WO2002030769A1 - Proceso para la obtención de 3' epiluteina antecedentes de la invención - Google Patents
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/24—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by six-membered non-aromatic rings, e.g. beta-carotene
Definitions
- the present invention relates to a process for obtaining epilutein and more specifically to a process for obtaining 3'-epilutein from extracts containing iutein, and a process for the production of optically active zeaxanthin from said 3'epututein. DESCRIPTION OF RELATED ART.
- Carotenoids (ED. O. Isier. H. Gu ⁇ mann, U. Solms), Birkháuser, Basel, 1971, Pag. 743, ff; JC Bauernfeind (ed), "Carotenoids as colorants and Vitamin A precursors, "Academic Editorial NY 1981, K Schiedt,” Absorption and Metabolism in birds and Crustaceans “, in” Carotenoids ", Ed G Bntton, S Liaaen-Jensen, H Pfander, Vol 3 Biosynthesis and Metabolism” Birkhauser, Base !, 1988, page 285, ff] 2 Significant progress in practical handling and experience! from! epsiión-beta arrangement (US Patent No.
- Lutein of plants always has a chirality (3R,
- reaction is, as discussed below, non-stereoselective.
- Aim of the present invention to provide a process for obtaining epüutein 3 ', of the nature described above, by reacting an extract containing iutein, with an organic or inorganic acid, whose anions possess a very low nucieofilicity for the purpose to get 3 'epiiute ⁇ na.
- Figure 2 is the formula of iutein (!) With a Shia (3R, 3 ' R, 6'R);
- Figure 3 is the formula of zeaxanthin (mesozeaxanthin) (ii) having a chilarity (3R, 3'S);
- Figure 4 is the formula of zeaxanthin (lll) (3R, 3'R);
- Figure 5 shows the oxidation of meso-zeaxanthin (II) in 3'-epilutein via 3'0-didehydrolutein VI);
- Figure 6 is the formula of 3 'epilutein
- Figure 7 shows the conversion of lutein into 3'-epilutein via 3'-O-didehydrolutein (oxoiutein Vi);
- Figure 8 shows the reaction of lutein with eiectrophiles to achieve an aiyl pianar cation such as deoxyuteine (V! I); Y
- Figure 9 shows the acid catalyzed reactions of utein in the presence of! nucieophilic solvent methane! allowing the isolation of lutein-3'-methyl ether (VI!).
- the process for obtaining 3 'ep ⁇ lutein comprises: Reacting 5 gr. From a solution of enriched lutein, containing 39% pure lutein, with 2 ml. From an aqueous solution of 1N sulfuric acid, in tetrahydrofuran as solvent; stir the reaction mixture at room temperature; neutralize the solution after 14 hours of reaction, with ammonium hydroxide and 3 'epilutein; partition the solution with dichloride-methiene; wash the 3 'epiiutein with water and with a sodium chloride solution; Dry the 3 'epiiutein by means of anhydrous sodium sulfate and evaporation, to obtain q.22 g of 3' epilutein crystals; and purify the crystals by chromatography on a silica column gel with CH 2 Cl2 / eti! acetate getting a main area! which has a reddish-orange hue.
- the following table includes the results obtained from some examples of the process carried out under different operating conditions, using pure iutein, a lutein concentrate, such as that produced by Industrial Orgánica S.A. de C.V., a Mexican company, under e! name of Hi-Fi !, a saponified calendula oieoresin.
- the applicant has foreseen the convenience of starting said 3 'ep ⁇ lutein to obtain optically active zeaxanthin (3R, 3'R) to improve the color pigmentation of chicken skin and egg yolk, as well as its use in the treatment or prevention of macular degeneration in humans.
- the process for obtaining optically active zeaxanthin 3R-3R 'by means of the isomerization of 3' epilutein crystals comprises reacting said 3 'epiiutein crystals, with a strong aicaiin solution such as sodium hydroxides, hydroxides of potassium, sodium carbonates, ammonia hydroxides, ammonia, or mixtures thereof.
