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WO2002030853A1 - Packing material for separation of optical isomer and method of separating optical isomer with the same - Google Patents

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WO2002030853A1
WO2002030853A1 PCT/JP2001/009008 JP0109008W WO0230853A1 WO 2002030853 A1 WO2002030853 A1 WO 2002030853A1 JP 0109008 W JP0109008 W JP 0109008W WO 0230853 A1 WO0230853 A1 WO 0230853A1
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WO
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optical isomers
moving bed
filler
simulated moving
separating optical
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PCT/JP2001/009008
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Atsushi Onishi
Koichi Murazumi
Kozo Tachibana
Original Assignee
Daicel Chemical Industries, Ltd.
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Publication date
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds

Definitions

  • the present invention relates to a filler for separating optical isomers and a method for separating optical isomers using the same.
  • the present invention relates to a filler for separating optical isomers, and a method for separating optical isomers. More specifically, the present invention relates to a filler for separating optical isomers, which is suitable for separating an optical isomer mixture, and an optical isomer using pseudo-moving bed type mouth chromatography using the filler for separating optical isomers. It relates to a method of separating the body.
  • Conventional technology a filler for separating optical isomers, and a method for separating optical isomers.
  • chromatographic methods especially liquid chromatography
  • an adsorbent such as an ion exchange resin, zeolite, or silica gel is used as a filler, and separation is performed by utilizing a difference in adsorption performance of the adsorbent between components contained in a raw material mixture.
  • water or an organic solvent or a mixture thereof is used as an eluent. Then, a highly pure target component can be obtained by concentrating the eluate containing the target component.
  • a batch method and a simulated moving bed method are known.
  • the batch liquid chromatography method has the merit that the target component can be obtained in a short time because the chromatographic separation can be performed by scale-up using a similar form based on the results of an analytical-level close-up chromatogram.
  • the productivity is low. Therefore, chromatographic fractionation by batch liquid chromatography is generally expensive.
  • pseudo Simulated moving bed chromatography has higher preparative productivity than batch chromatographic preparative methods because it uses a smaller amount of eluent than batch systems and can continuously separate components.
  • an object of the present invention is to achieve a still higher fractionation productivity by using simulated moving bed type mouth chromatography using a filler for optical isomer separation which is more suitable for separating optical isomers.
  • An object of the present invention is to provide a method for separating optical isomers having preparative productivity. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, have found that the amount of the optically active high-molecular compound supported on the optical isomer separation filler obtained by supporting the optically active high molecular compound on the carrier.
  • the loading amount of polysaccharide derivatives in commercially available fillers is at least 23% by mass compared to 10 to 20% by mass, and the above-mentioned fillers are used for one method of simulated moving bed chromatography to perform optical resolution.
  • the present invention has been found to improve the productivity of optical resolution of an optical isomer mixture by setting the value of the holding capacity ratio kl 'and / or k2' to at least 1 when performing . That is, a means of the present invention for solving the above-mentioned problem is that, in a filler for separating optical isomers, in which an optically active polymer compound is supported on a carrier, the amount of the optically active polymer compound supported is small.
  • the filler for separating optical isomers which is at least 23% by mass based on the mass of the filler for separating optical isomers.
  • the optically active polymer compound is a polysaccharide derivative.
  • the polysaccharide derivative is selected from the group consisting of cellulose ester and carbamate derivatives, and amino ester and carbamate derivatives. At least one.
  • the carrier has an average particle diameter of 5 to 70 // m.
  • the packing for separating optical isomers according to the present invention is used in an optical resolution method by simulated moving bed type mouth chromatography.
  • Another means of the present invention is a method for optical resolution by simulated moving bed chromatography using a packing for separating optical isomers in which an optically active polymer compound is supported on a carrier.
  • the amount of the molecular compound supported is at least 23% by mass based on the mass of the filler for optical isomer separation.
  • a preferred embodiment of the method for separating optical isomers using the simulated moving bed method is that the holding capacity ratio kl ′ and / or k2 ′ calculated by the following equations (1) and (2) is at least 1. This is to perform optical division under certain conditions.
  • the optically active polymer compound is a polysaccharide derivative.
  • the polysaccharide derivative is selected from the group consisting of cellulose ester and olebamate derivative, and amide lose ester and olebamate derivative. Being at least a kind.
  • the carrier has an average particle size of 5 to 70 m.
  • FIG. 1 is an explanatory view showing an example of a simulated moving bed type chromatographic separation apparatus embodying the present invention.
  • 1 to 12 are unit columns
  • 13 is an eluent supply line
  • 14 is an extract extraction line
  • 15 is an optical isomer mixed solution supply line
  • 16 is a raffinate extraction line
  • 17 is a recycle line
  • 18 is a circulation line.
  • FIG. 2 is an explanatory view showing another example of the simulated moving bed type chromatographic separation apparatus embodying the present invention.
  • FIG. 3 is a closed matogram obtained in Example 1.
  • FIG. 4 is a chromatogram obtained in Example 2.
  • FIG. 5 is a chromatogram obtained in Comparative Example 1.
  • FIG. 6 is the chromatogram obtained in Example 3.
  • FIG. 7 is a chromatogram obtained in Comparative Example 2.
  • the loading amount of the optically active polymer compound of the filler for separating optical isomers is at least 23% by mass based on the mass of the filler for separating optical isomers. If the loading is less than 23% by mass, the load is small, and the efficiency of separating optical isomers is reduced, which is not industrial.
  • the amount of the optically active polymer compound supported on the carrier is preferably at least 27% by mass based on the packing material for separating optical isomers.
  • There is no particular upper limit on the amount of the carrier but when the amount of carrier is 60% by mass, the separation efficiency is lowered due to the decrease in the number of stages, which is not preferable.
  • the amount supported here is represented by the ratio of the mass of the optically active polymer compound to the mass of the filler for separating optical isomers.
  • optically active polymer compound examples include (meth) acrylic acid ester or (meth) acrylamide having no optically active substituent, and (meth) acrylic acid ester or (meth) acrylic acid having an optically active substituent.
  • Polymers or copolymers of acrylamide, styrene, acetylene, etc., polysaccharides and their polymers, peptides, proteins and the like can be mentioned.
  • a polymer compound having an asymmetric discrimination ability with respect to the compound to be separated is preferable, and a polymer or copolymer of (meth) acrylate or (meth) acrylamide, which is known to have an asymmetric discrimination ability, is particularly preferable.
  • (meth) acrylic acid ester Means acrylate or methacrylate
  • (meth) acrylamide means acrylamide or methacrylamide.
  • optically active polymer compounds (meth) acrylic acid ester or (meth) acrylamide polymers or copolymers having an optically active substituent on the side chain, polysaccharides and derivatives thereof are preferable, and in particular, Polysaccharide derivatives are preferred.
  • the polysaccharide is not particularly limited as long as it is optically active, regardless of any of synthetic polysaccharide, natural polysaccharide, and modified natural polysaccharide.
  • polysaccharide examples include: -1,4-glucan (amylose, amylose pectin), ⁇ -1,4-glucan (cellulose), a-1,6-glucan (dextran),] 3-1,4 —Glucan (pusulan), cu—1,3-glucan, iS-1,3-glucan (curdlan, disophyllan, etc.), ⁇ -1,2-glucan (Crawn Gal 1 polysaccharide), ⁇ —1,4 —Galactan, ⁇ -1,6-mannan, ⁇ -1,4-mannan, -1,2-fructan (inulin), ⁇ -2,6-fractan (levan), — —, 4-xylan, / 3 — 1,3-xylan,
  • cellulose, amylose, / 3-1,4_mannan, inulin, curdlan, etc., from which a high-purity polysaccharide can be easily obtained are preferred, and cellulose, amylose, etc. are particularly preferred.
  • the number-average degree of polymerization of these polysaccharides (the average number of pyranose or furanose rings contained in one molecule) is usually at least 5, preferably at least 10.
  • the preferred number-average degree of polymerization of the polysaccharide is from 5 to 1000, in particular from 10 to 100, more preferably from 10 to 500.
  • Polysaccharide derivatives that can be suitably used include polysaccharide ester derivatives and polysaccharide carbamate derivatives.
  • particularly preferred polysaccharide ester derivatives or polysaccharide potato derivatives are those in which some or all of the hydrogen atoms on the hydroxyl or amino groups of the polysaccharide are represented by the following formulas (1), (2) and (3). And compounds obtained by substituting at least one of the atoms represented by formula (4).
