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WO2002032885A1 - Preparation d'esters d'acide amino-2-aza-1-oxybicyclo[3.3.0]oct-2-ene-6-carboxylique 4-n substitues et preparation de leurs produits intermediaires - Google Patents

Preparation d'esters d'acide amino-2-aza-1-oxybicyclo[3.3.0]oct-2-ene-6-carboxylique 4-n substitues et preparation de leurs produits intermediaires Download PDF

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WO2002032885A1
WO2002032885A1 PCT/JP2001/008627 JP0108627W WO0232885A1 WO 2002032885 A1 WO2002032885 A1 WO 2002032885A1 JP 0108627 W JP0108627 W JP 0108627W WO 0232885 A1 WO0232885 A1 WO 0232885A1
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WO
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group
formula
substituent
amino
cyclopentene
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Application number
PCT/JP2001/008627
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English (en)
French (fr)
Inventor
Takashi Fukumoto
Masahiro Torihara
Yoshin Tamai
Original Assignee
Kuraray Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kuraray Co., Ltd. filed Critical Kuraray Co., Ltd.
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Priority to US10/399,047 priority patent/US7038059B2/en
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 4-N-substituted amino-12-aza-1-oxabicyclo [3.3.0] octa-2-ene-6-carboxylates and a method for producing an intermediate thereof.
  • R 1 represents an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an aryl group optionally having an S-substituted S group, or an aralkyl group optionally having a g-substituted group.
  • R 8 is an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group optionally having a substituent, an aralkyl group optionally having a substituent, an acyl-grave: Select from alkoxycarbonyl ⁇ ⁇ And the protecting group for the amino group.
  • R 9 is an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, or a substituent. Represents an aralkyl group, an acyl group or a rubamoyl group.
  • methyl esters contained in the cis-1-N-it-substituted amino-2-cyclopentene-11-carboxylic acid esters represented by the formula (9) are represented by the formula (1)
  • carboxylic acid esters of the formula (9a) are especially useful as anti-influenza antibacterial agents for B CX—18 12 (3— [11 ( It is known to be useful as a raw material for synthesizing (acetylamino) -2-ethylbutyl] — 4-[(aminoiminomethyl) amino] -12-hydroxycyclopentanecarboxylic acid).
  • Methyl esters included in the optically active carboxylic acid esters of the formulas (9a) and (9b) have conventionally been prepared using microorganisms or enzymes to obtain (Sat) 12-azabicyclo [2.2.1.
  • An object of the present invention is to provide a carboxylic acid ester, particularly an optically active form thereof, of a 4-N-fit amino-2-aza-11-oxabis [3.3.0] octa-2-ene-16-carboxylic acid ester. Another object of the present invention is to provide a method which can be produced industrially advantageously.
  • the present inventors have found that (1) when decomposing methanol of 2- (azabicyclo [2.2.1] hept-5-en-3-one) of the formula (1), brenstead acid such as hydrogen chloride instead of adding the compound of the formula (1) to a solution in which is dissolved in an alcohol such as methanol, the compound of the formula (1) is dissolved in the alcohol in advance, and brensted acid is added to the solution.
  • brenstead acid such as hydrogen chloride
  • the present invention relates to the formula (1)
  • R 1 represents an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group which may have a substituent or an aralkyl group which may have a substituent.
  • X represents a halogen atom, a carboxylic acid residue, a sulfonic acid residue or a phosphoric acid residue.
  • Cis-4-amino-12-cyclopentene-11-carboxylic acid ester salts represented by the formula
  • R 1 is as defined above, and R 8 is an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, or a substituent introduced by the amino group-protecting group-introducing compound.
  • R 8 represents an aryl group which may have a aralkyl group, an aralkyl group which may have a substituent, an acyl group or a protecting group for an amino group selected from an alkoxycarbonyl group.
  • R 9 represents an alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group which may have a substituent, or a substituent. Represents an optional aralkyl group, acyl S or carbamoyl.
  • R 1 , R 8 and R 9 are as defined above.
  • the present invention provides a method for producing 41-N-substituted amino-2-aza-11-oxabicyclo [3.3.0] oct-2-ene-6-carboxylic acid esters represented by the formula:
  • the present invention also provides a blend of 2-azabicyclo [2.2.1] hept-1-en-3-one of the formula (1) and an alcohol represented by the formula (2) with a blended state of the formula (3)
  • the reaction is preferably performed in a hydrocarbon solvent.
  • the present invention provides a method for reacting a cis-4-N-substituted amino-12-cyclopentene-11-carboxylic acid ester of the formula (9) with a hypohalite and an aldoxime of the formula (10).
  • a process for producing 4-N-substituted amino-2-aza-1-oxabicyclo [3.3.0] octa-2-ene-16-carboxylates of the formula (11) Confess
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a aryl group or a substituent which may have a substituent.
  • R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, or an alkynyl group.
  • R 5 , R s and R 7 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a bicycloalkyl group, an alkenyl group, an alkynyl ⁇ , an alkoxyl group, Entry that may be replaced Represents an aryl group or an aralkyl group which may have a substituent, or a force forming a ring together with a carbon atom to which they are bonded, or R 5 , R R and R 7 May together with the carbon atom to which they are attached form a ring.
  • R 1 is as defined above, and Y anion is a carbonate ion of formula (6) or a sulfonate ion of (7).
  • the present invention provides a method for reacting an optically active cis-41-amino-2-cyclopentene-11-carboxylic acid ester salt of the formula (8a) with a compound having a protecting group for an amino group in the presence of a base. Equation (9a)
  • optically active cis- 1-N-substituted amino 2- 2-cyclopentene pentene-1 represented by the following formula is obtained.
  • the step of producing the compound of the formula (1) ⁇ the compound of the formula (4) is useful as a method for producing a compound of the formula (4) which is an intermediate of the compound of the formula (11).
  • the step of preparing the compound of the formula (9) —the compound of the formula (11) is also useful as a method for producing the compound of the formula (11).
  • Examples of the alkyl group represented by R 1 in the alcohol of the formula (2) include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, a 2-butyl group, and a 2-butyl group. Ethyl- 1-butyl group, 3-pentyl group-, 4-heptyl group and the like.
  • Examples of the cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
  • Examples of the alkenyl group include a vinyl group, an aryl group, and 1-probenyl group, and examples of the alkynyl group include an ethyl group and a 2-propynyl group.
  • examples of the aryl tomb include phenyl and naphthyl; Mi- and the like, and the aralkyl group include a benzyl group and a phenylethyl group.
  • the aromatic group of the aryl group and the aralkyl group may have a substituent.
  • Examples of such a substituent include a halogen atom such as a chlorine atom, a backbone atom and an iodine atom; an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group and an n-propyl group; a naphthyl group and a P-methylphenyl group; Aryl group; methoxy group, ethoxy group, alkoxyl group such as n-propoxy group, etc .;
  • alcohol of the formula (2) having R] thus defined include methanol, ethanol, 1-prononol, 2-prononol, 11-butanol, cyclohexanol, and benzyl alcohol.
  • Etc. are preferably fisted.
  • halogen atom represented by X in the blended acid of the formula (3) a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom are fisted, and the carboxylic acid residue is an acetate residue.
  • the sulfonic acid residue include p-toluenesulfonic acid residue, methanesulfonic acid residue, and tricarboxylic acid residue. Fluoromethanesulfonic acid residue, camphorsulfonic acid residue, sulfuric acid residue and the like.
  • blended acid of the formula (3) having X defined as described above are preferably hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, formic acid, alkylsulfonate, and the like. Among them, hydrogen chloride, sulfuric acid and alkylsulfonic acid are particularly preferred.
  • the amount of the alcohol of the formula (2) used is generally 1 to 1 mol of 2-azabicyclo [2.2.1] heptoh-5-en-3-one of the formula (1).
  • the range is preferably from 0 to 100 mol, more preferably from 1.0 to 10 mol, particularly preferably from 1.0 to 3.0 mol, from the viewpoint of economy and simplicity of post-treatment. preferable.
  • the alcohol of the formula (2) has a function as a reaction solvent, it may be used in excess of the above-mentioned use group.
  • the use fi of the blended acid of the formula (3) is represented by the formula (2) of the formula (1) [2. 2.1]
  • the range of 1.0 to 10 moles is preferable for 1 mole of heptoto-5-one-3-one, and from the viewpoint of economy and post-processing convenience:! More preferably, the range is from 0 to 3.0 mol.
  • This alcoholysis reaction is preferably carried out in the presence of a solvent.
  • the solvent is preferably used simultaneously with the alcohol of the formula (2).
  • Such a solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • examples thereof include aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene and mesitylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane and octane; methylene chloride. Chlorinated hydrocarbons such as chloroform, chloroform ethane and the like. When these hydrocarbon solvents are used, the desired product is precipitated from the reaction mixture as the reaction proceeds, so that post-treatment is simplified. These solvents may be used alone or as a mixture of two or more.
  • the amount of the solvent to be used is preferably in the range of 1 to 100 times the weight of 2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-en-3-one of the formula (1). From the viewpoint of simplicity of processing, the weight is more preferably in the range of 1 to 20 times.
  • the reaction temperature of the alcoholysis reaction is preferably in the range of 120 to 70 ° C, and more preferably in the range of 110 to 5 CTC from the viewpoint of the reaction rate and the stability of the target product.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is preferably in the range of 0.5 to 20 hours.
  • the cis-14-amino-2-cyclopentene-11-carboxylic acid ester salt of the formula (4) obtained by the above reaction is anti-). : Separately, if the reaction mixture does not precipitate as a product, the reaction mixture can be easily isolated from the reaction mixture by concentrating the reaction mixture. The isolated cis-1-amino-2-cyclopentene of the formula (4) is used as an intermediate for the synthesis of drugs such as influenza drugs. Can be used. Also necessary Purification can be further enhanced by purifying with techniques used in conventional organic synthesis such as reconstituted products, column chromatography, and sublimation.
  • the alkyl group represented by the group includes, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, 2-butyl group, 3-pentyl group, 4- Examples include a heptyl group, 2-ethyl-11-butyl group, and the like, and examples of the cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and the like.
  • Examples thereof include a vinyl group, an aryl group, and a 1-propenyl group.
  • Examples of the alkynyl group include an ethynyl group and a 2-propyl group.
  • Examples of the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group, and examples of the aralkyl group include a benzyl group and a phenethyl group.
  • the aryl group and the aralkyl group may have a substituent on the aromatic ring.
  • amino group-protecting compound having an R 8 having the above-defined R 8 examples include methyl iodide, chloroiodide, propyl iodide, methyl bromide, methyl bromobromide, and odor odor.
  • Alkyl halides such as propyl chloride, methyl chloride, engineered chloride, and propyl chloride; acid anhydrides such as acetic anhydride, propionic anhydride, and benzoic anhydride; acetyl chloride, benzoyl chloride, acetyl bromide, and bromide Acid halides such as benzoyl; methoxycarbyl chloride, ethoxycarbonyl chloride, t-butoxycarbyl chloride, cyclohexyloxycarbonyl chloride, phenyloxycarbonyl chloride, Alkoxycarbyl chlorides such as benzyloxycarbonyl chloride; dialls such as dimethyl dicarbonate and getyldica Rujikabona one door, and the like.
  • the base may be sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, lithium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, sodium hydroxide.
  • Inorganic bases such as potassium, potassium hydroxide and lithium hydroxide; and organic bases such as triethylamine, pyridine and diisopropylethylamine.
  • the amount of these bases used is preferably in the range of 0.5 to 5.0 moles per mole of the cis-141-amino-2-cyclopentene salt of the formula (4). From the viewpoints of economy and simplicity of post-treatment, the range of 5 to 3 mol is more preferred.
  • the desalted and ⁇ Mi amino group - protective group introduction reaction is not preferable carried out in the presence of a solvent 0
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, and mesitylene
  • alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol
  • Esters such as ethyl acid, propyl acid, and acetic acid petite
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and octane ⁇
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, dichloroethane and dichlorobenzene
  • ethers such as getyl ether, diisopropynoleether, 1-butylmethyl ether and tetrahydrofuran;
  • the amount of the solvent to be used is preferably in the range of 0.5 to 100 times the weight of the cis-4-amino-2-cyclopentene-11-carboxylic acid ester salt of the formula (4), economical efficiency and post-treatment. From the viewpoint of simplicity, the weight is more preferably in the range of 0.5 to 30 times the weight.
  • the reaction temperature of the reaction for introducing a protecting group for desalination and amino groups is preferably in the range of 120 to 120 ° C., and from 15 to 100 in view of the reaction rate and the stability of the desired product. The range of C is more preferable.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is preferably in the range of 0.5 to 40 hours.
  • t-butyldicarbonate When t-butyldicarbonate is used as the protecting group-introducing compound for an amino group, a t-butoxycarbonyl group can be introduced into the 4-position amino group, and when acetic anhydride is used, the acetyl group can be used. And when methyl iodide is used, a methyl group can be introduced.
  • the cis-141N-substituted amino-2-cyclopentene-monocarboxylates of the formula (9) obtained by the above reaction when precipitated as crystals from the reaction mixture,
  • the crystals can be easily isolated from the reaction mixture by filtration or by concentrating the reaction mixture when they are not precipitated as crystals from the reaction mixture.