- a strong aicaiin solution such as sodium hydroxides, hydroxides of potassium, sodium carbonates, ammonia hydroxides, ammonia, or mixtures thereof.
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Abstract
Un proceso para la obtención de 3' epiluteína por medio epimerización de un extracto con contenido de luteína con una solución acuosa de un ácido orgánico fuerte, la cual es lentamente agregada bajo agitación a temperatura ambiente, en presencia de un medio aprótico orgánico, para obtener 3' epiluteína (cristales) en una solución la cual es neutralizada con un alcali y extraer la 3' epiluteína de dicha solución por medio de un medio orgánico, luego lavar y secar los cristales y purificarlos por medio de cromatografía por medio de una columna cromatográfica.
Description
PROCESO PARA LA OBTENCIÓN DE 3' EP1LUTEINA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
CAMPO DE LA INVENCIÓN.
La presente invención se refiere a un proceso para la obtención de epiluteina y mas específicamente a un proceso para obtener 3'-epiluteina de extractos que contengan iuteína, y un proceso para la producción de zeaxantina ópticamente activa de dicha 3'epüuteina. DESCRIPCIÓN DEL ARTE RELACIONADO.
Más de 50 años han pasado desde que Kerrer & Jucker [Helv. Chim. Acta 30, 266 (1949)] publicaron la primera Isomerización de un grupo epsilon dentro de una molécula de carotenoide en una con un grupo beta con ia ayuda de un fuerte alcaii. Esto incluye una extensión del largo de una cadena de polieno a partir de dobles cadenas originalmente conjugadas 10 y 11, como se ilustra en \a Figura 1 de los dibujos incluidos. Sin embargo, solamente pocos científicos de laboratorio en el mundo se dieron cuenta de la importancia de dicha invención, y por lo tanto, ia reacción generalmente cayó en el olvido y fue vista meramente como una curiosidad. En tiempos recientes la situación ha cambiado drásticamente, principalmente debido a las siguientes razones: 1. El reconocimiento de la importancia general de los carotenoides como colorantes para tejidos anímales tanto por ingestión como de fuentes naturales o a partir de aditivos para comida [J.C. Bauemfeínd, G.B.
Brubacher, H.M. Kláui, W.L. aruisch, "Uso de los carotenoídes", en
"Carotenoides" (ED. O. Isier. H. Guímann, U. Solms), Birkháuser, Basel, 1971 , Pag. 743,ff; J.C. Bauernfeind (ed), "Carotenoídes como colorantes y
precursores de la vitamina A", Editorial Académica N Y 1981 , K Schiedt, "Absorción y Metabolismo en aves y Crustáceos", in "Carotenoides", Ed G Bntton, S Liaaen-Jensen, H Pfander , Vol 3 Biosíníesis y Metabolismo" Birkhauser, Base!, 1988, pag 285, ff] 2 Progreso significante en el manejo práctico y experimenta! de! arreglo epsiión-beta (Patente Norteamericana No 5,523,494 otorgada el 4 de Junio de 1996 a Torres-Cardona et al , yer también ia relación cronológica de referencias relevantes en está referencia) Hoy, la situación muestra ahora una conversión de iuteína (!) en un estereoisómero (ver figura 1) buena e industπalmente útil el cual es mejor colorante que la luteína (I), e g para pollos y camarones Esto es muy importante debido a que la ¡uteína se encuentra en cantidades abundantes en flores amarillas y en hojas verdes
Sin embargo, la principal desventaja de este re-arreglo existe en ia situación estereoquímica ia luteína de las plantas siempre tiene una chiralidad (3R,
