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WO2002009731A1 - Utilisation de co dans le traitement de l'inflammation des voies aeriennes superieures ou des bronches - Google Patents

Utilisation de co dans le traitement de l'inflammation des voies aeriennes superieures ou des bronches Download PDF

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WO2002009731A1
WO2002009731A1 PCT/FR2001/002396 FR0102396W WO0209731A1 WO 2002009731 A1 WO2002009731 A1 WO 2002009731A1 FR 0102396 W FR0102396 W FR 0102396W WO 0209731 A1 WO0209731 A1 WO 0209731A1
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WO
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medicament
carbon monoxide
chosen
active product
inflammatory
Prior art date
Application number
PCT/FR2001/002396
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Lemaire
Laurent Lecourt
Original Assignee
L'air Liquide Sante (International)
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Publication date
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Priority to AU2001278558A priority patent/AU2001278558A1/en
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the invention relates to a use of carbon monoxide (CO) or of a CO donor for manufacturing all or part of a medicament intended for treating or preventing acute or chronic inflammatory pathologies or conditions, in particular all or part of an inhalable gaseous medicine.
  • CO carbon monoxide
  • a CO donor for manufacturing all or part of a medicament intended for treating or preventing acute or chronic inflammatory pathologies or conditions, in particular all or part of an inhalable gaseous medicine.
  • various anti-inflammatory drugs such as non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), steroidal anti-inflammatory drugs (AIS) or other molecules known to have such a action, for example nitric oxide (NO).
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • AIS steroidal anti-inflammatory drugs
  • NO nitric oxide
  • these products cannot be considered completely satisfactory from a therapeutic point of view because either they cause side effects for the patient, or they have insufficient anti-inflammatory activity to be really effective.
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs have an effectiveness often related to their gastrointestinal toxicity.
  • their administration by oral or even can cause in the patient gastric prouiemes, worse or less severe, up to local hemorrhages of the gastrointestinal tract.
  • steroidal anti-inflammatory drugs also generate many side effects and especially a risk of addiction and therefore an obligation to wean the patient.
  • gaseous nitric oxide as such or combined with a NO donor molecule, as an anti-inflammatory product, taking into account its probable role in the cascade of inflammation.
  • gaseous NO as a pulmonary vasodilator or bronchodilator, as described in document EP-A-560928.
  • Nitric oxide has also been proposed, moreover, as a protector of the gastric mucosa during oral administration in combination with a non-steroidal anti-inflammatory product or products.
  • CO carbon monoxide
  • Oxidase theme basic molecule of the inflammatory system in mammals; endogenous CO probably having a Them oxidase modulator activity.
  • the problem which arises is to propose a therapeutic composition which is really effective in combating acute or chronic inflammatory pathologies, in particular which can be administered: . , ⁇ : ⁇ : “ ⁇ IA ⁇ icU-zliei i here ⁇ ⁇ i oie un l ⁇ icc.
  • the object of the present invention is then to solve the above problem, that is to say to propose a therapeutic product making it possible to effectively treat inflammatory pathologies, which therapeutic product is also easy to produce industrially.
  • hemorrhagic type such as those caused by conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs.
  • the invention therefore relates to the use of carbon monoxide (CO) or of a carbon monoxide (CO) donor agent in combination with at least one gas chosen from nitrogen monoxide (NO), carbon dioxide. (C0 2 ), helium, oxygen, nitrogen and their mixtures for the manufacture of a medicament or part of a medicament intended to treat or prevent acute or chronic inflammation, bronchoconstriction and / or vasoconstriction in patients with man or animal.
  • CO carbon monoxide
  • CO carbon monoxide
  • CO carbon monoxide
  • CO carbon monoxide
  • CO carbon monoxide
  • the invention also relates to the use of carbon monoxide (CO) or of a carbon monoxide (CO) donor agent in combination with at least one active product with anti-inflammatory action to manufacture a medicament or a part of a medicine intended to treat or prevent acute or chronic inflammation in humans or animals.
  • CO carbon monoxide
  • CO carbon monoxide
  • the invention relates to the use of carbon monoxide (CO) or of a carbon monoxide (CO) donor agent in combination with at least one gas chosen from nitrogen monoxide (NO), carbon dioxide (CO 2 ), helium, oxygen, nitrogen and their mixtures, and at least one active product with anti-inflammatory action to make a drug or part of a drug intended to treat or prevent acute inflammation or chronic in humans or animals.
  • CO carbon monoxide
  • CO 2 carbon dioxide
  • helium oxygen
  • nitrogen and their mixtures at least one active product with anti-inflammatory action to make a drug or part of a drug intended to treat or prevent acute inflammation or chronic in humans or animals.