  • Cis one 4-N-Tei ⁇ Mi Roh one second isolated Equation (9) - consequent opening pentene one 1 - carboxylic acid esters as TaiNaru intermediates of pharmaceuticals, such as the or Makoi Nfuruenza agents t can be used also, recrystallization depending on ⁇ , purified by a technique using Karamukuroma Togurafi one, in conventional organic synthesis and the like, can increase the purity further.
  • Examples of the alkyl represented by R 9 of the aldoxime of the formula (10) include a methyl group, a dimethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, and
  • alkyl groups may have a substituent.
  • substituents include a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom; a methoxy group, an ethoxy group and an n-propoxy group.
  • Examples of the cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • Examples of the alkenyl group include a vinyl group, an aryl group, and a 1-propenyl group.
  • Examples of the alkynyl group include an ethynyl group and a 2-propynyl group.
  • Examples of the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group.
  • Examples of the aralkyl group include a benzyl group and And a phenethyl group.
  • the aryl group and the aralkyl group may have a substituent on the aromatic ring.
  • a substituent include a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom; a methyl group and an ethyl group.
  • N-alkyl group such as propyl group; naphthyl group, aryl group such as P-methylphenyl group; alkoxyl group such as methoxy ffi, ethoxy group, n-propoxy group; nitro group.
  • the acyl group include acetyl group and propionyl group, and examples of the carbamoyl group include N, N-dimethylcarbamoyl j- and N-methylcarbamoyl group.
  • the aldoxime of the formula (10) having R 9 defined as described above is obtained by the reaction of aldehyde with the aqueous solution of hydroxylamine. Can be used.
  • the amount of the aldoxime of the formula (10) is from 1.0 to 10% with respect to the cis-4-N TM -modified amino 2-cyclopentane-1-carboxylic acid ester of the formula (9).
  • the molar ratio is preferably 0-fold, more preferably 1.0-4.0 in terms of economy and simplicity of post-treatment.
  • hypohalite examples include sodium hypochlorite, potassium hypochlorite, calcium hypochlorite, ammonium hypochlorite, and sodium hypobromite. And potassium hypobromite. These hypohalites are preferably used as an aqueous solution.
  • the amount of the hypohalite used is in the range of 0.5 to 10.0 moles per mol of the cis-4-N-substituted amino-2-cyclopentene-11-carboxylic acid sulfonic acid ester of the formula (9). From the viewpoint of economy and simplicity of post-treatment, a range of 0.5 to 5.0 moles is more preferable.
  • the reaction between the cis-4-N-substituted amino-2-cyclopentene-11-carbonate of the formula (9) and the hypohalite and the aldoxime of the formula (10) is carried out in a solvent. It is preferably carried out in the presence of The solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • Examples thereof include water; aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and octane; aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, and simene; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and tert-butanol; esters such as methyl acetate, ethyl acetate and propyl acetate; chlorinated hydrogen chlorides such as methylene chloride and dichloroethane. These solvents may be used alone or as a mixture of two or more.
  • the use efficiency of such a solvent is 0.5 to 100 times higher than that of cis-14N-substituted amino-12-cyclopentene-11-carboxylic acid esters of the formula (9). 1 is preferable, and the range of 0.5 to 30 times JB 1; is more preferable in terms of economy and simplicity of post-processing.
  • the reaction temperature of the reaction of the cis-4-N-substituted amino-2-cyclopentene-11-carbonate of the formula (9) with the hypohalite and the aldoxime of the formula (10) is usually The temperature is preferably in the range of 20 ° C to 120 ° C, more preferably in the range of 150 ° C (: to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, the type of raw materials, and the like. A range of 40 hours is preferred.
  • the procedure and operating method for the reaction between the cis-4-N-substituted amino-2-cyclopentene-11-carboxylate of formula (9) and the hypohalite with the aldoxime of formula (10) There is no particular limitation, and it can be performed in either a batch system or an intermittent system.
  • the cis-4-N-substituted amino-2-cyclopentene-pent-1-ene of formula (9) is mixed with aldoxime of formula (10) and a solvent as required, and The method can be carried out by, for example, dropping a hypohalite solution into the mixed solution.
  • the 4-N-substituted aminow 2-aza 1-oxabicyclo [3.3.0] oct-2-ene-1-6-rubutyric acid esters of the formula (11) obtained by the above reaction are in the course of the reaction. If crystals are precipitated as crystals in the reaction mixture, the crystals are filtered and after the reaction is completed, the reaction mixture is extracted with an organic solvent such as hexane, heptane, toluene, methylene chloride, etc. By concentrating the obtained organic layer, it can be easily isolated and can be used as it is as an intermediate for the synthesis of pharmaceuticals such as anti-influenza drugs. Further, if necessary, the purity can be further increased by purification by a method used in ordinary organic synthesis such as recrystallization and column chromatography.
  • a compound of the formula (4) obtained from the compound of the formula (1) is used as a raw material, and the compound of the formula (4) is passed through the compound of the formula (5) to obtain the formula (8a) or the formula (8) by optical resolution.
  • the compound of formula (8) is separated, and the compound of formula (8a) is retained optically active.
  • the compound of formula (9a) is used as it is, and a method for producing the compound of formula (11a) will be described.
  • the production step utilizing the optical resolution of the compound of the formula (5) —the compound of the formula (8a) or (8b) is carried out in the formula (8a) which is an intermediate of the compound of the formula (11a). ) Is useful as a method for producing the compound.
  • the production route to the compound of the formula (1) —the compound of the formula (4) —the compound of the formula (5) —the compound of the formula (8a) or (8b) is the same as that of the compound of the formula (8a).
  • Useful as a manufacturing method is useful as a manufacturing method.
  • the production route to the compound of the formula (8a) —the compound of the formula (9a) ⁇ the compound of the formula (11a) is a method for producing an optically active compound of the formula (11). Useful.
  • the cis-4-amino-2-cyclopentene-11-carboxylate of the formula (5) is obtained by reacting a base with the cis-1-amino-2-cyclopentene-11 salt of the formula (4). Get the kind.
  • Step of preparing compound of formula (5) compound of formula (8a) or (8b): cis-amino-4-cyclopentene-11-carboxylic acid ester of formula (5)
  • an optically resolving agent is reacted with an optically active 2-hydroxycarboxylic acid represented by the formula (6) or an optically active sulfonic acid represented by the formula (7) to obtain a compound represented by the formula (6).
  • R 2 , R 3 , RR 5 , RG and R 7 each represent an alkyl group represented by For example, methyl ⁇ , ethyl3 ⁇ 4, n- Mouth pill group, i-propyl group, n-butyl group, etc.
  • alkenyl group include, for example, vinyl group, aryl group, 1-propenyl group, and alkynyl group. Examples thereof include an ethynyl group and a 2-propyl group.
  • the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group.
  • Examples of the aralkyl group include a benzyl group. And a phenethyl group.
  • the aryl group and the aralkyl group may have a substituent on their aromatic ring.
  • Examples of such a substituent include a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom; a methyl group; Alkyl groups such as ethyl group and n-propyl group; aryl groups such as naphthyl group and P-methylphenyl group; alkoxyl groups such as methoxy group, ethoxy group and n-propoxy group; .
  • Examples of the ring which may be formed together with the carbon atom to which R 2 and R 3 are bonded include, for example, a cyclohexane ring, a cyclopentane ring and the like.
  • R 5 As a consequent opening alkyl group represented R 5, R e and R 7 are each, for example, a cyclohexyl group sik b, sik Ropenchiru group, consequent Ropuro propyl group and the like, R 5, R 6 and R 7
  • Examples of the bicycloalkyl group represented by each include, for example, 7,7-dimethylbicyclo [2.2.1] hepta-2-one-11-yl group, isopinocampheyl group, and the like.
  • methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group and the like can be mentioned.
  • R ' 1 is a sacyl group such as, for example, formyl !;-, acetyl, propyl And benzoyl and benzoyl groups.
  • optically active 2-hydroxycarboxylic acid of the formula (6) having R 2 R 3 and R 4 include (R) -mandelic acid and (S) -mandelic acid , (R)-2-hydroxybutanoic acid, (S)-2-hydroxybutanoic acid, (R)-2-hydroxypentanoic acid, (S)-2-hydroxypentanoic acid, and the like.
  • optically active sulfonic acids of the formula (7) having R 5 and R 7 include camphorsulfonic acid, (R) -phenylethanesulfonic acid, (S) -phenylethanesulfonic acid and the like.
  • Y anion in the compound of the formula (8a) or (8b) is a carboxylic acid anion of an optically active 2-hydroxycarboxylic acid of the formula (6) or a sulfonic acid of a sulfonic acid of the formula (7). Two on.
  • the amount of the optically active 2-hydroxycarboxylic acid of the formula (6) or the optically active sulfonic acid of the formula (7) is determined by the amount of the cis-1-amino-2-cyclopentene-11-carboxylic acid ester of the formula (5).
  • the range is preferably 0.31.5 moles, more preferably 0.41.0 moles, from the viewpoints of economy and simplicity of post-treatment.
  • a solvent used in the optical resolution reaction a solvent used in a usual organic reaction can be used as long as it does not adversely affect the reaction.
  • the preferred solvent e.g., methanol, Tano Ichiru, n- flop 0 Nord, Al Honoré such as i-loop Bruno Lumpur; ⁇ Se Toni Application Benefits Le, propionitrile two Bok Li Le, Benzuni DOO Examples thereof include: toluenes such as lilyl; aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, and cumene; ketones such as acetone, methylethylketone, and methylisopropylketone. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • reaction temperature of the optical resolution reaction varies depending on the type of S used and the type of solvent used, but is preferably in the range of room temperature to 120 ° C, more preferably in the range of 25 to 70 ° C.
  • reaction time varies depending on the type of the substrate and the solvent used, but is preferably about 5 minutes to 5 hours, more preferably about 5 minutes to 2 hours.
  • optical resolution reaction when the optically active 2-hydroxycarboxylic acid of the formula (6) or the optically active sulfonic acid of the formula (7) used as the optical resolution agent is (R) integrated, (IS, 4 R) -cis 4-amino-2-cyclopentene 1-carboxylate and (1R, 4S) -cis 4-amino-2-cyclopentene 1-1 [(1.
  • the reaction solution is cooled to the crystallization temperature to be in a supersaturated state, and one of the more insoluble diastereomer salts is prioritized by utilizing the difference in solubility of the diastereomer salt in the solvent.
  • Optical separation from each other can be achieved by subjecting the target to crystal growth.
  • the precipitation temperature varies depending on the type and amount of the solvent used, the anti-I't temperature, etc., but from an economical point of view. A marauder of C to 30 ° C is preferred.
  • the resulting diastereomeric salt is reacted with a base such as triethylamine, sodium hydroxide, or a hydroxylating sphere to form a (cis, 4) -cis-system of the formula (8a).
  • a base such as triethylamine, sodium hydroxide, or a hydroxylating sphere
  • 4-Amino 2-cyclopentene-1-ester or sulfonic acid ester of the formula (8b) (1R, 4S) 1-cis-1-4-amino-1-2-cyclopentene-1-carboxylate It can be. It is to be noted that, without performing such an operation, it can be used as it is as an intermediate for synthesizing a drug such as an anti-influenza drug.
  • optically active cis-4-N-substituted amino-2-cyclopentene-11-carboxylic acid ester of the formula (9a) was converted to hypohalite and an alcohol of the formula (10).
  • the second production step can be performed in the same manner as the production step from the compound of the formula (9) to the compound of the formula (11) in Scheme 1.
  • Example 11a The optically active 4-N-substituted amino of the formula (11a) obtained by the above-mentioned
  • the mother liquor contains (3 a R *, 4 R *, 6 S *, 6 a S *) 1-2 -aza 1-4 t 'ert-butoxycarbonylamino 3-(1' 1-ethylpropyl) 1 1 —Oxabicyclo [3.3.0] octa-2-ene-6-potassium methyl ester 3.0 g (8 mm 0 1) was contained, and the combined yield with that obtained in the crystal was obtained. Was 81.9%.
  • Example 6 In ⁇ Example 5, except that the reaction temperature was changed to 50 D C were subjected to the same operation. (3 a R *, 4 R *, 6 S *, 6 a S *) — 2-aza— 4-tert-butoxycarbonylamino 1 3- (1′-ethylpropyl) 1—1-oxabisik mouth [3.3.0] 34 g (95.9 mm 0 1) of Otter 2-ene-6-potassium methyl ester was obtained. The yield was 79.9%.
  • Example 7 (S) —98.4 g of sodium mandelate (0.57 mo 1) was used instead of (R) —98.4 g of sodium mandelate. The same operation was performed except that m 0 1) was used.
  • the resulting (1R, 4S) -14-amino-2-cyclopentene-11-carboxylic acid methyl ester ⁇ (S) -mandelate crystals were analyzed by HP LC and found to have an optical purity of 9 1.8% ee.
  • the yield * of the crystals after drying was 83.6 g (0.29 mol), and the yield was 25.7% (based on the racemate).
  • Example 8 Mandelic acid 85.7 g (0.57 m 0 1) was used instead of (R) —mandelic acid 85.7 g (0.57 m 01) Other operations were performed in the same manner.
  • the resulting (1R, 4S)-4-amino-2-cyclopentene-11-methyl ribonate methyl ester '(S) -mandelic acid crystals were analyzed by HP LC and found to have an optical purity of 92.2. It was 8% ee.
