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WO2002066423A1 - Procede de preparation de composes de polyfluoroalkylsulfenyle - Google Patents

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Publication number
WO2002066423A1
WO2002066423A1 PCT/JP2002/001558 JP0201558W WO02066423A1 WO 2002066423 A1 WO2002066423 A1 WO 2002066423A1 JP 0201558 W JP0201558 W JP 0201558W WO 02066423 A1 WO02066423 A1 WO 02066423A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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group
atom
hydrogen atom
optionally substituted
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/JP2002/001558
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kazuya Okano
Liangyou He
Original Assignee
Nihon Nohyaku Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP2001046037A external-priority patent/JP2002249485A/ja
Priority claimed from JP2001046036A external-priority patent/JP2002249480A/ja
Priority claimed from JP2001318198A external-priority patent/JP2003128644A/ja
Application filed by Nihon Nohyaku Co., Ltd. filed Critical Nihon Nohyaku Co., Ltd.
Publication of WO2002066423A1 publication Critical patent/WO2002066423A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a polyfluoroalkylsulfenyl derivative useful as a medicinal and agricultural chemical.
  • Benzyl useful as a precursor of difluoromethinolesulfenyl chloride used for producing a difluoromethylsulfenyl derivative The present invention relates to a method for producing (difluoromethyl) sulfide, and a 1-arylu 3-cyano 4-trifluoromethylsulfenylvirazole derivative particularly useful as an agricultural or veterinary drug.
  • a bisazole derivative having a trifluoromethylsulfenyl group or a pyrazole derivative having a difluoromethylphenyl group are useful as insecticides and are effective methods for introducing polyfluoroalkylsulfenyl groups, especially trifluoromethylsulfuryl groups and dimethyl groups. There is a need for a method for introducing a fluoromethylphenyl group.
  • sulfides can also be prepared by nucleophilic substitution of thiols with alkyl halides.
  • this nucleophilic substitution reaction is difficult to proceed, and particularly in the case of perfluorinated alkyl halides required for producing a trifluoromethylsulfenyl derivative, various activations are required, which complicates the work. Or toxic substances are used for activation.
  • thiol is liable to be converted to disulfide by air oxidation, which may cause difficulty in industrial handling, and also has a problem of odor. Therefore, it is difficult to industrially produce a trifluoromethylsulfur derivative by this method.
  • thiol When thiol is used as a raw material, the number of steps is increased since thiol is generally produced by reducing an intermediate such as thiocyanatodisulfide.
  • a method of polyfluoroalkylating a thiosiano group to introduce a polyfluoroalkylsulfenyl group For example, a method is known in which trifluoromethyltrimethyl / resilane is allowed to act on a thiocyanate compound (Tetrahedron Lett., 1997, 65), but trifluoromethyltrimethylsilane used as a raw material is expensive. It is difficult to industrially produce a trifluoromethylsulfenyl derivative by the method.
  • the method for producing a trifluoromethylsulfenyl derivative using disulfide as a raw material is effective in view of the ease of producing the raw material.
  • Patent No. 2,746,707 discloses that an excess amount of sodium formate and an excess amount of sulfur dioxide are used to react disulfide with trifluoromethyl halide to obtain the corresponding trifluoromethyl sulfone.
  • a method for producing a fermented body is described.
  • sulfur dioxide is irritating and has a negative impact on the environment, which is problematic for industrial use.
  • Trifluoromethyl bromide has been banned from production because it destroys the ozone layer, and is a raw material that is harmful to the global environment.
  • Trifluoromethyl bromide has been banned from production because it destroys the ozone layer, and is a raw material that is harmful to the global environment.
  • difluoromethylsulfenyl chloride is effective as a method for introducing a polyfluoroanolekylsulfenyl group, for example, a diphnoleolomethinolesnorephenyl group.
  • a polyfluoroanolekylsulfenyl group for example, a diphnoleolomethinolesnorephenyl group.
  • difluoromethylsulfuryl chloride can be synthesized from benzinole (difluoromethyl) sulfide and benzyl (difluoromethyl) sulfide.
  • the present invention relates to a polyfluoroalkylsulfuric acid compound obtained by conducting a polyfluoroalkylation reaction with a halogenated polyfluoroalkyl in the presence of a disulfide as a raw material in the presence of an industrially easy-to-use auxiliary agent. And a method for synthesizing benzyl (difluoromethyl) sulfide in a high yield by using a commercially available solvent.
  • the desired polyfluoroalkylsulfenyl compound can be obtained by performing the reaction in the presence of hydrazine or metal borohydride. And completed the first invention.
  • the desired solvent in the reaction of benzyl mercaptan or a salt thereof with chlorodifluoromethane, the desired solvent can be obtained by using a mixed solvent of alcohol and water as a reaction solvent. It was found that benzyl (difluoromethyl) sulfide was obtained in good yield.
  • a first gist of the present invention is a method for obtaining a polyfluoroalkylsulfenyl compound by reacting disulfide with one or more selected from hydrazine and metal borohydride and a polyfluoroalkyl halide.
  • a second gist of the present invention is to provide a method for producing benzyl (difluoromethyl) sulfide by reacting benzyl mercaptan or a salt thereof with chlorodifluoromethane in the presence of a solvent and a base, wherein a mixed solvent of alcohol and water is used as a solvent.
  • a method for producing benzyl (difluoromethyl) sulfide which is characterized in that it is used.
  • the disulfide used in the first invention is represented by the general formula (1).
  • R 11 and R 12 each independently represent a group bonded to a sulfur atom at a carbon atom, and may be bonded to each other to form a ring.
  • Examples of the group bonded to a sulfur atom at a carbon atom include an alkyl group, an aryl group, and a heteroaryl group. These groups may further have a substituent.
  • R 11 and R 12 specifically, dimethinoresin sulfide, getyl disulfide, g-n-propinoresin sulfide, diisopropyl disulfide, g-n-butyl disulfide, — Sec-Petinoresinolefide, diisobutyl / resinose-renofide, g-tert-ptynoresinose-renofide, di-n-amyl disulfide, diisoamyl-disulfide, g-tert-amino-resin-norfide, G-n-heptino Resin-norebuide, di-tert-octinore di-no-sulfide, di-n-decino-resin-no-resulfide, g-tert-dodecyl-disulphide, aryl-disulfide, 2-hydroxyshetyl, 2-
  • the disulfide is preferably a disulfide which is a heterocyclic ring in which at least one of R 11 and R 12 in the general formula (1) may be substituted.
  • the heterocyclic ring include pyrazole, pyrrole, imidazole, pyridine, thiophene, and furan.
  • the disulfide is more preferably di (birazolyl) disulfide having a substituent. Pyrazol derivatives having a trifluoromethylsnorrefenyl group obtained from di (birazolyl) disnorefedica having a substituent are useful as agricultural and veterinary drugs.
  • a compound represented by the general formula (2) or the general formula (3) is particularly preferable.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or a C 2 -C 5 acyl group, and c R 1 specifically represents a hydrogen atom; a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, C such as isopropyl, n-butyl, isopropyl, sec-butyl, t-butyl, etc.
  • a straight-chain or branched-chain alkyl group of 1 to 4 carbon atoms; or a methylcarbonyl group, an ethylcarbonyl group, an n-propylcarbonyl group, an isopropylcarbonyl group, an n-butylcarboninole group, an isobutylcarbonyl group, a sec-butylcarbonyl group, t represents a C1-C4 linear or branched chain acyl group such as a monobutylcarbonyl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyl group of C 1 through C 4.
  • R 2 is, specifically, a hydrogen atom; a hydroxyl group; or a direct group such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a t-butyl group. It represents a chain or branched alkyl group, preferably a hydrogen atom.
  • R 3 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group of C 1 through C 4, a haloalkyl group of C 1 through C 4, C 1 alkoxy group ⁇ C 4, optionally substituted phenoxy group, a C 1 through C 4 Haloalkoxy group, C 1 -C 4 alkylsulfenyl group, C 1 -C 4 alkylsulfininole group, C 1 -C 4 anolequinolenes olefoninole group, optionally substituted aryl Group or a heteroaryl group.
  • R 3 is preferably an optionally substituted aryl group or a heteroaryl group, and particularly preferably an optionally substituted aryl group or a heteroaryl group represented by the following formula.
  • R 4 is an alkyl group of C 1 through C 4, a haloalkyl group of C 1 through C 4, alkoxy group of C 1 through C 4, optionally substituted phenoxy group, Haroarukoki of C 1 through C 4 And a C 1 -C 4 alkylsulfenyl group, a C 1 -C 4 alkylsulfenyl group, a C 1 -C 4 alkylsulfonyl group, a halogen atom, a nitro group or a cyano group.
  • n 0, 1 or 2.
  • X represents a carbon atom substituted with a nitrogen atom or a halogen atom, preferably a carbon atom substituted with a halogen atom, particularly preferably a carbon atom substituted with a chlorine atom.
  • n 0, 1 or 2, and preferably represents 1.
  • a preferred compound is bis (1-1 (2,6-dichloro-1-41-trifnoroleolomethinolefeninole) _3-canolepo-trinole-1.5_ (pyrazin-12-ylmethylamino) ) Pyrazole (41-yl) is a single disulfide.
  • X represents a carbon atom substituted with a nitrogen atom or a halogen atom, preferably a carbon atom substituted with a halogen atom, particularly preferably a carbon atom substituted with a chlorine atom.
  • the polyfluoroalkyl halide used in the first invention is represented by the general formula (4).
  • R 2 1 — X 2 (4) X 2 represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a bromine atom or an iodine atom, more preferably an iodine atom.
  • R 2 1 represents a polyfurfuryl O b alkyl group.
  • a polyfluoroalkyl group is an alkyl group substituted by one or more fluorine atoms.
  • the carbon number of the alkyl group of the polyfluoroalkyl group is preferably 1 to 20, more preferably 1 to 10, and particularly preferably 1.
  • R 2 1 may have a substituent other than a fluorine atom, as a substituent other than full Tsu atom, preferably a halogen atom other than fluorine, a substituent having a SansoHara child, having a nitrogen atom Substituents and the like are exemplified, and particularly preferably, a halogen atom other than fluorine is exemplified.