  • the invention also relates to the use of carbon monoxide (CO) or of a carbon monoxide (CO) donor agent in combination with at least one active product chosen from ⁇ 2 -stimulants , theophylline and derivatives, bronchodilators anticholinergics and cromones to make a medicine or part of a medicine to treat or prevent bronchoconstriction and / or vasoconstriction in humans or animals.
  • CO carbon monoxide
  • CO carbon monoxide
  • CO carbon monoxide
  • the invention also relates to the use of carbon monoxide (CO) or of a carbon monoxide (CO) donor agent in combination with at least one gas chosen from nitrogen monoxide (NO ), carbon dioxide (CO 2 ), helium, oxygen, nitrogen and their mixtures, and at least one active product chosen from ⁇ 2 - stimulants, theophylline and derivatives, anticholinergic bronchodilators and cromones for manufacturing a medicament or part of a medicament intended to treat or prevent bronchoconstriction and / or vasoconstriction in humans or animals.
  • CO carbon monoxide
  • CO carbon monoxide
  • CO carbon monoxide
  • carbon monoxide (CO) donor agent means one or more molecules, or one or more products or substances capable of fixing and / or transporting one or more molecules of CO and subsequently to release and / or release the said CO molecule (s), in particular after its administration to humans or animals, for example at or in the target organ to be treated.
  • endogenous CO that is to say CO synthesized directly by the body of man or animal
  • the use of the invention may include one or more of the following characteristics:
  • the medicament or the part of the said medicament also contains at least one additional gas chosen from xenon, hydrogen, protoxide nitrogen (N 2 O), argon, neon, krypton, carbonaceous or fluorocarbon hydrocarbons, and mixtures of several of these gases.
  • the carbonaceous or fluoro-carbonaceous hydrocarbons which can be used are conventionally gases or gas mixtures based on heptafluoropropane, tetrafluoroethane or other similar gases which may also contain hydrogen.
  • the active product with anti-inflammatory action is chosen from steroidal anti-inflammatory drugs (AIS), in particular corticosteroids and mineralosterol ' , such as prednisone, dexa and methylprednisolone.
  • AIS steroidal anti-inflammatory drugs
  • mineralosterol ' such as prednisone, dexa and methylprednisolone.
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • the active product is chosen from indoliques and derivatives, for example Tindometacin; arylcarboxylics, for example ketoprofen or arylpropionic acid; oxicam derivatives, such as pyroxycam or fenamates; salicylates, for example acetylsalicylic acid, theophylline and derivatives, anticholinergic bronchodilators and cromones, such as cromoglycate, and mixtures thereof.
  • indoliques and derivatives for example Tindometacin
  • arylcarboxylics for example ketoprofen or arylpropionic acid
  • oxicam derivatives such as pyroxycam or fenamates
  • salicylates for example acetylsalicylic acid, theophylline and derivatives, anticholinergic bronchodilators and cromones, such as cromoglycate, and mixtures thereof.
  • the active product is chosen from anticholinergic bronchodilators, such as ipratropium bromide, theophylline and derivatives, anticholinergic bronchodilators and cromones, such as cromoglycate,
  • the medicament or the part of medicament is in inhalable form, preferably in gaseous or aerosol form.
  • the ⁇ 2 -stimulants are for example chosen from the following compounds: terbutaline, salbutamol and salmeterol.
  • the medicament is intended to treat or prevent an inflammatory pathology, a vasoconstriction or a bronchoconstriction of the upper airways or of the bronchial tree in humans or animals, preferably a pathology chosen from asthma, pneumopathies, cystic fibrosis and bronchopneumopathies.
  • the drug is intended to treat or prevent a systemic inflammatory pathology such as polyarteritis nodosa (PAN), rheumatoid arthritis (RA), and rheumatoid arthritis.
  • PAN polyarteritis nodosa
  • RA rheumatoid arthritis
  • rheumatoid arthritis rheumatoid arthritis
  • CO carbon monoxide
  • the carbon monoxide donor agent is used in the composition of a drug which can be administered by inhaled, enteral, parenteral, transcutaneous or transdermal route.
  • the drug contains a therapeutically effective amount of carbon monoxide (CO), preferably the amount of CO is between 1 ppb and 1000 ppm, preferably less than 600 ppm.
  • CO carbon monoxide
  • the invention also relates to a gas mixture chosen from CO / O2, CO / N 2 , CO / NO / N 2 , CO / CO 2 , CO / He, CO / N 2 O, Ar / CO,
  • Kr / CO, Ne / CO as a medicament or part of a medicament to be inhaled, said mixture possibly containing, in addition, from 10 to 30% by volume of oxygen, for example a CO / N 2 O / O 2 or CO / He / O 2 .