  • R is an aromatic hydrocarbon group which may contain a hetero atom, and may be substituted or an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, or 1 to 12 carbon atoms.
  • Alkoxy group, C1-C12 alkylthio group, cyano group, halogen atom, C1-C8 acyl group, C1-C8 alkoxycarbonyl group, nitro group, amino group and C1 At least one group selected from the group consisting of alkylamino groups of 8 to 8 may be substituted.
  • particularly preferred groups include the aromatic hydrocarbon groups such as phenyl, naphthyl, phenanthryl, anthracyl, indenyl, furyl, thionyl, pyryl, benzofuryl, benzothionyl, Examples thereof include an indyl group, a pyridyl group, a pyrimidyl group, a quinolyl group, and an isocyanolyl group. Of these, phenyl, naphthyl, pyridyl and the like are preferred, and phenyl halide and alkylphenyl are particularly preferred.
  • X is a hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, and may contain a double bond or a triple bond.
  • Examples of X include a methylene group, a methylmethylene group, an ethylene group, an ethylidene group, an ethenylene group, an ethynylene group, a 1,2- or 1,3-propylene group, and a 1,1- or 2,2-propylidine group. be able to.
  • a polysaccharide derivative that can be suitably employed as a polysaccharide derivative in the present invention is obtained by reacting an isocyanate represented by the following formula 5 or 6 with a polysaccharide to obtain a polysaccharide ester derivative represented by the following formula 7 Alternatively, by reacting the acid chloride represented by the formula 8 with a polysaccharide, all can be produced by a known method.
  • R— N— C 0
  • the introduction ratio of the substituent in the polysaccharide derivative is usually 10% to 100%, preferably 30% to 100%, and more preferably 80% to 100%. If the introduction rate is less than 10%, the optical splitting ability is hardly exhibited in many cases, which is not preferable. On the other hand, if the introduction ratio is less than 30%, the separation may be insufficient depending on the type and concentration of the optical isomer mixture to be optically separated; When the introduction ratio exceeds 80%, it is particularly preferable because particles having excellent resolving power for optical isomers can be obtained.
  • the introduction rate of the substituent can be determined, for example, by analyzing changes in carbon, hydrogen, and nitrogen before and after the introduction of the substituent by elemental analysis. It can be determined by further investigation.
  • the carrier in the present invention includes a porous organic carrier and a porous inorganic carrier, and a porous inorganic carrier is preferred.
  • a porous organic carrier is a polymer substance selected from the group consisting of polystyrene, polyacrylamide, polyacrylate, etc.
  • Suitable as a porous inorganic carrier is silica, alumina, magnesia, glass , Kaolin, titanium oxide, silicate, and hydroxyapatite.
  • a particularly preferred carrier is silica gel.
  • the average particle size of the silica gel is 5 to 70 / m, preferably 10 to 50 m. When the average particle size is smaller than 5 m, the operating pressure increases, and when the average particle size is larger than 70 / xm, productivity is undesirably reduced.
  • the average pore size of the silica gel is 10 A to 100 im, preferably 50 A to 50,000 OA.
  • the surface is desirably surface-treated to eliminate the effects of residual silanols and to improve the affinity with the optically active polymer compound. However, there is no problem if no surface treatment is applied.
  • Suitable surface treatment methods include, for example, a silanization treatment using an organic silane compound, and a surface treatment method by plasma polymerization.
  • the filler for separating optical isomers according to the present invention comprises a method of chemically bonding an optically active polymer compound such as a polysaccharide derivative directly to a carrier, and a method of applying an optically active polymer compound such as a polysaccharide derivative solution to a carrier. It can be obtained by any method of distilling off the solvent.
  • the solvent used for dissolving the optically active polymer compound for example, the polysaccharide derivative may be any of the organic solvents that are usually used, as long as the optically active polymer compound, for example, the polysaccharide derivative can be dissolved. Anything is fine.
  • a chemical bond between the carrier and the coated optically active polymer compound such as a polysaccharide derivative, a chemical bond between the optically active polymer compound such as a polysaccharide derivative on the carrier, a chemical bond using a third component, and Optically active polymer compounds on the carrier, such as polysaccharide derivatives are irradiated with light, radiation such as ⁇ -rays, and electromagnetic waves such as microwaves.
  • a further chemical bond may be formed by a reaction caused by radical generation by a radical initiator or the like, so that a further strong immobilization of the optically active polymer compound such as a polysaccharide derivative on the carrier may be achieved.
  • the separation method of the present invention using simulated moving bed chromatography is suitable for separating an optical isomer mixture.
  • the optical isomer mixture for example, 7- [2-cyclopropyl-14- (4-fluorophenyl) quinoline-13-propyl] —3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid ethyl ester can be mentioned.
  • optical isomer mixtures such as disopyramide, perfarin and the like can be employed as raw materials for the method of the present invention.
  • This method for separating optical isomers using simulated moving bed type mouth chromatography involves a normal phase system using an organic solvent as a mobile phase and a reverse phase using an aqueous solvent as a mobile phase according to the compound to be separated. Both phase systems can be employed.
  • supercritical fluid chromatography using a supercritical fluid as a mobile phase can be used.
  • an example of a method for separating optical isomers using simulated moving bed chromatography will be described. The separation method of the present invention using simulated moving bed chromatography is not limited to this method.
  • conditions such as cycle time may be arbitrarily set to optimize operation.
  • Adsorption separation by the optical isomer separation method using simulated moving bed chromatography is performed by continuously circulating the following adsorption operation, concentration operation, desorption operation and desorption operation as the basic operations. You.
  • optical isomers comes into contact with the filler, and optical isomers that are easily adsorbed (strongly adsorbed components) are adsorbed, and other optical isomers that are not easily adsorbed (weakly adsorbed components) are passed through the raffinate It is collected together with the desorbed liquid.
  • the filler adsorbing the strongly adsorbed component is brought into contact with a part of the extract described later, and the weakly adsorbed component remaining on the filler is expelled and the strongly adsorbed component is concentrated.
  • the concentrated filler containing the strongly adsorbed component is brought into contact with the desorbent, and the strongly adsorbed component is expelled from the filler and recovered as an abstract stream with the desorbed liquid.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing an example of a simulated moving bed type chromatograph used in the present invention
  • FIG. 2 is a schematic diagram showing another example of a simulated moving bed type chromatograph used in the present invention.
  • Fig. 1 the inside of the packed bed, which is the main part of the simulated moving bed type chromatograph, is divided into 12 unit packed beds, and in Fig. 2, it is divided into 8 unit packed beds.
  • reference numerals 1 to 12 denote chambers (adsorption chambers) containing a filler, which are interconnected.
  • 13 is a supply line for desorbed liquid
  • 14 is an extract extraction line
  • 15 is an optical isomer mixture supply line
  • 16 is a rough rice extraction line
  • 17 is a The cycle line, 18 indicates a pump.
  • each supply liquid and withdrawal line are moved in the direction of liquid flow by one adsorption chamber by operating a valve at regular time intervals. Therefore, in the following arrangement of the adsorption chambers, desorption operation is performed in adsorption chambers 2 to 4, concentration operation is performed in adsorption chambers 5 to 7, adsorption operation is performed in adsorption chambers 8 to 10, and desorbed liquid is collected in adsorption chambers 11 to 1. Each operation will be performed.
  • a separation treatment of a mixture of optical isomers can be continuously and efficiently achieved.
  • desorbed liquid recovery operation in adsorption chamber 1 adsorption operation in adsorption chambers 2 to 5, adsorption chamber 6 to The concentration operation is performed in 7, and the desorption operation is performed in the adsorption chamber 8, respectively.
  • each supply liquid and withdrawal line are moved in the liquid flow direction by one adsorption chamber at regular time intervals by operating a valve.
  • vl and v2 represent the retention capacities of the optical isomers as eluting components, and ⁇ represents the dead polymer. ⁇ If all the holding capacity ratios kl 'and k2' are less than 1, productivity decreases, which is not preferable. It is preferable that either of the storage capacity ratios kl and k2, is at least 1, but it is more preferable that both of the storage capacity ratios kl 'and k2' are at least 1 from the viewpoint of improving productivity.
  • Porous silica gel (average particle size 20 / m) was treated with 3-aminopropyltriethoxysilane by a known method to give an aminopropylsilane treatment (APS treatment).
  • APS treatment aminopropylsilane treatment
  • the obtained APS-treated silica gel was reacted with 3,5-dimethylphenylisocyanate to obtain silica gel having a surface treated with rubamoyl.