  • R 2 1 is preferably all of the hydrogen atoms are halogen atom (however, the full Tsu atom containing 1 or more) perhaloalkyl group substituted with halogen is part of the hydrogen atoms on the alkyl group on the alkyl group And a polyhaloalkyl group substituted with an atom (including one or more fluorine atoms). More preferably, a perfluoroalkyl group in which all hydrogen atoms on the alkyl group are substituted with fluorine atoms, alkyl Examples thereof include a polyfluoroalkyl group in which a part of hydrogen atoms on the group is substituted with a fluorine atom, and particularly preferably a perfluoroalkyl group.
  • perfluoroalkyl halides include trifluoromethyl chloride, trifluoromethyl bromide, trifluoromethyl iodide, pentafluoroethyl chloride, pentafluoroethyl bromide, Pentaphthalenoyl iodide, heptafluoropropyl chloride, heptafluoropropyl bromide, heptafluoropropyl iodide, heptafluoropropyl iodide, nonafluorobutyl chloride, nonafluorobutyl bromide, nonafluorobutyl iodide Robutyl, perphnoleo chloride pentinole, perphnoleo bromide pentinole, perphnolelopentyl iodide, perfluoro chloride hexyl, perfluoro bromide hexyl, perfluoro
  • Halogenated trifluoromethyls such as trifluoromethyl, trifluoromethyl bromide, and iowidani trifluoromethyl are used, more preferably trifluoromethyl bromide and trifluoromethyl bromide, and particularly preferably trifluoromethyl bromide.
  • Trifluoromethyl iodide is used.
  • the amount of the polyfluoroalkyl nodogen used is usually at least 2 mol equivalent to disulfide (that is, at least 1 mol equivalent to zeo atom), and usually at most 20 mol equivalent, preferably 8 mol equivalent. Less than the equivalent (that is, less than 4 molar equivalents relative to the iodine atom). Unreacted polyfluoroalkyl halide can be recovered by methods such as volatile separation, distillation, and extraction.
  • the first invention is characterized in that the reaction between the disulfide and the polyfluoroalkyl halide is carried out in the presence of hydrazine or metal borohydride.
  • hydrazine anhydrous hydrazine and hydrazine hydrate can be used as the hydrazine, but hydrazine hydrate is preferred for safety. Is used.
  • the amount of hydrazine to be added is generally at least 0.5 molar equivalent, preferably at least 1.5 molar equivalent, and usually at most 10 molar equivalent, preferably at most 4 molar equivalent, based on disulfide. In the case of hydrazine, there is an advantage that it is not necessary to use an electron transfer catalyst together.
  • the reaction between disulfide and polyfluoroalkyl halide, which is carried out in the presence of hydrazine, can be carried out in the absence of a base, but is preferably carried out in the presence of a base.
  • the base include organic bases such as triethylamine, trimethylamine, and pyridine; and inorganic bases such as potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, and dipotassium hydrogen phosphate.
  • the amount of the base is usually at least 1 molar equivalent, preferably at least 2 molar equivalents, and usually at most 10 molar equivalents, preferably at most 3 molar equivalents, based on disulfide.
  • hydrazine is considered to have the function of generating a polyfluoroalkyl anion radical by one-electron reduction of the halogenated polyfluoroalkyl, and further generating a polyfluoroalkyl radical by cleavage.
  • the resulting polyfluoroalkyl radical acts on the disulfide to form a polyfluorosulfur compound.
  • the metal borohydride when the reaction between the disulfide and the halogenated polyfluoroalkyl is carried out in the coexistence of a metal borohydride, the metal borohydride may be lithium borohydride, sodium borohydride, or potassium borohydride.
  • Alkali earth metal borohydride such as calcium borohydride, magnesium borohydride, etc.
  • Typical metal borohydride such as zinc borohydride, zinc borohydride, lithium cyano borohydride Examples thereof include silane and sodium borohydride such as sodium borohydride, and preferably include alkali metal borohydride, and more preferably sodium borohydride.
  • the amount of the metal borohydride to be used is generally at least 0.5 molar equivalent, preferably at least 1.5 molar equivalent, and usually at most 10 molar equivalent, preferably at most 4 molar equivalent, based on disulfide.
  • the reaction between disulfide and halogenated polyfluoroalkyl, which is carried out in the presence of a metal borohydride, is preferably carried out in the presence of a bividinium salt derivative.
  • a bividinium salt derivative examples include those known as electron-transfer catalysts described in J. Org. Chem., 1990, 55, 4127 and the like.
  • viologen Dimethyl-4,4'-biviridinium dichloride (methyl viologen) and other 1,1,1-dialkyl-1,4, —biviridinium salts, 1,1,1-ethylene-1,2,2'-biviridylium
  • biviridem salt derivatives such as 1,1 ′ dialkyl 1,2,2,1 viridylium salts such as dibromide
  • viologen dyes that are 1,1′-dimethyl 4,4,1 viridinium salts. Particularly preferred is methyl viologen.
  • the amount of Bibirijiniumu salt derivative, with respect to disulfide usually 0.0 to 1 mole 0/0 or more, preferably 1 mol% or more, usually 9 9 mole 0/0 or less, preferably 2 0 mol% or less It is.
  • the vibidium salt is present in the aqueous layer after oil-water separation at the end of the reaction, and can be recycled.
  • the reaction between the disulfide and the halogenated polyfluoroalkyl which is carried out in the presence of a metal borohydride, can be carried out in the absence of a base, but is preferably carried out in the presence of a base.
  • a base examples include organic bases such as triethylamine, trimethylamine, and pyridine; and inorganic bases such as potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, and dipotassium hydrogenphosphate.
  • Organic bases, more preferably, triethylamine are exemplified.
  • the amount of the base is preferably a large excess with respect to the disulfide, more preferably at least 10 molar equivalents and at most 100 molar equivalents.
  • the metal borohydride has the function of reducing disulfide to a thiol group.
  • thiol groups become thiolatwaeons in the presence of a base.
  • Thiolato anion is capable of one-electron reduction of coexisting methyl viologen.
  • thiolate anion acts on halogenated polyfluoroalkyl to generate polyfluoroalkyl radical, and induces disulfide to polyfluorosulfur compound. It is presumed that you are.
  • the reaction between the disulfide and the polyfluoroalkyl halide is usually carried out in the presence of a solvent.
  • the solvent is not particularly limited, but preferably DMF, dimethylacetamide, N-methyl-12-pyrrolidone, DMI (1,3-dimethyl-12-imidazolidinone), HMPA (hexamethylphosphoramide), DMSO (Dimethyl sulfoxide), aprotic polar solvents such as sulfolane, and the like, particularly preferably polar solvents having an amide group such as DMF, dimethylacetamide, and N-methyl-1-pyrrolidone.
  • the amount of the solvent used is usually at least 1 fold, preferably at least 2 fold, particularly preferably at least 5 fold, and usually at most 100 fold, preferably at most 1 fold, in terms of volume Z weight ratio to the substrate (disulfide).
  • the range is 100 times or less, particularly preferably 20 times or less.
  • the reaction method is as follows: 1) a method of dissolving a halogenated polyfluoroalkyl under normal pressure, 2) a blowing method, and 3) in a reaction vessel charged with disulfide, a solvent, hydrazine or metal borohydride, and, if necessary, a base. ) A method of charging and reacting a polyfluoroalkyl halide in a closed vessel such as an autoclave.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. or higher, preferably 0 ° C. or higher, and is usually selected from a range of 120 ° C. or lower and room temperature or lower.
  • the reaction time is generally 1 hour or longer, preferably 10 hours or longer, and usually 120 hours or shorter, preferably 48 hours or shorter.
  • the product is isolated by the usual post-treatment method, ie, extraction by oil-water separation, oil-water separation or crystallization by adding water, or distillation, or used in the next step without isolation.
  • a polyfluorinated alkylsulfenyl compound corresponding to the disulfide used as a raw material can be obtained.
  • pyrazole derivatives represented by general formulas (5) and (6) can be obtained.
  • R ⁇ R 2 , R 3 , X, n are as defined in general formula (2).
  • R 5 is R 2 1 the same meaning in the general formula (4).
  • Specific examples of the compound represented by the general formula (5) include: 1,1- (2,6-dichloro-41-trifnoreo methinolefeninole) 1,4-trifleuromethinoles / refenisle- 5-(pyrazine-1 -ylmethylamino) pyrazole-3 -capillonitrile, 1-(2,6 dichloro-1 4-1tri phenolic methinolepheninole) _ 4 -diphnoreomethyl sulphenyl 5-(pyridine 1 -2-) (Methylmethylamino) pyrazole-3 carbonitrile.
  • X has the same meaning as in general formula (2).
  • R 5 has the same meaning as R 21 in formula (4).
  • the pyrazole derivative represented by the general formulas (5) and (6) obtained by the first invention is used as a raw material, and is represented by the general formula (7) by a route such as the reaction formulas 1 and 2. Can be obtained.
  • RR ⁇ R 3 , X and n have the same meanings as in the general formula (2).
  • R 5 has the same meaning as R 21 in formula (4).
  • p represents 1 or 2, and preferably 1.
  • Specific examples of the compound represented by the general formula (7) include 1- (2,6-dichloro-opening—4-trifluoromethylphenyl) -14-trifluoromethylsulfiel-15-1 ( Pyrazine-1-ylmethylamino) pyrazole-13-potunitrile.
  • X has the same meaning as in the general formula (2).
  • R 5 has the same meaning as R 21 in formula (4).
  • p represents 1 or 2, and preferably 1.
  • Specific examples of the compound represented by the general formula (8) include 1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethyl-phenol) -141-trifnoroleolomethinoresnorefininole-51-aminopyrazo 1-ru 3-carbonitrile.
  • Examples of the method of oxidizing the sulfur atom in Reaction Formulas 1 and 2 include a chemical oxidation method using an oxidizing agent and a biochemical oxidation method using enzymes, bacteria, etc., but the chemical oxidation method is generally used. Used. In chemical oxidation, it is usually at least 0.2 molar equivalent, preferably at least 0.25 molar equivalent, and usually at most 5.0 molar equivalent, based on the compound of the general formula (5) or (6).
  • the oxidizing agent is preferably added in an amount of 2.0 molar equivalents or less in the presence or absence of a solvent.