3'R 6'R)[R Buchecker, C H Eugste , Chimia, 25, 192 (1972)] como se muestra en la órmula í en la Figura 1 Por lo tanto, la zeaxantina preparada a partir de luíeína tiene necesariamente la chiraíidad (3R,3'S) como se muestra en I! (ver Figura 2) y, consecuentemente, es la meso-forma [R Buchecker, P Hamm, C H Eugster, Chimia, 26, 134 (1972)], G Andrewes, G Borch, S Liaaen-Jensen, Acta Chem
Scand B28,139 (1974)]. Una insignificante cantidad de zeaxantma (3R,3'R) encontrada en la zeaxantina preparada a partir de íuíeína es derivada de zeaxantina ópticamente activa la cual naturalmente acompaña ia luteína en
Tagetes, [Patente Norteamericana No 5 780,693 otorgada el 14 de julio de 1998 a Bernhard K Et al ] y no es producto de una epimenzación
La principal desventaja de la meso-zeaxantina es causada por su mas baja potencia en ia pigmentación de la yema del huevo, como es mostrado por las siguientes referencias K Schiedt, "Absorción y Metabolismo en Aves, Pescados y Crustáceos", en Carotenoides, (Ed G Bπtton, S Liaaen-Jensen, H Pfander), Vo! 3 "Biosíntesis y Metabolismo", Birkhauser, Basel, 1988, pag 285 ff , y H Hencken, Poultry Science, 71, 711-717, (1992)
(3R,3'R)-zeaxantιna (II!) 100%
(3RS,3'SR)-zeaxantιna (racemic) 92%
(3S,3'S)-zeaxantιna (enantiomer) 86% (3R,3'S)-zeaxantιna (meso, II) 37%
Por otro lado, Garnett et al, [Patente norteamericana No 5,747,544 otorgada el 5 de Mayo de 1998, describe ia conveniencia de obtener estereoisó eros (3R-
3'R) de zaexantma, para tratar o prevenir la degeneración retina! en humanos, mediante la administración de una formulación de droga que contiene dichos estereoisómeros (3R-3'R) de zeaxantma en una sustancia portadora
A partir de estos resultados, siguió la necesidad de desarrollar un procedimiento para obtener !!í ópticamente activo a partir de luteína (!)
La conversión de meso-zeaxantina en II! (ver figura 3), o sus clases similares o la zeaxantina (3S, 3'S), al conocimiento dei solicitante, no tiene precedente, y ninguna publicación ha sido encontrada en la literatura Requeriría una protección selectiva de uno de los dos grupos OH, e g por acetilación seguido por una hidrólisis ensímica Esto, podría producir 25% de! producto como máximo
De otra forma, en lugar de la reacción enzímica, una inversión de la estereoquímica en ei grupo no protegido OH puede ser concebida, por ejemplo por una reacción Mitsunobu Sin embargo, los reagentes necesaπos son costosos y
adicionalmente, la producción en esta reacción es generalmente baja.
De acuerdo con lo anterior, el solicitante no pudo visualizar ninguna necesidad para invertir tiempo de investigación en la prueba experimental de dicha reacción. Otra manera notable es descrita por Sanroma et al, (Patente Norteamericana
No. 5,998,678 otorgada el 7 de diciembre de 1999 a Sanroma et al.) la cual menciona la oxidación de meso-zeaxantina (il) en el dioxocompuesto IV (ver Figura 4) seguido por una reducción hidrida dentro de la mezcla de ii y zeaxantina racémica. El solicitante no encuentra muy recomendable dicha secuencia de múltiples pasos, principalmente porque no ve una manera mas eficiente para llevarlo a cabo como es discutido a continuación.
En reacciones adicionales en estos problemas con zeaxantina racémica, la 3' epiluteína (V, ver figura 5) finalmente Hamo la atención de! solicitante ya que podría ser un excelente materia prima para ia preparación de zeaxantina (3R, 3!R) (III), dado que también lieva a cabo el rearregio epsilon-beta con álcali.
La ocurrencia de 3' epiluteína en ia naturaleza v ia preparación de 3' epiiuteína.
Búsquedas en bibliotecas y en bases de datos probaron que ía ocurrencia de la 3' epiluíeína en plantas es extremadamente raro.
