WO2002016337A1

WO2002016337A1 - Composés tricycliques et compositions pharmaceutiques les contenant

Info

Publication number: WO2002016337A1
Application number: PCT/JP2001/007073
Authority: WO
Inventors: Shigenori Ohkawa; Masaomi Miyamoto
Original assignee: Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 2000-08-18
Filing date: 2001-08-17
Publication date: 2002-02-28
Also published as: AU2001278754A1

Description

明細書三環性化合物およびその化合物を含有する医薬組成物技術分野

本発明は、優れたメラトニン受容体（ML^ ) 親和性を有する三環性化合物およびその化合物を含有する医薬組成物に関する。背景技術

メラトニン（N—ァセチルー 5—メトキシトリプタミン）は主に脳の松果体で合成、分泌されるホルモンで、暗環境で増加し、明環境で減少する。メラトニンは色素細胞や女性生殖腺に抑制的に働き、また光周期情報伝達に関与して生物時計の同調因子として作用している。それゆえメラトニンは、生殖及び内分泌障害、睡眠一覚醒リズム障害、時差ボケ、老化に伴う各種障害等のメラト二ン活性と関連した疾患の治療に用いることが考えられている。

また、最近ではメラトニンの生成量が老化とともに減少することが明らかになっており、メラトニンの生成量を維持することにより、老化そのものを防止できるとの報告〔アンナールズォブザニューヨークアカデミーォブサイエンスィズ（Ann. N. Y. Acad. Sci. ) ， 719卷， 456— 460頁（1994) 〕もある。しかしながら、メラトニンは生体内の代謝酵素により容易に代謝されること〔臨床検査 38卷， 11号， 282—284頁， 1994年〕が報告されていることから薬物として十分とは言えない。睡眠障害予防治療作用を有する三環性メラトニン受容体作動物質として、 N 一 [2— （1， 6， 7, 8—テトラヒドロー 2 H— ^ f ンデノ [5, 4— b] フラン一 8—ィル）ェチル] ァセトアミドが WO 97 32871に記載されている。また、（S) — N— [2- (1, 6, 7, 8—テトラヒドロー 2H— インデノ [5, 4-b] フラン一 8—ィル）ェチル] プロピオンアミドとゾルピデム、ゾピクロン、トリァゾラム、ブロチゾラムから選ばれる少なくとも一 si了正された用紙 (規則 91) 種とを組み合わせてなる睡眠障害予防治療剤が WO 99/63977に記載されている。メラトニンと構造が異なり、メラトニン受容体に対する親和性に優れ、脳内移行性、代謝安定性にも優れたメラトニンァゴ二ストは、治療上メラトニンよりも優れた効果を期待することができる。このメラトニン受容体は ML および M L ₂に分類され、 M L はアデ二ル酸シクラーゼの阻害等に関与する。現状では、メラトニン受容体作動性活性、代謝安定性、および脳内移行性等の点で十分満足できるものが見いだされていない。そこで、より優れたメラトェン受容体作動活性または拮抗活性を有し、医薬品として十分満足できる化合物の開発が切望されている。発明の概要

本発明者らは、種々検討した結果、式

で表される、（S) — N— [2— （1， 6， 7, 8—テトラヒドロ一 2H—ィンデノ [5， 4— b] フラン一 8—ィル）ェチル] ァセトアミドまたはそのプ口ドラッグの創製に初めて成功し、さらにこの化合物が予想外にもメラトニンァゴニストとしての優れた性質を有しており、特に重要な ML i受容体選択个生に優れ、代謝安定性にも優れることから医薬として十分満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。