  • the reaction is carried out at a temperature of 120 ° C. or less, usually for 1 hour or more, usually for 48 hours or less, preferably for 6 hours or less.
  • Examples of the oxidizing agent used in this reaction include hydrogen peroxide, oxone, m-chloroperbenzoic acid, peracetic acid, sodium periodate, ruthenium tetroxide, ozone, t-butyl hydroperoxide, nitric acid, and the like. And preferably hydrogen peroxide.
  • Hydrogen peroxide is usually used as a hydrogen peroxide solution, and the concentration of the hydrogen peroxide in the hydrogen peroxide solution is usually 10 weight. /. As described above, it is preferably at least 30% by weight, usually at most 70% by weight, and preferably at most 60% by weight.
  • an organic solvent generally used for an oxidation reaction can be used, and a hydrocarbon solvent such as toluene and hexane, and a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane and chloroform are used.
  • an acid examples include a protonic acid and a Lewis acid, and a protonic acid is preferred.
  • the protic acid include inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid, and phosphoric acid, and organic acids such as acetic acid, formic acid, and trifluoroacetic acid.
  • sulfuric acid is more preferable.
  • sulfuric acid having a concentration of 60 to 90% by weight is generally used, and sulfuric acid having a concentration of 75 to 85% by weight is preferably used.
  • a preferred combination of the oxidizing agent and the solvent is a combination of hydrogen peroxide and sulfuric acid.
  • a catalyst that assists oxidation may be added as needed.
  • a catalyst that assists oxidation of sulfide can be generally used as the catalyst.
  • a ruthenium compound, a tungsten compound, a vanadium compound, These include molybdenum compounds, titanium compounds, and more preferably ruthenium compounds.
  • the ruthenium compound include ruthenium trichloride and ruthenium oxide.
  • the amount of these catalysts for Surufui de of starting material usually 0.0 to 1 mol% or more, or preferably 0.1 mole 0/0 or more, usually 1 0 0 mol% or less, preferably 2 0 mode % Or less.
  • the reaction is usually carried out at a temperature of at least 30 ° C, preferably at least 10 ° C, usually at a temperature of 120 ° C or less, preferably at a temperature of room temperature (25 ° C) or less. It is usually performed for 1 hour or more, usually for 48 hours or less, preferably for 6 hours or less.
  • benzyl mercaptan or a salt thereof is used.
  • Benzyl mercaptan is a compound having a structure of Ph CH 2 SH (wherein, Ph represents a phenyl group).
  • the salt of benzyl mercaptan include an alkali metal salt of benzyl mercaptan, an alkaline earth metal salt of benzyl mercaptan, and the like, and an alkali metal salt of benzyl mercaptan is preferably used.
  • the amount of benzyl mercaptan or a salt thereof added is usually 5% or more, preferably 10% or more, when the weight of benzyl mercaptan is expressed as a percentage (%) based on the volume of a mixed solvent of water and alcohol. 0% or less, preferably 50% or less Below.
  • the chlorodifluoromethane used in the second invention is a compound having a structure of CHF 2 C 1.
  • the amount of difluoromethane added is usually 1 mole or more, usually 5 moles or less, and preferably 3 moles or less, in molar ratio to benzyl mercaptan.
  • the base used in the second invention generally includes an alkali metal hydroxide, an alkaline earth metal hydroxide, ammonia, an organic amine, and the like.
  • an alkali metal hydroxide is used, More preferably, sodium hydroxide or hydroxide hydrate is used.
  • the amount of the base to be added is usually 1 mole or more, usually 5 moles or less, preferably 2 moles or less in molar ratio to benzyl mercaptan.
  • the second invention is characterized in that a water / alcohol mixture is used as a solvent.
  • the alcohol used for the mixed solvent is preferably an alcohol compatible with water, particularly preferably an alcohol having 1 to 3 carbon atoms. Specifically, methanol, ethanol and isopropanol are used, and preferably isopropanol is used.
  • the alcohol and the mixing ratio (volume ratio) of the mixed solvent differ depending on the type of alcohol.
  • Alcohol: water 1: 100 or more, preferably 50: 50 or more, usually 100: 1 or less , Preferably in the range of 95: 5 or less.
  • each component to the reactor and the reaction method are not particularly limited, but a preferable example is that a mixed solvent of alcohol and water is first prepared, and benzyl mercaptan or a salt thereof is added thereto. And then add a base to dissolve. Next, the reaction is carried out by introducing chlorodifluoromethane into the mixture, and benzinole (difluoromethyl) sulfide represented by the following formula (CHF 2 SCH 2 Ph (where Ph represents a fuel group))
  • the reaction temperature is usually at least 20 ° C, preferably at least 10 ° C, and usually at most 120 ° C, preferably at most 70 ° C.
  • the reaction time is generally 1 hour or longer, usually 120 hours or shorter, preferably 5 hours or shorter.
  • the reaction atmosphere is preferably replaced with an inert gas such as nitrogen or argon, and the solvent used in the reaction is preferably degassed to remove oxygen.
  • reaction product After completion of the reaction, extraction is performed according to a conventional method. Thereafter, the reaction product may be used in another reaction without isolation or purified by distillation or the like to isolate the reaction product.
  • the reaction temperature is usually 150 ° C. or higher, preferably 110 ° C. or higher, and usually 150 ° C. or lower, preferably 100 ° C. or lower.
  • the reaction time is generally 10 minutes or longer, preferably 30 minutes or longer, and usually 24 hours or shorter, preferably 10 hours or shorter.
  • a difluoromethylsulfenyl group By reacting the thus obtained difuromethylsulfenyl chloride with the pyrazole compound, a difluoromethylsulfenyl group can be introduced into the pyrazole compound.
  • the pyrazole compound to be reacted with difluoromethylsulfuryl chloride include a compound represented by the general formula (10).
  • R ⁇ R 2 s R 3 , X and n are as defined in general formula (2).
  • Difluoromethylsulfenyl chloride and a compound represented by the general formula (10) The compound represented by the general formula (9) can be produced by reacting
  • R ⁇ RR 3 , X, n have the same meaning as in general formula (2).
  • the compound represented by the general formula (9) is preferably, for example, methylphenyl) -1,4-difluoromethylsulfenyl-5- (pyridine-12-ylmethinoleamino) pyrazole-3-caprolpo-tolyl. No.
  • difluoromethylsulfuryl chloride reacts with the compound represented by the general formula (10). It is usually at least 0.5 molar equivalent, preferably at least 0.8 molar equivalent, and usually at most 10 molar equivalent, preferably at least 5 molar equivalent.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. or higher, usually 150 ° C. or lower, preferably 100 ° C. or lower.
  • the reaction time is usually 1 hour or longer, usually within 24 hours, preferably within 4 hours.
  • Solvents used in the reaction between difluoromethylsulfenyl chloride and the compound represented by the general formula (10) include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; acetone, methylethylketone and the like. Ketones; halogenated hydrocarbons such as chloroform or methylene chloride; ether solvents such as ether, diisopropyl ether, and tetrahydrofuran; non-protonic polar solvents such as DMF and dimethyl sulfoxide; Of these, toluene and chloromethane are preferred.
  • the reaction is preferably performed in the presence of a base, and the base may be pyridine, Amines such as luminin are used. Examples>
  • the obtained crystals were dissolved in 130 OmL of ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting crystals were collected by filtration.
  • the obtained crystals are washed with 10 OmL of hexane, and
  • the autoclave was cooled to 180 ° C and 2.
  • OmL of trifluoromethyl iodide (4.0 Og, 20.4 mM) was introduced into the reaction solution from a compressed cylinder.
  • the temperature of the reaction solution was returned to room temperature while stirring, and further stirred for one day.
  • 15 OmL of distilled water was poured into the solution while stirring, and extracted with ethyl acetate (200 mL ⁇ 3 times).
  • the combined ethyl acetate extracts were washed with distilled water (12 OmL) and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the autoclave was cooled to -80 ° C, and 0.5 mL of trifluoromethyl iodide (1.0 Og, 5.1 OmM) was introduced into the reaction mixture from a compression pom- bane.
  • the temperature of the reaction solution was returned to room temperature while stirring, and further stirred for one day. Thereafter, the solution was poured into 20 mL of distilled water while stirring, and extracted with ethyl acetate (3 OmL ⁇ 3 times). The ethyl acetate extracts were combined, washed with distilled water (10 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Diooyl disulfide OlOO g (0.916 mM) and DMF (4. OmL) were charged into a nitrogen-substituted 30 mL SUS autocrepe. While stirring, an aqueous solution (0.6 mL) containing potassium carbonate (0.253 g, 1.83 mM) and hydrazine monohydrate (0.185 g, 3.66 mM) was added. The autoclave was cooled to 180, and 0.5 mL of trifluoromethyl iodide (1. 00 g, 5.1 Omm o 1). The temperature of the reaction solution was returned to room temperature with stirring, and the mixture was further stirred for 2 days.
  • the autoclave was cooled to 180 ° C, and after introducing 0.18 g (0.92 mM, 4.1 eq) of trifluoromethylinochloride into the reaction solution, the autoclave was sealed. The temperature of the reaction solution was returned to room temperature with stirring, and the mixture was further stirred for 24 hours. The autoclave was opened, the reaction solution was poured into 2 OmL of water, and extracted with getileruthere (2 OmL X 3). The combined ether extracts were washed with distilled water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 8 5-amino-1,1- (2,6-dichloro-1,4-trifluoromethylphenyl) obtained in Example 8—4-trifluoromethylinoresolefinino-levirazonone-l-carbotrile 200 g, To a mixture of 56.2 g of formylpyrazine and 800 ml of toluene was added 6.0 g of pyridinum p-toluenesulfonate, and the mixture was heated under reflux for 27 hours while removing generated water. Further, 6.0 g of pyridium-p-toluenesulfonate was added, and the mixture was further heated under reflux for 10 hours, cooled with ice, and the generated crystals were filtered.
  • Example 10 8.25 g of benzinole (chlorodifluoromethinole) sulfy obtained in Example 10 was cooled to 0 ° C., and 4.2 g of chlorine gas was blown thereinto over 30 minutes while stirring. After stirring at the same temperature for 1 hour, a distillation apparatus was installed and heated to an internal temperature of 65 ° C to obtain 4.3 g of difluoromethylsulfuryl chloride (77% yield) as a fraction.