  • Table 1 shows the carbon content (C%) obtained as a result of elemental analysis of the gel obtained by treating the surface of the gel.
  • the cellulose tris (4-chloroporous phenylcarbamate) -supported packing material prepared in 3 above was packed into a stainless steel column with a length of 25 cm and an inner diameter of 0.46 cm by the slurry packing method. was prepared.
  • Cellulose tris (4-monophenylphenylcarbamate) was synthesized in the same manner as in the above-mentioned Synthesis Example 1. (3) Preparation of cellulose tris (4-monoethyl phenylcarbamate) loaded on silica gel with a loading amount of 30% by mass
  • the cellulose tris (4-chloroporous carbamate) -supported packing material prepared in 3 above is packed into a stainless steel column with a length of 25 cm and an inner diameter of 0.46 cm by slurry packing method, and separated for optical isomers. A column was made.
  • HPLC column consisting of 20% by weight supported cellulose tris (4-chloroporous phenylcarbamate) supported packing material
  • Cellulose tris (4-monophenyl phenylcarbamate) was synthesized in the same manner as in (1) of Synthesis Example 1 above.
  • the calculation formula for calculating the supported amount from the carbon content (c%) obtained from the elemental analysis is as follows. ⁇ [C3 ⁇ 4 (cell D-stris (4-cuff mouth filler / V, mate) -supported filler) -C% (force "molyzed silica gel")] / [C% (cell mouth- Striss (4-Black Mouth Hue :: Lukarha “Met”) -C% (Power "Molyed Silica Gel”)]] X 100
  • Disopyramide represented by the following formula (9) was analyzed using the HPLC column prepared in Synthesis Example 1.
  • Table 2 shows the analysis conditions and the retention capacity ratio obtained as a result of the analysis.
  • the chromatogram is shown in FIG.
  • the packing material prepared in Synthesis Example 1 was packed into eight (M.OcmXL10 cm) stainless steel columns by a slurry-filling method, attached to a small simulated moving bed type chromatographic preparative separation apparatus, and separated.
  • the operating conditions are described below: As a result of operating the small simulated moving bed type chromatographic preparative separation apparatus, the optical purity of the front component (Raf inate), the optical purity of the rear component (Extract), and the optical purity of the front component were obtained.
  • the productivity is described in Table 3.
  • Feed flow rate 1.79 ml / min.
  • Extract flow rate 9.63 ml / min.
  • Feed concentration 50 (mg / ml—mobile phase)
  • Zone—IV flow rate 3.00 ml / min.
  • Feed flow rate 1.83 ml / min.
  • Extract flow rate 14.55 ml / min.
  • Feed concentration 50 (mg / ml—mobile phase) Zone— I flow rate: 20.44 ml / min.
  • Feed flow rate 1.60 ml / min.
  • Extract flow rate 7.93 ml / min.
  • Feed concentration 50 (mg / ml—mobile phase)
  • kl ' (vl-vO) Zv0
  • k2' (v2-v0) / v0
  • vO is the retention capacity of tri-tert-benzylbenzene
  • vl and v2 are the retention capacities of each optical isomer which is a solute component.
  • amylose (50 g) was dried and heated in pyridine (3.8 L) at a temperature of 340.7 g (2.5 equivalents) of 3,5-dimethylisocyanate at reflux temperature of pyridine for 60 hours, and then poured into methanol (40 L). .
  • the precipitated solid was collected by filtration with a glass filter, washed several times with methanol, and dried in vacuum (80 ° C, 15 hours). As a result, 177 g (95%) of Wakasen yellowish white solid was obtained.
  • Amylose tris (3,5-dimethylphenylcarbamate) was synthesized by the same method as in Synthesis Example 12.
  • War farin (II) represented by the following formula (II) was analyzed using the HH column prepared in Synthesis Example 1.
  • Table 5 shows the analysis conditions and the retention capacity ratio obtained as a result of the analysis.
  • the packing material prepared in Synthesis Example 4 was packed into eight M. OcmXLlOcro stainless steel columns by slurry-filling method, and attached to a small simulated moving bed type chromatographic preparative separation apparatus to perform separation. Operating conditions are described below. Table 5 shows the optical purity of the front component (Raf finet), the optical purity of the rear component (Extra ct), and the productivity of the front component obtained as a result of operating the small simulated moving bed type chromatographic preparative separation apparatus.
  • Mobile phase: ethanol / acetic acid 100 / 0.1 (v / v)
  • Feed flow rate 3.15 ml / min.
  • Raf inate flow rate 5.20 ml / min.
  • Extract flow rate 19.20 ml / rain.
  • Eluent flow rate 21.5 ml / min.
  • Feed concentration 20 (mg / ml-mobile phase)