即ち、本発明は、

(1) (S) 一 N— [2- (1, 6, 7， 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ

[5, 4— b] フラン一 8—ィル）ェチル] ァセトアミドまたはそのプロドラッグ；

(2) (S) 一 N— [2- (1, 6， 7, 8—テトラヒドロー 2H—インデノ [5， 4-b] フラン一 8—ィル）ェチル] ァセトアミドの結晶；

(3) 上記（1) 記載の化合物を含有してなる医薬組成物；

(4) メラトニン受容体親和性組成物である上記 (3) 記載の組成物；

(5) 生体リズム調節剤である上記（ 3 ) 記載の組成物；

(6) 睡眠覚醒リズム調節剤である上記（3) 記載の組成物、

(7) 時差ボケ調節剤である上記（3) 記載の組成物；

(8) 睡眠障害治療剤である上記（3) 記載の組成物；

(9) 概日リズム性睡眠障害治療剤である上記（3) 記載の組成物；

(10) (S) -N- [2- (1， 6, 7， 8—テトラヒドロー 2H—インデノ [4— b] フラン一 8—ィル）ェチノレ] ァセトアミドまたはそのプロドラッグとゾルビデム、ゾピクロン、トリァゾラム、ブロチゾラム及びザレプロンから選ばれる少なくとも一種とを組み合わせてなる睡眠障害予防治療剤； (1 1) 生体リズム調節剤、睡眠覚醒リズム調節剤、時間帯域変化症候群（時差ボケ）調節剤、睡眠障害治療剤または概日リズム性睡眠障害治療剤の製造における上記（1) 記載の化合物の使用；

(1 2) 上記（1) 記載の化合物を投与することを特徴とする生体リズム、睡眠覚醒リズムまたは概日リズムの調節方法；

(1 3) 上記（1) 記載の化合物を投与することを特徴とする睡眠障害の治療方法；および、

(14) 上記 (1) 記載の化合物を投与することを特徴とする概日リズム性睡眠障害の治療方法；等に関する。図面の簡単な説明

図 1は、実施例 1で得られた化合物の結晶の X線回折スぺクトルチャートを示す。発明の実施の形態 (S) — N— [2— (1， 6， 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5, 4-b] フラン一 8—ィル) ェチル] ァセトアミド〔以下、化合物（I) と略記する〕は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。

該「水和物」としては、 0. 5水和物ないし 5. 0水和物が挙げられる。この

うち、 0. 5水和物、 1. 0水和物、 1. 5水和物、 2. 0水和物、 2. 5水和

物が好ましい。特に好ましくは 1. 5水和物である。化合物（I) は、（士）一 N— [2— （1， 6, 7， 8—テトラヒドロー 2 I-I—インデノ [5, 4-b] フラン一 8—ィル) ェチノレ] ァセトアミドを光学異性体分離用カラム（キラルカラム）で分割することにより得ることが出来る。例えば液体ク口マトグラフィ一の場合、 C e r amo s p h e r eシリーズ

(資生堂社製）、 ENANT I O— OVM (トーソ一社製）または CH I RA Lシリーズ（ダイセル社製）などのキラルカラムにラセミ体を添加し、水、緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、へキサン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ァセトュトリル、トリフルォロ酢酸、ジェチ /レアミン、トリェチルァミンなど）、またはこれらの混合溶媒で展開して光学異性体を分離する方法が挙げられる。例えばガスクロマトグラフィーの場合、 CP— Ch i r a s i 1一 D e X CB (ジーエノレサィセンス社製) などのキラルカラムを使用して分離する方法が挙げられる。

(土）一 N— [2— （1， 6， 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5， 4-b] フラン一 8—ィル) ェチル] ァセトアミドは、 WO 97/32871 等に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造される。また化合物（I) は以下に記載の方法によっても合成できる。

(I D ( I )

