、 - N R ⁶ S O ₂ R ⁷、 _ C O N R ⁶ R ⁷、 （ここに R ⁶、 R ⁷は、 同一又は異なって、 水素原子又はアルキルを表す） を表すか、 又は （ 2 ) 隣接する R ⁴ と R ⁵が一緖になって一 O ( C H ₂) _ηΌ— （式中、 ηは 1又は 2の 整数） 又は一CH =CH— CH=CH—を表す。

2. R ¹が水素原子又は炭素数 1〜 4のアルキル、 R ^{2 A}、 R ^{2 B}が水 素原子、 R ³がアルキル、 アルコキシ、 アルコキシカルボニル、 ァ ミ ノ 、 モノ アルキルァ ミ ノ 、 ジアルキルァ ミ ノ、 ニ ト ロ、 ハロ ゲン シァ ノ又はヒ ドロキシで置換されていても よいフエニル基または 複素環基、 R ⁴が R ⁵が同一または異なって水素原子、 アルキル、 ァ ノレコ キシ、 ァラノレキノレオキシ、 ノヽロゲン、 ニ ト ロ 、 ヒ ド ロ キシ、 ァ ルコキシカルボ-ル、 一 N R ⁶ R ⁷、 — N H C O R ⁶、 — N H S O ₂ R ⁶又は一 C O N R ⁶ R ⁷、 （ここに R ⁶、 R ⁷は、 同一又は異なって、 水素原子またはアルキルを表す）、

A ¹ _s A ²が、 同一又は異なって、 （1)単結合又は（2)アルキル、 力 ノレノ モイ ノレ、 モ ノ アノレキノレカ ノレバモイ ノレ、 ジァノレキズレカスレノくモイ ゾレ ヒ ドロキシ、 アルコキシ又は ト リ フルォロメ チルで置換されていて もよいアルキレン、 Qが（1)アルキル、 アルコキシカルボニル、 力 ノレノ モイ ノレ、 モ ノ アノレキノレカ ノレバモイ ノレ、 ジァノレキノレカゾレノ モイ ノレ 又はアルコキシで置換されていてもよい 4〜 8員のシク ロ アルキ レン基、 (2) アルキル、 アルコキシ、 アルコ キシカルボ-ノレ、 カル バモイ ノレ、 モ ノ アノレキノレカ ^^ノ モイ ノレ、 ジァノレキノレカ ノレバモイ ノレ、 ァ ミ ノ 、 モノ アルキルァ ミ ノ 、 ジアルキルァ ミ ノ 、 ニ ト ロ 、 ノヽロゲ ン、 シァノ又は ト リ フルォロメチルで置換されていてもよいフエ二 レン基である請求の範囲 1 記載のノ シセプチン受容体作動薬又は 拮抗薬。