Hasta hoy, solo ha siso detectado: -en flores de Caitha palustris [A.G. Dabbagh, K. Egger, Zeitschr. Pfianzenphysiol. 72, 177 (1974)], en rosas y peonías [E. Márki-Fischer, C.H. Eugster, Helv. Chim Acta 37, 1205 (1990)], -en flores de Taegetes [F. Khachik, A. Steck, H. Pfander; J. Agrie. Food Chem. 47,455 (1999)].
Ocurre parcialmente en forma esterificada. Los sub-productos más comunes son los carotenoides y carotenoles. A partir de esto, se dedujo que dichas piantas no ofrecen una fuente razonable para el aislamiento preparativo de la 3' epiluteína.
En tejidos animales y licores, la 3' epiluteína se encuentra diseminada de forma más amplia, pero desafortunadamente, siempre en una concentración mas baja; ver [T. Matsun, T. Maoka, M. Katsuyama, T. Hirono, Y. ikuno, M. Shimizu, T.
Komori; comp.. Biochem. Physio!. B85, 77 (1986)]. Referencias recientes conciernen: -plasma humano [F. Khachik, G.R. Beecher, M.B. Goli, W.R. Lusby,
J.C. Smííh jr., Anal. Chem. 64, 2111 (1992)],- la pie! de truchas [M.C. Vecchi, G.
Engiert , H. Mayer, Helv. Chim. Acta 65, 1950 (1982)]; - Leche humana [F.
Khachik, C.J. Spangler, J.C. Smith jr., L.M. Canfieid, A Steck, H. Pfander, Ana!.
Chem. 69, 1873 (1997)]. Las cantidades encontradas hicieron que el aisiamiento preparativo tuviera un costo prohibitivo.
Las síntesis de varias epiluteínas que parten de sintons bajos son descritas en H. Mayer "La Química y Bioquímica del Carotenoide" Ed. G. Britton, T.W.
Goodwin, Pergamon Press, London 1982, pag. 55, ff para varios epímeros pero no para la 3' epiluteína.
Una Conversión de luteína en 3' epiluteína vía didehidroiuteína 3'-O-
(oxoluteína, IV) seguida por una reducción hidrida fue descrita por primera vez en
[R. Buchecker, C.H. Eugster, A. Weber, Helv. Chim. Acta 61 , 1962 (1978)].
Conduce a una mezcia de i:IV con un radio de 1 :2 (l:V). La separación de ambos estereoisómeros es fácilmente llevado a cabo por HPLC. El V puro fue aislado por una cromatografía de columna y completamente caracterizada por ei punto de fusión y espectro relevante.
En Caltha palustris la 3' epiluteína es acompañada por luteína y oxoiuteína
(VI) (ver figura 6) [R. Buchecker, C.H. Eugster, Helv. Chim. Aqcta 62, 2817 (1979)], y [E. árki-Fischer, C.H. Eugster, Helv. Chim. Acta 73, 1205 (1990)].
Estos hechos apuntan a una óxido-reducción enzímica especia! en la planta. Reacciones de Epimerización en C-3' en luteína.
La llamada "aciiabilidad" de ia iuteína ha sido reconocida desde hace tiempo, ver por ejemplo [F. W. Quackenbush, H. Steebock, W.A. Peterson, J. Amer. Chem. Soc. 60, 2937 (1938); H.H. Strain, "Xantófilas de hoja", Camegie Inst. Of Piant Bioiogy, Washington, 1938, pag. 87.; A.L. Cur!, Food Research 21 , 689 (1956)], pero cualquier identificación de los productos formados se perdió. Solo Zechmeister et al, pudo identificar algunos de los productos que produjeron por algunas reacciones de eliminación muy especiales [L Zechmeister, J.W. Sease, J. Amer. Chem. Soc. 55, 1951 (1943); F.J. Petracek, L. Zechmeíster, J. Amer. Chem. Soc. 78, 1427 (1956); L. Zβchmeístr, "Fortschr. Chem. Org. Naturstoffe", 15, 31 (1958)].