  • benzinole (chlorodifluoromethinole) sulfy obtained in Example 10 was cooled to 0 ° C., and 4.2 g of chlorine gas was blown thereinto over 30 minutes while stirring. After stirring at the same temperature for 1 hour, a distillation apparatus was installed and heated to an internal temperature of 65 ° C to obtain 4.3 g of difluoromethylsulfuryl chloride (77% yield) as a fraction.
  • a polyfluoroalkylation reaction with a polyfluoroalkyl halide is carried out in the presence of a disulfide as a raw material in the presence of an industrially easy-to-use auxiliary agent, to give a polyfluoroalkylsulfuel compound.
  • a disulfide as a raw material in the presence of an industrially easy-to-use auxiliary agent.
  • an industrially easy-to-use auxiliary agent to give a polyfluoroalkylsulfuel compound.

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Description

明 細 書 ポリフルォロアルキルスルフエニル化合物の製造法 <技術分野〉
本発明は医農薬として有用なポリフルォロアルキルスルフエニル誘導体の製造 法おょぴジフルォロメチルスルフエニル誘導体の製造に用いられるジフルォロメ チノレスルフエエルクロリ ドの前駆体として有用なベンジル （ジフルォロメチル） スルフィ ドの製造方法、 並びに、 特に農薬および動物薬として有用な 1—ァリー ルー 3—シァノー 4— トリフルォロメチルスルフエ二ルビラゾール誘導体に関す るものである。
<背景技術 >
近年ポリフルォロアルキルスルフエニル基、 特にトリフルォロメチルスルフェ ニル基 （CF3S)、 ジフルォロメチルスルフエニル基 (CF2HS) を有する化合 物が特異的な生物活性を有することから注目されている。 特にトリフルォロメチ ルスルフエ二ル基を有するビラゾ一ル誘導体おょぴジフルォロメチルフエニル基 を有するピラゾール誘導体 （特開昭 62— 228065号公報、 特開昭 63— 3 1 677 1号公報、 特開平 3— 1 1 836 9号公報、 特開平 10— 338676 号公報） は殺虫剤として有用であり、 有効なポリフルォロアルキルスルフエニル 基導入法、 特にトリフルォロメチルスルフエ-ル基およびジスルォロメチルフェ ニル基の導入法が求められている。
ポリフルォロアルキルスルフエニル基、 例えば、 トリフルォロメチルスルフェ エル基の直接的な導入法としては、 トリフルォロメチルスルフエ-ルクロリ ドを 用いる方法 （特許 26695 38号公報） が知られているが、 原料として使用さ れるトリメチルスルフュエルクロリ ドが毒性を有しており工業化が困難である。 また、 トリフルォロメチルスルフエニル銅による求核置換反応（Synthesis, 1975, 721)、 チォホスゲン/フッ化カリウムによる求核置換反応 （J.Fluorine.Chem., 1997, 169) も知られているが、反応試剤を工業的に製造することが困難という問 題がある。
一般に、 スルフィ ドはチオールとハロゲン化アルキルとの求核置換反応により 製造することもできる。 しかし、 この求核置換反応は進行しにくく、 特にトリフ ルォロメチルスルフエ二ル誘導体を製造するために必要なハロゲン化パーフルォ 口アルキルの場合には種々の活性化が必要なため、 作業が繁雑であったり、 活性 化のために毒性物質を用られている。 また、 チオールは空気酸化によりジスルフ イドに変化しやすく、 工業的取り扱いに困難を生じる場合があり、 さらに、 臭気 の問題もある。 このため、 この方法により トリフルォロメチルスルフエ-ル誘導 体を工業的に製造することは困難である。
原料としてチオールを用いる場合、 一般的にはチオールはチオシアナ一トゃジ スルフィドなどの中間体を還元することにより製造されるので、工程が増加する。 チォシァノ基に対してポリフルォロアルキル化を行いポリフルォロアルキルス ルフエ二ル基を導入する方法も知られている。 たとえば、 チオシアナート化合物 にトリフルォロメチルトリメチ /レシランを作用させる方法 (Tetrahedron Lett., 1997, 65) が知られているが、 原料として使用されるトリフルォロメチルトリメ チルシランが高価であり、 この方法により トリフルォロメチルスルフエニル誘導 体を工業的に製造することは困難である。
ジスルフィ ドを原料としてトリフルォロメチルスルフエニル誘導体を製造する 方法は、 原料の製造しやすさから見て有効である。
たとえば、 特許第 2 7 4 6 7 0 7号公報には、 過剰量のギ酸ナトリウムおよび 過剰量の二酸化硫黄を用い、 ジスルフィドとハロゲン化トリフルォロメチルを反 応させ、 対応するトリフルォロメチルスルフエ二ル体を製造する方法が記載され ている。 しカゝしながら、 二酸化硫黄は刺激性があり、 また、 環境に悪影響を与え るため、 工業使用に問題がある。
また、 特許第 2 7 4 6 7 0 7号公報には、 ハロゲン化トリフルォロメチルとし て、 臭化トリフルォロメチル以外の化合物を用いた例はない。 臭化トリフルォロ メチルはオゾン層を破壌するため製造が禁止されており、 地球環境に有害な原料 を用いずに、 工業的に実施できるトリフルォロメチルスルフヱ-ル誘導体の製造 方法が求められている。
ポリフルォロアノレキルスルフエニル基、 例えば、 ジフノレオロメチノレスノレフエ二 ル基を導入する方法としては、 ジフルォロメチルスルフエニルクロリ ドを用いる 方法が有効であることが知られている。 G丄 Moore, J.Org.Chem., 1979年， 44 卷， 1708頁には、 ジフルォロメチルスルフエユルクロリ ドは、 ベンジノレ （ジフノレ ォロメチル） スルフィ ドから合成でき、 ベンジル （ジフルォロメチル） スルフィ ドは、 ベンジルメルカプタンの塩とクロ口ジフルォロメタンを特定の溶媒及び水 酸化ナトリゥムの存在下で反応させると合成できることが記載されている。 当該 文献には、 ベンジル （ジフルォロメチル） スルフィ ドを合成する際の反応溶媒と して N， N—ジメチルホルムアミ ド （以下 「DM F」 と略記する） を用いると収 率が優れることが記載されている。 しかしながら、 DM Fは皮膚、 目、 粘膜を刺 激し、 長期間の吸入により肝障害を起こすことが知られており、 反応を工業的に 実施するためには取り扱いが容易な溶媒への代替が求められている。 また、 さら なる収率の向上が求められている。
本発明は、 ジスルフイ ドを原料とし、 工業上の使用が容易な助剤の存在下にハ ロゲン化ポリフルォロアルキルによるポリフルォロアルキル化反応を行い、 ポリ フルォロアルキルスルフエ二ル体を得ることおよび、 工業的に使用しゃすい溶媒 を用いて収率良くべンジル （ジフルォロメチル） スルフイ ドを合成する方法を提 供することを課題とする。
<発明の開示 >
本発明者らの検討の結果、 ジスルフィドとハロゲン化ポリフルォロアルキルの 反応において、 ヒドラジンまたは金属ポロヒドリ ドの共存下に反応を行うことに より目的のポリフルォロアルキルスルフエニル体が得られることを見出し、 第 1 の発明を完成させた。
また、 ベンジルメルカプタンまたはその塩とクロロジフルォロメタンの反応に おいて、 反応溶媒としてアルコールと水の混合溶媒を用いることにより、 目的の ベンジル (ジフルォロメチル) スルフィドが収率よく得られることを見出し、 第
2の発明を完成させた。
すなわち、 本発明の第 1の要旨は、 ジスルフィ ドに、 ヒドラジンおょぴ金属ボ ロヒドリ ドから選ばれる 1以上およびハロゲン化ポリフルォロアルキルを反応さ せポリフルォロアルキルスルフエニル化合物を得る方法に存する。
本発明の第 2の要旨は、 ベンジルメルカプタンまたはその塩とクロロジフルォ ロメタンを溶媒及び塩基の存在下で反応させ、 ベンジル （ジフルォロメチル） ス ルフィ ドを製造する方法において、 溶媒としてアルコールと水の混合溶媒を用い ることを特徴とするベンジル （ジフルォロメチル） スルフイドの製造方法に存す る。 く発明を実施するための最良の形態 >
以下、 本発明を詳細に説明する。
まず、 第 1の発明を説明する。
第 1の発明において用いられるジスルフイ ドは、 一般式 （1 ) で表される。 R n- S - S - R 12 ( 1 )