  • the yield of the dried crystals was 83.3 g (0.28 m 0 1), and the yield was 24.8% (based on the racemic form).
  • Example 8 Camphorsulfonic acid monohydrate 142.7 g (0.57 m) was substituted for (R) —mandelic acid 85.7 g (0.57 m 01). The same operation was performed except that 0 1) was used.
  • S) potassium sulfonate crystals were analyzed by HPLC to find that the optical purity was 7 2 8% ee. The yield of the crystals after drying was 41.1 g (0.11 mol), and the yield was 9.7% (based on the racemate).
  • Example 5 instead of cis-4-tert-butoxycarbonylamino-2-cyclopentane-1-carboxylic acid methyl ester 29.0 g (120 mmo 1), (IS, 4R) The operation of ⁇ was carried out except that 14.1 tert-butoxycarbonylamino 2-cyclopentene was used, and 19.0 g of methyl ethyl rubonate: 29.0 g (120 mm 01) was used.
  • salts of cis-14-amino-2-cyclopentene-11-carboxylic acid esters can be produced economically, conveniently, and industrially advantageously in high yield.
  • 4-N-substituted amino 2-aza 1-oxabicyclo [3.3.0], octa-2-ene-6-carboxylates can be easily and inexpensively prepared from the carboxylic acid esters. It can be produced industrially advantageously.
  • (1S, 4R) —4-amino-11-carboxyalkoxy-2-cyclopentenes or (1R, 4S) —4-amino-1-carboalkoxy-12-cyclopentenes are also provided.

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Description

明 細
4—N—置換アミ ノー 2—ァザ一 1—ォキサビシク ロ [3. 3. 0] ォクタ — 2—ェンー 6—カルボン酸エステル類の製造方法並びにその中間体の製造 方法 技術分野
本発明は、 4—N—置換アミノ一 2—ァザー 1ーォキサビシク ロ [3. 3. 0] ォクタ一 2—ェンー 6—カルボン酸エステル類の製造方法並びにその中 間体の製造方法に関する。 背景技術
式 （ 1 1 )
Figure imgf000003_0001
(式中、 R 1はアルキル基、 シク ロアルキル基、 アルケニル基、 アルキ-ル 基、 II換 Sを有していてもよいァリール基または g換基を有していてもよい ァラルキル基を表す。 R8は、 アルキル基、 シク ロアルキル基、 アルケニル 甚、 アルキニル基、 置換基を有していてもよいァリ一ル¾、 ί 換甚を有して いてもよいァラルキル基、 ァシル-墓：またはアルコキシカルボ二ル ¾から選択 されるアミノ基用保護基を崁す。 R9 は遛換基を有していてもよいアルキル 基、 シク ロアルキル基、 アルケニル基-、 アルキニル基、 遛換基を有していて もよぃァリール墓、 置換 ¾を有していてもよいァラルキル基、 ァシル基また は力ルバモイル基を表す。）
で示される 4一 N—置換アミノ一 2—ァザ一 1ーォキサビシクロ [3. 3. 0 ] ォクター 2—ェンー 6—力ルボン酸エステル類は、 抗イ ンフルエンザ薬 等の医薬品の合成中間体と して有用である（WO 9 9 / 3 3 7 8 1公報参照） c 従来、 4— N—置換アミノー 2—ァザ一 1—ォキサビシク ロ [3. 3. 0 ] ォクタ一 2—ェン一 6—力ルボン酸エステル類の製造方法と しては、 （i)式 ( 9 )
Figure imgf000004_0001
(式中、 R 1および R8は、 前記定義のとおりである。）
で示されるシス一 4一 N—置換ァミ ノ一 2—シク ロペンテン一 1一力ルボン 酸エステル類に、 二 ト口化合物とフエ二ルイ ソシアナ一トを反応させる方法
■ (WO 9 9/3 3 7 8 1公報参照）、 （ii)式 （ 9 ) のシス一 4— N—置換ァミ ノー 2—シク ロペンテン一 1—カルボン酸エステル類に、 アル ドキシム、 N —ク ロ ロスクシンイ ミ ドおよび塩甚を反応させる方法 （W 09 9 3 3 78 1公報参照） 等が知られている。
しかし、 これらの方法はいずれも、 II的化合物を単離するために煩雑な後 処理ェ¾を必要と し、さらに方法（i)では水に不安定で取り极ぃにくいフエ二 ルイ ソシアナ一 卜を使用する点、 方法（Π)では比較的高価な N—クロ ロスク シンィ ミ ドを使； 11する A 等の問題を有しており、 ェ槳的 ίこ有利な方法である とは言い難い。
また、 原料の式 （9) で示されるシス一 4—N— it換ァミ ノー 2—シク ロ ペンテン一 1—カルボン酸エステル類に包含されるメチルエステル類は、 式 (1 )
〇
Figure imgf000005_0001
の 2—ァザビシク ロ [2. 2. 1] ヘプト一 5—ェンー 3—オンに対し塩化 水素のメタノール溶液を反応 （加メタノール分解） させた後、 メタノールを 除去し、 その残渣をェ一テルで再結晶してシス一 4—アミ ノー 2—シク ロぺ ンテン一 1—カルボン酸メチルエステル塩酸塩を取得し、 更に、 塩基とアミ ノ基用保護基導入化合物（保護剤） を反応させることによ り製造している （W 099/337 8 1公報参照）。
しかし、 この方法では、 予め塩化水素のメタノール溶液を調製しておき、 その溶液に式 （ 1 ) の双環化合物を投入し反応させるため、 （i)メタノールへ の塩化水素の溶解度が低く、 大量-のメタノールを使用する必要があり、 反応 器の体穑効率が悪いこと、 （Π)反応を速やかに進行させるためには、 理論的 には 1当量でよい塩化水素を 2当量以上用いること等の問題を有しており、 工業的規模での製造を前提と した場合には満足し得る 法とは言い難い。 また、 式 （9) のシス一 4— N—遛換ァミ ノ一 2—シク ロペンテン一 1— 力ルボン酸エステル類は、 そのシク ロペンテン ij¾の 1位と 4位の炭粜原子が 不吝炭素となっており、 従って、 （ 1 S、 4 R) 絶対配 ίί-ϊの式， (9 a ) または (1 R、 4 S ) 絶対配置の式 （9 b)
Figure imgf000006_0001
( 9a ) ( 9b )
(式中、 1¾ 1ぉょび 8は、 前記定義のとおりである。）
で表される化合物が存在する。 これらはいずれも医薬品等の中間原料と 有用であるが、 特に式 （9 a) のカルボン酸エステル類は、 抗イ ンフルェン ザ薬として有望な B CX— 1 8 1 2 (3— [ 1一（ァセチルァミ ノ）一 2—ェ チルブチル] — 4— [(ァミ ノイ ミ ノメチル） ァミ ノ ] 一 2—ヒ ドロキシシク 口ペンタンカルボン酸） の合成原料として有用であることが知られている。 この光学活性な式 （9 a) または （9 b) のカルボン酸エステル類に包含 されるメチルエステル類は、 従来、 微生物または酵素を使用して （土） 一 2 ーァザビシク ロ 〔2. 2. 1] ヘプトー 5—ェン一 3—オンを光学分割する ことにより得た光学活性な式 （1 ) の 2—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプ トー 5—ェンー 3—オンを加メタノール分解して光学活性なシス一 4—アミ ノー 2—シク ロペンテン一 1一力ルボン酸メチルエステル類を調製し、更に、 塩基とアミノ基用保護基導入化合物 （保護剤） を反応させることにより製造 されている （W099 / 3 3 7 8 1公報参照）。 しかし、 光学活性な式 （ 1) の 2—ァザビシク ロ [2. 2. 1] ヘプ卜一 5—ェン一 3—オンを光学分割 する際に使用する微生物や酵素と して特殊なものを使月 ¾する必要があり、 ま た、 反); の基質濃度が低いために反応器効率が低く、 また反応時間が長い等 の問題があった。 そのため、 容易に光学活性な 2—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプトー 5—ェン一 3—オンを得ることができず、 結粜的に従来の方法 は、 光学活性なシス一 4—アミ ノ ー 2—シク ロペンテン一 1一カルボン酸ェ ステル SJを: 1:槳的に有利に製造する方法とは言い難い。 本発明の目的は、 4一 N— fit換ァミノ一 2—ァザ一 1 一ォキサビシク 口 [ 3 . 3 . 0 ] ォクタ一 2—ェン一 6 —カルボン酸エステル類、 特にその光学活性 体を工業的に有利に製造できる方法を提供するこ とであり、 また、 4一 N— 置換アミ ノー 2—ァザー 1 —ォキサビシク ロ [ 3 . 3 . 0 ] ォクタ一 2 —ェ ンー 6 —力ルボン酸エステル類の製造原料であるシス一 4—アミ ノ— 2 —シ クロペンテン一 1 一力ルボン酸エステル塩類、 特にその光学活性体を工業的 に有利に製造できる方法を提供することである。 発明の開示
本発明者らは、 ①式 （ 1 ) の 2 —ァザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプ卜一 5 —ェン一 3—オンを加メタノ一ル分解する際に、 塩化水素等のブレンステッ ド酸をメタノール等のアルコールに予め溶解した溶液に式 （ 1 ) の化合物を 投入するのではなく、 アルコールに予め式 （ 1 ) の化合物を溶解しておき、 その溶液にブレンステツ ド酸を添加するこ とによ り効率良くシス一 4—アミ ノ一 2 —シク ロペンテン一 1 —カルボン酸エステル塩類が得られること、 ② シス一 4—ァミ ノ一 2—シク ロペンテン一 1 一力ルボン酸エステル塩類を塩 基で脱塩し、 アミ ノ基を保護した後に、 次亜ハロゲン酸塩と特定のアル ドキ シムとを反応させることにより簡便に式 （ 1 1 ) の 4一 N—置換ァミ ノ一 2 —ァザ一 1 ーォキサビシク ロ [ 3 . 3 . 0 ] ォクター 2—ェンー 6—カルボ ン酸エステル類が得られるこ と、 ③シス一 4—アミ ノー 2—シク 口ペンテン — 1 —カルボン酸エステル塩類を塩基で脱塩した化合物に光学活性な特定の カルボン酸またはスルホン酸を光学分割剤と して反応させることにより、 光 学活性なシス一 4一アミノー 2 —シクロペンテン一 1一力ルボン酸エステル 類が得られるこ と等を見出し、 前述の 的を達成する以下の本発明を宪成さ せた。
即ち、 本発明は、 式 ( 1 )
Figure imgf000008_0001
の 2—ァザビシク ロ [2. 2. 1 ]ヘプトー 5—ェン一 3 （ 2)
R 0H (2
(式中、 R 1はアルキル基、 シク ロアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル 基、 置換基を有していてもよいァリ一ル¾または置換基を有していてもよい ァラルキル甚を表す。）
で示されるアルコールの混合物に、 式， （ 3)
HX ( 3 )
(式中、 Xはハロゲン原子、 カルボン酸残基、 スルホン酸残基またはリ ン酸 残基を表す。）
で示されるブレンステツ ド酸を加えることによ りそれらを互いに反応させて 式 （4)
Figure imgf000008_0002
(式中、 R 1および Xは前記定義のとおりである。）
で示されるシス一 4ーァミノ一 2—シク ロペンテン一 1—カルボン酸エステ ル塩類を取得し、
得られたシス一 4一アミ ノー 2—シク ロペンテン一 1 —カルボン酸エステ ル塩類に、 塩基の存在下でァミ ノ *用保護基導入化^物を させることに よ
式
9
/ \ )
R
Figure imgf000009_0001
(式中、 R 1は前記定義のとおりであり、 R8は、 アミ ノ基用保護基導入化合 物で導入された、 アルキル基-、 シク ロアルキル基、 アルケニル基、 アルキ- ル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいァ ラルキル基、 ァシル基またはアルコキシカルボニル墓から選択されるアミノ 基用保護基を表す。）
で示されるシス一 4一 N—置換アミ ノ一 2—シク ロペンテン一 1—カルボン 酸エステル類を取得し、