Desde un punto de vista moderno, !as reacciones específicas en C-3'-OH de luteína son debidos a la naturaleza del acoho! alílico. En términos mecanístícos su reacción con varios electrófiios tiene que ser clasificada como un tipo SN1. Esto incluye un catión alílico planar (Vi!, ver Figura 7) como intermediario el cual es propenso a un ataque por nucleofilos tanto por "arriba como por "abajo" y tanto por C(3') como por C(5'). Sin embargo, en contraste con [J. Szabolcs, Acta Chim. Hung. 61 , 301 (1969)] el solicitante nunca encontró productos sustituidos-c(S') en sus experimentos.
Probablemente, todas estas reacciones son reversibles. A partir de consideraciones mecanísticas queda claro que la orientación de un ataque del nucieófilo, depende también de factores esféricos, por ¡o tanto, ei solicitante siempre tiene que esperar mas de un producto; tanto un producto con una cis o trans relación al substituyeníe en C(6').
Aún no se tiene claro si la reacción es termodinámica o cinéticamente controlada.
En este punto, tiene que hacerse una observación sobre la reacción llamada Mitsunobu. Funciona en ei sentido de una reacción SN2 teniendo como resultado una epimerización limpia en el centro que concierne. Dicha reacción con la intención de preparar epiluteina 3' de luteína (sin proteger) ha sido publicada por [H.R. Slíwka, S. Liaaen-Jensen, Acta Chem. Scand. B41, 518 (1987)]. Además de muchos sub-poductos solamente ei 0.3% de 3' epiluteína puede ser aislada.
Finalmente, realizar reacciones cataiizadas-ácidas de iuteína en presencia del solvente nucleofilo metano! permitió el aislamiento de iuíeína 3'-metileíer (VIH ver Figura 8) [S. Liaeen-Jensen, S. Hertzberg, Acta Chem. Scand. 20, 1703
(1966)], pero no fue aclarada ni ia estereoquímica ni ia estructura de otros posibles isómeros.
De hecho, dicha reacción es, como se discute a continuación, no estereoselectiva.
Los propios experimentos del solicitante mostraron la presencia de tanto cis- y trans metüeíeres en un radio de 2:1 [C.H. Eugsíer, Reporte por correo electrónico en Noviembre 11 , 1999 a industria! Orgánica, SA de C.V., Monterrey, México]. Pueden ser fáciimente separados en una columna HPLC. Basados en estos hechos, los solicitantes se asombraron a! darse cuenta que hasta ahora, ningún investigador ha hecho uso del nucleofilo OH" muy común en una reacción SN1 con luteína. De este hecho se deduce que ei uso de una soiución de luteína en un solvente que es miscible también con agua, una reacción en c(3')+ con agua debe ocurrir durante la adición de una solución acuosa de un ácido fuerte con !a formación de dos estereoisómeros, a saber luteína (!) y 3'
epiluteína (V). Un excelente solvente para dicha reacción es el tetra hidrofu rano en el cual la luteína se soiubiliza fácilmente.
Otro hecho importante es el evitar minerales ácidos cultos aniones muestran una actividad nucleofílica apreciabie. Por io tanto, el ácido sulfúrico ácido o ácido perclórico, etc. , fueron ia primera elección de! solicitante.
Con un concentrado de Taegetes, que contiene 39% de iuteína, ei solicitante pudo obtener una mezcia de iuteína y 3' epiluteína en un radio de aproximadamente 1:4 a 1:5.5.