化合物（I ) は、化合物（II) と酢酸、酢酸塩またはその反応性誘導体を必要に応じ脱酸剤の存在下反応させることにより合成される。酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウムなどのアルカリ金属塩、酢酸ァンモ -ゥムなどのアミン塩等が用いられる。酢酸の反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物（例えば酸塩化物、酸臭化物など）、酸アミド（例えばピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾールなどとの酸アミドなど）、無水酢酸、混合酸無水物（例えばモノメチル炭酸、モノェチル炭酸、モノイソプロピル炭酸など）、酸アジド、活性エステル（例えば、ジエトキシリン酸エステル、 p 一エトロフエ二ノレエステノレ、 2 , 4—ジュト口フエニノレエステノレ、 N—ヒドロキシスクシンイミドとのエステノレ、 N—ヒドロキシフタ/レイミドとのエステル、 1—ヒドロキシべンゾトリアゾールとのエステルなど) 、活性チォエステノレ (例えば、 2—ピリジルチオエステル、 2一べンゾチアゾリルチオエステルなど）などが用いられる。脱酸剤としては、例えば炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、トリプチルァミン、シク口へキシルジメチルァミン、 4一ジメチルァミノピリジン、 N, N—ジメチノレァニリン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリンなどの第 3級ァミン類などを加えておくのが望ましい。また酢酸または酢酸塩を用いる場合適当な縮合剤を用いても良い。縮合剤としては N, N ' —ジシク口へキシルカルポジィミド、 1—ェチル 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩などの N， N ' 一二置換カルポジイミド類、 N， N ' —力ルポエルジイミダゾール類などのァゾライド類、 N—エトキシカルボ二ルー 2—エトキシ一 1, 2—ジヒドロキノリン、ォキシ塩化リン、アルコキシアセチレンなどの脱水剤、 2_クロロメチルピリジ-ゥムョージド、 2—フルォロー 1ーメチルピリジニゥムョージドなどの 2—ハロゲノピリジニゥム塩などが用いられる。該酢酸、酢酸塩またはその反応性誘導体は、化合物（II) 1モルに対し通常約 0. 8〜10モル、好ましくは約 1. 0〜2. 0モノレ用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタンなどのエーテノレ類、ベンゼン、トルエン、シクロへキサンなどの炭化水素類、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N -ジメチルァセトアミドなどのァミド類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ァセトニトリル、プロピオ二トリルなどの-トリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は約 5分〜 72時間、好ましくは約 10分〜 20時間、反応温度は約一 20〜200°C、好ましくは約 0〜； L 00°Cである。こうして得られた化合物（I) は常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。また、当該再結晶蒸留等により、化合物（I) を結晶として得ることができる。

化合物（II) は WO 97/32871, 特開平 1 1一 140073号公報に記載の方法により合成できる。

化合物（I) のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（I) に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（I) に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（I) に変化する化合物であってもよい。化合物

(I) のプロドラッグとしては、化合物（I) のィミノ基がァシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（I) のィミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノカルポニル化、（5—メチル _ 2—ォキソ一 1, 3—ジォキソレン一 4一ィル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラ -ル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチル化、 t e r t—ブチノレ化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によつて化合物（I ) から製造することができる。

また、化合物（I ) のプロドラッグは、広川書店 1 9 9 0年刊「医薬品の開発」第 7卷分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、生理的条件で化合物（I ) に変化するものであってもよい。

また、化合物（I ) は同位元素（例、 ¾ ³¾, ¹²⁵1など）などで標識されていてもよい。光学活性体（S体）である化合物（I ) またはそのプロドラッグ（以下、

「本究明の化合物」と略記することもある）は、メラトニン受容体に対し高い親和性を示し、特に！^ 受容体に対する選択性が高い。ラセミ体に比べ、 S 体は M Lェ受容体に対する選択性がより高く（約 2 . 7倍）、 R体に対比して' は、より選択性が顕著である。このため化合物（I ) は M L ₂に由来すると考えられる覚醒後の運動障害や記憶障害等の副作用の発現が少ないという利点を有する。また、代謝安定性、脳内移行性にも優れている。さらに毒性が低く、かつ、副作用も少ないため、医薬品として有用である。さらに本化合物（I ) を結晶で得ることにより製剤上の操作性、純度、安定性等の点でより優れた医薬を提供することができる。

なお、 M L— 1選択的作動性は、ブレインリサーチ（Brain Research) 、

1 9 8 9年、 5 0 5号、 1 5 7〜 1 5 9頁に記載のバネセック（Vanecek) らの方法に従って、 human ML- 1 受容体を含む C H O細胞を用い、フオルスコリンで誘発した c AM Pの生成が抑制されることにより、 M L— 1受容体ァゴニストであることを評価できる。