3. R ¹が水素原子又は炭素数 1〜 3のアルキル、 R ^{2 A}、 R ^{2 B}が水 素原子、 R ³力 S アルキル、 アルコキシ、 ァ ミ ノ 、 モノ アルキルァ ミ ノ、 ジアルキルァ ミ ノ、 ハロゲン、 シァノ又はヒ ドロキシで置換 されていてもよいフエニル基または複素環基、 R ⁴、 R ⁵が、 同一ま たは異なって水素原子、 アルキル、 アルコキシ、 ァラルキルォキシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァノレコキシカノレポ二ノレ、 一 N R ⁶ R ⁷、 一 N H C O R ⁶ (ここに R ⁶、 R ⁷は、 同一又は異なって、 水素原子また はアルキルを表す）、 A ¹ , A ²が、 （1)単結合又は（²)アルキル、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ又は ト リ フルォロメチルで置換されていても よいアルキレン、 Qがアルキル、 アルコキシカノレポニル、 カルバモ ィノレ、 モノ アルキノレカルバモイル ジァノレキル力ルバモイノレ又はァ ノレコ キシで置換されていても よい 4〜 8員のシク ロ アルキ レン基 である請求の範固 1記載のノシセプチン受容体作動薬又は拮抗薬。 4. シス 一 4 —ア ミ ノ ーシス一 2 —メ チノレー N— { 6 —メ チノレ一 2 一 [ 2 - ( 2 — ピ リ ジル) ェテュル] キナゾ リ ン一 4 ーィル } シク 口へキシルァ ミ ン 三塩酸塩、 シス _ 4 一 [ 2 — （ 4—ク ロ ロ スチ リ ノレ） 一 6 —メ チノレキナゾリ ン _ 4 ー ィ ノレ] ア ミ ノ シク ロへキシノレ ァ ミ ン 二塩酸塩、 シス 一 2 — [ 2 — ( 4 —ク ロ ロ スチリ ル） 一 6 ーメ ト キシキナゾ リ ン一 4 —ィル] ア ミ ノ シク ロへキシルア ミ ン 二塩酸塩、 シス _ 4 一 { 6 —メ チル一 2 — [ 2 — （ 2 — ピ リ ジル） ェテュル] キナゾ リ ン一 4 —ィル } ア ミ ノ シク ロへキシルァ ミ ン 三 塩酸塩、 シス 一 4 — { 6 —メ トキシー 2 — [ 2 — ( 2 — ピ リ ジル） ェテニル] キナゾ リ ンー 4 —ィル } ア ミ ノ シク ロへキシルア ミ ン 三 塩酸塩、 シス一 4—ァ ミ ノ 一シス 一 2 —メ チル一N— [ 2 - ( 4 一 ク ロ ロスチリ ノレ） — 6 —メ ト キシキナゾ リ ン _ 4—ィノレ] シク ロへ キシルァ ミ ン、 シス一 4 —ア ミ ノ ーシス一 2 —メチル一 N— { 6 - メ トキシ一 2 — [ 2 - ( 3 —ピリ ジル） ェテュル] キナゾリ ン一 4 ーィル } シク ロへキシルァ ミ ン 三塩酸塩、 シス _ 4一ア ミ ノ 一シ ス 一 2—メ チルー N— { 6 —メ ト キシー 2 — [ 2 - ( 2— ピリ ジル） ェテュル] キナゾリ ン一 4ーィル } シク ロへキシルァ ミ ン 三塩酸 塩、 シス _ 4 一ア ミ ノ ーシス一 2 —メ チルー N— { 6 —メ チノレー 2 一 [ 2— （ 6 —メ チルー 2 — ピリ ジル） ェテニル] キナゾリ ン一 4 ーィル } シク ロへキシルァ ミ ン 三塩酸塩、 ( 1 R , 2 S , 4 S ) — 4—ア ミ ノ ー 2 —メ チルー N— { 6 —メ チルー 2 — [ 2 - ( 2 — ピリ ジル） ェテュル] キナゾ リ ン一 4 ーィル } シク ロへキシルア ミ ン 三塩酸塩及び （ 1 S， 2 R ,

4 R ) 一 4 一アミ ノー 2 —メチル - N - { 6—メ チルー 2 _ [ 2 - ( 2 — ピ リ ジル） ェテニル] キナ ゾリ ンー ₄ —ィル } シク ロへキシルァミ ン 三塩酸塩からなる群か ら選択される請求の範囲 1記載のノ シセプチン受容体作動薬又は 拮抗薬。

5. 請求項 1 に記載の化合物又はその塩を有効成分とする鎮痛薬

6. 次の一般式（la)

(la)

で表される化合物又はその塩。

式中、 R ¹は、 水素原子又はアルキルを表し ；

A ¹及び A ²は、 同一又は異なって、 （1)単結合又は（2)置換されて いてもよく、 また任意の位置に 1 〜 3個の不飽和結合を含んでいて もよい二価の脂肪族炭化水素基 （かかる脂肪族炭化水素基は、 間に 一 N H—、 O又は Sからなる群から選択される、 二価の基又はへテ 口原子を 1個含有していてもよい） を表し ；