  • Zone-I flow rate 25. 79 ml / min.
  • Zone-11 flow rate 6.59 ml / min.
  • Zone-I l l flow rate 9.74 ml / min.
  • Zone-IV flow rate 4.54 ml / min.
  • Synthesis example 5 Measurement of retention capacity ratio using prepared column and packing material and separation of simulated moving bed type mouth chromatography
  • Feed flow rate 2.14 ml / min.
  • Raf finate flow rate 4.14 ml / min.
  • Feed concentration 50 (mg / m mobile phase)
  • Zone-1 flow rate 21. 76 ml / min.
  • Zone-11 flow rate 6.39 ml / min.
  • Zone-111 flow rate 8.54 ml / min.
  • the optical isomer which can perform optical resolution of an optical isomer continuously and with good productivity by using the filler which has the outstanding optical resolution ability as a filler for optical resolution It is possible to provide a method for separating optical isomers using a packing material for separation and a simulated moving bed type chromatographic system using the same, and Extensive cost reduction can be expected.

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Description

光学異性体分離用充填剤及びそれを用いた光学異性体の分離方法 技術分野
本発明は、 光学異性体分離用充填剤、 及び光学異性体の分離方法に関する。 本 発明は、 更に詳しくは、 光学異性体混合物の分離に好適な光学異性体分離用充填 剤、 及びその光学異性体分離用充填剤を使用した擬似移動床式ク口マトグラフィ 一を用いた光学異性体の分離方法に関する。 従来の技術
従来、 二種以上の成分を含有する異性体混合溶液等の原料の中から、 必要な成 分を分離する工業的な方法としては、 クロマトグラフィー法、 特に液体クロマト グラフィ一法が広く採用されている。 この方法は、 充填剤としてイオン交換樹脂、 ゼォライト、 シリカゲル等の吸着 剤を使用し、 原料混合物中に含有される各成分間の前記吸着剤に対する吸着性能 の差を利用して分離する方法である。 この方法においては、 溶離液として水、 も しくは有機溶媒またはこれらの混合物が使用される。 そして、 目的成分を含有す る溶出液を濃縮することにより高純度の目的成分を得ることができる。 この液体ク口マトグラフィ一法としては、 回分方式および擬似移動床方式が知 られている。 回分方式の液体クロマトグラフィー法は、 分析レベルのク口マトグラムの結果 から相似形によるスケールアップによって、 クロマト分取が行えるため、 目的成 分を短時間で得られるというメリットがある。 しかしながら、 使用する溶離液の 量が多く、 吸着剤の使用効率が低いことから生産性が低く、 このため回分式の液 体クロマトグラフィー法によるクロマト分取は一般に高コストである。 一方、 擬 似移動床式クロマトグラフィーは、 使用する溶離液量が回分方式と比べて少ない こと、 および連続的に成分分離が可能であることから、 回分式クロマト分取と比 較すると分取生産性が高く、 工業規模での異性体の分離には極めて有効な分離方 法である。 光学異性体混合物の光学分割に擬似移動床式ク口マトグラフィ一を使用した具 体的な例としては、 特開平 4 _ 2 1 1 0 2 1号公報及び特開平 6— 2 3 9 7 6 7 号公報に開示されているように、 担体であるシリカゲルに多糖誘導体を担持させ た光学分割用充填剤を使用する方法を挙げることができる。 一方で、 擬似移動床法を用いた光学分割において、 運転コストを下げる努力が 行われている。 例えば U S 5 , 5 1 8 , 6 2 5号公報に開示されている擬似移動 床法を用いた光学分割では、 0. 1く k' く 1. 0の条件で運転することによるコストダ ゥンを試みている。 なお、 この k' は保持容量比を示す。 しかしな^^ら、 その節 減効果が小さくて根本的な解決方法とは言い難い。 したがって、 より一層分取生産性の優れた光学異性体分離用充填剤、 及び光学 異性体の分離方法が強く望まれていた。 本発明は上記事情に基づいてなされたものである。 すなわち本発明の目的は、 より一層分取生産性の優れた、 しかも光学異性体の分離に好適な光学異性体分離 用充填剤を用いた擬似移動床式ク口マトグラフィーを用いて、 さらに高い分取生 産性を持った光学異性体の分離方法を提供することにある。 発明の開示
本発明者らは前記課題を解決するべく鋭意研究した結果、 光学活性な高分子化 合物を担体に担持させてなる光学異性体分離用充填剤におけるその光学活性な高 分子化合物の担持量を、 例えば前述の U S 5 , 518， 625号公報に記載されている従 来市販の充填剤における多糖誘導体担持量が 10〜20質量％であるのに対し、 少な くとも 23質量％とすること、 更には前記充填剤を擬似移動床式クロマトグラフィ 一法に用いて光学分割をする際、 保持容量比 kl ' および/または k2' の値を少 なくとも 1とすることにより、 光学異性体混合物の光学分割の生産性を向上させ ることを見出して、 本発明を完成した。 すなわち、 前記課題を解決するためのこの発明の手段は、 光学活性な高分子化 合物を担体に担持させてなる光学異性体分離用充填剤において、 光学活性な高分 子化合物の担持量が前記光学異性体分離用充填剤の質量に対して少なくとも 23質 量％である光学異性体分離用充填剤である。 この発明に係る光学異性体分離用充填剤の好適な態様は、 光学活性な高分子化 合物が多糖誘導体である。 この発明に係る光学異性体分離用充填剤の好適な態様は、 多糖誘導体がセル口 —スのエステル及びカルバメ一ト誘導体、 並びにアミ口一スのエステル及びカル バメート誘導体よりなる群から選択される少なくとも一種である。 この発明に係る光学異性体分離用充填剤の好適な態様は、 前記担体の平均粒径 が 5〜70 // mである。 この発明に係る光学異性体分離用充填剤の好適な態様は、 この光学異性体分離 用充填剤が擬似移動床式ク口マトグラフィ一による光学分割方法に使用される。 この発明の他の手段は、 光学活性な高分子化合物を担体に担持してなる光学異 性体分離用充填剤を使用する擬似移動床式クロマトグラフィ一による光学分割に おいて、 光学活性な前記高分子化合物の担持量が前記光学異性体分離用充填剤の 質量に対して少なくとも 23質量％である光学異性体分離用充填剤を用いて光学分 割を行う擬似移動床式クロマ -を用いた光学異性体の分離方法である
前記擬似移動床式 •を用いた光学異性体の分離方法の好適な 態様は、 以下の式 （1) 及び （2) により算出される保持容量比 kl'および/また は k2'が少なくとも 1である条件で光学分割を行うことである。
kl'= (vl-vO) /νθ··· (1)
k2'= (v2-v0) Λ0··· (2)
(ただし、 vlおよび v2それぞれは、 溶質成分である各光学異性体の保持容量、 νθはデッドポリュームを表す。 ） 前記擬似移動床式ク口マトグラフィーを用いた光学異性体の分離方法の好適な 態様は、 前記光学活性な高分子化合物が多糖誘導体である。 前記擬似移動床式クロマトグラフィーを用いた光学異性体の分離方法の好適な 態様は、 多糖誘導体がセルロースのエステル及び力ルバメート誘導体、 並びにァ ミ口ースのエステル及び力ルバメート誘導体よりなる群から選択される少なくと 一種であ 。 前記擬似移動床式ク口マトグラフィーを用いた光学異性体の分離方法の好適な 態様は、 前記担体の平均粒径が 5〜70 mである。 図面の簡単な説明
図 1はこの発明を実施する擬似移動床式クロマト分離装置の一例を示す説明図 である。 図 1において、 1〜 12は単位カラム、 13は溶離液供給ライン、 14 はェクストラクト抜き出しライン、 15は光学異性体混合溶液供給ライン、 16 はラフィネート抜き出しライン、 17はリサイクルライン、 及び 18は循環ボン プである。 図 2はこの発明を実施する擬似移動床式クロマト分離装置の他の例を示す説明 図である。
図 3は実施例 1で得られたク口マトグラムである。
図 4は実施例 2で得られたクロマトグラムである。
図 5は比較例 1で得られたクロマトグラムである。
図 6は実施例 3で得られたクロマトグラムである。
図 7は比較例 2で得られたクロマトグラムである。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明における実施の形態について詳細に説明する。
本発明における、 光学異性体分離用充填剤は、 光学活性な高分子化合物の担持 量が光学異性体分離用充填剤の質量に対して少なくとも 23質量％である。 前記担 持量が 23質量％未満であると、 負荷量が少ないため、 光学異性体を分離する効率 が低下して工業的でない。 生産性を考慮すると、 担体上への光学活性な高分子化 合物の担持量は、 光学異性体分離用充填剤に対して少なくとも 2 7質量％が好ま しい。 担持量の上限は特にないが、 担持量が 6 0質量％になると段数の減少によ る分離効率の低下が起こるため好ましくない。 ここでいう担持量とは、 光学異性 体分離用充填剤の質量に対する光学活性な高分子化合物の質量の割合で示される
