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WO2002036120A1 - Verwendung von stimulatoren der löslichen guanylatcyclase zur behandlung von osteoporose - Google Patents

Verwendung von stimulatoren der löslichen guanylatcyclase zur behandlung von osteoporose Download PDF

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WO2002036120A1
WO2002036120A1 PCT/EP2001/012159 EP0112159W WO0236120A1 WO 2002036120 A1 WO2002036120 A1 WO 2002036120A1 EP 0112159 W EP0112159 W EP 0112159W WO 0236120 A1 WO0236120 A1 WO 0236120A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
osteoporosis
compounds
salts
medicament
treatment
Prior art date
Application number
PCT/EP2001/012159
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English (en)
French (fr)
Inventor
Volker Geiss
Erich Sander
Johannes-Peter Stasch
Alexander Straub
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
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Filing date
Publication date
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Priority to EP01992572A priority patent/EP1335723A1/de
Priority to CA002427551A priority patent/CA2427551A1/en
Priority to JP2002538932A priority patent/JP2004512366A/ja
Priority to US10/415,708 priority patent/US20040053915A1/en
Publication of WO2002036120A1 publication Critical patent/WO2002036120A1/de

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    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis

Definitions

  • the present invention relates to the use of stimulators of the soluble
  • Guanylate cyclase for the manufacture of a medicament for the treatment of osteoporosis.
  • Osteoporosis is a systemic disease of the skeleton, which is characterized by bone loss, i.e. characterized by a reduction in bone mass. This leads to a deterioration in the quality of the microarchitecture of the bone tissue and an increased risk of bone fracture.
  • osteoporosis A distinction is made between different forms of osteoporosis. About 5% of patients are affected by secondary osteoporosis, which mainly results from endocrine, renal and hepatic diseases (e.g. Cushing's syndrome). Most patients (95%), however, suffer from primary osteoporosis, in which a distinction is made between primary idiopathic osteoporosis, type I osteoporosis and type II osteoporosis. Primarily idiopathic osteoporosis occurs in children or young adults. Type I osteoporosis is also referred to as postmenopausal osteoporosis and type II osteoporosis as senile osteoporosis. These types of osteoporosis occur primarily in old age, with the likelihood of the disease increasing with increasing age.
  • fluoride or calcium preparations to stimulate new bone formation
  • estrogen, progestogen or calcitonin to inhibit bone resorption
  • biphosphonates such as alendronate (to reduce bone loss) or, in old age, anabolics are used to treat osteoporosis. It is believed that osteoporosis is caused by the increased breakdown of bone by osteoclasts. Osteoclasts are cells that specialize in the secretion of HC1 and thereby break down bone. In the normal state, as part of the constant renewal of the bone substance in the body, bone tissue is broken down by the osteoclasts and new bone is formed by the osteoblasts.
  • Osteolytic diseases such as osteoporosis are triggered by an imbalance between bone formation and bone loss, ie bone loss by the osteoclasts predominates. Bone degradation is controlled by changes in the number and activity of the osteoclasts (cf. Suda et al., J. Bone Miner. Res. 12 (1997), 869-879).
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • cGMP together with nitrogen monoxide (NO), which is released from the endothelium and transmits hormonal and mechanical signals, cGMP forms the NO / cGMP system.
  • the guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triphosphate (GTP).
  • GTP guanosine triphosphate
  • the previously known representatives of this family can be divided into two groups according to structural features and the type of ligand: the particulate guanylate cyclases that can be stimulated by natriuretic peptides and the soluble guanylate cyclases that can be stimulated by NO.
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer, which is part of the regulatory center. This is of central importance for the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme.
  • Hem-free preparations cannot be stimulated by NO.
  • CO is also able to attack the central iron atom of the heme, whereby the stimulation by CO is significantly less than that by NO.
  • Guanylate cyclase plays phosphodiesterases, ion channels and protein kinases play a decisive role in different physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion and neuronal signal transmission as well as in diseases which are based on a disturbance of the above-mentioned processes.
  • the present invention relates to the use of compounds of the formula (I)
  • R 1 is a saturated or unsaturated, optionally substituted C 3 . 8 - cycloalkyl or a saturated, unsaturated or partially unsaturated 3-8-membered heterocycle which contains 1-4 heteroatoms from the series N, O, S, SO, SO 2 and can optionally be substituted;
  • R 2 represents H or NH 2 ; and salts, isomers and hydrates thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of osteoporosis.
  • R 1 for an optionally substituted cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentenyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 1-hydroxycyclopropyl or 1- (fluoromethyl) cyclopropyl radical or for optionally substituted morpholino,
  • R 2 represents H or NH 2 ;
  • R 1 represents a cyclopropyl radical
  • R 2 represents H
  • R 1 represents morpholino
  • R 2 represents NH 2 ;
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can also be present in the form of their salts.
  • salts with organic or inorganic bases or acids may be mentioned here.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the present invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • particular preference is given to Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention which have a free carboxyl group.
  • metal or ammonium salts which are derived from ammonia, or organic amines such as emylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimerylaminoethanol, arginine, lysine or ethylene diamine.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures.
  • the racemes, like the diastereomers, can be prepared in a known manner, for example Separate into the stereoisomerically uniform constituents by chromatographic separation. Double bonds present in the compounds according to the invention can be in the eis or trans configuration (Z or E form).
  • the compounds according to the invention can exist in the form of their hydrates, the number of water molecules bound to the molecule depending on the particular compound according to the invention.
  • Cycloalkyl generally represents a cyclic hydrocarbon radical having 3 to 8 carbon atoms. Cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl are preferred. Examples include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • heterocycle generally represents a saturated, unsaturated or aromatic 3- to 8-membered, for example 5- or 6-membered, heterocycle which can contain up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O and which in the case of a nitrogen atom can also be bound via this.
  • Examples include: oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 1,2,3 triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, imazolyl, imid , Thiazolyl, furyl, oxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and tefrahydropyranyl are preferred.
  • heteroaryl stands for an aromatic heteroeyclic radical.
  • the invention includes the use of a combination of
  • Stimulators of soluble guanylate cyclase in particular the compounds of the general formula (I) according to the invention, with organic nitrates and NO donors for the manufacture of a medicament for the treatment of osteoporosis.
  • the invention encompasses the use of a combination of stimulators of soluble guanylate cyclase, in particular of the compounds of the general formula (I) according to the invention, with compounds which inhibit the breakdown of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) for the manufacture of a medicament for the treatment of osteoporosis.
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • the stimulators of soluble guanylate cyclase can be administered in pharmaceutical preparations which, in addition to the stimulators of soluble guanylate cyclase, in particular the compounds of the general formula (I) according to the invention, contain non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients.
  • the active compounds can also be present in microencapsulated form in one or more of the above-mentioned carriers.
  • the therapeutically active compounds in particular the compounds of the general formula (I), should be present in the pharmaceutical preparations listed above in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably about 0.5 to 95% by weight of the total mixture to be available.
  • the pharmaceutical preparations listed above can also contain further active pharmaceutical ingredients.
  • the active ingredient (s) according to the invention in total amounts of about 0.01 to about 700, preferably 0.01 to 100 mg / kg body weight per 24
  • a single dose contains the active ingredient (s) according to the invention preferably in amounts of about 0.1 to about 80, in particular 0.1 to 30 mg / kg body weight.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, insbesondere von Verbindungen der Formel (I), worin R1 für ein gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls substituiertes C3-8-Cycloalkyl oder für einen gesättigten, ungesättigten oder partiell ungesättigten 3-8-gliedrigen Heterocyclus steht, der 1-4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthalten und gegebenenfalls substituiert sein kann; R2 für H oder NH2 steht; sowie Salzen, Isomeren und Hydraten davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose.