得られたシス一 4一 N—置換ァミ ノー 2—シク ロペンテン一 1一力ルボン 酸エステル類を次亜ハロゲン酸塩および式 （1 0)
R
ΗΟΝ=/' ( 10 )
(式中、 R9 は置換基を有していてもよいアルキル基、 シク ロアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 置換基を有していてもよいァリ一ル基、 置換 基を有していてもよいァラルキル基、 ァシル Sまたは力ルバモイル ¾を表 す。）
で示されるアル ドキシムと反応させることを特徴とする一般式 ( 1 1 )
Figure imgf000010_0001
(式中、 R 1 、 R8 および R9 は前記定義のとおりである。）
で示される 4一 N—置換アミ ノー 2—ァザ一 1—ォキサビシク ロ [3. 3. 0 ] ォクター 2—ェンー 6—力ルボン酸エステル類の製造方法を提供する。 また、 本発明は、 式 （ 1 ) の 2—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプ卜一 5 ーェン一 3—オンおよび式 （2) で示されるアルコールの混合物に、 式 （3) のブレンステツ ド酸を加えることによりそれらを互いに反応させることを特 徴とする式 （4) のシス一 4ーァミ ノ一 2—シク ロペンテン一 1—カルボン 酸エステル塩類の製造方法を提供する。 この場合、 炭化水素系溶媒中で反応 させることが好ましい。
また、 本発明は、 式 （9) のシス一 4—N—置換アミノ一 2—シク ロペン テン一 1—カルボン酸エステル類を、 次亜ハロゲン酸塩および式 （ 1 0) の アル ドキシムと反応させることを特徴とする式 （ 1 1 ) の 4— N—置換ァミ ノ一 2—ァザー 1ーォキサビシクロ [3. 3. 0] ォクタ一 2—ェン一 6— カルボン酸エステル類の製造方法を提佻する。
また、 本発明は、 式 （5)
Figure imgf000011_0001
(式中、 R 1 は前記定義のとおりである）
で示されるシス一 4—ァミ ノ一 2—シク ロペンテン一 1一力ルボン酸エステ ル類を、 溶媒の存在下で、 光学分割剤として式 （6 )
C O H
2
R O R ( 6
R
(式中、 *は不斉炭素原子を表し、 R 2 および R 3 はそれぞれ独立して水素 原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 置換基を有していてもよ ぃァリール基または置換基を有していてもよいァラルキル基を表すか、 また はそれらが結合する炭素原子と一緖になって環を形成していてもよく、 R 4 は水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ァシル墓、 置換基 を有していてもよいァリ一ル基または置換基を有していてもよいァラルキル 基を表す。）
で示される光学活性な 2—ヒ ドロキシカルボン酸または式 （ 7 )
Figure imgf000011_0002
(式中、 *は不吝炭索原子を表し、 R 5 、 R s および R 7 はそれぞれ独立し て水素原子、 アルキル基、 シク ロアルキル基、 ビシク ロアルキル基、 ァルケ ニル基、 アルキニル^、 アルコキシル基、 置換 ¾を冇していてもよいァリ一 ル基または置換基を有していてもよいァラルキル基を表すか、 またはそれら が結合する炭素原子と一緒になって環を形成している力 、または R 5 、 RR お よび R7 のうちの 2つが、 それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形 成していてもよい。）
で示される光学活性なスルホン酸と反応させることを特徴とする、 式 （ 8 a ) または （8 b)
Figure imgf000012_0001
(8a) (8b)
(式中、 R 1は前記定義のとおりであり、 Yァニオンは、 式 （6) のカルボ ン酸イオンまたは （7) のスルホン酸イオンである。）
の光学活性なシス一 4—アミ ノー 2—シク ロペンテン一 1一力ルボン酸エス テル塩類を製造する方法を提供する。 ここで、 式 （5) で示されるシス一 4 一アミ ノー 2—シク ロペンテン一 1—カルボン酸エステル類として、 式 （ 1 ) の 2—ァザビシク ロ [2. 2. 1〕 ヘプ 卜一 5—ェン一 3—オンと式 （2) のアルコールとの混合物に、 式 （3) のブレンステッ ド酸を加えるこ とによ りそれらを互いに反応させて式 （ 4 ) のシス一 4—アミ ノー 2—シク ロペン テン一 1—カルボン酸エステル塩類を取得し、 得られたシス一 4—ァミノ一 2—シク 口ペンテン一 1一力ルボン酸エステル塩類に塩 Sを反応させて得ら れたものを使用することが好ましい。
また、 本発明は、 式 （8 a) の光学活性なシス一 4一アミ ノー 2—シクロ ペンテン一 1—力ルボン酸エステル塩類に、 塩基の存在下でァミノ基用保護 基遵入化合物を反応させることによ り式 (9 a )
Figure imgf000013_0001
(式中、 R 1および R 8は前記定義のとおりである。）
で示される光学活性なシス一 4一 N—置換ァミ ノー 2—シク 口ペンテン— 1 一力ルボン酸エステル類を取得し、 得られた光学活性なシス一 4—N—置換 ァミノ一 2—シクロペンテン一 1一力ルボン酸エステル類を次亜ハロゲン酸 塩および式 （1 0) のアルドキシムと反応させることを特徴とする式 （ 1 1 a )
Figure imgf000013_0002
(式中、 R 1 、 R8 および は前記定義のとおりである。）
で示される光学活性な 4—N—遛換ァミ ノ一 2—ァザ一 1一才キサビシク 口
[3. 3. 0] オタター 2—ェンー 6—カルボン酸エステル類の製造方法を 提供する 発明を実施するための最良の形態
本 明の製造方法の概要を、 以下のスキーム 1およびスキーム 2に表す c スキーム 1
Figure imgf000014_0001
スキーム 2
Figure imgf000015_0001
アミノ基用保護 *^入化^！
NHR
R O C
11a 以下、 本苑明について、 スキームの各工程に言及しながら説明する。
なお、 スキーム 1およびスキーム 2において同じ符号の遛換基は、 同じ意 味を有する。
スキーム 1 (( 1 ) ― (4) → (9) → ( 1 1 ) の製造ルー ト）
まず、 式 （ 1 ) の化合物を原料と し、 式 （4) の化合物から式 （9 ) の化 合物を経て式 （ 1 1) の化合物を製造する方法について説明する。
なお、 式 （ 1 ) の化合物→式 （4) の化合物への製造ステップは、 式 （ 1 1 ) の化合物の中間体である式 （4) の化合物の製造方法として有用である。 また、 式 （9) の化合物—式 （ 1 1 ) の化合物への製造ステップも式 （ 1 1 ) の化合物の製造方法として有用である。
式 （ 1 ) の化合物—式 （4) の化合物への製造ステップ
まず、 式 （ 1 ) の 2—ァザビシクロ [2. 2. 1 ] ヘプトー 5—ェン一 3 —オンおよび式 （2) のアルコールの混合物に、 式 （ 3) のブレンステツ ド 酸を加えることにより、 式 （ 1 ) の化合物を加アルコール分解して式 （4) のシス一 4一アミ ノ一 2—シク 口ペンテン一 1—カルボン酸エステル塩類を 取得する。
式 （2 ) のアルコールにおける R 1が表すアルキル基と しては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロ ピル基、 i —プロ ピル基、 n—ブチル基、 2 一ブチル基、 2—ェチルー 1—ブチル基、 3—ペンチル基-、 4一へプチル基 等が挙げられ、 シク ロアルキル基と しては、 例えば、 シクロプロ ピル基、 シ ク ロペンチル基、 シク ロへキシル基等が挙げられ、 アルケニル基としては、 例えば、 ビニル甚、 ァリ ル基、 1一プロべニル¾等が举げられ、 アルキニル 基と しては、 例えば、 ェチュル基、 2—プロ ピニル基等が挙げられる。 また、 ァリール墓:と しては、 例えば、 フエ-ル甚、 ナフチル; Mi-等が挙げられ、 ァラ ルキル基と しては、 例えば、 ベンジル基、 フエニルェチル基等が挙げられる。 ァリ一ル基およびァラルキル基の芳香族墚は 換基をおしていてもよく 、 か かる置換基と しては、 例えば、 塩素原子、 奥索原子、 ヨウ素原子等のハロゲ ン原子； メチル基、 ェチル基、 n —プロ ピル基等のアルキル基；ナフチル基、 P 一メチルフエニル基等のァリール基 ； メ 卜キシ基、 ェ トキシ基、 n —プロ ポキシ基等のアルコキシル基 ； 二 ト口基等が挙げられる。
このよ うに定義される R】を有する式 （ 2 ) のアルコールの具体例と して は、 メタノール、 エタノール、 1ープロ ノ ノール、 2—プロ ノ ノール、 1 一 ブタノール、 シク ロへキサノール、 ベンジルアルコール等が好ましく拳げら れる。
式 （ 3 ) のブレンステッ ド酸における Xが表すハロゲン原子と しては、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ秦原子が拳げられ、 カルボン酸残墓と しては、 酢酸残基、 プロ ピオン酸残基、 シユウ酸残基、 ギ酸残基、 マンデル 酸残基等が挙げられ、 スルホン酸残基と しては、 p — トルエンスルホン酸残 基、 メタンスルホン酸残基、 ト リ フルォロメタンスルホン酸残基、 カンファ —スルホン酸残基、 硫酸残基等が挙げられる。
このよ うに定義される Xを有する式 （3 ) のブレンステツ ド酸の具体例と しては、 塩化水素、 臭化水素、 硫酸、 リ ン酸、 酢酸、 ギ酸、 アルキルスルホ ン酸等が好ましく、 中でも塩化水素、 硫酸、 アルキルスルホン酸が特に好ま しく挙げられる。
この加アルコール分解反応において、 式 （2 ) のアルコールの使用量は、 式 （ 1 ) の 2 —ァザビシク ロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプトー 5 —ェン一 3 —オン 1 モルに対し一般に 1 . 0〜 1 0 0モルの範囲が好ましく、 経済性、 後処理の 簡便さの点からは 1 . 0〜 1 0モルの範囲がよ り好ましく、 1 . 0〜 3 . 0 モルの範隨が特に好ましい。 また、 式 （2 ) のアルコールを、 反応溶媒と し ての機能を ¾ねさせる塲合には、 前述の使用範団を超えて過剰に用いてもよ い。
式 （ 3 ) のブレンステッ ド酸の使用 fiは、 式 （ 1 ) の 2—ァザビシク口 [ 2 . 2. 1 ] ヘプトー 5—ェン一 3—オン 1モルに対し一般に 1. 0〜 1 0モル の範囲が好ましく、 経済性、 後処理の節便さの点から ：！ . 0〜3. ◦モルの 範囲がより好ましい。
この加アルコール分解反応は、 溶媒の存在下に行うのが好ましい。 溶媒は 式 （2) のアルコールと同時に併用することが好ましい。
このよ うな溶媒としては、 反応を阻害しない限り特に制限はないが、 例え ば、 トルエン、 キシレン、 メ シチレン等の芳香族炭化水素 ； へキサン、 ヘプ タン、 オクタン等の脂肪族炭化水素；塩化メチレン、 ク ロ 口ホルム、 ジク ロ 口エタン等の塩素化炭化水素等を用いることができる。 これらの炭化水素系 溶媒を用いる場合、 反応の進行に伴って反応混合液から目的生成物が析出す るので、 後処理が簡便となる。 これらの溶媒は単独で使用してもよく、 また 2種以上を混合して使用してもよい。 溶媒の使用量は、 式 （1) の 2—ァザ ビシクロ [2. 2. 1] ヘプトー 5—ェン一 3—オンに対して 1〜 1 00倍 重量の範囲が好ましく、 経済性、 後処理の簡便さの点から 1〜 20倍重量の 範囲がより好ましい。
この加アルコール分解反応の反応温度は、 一 20〜70°Cの範囲が好まし く、 反応速度、 目的物の安定性の点から一 1 0〜5 CTCの範囲がより好まし い。 また、 反応時間は、 反応温度等により異なるが、 0. 5〜20時間の範 囲が好ましい。
上記の反応により得られた式 （4) のシス一 4—アミ ノー 2—シク ロペン テン一 1一カルボン酸エステル塩類は、 反) 混合液から結晶として析出して いる場合にはその結晶を滤:別することにより、 また反 合液から結品と し て析出していない場合には該反応混合液を濃縮することにより、 容易に反応 混合液より単離するこ とができる。 単離された式 （4) のシス一 4—ァミ ノ 一 2—シク 口ペンテン一 1一力ルボン酸エステル¾£ はそのままお'!:ィンフル ェンザ薬等の ½薬品の合成中間体と して使用することができる。 また、 必要 に応じて再結品、 カラムク ロマ トグラフィー、 昇華等の通^の有機合成にお いて用いる手法で精製することにより、 さらに純度を高めることができる。
式 （4 ) の化合物—式 （ 9 ) の化合物への製造ステップ
次に、 加アルコール分解反応により得られた式 （4 ) のシス一 4ーァミノ — 2—シクロペンテン一 1 一力ルボン酸エステル塩類を脱塩し更にアミ ノ基 に保護基を導入するために、 式 （4 ) の化合物に塩基の存在下でアミノ基用 保護基導入化合物を反応させ、 式 （9 ) のシス一 4— N—置換ァミ ノ— 2— シク 口ペンテン— 1 一力ルボン酸エステル類を取得する。