光学活性な高分子化合物としては、 例えば光学活性な置換基を有していない （ メタ） アクリル酸エステル又は （メタ） アクリルアミド、 光学活性な置換基を有 した (メタ) ァクリル酸エステル又は (メタ) アクリルアミド、 スチレン、 ァセ チレン等の重合体又は共重合体、 多糖及びその重合体、 ペプチド、 タンパク質等 が挙げられる。 分離対象化合物に対して不斉識別能力を有する高分子化合物が好 ましく、 特に不斉識別能力を有することで知られている （メタ） アクリル酸エス テル又は （メタ） アクリルアミドの重合体又は共重合体、 多糖及びその重合体、 タンパク質が好ましい。 なお、 本明細書において、 （メタ） アクリル酸エステル とは、 アクリル酸エステル又はメタアクリル酸エステルを、 （メタ） アクリルァ ミドとは、 アクリルアミド又はメタアクリルアミドを意味する。 これらの光学活 性な高分子化合物の中でも、 側鎖に光学活性な置換基を有する （メタ） アクリル 酸エステル又は （メタ） アクリルアミドの重合体又は共重合体、 多糖及びその誘 導体が好ましく、 特に多糖誘導体が好ましい。 多糖としては、 合成多糖、 天然多 糖、 及び天然物変成多糖のいずれかを問わず、 光学活性であれば特に制限がない
該多糖を例示すれば、 - 1, 4—グルカン （アミロース、 アミ口べクチン） 、 β— 1， 4—グルカン (セルロース) 、 a- 1, 6 -グルカン (デキストラン ) , ]3 - 1, 4—グルカン （プスッラン） 、 cu— 1, 3—グルカン、 iS— 1， 3 ーグルカン （カードラン、 ジソフイランなど） 、 β— 1, 2—グルカン （C r a wn Ga l 1多糖） 、 β— 1, 4—ガラクタン、 α— 1， 6—マンナン、 β— 1， 4一マンナン、 - 1, 2—フラクタン （ィヌリン） 、 β- 2, 6—フラク タン （レバン） 、 — Ι, 4—キシラン、 /3— 1， 3—キシラン、 |3— 1， 4— Ν—ァセチルキトサン (キチン) 、 プルラン、 ァガロース、 アルギン酸、 シクロ デキストリン等が挙げられる。 これらの中では、 高純度の多糖を容易に入手できるセルロース、 アミロース、 /3 - 1, 4_マンナン、 ィヌリン、 カードラン等が好ましく、 特にセルロース、 アミロース等が好ましい。 これら多糖の数平均重合度 （1分子中に含まれるピラノースあるいはフラノ一 ス環の平均数） は、 通常、 少なくとも 5、 好ましくは少なくとも 1 0である。 一 方、 特に上限はないが、 1, 000以下であるのが取り扱いの容易さにおいて好 ましく、 特に好ましくは 5 00以下である。 さらに言うと、 多糖の好適な数平均 重合度は 5〜1 0 0 0、 特に 1 0〜1 0 0 0、 さらには 1 0〜5 0 0である。 好適に使用できる多糖誘導体としては、 多糖エステル誘導体、 および多糖カル バメート誘導体等を挙げることができる。 これらの中でも特に好ましい多糖エステル誘導体または多糖力ルバメート誘導 体としては、 多糖の有する水酸基またはアミノ基上の水素原子の一部または全部 を下記の式 （1) 、 式 （2) 、 式 （3) および式 （4) のいずれかで示される原 子団の少なくとも一種と置換してなる化合物を挙げることができる。
H 0
I II
R-N— C (1)
Figure imgf000009_0001
(2)
Figure imgf000009_0002
(3) 0
II
R— X— C
( 4 ) ただし、 式中、 Rはへテロ原子を含んでもよい芳香族炭化水素基であり、 無置 換であっても、 または炭素数 1〜1 2のアルキル基、 炭素数 1〜1 2のアルコキ シ基、 炭素数 1〜1 2のアルキルチオ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜 8のァシル基、 炭素数 1〜8のアルコキシカルポニル基、 ニトロ基、 ァミノ基お よび炭素数 1〜 8のアルキルアミノ基よりなる群から選択される少なくとも一種 の基を置換していても良い。 これらの中でも特に好ましい基としては、 前記芳香 族炭化水素基としては、 フエニル基、 ナフチル基、 フエナントリル基、 アントラ シル基、 インデニル基、 フリル基、 チォニル基、 ピリル基、 ベンゾフリル基、 ベ ンズチォニル基、 インジル基、 ピリジル基、 ピリミジル基、 キノリル基、 イシキ ノリル基などを挙げることができる。 これらの中でも好ましいのは、 フエニル基 、 ナフチル基、 ピリジル基などであり、 特に好ましいのはハロゲン化フエニル基 およびアルキルフエニル基である。
Xは炭素数 1〜 4の炭化水素基であり、 二重結合または三重結合を含んでいて も良い。 Xとしては、 メチレン基、 メチルメチレン基、 エチレン基、 ェチリデン 基、 ェテニレン基、 ェチニレン基、 1 , 2—または 1 , 3—プロピレン基、 1， 1一または 2 , 2—プロピリジン基等を挙げることができる。 本発明で多糖誘導体として好適に採用することができる多糖の力ルバメート誘 導体は下記の式 5または式 6で示されるイソシァネートと多糖とを反応させるこ とにより、 多糖のエステル誘導体は下記の式 7または式 8で示される酸クロリド と多糖とを反応させることにより、 いずれも公知の方法により製造することがで さる。 R— N— C=0
(5)
【0001】
R— X— N=C=0
(6)
0
R— C— CI
(7)
〇
R-X-C-C 1
8 ただし、 式中、 Rおよび Xは前記と同様の意味を示す。 本発明において、 多糖誘導体における置換基の導入率は、 通常 10%〜100 %であり、 好ましくは 30%〜100%であり、 更に好ましくは 80%〜100 %である。 前記導入率が 10%未満であると、 光学分割能力をほとんど示さない ことが多いので好ましくない。 また、 前記導入率が 30%未満であると、 光学分 割しょうとする光学異性体混合物の種類、 濃度によっては分離が不十分になるこ と;^あるので好ましくない。 前記導入率が 80%を超えると、 特に光学異性体の 分離能に優れた粒子を得ることができるので好ましい。 前記置換基の導入率は、 例えば、 置換基導入の前後における炭素、 水素、 および窒素の変化を元素分析に より調べることによって求めることができる。 本発明における担体としては、 多孔質有機担体および多孔質無機担体があげら れ、 好ましいのは多孔質無機担体である。 多孔質有機担体として適当なものは、 ポリスチレン、 ポリアクリルアミド、 およびポリアクリレート等からなる群から 選択される高分子物質であり、 多孔質無機担体として適当なものは、 シリカ、 ァ ルミナ、 マグネシア、 ガラス、 カオリン、 酸化チタン、 珪酸塩、 およびヒドロキ シアパタイトなどである。 特に好ましい担体はシリカゲルである。 シリカゲルの 平均粒径は 5〜7 0 / m、 好ましくは 1 0〜5 0 mである。 この平均粒径が 5 mよりも小さいと運転圧が上昇し、 また平均粒径が 7 0 /x mよりも大きいと生 産性が落ち'るので好ましくない。 シリカゲルの平均孔径は 1 0 A〜1 0 0 i m、 好ましくは 5 0 A〜5 0 , 0 0 O Aである。 表面は残存シラノールの影響を排除 し、 光学活性な高分子化合物との親和性を向上させるために表面処理が施されて いることが望ましいが、 全く表面処理が施されていなくても問題無い。
好適な表面処理の方法としては、 例えば有機シラン化合物を用いたシラン化処 理、 プラズマ重合による表面処理法を挙げることができる。 本発明に係る光学異性体分離用充填剤は、 光学活性な高分子化合物例えば多糖 誘導体を直接担体に化学結合する方法、 および光学活性な高分子化合物例えば多 糖誘導体溶液を担体に塗布してから溶剤を留去する方法のいずれの方法によって も得られる。 また、 このとき、 光学活性な高分子化合物例えば多糖誘導体の溶解 に使用される溶剤は、 光学活性な高分子化合物例えば多糖誘導体を溶解すること ができるのであれば、 通常使用されている有機溶剤のいかなるものでも良い。 さらに担体と塗布された光学活性な高分子化合物例えば多糖誘導体との化学結 合、 担体上の光学活性な高分子化合物例えば多糖誘導体同士の化学結合、 第三成 分を使用した化学結合、 および、 担体上の光学活性な高分子化合物例えば多糖誘 導体への光照射、 ァ線などの放射線照射、 マイクロ波などの電磁波照射による反 応、 ラジカル開始剤などによるラジカル発生による反応等によるさらなる化学結 合を形成させることで、 光学活性な高分子化合物例えば多糖誘導体の担体上の一 層強固な固定化を図ってもよい。 擬似移動床式クロマトグラフィーを用いた本発明の分離方法は、 光学異性体混 合物の分離に好適である。 ここで、 光学異性体混合物としては、 例えば 7— [ 2 ーシクロプロピル一4— ( 4—フルオロフェニル） キノリン一 3 Γル] — 3， 5—ジヒドロキシー 6—ヘプテン酸ェチルを挙げることができ、 また、 これを除 く例えばジソピルアミド （Disopyramide) 、 ヮルフアリン （Warfarin) 等の各種 の光学異性体混合物を、 この発明の方法の原料として採用することができる。 こ の擬似移動床式ク口マトグラフィ一を用いた光学異性体の分離方法は、 分離対象 である化合物に応じて有機溶媒を移動相とする順相系、 及び水溶性溶媒を移動相 とする逆相系の両方を採用することができる。 更に、 光学異性体混合物を分離す るためには、 超臨界流体を移動相とする超臨界流体クロマトグラフィーを用いる こともできる。 次に、 擬似移動床式クロマトグラフィーを用いた光学異性体の分離方法の一例 を示すが、 擬似移勳床式ク口マトグラフィ一を用いた本発明の分離方法はこの方 法のみに限らず、 例えば WO O 0 / 2 5 8 8 5号公報に開示されているように、 運 転の最適化のためにサイクル時間などの条件を任意に設定してもよい。 擬似移動床式クロマトグラフィーを用いた光学異性体の分離方法による吸着分 離は、 基本的操作として次に示す吸着操作、 濃縮操作、 脱着操作および脱離回収 操作が連続的に循環して実施される。
( 1 ) 吸着操作
光学異性体混合物が充填剤と接触し、 吸着されやすい光学異性体 （強吸着成分 ) が吸着され、 吸着されにくい他の光学異性体 （弱吸着成分） がラフィネート流 れとして脱離液とともに回収される。
( 2 ) 濃縮操作
強吸着成分を吸着した充填剤は後で述べるェクストラクトの一部と接触させら れ、 充填剤上に残存している弱吸着成分が追い出され、 強吸着成分が濃縮される
( 3 ) 脱着操作
濃縮された強吸着成分を含む充填剤は脱離液と接触させられ、 強吸着成分が充 填剤から追い出され、 脱離液を伴ってェクストラクト流れとして回収される。
( 4 ) 脱離液回収操作