Otras combinaciones pueden incluir por ejemplo giicoieteres, dicloromeíano, benceno, con ácido sulfúrico ácido, ácido perciórico, ácido trífluoroacétíco, intercambiador de ion, etc. El arreglo beta-epsilon con 3' epiiuteína (V) en zeaxantina (iil) (3R, 3R'):
En el caso de la 3' epiluteína posiblemente no hay ayuda de C(3')-0" a ía abstracción de H-C(6') debido a razones estereoquímicas, por lo que un cambio en las condiciones descrita en ia patente norteamericana No. 5,523,494 otorgada ei 4 de junio de 1996 a Torres Cardona et al. Fue necesario.
De hecho, bajo condiciones modificadas, el solicitante fue capaz de obtener zeaxantina (II!) (3R, 3'R) en buenas cantidades y con un alta pureza óptica de ia mezcla de 3' epiluteína con iuteína. La luteína residual condujo a una menor contaminación del producto con meso-zeaxantina (ili).
Sin embargo, hasta ahora, la proporción de dichos estereoisómeros (3R- 3R') de zeaxantina obtenidos del proceso de saponificación convencional, es como máximo 3-7% del total de xaníofiias.
El solicitante tuvo la previsión de ver la conveniencia de emplear una zeaxantna ópticamente activa para aumentar la pigmentación de color de la piel de
pollo y la yema del huevo, así como su uso en el tratamiento o prevención de la macula degeneración en humanos. SUMARIO DE LA INVENCIÓN.
Es por lo tanto un principal objetivo de la presente invención el proporcionar un proceso para obtener 3' epiiuteína, a partir de extractos que contengan luteína.
Es también un principa! objetivo de ia presente invención, el proveer un proceso para ia obtención de epüuteina 3', de la naturaleza anteriormente descrita, al reaccionar un extracto con contenido de iuteína, con un ácido orgánico o inorgánico, cuyos aniones poseen una muy baja nucieofilicidad con ei fin de obtener 3' epiiuteína.
Es adicionalmente un objeto de la presente invención, el proveer un proceso para la obtención de epiiuteína 3', de la naturaleza anteriormente descrita, a partir de! cual se obtiene zeaxantina ópticamente activa.
Es un objetivo adiciona! de !a presente invención, e! proveer un proceso para obtener zeaxantina ópticamente activa, a pañlr de epiluteina 3'.
Es aún un principal objetivo de la presente invención, e! proveer un proceso para ia obtención de zeaxantina ópticamente activa, a! reaccionar epiluteina 3' con una solución acuosa alcalina. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DiBUJOS. La Figura 1 , muestra ia ísomerización grupo final epsiión en una moiécuia de un carotenoide, con una extensión de! largo de la cadena poiiena de originalmente 10 a 11 cadenas dobles conjugadas;
La Figura 2, es ia fórmula de iuteína (!) con una chiiarídad (3R, 3'R, 6'R);
La Figura 3, es la fórmula de la zeaxantína(mesozeaxantina) (ii) teniendo una chilaridad (3R, 3'S);
La Figura 4, es la fórmula de zeaxantina (íll) (3R, 3'R);
La Figura 5, muestra la oxidación de la meso-zeaxantina (II) en epiluteína 3' via 3'0-didehydroluteina VI);
La Figura 6, es la fórmula de la 3' epiluteína; La Figura 7, muestra la conversión de luteína en 3' epiluteína via 3'-O- didehydroluteína (oxoiuteínaVi);
La Figura 8, muestra la reacción de luteína con eiectrófilos para conseguir un catión pianar aiílico como desoxiluteína (V!i); y
La Figura 9, muestra las reacciones catalizadas acidas de íuteína en presencia de! solvente nucieofílico metano! permitiendo el aislamiento de luteína- 3'-metiléter (VI!). DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN:
En una modalidad preferida de la invención, el proceso para la obtención de 3' epíluteína, comprende: Reaccionar 5 gr. De una solución de luteína enriquecida, conteniendo 39% de luteína pura, con 2 mi. De una soiución acuosa de ácido sulfúrico 1N, en tetrahidrofurano como solvente; agitar la mezcla en reacción a temperatura ambiente; neutralizar la solución después de 14 horas de reacción, con hídróxido de amonio y 3' epiluteína; particionar la solución con dicloruro-metiieno; lavar ia 3' epiiuteína con agua y con una soiución de cloruro de sodio; secar la 3' epiiuteína por medio de sulfato de sodio anhídrido y evaporación, para obtener q.22 gr de cristales de 3' epiluteína; y purificar los cristales por medio de cromatografía en una columna de silica
gel con CH2Cl2/eti! acetato obteniendo una zona principa! que tiene un tono rojizo- anaranjado.