式 （9 ) のシス— 4—N—置換ァミ ノ一 2—シク ロペンテン一 1 一カルボ ン酸エステル類における-置換基； R 8は、 アミノ基用保護基導:入化合物で導入 されたものであり、 それが表すアルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェ チル基、 n —プロ ピル基、 i —プロ ピル基、 n —ブチル基、 2—ブチル基、 3 —ペンチル基、 4—ヘプチル基、 2 —ェチル一 1 一ブチル基等が挙げられ、 シク ロアルキル基としては、 例えば、 シク ロプロ ピル基、 シク ロペンチル基、 シク ロへキシル基等が挙げられ、 アルケニル基と しては、 例えば、 ビニル基、 ァリル基、 1 —プロぺニル基等が挙げられ、 アルキニル基と しては、 例えば、 ェチニル基、 2—プロ ビュル基等が拳げられる。 また、 了リール基と しては、 例えば、 フヱニル基、 ナフチル基等が挙げられ、 ァラルキル基と しては、 例 えば、 ベンジル基、 フエネチル基等が挙げられる。 また、 ァリール基および ァラルキル基はそれらの芳香族環に置換基を有していてもよく、 かかる g換 基としては、 例えば、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子 ； メチル基、 ェチル S、 n —プロ ピル基^のアルキル^ ; ナフチル基、 p —メ チルフエニル基等のァリール基 ； メ トキシ ¾、 エ トキシ^、 n—プロポキシ ¾等のアルコキシル基 ； 二ト口墓 :等が挙げられる。 ァシル¾と しては、 例え ぱ、 ァセチル基、 プロ ピオニル基等が举げられ、 アルコキシカルボ二ル基と しては、 例えば、 t e r t 一ブトキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボ 二ル¾等が挙げられる。
このよ うに定義される R 8を有するァミ ノ基用保譃基導入化合物の具体例 と しては、 ヨウ化メチル、 ヨウ化工チル、 ヨウ化プロ ピル、 臭化メチル、 臭 化工チル、 臭化プロ ピル、 塩化メチル、 塩化工チル、 塩化プロ ピル等のハロ ゲン化アルキル；無水酢酸、無水プロピオン酸、無水安息香酸等の酸無水物 ； 塩化ァセチル、 塩化べンゾィル、 臭化ァセチル、 臭化ベンゾィル等の酸ハロ ゲン化物 ； メ トキシカルボユルクロ リ ド、 エトキシカルボニルクロ リ ド、 t —ブトキシカルボユルクロ リ ド、シクロへキシルォキシカルボニルクロ リ ド、 フエニルォキシカルボニルクロ リ ド、 ベンジルォキシカルボニルクロ リ ド等 のアルコキシカルボユルクロ リ ド ； ジメチルジカーボナート、 ジェチルジカ 一ボナ一 ト等のジアルキルジカーボナ一ト等が挙げられる。
脱塩反応とアミ ノ基用保護基導入反応において、 塩基としては、 炭酸水素 ナ トリ ウム、 炭酸水素カリ ウム、 炭酸水素リチウム、 炭酸ナト リ ウム、 炭酸 カ リ ウム、 炭酸リチウム、 水酸化ナト リ ウム、 水酸化カリ ウム、 水酸化リチ ゥム等の無機塩基 ； トリェチルァミ ン、 ピリ ジン、 ジイソプロ ピルェチルァ ミ ン等の有機塩基が使用される。
これらの塩基の使用量は、 式 （4 ) のシス一 4一アミノー 2—シク ロペン テン一 1 一力ルボン酸エステル塩類 1モルに対し、 0 . 5〜5 . 0モルの範 囲が好ましく、 経済性および後処理の簡便さの点から◦ . 5〜3 . ◦モルの 範囲がより好ましい。
この脱塩 · ァミ ノ基-用保護基導入反応は、 溶媒の存在下に行うのが好まし い 0
このような溶媒としては、 反応を阻害しない限り特に制限はないが、 例え ば、 トルエン、 キシレン、 メシチレン等の芳香族炭化水索- ; メタノール、 ェ タノール、 イ ソプロパノ一ル等のァ /レコーノレ ； 酉乍酸ェチル、 酸プロ ピル、 酢酸プチ/レ等のエステル ； へキサン、 ヘプタン、 オクタン^の脂肪族炭化水 索 ；塩化メチレン、 ジク ロ ロェタン、 ジク ロ ロベンゼン绰のハロゲン化炭化 水素 ； ジェチルエーテル、 ジイ ソプロ ピノレエ一テル、 1—ブチルメチルエー テル、 テ トラヒ ドロフラン等のエーテルが挙げられる。
溶媒の使用量は、 式 （4 ) のシス一 4ーァミ ノ一 2—シク ロペンテン一 1 —カルボン酸エステル塩類に対して 0 . 5 〜 1 0 0倍重量の範囲が好ましく、 経済性、 後処理の簡便さの点から 0 . 5 〜 3 0倍重量の範囲がより好ましい。 この脱塩 · ァミ ノ基用保護基導入反応の反応温度は、 一 2 0〜 1 2 0 °Cの 範囲が好ましく、 反応速度、 目的物の安定性の点から一 5 〜 1 0 0。Cの範囲 がより好ましい。 また、 反応時間は、 反応温度等により異なるが、 0 . 5 〜 4 0時間の範囲が好ましい。
なお、 ァミノ基用保護基導入化合物と して t —プチルジカーボナ一トを使 用する場合、 4位のアミノ基に tーブトキシカルボ二ル基を導入することが でき、 無水酢酸を使用する場合、 ァセチル基を導入することができ、 ヨウ化 メチルを使用する場合、 メチル基を導入することができる。
上記の反応によ り得られた式 （9 ) のシス一 4一 N—置換アミノー 2—シ クロペンテン一 丄 一カルボン酸エステル類は、 反応混合液から結晶と して析 出している場合にはその結晶を濾別することにより、 また反応混合液から結 晶として析出していない場合には該反応混合液を濃縮することにより、 容易 に反応混合液より単離するこ とができる。 単離された式 （9 ) のシス一 4— N—艇換ァミ ノ一 2 —シク 口ペンテン一 1 —カルボン酸エステル類はそのま ま抗イ ンフルェンザ薬等の医薬品の台成中間体として使用することができる t また、 必耍に応じて再結晶、 カラムクロマ トグラフィ一、 等の通常の有 機合成において用いる手法で精製することにより、 さ らに純度を高めること ができる。
式 （ 9 ) の化合物一式 （ 1 1 ) の化合物への製造ステップ
次に得られた式 （ 9 ) のシス一 4— N— 換アミ ノー 2—シク ロペンテン — 1 一力ルボン酸エステル類を次亚ノ、ロゲン酸塩および式 ( 1 0 ) のアル ド キシムと反応させることにより式 （ 1 1 ) の 4—N— ©换ァミ ノー 2 —ァザ
— 1ーォキサビシクロ [ 3 . 3 . 0 ] ォクター 2 —ェン一 6 —カルボン酸ェ ステル類を得ることができる。
式 （ 1 0 ) のアルドキシムの R 9が表すアルキル ¾としては、 例えば メチル基、 ヱチル基、 n —プロ ピル基、 i 一プロ ピル基、 n—ブチル基-、 2
—ブチル基、 3—ペンチル基、 4—ヘプチル基、 2—ェチル一 1—ブチル基 等が挙げられる。 これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、 かかる 置換基としては、 例えば、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原 子 ； メ トキシ基、 ェ トキシ基、 n —プロボキシ基等のアルコキシル基 ； 二ト 口基等が挙げられる。 シク ロアルキル基としては、 例えば、 シク ロプロ ピル 基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基等が挙げられ、 アルケニル基とし ては、 例えば、 ビニル甚、 ァリル基、 1 一プロぺニル基等が挙げられ、 アル キニル基としては、 例えば、 ェチニル基、 2—プロ ピニル基等が挙げられ 、 ァリール基としては、 例えば、 フエニル基、 ナフチル基等が挙げられ、 ァラ ルキル基としては、 例えば、 ベンジル基、 フエネチル基等が挙げられる。 了 リール基およびァラルキル基はそれらの芳香族環に置換基を有していてもよ く、 かかる置換基としては、 例えば、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等の ハロゲン原子 ； メチル基、 ェチル基、 n —プロ ピル基等のアルキル基 ； ナフ チル基、 P —メチルフエニル基等のァリール基； メ トキシ ffi、 エトキシ基、 n 一プロボキシ基等のアルコキシル基 ； ニトロ基等が挙げられる。 ァシル基 と しては、 例えば、 ァセチル基、 プロ ピオ二ル¾等が举げられ、 力ルバモイ ル基と しては、 例えば、 N， N—ジメチルカルバモイル j -、 N—メチルカル バモイル基等が挙げられる。
このよ うに定篛される R 9を有する式 （ 1 0 ) のアル ドキシムとしては、 対 するアルデヒ ドとヒ ドロキシルァミ ン水溶液を fi"する二とにより得ら れるものを使用することができる。
式 （ 1 0 ) のアル ドキシムの使用量は、 式 （ 9 ) のシス一 4— N™遛換ァ ミ ノー 2—シク ロペンテン— 1 —カルボン酸エステル類に対し、 1. 0〜 1 0. 0倍モルの範囲が好ましく、 経済性および後処理の簡便さの点から 1. 0〜 4. 0倍モルの範囲がより好ましい。
また、 次亜ハロゲン酸塩と しては、 例えば、 次亜塩素酸ナ ト リ ウム、 次亜 塩素酸カリ ウム、 次亜塩素酸カルシウム、 次亜塩素酸アンモニゥム、 次亜臭 素酸ナ ト リ ウム、 次亜臭素酸カリ ウム等が挙げられる。 これらの次亜ハロゲ ン酸塩は、 水溶液として用いるのが好ましい。
次亜ハロゲン酸塩の使用量は、 式 （ 9 ) のシス一 4—N—置換アミノー 2 ーシク ロペンテン一 1一力ルボン酸エステル類に対し、 0. 5〜 1 0. 0倍 モルの範囲が好ましく、 経済性および後処理の簡便さの点から 0. 5 ~ 5. 0信モルの範囲がより好ましい。
式 （ 9 ) のシス一 4— N—置換ァミ ノ一 2—シク ロペンテン一 1 —カルボ ン酸エステル類と次亜ハロゲン酸塩および式 （ 1 0 ) のアル ドキシムとの反 応は、 溶媒の存在下に行うのが好ましい。 溶媒と しては、 反応を阻害しなけ れば特に制限はないが、 例えば、 水 ； へキサン、 ヘプタン、 オクタン等の脂 肪族炭化水素 ； トルエン、 キシレン、 シメ ン等の芳香族炭化水素 ； メ タノー ノレ、 ェタノール、 ィ ソ プロ パノール、 t e r t ーブタノール等のアルコール ； 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロ ピル等のエステル ；塩化メチレン、 ジク ロ ロエタン等の塩素化崁化水素等が挙げられる。 これらの溶媒は単独で使用 しても、 2種以上を混合して使用してもよい。
このような溶媒の使用 ffiは、 式 （ 9 ) のシス一 4一 N—置換ァミノ一 2— シク ロペンテン一 1 —カルボン酸エステル類に対し、 0. 5〜 1 0 0倍道最 の範匪 1が好ましく 、 経済性および後処'理の簡便さの点から 0. 5〜 30倍 JB 1;の範 Μがより好ましい。 式 ( 9 ) のシス一 4— N—置換アミ ノー 2—シク ロペンテン一 1—カルボ ン酸エステル類と次亜ハロゲン酸塩と式 （ 1 0) のアル ドキシムとの反応の 反応温度は、 通常一 20 °C〜 1 20 Cの範囲が好ましく、 一 5 ° (：〜 1 00 °C の範囲がより好ましい。 反応時間は、 反応温度、 原料の種類等によって異な るが、 通常 0. 5〜 40時間の範囲が好ましい。
式 （9) のシス一 4—N—置換アミ ノー 2—シク ロペンテン一 1一カルボ ン酸エステル類と次亜ハロゲン酸塩と式 （1 0) のアル ドキシムとの反応の 手順や操作方法には特に制限はなく、 また、 回分式、 違続式のいずれでも行 う ことができる。 例えば、 式 （9) のシス一 4—N—置換アミ ノー 2—シク 口ペンテン _ 1一力ルボン酸エステル類、 式 （1 0) のアルドキシムおよび 必要に応じて溶媒を混合し、 得られた混合液に次亜ハロゲン酸塩の溶液を滴 下する方法等によ り行うことができる。
上記の反応により得られた式 （ 1 1 ) の 4一 N—置換ァミノー 2—ァザー 1ーォキサビシク ロ [3. 3. 0] ォクター 2—ェン一 6—力ルボン酸エス テル類は、 反応途中で反応混合液中に結晶と して析出する場合は、 その結晶 をろ過することにより、 また反応終了後、 反 混合液をへキサン、 ヘプタン、 トルエン、 塩化メチレン等の有機溶媒で抽出し、 得られた有機層を濃縮する ことにより、 容易に単離することができ、 そのまま抗イ ンフルエンザ薬等の 医薬品の合成中間体と して使用することができる。 また、 必要に じて、 再 結晶、 カラムクロマ トグラフィ一等の通常の有機合成において用いる手法で 精製することにより、 さらに純度を髙めることができる。
スキーム 2 ((4) -> (5) ― (8 a (8 b)) ― (9 a ) -> (1 1 a) の製 造ルー 卜）
まず、 式 （ 1 ) の化合物から得られる式 （4) の化合物を原料とし、 式 （4) の化合物から式 （ 5 ) の化合物を経て光学分割によ り式 （ 8 a ) または式 （ 8 b ) の化台物を分離し、 そのうちの式， (8 a) の化 τ 物を光学活性を保持し たまま式 （ 9 a ) の化合物と し、 更に式 （ 1 1 a ) の化合物を製造する方法 について説明する。