実質的に脱離液のみを吸着した充填剤は、 ラフィネート流れの一部と接触し、 充填剤に含まれる脱離液の一部が脱離液回収流れとして回収される。 以下、 図面に基づいて本発明における方法を説明する。 図 1は、 本発明で使用 する擬似移動床式クロマトグラフ装置の一例を示す模式図であり、 図 2は本発明 で使用する擬似移動床式クロマトグラフ装置の別の例を示す模式図である。 図 1においては擬似移動床式クロマトグラフ装置の主要部である充填床の内部 は 1 2個の単位充填床に区分されており、 図 2においては 8個の単位充填床に区 別されているが、 それらの数や大きさは光学異性体混合物含有液の組成、 流量、 圧損、 装置の大きさなどの要因によって決まるものであり、 限定されるものでは ない。 図 1において 1〜1 2は充填剤の入った室 （吸着室） であり、 相互に連結され ている。 1 3は脱離液供給ライン、 1 4はェクストラクト抜き出しライン、 1 5 は光学異性体混合液供給ライン、 1 6はラフイネ一ト抜き出しライン、 1 7はリ サイクルライン、 1 8はポンプを示す。 図 1で示した吸着室 1〜1 2と各ライン 1 3〜1 6の配置の状態では、 吸着室 1〜 3で脱着操作、 吸着室 4〜 6で濃縮操作、 吸着室？〜 9で吸着操作、 吸着室 1 0〜1 2で脱離液回収操作がそれぞれ行われている。 このような擬似移動床で は、 一定時間間隔ごとにバルブ操作により各供給液および抜き出しラインを液流 れ方向に吸着室 1室分だけそれぞれ移動させる。 したがって、 次の吸着室の配置 状態では、 吸着室 2〜 4で脱着操作、 吸着室 5〜 7で濃縮操作、 吸着室 8〜1 0 で吸着操作、 吸着室 1 1〜1で脱離液回収操作がそれぞれ行われるようになる。 このような操作を順次行うことによつて光学異性体の混合物の分離処理が連続的 に効率よく達成される。 また、 図 2に示した吸着室 1〜8と各ライン 1 3〜1 6の配置の状態では、 吸 着室 1で脱離液回収操作、 吸着室 2〜 5で吸着操作、 吸着室 6〜 7で濃縮操作、 吸着室 8で脱着操作がそれぞれ行われている。 このような擬似移動床では、 一定 時間間隔ごとにバルブ操作により各供給液および抜き出しラインを液流れ方向に 吸着室 1室分だけそれぞれ移動させる。 従って、 次の吸着室の配置状態では、 吸 着室 2で脱着操作、 吸着室 3〜 6で濃縮操作、 吸着室 7〜 8で吸着操作、 吸着室 1で脱離液回収操作がそれぞれ行われるようになる。 このような操作を順次行う ことによつて光学異性体の混合物の分離処理が連続的に効率よく達成される。 擬似移動床式クロマトグラフィーを使用した本発明の分離方法において、 保持 容量比 k'が少なくとも 1となる （換言すると、 1以上となる） 条件でクロマト 分取を行うことが好ましい。 ここでいう kl'および k2， は下式で算出される保 持容量比である。 kl'= (vl -vO) ZvO…… （1 )
k2，= (v2-v0) ZvO…… ( 2 ) このとき、 vlおよび v2それぞれは、 溶出成分である各光学異性体の保持容量、 νθはデッドポリユームを表す。 · 全ての保持容量比 kl'および k2'が 1未満の場合は、 生産性が下がるので好 ましくない。 保持容量比 kl，および k2， は、 いずれかが少なくとも 1であるこ とが好ましいが、 保持容量比 kl'および k2' の両方が少なくとも 1であるのが 生産性向上の点からより好ましい。 実施例
(合成例 1 )
担持量 2 4質量％であるセルロース トリス （4_クロ口フエ二ルカルバメート )担持充填剤からなる HPLC力ラムの作製
①シリカゲル表面処理
多孔質シリカゲル （平均粒径 20 / m) を公知の方法により、 3—アミノブロピ ルトリエトキシシランと反応させることによりァミノプロピルシラン処理 （APS 処理） を施した。 得られた APS処理シリカゲルを 3， 5—ジメチルフエ二ルイソシァ ネ一トと反応することで力ルバモイル表面処理が施されたシリカゲルを得た。 こ の力ルバモイル表面処理シリ力ゲルを元素分析した結果として得られた炭素含有 率 （C %) を表 1に示した。
②セルロース トリス （4—クロ口フエ二ルカルバメート）の合成
窒素雰囲気下、 セルロース 100gを乾燥ピリジン 3. 8L中、 4一クロ口フエ二ルイ ソシァネート 714. lg (2. 5当量）とピリジン還流温度下、 60時間加熱攪拌を行った 後、 2—プロパノール 40Lに注ぎ込んだ。 析出した固体はグラスフィルタ一で濾 取し、 2—プロパノールで数回の洗浄後、 真空乾燥 （80°C、 15時間） を行った。 その結果、 若干黄色がかった白色固体、 287g (75%)が得られた。 このセルロース トリス （4—クロ口フエ二ルカルバメート） の元素分析を行った結果として得 られた炭素含有率 （C %) を表 1に示した。 ③担持量 24質量％であるセルロース トリス （4一クロ口フエ二ルカルバメート )のシリゲル担持充填剤の作製
上記②で得たセル口一ス トリス （4一クロ口フエ二ルカルバメート） 120gをァ セトン 600mlに溶解させ、 このポリマード一プの半量を均一に①のシリカゲル 380 gに塗布した。 塗布後、 40Tおよび 40Ki>aの条件下で 45分間かけてアセトンを減圧 留去した。 さらにポリマード一プの残り半量を均一にシリカゲルに塗布し、 同様 の条件で減圧留去を行うことで目的である 24質量％の担持量をもつたセル口ース トリス (4一クロ口フエ二ルカルバメ一ト) 担持型充填剤を得た。 この充填剤の 元素分析を行った結果として得られた炭素含有率 （C %) 及び炭素含有量から算 出されるセルロース トリス （4一クロ口フエ二ルカルバメート） の充填剤に対 する担持量を表 1に示した。
④作製充填剤からの HPLC用充填カラム作製
上記③で作製したセルロース トリス （4—クロ口フエ二ルカルバメート） 担持 型充填剤を、 長さ 25cmおよび内径 0. 46cmのステンレス製カラムに、 スラリー充填 法で充填し、 光学異性体用分離カラムを作製した。
(合成例 2)
担持量 30質量％であるセルロース トリス （4—クロ口フエ二ルカルバメート） 担持充填剤からなる HPLC力ラムの作製
①シリカゲル表面処理
合成例 1の①と同じ方法によつて表面処理を行つた。
②セルロース トリス （4一クロ口フエ二ルカルバメート）の合成
前記合成例 1の②と同じ方法によってセルロース トリス （4一クロ口フエニル 力ルバメート）を合成した。 ③担持量 30質量％であるセルロース トリス （4一クロ口フエ二ルカルバメート )のシリゲル担持充填剤の作製
上記②で得たセル口一ス トリス （4—クロ口フエ二ルカルバメート） 150gをァ セトン 800mlに溶解させ、 このポリマ一ドープを均一に前記①のシリカゲル 350g に塗布した。 塗布後、 40°Cおよび 40KPaの条件下で 30分間かけてアセトンを減圧 留去することで目的の 30質量％担持量をもったセルロース トリス （4—クロロフ ェニルカルバメ一ト）担持型充填剤を得た。 この充填剤の元素分析を行った結果 として得られた炭素含有率 （C %) 及び炭素含有量から算出されるセルロース トリス （4—クロ口フエ二ルカルバメート） の充填剤に対する担持量を表 1に示 した。
④作製充填剤からの HPLC用充填カラム作製
上記③で作製したセルロース トリス （4—クロ口フエ二ルカルバメート） 担持 型充填剤を、 長さ 25cmおよび内径 0. 46cmのステンレス製カラムに、 スラリ一充填 法で充填し、 光学異性体用分離カラムを作製した。
(合成例 3)
担持量 20質量％であるセルロース トリス （4—クロ口フエ二ルカルバメート） 担持充填剤からなる HPLCカラムの作製
①シリカゲル表面処理
合成例 1の①と同じ方法によって表面処理を行った。
②セルロース トリス （4一クロ口フエ二ルカルバメート）の合成
上記合成例 1の②と同じ方法によってセルロース トリス （4一クロ口フエニル 力ルバメート）を合成した。
③担持量 20質量％であるセルロース トリス （4—クロ口フエ二ルカルバメート )のシリゲル担持充填剤の作製 上記②で得たセルロース トリス （4一クロ口フエ二ルカルバメート） 100gをァ セトン 600mlに溶解させ、 このポリマードープを均一に①のシリカゲル 400gに塗 布した。 塗布後、 40°Cおよび 40KPaの条件下で 30分間かけてアセトンを減圧留去 することで目的の 20質量％担持量をもったセルロース トリス （4一クロ口フエ二 ルカルバメート） 担持型充填剤を得た。 この充填剤の元素分析を行った結果とし て得られた炭素含有率 （C %) 及び炭素含有量から算出されるセルロース トリ ス （4 _クロ口フエ二ルカルバメート） の充填剤に対する担持量を表 1に示した
④作製充填剤からの HPLC用充填力ラム作製
上記③で作製したセルロース トリス （4—クロ口フエ二ルカルバメート） 担持 型充填剤を、 長さ 25cmおよび内径 0. 46cmのステンレス製カラムに、 スラリー充填 法で充填し、 光学異性体用分離カラムを作製した。 表 1
Figure imgf000019_0001
なお、 元素分析から求められた炭素含有量 （c %) から担持量を算出する計算 式は、 以下のとおりである。 { [C¾ (セル D -ストリス (4 -ク口口フエ二ルカル /V、メ -ト)担持型充填剤) -C% (力 "モイル化シリカケ"ル) ]/[C% ( セル口-ストリス（4-クロ口フエ::ルカルハ"メ -ト) -C% (力 "モイル化シリカケ"ル)） ] } X 100
(実施例 1)
合成例 1作製カラム及び充填剤を使用した保持容量比の測定と擬似移動床式ク 口マトグラフィー分離
液体クロマトグラフ装置を用いて、 合成例 1で作製した HPLC用カラムにより下 式 （9 ) で示される Disopyramide の分析を行った。 分析条件及び分析の結果得 られた保持容量比を表 2に記載した。 クロマトグラムを図 3に示した。 合成例 1で作製した充填剤を 8本の (M . OcmXLlOcmのステンレス製カラムにスラ リ一充填法で充填し、 小型擬似移動床式クロマ卜グラフ分取装置に取り付け、 分 取を行った。 操作条件を下に記載した。 小型擬似移動床式クロマトグラフ分取装 置を運転した結果、 得られた前成分 （Raf f inate) の光学純度、 後成分 （Extract ) の光学純度及び前成分の生産性を表 3に記載した。 移動相： II一へキサン Z2—プロパノール Zジェチルァミン =25/75/0. 1 (v/v) カラム温度： 40°C
Feed流速： 1. 79 ml/min.