本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ヒッジ、サル、ヒト等）に対して、メラトニンァゴ二ストまたはアンタゴェストとして作用し、メラトェン受容体親和性組成物、特にメラトニン受容体作動組成物として有用であり、生体リズム調節障害などのメラトニンにより影響される可能性のある疾患、例えば、睡眠障害〔例、原発性不眠、概日リズム障害（例、三交替勤務等による体調の変調、時間帯域変化症候群（時差ボケ）等）、睡眠覚醒リズム障害〕、季節鬱病、生殖機能障害、内分泌疾患、老人性痴呆、アルツハイマー病、老化に伴う各種障害、脳循環障害（例、脳卒中等）、頭部外傷、脊髄損傷、てんかん、不安、鬱病、躁鬱病、精神分裂病、アルコール依存症、パーキンソン病、高血圧症、動脈硬化、不整脈、月経前緊張症候群、緑内症、癌、エイズ、糖尿病等の予防及び（又は）治療を安全に行うことができる。また老化防止、免疫調節、排卵調整（例、避妊等）等にも有効に使用することができる。

本発明の化合物は、毒性が低く、そのままあるいは自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顧粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼付剤など、さらにはチューインガム等として、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。本発明の化合物の本発明製剤中の含有量は、製剤全体の約 0. 01ないし 100重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などによっても異なるが、例えば睡眠障害治療剤として、成人（体重約 6 O k g) に対し、経口剤として投与する場合、有効成分である本発明の化合物として約 0. 0005ないし 2mgZk g体重、好ましくは約 0. 001ないし lmg/k g体重、さらに好ましくは約 0. 00 1ないし 0. 5mgZk g 体重であるが、通常は 0. 01 k g〜0. 6mg/k gである。 1 に 1ないし数回に分けて投与することができる。好ましくは本化合物を約 0. 1〜約 1 00mg、より好ましくは約 0. 3〜約 64mg、さらに好ましくは約 1〜約 16 mg含有する製剤とするのが好適である。

本発明製剤の製剤に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壌剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等があげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、 D—マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸等が挙げられる。

滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシゥム、ステアリン酸カルシゥム、タノレク、コロイドシリカ等が挙げられる。

結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、 D—マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ポリビュルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセノレロースナトリゥム等が挙げられる。

崩壌剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチノレセノレロースカノレシゥム、クロスカノレメロースナトリウム、力/レポキシメチルスターチナトリウム、 Lーヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。

溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マク口ゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、ォリーブ油等が挙げられる。

溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレンダリコーノレ、 D—マンニトール、安息香酸ベンジル、アルコール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム等が挙げられる。

懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活生剤；例えばポリビュルアルコール、ポリビ二/レビ口リドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチノレセ /レロース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。

等張化剤としては、例えばブドウ糖、 D—ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、 D—マン-トール等が挙げられる。

緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。無痛化剤としては、例えばべンジルアルコール等が挙げられる。

防腐剤としては、例えばパラォキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ペンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。

抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、ァスコルビン酸、ひ一トコフエロール等が挙げられる。

光安定化剤としては、例えば酸化チタン等が挙げられる。また、本発明の化合物は、ゾルピデム、ゾピクロン、トリァゾラム、プロチゾラム及びザレプロンから選ばれる少なくとも一種と組み合わせて用いてもよい。即ち、本発明の化合物とゾルピデム、ゾピクロン、トリアゾラム、ブロチゾラム及びザレプロンから選ばれる少なくとも一種とを組み合わせてなる睡眠障害予防治療剤は、それぞれ単剤を単独で用いる場合に比べて、より安全であり、反跳性不眠、記憶障害、覚醒後のふらつき、眠気等の副作用の発現を殆どみることなく、非常に優れた睡眠障害予防治療効果が得られる等の臨床上用いられる医薬品として優れた効果を有する。

ゾルピデム（Zolpidem) は、 N， N, 6_trimethyl— 2_ (4-methylphenyl) — imidazo [1, 2— a] pyridine_3_acetamideであり、 #!Jえば特開昭 6 3— 8 3 8 4号公報（U S P 4， 7 9 4， 1 8 5 ) に記載の方法又はそれに準じた方法により製造される。

ゾヒクロン (Zopiclone は、 4— methyl― 1— piperazinecarboxylic acid 6 ― (5— chloro— 2— pyridmyl) 一 6， 7― dihydro— 7— oxo― 5H— pyrro lo [3, 4-b] pyrazin-5-yl esterであり、例えば特開昭 4 8 - 7 6 8 9 2号公報 (U S P 3 , 8 6 2 , 1 4 9 ) に記載の方法又はそれに準じた方法により製造される。