  • the gas mixture contains (by volume) from 100 ppb to
  • the invention also relates to the drug or pharmaceutical preparation in the form of a gas mixture or an aerosol comprising a therapeutically effective proportion of carbon monoxide (CO) or of a donor agent of monoxide of carbon (CO) and:
  • Toxygene nitrogen, xenon, hydrogen, carbon dioxide, argon, nitrogen monoxide (NO), nitrous oxide (N 2 O), carbonaceous, fluoro-carbon and mixtures of many of these gases
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • NSAIDs steroidal anti-inflammatory drugs
  • the present invention is based on the demonstration by the inventors that carbon monoxide (CO), usually presented as a toxic gas, can be used for therapeutic purposes and, more specifically, that CO can have a therapeutic activity due to its anti-proliferative, anti-aggregating platelet, anti-inflammatory, bronchodilator and vasodilator properties.
  • CO carbon monoxide
  • CO carbon monoxide
  • the CO molecule acts essentially in two ways on the inflammatory process, namely: - CO selectively inhibits the expression of proinflammatory agents, such as TNF-alpha, interleukin-1beta and macrophage inflammatory-1 beta. These agents usually play an important role in the inflammatory process.
  • proinflammatory agents such as TNF-alpha, interleukin-1beta and macrophage inflammatory-1 beta.
  • - CO activates and modulates the release of anti-inflammatory agents, such as Tinterleukin 10.
  • CO activity is more likely linked to another pathway involving an activated mitogenic protein kinase (MAP).
  • MAP mitogenic protein kinase
  • CO can be administered by inhalation, i.e. CO is administered to the patient via their respiratory tract using a CO delivery device, such as a ventilator connect a source of CO so as to administer the CO to the patient via a respiratory mask, respiratory glasses or a cannula.
  • a CO delivery device such as a ventilator connect a source of CO so as to administer the CO to the patient via a respiratory mask, respiratory glasses or a cannula.
  • Administration of CO gas can be done either continuously or in a pulsed manner, that is to say during all or part of each inspiratory phase of the patient.
  • the detection of the beginning and / or the end of each inspiratory and / or expiratory phase is conventionally done by means of a device adapted for this purpose.
  • the respiratory gas administered to the patient contains, in addition to the CO or the CO donor, toxygene in a non-hypoxic amount, i.e. say a proportion sufficient to ensure correct ventilation of the patient, such as air or a gas mixture containing in the order of 19 to 23% oxygen, the remainder being one or more inert gases, such as nitrogen.
  • a non-hypoxic amount i.e. say a proportion sufficient to ensure correct ventilation of the patient, such as air or a gas mixture containing in the order of 19 to 23% oxygen, the remainder being one or more inert gases, such as nitrogen.
  • carbon monoxide (CO) or the carbon monoxide (CO) donor agent is used according to the invention in combination with one or more other gases and / or with at least one product.
  • active with anti-inflammatory action can lead to a significant improvement in the effect of the active product with anti-inflammatory action in the presence of CO compared to a use of the same product but without CO.
  • CO due to its raised properties, CO sometimes leads to an improving or synergistic effect of the action of the active product by making it possible to facilitate the assimilation of said active product by the patient.
  • certain gases such as NO.
  • the drug mixtures according to the invention can be manufactured not only directly on their site of use and just before their administration to the patient but also in a site for packaging pharmaceutical products, such as a pharmaceutical manufacturing laboratory, before to be sent in packaged form to their site of use.

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Abstract

L'invention concerne l'utilisation de monoxyde de carbone (CO) ou d'un agent donneur de monoxyde de carbone(CO) en association avec au moins un gaz choisi parmi le monoxyde d'azote, le dioxyde de carbone, l'hélium, l'oxygène et l'azote, et au moins un produit actif à action anti-inflammatoire pour fabriquer un médicament destiné à traiter ou prévenir une inflammation aiguë ou chronique chez l'homme. En outre, le médicament peut contenir un gaz additionnel choisi parmi le xénon, l'hydrogène, l'argon, le néon, le krypton, le protoxyde d'azote (N2O), les hydrocarbures carbonés ou fluorocarbonés, et leurs mélanges. Le médicament se présente notamment sous forme d'aérosol inhalable. Le médicament de l'invention est destiné à traiter toute pathologie inflammatoire, vasoconstriction ou bronchoconstriction des voies aériennes supérieures ou de l'arbre bronchique, tel que l'asthme, la mucoviscidose, les pneumopathies et les broncho-pneumopathies.

Description

Utilisation de CO dans le traitement de l ' inflammation des 'voies aériennes supérieures ou des bronches .