なお、 式 （5 ) の化合物—式 （8 a ) または （ 8 b ) の化合物への光学分 割を利用する製造ステップは、 式 （ 1 1 a ) の化合物の中間体である式 （8 a ) の化合物の製造方法と して有用である。 同様に、 式 （ 1 ) の化合物—式 ( 4) の化合物—式 （ 5 ) の化合物—式 （8 a ) または （ 8 b ) の化合物へ の製造ルー トも式 （8 a ) の化合物の製造方法として有用である。 更に、 式 ( 8 a ) の化合物—式 （9 a ) の化合物→式 （ 1 1 a ) の化合物への製造ル ー トは、 光学活性な式 （ 1 1 ) の化合物の製造方法と して有用である。
式 （ 1 ) の化合物—式 （4) の化合物への製造ステップ
この製造ステップはスキーム 1に関連して説明したとおりである。
式 （4) の化合物—式 （5 ) の化合物への製造ステップ
式 （4 ) のシス一 4—アミ ノー 2—シク ロペンテン一 1 一力ルボン酸エス テル塩類に塩基を反応させて式 ( 5 ) のシス一 4 —アミノー 2 —シクロペン テン一 1 —カルボン酸エステル類を得る。
この反応の条件としては、スキーム 1における式（4 )の化合物から式（ 9 ) の化合物を製造する条件と、 アミノ基用保護基導入化合物を使用しない以外 は同様の条件を採用することができる。
式 （ 5 ) の化合物—式 （ 8 a ) または （ 8 b ) の化合物への製造ステップ 式 （5 ) のシス一 4—アミ ノー 2—シク ロペンテン一 1 —カルボン酸エス テル類を、 溶媒の存在下で、 光学分割剤と して式 （ 6 ) で示される光学活性 な 2—ヒ ドロキシカルボン酸または式， ( 7 ) で示される光学活性なスルホン 酸と反 ) させることにより、 式 （8 a ) または （8 b ) の光学活性なシス一
4—ァミノ一 2—シク ロペンテン一 1 —カルボン酸エステル塩類を製造する c 式 ( 6 ) および式 （ 7 ) における R 2 、 R 3 、 R R 5 、 R G および R 7 がそれぞれ丧すアルキル基と しては、 例えば、 メチル^、 ェチル¾、 n —プ 口 ピル基、 i —プロ ピル基、 n—ブチル墓等が举げられ、 アルケニル基とし ては、 例えば、 ビニル基、 ァリ ル基、 1—プロぺニル基等が挙げられ、 アル キニル基としては、 例えば、 ェチニル基、 2—プロ ピ-ル基等が挙げられ、 ァリール基としては、 例えば、 フエニル基、 ナフチル基等が挙げられ、 ァラ ルキル基と しては、 例えば、 ベンジル基、 フエネチル基等が挙げられる。 ァ リール基およびァラルキル基は、 それらの芳香族環に置換基を有していても よく、 かかる置換基と しては、 例えば、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等 のハロゲン原子 ； メチル基、 ェチル基、 n—プロ ピル基等のアルキル基 ； ナ フチル基、 P—メチルフエニル基等のァリール基； メ トキシ基、 ェトキシ基、 n—プロボキシ基等のアルコキシル基 ； 二 ト口基等が挙げられる。
また、 R2および R3 が結合する炭素原子と一緒になって形成していても よい環と しては、 例えば、 シクロへキサン環、 シクロペンタン環等が挙げら れる。
R5 , Re および R 7 がそれぞれ表すシク口アルキル基と しては、 例えば、 シク ロへキシル基、 シク ロペンチル基、 シク ロプロ ピル基等が挙げられ、 R 5 、 R 6 および R7 がそれぞれ表すビシク ロアルキル基と しては、 例えば、 7, 7—ジメチルビシク ロ [2. 2. 1 ] ヘプタ一 2—オン一 1ーィル基、 イソピノカンフェイル基等が挙げられ、 アルコキシル基としては、 例えば、 メ 卜キシ基、 エ トキシ基、 n—プロボキシ甚等が挙げられる。 また、 R5 、 R c および R7 がそれぞれ表す R 5 、 RG および R7 が結合する炭素原子と —緒になって形成していてもよい環と しては、 例えば、 7， 7—ジメチルビ シク ロ [2. 2. 1 ]ヘプタン環、 ノルボルナン環等が举げられ、 R5 、 Rfi お よび R7 のうちの 2つが、 それらが結合する炭索原子と- -緖になって形成し ていてもよい環と しては、 例えば、 シク ロへキサン 、 シク ロペンタン環等 が挙げられる。
R'1 が- すァシル基と しては、 例えば、 ホルミル !； -、 ァセチル ¾、 プロ ピ ォニル基、 ベンゾィル基等が举げられる。
このよ うに定義される； R 2 R 3および R 4を有する式 （6 ) の光学活性な 2—ヒ ドロキシカルボン酸の具体例としては、 （R) —マンデル酸、 （S) — マンデル酸、 （R) — 2—ヒ ドロキシブタン酸、 （S) — 2— ヒ ドロキシブタ ン酸、 （R) — 2— ヒ ドロキシペンタン酸、 （S) — 2—ヒ ドロキシペンタン 酸等が挙げられ、 R5、 および R 7を有する式 （ 7 ) の光学活性なスルホ ン酸の具体例としては、 カンフアースルホン酸、 （R) —フエニルエタンスル ホン酸、 （S) —フエニルエタ ンスルホン酸等が挙げられる。
なお、 式 （8 a ) または （ 8 b) の化合物における Yァニオンは、 式 （ 6 ) の光学活性な 2—ヒ ドロキシカルボン酸のカルボン酸ァニオンまたは式（ 7 ) のスルホン酸のスルホン酸ァ二オンである。
式 （ 6 ) の光学活性 2—ヒ ドロキシカルボン酸または式 （ 7 ) の光学活性 スルホン酸の使用量は、 式 （ 5) のシス一 4—アミ ノー 2—シク ロペンテン 一 1 —カルボン酸エステル類に対し、 0. 3 1. 5倍モルの範囲が好まし く、 経済性および後処理の簡便さの点から 0. 4 1 . 0倍モルの範囲がよ り好ましい。
この光学分割反応の際に使用する溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさな い限り、 通常の有機反応に用いられる溶媒を使用できる。 好ましい溶媒と し ては、 例えば、 メ タノール、 タノ一ル、 n—プ 0ノール、 i ープ ノ ール等のアル ノレ類； ァセ トニ ト リ ル、 プロ ピオ二 卜 リ ル、 ベンズニ ト リ ル等のュ 卜 リル類 ； トルエン、 キシレン、 クメ ン等の芳乔族炭化水素類； ァ セ トン、 メチルェチルケ ト ン、 メチルイ ソプロ ピルケ ト ン等のケ ト ン類等が 挙げられる。 これらの溶媒は単独で使用しても 2種以上を混合して使用して もよい。 溶媒の使用: Sは式 （ 5 ) のシス一 4—アミ ノ ー 2—シクロペンテン — 1 一力ルボン酸エステル類に対し、 1 5 0倍 Ifdd；の疏 Ρΐ·1が好まし ぐ 、 経 済性の点から ；！〜 1 0倍 ffiil:の範[用がより好ましい。 この光学分割反応の反応温度は、 用いる S質や溶媒の種類等によって異な るが、 室温〜 1 2 0°Cの範囲が好ましく、 2 5〜 7 0 °Cの範囲がより好まし い。 反応時間は、 用いる基質や溶媒の種類等によって異なるが、 5分〜 5時 間程度が好ましく、 5分〜 2時間程度がより好ましい。
この光学分割反応において、 光学分割剤として使用する式 （ 6) の光学活 性 2—ヒ ドロキシカルボン酸または式 （ 7) の光学活性スルホン酸が （R) 一体の場合には、 （ I S, 4 R) —シス一 4—アミ ノー 2—シク ロペンテン一 1 —カルボン酸エステル類と （ 1 R, 4 S ) —シス一 4—アミノー 2—シク 口ペンテン一 1一力ルボン酸エステル類に対応して [( 1. S, 4 R) —シス一 4ーァミ ノ一 2—シク 口ペンテン一 1一カルボン酸エステル類 ·（R) —光学 分割剤] 塩および [ ( 1 R， 4 S) —シス一 4ーァミ ノ一 2—シク ロペンテン 一 1 —カルボン酸エステル類 · （R) —光学分割剤] 塩が得られ、 一方、 使用 する式 （6 ) の光学活性 2—ヒ ドロキシカルボン酸または式 （ 7 ) の光学活 性スルホン酸が （S) —体の場合には、 [( I S, 4 R) —シス一 4—ァミ ノ — 2—シク 口ペンテン一 1—カルボン酸エステル類 · （S) —光学分割剤] 塩 および [( 1 R, 4 S ) 一シス一 4一アミ ノー 2—シク ロペンテン一 1 —カル ボン酸エステル類 . （S) —光学分割剤] 塩が得られる。
このよ うにして得られたジァステレオマー塩は、 例えば反応液を晶析温度 まで冷却して過飽和状態とし、 溶媒に対するジァステレオマー塩の溶解度差 を利用してよ り難溶性の一方のジァステレオマ一塩を優先的 (こ晶祈させるこ とにより、 互いに光学分離することができる。 品析温度は、 用いる溶媒の種 類や量、 反 I't温度等によって異なるが、 経済性の点から— 1 0 °C〜 3 0 °Cの 範匪が好ましい。
—方のジァステレオマ一塩を晶析させるに際して、 その晶祈させるべきジ ァステレオマー塩の極少蛩を種結晶と して反); &液に添加'することが好ましい ( また、 折出したジァステレオマー塩は、 ろ過、 遠心分離等の通常の手法によ り単離することができる。
得られたジァステレオマー塩は、 例えば、 ト リェチルァミ ン、 水酸化ナ 卜 リ ウム、 水酸化力リ ゥム等の塩基を作用させることにより、 式 （8 a ) の （ュ S , 4 ) 一シス一 4—アミ ノー 2—シク ロペンテン一 1一力ルボン酸エス テル類または式 （ 8 b ) の （ 1 R, 4 S ) 一シス一 4—ァミノ一 2—シク ロ ペンテン一 1 —カルボン酸エステル類とするこ とができる。 なお、 このよ う な操作をすることなく、 そのまま抗ィンフルェンザ薬等の医薬品の合成中間 体として用いることもできる。
式 （ 8 a ) の化合物—式 （9 a ) の化合物への製造ステップ
次に、 式 （ 8 a ) の光学活性なシス一 4—アミ ノー 2—シク ロペンテン一 1 一力ルボン酸エステル塩類に、 塩基の存在下でアミノ基用保護基導入化合 物を反応させることにより式 （ 9 a) で示される光学活性なシス一 4—N— 置換ァミ ノー 2—シク ロペンテン一 1—カルボン酸エステル類を取得する。 この製造ステップは、 スキーム 1における式 （4) の化合物から式 （ 9 ) の化合物への製造ステツプと同様に行うことができる。
式 （ 9 a ) の化合物—式 （ 1 1 a) の化合物への製造ステップ
次に、 得られた式 （ 9 a ) の光学活性なシス一 4—N—置換アミノー 2— シク ロペンテン一 1 —カルボン酸エステル類を次亜ハ口ゲン酸塩および式 ( 1 0) のアル ドキシムと反応させることにより式 （ 1 1 a ) で示される光 学活性な 4—N—1 換ァミ ノ一 2—ァザ一 1ーォキサビシクロ [3. 3. 0 ] ォクタ一 2—ェン一 6—力ルボン酸エステル類が4られる。
二の製造ステップは、 スキーム 1における式 （ 9 ) の化合物から式 ( 1 1 ) の化合物への製造ステップと同様に行う こ とができる。
上記の反^により得られた式 （ 1 1 a ) の光学活性な 4—N—置換アミ ノ — 2—ァザ一 1 —ォキサビシク ロ [3. 3. 0] ォクター 2—ェン一 6—力 ルボン酸エステル額は、 反 途屮で反応混合液中に ¾(ί品と して析出する ¾合 は、 その結晶をろ過することにより、 また反応終了後、 反応混合液をへキサ ン、 ヘプタン、 トルエン、 塩化メチレン等の有機溶媒で抽出し、 得られた有 機層を濃縮することによ り、 容易に単離するこ とができ、 そのまま抗イ ンフ ルェンザ薬等の医薬品の合成中間体として使用することができる。 また、 必 要に応じて、 再結晶、 カラムクロマ トグラフィー等の通常の有機合成におい て用いる手法で精製することにより、 さらに純度を高めることができる。 実施例
以下、 実施例により本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれらの実施 例により制限きれるものではない。
実施例 1
塩化水素導入管、 温度計および排気管を装着した 3 0 0 m l容積の四つ口 フラスコに 2—ァザビシク ロ [2. 2. 1] ヘプ ト一 5—ェンー 3—オン 2 0. 0 g ( 1 8 3. 3 mm 0 1 )、 メ タノ一ル 8. 8 g ( 2 7 4. 7 mm o 1 ) およびトルエン 1 5 0 m l を仕込んだ。 得られた混合液中に、 室温で、 塩化 水素導入管より塩化水素 6. 7 g ( 1 8 3. 8 mm 0 1 ) を 2時間かけて導 入した。 1時間攪拌した後、 析出した結晶をグラスフィルターを用いてろ過 した。 得られた結晶を真空乾燥するこ とによ り、 シス一 4—アミ ノー 2—シ ク ロペンテン一 1一力ルボン酸メチルエステル塩酸塩 （即ち、 （ 1 S* ， 4 R * ) 一 4一アミノー 1 ーメ トキシカルボニル一 2—シク ロペンテン塩酸塩） 3 0. 8 g ( 1 7 3. 2 mm 0 1 ) を得た。 収率は 9 4. 4%であった。
类施例 2
塩化水素導入管、 温度計および排気管を装着した 3 0 0 m l 容積の四つ Π フラスコに 2—ァザビシク ロ [2. 2. 1 ] ヘプ卜 一 5—ェン一 3—オン 2 0. 0 g ( 1 8 3. 3 m m o 1 ) およびメタノール 4 0. 0 g ( 1 2 4 8.