La siguiente tabla incluye los resultados obtenidos de algunos ejemplos del proceso llevados a cabo bajo diferentes condiciones de operación, usando iuteína pura, un concentrado de luteína, como el producido por Industrial Orgánica S.A. de C.V., una compañía mexicana, bajo e! nombre de Hi-Fi!, una oieoresina de caléndula saponificada. EJEMPLOS
De los procesos ejemplificados anteriormente, se puede ver que ios cristales de 3' epiiuteína fueron obtenidos con unos porcentajes de conversión que varían entre 1.3% a 92.9%.
El solicitante ha previsto la conveniencia de comenzar de dicha 3' epíluteína para obtener zeaxantina (3R, 3'R) ópticamente activa para mejorar ia pigmentación de color de la piel de pollo y la yema del huevo, así como también su
uso en el tratamiento o la prevención de la degeneración mácula en humanos.
Por lo tanto, el proceso para obtener zeaxantina 3R-3R' ópticamente activa por medio de la isomerización de cristales de 3' epiluteína, comprende hacer reaccionar dichos cristales de 3' epiiuteína, con una fuerte solución aicaiina tal como hidróxídos de sodio, hidróxidos de potasio, carbonatos de sodio, hidróxidos de amonio, amoniaco, o mezclas de ios mismos.
Claims
1. Un proceso para la obtención de 3' epiluteína, comprendiendo: reaccionar un extracto con contenido de luteína con un ácido orgánico o inorgánico acuoso cuyos aniones poseen una muy baja nucleofilicidad en !a presencia de un medio orgánico aprótico, para obtener una solución de 3' epiluíeína.
2. E! proceso acorde con ia reivindicación 1 , en donde el ácido orgánico o inorgánico es un mineral fuerte o un ácido orgánico, seleccionado deí grupo que consiste en ácido sulfúrico, 'caido clorhídrico, ácido írifluoroacéíico, ácido perclórico, ácido tetrafiuorobórico, o mezclas de los mismos.
3. El proceso acorde con la reivindicación 1 , comprendiendo adicionar ientamente ei ácido orgánico o inorgánico fuerte bajo agitación a una temperatura entre la tempera ura ambiente y aproximadamente 50°C.
4. El proceso acorde con !a reivindicación 1, en donde el medio orgánico aprótico e seleccionado de! grupo que consiste en: tetrahidrofurano, hexano, dimetilfor amido, dimetiisulfóxido, glicoléters, o mezclas de los mismos.
5. El proceso acorde con la reivindicación 1 , comprendieno neutralizar ia soiución con aicali.
6. El proceso acorde con ia reivindicación 1 , comprendiendo neutralizar la solución con hidróxido de amonio.
7. El proceso acorde con la reivindicación 1, comprendiendo partícionar una solución de 3' epiiuteína por medio de un medio orgánico.
8. El proceso acorde con ¡a reivindicación 1 , comprendiendo particionar ia solución de 3' epiluteína por medio de un solvente orgánico.
9. Ei proceso acorde con ía reivindicación 1 , comprendiendo particionar ia solución de 3' epiluteína por medio de dicloruro de meíileno.