L'invention porte sur une utilisation de monoxyde de carbone (CO) ou d'un donneur de CO pour fabriquer tout ou partie d'un médicament destiné à traiter ou à prévenir les pathologies ou affections inflammatoires aiguës ou chroniques, notamment tout ou partie d'un médicament gazeux inhalable. Actuellement, les pathologies ou affections inflammatoires aiguës ou chroniques sont traitées à l'aide d'anti-inflammatoires variés, tels les antiinflammatoires non-stéroïdiens (AINS), les anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS) ou d'autres molécules réputées avoir une telle action, par exemple le monoxyde d'azote (NO). Cependant, ces produits ne peuvent être considérés comme totalement satisfaisants au plan thérapeutique car soit ils engendrent des effets secondaires pour le patient, soit ils présentent une activité antiinflammatoire insuffisante pour être réellement efficaces.
Ainsi, il est connu que les anti-inflammatoires non-stéroïdiens ont une efficacité souvent en rapport avec leur toxicité gastro-intestinale. En d'autres termes, leur administration par voire orale peut entraîner chez le patient des prouiemes gastriques, pius ou moins sévères, jusqu a ues hémorragies locales du tractus gastro-intestinal.
Par ailleurs, les anti-inflammatoires stéroïdiens engendrent aussi de nombreux d'effets secondaires et surtout un risque d'accoutumance et donc une obligation de sevrage du patient.
En outre, il a déjà été proposé d'utiliser du monoxyde d'azote (NO) gazeux, tel quel ou combiné à une molécule donneur de NO, comme produit anti-inflammatoire, compte tenu de son rôle probable dans la cascade de l'inflammation. En particulier, il a déjà été proposé d'utiliser du NO gazeux en tant qu'agent vasodilatateur pulmonaire ou broncho-dilatateur, comme décrit dans le document EP-A-560928.
Le monoxyde d'azote (NO) a aussi été proposé, par ailleurs, comme protecteur de la muqueuse gastrique lors d'une administration orale en combinaison avec un produit ou des produits anti-inflammatoires non- stéroïdiens.
Le document WO-A-97/37644 décrit, quant à lui, l'utilisation de NO ou de monoxyde de carbone (CO) dans le traitement des hémoglobinopathies.
Plus récemment, le monoxyde de carbone (CO) endogène synthétisé par les cellules du corps a été proposé comme la voie principale d'activité de
Thème oxydase, molécule de base du système inflammatoire chez le mammifère ; le CO endogène ayant vraisemblablement une activité de modulateur de Thème oxydase.
Toutefois, à ce jour, il n'existe aucune solution thérapeutique pour le traitement de l'inflammation qui soit réellement satisfaisante lorsqu'on rapporte l'efficacité du traitement au risque encouru par le patient et, en particulier, il n'existe aucune thérapeutique ayant vraiment fait la preuve de son efficacité par voie inhalée.
En d'autres termes, le problème qui se pose est de proposer une composition thérapeutique réellement efficace pour lutter contre les pathologies inflammatoires aiguës ou chroniques, notamment administrable r_„:ι_.„__ι „»„». . ,Λ:Λ :« ^IAΛ icU-zliei i ici ιι μαi oie u n lαicc.
Le but de la présente invention est alors de résoudre le problème ci- dessus, c'est-à-dire de proposer un produit thérapeutique permettant de traiter efficacement les pathologies inflammatoires, lequel produit thérapeutique soit aussi facile à produire au plan industriel.
De plus, le produit ou la composition de l'invention doit pouvoir notamment :
- agir plus en amont dans la cascade de l'inflammation et donc plus efficacement et à moindre dose par rapport aux produits existants, - être administré facilement de préférence par voie inhalée mais éventuellement par d'autres voies, telles les voies entérales et parentérales,
- et être administré sans effet secondaire pour le patient, c'est-à-dire en évitant les problèmes gastro-intestinaux de type hémorragiques tels ceux engendrés par les anti-inflammatoires non-stéroïdiens classiques.
L'invention concerne alors l'utilisation de monoxyde de carbone (CO) ou d'un agent donneur de monoxyde de carbone (CO) en association avec au moins un gaz choisi parmi le monoxyde d'azote (NO), le dioxyde de carbone (C02), l'hélium, l'oxygène, l'azote et leurs mélanges pour fabriquer un médicament ou une partie d'un médicament destiné à traiter ou prévenir une inflammation aiguë ou chronique, une bronchoconstriction et/ou une vasoconstriction chez l'homme ou l'animal.
Selon un deuxième aspect, l'invention concerne aussi l'utilisation de monoxyde de carbone (CO) ou d'un agent donneur de monoxyde de carbone (CO) en association avec au moins un produit actif à action antiinflammatoire pour fabriquer un médicament ou une partie d'un médicament destiné à traiter ou prévenir une inflammation aiguë ou chronique chez l'homme ou l'animal.