6 mm o 1 ) を仕込んだ。 られた混合液巾に、 で、 塩化水索導人佇よ り塩化水素 6. 7 g ( 1 8 3. 3 mm o 1 ) を 2時間かけて導入した。 1 liき 問攪禅した後、 反応混合液を高速液体ク 口マ トグラフィー （H P L C) で内 部檫难法によ り分析したところ、 シス一 4—アミ ノー 2—シク ロペンテン一 1一力ルボン酸メチルエステル塩酸塩が 3 1. 0 g ( 1 7 4. 5 m m 0 1 ) 生成していた。 収率は 9 4. 9 %であった。
実施例 3
温度計を装着した 3 0 0 m l 容積の四つ口フラスコに 2—ァザビシク 口 〔2. 2. 1 ] ヘプトー 5—ェン一 3—オン 2 0. 0 g ( 1 8 3. 3 mm o 1 ) およびメタノール 4 0. 0 g ( 1 2 4 8. 6 m m 0 1 ) を仕込んだ。 得 られた混合液中に、 室温で、 濃硫酸 1 8. 0 g ( 1 8 3. 5 mm 0 1 ) を 2 時間かけて導入した。 1時間攪摔した後、 反応混合液を髙速液体クロマ トグ ラフィー （HP L C) で内部標準法により分析したところ、 シス一 4—アミ ノ一 2—シク ロペンテン一 1一カルボン酸メチルエステル硫酸水素塩が 3 7. 6 g ( 1 5 7. 2 mm o 1 ) 生成していた。 収率は 8 5. 8。/もであった。
比較例 1
温度計を装着した 5 0 0 m 1 容積の四つ口フラスコに 2—ァザビシク ロ
[2. 2. 1 ] ヘプト一 5—ェン一 3—オン 2 0. 0 g ( 1 8 3. 3 mm o 1 )、 1 N—塩化水素メタノール溶液 40 0 m l ( 40 0 mm o 1 ) を仕込み. 1 0時間加'熱還流した。 得られた反応混合液を減圧下に濃縮した。 残渣をジ ェチルエーテル 2 7 m 1 中に溶解した後、 5 °Cまで冷刦した。 析出した結晶 をグラスフィルタ一を用いてろ過した。 得られた結晶を真空乾燥することに よ り、 シス一 4ーァミ ノ一 2—シク ロペンテン一 1一力ルボン酸メチルエス テル塩酸塩 2 5. 6 g ( 1. 4 4. 1 m m 0 1 ) を得た。 収率は 7 8. 6 %で あった。
实施例 4
温度計を設 した 3 0 0 m l 狨の四つ Uフラスコに、 シス一 4—ァミ ノ — 2—シク ロペンテン一 1—カルボン酸メチルエステル塩酸塩 1 7.7 g ( 0 · l O O m o l )、 ジー t e r t —ブチルジ力一ボナー ト 2 2. 9 g (0. 1 0
5 m 0 1 )、 炭酸ナ ト リ ウム 5. 6 g ( 0. 0 5 3 m o 1 ) およびへプタン 7 0 m 1 を仕込んだ。 混合物を攪拌しながら、 水 1 0 0 m 1 を添加した後、 室 温で 3時間攪拌した。 攪拌停止後、 有機層を分離した。 有機層から溶媒を減 圧留去することにより、 シス一 4— t e r t—ブトキシカルボニルァミ ノ一 2—シク ロペンテン一 1 一力ルボン酸メチルエステルを 2 3. 9 g (0. 0 9 9 m 0 1 ) 得た。 収率は 9 9 %であつた。
実施例 5
温度計および滴下ロートを取り付けた 5 0 0 m l容積の三つ口フラスコに, シス一 4 _ t e r t 一ブトキシカルボニルアミ ノー 2—シク ロペンテン一 1 一力ルボン酸メチルエステル 2 9. 0 g ( 1 2 0 mm o 1 )、 2—ェチルブチ ルアル ドキシム 2 7. 5 g ( 2 3 9 mm 0 1 ) およびへプタン 1 2 0 m 1 を 仕込んだ。 内温を 3°Cまで冷却した後、 滴下ロー トより 9. 4%次亜塩素酸 ナト リ ウム水溶液 2 1 7. 5 § ( 2 7 5：11111 0 1 ) を 1時間かけて滴下した。 滴下終了後、 反応混合液を 6時間攪拌した。 析出した結晶を吸引ろ過した。 得られた結晶を真空乾燥することによ り 、 純度 9 7 %の （3 a R* , 4 R* ,
6 S * , 6 a S * ) — 2—ァザー 4— t e r t 一ブトキシカルボニルァミ ノ 一 3— ( 1 ' —ェチルプロ ピル） 一 1—ォキサビシク ロ 〔3. 3. 0] ォク ター 2—ェンー 6—力ルボン酸メチルエステルを 3 3. 0 g ( 9 0. 3 mm o 1 ) 得た。 母液には （ 3 a R * ， 4 R * ， 6 S * , 6 a S * ) 一 2—ァザ 一 4一 t' e r t —ブトキシカルボニルァミ ノー 3—（ 1 ' 一ェチルプロ ピル） 一 1—ォキサビシク ロ [3. 3. 0] ォクター 2—ェン一 6—力ルボン酸メ チルエステルが 3. 0 g ( 8 m m 0 1 ) 含まれており 、 結晶で得られたもの と合わせた収率は 8 1. 9 %であった。
施例 6 宾施例 5において、 反応温度を 50 DCとした以外は同様の操作を行った。 (3 a R * , 4 R * , 6 S * , 6 a S* ) — 2—ァザ— 4— t e r t—ブト キシカルボニルァミ ノ一 3— ( 1 ' —ェチルプロ ピル） 一 1—ォキサビシク 口 〔3. 3. 0] オタター 2—ェン一 6—力ルボン酸メチルエステルを 34 g (95. 9 m m 0 1 ) 得た。 収率は 7 9. 9 %であった。
実施例 7
温度計および攪拌装置を取り付けた 1 L容積の四つ口フラスコに、 シス一 4—アミ ノー 2—シク ロペンテン一 1一力ルボン酸メチルエステル塩酸塩 2 00 g (1. 1 3 mo l )、 ァセ トニト リノレ 540 gおよびメタノール 60 g を仕込んだ。 内温を 50°Cに昇温した後、 （R) —マンデル酸ナ トリ ウム 9 8. 4 g (0. 5 7 m 0 1 ) を 30分かけて投入した。 30分攪拌後、 生じた固 体をグラスフィルターを用いてろ過した。 ろ液を攪拌しながら徐々に 3 °Gま で冷却した後、 析出した （I S, 4 R) — 4—ァミノ一 2—シクロペンテン ― 1—カルボン酸メチルエステル ' （R) —マンデル酸塩の結晶をろ過した。 得られた結晶を髙速液体ク ロマ トグラフィ一 （HP L C) 分析したところ、 光学純度は 9 2. 1 % e eであった。 乾燥後の結晶の収量は 82. 6 g ( 0. 28 m 0 1 ) であり、 収率は 24. 8 % (ラセミ体を甚準として） であった。
実施例 8
温度計および攪袢装置を取り付けた 1 L容積の四つ口フラスコに、 シス— 4一アミノー 2—シク ロペンテン一 1—カルボン酸メチルエステル塩酸塩 2 00 g (1. 1 3 m o l )、 ァセ トニ ト リル 54 0 g、 メ タノール 60 gおよ び （R) —マンデル酸 85. 7 g (0. 57 m 0 1 ) を仕込んだ。 內温を 5 0。Cに昇温した後、 ト リェチルァミ ン 5 7. 0 g (0. 5 7 m 0 1 ) を 3 0 分かけて投入した。 30分攪袢後、 攒捧しながら徐々に 3°Cまで冷却し、 析 出した （1 S, 4 R) — 4—ァミ ノ一 2—シク ロペンテン一 1一力ルボン酸 メチルエステル ' （R) —マンデル酸塩の結晶をろ過した。 ^られた钴 t.½を H P L C分析したところ、 光学純度は 9 2. 3 % e eであった。 乾燥後の結晶 の収 ftは 8 1. 9 g (0. 2 8 m 0 1 ) であり、 収率は 2 4. 8 % (ラセミ 体を¾準として） であった。
実施例 9
実施例 7において、 （R) —マンデル酸ナ ト リ ウム 9 8. 4 g (0. 5 7 m o 1 ) の代わりに （ S ) —マンデル酸ナト リ ウム 9 8. 4 g (0. 5 7 m 0 1 ) を用いた以外は同様の操作を行った。 得られた （ 1 R, 4 S) 一 4—ァ ミ ノ一 2—シク ロペンテン一 1一カルボン酸メチルエステル · （ S ) —マンデ ル酸塩の結晶を HP L C分析したところ、 光学純度は 9 1. 8 % e eであつ た。 乾燥後の結晶の収 *は 8 3. 6 g ( 0. 2 9 m o l ) であり、 収率は 2 5. 7 % (ラセミ体を基準として） であった。
実施例 1 0
実施例 8において、 （R) —マンデル酸 8 5. 7 g ( 0. 5 7 m 0 1 ) の代 わりに （S) —マンデル酸 8 5. 7 g (0. 5 7 m 0 1 ) を用いた以外は同 様の操作を行った。 得られた （ 1 R, 4 S ) — 4一アミ ノー 2—シクロペン テン一 1一力ルボン酸メチルエステル' （S) —マンデル酸塩の結晶を HP L C分析したところ、 光学純度は 9 2. 8 % e eであった。 乾燥後の結晶の収 量は 8 3. 3 g (0. 2 8 m 0 1 ) であり、 収率は 2 4. 8 % (ラセミ体を 基準として） であった。
実施例 1 1
舆施例 7において、 （R) —マンデル酸ナ ト リ ウム 9 8. 4 g (0. 5 7 m o 1 ) の代わりに （S) —力ンファースルホン酸ナ ト リ ウム 1 44. 9 g ( 0. 5 7 m 0 1 ) を用いた以外は同棣の操作を行った。 得られた （ I S, 4 R) 一 4一アミ ノー 2—シク ロペンテン一 1一力ルボン酸メチルエステル · （ S ) —力ンファースルホン酸塩の結品を H P L C分析したところ、 光学純度は 6 5. 5 % e eであった。 乾' 後の結晶の収 ¾は 3 3. 6 g (0. 0 9 m o 1 ) であり、 収率は 8. 0 % (ラセミ体を基準として） であった。
実施例 1 2
実施例 8において、 （R) —マンデル酸 8 5. 7 g (0. 5 7 m 0 1 ) の代 わりに （S) —カンファースルホン酸一水和物 1 42. 7 g (0. 5 7 m 0 1 ) を用いた以外は同様の操作を行った。 得られた （ I S, 4 R) — 4—ァ ミ ノー 2—シク ロペンテン一 1 —カルボン酸メチルエステル · （ S ) —力ンフ アースルホン酸塩の結晶を H P L C分析したところ、 光学純度は 7 2. 8 % e eであった。 乾燥後の結晶の収量は 4 1. 1 g ( 0. 1 1 m o 1 ) であり、 収率は 9. 7 % (ラセミ体を基準と して） であった。
実施例 1 3
温度計を設置した 3 0 0 m l 容積の四つ口フラスコに、 （ I S, 4 R) — 4 —アミ ノー 2—シク ロペンテン一 ；！ 一カルボン酸メチルエステル '（I ) —マ ンデル酸塩 2 9. 1 g ( 0. 1 0 0 m 0 1 )、 ジ一 t e r t—ブチルジカーボ ナート 2 2. 9 g (0. 1 0 5 m o l )、 炭酸ナト リ ウム 5. 6 g ( 0. 0 5 3 m o 1 ) およびヘプタン 7 0 m 1 を仕込んだ。 混合物を携拌しながら、 水 1 0 0 m l を添加した後、 5 0°Cで 3時間攪拌した。 攪拌停止後、 有機層を 分離した。 有機層から溶媒を減圧留去することにより、 （ I S, 4R) - 4 - t e r t —ブトキシカノレボニルアミ ノー 2—シク ロペンテン一 1一力ルボン 酸メチルエステルを 2 3. 4 g ( 0. 0 9 7 m 0 1 ) 得た。 収率は 9 7 %で あった。
実施例 1 4
奥施例 5において、 シス一 4— t e r t —ブトキシカルボニルァミノ一 2 —シク ロペンテン一 1 —カルボン酸メチルエステル 2 9. 0 g ( 1 2 0 mm o 1 ) の代わりに （ I S, 4 R) 一 4一 t e r t —ブトキシカルボニルアミ ノー 2—シク ロペンテン一 1一力ルボン酸メチルエスチル： 2 9. 0 g ( 1 2 0 m m 0 1 ) を用いた以外は 掭の操作を行った。 （ 3 a R, 4 R, 6 S , 6 a S ) — 2—ァザー 4一 t e r t—ブトキシカルボニルァミノ一 3— ( 1 ' —ェチルプロ ピル） 一 1ーォキサビシク ロ [3. 3. 0 ] ォクター 2—ェン 一 6—カルボン酸メチルエステルを 35 g (98. 7 mm o l ) 得た。 収率 は 8 2. 2 %であった。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 シス一 4一アミノー 2—シクロペンテン一 1一力ルボン 酸エステル類の塩類を髙収率で、 経済的かつ簡便に、 工業的に有利に製造す ることができる。 更に、 そのカルボン酸エステル類から、 4— N—置換アミ ノー 2—ァザー 1—ォキサビシクロ [3. 3. 0], ォクタ一 2—ェン一 6— カルボン酸エステル類を安価にかつ簡便に、 工業的に有利に製造することが できる。
また、 本発明によれば、 （ 1 S， 4R) — 4—アミノー 1一カルボアルコキ シ一 2—シクロペンテン類または （1 R, 4 S ) — 4—アミ ノー 1一カルボ アルコキシ一 2—シク口ペンテン類を高純度、 高収率でかつ簡便に製造する ことができ、 これらから光学活性な 4— N—置換ァミノ一 2—ァザー 1—ォ キサビシクロ [3. 3. 0] ォクタ一 2—ェンー 6—力ルボン酸エステル類 を製造することができる。

Claims

r求の範囲
1. 式 （ 1 )
〇
Figure imgf000037_0001
の 2—ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプトー 5—ェン一 3—オンおよび式（2)
R 0H 2
(式中、 R 1はアルキル基、 シク ロアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル 基、 置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有していてもよい ァラルキル基を表す。）
で示されるアルコールの混合物に、 式 （3)
HX 3
(式中、 Xはハロゲン原子、 カルボン酸残基、 スルホン酸残基またはリ ン酸 残基を *す。）
で示されるブレンステツ ド酸を加えることによりそれらを互いに反応きせて 式 （4)
R 〇 C
Figure imgf000037_0002
(式中、 R りである。） で示されるシス一 4—アミ ノー 2—シク ロペンテン一 1—力ルポン酸ェステ ル塩類を取得し、
得られたシス一 4一アミ ノ一 2—シク 口ペンテン一 1—カルボン酸エステ ル塩類に、 塩基の存在下でアミ ノ基用保護基導入化合物を反応させることに より式 （9)
Figure imgf000038_0001
(式中 R 1は前記定義のとおりであり、 R 8は、 アミノ基用保護基導入化合物 で導入された、 アルキル基、 シク ロアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル 基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいァラ ルキル基、 ァシル基またはアルコキシカルボニル基から選択されるァミ ノ基 用保護基を表す。）
で示されるシス一 4一 N—置換ァミ ノー 2—シク ロペンテン一 1—カルボン 酸エステル類を取得し、
得られたシス一 4一 N—置換ァミ ノー 2—シクロペンテン一 1—カルボン 酸エステル類を次亜ハロゲン酸塩および式 （ 1 0)
R
HON=/ (10 )
(式中、 R 9 は假換基を有していてもよいアルキル墓、 シク ロアルキル甚、 アルケニル基、 アルキニル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 if換 基を有していてもよいァラルキル基、 ァシル基またはカルパモイル基を表 す。）
で示されるアルドキシムと反応させることを特徴とする- 般式 （ 1 1)
Figure imgf000039_0001
(式中、 R ' 、 R8 および R 9 は前記定義のとおりである。）
で示される 4一 N—置換アミノー 2—ァザ一 1ーォキサビシクロ [3. 3 01 ォクタ— 2—ェンー 6—力ルボン酸エステル類の製造方法。 式 （ 1)
Figure imgf000039_0002
の 2—ァザビシクロ [2.