トリァゾラム（Triazolam, 商品名：ハルシオン）は、 8— chloro— 6— （2— chlorophenyl) —1— methyl— 4H— [1, 2， 4] triazolo [4， 3_a] [1, 4] benzodiazepineであり、例えば特公昭 4 9一 4 0 2 3 9号公報（U S P 3 , 9 8 7 , 0 5 2 ) に記載の方法又はそれに準じた方法により製造される。ブロチゾラム（Brotizolam, 商品名：レンドルミン) は、 8—brorao— 6— ( o—chloropheny丄 methyl— 4H——S— triazolo L3, 4c」 thieno [2, 3e] 1, 4一 diazepineであり、例えば特開昭 5 1 - 8 0 8 9 9号公報（U S P 4， 0 9 4 , 9 8 4 ) に記載の方法又はそれに準じた方法により製造される。ザレプロン（Zaleplon) は、 N— [3— (3— cyanopyrazolo [1, 5_a] pyrimidin— 7— yl) phenylj — N— ethylacetamideであり、例えば U S P 5， 7 1 4 , 6 0 7、 E P— A— 7 7 6 8 9 8に記載の方法又はそれに準じた方法により製造される。本発明の化合物とゾノレピデム、ゾピクロン、トリァゾラム、ブロチゾラム及びザレプロンから選ばれる少なくとも一種とを併用して用いる場合、例えば

( 1 ) 公知の製剤学的製造法に準じ、所望により適宜製剤学的に許容され得る賦形剤等と共に単一剤に製造する、（2 ) それぞれを所望により製剤学的に許容され得る賦形剤等を用いて各製剤とし同時又は時差を設けて組み合わせて使用（併用）する、又は（3 ) それぞれを常法により適宜賦形剤と共にそれぞれ製剤化したものをセット（キット剤等）等としてもよい。それぞれの化合物が別々に製剤化されている場合、本発明の目的が達成される限り、製剤を別々に、同時に又は時間差をおいて、同一の投与対象に用いてもよく、各製剤の投与回数は異なっていてもよい。有効成分のすべてが一製剤中に含まれていてもよく、また有効成分のそれぞれ又は一部が別々に製剤化されていてもよい。このような製剤中の有効成分の含有量は、通常約 0 . 0 1〜約 1 0 0重量。/。である。また、製剤は、患者に経口的に投与しうる剤形であればいずれでも良く、例えば錠剤、細粒剤、カプセノレ剤、顆粒剤等が挙げられる。中でも錠剤、細粒剤及びカプセル剤等が好ましい。本発明の化合物と他剤と併用する場合の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、使用する有効成分の種類等によって異なるが、睡眠障害の成人（体重約 6 0 k g ) に対し、各有効成分の投与量として、次の量が 1日に 1〜数回に分けて投与されればよく、各成分は同時又は 3 0分ないし 3時間の時差を設けて組み合わせ投与するのがよい。

本発明の化合物の投与量は、 1回当たり約 0. 05mg〜約 1 Omg、好ましくは 1回当たり約 0. lmg〜約 3mgである。

ゾルピデムの投与量は、 1回当たり約 0. 2mg〜約 1 Omg、好ましくは 1回当たり約 0. 5mg〜約 5mgである。ゾピクロンの投与量は、 1回当たり約 0. 2 m g〜約 10 m g、好ましくは 1回当たり約 0. 5mg〜約 5 m gである。トリァゾラムの投与量は、 1回当たり約 0. O lmg〜約 0. 5 mg、好ましくは 1回当たり約 0. 02111_§〜約0. 3mgである。

ブロチゾラムの投与量は、 1回当たり約 0. 0 lmg〜約 lmg、好ましくは 1回当たり約 0, 0 5111§〜約0. 3mgである。

ザレプロンの投与量は、 1回当たり約 lmg〜約 3 Omg、好ましくは 1回当たり約 2 m g〜約 2 Omgである。

併用する場合め本発明の化合物とゾルピデム、ゾピクロン、トリアゾラム、プロチゾラム及びザレプロンから選ばれる少なくとも一種との組み合わせ比率 (投与割合）は、本発明の化合物 1重量部に対し、ゾルピデム、ゾピクロン、トリァゾラム、プロチゾラム及び（又は）ザレプロン 0. 1〜30重量部である。