Qは、 （1)単結合、 （2)置換されていてもよい 3〜 8員のシク ロア ルキレン基、 （3)置換されていても よいフエ二レン基、 又は（4)置換 されていてもよい 4〜 8員の、 二価の複素環基を表し ；

R ^{2 B}は、 水素原子又はアルキルを表し ；

R ³は、 置換されていてもよいフエニル基又は複素環基を表し ； R ⁴ 、 R ⁵は、 同一又は異なって （ 1 ) 水素原子、 アルキル、 アル コキシ、 ァラノレキノレオキシ、 ハロ ゲン、 ニ ト ロ、 ヒ ドロキシ、 ァノレ コキシカルボ二ノレ、 一 N R ⁶ R ⁷ 、 - N R ⁶ C O R ⁷ - N R ⁶ S O ₂ R ⁷ 、 一 C O N R ⁶ R ⁷、 （ここに R ⁶ 、 R ⁷は、 同一又は異なって、 水素原子又はアルキルを表す） を表すか、 又は （ 2 ) 隣接する R ⁴ と R ⁵が一緒になつて一 O ( C H ₂) _n O— （式中、 ηは 1又は 2の 整数） 又は— CH =CH _CH = CH—を表す。

7. R ¹が水素原子又は炭素数 1 〜 4のアルキル、 R ^{2 B}が水素原子. R ³がアルキル、 アルコ キシ、 アルコキシカルボュル、 ァ ミ ノ 、 モ ノ アルキルァ ミ ノ 、 ジアルキルァ ミ ノ 、 ニ ト ロ、 ハロ ゲン、 シァノ 又はヒ ドロキシで置換されていてもよいフエ -ル基または複素環 基、 R ⁴が R ⁵が同一または異なって水素原子、 アルキル、 アルコキ シ、 ァラルキノレオキシ、 ハロゲン、 ニ ト ロ、 ヒ ドロキシ、 ァノレコキ シカルボニル、 一 N R ⁶ R ⁷、 _ N H C O R ⁶、 一 N H S 0₂ R ⁶又は - C O N R ⁶ R ⁷ (ここに R ⁶、 R ⁷は、 同一又は異なって、 水素原 子またはアルキルを表す）、

A A ²が、 同一又は異なって、 （1)単結合又は（2)アルキル、 力 ノレバモイ ノレ、 モ ノ アノレキノレカ ノレノ モイ ノレ、 ジァノレキノレカ ノレバモイ ノレ. ヒ ドロキシ、 アルコキシ又は ト リ フルォロメチルで置換されていて もよいアルキレン、 Q力 （1)アルキル、 アルコキシカルボ-ル、 力 ノレノ モイ ノレ、 モ ノ アノレキノレカ ノレノ モイ ノレ、 ジァノレキノレカノレバモイ ノレ 又はアルコキシで置換されていても よい 4〜 8員のシク ロ アルキ レン基、 (2) アルキル、 アルコキシ、 アルコキシカルボニル、 カル ノ モイ ノレ、 モ ノ アノレキノレカ ノレノくモ イ ノレ、 ジァノレキノレカ ノレバモイ ノレ、 ァミ ノ、 モノ アルキノレアミ ノ、 ジアルキルァ ミ ノ、 エ ト ロ、 ノヽロゲ ン、 シァノ又は ト リ フルォロメチルで置換されていてもよいフエ二 レ ン基である請求の範囲 6記載の化合物又はその塩。