2. 1 Ίヘプトー 5—ェン一 3—オンおよび式（2)
R 0H (2)
(式中、 R 1はアルキル基、 シクロアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル 基、 ®換基を有していてもよいァリール甚または i' 換基を有していてもよい ァラルキル ¾を¾す。）
で示されるアルコールの混合物に、 式 （3)
HX (3) (式中、 Xはハロゲン原子、 カルボン酸残 ¾、 スルホン酸残^またはリ ン酸 残基を表す。）
で示されるブレンステツ ド酸を加えるこ とによ りそれらを互いに反応させる ことを特徴とする式 （4 )
Figure imgf000040_0001
(式中、 R 1および Xは前記定義のとおりである。）
で示されるシス一 4一アミ ノー 2—シク 口ペンテン一 1 —カルボン酸エステ ル塩類の製造方法。
3 . 炭化水素系溶媒中で反応させることを特徴とする請求の範囲 第 2項記載の製造方法。
4 . 式 （9 )
Figure imgf000040_0002
(式中、 R 1はアルキル基、 シク ロアノレキル基、 ァルケニル甚、 アルキニル 基、 置換墓 :を: (Tしていてもよいァリ一ル基または置換基を有していてもよい ァラルキル基-を崁し、 は、 アルキル基、 シク ロアルキル^、 アルケニル 基、 アルキニル基、 遛換基を有していてもよいァリール ¾、 置換基を有して いてもよいァラルキル s、 ァシル基またはアルコキシカルボニル基から選択 されるアミノ基用保護基を表す。）
で示されるシス一 4— N—置換アミ ノー 2—シク 口ペンテン一 1—カルボン 酸エステル類を、 次亜ハロゲン酸塩および式 （1 0)
9
R
HON=/ ( 10 )
(式中、 R 9 は置換基を有していてもよいアルキル基、 シクロアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換 基を有していてもよいァラルキル基、 ァシル基または力ルバモイル基を表 す。）
で示されるアル ドキシムと反応させることを特徴とする式 （1 1)
Figure imgf000041_0001
(式中、 R 1 Rs および R3 は前記定義のとおりである。）
で示される 4— N—置換アミ ノー 2—ァザ一 1—ォキサビシク ロ [3. 3 01 ォクタ一 2—ェン一 6—力ルボン酸エステル類の製造方法。 式 （5)
Figure imgf000042_0001
(式中、 R l はアルキル基、 シク ロアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル 基、 置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有していてもよい ァラルキル基を表す。）
で示されるシス一 4一アミ ノ ー 2—シク 口ペンテン一 1—カルボン酸エステ ル類を、 溶媒の存在下で、 光学分割剤として式 （ 6 )
CO H
2
R OR ( 6 )
3
R
(式中、 *は不吝炭素原子を表し、 R2 および R3 はそれぞれ独立して水素 原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 置換基を有していてもよ ぃァリール基または置換基を有していてもよいァラルキル基を表すか、 また はそれらが結合する炭素原子と一緖になって環を形成していてもよく、 R4 は水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ァシル基、 遛換基 を有していてもよいァリール基または置換基を有していてもよいァラルキル 基を表す。）
で示される光学活性な 2—ヒ ドロキシカルボン酸または式 （ 7 )
SO H
3
7
R R
6
R
(式,屮、 *は不¾炭索原子を し、 R5 、 R G および R 7 はそれぞれ独 3'んし て水素原子、 アルキル基、 シク ロアルキル ¾、 ビシク ロアルキル基、 ァルケ ニル基、 アルキニル基、 アルコキシル甚、 置換基を有していてもよいァリー ル基または置換基を有していてもよいァラルキル ίを表すか、 またはそれら が結合する炭素原子と一緒になつて環を形成している力 または R5 、R6 お よび R 7 のうちの 2つが、 それらが結合する炭素原子と一緖になって環を形 成していてもよい。）
で示される光学活性なスルホン酸と反 させることを特徴とする、式 （ 8 a ) または （8 b)
θ
R O Η Υ
Figure imgf000043_0001
(8a) 8b
(式中、 R 1は前記定義のとおりであり、 Yァニオンは、 式 （6) のカルボ ン酸イオンまたは （7) のスルホン酸イオンである。）
の光学活性なシス一 4一アミ ノー 2—シク ロペンテン一 1一力ルボン酸エス テル塩類の製造方法。
6. 式 （ 5 ) で示されるシス一 4ーァミ ノ 2—シク ロペンテン 1—カルボン酸エステル類として、 式 （1 )
Figure imgf000043_0002
の 2—ァザビシク ロ 「 2. 2. ヘプト一 5—ェン一 3—オンと式 （2) R^ H ( 2 )
(式中、 R 1はアルキル基、 シク ロアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル 基、 攛換基を有していてもよいァリール基または置換基を有していてもよい ァラルキル基を表す。）
で示されるアルコールとの混合物に、 式' （ 3 )
H X ( 3 )
(式中、 Xはハロゲン原子、 カルボン酸残基、 スルホン酸残基またはリ ン酸 残基を表す。）
で示されるブレンステツ ド酸を加えることによりそれらを亙いに反応させて 式 （4 )
Figure imgf000044_0001
(式中、 R 1および Xは前記定義のとおりである。）
で示されるシス一 4ーァミ ノ 一 2—シク ロペンテン一 1一力ルボン酸ェステ ル塩類を取得し、
得られたシス一 4一アミ ノ ー 2—シク ロペンテン一 1—カルボン酸エステ ル塩類に塩基を反応させることにより得られたものを使用する請求の範 W第 5项記載の製造方法。
7 . 式 （ 8 a )
Figure imgf000045_0001
(式中、 R 1はアルキル基、 シクロアルキル墓、 アルケニル墓、 アルキニル 基、 置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有していてもよい ァラルキル甚を表す。 Yァニオンは、 式 （6)
Figure imgf000045_0002
(式中、 *は不吝炭素原子を表し、 R2 および R 3 はそれぞれ独立して水素 原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 置換基を有していてもよ ぃァリール基または置換基を有していてもよいァラルキル基を表すか、 また はそれらが結合する炭素原子と一緖になって環を形成していてもよく、 R'1 は水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ァシル基、 置換甚 を有していてもよいァリール基または置換基を有していてもよいァラルキル 基を表す。）
で示される光学活性な 2—ヒ ドロキシカルボン酸のカルボン酸イオンまたは 式 （7)
Figure imgf000045_0003
(式'' 1'、 *は:小吝炭索原子を し、 ： RR' 、 および R 7 はそれぞれ独立し て水素原子、 アルキル基、 シクロアルキル甚、 ビシク ロアルキル基、 ァルケ ニル基、 アルキニル基、 アルコキシル基、 置換基を有していてもよいァリー ル基または置換基を有していてもよいァラルキル基を表すか、 またはそれら が結合する炭素原子と一緒になって環を形成している力 または R5 、RS お よび R7 のうちの 2つが、 それらが結合する炭素原子と一緖になって環を形 成していてもよい。）
で示される光学活性なスルホン酸のスルホン酸イオンを表す。）
で示される光学活性なシス一 4一アミ ノー 2—シク 口ペンテン一 1一力ルポ ン酸エステル塩類に、 塩基の存在下でァミノ基用保護基導入化合物を反応さ せることによ り式 （9 a)
Figure imgf000046_0001
(式中、 R 1は前記定義の通りである。 R8は、 アミノ基用保護基導入化合物 で導入された、 アルキル基、 シク ロアルキル基、 ァノレケニル基、 アルキニル 基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいァラ ルキル甚、 ァシル基またはアルコキシカルボニル基から選択されるァミ ノ基 用保護基を表す。）
で示される光学活性なシス一 4—N—遛換ァミ ノ一 2—シク口ペンテン一 1 —カルボン酸エステル類を取得し、
%られた光学活性なシス一 4一 N— 換ァミ ノー 2—シク ロペンテン一 1 —カルボン酸エステル類を次亚ハロゲン酸塩および式 （1 0)
9
R
RO = ( 10 ) (式中、 R9 は ffi換基を有していてもよいアルキル基、 シク ロアルキル 、 アルケニル基、 アルキニル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換 基を有していてもよいァラルキル基、 ァシル基または力ルバモイル基を表 す。）
で示されるアルドキシムと反応させることを特徴とする式 （ 1 1 a )
Figure imgf000047_0001
(式中、 R ' 、 R 8 および R 9 は前記定義のとおりである。）
で示される光学活性な 4一 N—置換アミノー 2—ァザー 1 —ォキサビシク [3. 3. 0] オタター 2—ヱン— 6—力ルボン酸エステル類の製造方法 t
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008515962A (ja) * 2004-10-12 2008-05-15 グレンマーク・ファーマシューティカルズ・エスエー 新規なジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤、それらを含む医薬品組成物、およびそれらを調製するためのプロセス

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0424064A1 (en) * 1989-10-16 1991-04-24 Chiroscience Limited Chiral azabicyloheptanone and a process for their preparation
WO1993017020A2 (en) * 1992-02-25 1993-09-02 The Wellcome Foundation Limited Therapeutic nucleosides
EP0590685A1 (en) * 1992-10-02 1994-04-06 Kuraray Co., Ltd. Process for optical resolution of (+)-cis-4-aminocyclopent-2-en-1-carboxylic acid derivative
WO1999033781A1 (en) * 1997-12-17 1999-07-08 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0424064A1 (en) * 1989-10-16 1991-04-24 Chiroscience Limited Chiral azabicyloheptanone and a process for their preparation
WO1993017020A2 (en) * 1992-02-25 1993-09-02 The Wellcome Foundation Limited Therapeutic nucleosides
EP0590685A1 (en) * 1992-10-02 1994-04-06 Kuraray Co., Ltd. Process for optical resolution of (+)-cis-4-aminocyclopent-2-en-1-carboxylic acid derivative
WO1999033781A1 (en) * 1997-12-17 1999-07-08 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1334969A4 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008515962A (ja) * 2004-10-12 2008-05-15 グレンマーク・ファーマシューティカルズ・エスエー 新規なジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤、それらを含む医薬品組成物、およびそれらを調製するためのプロセス

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