Raf f inate流速： 3. 12 ml/min.
Extract流速： 9. 63 ml/min.
Eluent流速： 10. 96 ml/min.
Step t ime： 2. 5 mill.
Feed濃度： 50 (mg/ml—移動相）
Zone— I流速： 13. 97 ml/min.
Zone— I I流速： . 34 ml/min.
Zone— I I I流速： 6. 13 ml/rain.
Zone— IV流速： 3. 00 ml/min.
Figure imgf000021_0001
(9)
(実施例 2)
合成例 2作製力ラム及び充填剤を使用した保持容量比の測定と擬似移動床式ク 口マトグラフィ一分離
液体クロマトグラフ装置を用いて、 合成例 2で作製した HPLC用カラムにより前 記式 （9) で示される化合物の分析を行った。 分析条件及び分析の結果得られた 保持容量比を表 2に記載した。 クロマトグラムを図 4に示した。 合成例 2で作製した充填剤を 8本の (i>1.0cmXL10cmのステンレス製カラムにスラ リー充填法で充填し、 小型擬似移動床式クロマトグラフ分取装置に取り付け、 分 取を行った。 操作条件を下に記載した。 小型擬似移動床式クロマトグラフ分取装 置を運転した結果、 得られた前成分 （Raffinate) の光学純度、 後成分 （Extract ) の光学純度及び前成分の生産性を表 3に記載した。 移動相： n—へキサン /2—プロパノ一ル Zジェチルァミン =25/75/0. l(v/v) カラム温度： 40°C
Feed流速： 1.83 ml/min.
Raffinate流速： 4.24 ml/min.
Extract流速： 14.55 ml/min.
Eluent流速： 16.96 ml/min.
Step time： 2.5 min.
Feed濃度： 50 (mg/ml—移動相） Zone— I流速： 20. 44 ml/min.
Zone— I I流速： 5. 89 ml/min.
Zone—Π Ι流速： 7. 72 ml/min.
Zone— IV流速： 3. 48 ml/min.
(比較例 1)
合成例 3作製力ラム及び充填剤を使用した保持容量比の測定と擬似移動床式ク 口マトグラフィー分離
液体クロマトグラフ装置を用いて、 合成例 3で作製した HPLC用カラムにより （9 ) で示される化合物の分析を行った。 分析条件及び分析の結果得られた保持容量 比を表 2に記載した。 クロマトグラムを図 5に示した。 合成例 3で作製した充填剤を 8本の φ 1. OcmXLlOcmのステンレス製カラムにス ラリ一充填法で充填し、 小型擬似移動床式クロマトグラフ分取装置に取り付け、 分取を行った。 操作条件を下に記載した。 小型擬似移動床式クロマトグラフ分取 装置を運転した結果、 得られた前成分 （Raf f inate) の光学純度、 後成分 （Extra c t) の光学純度及び前成分の生産性を表 3に記載した。 移動相： n—へキサン /2—プロパノール Zジェチルァミン =25/75/0. l (v/v) カラム温度： 40°C
Feed流速： 1. 60 ml/min.
Raf f inate流速： 2. 90 ml/min.
Extract流速： 7. 93 ml/min.
Eluent流速： 9. 22 ml/min.
Step t ime： 2. 5 min.
Feed濃度： 50 (mg/ml—移動相）
Zone— I流速： 12. 4 ml/min.
Zone— Π流速： 4. 31 ml/min. Zone - III流速： 5.91 ml/min.
Zone— IV流速： 3.02 ml/min. 表 2
Figure imgf000023_0001
表 2中における分析条件
①移動相： n—へキサン /2—プロパノール Zジェチルァミン =25/75/0.1 (v/v/v) 、 流速： 1.0ml/min 温度： 40°C、 検出： 5 nm, 打込み量： 1.5mg/ml (移動相) X 2 ιι\
②移動相： 2—プロパノール =100/0.1 (ν/ν)、 流速： l.Oml/min, 温度： 40° (：、 検出： 254亂 打込み量： 1.5mg/ml (移動相) X2.5 /1
kl'および k2'は下式から算出した。
kl'= (vl-vO) Zv0、 k2' = (v2-v0) /v0、 vOはトリ— tert—ベンジルベン ゼンの保持容量、 vlおよび v2は溶質成分である各光学異性体の保持容量。
表 3
Figure imgf000024_0001
表 3中における移動相の種類
①： n—へキサン / 2—プロパノール Zジェチルァミン =25/75/0.