Description

Nerwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Behandlung von Osteoporose
Die vorliegende Erfindung betrifft die Nerwendung von Stimulatoren der löslichen
Guanylatcyclase zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose.
Osteoporose ist eine Systemerkrankung des Skeletts, welche sich durch Knochen- schwund, d.h. einer Verminderung der Knochenmasse auszeichnet. Dadurch kommt es zu einer Verschlechterung der Qualität der Mikroarchitektur des Knochengewebes und einem erhöhten Knochenfrakturrisiko.
Man unterscheidet zwischen verschiedenen Formen der Osteoporose. Etwa 5 % der Patienten sind von der sekundären Osteoporose betroffen, die vor allem aus endokrinen, renalen und hepatischen Erkrankungen resultiert (z.B. Cushing-Syndrom). Die meisten Patienten (95 %) leiden jedoch unter einer primären Osteoporose, bei welcher man zwischen einer primär idiopathischen Osteoporose, einer Typ I-Osteo- porose und einer Typ II-Osteoporose unterscheidet. Die primär idiopathische Osteo- poröse tritt bei Kindern oder jungen Erwachsenen auf. Die Typ I-Osteoporose wird auch als postmenopausale Osteoporose und die Typ II-Osteoporose als senile Osteoporose bezeichnet. Diese Arten der Osteoporose treten vor allem im höheren Lebensalter auf, wobei die Wahrscheinlichkeit fiir ein Auftreten der Erkrankung mit steigendem Alter zunimmt.
Derzeit werden zur Behandlung von Osteoporose Fluorid- oder Calciumpräparate (zur Stimulation der Knochenneubildung), Östrogen, Gestagen oder Calcitonin (zur Hemmung der Knochenresorption), Biphosphonate wie Alendronat (zur Reduktion des Knochenäbbaus) oder im höheren Alter auch Anabolika eingesetzt. Man glaubt, dass Osteoporose durch den vermehrten Abbau von Knochensubstanz durch Osteoclasten hervorgerufen wird. Osteoclasten sind Zellen, welche darauf spezialisiert sind, HC1 zu sekretieren und dadurch Knochensubstanz abzubauen. Im Normalzustand erfolgt im Rahmen der ständig ablaufenden Erneuerung der Knochensubstanz im Körper ein Abbau von Knochengewebe durch die Osteoclasten und eine Knochenneubildung durch die Osteoblasten. Osteolytische Krankheiten wie Osteoporose werden durch ein Ungleichgewicht zwischen Knochenbildung und Knochenabbau ausgelöst, d.h. der Knochenabbau durch die Osteoclasten überwiegt. Der Knochenabbau wird durch Änderungen in der Zahl und Aktivität der Osteo- clasten gesteuert (vgl. Suda et al., J. Bone Miner. Res. 12 (1997), 869-879). Es gibt
Hinweise darauf, dass hierbei eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen, das cyclische Guanosinmonophosphat (cGMP), eine wichtige Rolle übernimmt.
Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet cGMP das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintri- posphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen.
Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch CO ist in der Lage, am Eisen-Zentralatom des Häms anzugreifen, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von
Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggre- gation und -adhäsion und der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen.
Es konnte gezeigt werden, dass durch Inhibierung der NO-Synthase die Aktivität der Osteoclasten deutlich verstärkt werden kann, was einen erhöhten Knochenabbau zur Folge hat. (Kasten et al., Proc.Nat. Acad. Sei USA 91 (1994), 3569-3573). Zudem konnte gezeigt werden, dass cGMP-Analoga, die gegenüber einer Hydrolyse durch Phosphodiesterasen (PDEs) stabil sind, der Knochenabbau verringert werden kann
(Dong et al., J. Cell. Biochemistry 73 (1999), 478-487). Diese Ergebnisse deuten daraufhin, dass cGMP ein die Aktivität von Osteoclasten herunterregulierendes Signal ist.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriffe am Eisenzentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxymethyl-2'-furyl)-l-benzylindazol (YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Br.J.Pharmacol. 120 (1997), 681), Fettsäuren (Goldberg et al, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), Diphenyliodonium-hexafluorophosphat (Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), Isoliquiritigenin (Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587) sowie verschiedene substituierte Pyrazolderi- vate (WO 98/16223). Weiterhin sind in der WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569 und WO 00/21954 Pyrazolopyridinderivate als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase beschrieben.
Es war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Möglichkeit zur Behandlung von Osteoporose zu finden.
Diese Aufgabe wird gemäß der vorliegenden Erfindung durch die Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung von Osteoporose gemäß Anspruch 1 gelöst.
Gemäß einer bevorzugten Ausfübrungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000005_0001
worin
R1 für ein gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls substituiertes C3.8- Cycloalkyl oder für einen gesättigten, ungesättigten oder partiell ungesättigten 3-8-gliedrigen Heterocyclus steht, der 1-4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthalten und gegebenenfalls substituiert sein kann;
R2 für H oder NH2 steht; sowie Salzen, Isomeren und Hydraten davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose.
Bevorzugt ist gemäß der vorliegenden Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), bei denen
R1 für einen gegebenenfalls substituierten Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclo- pentenyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 1-Hydroxycyclopropyl- oder l-(Fluor- methyl)cyclopropyhest oder für gegebenenfalls substituiertes Morpholino,
Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Triazolyl oder Thiomorpholino steht;
R2 für H oder NH2 steht;
sowie Salzen, Isomeren und Hydraten davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung von Osteoporose.
Bevorzugt ist gemäß der vorliegenden Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), bei der
R1 für einen Cyclopropylrest steht,
R2 für H steht;
sowie Salzen, Isomeren und Hydraten davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung von Osteoporose.
Ebenfalls bevorzugt ist gemäß der vorliegenden Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), bei der
R1 für Morpholino steht, R2 für NH2 steht;
sowie Salzen, Isomeren und Hydraten davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansul- fonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Emylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Di- cyclohexylamin, Dim ernylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racem- for en lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise, beispielsweise durch chromatographische Trennung, in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen. In den erfindungsgemäßen Verbindungen vorhandene Doppelbindungen können in der eis- oder trans- Konfiguration (Z- oder E-Form) vorliegen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form ihrer Hydrate vor- kommen, wobei die Zahl der an das Molekül gebundenen Wassermoleküle von der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindung abhängt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten soweit nicht anders angegeben im allgemeinen die folgende Bedeutung:
Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Beispielsweise seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.
Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 8-gliedrigen, beispielsweise 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der bis zu 4 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann und der im Fall eines Stickstoffatoms auch über dieses gebunden sein kann. Beispielsweise seien genannt: Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetra- hydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1,2,3 Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Thiazolyl, Furyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Tefrahydropyranyl. Der Begriff "Heteroaryl" (bzw. "Hetaryl") steht für einen aromatischen heteroeyclischen Rest. Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist in den Offen- legungsschriften WO 00/06568 beziehungsweise WO 00/6569 beschrieben, auf deren diesbezüglichen Inhalt hier ausdrücklich Bezug genommen wird.
Darüber hinaus umfasst die Erfindung die Verwendung einer Kombination von
Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, insbesondere der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), mit orgamschen Nitraten und NO-Donatoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose.
Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im allgemeinen
Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre therapeutische Wirkung entfalten. Bevorzugt sind Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbid- dinitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SIN-1.
Außerdem umfasst die Erfindung die Verwendung einer Kombination von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, insbesondere der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose. Diese den Abbau von cyclischem Guanosinmono- phosphat (cGMP) inhibierenden Verbindungen sind insbesondere Inhibitoren der
Phosphodiesterasen 1, 2 und 5; Nomenklatur nach Beavo und Reifsnyder (1990) TiPS J S. 150 bis 155. Durch diese Inhibitoren wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung potenziert und der gewünschte pharmakologische Effekt gesteigert.
Die Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase können gemäß der vorliegenden Erfindung in pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden, die neben den Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, insbesondere den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), nicht-toxische, inerte pharmazeutisch geeignete Trägerstoffe enthalten. Die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Stimula- toren der löslichen Guanylatcyclase, insbesondere den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
hn allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,01 bis etwa 700, vorzugsweise 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24
Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 80, insbesondere 0,1 bis 30mg/kg Körpergewicht.
Nachweis der erhöhten Knochenbildung nach Zugabe von Stimulatoren der lösüchen Guanylatcyclase
10 Männliche und 10 weibliche Ratten des Stammes HsdCpb:Wu wurde über einen Zeitraum von 4 Wochen einmal täglich über eine Schlundsonde eine der beiden in
Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen in jeweils einer der in Tabelle 1 angegebenen Konzentrationen verabreicht. Nach dem Versuchszeitraum war bei Gabe der Verbindung 1 in einer Konzentration ab 50 mg/kg beziehungsweise der Verbindung 2 in einer Konzentration ab 5 mg/kg bei allen Versuchstieren eine vermehrte Knochen- bildung im Bereich des spongiösen Knochens proximal und distal der Epiphysenbogen der großen Röhrenknochen zu beobachten. Die vermehrte Knochenbildung war durch eine Verbreiterung der Knochenbälkchen unter Erhaltung der physiologischen Spongiastruktur gekennzeichnet. Pathologische endostale oder periostale Veränderungen wurden nicht gesehen.
Tabelle 1
Figure imgf000011_0001