Selon un troisième aspect, l'invention concerne l'utilisation de monoxyde de carbone (CO) ou d'un agent donneur de monoxyde de carbone (CO) en association avec au moins un gaz choisi parmi le monoxyde d'azote (NO), le dioxyde de carbone (CO2), l'hélium, l'oxygène, azote et leurs mélanges, et au moins un produit actif à action antiinflammatoire pour fabriquer un médicament ou une partie d'un médicament destiné à traiter ou prévenir une inflammation aiguë ou chronique chez l'homme ou l'animal.
Selon un quatrième aspect, l'invention a aussi trait à l'utilisation de monoxyde de carbone (CO) ou d'un agent donneur de monoxyde de carbone (CO) en association avec au moins un produit actif choisi parmi les β2-stimulants, la théophylline et dérivés, les broncho-dilatateurs anticholinergiques et les cromones pour fabriquer un médicament ou une partie d'un médicament destiné à traiter ou prévenir une bronchoconstriction et/ou une vasoconstriction chez l'homme ou l'animal.
Selon un cinquième aspect, l'invention porte aussi sur l'utilisation de monoxyde de carbone (CO) ou d'un agent donneur de monoxyde de carbone (CO) en association avec au moins un gaz choisi parmi le monoxyde d'azote (NO), le dioxyde de carbone (CO2), l'hélium, l'oxygène, Tazote et leurs mélanges, et au moins un produit actif choisi parmi les β2- stimulants, la théophylline et dérivés, les broncho-dilatateurs anticholinergiques et les cromones pour fabriquer un médicament ou une partie d'un médicament destiné à traiter ou prévenir une bronchoconstriction et/ou une vasoconstriction chez l'homme ou l'animal.
Dans Je cadre de l'invention, par "agent donneur de monoxyde de carbone (CO)", on entend une ou plusieurs molécules, ou un ou plusieurs produits ou substances capables de fixer et/ou de transporter une ou plusieurs molécules de CO et subséquemment de libérer et/ou relâcher la ou lesdites molécules de CO, en particulier après son administration à l'homme ou à l'animal, par exemple au niveau ou dans l'organe cible à traiter.
De même, le terme "fabriquer" est considéré dans sons sens le plus générique et est considéré comme totalement équivalent de termes analogues tel que "préparer".
Par ailleurs, il va de soi que le CO endogène, c'est-à-dire le CO synthétisé directement par le corps de l'homme ou de l'animal, est exclus de la présente invention. Selon le cas, l'utilisation de l'invention peut comprendre Tune ou plusieurs des caractéristiques suivantes :
- le monoxyde de carbone (CO) ou le donneur de monoxyde de carbone (CO) est sous forme gazeuse.
- le médicament ou la partie dudit médicament contient, en outre, au moins un gaz additionnel choisi parmi le xénon, l'hydrogène, le protoxyde d'azote (N2O), l'argon, le néon, le krypton, les hydrocarbures carbonés ou fluoro-carbonés, et les mélanges de plusieurs de ces gaz. Les hydrocarbures carbonés ou fluoro-carbonés utilisables sont classiquement des gaz ou des mélanges gazeux à base d'heptafluoropropane, de tetrafluoroéthane ou d'autres gaz similaires pouvant contenir aussi de l'hydrogène.
- le produit actif à action anti-inflammatoire est choisi parmi les antiinflammatoires stéroïdiens (AIS), en particulier les corticostéroïdes et les minéralostérol'des, tels que prednisone, dexa et methylprednisolone. - le produit actif à action anti-inflammatoire est choisi parmi les antiinflammatoires non-stéroïdiens (AINS).
- le produit actif est choisi parmi les indoliques et dérivés, par exemple Tindométacine ; les arylcarboxyliques, par exemple le kétoprofène ou l'acide arylpropionique ; les dérivés oxicam, tels le pyroxycam ou les fénamates ; les salicylés, par exemple l'acide acétylsalicylique, la théophylline et dérivés, les broncho-dilatateurs anticholinergiques et les cromones, tel que le cromoglycate, et leurs mélanges.
- le produit actif est choisi parmi les broncho-dilatateurs anticholinergiques, tel que bromure d'ipratropium, la théophylline et dérivés, les broncho-dilatateurs anticholinergiques et les cromones, tel que le cromoglycate,
- le médicament ou la partie de médicament est sous forme inhalable, de préférence sous forme gazeuse ou d'aérosol.
- les β2-stimulants sont par exemple choisis parmi les composés suivants : terbutaline, salbutamol et salmétérol.
- le médicament est destiné à traiter ou prévenir une pathologie inflammatoire, une vasoconstriction ou une bronchoconstriction des voies aériennes supérieures ou de l'arbre bronchique chez l'homme ou l'animal, de préférence une pathologie choisie parmi l'asthme, les pneumopathies, la mucoviscidose et les broncho-pneumopathies. - le médicament est destiné à traiter ou prévenir une pathologie inflammatoire systémique de type poly-artérite noueuse (PAN), poly-arthrite rhumatoïde (PR), et rhumatisme articulaire.