②： 2一プロパノールノジェチルァミン =100/0. 1 (v/v)
*1：前成分、 *2：後成分
*3：充填剤 lkgあたり 1日に処理可能なラセミ体質量 (kg)
(合成例 4)
担持量 30質量％アミロース トリス （3， 5-ジメチルフエ二ルカルバメート）担持 充填剤からなる HPLCカラムの作製
①シリカゲル表面処理
前記合成例 1におけるのと同様にして力ルバモイル表面処理シリカゲルを得た
②アミロース トリス (3, 5-ジメチルフエ二ルカルバメート）の合成
窒素雰囲気下、 アミロース 50gを乾燥ピリジン、 3. 8L中、 3, 5-ジメチルイソシ ァネート 340. 7g(2. 5当量）とピリジン還流温度下、 60時間加熱攪拌を行った後、 メタノール 40L に注ぎ込んだ。 析出した固体はグラスフィルタ一で濾取し、 メ 夕ノールで数回の洗浄後、 真空乾燥 （80°C、 15時間） を行った。 その結果、 若千 黄色がかった白色固体、 177g (95»が得られた。
③担持量 30質量 であるアミロース トリス （3, 5-ジメチルフエ二ルカルバメー ト）のシリゲル担持充填剤の作製
上記②で得たアミロース トリス (3, 5-ジメチルフエ二ルカルバメート) 15. 0g を酢酸ェチル、 120mlに溶解させ、 このポリマードープをシリカゲル 35. 0gに塗布 した。 塗布後、 酢酸ェチルの減圧留去を行うことで目的の 30質量 %担持量をもつ たアミロース トリス （3， 5-ジメチルフエ二ルカルバメート） 担持型充填剤を得 た。 この充填剤の元素分析を行った結果として得られた炭素含有率 （C %) 及び '炭素含有量から算出されるアミロース トリス （3, 5—ジメチルフエ二ルカルバメ ート） の充填剤に対する担持量を表 4に示した。
④ 作製充填剤からの HPLC用充填カラム作製
上記③で作製したアミロース トリス （3, 5-ジメチルフエ二ルカルバメート）担 持型充填剤を用い長さ 25cm、 内径 0. 46cmのステンレス製カラムにスラリー充填法 で充填し、 光学異性体用分離カラムを作製した。
(合成例 5 )
担持量 20質量％アミロース トリス （3, 5-ジメチルフエ二ルカルバメート）担持 充填剤からなる HPLC力ラムの作製
①シリカゲル表面処理
合成例 1の①と同じ方法によって表面処理を行った。
②アミロース トリス (3， 5-ジメチルフエ二ルカルバメート）の合成
合成例 1の②と同じ方法によってアミロース トリス （3, 5-ジメチルフエ二ルカ ルバメート）を合成した。
③担持量 20質量 %であるアミ口一ス 卜リス （3， 5-ジメチルフエ二ルカルバメー ト）のシリゲル担持充填剤の作製 上記②で得たアミロース トリス （3， 5-ジメチルフエ二ルカルバメート） 10. Og を酢酸ェチル 70mlに溶解させ、 このポリマードープを均一に上記①のシリカゲ ル 40. 0gに塗布した。 塗布後、 酢酸ェチルを減圧留去を行うことで目的の 20質量 %担持量をもったアミロース トリス （3, 5-ジメチルフエ二ルカルバメート）担持 型充填剤を得た
④作製充填剤からの HPLC用充填力ラム作製
上記③で作製したアミロース トリス （3, 5-ジメチルフエ二ルカルバメート）担 持型充填剤を用い長さ 25cm、 内径 0. 46cmのステンレス製カラムにスラリー充填 法で充填し、 光学異性体用分離カラムを作製した。
(実施例 3 )
合成例 4作製カラム及び充填剤を使用した保持容量比の測定と擬似移動床式ク 口マトグラフィ一分離
液体クロマトグラフ装置を用いて、 合成例 1で作製した HH 用カラムにより、 下記式 （I I) で示される War farin (I I) の分析を行った。 分析条件及び分析の結 果得られた保持容量比を表 5に記載する。
Figure imgf000026_0001
合成例 4で作製した充填剤を 8本の M. OcmXLlOcroのステンレス製カラムにス ラリ一充填法で充填し、 小型擬似移動床式クロマトグラフ分取装置に取り付けて 分取を行った。 操作条件を下に記載した。 小型擬似移動床式クロマトグラフ分取 装置を運転した結果、 得られた前成分 （Raf f inate) の光学純度、 後成分 （Extra c t) の光学純度及び前成分生産性を表 5に記載した。 移動相：エタノールノ酢酸 =100/0. 1 (v/v)
カラム温度： 25°C
Feed流速： 3. 15 ml/min.
Raf f inate流速： 5. 20 ml/min.
Extract流速： 19. 20 ml/rain. Eluent流速： 21. 5 ml/min.
Step t ime： 2. 5 min.
Feed濃度： 20 (mg/ml-移動相）
Zone-I流速： 25. 79 ml/min.
Zone- 11流速： 6. 59 ml/min.
Zone-I l l流速： 9. 74 ml/min.
Zone - IV流速： 4. 54 ml/min.
(比較例 2 )
合成例 5作製カラム及び充填剤を使用した保持容量比の測定と擬似移動床式ク 口マトグラフィ一分離
液体クロマトグラフ装置を用いて、 合成例 2で作製した HPLC用カラムにより War far in (I I) の分析を行った。 分析条件及び分析の結果得られた保持容量比を表 4に記載した。 合成例 5で作製した充填剤を 8本の φ 1. Ocm X L 1 Ocmのステンレス製カラムにス ラリ一充填法で充填し、 小型擬似移動床式クロマトグラフ分取装置に取り付けて 、 分取を行った。 操作条件を下に記載した。 小型擬似移動床式クロマ卜グラフ分 取装置を運転した結果、 得られた前成分 （Raf f inate) 光学純度、 後成分 （Extra c t) 光学純度及び前成分生産性を表 5に記載した。 移動相：エタノール/酢酸 =100/0. 1 (v/v)
カラム温度： 25°C
Feed流速： 2. 14 ml/min.
Raf f inate流速： 4. 14 ml/min.
Ext rac t流速： 15. 37 ml/min.
Eluent流速： 17. 34 ml/min.
Step t ime： 2. 5 min.
Feed濃度： 50 (mg/m卜移動相）
Zone- 1流速： 21. 76 ml/min.
Zone - 11流速： 6. 39 ml/min.
Zone - 111流速： 8. 54 ml/min.
Zone- IV流速： 4. 42 ml/min. 表 4
Figure imgf000028_0001
表 4中の分析条件
①移動相：エタノール/酢酸 =100 /0. 1 (ν/ν/ν) , 流速： 0. 5ml/min、 温度： 25°C 、 検出： 254亂 打込み量： 5. 0mg/ml (移動相） X 2. 0 ^ L
kl 'および k2'は前記と同様である。 表 5
Figure imgf000028_0002
移動相①：エタノール/酢酸 =100 /0. 1 (v/v/v)
*ι：前成分、 ：後成分
*3：充填剤 lkgあたり 1日に処理可能なラセミ体質量 (kg) 産業上の利用分野
この発明によると、 優れた光学分割能力を有する充填剤を光学分割用充填剤と して使用することによって、 連続的にかつ生産性よく光学異性体の光学分割を行 うことができる光学異性体分離用充填剤及びこれを利用した擬似移動床式クロマ 一を用いた光学異性体の分離方法を提供することができ、 工業的に大 幅なコストダウンが期待できる。

Claims

請求の範囲
1 . 光学活性な高分子化合物を担体に担持させてなる光学異性体分離用充填剤に おいて、 光学活性な高分子化合物の担持量が前記光学異性体分離用充填剤の質量 に対して少なくとも 2 3質量％である光学異性体分離用充填剤。
2 . 光学活性な高分子化合物が多糖誘導体である請求項 1に記載の光学異性体分 離用充填剤。
3 . 多糖誘導体がセルロースのエステル及び力ルバメ一ト誘導体、 並びにアミ口 ースのエステル及びカルバメート誘導体よりなる群から選択される少なくとも一 種である前記請求項 2に記載の光学異性体分離用充填剤。
4 . 前記担体の平均粒径が 5〜 7 0 mである前記請求項 1に記載の光学異性体 分離用充填剤。
5 . 擬似移動床式ク口マトグラフィ一による光学分割方法に使用される請求項 1 記載の光学異性体分離用充填剤。
6 . 光学活性な高分子化合物を担体に担持してなる光学異性対分離用充填剤を使 用する擬似移動床式クロマトグラフィーによる光学分割において、 光学活性な前 記高分子化合物の担持量が前記光学異性体分離用充填剤の質量に対して少なくと も 2 3質量％である光学異性体分離用充填剤を用いて光学分割を行う擬似移動床 式クロマトグラフィーを用いた光学異性体の分離法方法。
7 . 以下の式（1)及び (2)により算出される保持容量比 kl' および/または k2' の値が少なくとも 1である条件で光学分割を行うことを特徴とする請求項 6記載 の擬似移動床式クロマトグラフィーを用いた光学異性体の分離方法。
kl'= (vl - vO) /νθ…… (1) k2'= (v2 -v0) /vO……（2)
(ただし、 vlおよび v2それぞれは、 溶質成分である各光学異性体の保持容量、 νθ はデッドボリュームを表す。 ）
8 . 光学活性な高分子化合物が多糖誘導体である請求項 6記載の擬似移動床式ク 口マトグラフィ一を用いた光学異性体の分離方法。
9 . 多糖誘導体がセルロースのエステルおよび力ルバメート誘導体、 並びにアミ ロースのエステルおよび力ルバメート誘導体よりなる群から選択される少なくと も一種であることを特徴とする請求項 8記載の擬似移動床式ク口マトグラフィー を用いた光学異性体の分離方法。
1 0 . 前記担体の平均粒径が 5〜 7 0 Z mである前記請求項 6記載の擬似移動床 式クロマトグラフィーを用いた光学異性体の分離方法。
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