10. E! proceso acorde con la reivindicación 1 , comprendiendo lavar la solución de 3' epiluteína.
11. El proceso acorde con la reivindicación 1 , comprendiendo lavar la solución de 3' epiíuteína con agua.
12. E! proceso acorde con la reivindicación 1 , comprendiendo lavar ia solución de 3' epiluteína con cloruro de sodio.
13. El proceso acorde con ia reivindicación 1, comprendiendo secar ia solución de 3' epiluteína por medio de sulfato de sodio anhídrido.
14. Ei proceso acorde con la reivindicación 1 , comprendiendo crisíaiizar ia
3' epiluteína por medio de evaporación de solvente, para obtener cristales de 3' epiluteína.
15. El proceso acorde con la reivindicación 1 , comprendiendo purificar los cristales de 3' epiiuteína por cromatografía.
16. El proceso acorde con la reivindicación 1, comprendiendo purificar ios cristales de 3' epiluteína por cromatografía en una columna de síiica gel.
17. El proceso acorde con la reivindicación 1 , en donde el tiempo de reacción es de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 130 horas.
18. El proceso acorde con la reivindicación 1, comprendiendo el hacer reaccionar un extracto conteniendo de aproximadamente 1 % a aproximadamente
99.22%o en peso de luteína con ácido sulfúrico 1N, en un radio de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:8.
19. Un proceso para la obtancíón de 3' epiluteína, que comprende: hacer reaccionar extractos con contenido de iuteína con una solución acuosa de ácido sulfúrico, en presencia de teírahidrofurano, para obtener una solución de epiluteína; neutralizar la solución con hidróxido de amonio; particíonar la 3' epiiuteía por medio de diclorometano; lavar la solución de 3' epiluteína con agua y con una soiución de cloruro de sodio; secar la soiución de 3' epiluteína por medio de un suifato de sodio anhídrido; cristaiizar ia 3' epiiuteína por evaporación, para obtener cristales de 3' epiiuteína; y purificar ios cristales de 3' epiluteína por cromatografía en una columna de síiica ge!.
20. El proceso acorde con la reivindicación 19, en donde ia iuteína que contiene el extracto es reaccionada con una soiución acuosa de ácido sulfúrico, adicionando ientamente el ácido sulfúrico bajo agitación, a una temperatura de entre la temperatura ambiente y aproximadamente 50° C, durante un periodo de entre aproximadamente 4 horas a aproximadamente 130 horas.
21. Ei proceso acorde con ia reivindicación 19, comprendiendo el hacer reaccionar ei extracto que contiene de un 1% a un 99.22% en peso de iuteína con ácido sulfúrico 1N, en un radio de 1 :1 A 1 :8.
22. Un proceso para la obtención de zeaxantina (3R, 3R') ópticamente activa, por medio de la izomerización de 3' epiluteína, comprendiendo: hacer reccionar cristales de 3' epíiuíeína, con una solución acuosa alcalina fuerte.
23. Un proceso para la obtención de zeaxantina (3R, 3R') ópticamente activa, que comprende: hacer reaccionar un extracto con contenido de luteína con una solución acuosa de un ácido inorgánico u orgánico en presencia de un medio aprótico, para obtener una soiución de 3' epiluteina;
24. Un proceso para la obtención de zeaxantina (3R, 3R') ópticamente activa, de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el ácido orgánico o inorgánico es un mineral fuerte o un ácido orgánico, seleccionado del grupo que consiste en ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido trifiuoracético, ácido perclórico, ácido tetrafiuorobórico o mezclas de ios mismos.
25. Un proceso para la obtención de zeaxantiπa (3R, 3R') ópticamente activa, de acuerdo con la reivindicación 23, en donde e! medio aprótico es seleccionado del grupo que consiste en tetrahydrofurano, hexano, dimetilformamido, dimetiisuifoxido, glicoieters, o mezclas de los mismos.
26. Un proceso acorde con la reivindicación 14, comprendiendo ei purificar los cristales de 3' epiluíeína por cromatografía.
27. Un proceso acorde con la reivindicación 14, comprendiendo el purificar los cristales de epiluteina 3' por cromatografía en una columna de silica ge!.
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