- le monoxyde de carbone (CO) ou l'agent donneur de monoxyde de carbone entre dans la composition d'un médicament administrable par voie inhalée, entérale, parentérale, transcutanée ou transdermique.
- le médicament contient une quantité therapeutiquement efficace de monoxyde de carbone (CO), de préférence la quantité de CO est comprise entre 1 ppb et 1000 ppm, préférentiel lement inférieure à 600 ppm. L'invention concerne, par ailleurs, un mélange gazeux choisi parmi les mélanges CO/O2, CO/N2, CO/NO/N2, CO/CO2, CO/He, CO/N2O, Ar/CO,
Kr/CO, Ne/CO en tant que médicament ou partie de médicament à inhaler, ledit mélange pouvant contenir, en outre, de 10 à 30% en volume oxygène, par exemple un mélange CO/N2O/O2 ou CO/He/O2. Par exemple, le mélange gazeux contient (en volume) de 100 ppb à
600 ppm de NO, moins de 10% de CO2, de 20 à 85 % d'hélium, de 18 à 50
% d'oxygène et de 10 à 99.999% d'azote.
Selon encore un autre aspect, l'invention porte aussi sur la préparation médicamenteuse ou pharmaceutique sous forme d'un mélange gazeux ou d'un aérosol comprenant une proportion therapeutiquement efficace de monoxyde de carbone (CO) ou d'un agent donneur de monoxyde de carbone (CO) et :
. au moins un gaz vecteur et/ou propulseur choisi parmi Thélium,
Toxygène, Tazote, le xénon, l'hydrogène, le dioxyde de carbone, l'argon, le monoxyde d'azote (NO), le protoxyde d'azote (N2O), les hydrocarbures carbonés, fluoro-carbonés et les mélanges de plusieurs de ces gaz
. et/ou au moins un produit actif choisi parmi les β2-stimulants, la théophylline et dérivés, les broncho-dilatateurs anticholinergiques et les cromones, . et/ou au moins un produit actif à action anti-inflammatoire choisi parmi les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) et les antiinflammatoires stéroïdiens (AIS).
En résumé, la présente invention est basée sur la mise en évidence par les inventeurs que le monoxyde de carbone (CO), habituellement présenté comme un gaz toxique, peut être utilisé à des fins thérapeutiques et, plus précisément, que le CO peut avoir une activité thérapeutique de par ses propriétés anti-proliférative, anti-aggrégante plaquettaire, antiinflammatoire, bronchodilatatrice et vasodilatatrice.
De là, le monoxyde de carbone (CO) est susceptible d'être utilisé pour combattre des troubles ou pathologies variées engendrant des réactions inflammatoires chez l'homme, par exemple certaines insuffisances respiratoires, notamment l'asthme aigu, la broncho-pneumopathie obstructive (BPCO) et toute autre manifestation clinique liée à une obstruction bronchique. En effet, il est connu que, dans le cas de l'asthme et de plusieurs autres pathologies obstructives analogues, la bronchoconstriction et les remaniements inflammatoires de la muqueuse bronchique, d'une part, et l'hypersécrétion de mucus, d'autre part, engendrent un accroissement des résistances des voies aériennes à l'écoulement des flux gazeux respiratoires, principalement Tair, c'est-à-dire une prolifération des cellules formant notamment les bronches et bronchioles.
Cela entraîne alors un surcroît de travail respiratoire de la part du patient car celui-ci est contraint de majorer son travail respiratoire pour réussir à maintenir constants ses débits inspiratoires et expiratoires. Ce travail excessif va alors entraîner rapidement un surmenage et une fatigue exagérée des muscles respiratoires.
De plus, des réactions inflammatoires ont également lieu au niveau des bronches et bronchioles.
Dès lors, une administration de CO au patient doit permettre de lutter efficacement contre ces phénomènes grâce à l'activité anti-proliférative, anti- aggrégante plaquettaire, anti-inflammatoire, broncho-dilatatrice et vasodilatatrice du CO.
En fait, la molécule de CO agit essentiellement de deux manières sur le processus inflammatoire, à savoir que : - le CO inhibe de façon sélective l'expression d'agents proinflammatoires, tels que TNF-alpha, interleukin-1beta et macrophage inflammatory-1 beta . Or, ces agents jouent habituellement un rôle important dans le processus inflammatoire.
- le CO active et module la libération d'agents anti-inflammatoires, tel que Tinterleukine 10.
Toutefois, bien que son mode d'action du CO ne soit pas totalement connu à ce jour, il est vraisemblable que celui-ci ne soit pas forcément lié à la voie CGMP-cyclique comme démontré avec le NO.