R 11および R 12は、 それぞれ独立して、 炭素原子で硫黄原子と結合する基を表 し、 互いに結合して環を形成してもよい。 炭素原子で硫黄原子と結合する基とし ては、 アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基などが挙げられ、 これらの基 はさらに置換基を有していてもよい。 R 11および R 1 2としては、 具体的には、 ジ メチノレジスノレフィ ド、 ジェチルジスルフィ ド、 ジー n—プロピノレジスノレフィ ド、 ジイソプロピルジスルフィド、 ジー n _ブチルジスルフィ ド、 ジ— s e c一プチ ノレジスノレフィ ド、 ジイソプチ/レジスノレフィ ド、 ジー t e r t—プチノレジスノレフィ ド、 ジ一 n—ァミルジスルフィ ド、 ジイソアミルジスルフィ ド、 ジー t e r t - アミノレジスノレフィ ド、 ジー n—ヘプチノレジスノレブイ ド、 ジ一 t e r tーォクチノレ ジスノレフィ ド、 ジ一 n—デシノレジスノレフィ ド、 ジー t e r t—ドデシルジスルフ ィ ド、 ァリルジスルフィ ド、 2—ヒ ドロキシェチルジスルフィ ド、 シスタミン、 ド、 ジシクロへキシノレジスノレフイ ド、 ジチォグリコー ル酸、 ジチォジプロピオン酸、 シスチン、 L一シスチン、 D—シスチン、 ホモシ スチン、 L—ホモシスチン、 D—ホモシスチン、 ぺニシラミンジスノレフィ ド、 4， 4， 一ジチォブタン酸、 チォクト酸、 ベンジルジス/レフィ ド、 ジフエユルジスノレ フイ ド、 ： —トリノレジスルフイ ド、 2， 2 ' 一ジチォナフタレン、 4一二トロフ ェユルジスルフイ ド、 2， 2， 一ジチォ安息香酸、 2， 2， ージチオア二リン、 2， 2 ' —ジチオビリジン、 4， 4 ' 一ジチォピリジン、 6 , 6， 一ジチォニコ チン酸、 1 , 2—ジチアン、 t r a n s— l， 2—ジチアン一 4， 5—ジオール、 ジフノレフリルジス フイ ド、 2 , 2， 一ジチォビス （ベンゾチアゾー^/) などが 挙げられる。
ジスルフィ ドとしては、 好ましくは一般式 （1 ) において R 11と R 12の少なく とも一方が置換されていてもよい複素環であるジスルフィ ドが挙げられる。 複素 環としては、 ピラゾール、 ピロール、 イミダゾール、 ピリジン、 チォフェン、 フ ランなどが挙げられる。 ジスルフイ ドとしては、 より好ましくは置換基を有する ジ （ビラゾリル） ジスルフィ ドが挙げられる。 置換基を有するジ （ビラゾリル） ジスノレフィ ドカ ら得られるトリフルォロメチルスノレフエ二ル基を有するピラゾー ル誘導体は農薬および動物薬として有用である。 ジスルフイ ドとしては、 特に好 ましくは一般式 （2 ) または一般式 （3 ) で表される化合物が挙げられる。
Figure imgf000007_0001
R 1は、水素原子、 C 1〜C 4のアルキル基または C 2〜C 5のァシル基を示す c R 1は、 具体的には、 水素原子；メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロ ピル基、 n—プチル基、 イソブチル基、 s e c—プチル基、 t—プチル基等の C 1〜C 4の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基；またはメチルカルボニル基、 ェチル カルボニル基、 n—プロピルカルポニル基、 イソプロピルカルポニル基、 n—ブ チルカルポ二ノレ基、 イソブチルカルボニル基、 s e c—ブチルカルボニル基、 t 一プチルカルポニル基等の C 1〜C 4の直鎖もしくは分岐鎖ァシル基を示す。
R2は、 水素原子、 水酸基または C 1〜C 4のアルキル基を示す。 R2は、 具体 的には、 水素原子；水酸基；またはメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソ プロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t _ブチル基等 の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示し、 好ましくは水素原子を示す。
R3は水素原子、 水酸基、 C 1〜C 4のアルキル基、 C 1〜C 4のハロアルキル 基、 C 1 ~ C 4のアルコキシ基、 置換されていてもよいフエノキシ基、 C 1〜C 4のハロアルコキシ基、 C 1 ~ C 4のアルキルスルフエニル基、 C 1〜C 4のァ ルキルスルフィ二ノレ基、 C 1〜C 4のァノレキノレスノレホニノレ基、 置換されていても よいァリール基またはへテロアリール基を示す。 R3として、好ましくは置換され ていてもよいァリール基またはへテロアリール基が例示され、 特に好ましくは下 記式で表される置換されていてもよいァリール基またはへテロァリール基が例示 される。
Figure imgf000008_0001
R4は、 C 1〜C 4のアルキル基、 C 1〜C 4のハロアルキル基、 C 1〜C 4の アルコキシ基、 置換されていてもよいフエノキシ基、 C 1〜C 4のハロアルコキ シ基、 C 1〜C 4のアルキルスルフエニル基、 C 1〜C 4のアルキルスルフイエ ル基、 C 1〜C 4のアルキルスルホニル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基またはシァ ノ基を示す。
mは、 0， 1または 2を示す。
Xは、 窒素原子またはハロゲン原子で置換された炭素原子を示し、 好ましくは ハロゲン原子で置換された炭素原子を示し、 特に好ましくは塩素原子で置換され た炭素原子を示す。
nは、 0、 1または 2を示し、 好ましくは 1を示す。
上記置換基の組み合わせの中で、 好ましい化合物はビス （1一 （2， 6—ジク ロロ一 4一トリフノレオロメチノレフェニノレ） _ 3—カノレポ-トリノレ一 5 _ (ピラジ ン一 2 _ィルメチルァミノ） ピラゾール一 4一ィル) 一ジスルフイ ドである。
Figure imgf000009_0001
Xは、 窒素原子またはハロゲン原子で置換された炭素原子を示し、 好ましくは ハロゲン原子で置換された炭素原子を示し、 特に好ましくは塩素原子で置換され た炭素原子を示す。
これらのジスルフィドはニナトリウムジスルフィ ド （N a 2 S 2) との縮合反応、 一塩化硫黄との縮合反応、 メルカプタンの酸化反応などにより合成することがで きる。
第 1の発明において用いられるハロゲン化ポリフルォロアルキルは、 一般式 ( 4 ) で表される。
R 2 1— X 2 ( 4 ) X 2は、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を示し、 好ましくは臭素原子ま たはヨウ素原子、 より好ましくはヨウ素原子を示す。
R 2 1は、 ポリフルォロアルキル基を示す。 ポリフルォロアルキル基とは、 1個 以上のフッ素原子により置換されたアルキル基である。 ポリフルォロアルキル基 のアルキル基の炭素数は、 好ましくは 1〜2 0、 より好ましくは 1〜 1 0、 特に 好ましくは 1である。 R 2 1は、 フッ素原子以外の置換基を有していてもよく、 フ ッ素原子以外の置換基としては、 好ましくはフッ素以外のハロゲン原子、 酸素原 子を有する置換基、 窒素原子を有する置換基などが例示され、 特に好ましくはフ ッ素以外のハ口ゲン原子が例示される。
R 2 1は、 好ましくはアルキル基上の全ての水素原子がハロゲン原子 （但し、 フ ッ素原子を 1以上含む） で置換されているパーハロアルキル基、 アルキル基上の 水素原子の一部がハロゲン原子 （但し、 フッ素原子を 1以上含む） で置換されて いるポリハロアルキル基が挙げられ、 より好ましくはアルキル基上の全ての水素 原子がフッ素原子で置換されているパーフルォロアルキル基、 アルキル基上の水 素原子の一部がフッ素原子で置換されているポリフルォロアルキル基が挙げられ、 特に好ましくはパーフルォロアルキル基が挙げられる。
ハロゲン化パーフルォロアルキルとして具体的には、塩化トリフルォロメチル、 臭化トリフルォロメチル、 ョゥ化トリフルォロメチル、 塩化ペンタフルォロェチ ル、 臭化ペンタフルォロェチル、 ヨウ化ペンタフノレォロェチノレ、 塩化ヘプタフノレ ォロプロピル、 臭化ヘプタフルォロプロピル、 ヨウ化ヘプタフルォロプロピル、 塩化ノナフルォロブチル、臭化ノナフルォロブチル、 ョゥ化ノナフルォロブチル、 塩化パーフノレオ口ペンチノレ、 臭化パーフノレオ口ペンチノレ、 ヨウ化パーフノレオロぺ ンチル、 塩化パーフルォ口へキシル、 臭化パーフルォ口へキシル、 ヨウ化パーフ ルォ口へキシル、 塩化パーフルォ口へプチル、 臭化パーフ /レオ口へプチノレ、 ヨウ 化パーフルォ口へプチル、 塩化パーフルォロォクチル、 臭化パーフルォロォクチ ノレ、 ヨウ化パーフルォロォクチル、 塩化パ^"フルォロノ-ル、 臭化パーフルォロ ノニル、 臭化パーフルォロノ二ル、 塩化パ^"フルォロ ドデシル、 臭化パーフルォ 口ドデシル、 ョゥ化パーフルォロドデシル等が挙げられる。 好ましくは塩化トリ フルォロメチル、 臭化トリフルォロメチル、 ヨウィ匕トリフルォロメチルなどのハ ロゲン化トリフルォロメチルが用いられ、 より好ましくは臭化トリフルォロメチ ルおよびョゥ化トリフルォロメチルであり、 特に好ましくはョゥ化トリフルォロ メチルが用いられる。
ノヽロゲン化ポリフルォロアルキルの使用量は、 ジスルフイ ドに対し、 通常 2モ ル当量以上 （すなわちィォゥ原子に対して 1モル当量以上） であり、 通常 2 0モ ル当量以下、 好ましくは 8モル当量以下 （すなわちィォゥ原子に対して 4モル当 量以下） である。 未反応のハロゲン化ポリフルォロアルキルは揮発分離、 蒸留、 抽出などの方法で回収することができる。
第 1の発明においては、 ジスルフィ ドとハロゲン化ポリフルォロアルキルとの 反応を、 ヒドラジンまたは金属ポロヒドリの存在下に行うことを特徴とする。 ジスルフィ ドとハロゲン化ポリフルォロアルキルとの反応をヒ ドラジンの共存 下に行う場合、 ヒドラジンとしては、 無水ヒドラジンおょぴヒ ドラジン水和物を 使用できるが、 安全上好ましくはヒ ドラジン水和物を用いる。 ヒドラジンの配合 量は、 ジスルフイドに対し、 通常 0 . 5モル当量以上、 好ましくは 1 . 5モル当 量以上であり、 通常 1 0モル当量以下、 好ましくは 4モル当量以下である。 ヒ ド ラジンの場合、 電子移動触媒を併用する必要がないという利点がある。