8 . R ¹が水素原子又は炭素数 1〜 3のアルキル、 R ^{2 B}が水素原子. R ³力 S アルキル、 アルコキシ、 ァ ミ ノ、 モノアルキルァミ ノ、 ジ アルキルァミ ノ、 ノヽロゲン、 シァノ又はヒ ドロキシで置換されてい てもよいフエニル基または複素環基、 R ⁴、 R ⁵が、 同一または異な つて水素原子、 アルキル、 アルコキシ、 ァラルキルォキシ、 ハロゲ ン、 ヒ ドロキシ、 ァ /レコキシカルポ-ル、 一 N R ⁶ R ⁷、 一 N H C O R ⁶ (ここに R ⁶、 R ⁷は、 同一又は異なって、 水素原子またはアル キルを表す）、 A ¹ , A ²が、 （1)単結合又は（2)アルキル、 ヒ ドロキ シ、 アルコキシ又は ト リ フルォロメチルで置換されていてもよいァ ノレキレン、 Qがアルキル、 アルコキシカルボニル、 力ノレ Λモイノレ、 モノァノレキノレカルバモイル、 ジアルキル力ルバモイル又はァノレコキ シで置換されていても よい 4〜 8 員のシク ロアルキレン基である 請求の範囲 6記載の化合物又はその塩。

9 . シス一 4 一ア ミ ノーシス 一 2—メチル一 N— { 6 —メチルー 2 一 [ 2 - ( 2 — ピ リ ジル） ェテニル] キナゾ リ ン一 4ーィル } シク 口へキシルァ ミ ン 三塩酸塩、 シス一 4 _ [ 2 — （ 4一ク ロ ロ スチ リル） 一 6 — メ チノレキナゾリ ン一 4一ィル] ア ミ ノ シク ロへキシノレ ァ ミ ン 二塩酸塩、 シス _ 2 — [ 2 — ( 4 —ク ロ ロ スチリ ル） 一 6 —メ ト キシキナゾ リ ン一 4 一ィル] ア ミ ノ シク ロへキシルァ ミ ン 二塩酸塩、 シス一 4 — { 6 —メ チル一 2 — [ 2 - ( 2 — ピ リ ジル） ェテュル] キナゾ リ ン— 4 —ィル } ア ミ ノ シク 口へキシルア ミ ン 三 塩酸塩、 シス 一 4 — { 6 —メ ト キシ一 2 — [ 2 — （ 2— ピ リ ジル） ェテニル] キナゾ リ ンー 4 —ィル } ア ミ ノ シク 口へキシルア ミ ン 三 塩酸塩、 シス 一 4 —ァミ ノ一シス一 2—メチルー N— [ 2 — ( 4— ク ロ ロスチリ ノレ） 一 6 —メ ト キシキナゾ リ ン一 4—ィノレ] シク ロへ キシルァ ミ ン、 シス一 4ーァミノ一シス 一 2 —メチル一 N— { 6 — メ ト キシ一 2 — [ 2 — ( 3 — ピリ ジル） ェテュル] キナゾ リ ン一 4 —ィル } シク ロへキシルァ ミ ン 三塩酸塩、 シス一 4 _ア ミ ノ 一シ ス一 2 —メ チル一 N— { 6 —メ ト キシ一 2 — [ 2 - ( 2— ピ リ ジル） ェテュル] キナゾリ ン一 4—ィル } シクロへキシルァ ミ ン 三塩酸 塩、 シス 一 4 —ァ ミ ノ 一シス一 2 —メ チルー N— { 6 —メ チル一 2 - [ 2 - ( 6 —メ チル一 2 — ピ リ ジル） ェテニル] キナゾ リ ン _ 4 —ィ ル } シク ロへキシルァ ミ ン 三塩酸塩、 （ 1 R， 2 S , 4 S ) — 4—ァ ミ ノ 一 2 —メ チルー N— { 6 —メ チル一 2 — [ 2 — （ 2— ピリ ジル） ェテュル] キナゾ リ ン— 4 —ィル } シク ロへキシルア ミ ン 三塩酸塩及び （ 1 S， 2 R， 4 R ) _ 4 —ァ ミ ノ 一 2 —メ チル — N— { 6 — メ チルー 2— [ 2 — （ 2 — ピ リ ジル） ェテニル] キナ ゾリ ン _ 4—ィル } シクロへキシルァ ミ ン 三塩酸塩からなる群か ら選択される請求の範囲 1記載の化合物又はその塩。

1 0. 請求項 6に記載の化合物又はその塩を有効成分とする医薬組 成物。