L'activité du CO est plus probablement lié à une autre voie faisant intervenir une protéine-kinase mitogène activé (MAP).
Cette activité anti-inflammatoire par une autre voie que la CGMP- cyclique conforte l'association des deux molécules gazeuses NO et CO. Il est logique de penser que l'action anti-inflammatoire du mélange NO/CO soit plus importante que celle des deux molécules prise isolément ; en d'autres termes, que ces deux molécules agissent en synergie.
On peut donc dire que l'utilisation de CO, éventuellement couplé à du NO, ouvre donc de nouvelles possibilités thérapeutiques dans le domaine de l'inflammation.
L'administration du CO peut se faire par voie inhalée, c'est-à-dire que le CO est administré au patient via son tractus respiratoires au moyen d'un dispositif de fourniture de CO, tel un ventilateur d'assistance respiratoire auquel vient se raccorder une source de CO de manière à administrer le CO au patient par l'intermédiaire d'un masque respiratoire, de lunettes respiratoires ou d'une canule. L'administration du CO gazeux peut se faire soit de façon continu, soit de façon puisée, c'est-à-dire pendant toute ou partie de chaque phase inspiratoire du patient. Dans le deuxième cas, la détection du début et/ou de la fin de chaque phase inspiratoire et/ou expiratoire se fait classiquement au moyen d'un dispositif adapté à cet effet. Lorsqu'on délivré du CO sous forme gazeuse à un patient, on prend garde à ce que le gaz respiratoire administré au patient contienne, outre le CO ou le donneur de CO, de Toxygène en quantité non-hypoxique, c'est-à- dire une proportion suffisante pour assurer une ventilation correcte du patient, tel de Tair ou un mélange gazeux contenant de Tordre de 19 à 23 % d'oxygène, le reste étant un ou plusieurs gaz inertes, tel Tazote.
Par ailleurs, comme expliqué ci-dessus, le monoxyde de carbone (CO) ou l'agent donneur de monoxyde de carbone (CO) est utilisé selon l'invention en association avec un ou plusieurs autres gaz et/ou avec au moins un produit actif à action anti-inflammatoire. En effet, une telle utilisation en association peut conduire à une amélioration notable de l'effet du produit actif à action anti-inflammatoire en présence de CO par rapport à une utilisation du même produit mais sans CO.
En d'autres termes, de par ses propriétés suscitées, le CO conduit parfois à une effet améliorateur ou synergique de l'action du produit actif en permettant de faciliter l'assimilation dudit produit actif par le patient. ii en va de même de l'association du CO avec certains gaz, tel le NO. Il est à préciser que les mélanges médicamenteux selon l'invention peuvent être fabriqués non seulement directement sur leur site d'utilisation et juste avant leur administration au patient mais aussi dans un site de conditionnement de produits pharmaceutiques, tel un laboratoire de fabrication pharmaceutique, avant d'être acheminé sous forme conditionnée jusque sur leur site d'utilisation.

Claims

Revendications
1. Utilisation de monoxyde de carbone (CO) ou d'un agent donneur de monoxyde de carbone (CO) en association avec au moins un gaz choisi parmi le monoxyde d'azote (NO), le dioxyde de carbone (CO2), Thélium, Toxygène, Tazote et leurs mélanges pour fabriquer un médicament ou une partie d'un médicament destiné à traiter ou prévenir une inflammation aiguë ou chronique, une bronchoconstriction et/ou une vasoconstriction.
2. Utilisation de monoxyde de carbone (CO) ou d'un agent donneur de monoxyde de carbone (CO) en association avec au moins un produit actif à action anti-inflammatoire pour fabriquer un médicament ou une partie d'un médicament destiné à traiter ou prévenir une inflammation aiguë ou chronique.
3. Utilisation de monoxyde de carbone (CO) ou d'un agent donneur de monoxyde de carbone (CO) en association avec au moins un gaz choisi parmi le monoxyde d'azote (NO), le dioxyde de carbone (CO2), Thélium, Toxygène, Tazote et leurs mélanges, et au moins un produit actif à action anti-inflammatoire pour fabriquer un médicament ou une partie d'un médicament destiné à traiter ou prévenir une inflammation aiguë ou chronique.
4. Utilisation de monoxyde de carbone (CO) ou d'un agent donneur de monoxyde de carbone (CO) en association avec au moins un produit actif choisi parmi les β2-stimulants, la théophylline et dérivés, les bronchodilatateurs anticholinergiques et les cromones pour fabriquer un médicament ou une partie d'un médicament destiné à traiter ou prévenir une bronchoconstriction et/ou une vasoconstriction.