更に、本発明の化合物は、更に、他の活性成分（例えばべンゾジァゼピン系化合物であるジァゼパム、アルプラゾラム、エスタゾラム等のベンゾジァゼピン系薬剤、脂肪酸誘導体であるブトクタミド又はその塩等の睡眠リズム調整剤、シス一 9， 10—ォクタデセノアミド等の睡眠物質等）と適宜、適量組み合わせて併用してもよレ、。該他の活性成分と本発明の化合物又は本発明の化合物とゾルピデム、ゾピクロン、トリァゾラム、プロチゾラム及びザレプロンから選ばれる少なくとも i種と，を自体公知の手段に従って混合し、医薬組成物（例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等）として、あるいは別途、製剤化したものを、本発明の製剤と同様に同時に又は時間差をおいて同一対象に投与してもよい。以下に、実施例、製剤例および実験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する

I これらは本発明を限定するものではない。実施例 1 (S) — N— [2— （1， 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H—インデノ [5， 4— b] フラン一 8—ィル）ェチル] ァセトアミド

(S) -2- (1， 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2 H—インデノ [5， 4 1»：フラン一 8—ィル）ェチルァミン塩酸塩 (71.92 g、 0.3 mol) のジクロ口メタン溶液（500 mL) にトリェチルァミン（104.6 mL、 0.75 mol) 、ジメチルァミノピリジン (3.67 g、 0.03 mol) および無水酢酸（31.2 mL、 0.33 mol) を氷冷下加えた後、室温にて 16時間撹拌した。反応液を冷水に注ぎ、有機層を分離した。有機層を 1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリゥムで乾燥後、少量のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）にて精製した。溶媒を減圧下留去後、得られた結晶をィソプロピルエーテル/酢酸ェチ _ /レから再結晶して、表題化合物（収量 53. 2g、収率 72%) を得た。得られた結晶の X 線回折スペクトルチャートを図 1に示す。なお、粉末 X線回折は、理学電機社製 R I NT U 1 t i ma ⁺ 2100を用いて測定した。

融点 118— 120°C。

雇 R (CDC1₃ ) δ 1.50-1.92 (2H， m) , 1.96 (3Η, s) ， 1.96— 2.13 (1H, m) ， 2.19-2.38 (1H, ra) , 2.67— 2.95 (2H， m) , 3.00— 3.39 (5H, ra) ， 4.43-4.64 (2H， m) , 5.43 (1H, br) , 6.62 (1H, d， J-7.8Hz) ， 6. 95 (1H， d, J=7.8Hz) 。

元素分析値： C₁₅H₁₉N0₂として

計算値： C， 73.44， H，7.81， N, 5.71。

実測値： C, 73.56, H, 7.89, N, 5.86。

旋光度： [ひ] _D=_59. 1° (c=1.0%、クロ口ホルム）。製剤例 1

( 1 )実施例 1で得られた化合物 10. ◦ g

(2)乳糖 60. O g (3)コーンスターチ 35. 0 g

(4)ゼラチン 3. O g

(5)ステアリン酸マグネシウム 2. O g

実施例 1で得られた化合物 10. 0 gと乳糖 60. 0 g及びコーンスターチ 3 5. Ogの混合物を 10重量⁰ /₀ゼラチン水溶液 30m 1 (ゼラチンとして 3.

Og) を用い lmmメッシュの篩を通して顆粒化した後、 40°Cで乾燥し再び篩過した。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム 2. Ogと混合し、圧縮した。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルク及びアラビアゴムの水懸濁波による糖衣でコーティングした。コーティングが施された錠剤をミッロゥで艷出して 1000錠のコート錠を得た。製剤例 2

(1)実施例 1で得られた化合物 10. O g

(2)乳糖 70. 0 g

(3)コーンスターチ 50. 0 g

(4)可溶性デンプン 7. 0 g

(5)ステアリン酸マグネシウム 3. 0 g

実施例 1で得られた化合物 10. 0gとステアリン酸マグネシウム 3. 0gを可溶性デンプンの水溶液 70m l (可溶性デンプンとして 7. 0g) で顕粒化した後、乾燥し、乳糖 70. 0g及びコーンスターチ 50. 0gと混合した。混合物を圧縮して 1000錠の錠剤を得た。実験例 1 2— ^{2 5} I〕ョードメラトニン結合の阻害作用