またヒドラジンの存在下に行われる、 ジスルフィ ドとハロゲン化ポリフルォロ アルキルとの反応は、 塩基不存在下でも実施できるが、 好ましくは塩基の存在下 に行われる。 塩基としては、 トリェチルァミン、 トリメチルァミン、 ピリジンな どの有機塩基類、 炭酸カリウム、 炭酸水素カリウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナ トリウム、 リン酸水素二カリウムなどの無機塩基類が例示されるが、 好ましくは 無機塩基類、 より好ましくは炭酸カリウムが例示される。 塩基の量は、 ジスルフ ィ ドに対し、 通常 1モル当量以上、 好ましくは 2モル当量以上であり、 通常 1 0 モル当量以下、 好ましく 3モル当量以下である。
さらにこの場合、 ヒドラジンはハロゲン化ポリフルォロアルキルを 1電子還元 してポリフルォロアルキルァニオンラジカルを発生させ、 さらにその解裂により ポリフルォロアルキルラジカルを発生させる機能を有していると考えられる。 そ して発生したポリフルォロアルキルラジカルがジスルフィ ドに作用して、 ポリフ ルォロスルフエ-ル化合物が生成することとなる。
第 1の発明において、 ジスルフィ ドとハロゲン化ポリフルォロアルキルとの反 応を金属ポロヒ ドリ ドの共存下に行う場合、 金属ボロヒ ドリ ドとしては、 リチウ ムポロヒ ドリ ド、 ナトリゥムポロヒ ドリ ド、 カリゥムポロヒ ドリ ドなどのアル力 リ金属ボロヒ ドリ ド、 カルシウムポロヒ ドリ ド、 マグネシウムポロヒ ドリ ドなど のアル力リ土類金属ポロヒ ドリ ド、 亜鉛ポロヒ ドリ ドなどの典型金属ポロヒ ドリ ド、 リチウムシァノポロヒ ドリ ド、 ナトリウムシァノポロヒ ドリ ドなどのシァノ ポロヒ ドリ ドが例示され、 好ましくはアルカリ金属ポロヒ ドリ ド、 より好ましく はナトリウムポロヒ ドリ ドが挙げられる。 金属ポロヒ ドリ ドの使用量は、 ジスル フイ ドに対し、 通常 0 . 5モル当量以上、 好ましくは 1 . 5モル当量以上であり、 通常 1 0モル当量以下、 好ましくは 4モル当量以下である。
金属ポロヒ ドリ ドの存在下に行われる、 ジスルフィ ドとハロゲン化ポリフルォ 口アルキルとの反応は、 ビビリジニゥム塩誘導体を共存させることが好ましい。 ビビリジニゥム塩誘導体としては、 J.Org.Chem., 1990,55,4127等に記載されてい る電子移動触媒 (electron-transfer catalyst) として知られているものが挙げら れ、 好ましくは 1， 1， —ジメチルー 4， 4 ' 一ビビリジニゥムジクロリ ド （メ チルビオローゲン） などの 1 , 1， ージアルキル一 4， 4， —ビビリジニゥム塩 類、 1， 1， 一エチレン一 2， 2 ' —ビビリジリウムジブロミ ドなどの 1， 1 ' ージアルキル一 2 , 2， 一ビビリジリウム塩類などのビビリジェゥム塩誘導体が 挙げられ、 より好ましくは 1， 1 ' —ジメチル 4 , 4， 一ビビリジニゥム塩類で あるビオローゲン色素が挙げられ、 特に好ましくはメチルビオローゲンが挙げら れる。 ビビリジニゥム塩誘導体の使用量は、 ジスルフィ ドに対して、 通常 0 . 0 1モル0 /0以上、 好ましくは 1モル％以上であり、 通常 9 9モル0 /0以下、 好ましく は 2 0モル％以下である。 ビビリジニゥム塩誘導体は反応終了時に油水分離した 後の水層に存在しており、 リサイクル使用することが可能である。
金属ポロヒ ドリ ドの存在下に行われる、 ジスルフィ ドとハロゲン化ポリフルォ 口アルキルとの反応は、 塩基不存在下でも実施できるが、 好ましくは塩基の存在 下に行われる。 塩基としては、 トリェチルァミン、 トリメチルァミン、 ピリジン などの有機塩基類、 炭酸カリウム、 炭酸水素カリウム、 水酸化カリウム、 水酸化 ナトリウム、 リン酸水素二カリウムなどの無機塩基類が例示されるが、 好ましく は有機塩基類、 より好ましくはトリエチルァミンが例示される。 塩基の量は、 ジ スルフイドに対し、 大過剰が好ましく、 より好ましくは 1 0モル当量以上、 1 0 0モル当量以下である。
金属ポロヒドリ ドの存在により反応が進行する機構は明らかではないが、 本発 明の反応条件においては、 金属ボロヒドリ ドは、 ジスルフィドを還元してチォー ル基にする機能を有している。 さらに、 チオール基は塩基の存在下ではチオラー トァェオンとなる。 チオラートァニオンは共存するメチルビオローゲンを 1電子 還元する能力があり、 ヒドラジンの場合と同様に、 ハロゲン化ポリフルォロアル キルに作用してポリフルォロアルキルラジカルを発生させ、 ジスルフィ ドをポリ フルォロスルフ エル化合物へ誘導しているものと推測される。
ジスルフィ ドとハロゲン化ポリフルォロアルキルとの反応は、 通常、 溶媒の存 在下行われる。 溶媒は特に限定されないが、 好ましくは DM F、 ジメチルァセト アミド、 N—メチル一 2—ピロリ ドン、 D M I ( 1， 3—ジメチル一 2—イミダ ゾリジノン）、 HM P A (へキサメチルホスホルアミド）、 D M S O (ジメチルス ルホキシド）、スルホランなどの非プロトン性極性溶媒が挙げられ、特に好ましく は D M F、 ジメチルァセトアミド、 N—メチル一 2—ピロリ ドンなどのァミド基 を有する極性溶媒が挙げられる。
溶媒の使用量は、 基質 （ジスルフィド） に対して体積 Z重量比で、 通常 1倍以 上、好ましくは 2倍以上、特に好ましくは 5倍以上であり、通常 1 0 0 0倍以下、 好ましくは 1 0 0倍以下、 特に好ましくは 2 0倍以下の範囲である。
反応方法は、 ジスルフィドと、溶媒と、 ヒドラジンまたは金属ポロヒドリ ドと、 必要に応じて塩基とを仕込んだ反応容器に、 1 ) 常圧下においてハロゲン化ポリ フルォロアルキルを溶存させる方法、 2 ) 吹き込む方法、 3 ) ォートクレーブな どの密閉容器においてハロゲン化ポリフルォロアルキルを仕込み反応する方法、 等が挙げられる。 反応温度は、 通常—20 °C以上、 好ましくは 0°C以上であり、 通常 120°C以 下、 室温以下の範囲が選択される。 反応時間は、 通常 1時間以上、 好ましくは 1 0時間以上であり、 通常 120時間以下、 好ましくは 48時間以下である。
反応終了後は、 通常の後処理法すなわち油水分離による抽出、 水投入により油 水分離または晶析、 蒸留などにより、 生成物を単離するか、 未単離のまま次工程 に用いる。
第 1の発明によれば、 原料として使用したジスルフィ ドに対応するポリフルォ 口アルキルスルフエニル化合物を得ることができる。 第 1の発明によれば、 例え ば、 一般式 （5)、 一般式 （6) などのピラゾール誘導体を得ることができる。
(5)
Figure imgf000014_0001
R\ R2、 R3、 X、 nは一般式 （2) と同義。 R5は一般式 （4) における R2 1と同義。
—般式 （5) で表される化合物としては、 具体的には、 1一 （2， 6—ジクロ ロー 4一トリフノレオ口メチノレフェニノレ） 一 4一ト リフスレオロメチノレス/レフエニスレ - 5 - (ピラジン一 2—ィルメチルァミノ） ピラゾールー 3—力ルポ二トリル、 1 - (2, 6ージクロロ一 4一トリ フノレオ口メチノレフェニノレ) _ 4一ジフノレオ口 メチルスルフエ二ルー 5— (ピリジン一 2—ィルメチルァミノ） ピラゾールー 3 一カルボ二トリルが挙げられる。
Figure imgf000015_0001
Xは一般式 （2) と同義。 R5は一般式 （4) における R21と同義。
一般式 （6) で表される化合物としては、 具体的には、 1— (2， 6—ジクロ ロー 4一トリフノレオ口メチルフエ-ル） 一 4 _トリフルォロメチルスルフエニル
- 5—アミノピラゾール一 3一カルボ二トリルが挙げられる。
第 1の発明により得られた一般式 （5)、 一般式 （6) で表されるピラゾール誘 導体を原料として、 反応式 1、 反応式 2などのルートにより、 一般式 （7) で表 される化合物を得ることができる。
反応式 1
還 ¾
Figure imgf000016_0001
反応式 2
Figure imgf000017_0001
CF3
一般式 （7) において、 R R\ R3、 X、 nは一般式 （2) と同義。 R5は 一般式 （4) における R21と同義。 pは 1または 2を示し、 好ましくは 1を示す。 一般式 （7) で表される化合物としては、 具体的には、 1— (2， 6—ジクロ口 — 4—トリフルォロメチルフエニル） 一 4—トリフルォロメチルスルフィエル一 5一 (ピラジン一 2—ィルメチルァミノ） ピラゾール一 3—力ルポ二トリルが挙 げられる。
一般式 （8) において、 Xは一般式 （2) と同義。 R 5は一般式 （4) におけ る R21と同義。 pは 1または 2を示し、 好ましくは 1を示す。 一般式 （8) で表 される化合物としては、 具体的には、 1— (2， 6—ジクロロー 4—トリフルォ 口メチルフエ-ノレ） 一4一トリフノレオロメチノレスノレフィニノレ一 5一アミノピラゾ 一ルー 3—カルボ二トリルが挙げられる。
反応式 1および 2における硫黄原子の酸化の方法としては、 酸化剤を用いる化 学的酸化方法および酵素、 菌などを用いる生化学的酸化方法が例示できるが、 化 学的酸化方法が一般的に用いられる。 化学的酸化においては、 一般式 （5) また は一般式 （6) の化合物に対して通常 0. 2モル当量以上、 好ましくは 0. 2 5 モル当量以上であり、 通常 5. 0モル当量以下、 好ましくは 2. 0モル当量以下 の酸化剤を溶媒の存在下又は不存在下で加え、通常一 20°C以上、好ましくは 0°C 以上であり、 通常 1 5 0°C以下、 好ましくは 1 2 0°C以下の温度で、 通常 1時間 以上であり、 通常 4 8時間以下、 好ましくは 6時間以下の時間で反応を行う。 この反応で用いる酸化剤としては、 過酸化水素、 ォクソン、 m—クロ口過安息 香酸、 過酢酸、 過ヨウ素酸ナトリウム、 4酸化ルテニウム、 オゾン、 t—ブチル ヒドロペルォキシド、 硝酸等が挙げられ、 好ましくは過酸化水素である。 過酸化 水素は通常過酸化水素水が用いられ、 過酸化水素水中の過酸化水素の濃度は、 通 常 1 0重量。/。以上、 好ましくは 3 0重量％以上であり、 通常 7 0重量％以下、 好 ましくは 6 0重量％以下である。