Claims

Patentansprüche
Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose.
Verwendung von Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000012_0001
worin
R1 für ein gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls substituiertes C3.8-Cycloalkyl oder für einen gesättigten, ungesättigten oder partiell ungesättigten 3-8-gliedrigen Heterocyclus steht, der 1-4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthalten und gegebenenfalls substituiert sein kann;
R2 für H oder NH2 steht;
sowie Salzen, Isomeren und Hydraten davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose.
3. Verwendung nach Anspruch 2,
worin R1 für einen gegebenenfalls substituierten Cyclopropyl-, Cyclobutyl-,
Cyclopentenyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 1-Hydroxycyclopropyl- oder l-(Fluormethyl)cyclopropykest oder für gegebenenfalls substi- tuiertes Moφholino, Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Triazolyl oder
Thiomorpholino steht;
R2 für H oder NH2 steht;
sowie Salzen, Isomeren und Hydraten davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose.
4. Verwendung nach Ansprach 2,
worin
R1 für einen Cyclopropylrest steht,
R2 für H steht;
sowie Salzen, Isomeren und Hydraten davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose.
Verwendung nach Anspruch 2,
worin
R1 für Morpholino steht,
R2 für NH2 steht; sowie Salzen, Isomeren und Hydraten davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose.
6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbin- düngen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche in Kombination mit organischen Nitraten oder NO-Donatoren eingesetzt werden.
7. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche in Kombination mit Ver- bindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, eingesetzt werden.
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