生後 7日のヒョコ（白色レグホン）より前脳を摘出し、氷冷したアツセィ緩衝液（50mM トリスー HC 1 , pH7. 7， 25 °C) でホモジネートを調製し、 44, 000 X g、 10分間の遠心により沈液を得た。これを同緩衝液で 1回洗浄した後に 0. 3— 0. 4mg タンパク質/ mLとなるようにアツセィ緩衝液でホモジナイズして膜サンプルとした。試験管に薬液、膜サンプル、リガンド（80 pM 2 _ ^{2 5} I〕ョードメラトニン、約 100， 000 d pm) を全量 0. 5mLで混合し、 25°C、 90分間インキュベートした。氷冷したアツセィ緩衝液 3 tnLを加えて直ちにワットマン（Whatman) GF/B上に吸引濾過し、フィルターはさらに水冷したァッセィ緩衝液 3 m Lで 2回洗った後に T / —カウンターで放射活性を測定した。 10 uMメラトェン存在下の結合を非特異的結合として差し引いた値を特異的結合とした。 50%阻害濃度（ I C₅ 。）をログプロビット（log— probit) 法により算出し、その結果を〔表 1] に示す。

〔表 1〕 ϋ

2— ^{2 5} I〕ョードメラトニン ο結合の阻害作用

— - ' 化合物実施例 1の化合物 0. 28

メラトニン 0. 68

〔表 1〕の結果から、本発明の化合物（I) は、優れたメラトニン受容体作動活性を有することがわかる。産業上の利用の可能性

本発明の化合物は、メラトニンァゴニストとしての優れた性質を有しているので、生体内におけるメラトニンの作用と関連した疾患（例えば睡眠障害）の臨床上有用な予防 ·治療剤を提供することができる。また、本発明の化合物は、特に ML L受容体選択性に優れ、代謝安定性、脳内移行性にも優れている。

したがって単独で、あるいは他の睡眠障害治療剤と併用して、睡眠障害等の予防'治療に有用である。

Claims

請求の範囲

1. (S) 一 N_ [2 - (1， 6, 7， 8—テトラヒドロー 2H—インデノ [5， 4一 b] フラン一 8—ィル）ェチル] ァセトアミドまたはそのプロドラッグ。

2. (S) —N— [2— (1, 6, 7, 8—テトラヒドロー 2H—インデノ [5, 4一 b] フラン一 8—^ fル）ェチル] ァセトアミドの結晶。

3. 請求項 1記載の化合物を含有してなる医薬組成物。

4. メラトニン受容体親和性組成物である請求項 3記載の組成物。

5. 生体リズム調節剤である請求項 3記載の組成物。

6. 睡眠覚醒リズム調節剤である請求項 3記載の組成物。

7. 時差ボケ調節剤である請求項 3記載の組成物。

8. 睡眠障害治療剤である請求項 3記載の組成物。

9. 概 3リズム性睡眠障害治療剤である請求項 3記載の組成物。

10. (S) -N- [2— (1, 6， 7, 8—テトラヒドロ _ 2 H—インデノ

[5, 4— b] フラン一 8—ィル）ェチル] ァセトアミドまたはそのプロドラッグとゾルピデム、ゾピクロン、トリァゾラム、ブロチゾラム及びザレプロン力ら選ばれる少なくとも一種とを組み合わせてなる睡眠障害予防治療剤。

1 1. 生体リズム調節剤、睡眠覚醒リズム調節剤、時間帯域変化症候群（時差ボケ）調節剤、睡眠障害治療剤または概日リズム性睡眠障害治療剤の製造における請求項 1記載の化合物の使用。

1 2. 請求項 1記載の化合物を投与することを特徴とする生体リズム、睡眠覚醒リズムまたは概日リズムの調節方法。

13. 請求項 1記載の化合物を投与することを特徴とする睡眠障害または概日リズム性睡眠障害の治療方法。

14. 請求項 1記載の化合物を投与することを特徴とする概日リズム性睡眠障害の治療方法。