この反応で用いる溶媒としては、 一般に酸化反応に用いられる有機溶媒を用い ることができ、 トルエン、 へキサンなどの炭化水素溶媒、 ジクロロメタン、 クロ 口ホルムなどのハ口ゲン化炭化水素溶媒が用いられる。 特に本発明においては酸存在下で反応を行うことが好適であり、 用いられる酸 としてはプロトン酸およびルイス酸が例示されるが、 好ましくはプロトン酸であ る。 プロトン酸としては硫酸、 塩酸、 硝酸、 燐酸などの無機酸類、 酢酸、 ギ酸、 トリフルォロ酢酸などの有機酸類が例示されるが、 好ましくは無機酸であり、 さ らに好ましくは硫酸である。 硫酸を用いる場合には、 通常 6 0〜 9 0重量％濃度 の硫酸が用いられ、 好ましくは 7 5〜8 5重量％濃度の硫酸が用いられる。
酸化剤と溶媒の好ましい組み合わせは、過酸化水素と硫酸の組み合わせである。 この反応においては、 必要に応じて酸化を助ける触媒を添加しても良く、 触媒 としては一般にスルフィドの酸化を助ける触媒を用いることができるが、 このま しくはルテニウム化合物、 タングステン化合物、 バナジウム化合物、 モリプデン 化合物、チタン化合物などであり、 さらにこのましくはルテニウム化合物である。 ルテ二ゥム化合物としては三塩化ルテユウム、酸化ルテ二ゥムなどを例示できる。 これらの触媒の使用量は原料のスルフイ ドに対して、 通常 0 . 0 1モル％以上、 好ましくは 0 . 1モル0 /0以上であり、 通常 1 0 0モル％以下、 好ましくは 2 0モ ル％以下の範囲が例示できる。
触媒を使用する場合の反応は、 通常一 3 0 °C以上、 好ましくは一 1 0 °C以上で あり、 通常 1 2 0 °C以下、 好ましくは室温 （2 5 °C) 以下の温度で、 通常 1時間 以上であり、 通常 4 8時間以下、 好ましくは 6時間以下の時間で行われる。 次いで、 第 2の発明を説明する。
第 2の発明においては、 ベンジルメルカプタンまたはその塩が用いられる。 ベ ンジルメルカプタンは、 P h C H2 S H (式中.、 P hはフエ-ル基を表す） の構造 を有する化合物である。 ベンジルメルカブタンの塩としては、 通常、 ベンジルメ ルカブタンのアルカリ金属塩、 ベンジルメルカプタンのアルカリ土類金属塩など が挙げられ、好ましくは、ベンジルメルカブタンのアル力リ金属塩が用いられる。 ベンジルメルカプタンまたはその塩の添加量は、 ベンジルメルカプタンの重量 を、 水とアルコールの混合溶媒の体積に対する百分率 （％) で表した場合、 通常 5 %以上、 好ましくは 1 0 %以上であり、 通常 9 0 %以下、 好ましくは 5 0 %以 下である。
第 2の発明に用いられるクロロジフルォロメタンは、 C H F 2 C 1の構造を有す る化合物である。
クロ口ジフルォロメタンの添加量は、ベンジルメルカプタンに対するモル比で、 通常 1モル倍以上であり、 通常 5モル倍以下、 好ましくは 3モル倍以下である。 第 2の発明に用いられる塩基は、 通常、 アルカリ金属水酸化物、 アルカリ土類 金属水酸化物、 アンモニア、 有機アミン類などが挙げられ、 好ましくは、 アル力 リ金属水酸化物が用いられ、 さらに好ましくは、 水酸化ナトリウムまたは水酸化 力リゥムが用いられる。
塩基の添加量は、 ベンジルメルカプタンに対するモル比で、 通常 1モル倍以上 であり、 通常 5モル倍以下、 好ましくは 2モル倍以下である。
第 2の発明においては、 溶媒として水とアルコールの混合用倍を用いることを 特徴とする。 混合溶媒に用いられるアルコールとしては、 好ましくは、 水と相溶 性のあるアルコール、特に好ましくは、炭素数 1〜 3のアルコールが挙げられる。 具体的にはメタノール、 エタノール、 イソプロパノールが用いられ、 好ましくは ィソプロパノールが用いられる。
混合溶媒のアルコールと混合比 （体積比） は、 アルコールの種類により異なる 力 通常、 アルコール：水 = 1 ： 1 0 0以上、 好ましくは 5 0 ： 5 0以上であり、 通常 1 0 0 : 1以下、 好ましくは 9 5 ： 5以下の範囲である。 アルコールとして ィソプロパノー を用いる場合は、 ィソプロパノール：水 = 6 0 ： 4 0〜9 0 ： 1 0の範囲が特に好ましい。
反応器への各成分の添加順序及び反応方法は特に制限されないが、 好適な例と しては、 初めにアルコールと水の混合溶媒を作製し、 これにべンジルメルカプタ ンまたはその塩を加え混合溶媒に溶解させ、 さらに塩基を加え、 溶解させる。 次 いで、 ここにクロロジフルォロメタンを導入することにより反応を行い、 次式で 表されるベンジノレ (ジフルォロメチル) スルフィ ド ( C H F 2 S C H2 P h (式中、 P hはフエエル基を表す））
を得る方法が挙げられる。 反応温度は、 通常一 20 °C以上、 好ましくは 10 °C以上であり、 通常 120 °C 以下、 好ましくは 70°C以下である。 反応時間は、 通常 1時間以上であり、 通常 120時間以下、 好ましくは 5時間以下である。
ベンジルメルカブタンは酸素により酸化されやすいので、 反応雰囲気は窒素や アルゴンなどの不活性ガスで置換しておくことが望ましく、 反応に用いる溶媒も 脱気して酸素を除去しておくことが望ましい。
反応終了後は、 常法に従って抽出を行う。 その後、 未単離のまま他の反応に用 いても、 蒸留などにより精製して反応生成物を単離してもよい。
第 2の発明により得られたベンジル （ジフルォロメチル） スルフイドを C l 2、 S O2C 12などのクロ口化剤と反応させることにより、 ジフルォロメチルスルフ ェエルク口リ ドを得ることができる。 この反応は通常無溶媒で行われる。 反応温 度は、 通常一 50 °C以上、 好ましくは一 10°C以上であり、 通常 150°C以下、 好ましくは 100°C以下である。 反応時間は、 通常 10分以上、 好ましくは 30 分以上であり、 通常 24時間以下、 好ましくは 10時間以下である。
このようにして得られたジフロメチルスルフエニルク口リ ドとピラゾール化合 物とを反応させることにより、 ピラゾール化合物にジフルォロメチルスルフエ二 ル基を導入することができる。 ジフルォロメチルスルフエユルクロリ ドと反応さ せるピラゾール化合物としては、一般式（10) で表される化合物が挙げられる。
Figure imgf000021_0001
R\ R2s R3、 X、 nは一般式 （2) と同義。
ジフルォロメチルスルフエ二ルクロリ ドと一般式 （10) で表される化合物と を反応させることにより、 一般式 （9) で表される化合物を製造することができ る。
Figure imgf000022_0001
R\ R R3、 X、 nは一般式 （2) と同義。 一般式 （9) で表される化合物 としては、 好ましくは、 メチルフエニル） 一 4ージフルォロメチルスルフエニル - 5 - (ピリジン一 2—ィルメチノレアミノ） ピラゾールー 3—力ルポ-トリルが 挙げられる。
ジフルォロメチルスルフエユルクロリ ドと一般式 (10) で表される化合物と の反応において、 ジフルォロメチルスルフエ二ルクロリ ドは、 一般式 (1 0) で 表される化合物に対して、 通常 0. 5モル当量以上、 好ましくは 0. 8モル当量 以上であり、 通常 1 0モル当量以下、 好ましくは 5モル当量用いられる。 反応温 度は、通常 0°C以上であり、通常 1 50°C以下、好ましくは 1 00°C以下である。 反応時間は、 通常 1時間以上であり、 通常 24時間以内、 好ましくは 4時間以内 である。
ジフルォロメチルスルフエニルクロリ ドと一般式 (10) で表される化合物と の反応で用いられる溶媒としては、 ベンゼン、 トルエンまたはキシレン等の芳香 族炭化水素；アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン類； クロ口ホルムまたは 塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素；エーテル、 ジィソプロピルエーテル、 テ トラヒドロフラン等のエーテル系溶媒； DMF、 ジメチルスルホキシド等の非プ 口 トン性極性溶媒が挙げられ、このうちトルエンおよぴクロロメタンが好ましい。 反応は、 好ましくは塩基の存在下で行い、 塩基としては、 ピリジン、 トリェチ ルァミンなどのアミン類が用いられる。 ぐ実施例 >
以下、 実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明は下記実施例に 限定されるものではない。
[参考例 1 ]
(ジスルフィ ドの製造）
5一アミノー 1— (2, 6—ジクロロ一 4一 トリフルォロメチルフエニル) ピ ラゾール一 3—カルボ二トリル 1 1 0 g (0. 343M)、 2—ホルミルビラジン 38. 5 g (0. 3 56 M) とトルエン 440 m Lの混合物に、 p—トルエンス ルホン酸一水和物 0. 28 gを加え、 生成する水を除去しながら 3時間加熱還流 した。 室温に冷却後、 生じた結晶を濾取した。 結晶を更にトルエン 8 OmLで洗 浄し、 約 8%のトルエンを含む粗な 1— (2, 6—ジクロロー 4—トリフルォロ メチルフエニル) 一 5— (ピラジン一 2—ィルメチリデンィミノ） ピラゾールー
3 _力ルポエトリル 1 50. 34 g を得た。