5. Utilisation de monoxyde de carbone (CO) ou d'un agent donneur de monoxyde de carbone (CO) en association avec au moins un gaz choisi parmi le monoxyde d'azote (NO), le dioxyde de carbone (CO2), Thélium, Toxygène, Tazote et leurs mélanges, et au moins un produit actif choisi parmi les β2-stimulants, la théophylline et dérivés, les broncho-dilatateurs anticholinergiques et les cromones pour fabriquer un médicament ou une partie d'un médicament destiné à traiter ou prévenir une bronchoconstriction et/ou une vasoconstriction.
6. Utilisation selon Tune des revendications 1 à 5, dans laquelle le monoxyde de carbone (CO) ou le donneur de monoxyde de carbone (CO) est sous forme gazeuse.
7. Utilisation selon Tune des revendications 1 à 6, dans laquelle le médicament ou la partie dudit médicament contient, en outre, au moins un gaz additionnel choisi parmi le xénon, l'hydrogène, l'argon, le krypton, le néon, le protoxyde d'azote (N2O), les hydrocarbures carbonés ou fluoro- carbonés, et les mélanges de plusieurs de ces gaz.
8. Utilisation selon Tune des revendications 1 à 3, dans laquelle le produit actif à action anti-inflammatoire est choisi parmi les antiinflammatoires stéroïdiens (AIS), en particulier les corticosteroïdes et les minéralostéroïdes.
9. Utilisation selon Tune des revendications 1 à 3, dans laquelle le produit actif à action anti-inflammatoire est choisi parmi les antiinflammatoires non-stéroïdiens (AINS).
10. Utilisation selon Tune des revendications 1 à 3 et 9, dans laquelle le produit actif est choisi parmi les indoliques et dérivés, les arylcarboxyliques, les dérivés oxicam, les salicylés, les β2-stimutants, la théophylline et dérivés, les broncho-dilatateurs anticholinergiques, les cromones et leurs mélanges.
11. Utilisation selon Tune des revendications 1 , 4 et 5, dans laquelle le produit actif est choisi parmi les broncho-dilatateurs anti-cholinergiques.
12. Utilisation selon Tune des revendications 1 à 11 , dans laquelle le médicament ou la partie de médicament est sous forme inhalable, de préférence sous forme gazeuse ou d'aérosol.
13. Utilisation selon Tune des revendications 1 à 12, dans laquelle le médicament est destiné à traiter ou prévenir une pathologie inflammatoire, une vasoconstriction ou une bronchoconstriction des voies aériennes supérieures ou de Tarbre bronchique chez l'homme ou l'animal, de préférence une pathologie choisie parmi l'asthme, la mucoviscidose.les pneumopathies et les broncho-pneumopathies.
14. Utilisation selon Tune des revendications 1 à 12, dans laquelle le médicament est destiné à traiter ou prévenir une pathologie inflammatoire systémique, en particulier de type poly-artérite noueuse (PAN), poly-arthrite rhumatoïde (PR) et rhumatisme articulaire.
15. Utilisation selon Tune des revendications 1 à 14, dans laquelle le monoxyde de carbone (CO) ou l'agent donneur de monoxyde de carbone entre dans la composition d'un médicament administrable par voie inhalée, entérale, parentérale, transcutanée ou transdermique.
16. Utilisation selon Tune des revendications 1 à 15, dans laquelle le médicament contient une quantité therapeutiquement efficace de monoxyde de carbone (CO), de préférence la quantité de CO est comprise entre 1 ppb et 1000 ppm, préférentiel lement inférieure à 600 ppm.
17. Mélange gazeux choisi parmi les mélanges CO/O2, CO/N2,
CO/NO/N2, CO/CO2, CO/He, CO/N2O, Ar/CO, Kr/CO, Ne/CO en tant que médicament ou partie de médicament à inhaler, de préférence ledit mélange contient, en outre, de 10 à 30% en volume Toxygène.
18. Préparation médicamenteuse ou pharmaceutique sous forme d'un mélange gazeux ou d'un aérosol comprenant une proportion therapeutiquement efficace de monoxyde de carbone (CO) ou d'un agent donneur de monoxyde de carbone (CO) et
- au moins un gaz vecteur et/ou propulseur choisi parmi Thélium, Toxygène, Tazote, le xénon, l'hydrogène, le dioxyde de carbone, Targon, le monoxyde d'azote (NO), le protoxyde d'azote (N2O), les hydrocarbures carbonés, fluoro-carbonés et les mélanges de plusieurs de ces gaz,
- et/ou au moins un produit actif choisi parmi les β2-stimutants, la théophylline et dérivés, les broncho-dilatateurs anticholinergiques et les cromones
- et/ou au moins un produit actif à action anti-inflammatoire choisi parmi les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) et les antiinflammatoires stéroïdiens (AIS).
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