エタノール 5 3 OmLにナトリウムボロヒドリ ド 8. 8 g (0. 221 M) を 加え、 上記で得た 1一 (2, 6—ジクロ口 _ 4一 トリフルォロメチノレフェニル） 一 5— (ピラジン一 2—ィルメチリデンィミノ） ピラゾールー 3—カルボ二トリ ルの結晶を 7〜 1 5 °Cにて徐々に加えた。 室温にて 2時間攪拌後、 0. 6 N塩酸 100 OmL中に攪拌しながら、 10〜20°Cにて徐々に添加した。 約 1時間攪 拌後、 生じた結晶を濾取し、 洗液が pH 5になるまで水で洗浄し、 さらにェタノ ール 5 OmLで 2回洗浄した。得られた結晶を酢酸ェチル 1 30 OmLに溶解し、 無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後、 溶媒を減圧留去し、 生じた結晶を濾取 した。 得られた結晶をへキサン 10 OmLで洗浄し、 1一 （2， 6—ジクロ口一
4—トリフルォロメチルフエニル) — 5— (ピラジン一 2—ィルメチルアミノ） ピラゾール一 3—カルボ-トリル 1 1 6. 2 g (0. 28 OM)を収率 8 1. 6 % で得た。 窒素雰囲気下、 1一 （2， 6—ジクロロ一 4一トリフルォロメチルフエニル） - 5 - (ピラジン一 2—ィルメチルァミノ） ピラゾールー 3—力ルポ二トリノレ 5. 0 Og(l 2.1 ηιΜ)を含む無水ジクロロメタン溶液 80 m Lを 2 °Cに冷却し、 こ こに 0.48 mL (0.81 7g,6.0 5 mM) の一塩化硫黄を含むジクロロメタン 溶液 2 OmLを滴下した。 滴下終了後室温に戻し、 攪拌しながら溶液を 4時間放 置した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 6 OmL続いて水 2 OmLで洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 硫酸マグネシウムを濾過した後、 減圧 下で溶媒を留去し、 粗生成物を Hex-EtOAcの混合溶媒で洗浄することにより、 3.8 8g のビス （1— (2， 6—ジクロロー 4 _ト リフノレオロメチノレフエ-ノレ） _ 3—カルボ二トリル一 5— (ピラジン一 2—イノレメチルァミノ） ピラゾールー 4一^ fル) 一ジスルフィ ドを得た (収率 72%)。
[実施例 1 ]
参考例 1で製造されたビス ( 1一 (2, 6—ジクロロー 4—トリフルォロメチ ルフ: tニル） 一 3—カルボ-トリル一 5— (ピラジン一 2—イノレメチノレアミノ） ピラゾール一4一ィル） 一ジスルフィ ド 3.00 g (3.38 mM )、 を DMF (6 OmL) に溶解し、 窒素置換した 1 5 OmLの SUS製オートクレープに仕 ¾ん だ。 攪拌しながら、 炭酸カリウム （1.40 g、 1 0.1 mM) とヒドラジン一水 和物 （0.684 g、 1 3.5 mM) を含む水溶液 （7. OmL) を加えた。 オート クレーブを一 80°Cまで冷却し、 反応溶液中に圧縮ボンベから 2. OmLのヨウ化 トリフルォロメチル （4.0 O g、 20.4mM) を導入した。 攪拌しながら反応 溶液の温度を室温まで戻し、 さらに一日攪拌した。 その後、 攪拌しながら蒸留水 1 5 OmLを溶液に注ぎ、 酢酸ェチル （200mLX 3回） で抽出した。 酢酸ェ チル抽出物を合わせて蒸留水 （1 2 OmL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 硫酸マグネシウムを濾過した後、 酢酸ェチルをエバボレータで蒸留除 去し、 さらに高真空ポンプを用い 1 00°Cの浴温で揮発性物質を除去して、 DMF などの高沸点溶媒を全部取り除いた。得られた粗生成物（ 3.5 7 g)を Hex/EtOAc で洗浄した。 目的物 1一 （2， 6—ジクロロ一 4一トリフルォロメチルフエニル） — 4一 トリフルォロメチノレスノレフエ二ルー 5一 (ピラジン一 2—ィルメチルアミ ノ） ピラゾールー 3—カルボ二トリルを収率 98 %で得た。
[実施例 2]
参考例 1で製造されたビス （1— (2， 6—ジクロロー 4一トリフルォロメチ ルフエニル） 一 3—カノレポュトリル一 5 _ (ピラジン一 2 fノレメチ /レアミノ） ピラゾール一4一ィル） 一ジスノレフィ ド 0.200 g (0.224mM)、 DMF (4. OmL) を窒素置換した 3 OmLの SUS製オートクレープに仕込んだ。 攪拌し ながら、炭酸力リウム （0.093 g、 0.673mM) とヒ ドラジン一水和物（0. 023 g、 0.447 mM) を含む水溶液 （0.5mL) を加えた。 オートクレー ブをー 80 °Cまで冷却し、反応 ¾液中に圧縮ポンべから 0.5mLのヨウ化トリフ ルォロメチル （1.0 O g、 5.1 OmM) を導入した。 攪拌しながら反応溶液の 温度を室温まで戻し、 さらに一日攪拌した。 その後、 攪拌しながら蒸留水 20m L中に溶液を注ぎ、 酢酸ェチル （3 OmL X 3回） で抽出した。 酢酸ェチル抽出 物を合わせて蒸留水 （10mL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 硫酸マグネシウムを濾過した後、 酢酸ェチルをエバボレータで蒸留除去し、 さら に高真空ポンプを用い 100°Cの浴温で揮発性物質を除去して、 DMF などの高 沸点溶媒を全部除去した。 得られた粗生成物 （0.28 g) を MeOH-H20 で洗浄 した。 目的物 1一 （2， 6—ジクロロー 4一トリフルォロメチルフエ-ル） ー4 一 トリフノレオロメチ スノレフエ二 Λ^— 5一 (ビラジン一 2—イノレメチノレアミノ） ピラゾールー 3一力ルポ二トリルを収率 89%で得た。
[実施例 3 ]
ジフエユルジスルフィ ド O.l O O g (0.916 mM), DMF (4. OmL) を 窒素置換された 30 m Lの SUS製ォートクレープに仕込み。攪拌しながら、炭酸 カリウム （0.253 g、 1.83mM) とヒドラジン一水和物 （0.1 85 g、 3. 66mM) を含む水溶液 （0.6mL) を加えた。 オートクレープを一 80でまで 冷却し、反応溶液中に圧縮ボンベから 0.5 mLのヨウ化トリフルォロメチル（1. 00 g、 5.1 Omm o 1 ) を導入した。 攪拌しながら反応溶液の温度を室温まで 戻し、 さらに二日間攪拌した。 その後、 攪拌しながら蒸留水 2 OmL中に溶液を 注ぎ、 酢酸ェチル （30mLX 3回） で抽出した。 酢酸ェチル抽出物を合わせて 蒸留水 （l OmL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 硫酸マグネシ ゥムを濾過した後、 酢酸ェチルをエバポレータで蒸留除去した。 トリフルォロメ チルスルフエエルベンゼンを収率 48%で得た。
[実施例 4]
ビス （1— (2， 6—ジクロロー 4一トリフノレオロメチノレフエ-ノレ） 一3—力 ルポ二トリル一 5— （ピラジン一 2— ^ ルメチルァミノ） ピラゾールー 4一ィル） 一ジスルフィ F 0.200 g (0.224 mM)、 DMF (2 OmL), トリエチノレ ァミン 2. OmL (14. 3mM、 原料ジスルフィ ドに対して 64 e q)、 メチル ビオローゲン 5. 7mg (0. 022mM、 0. 1 e q )、 ナトリウムポロヒドリ ド 22. 5mg (0. 59mM、 2. 7 e q) を窒素置換された 50 m Lのォー トクレーブに仕込んだ。 オートクレープを一 80°Cまで冷却し、 反応溶液中にョ ゥ化トリフルォロメチノレ 0. 1 8 g (0. 92mM、 4. 1 e q) を導入した後 にオートクレープを密閉した。 攪拌しながら反応溶液の温度を室温まで戻し、 さ らに 24時間攪拌した。オートクレープを開放し、水 2 OmL中に反応液を注ぎ、 ジェチルェテール （2 OmL X 3) で抽出した。 エーテル抽出物を合わせて蒸留 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 エーテルを蒸留除去し、 得られ た粗生成物 （0.375g) をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 1 - (2， 6ージクロロ一 4一 トリフノレオロメチノレフェニノレ) 一 4一トリフノレオ ロメチルスルフエニル一 5— (ピラジン一 2—ィルメチルァミノ） ピラゾールー 3—カルボ二トリルの淡黄色結晶 （0.1 66 g、 0.3 2 3mmo 1 ) を収率 7 2%で得た。
[実施例 5 ]
ビス （1— (2， 6—ジクロロー 4—トリフノレオロメチノレフェ-ノレ） 一 3—力 ルポ二トリル一 5一 （ピラジン一 2一ィルメチルァミノ） ピラゾールー 4一ィル） —ジスノレフィ ド O.l O O g (0.1 1 2mM)ヽ DMF (10mL)、 ト リエチノレ ァミン （1.0mL)、 ナトリゥムポロヒドリ ド （9. 4mg,2.2 e q) を窒素で 置換された 5 OmLのオートクレーブに仕込み、 ォートクレープを一 80°Cまで 冷却した。反応溶液中に圧縮ボンベから 0.5 mLのョゥ化トリフルォロメチルを 吹き込んだ。 攪拌しながら溶液温度を室温まで戻し、 さらに 24時間攪拌した。 通常の後処理を行うと、 目的物 1一 （2， 6—ジクロロー 4—トリフルォロメチ ノレフエ二ノレ） 一 4一トリフノレオロメチノレスノレフエ-ノレ一 5— (ピラジン一 2—ィ ルメチルァミノ） ピラゾールー 3 _カルボ二トリルが収率 33 %で得られた。
[実施例 6 ]
ビス ( 1一 (2, 6—ジクロロー 4—トリフノレオロメチルフエ二ノレ) — 3—力 ルポ二トリル一 5一 （ピラジン一 2一^ fルメチルァミノ） ピラゾールー 4一ィル) —ジスノレフイ ド 0.200 g (0.224mM)s DMF (10.0mL)、 トリェチ ルァミン (0.2 5mL)、 メチルビオローゲン (5. 7mg)、 ナトリゥムボ口ヒ ドリ ド （1 6. 9 mg， 2.0 e q) を実施例 2と同様に反応させ、 1一 （2, 6 —ジクロロ一 4一ト リフノレオロメチノレフェニノレ) — 4 _トリフノレオロメチノレスノレ フエ二ノレ一 5— (ピラジン一 2—イノレメチノレアミノ） ピラゾーノレ一 3—力ノレボニ ト リルを収率 6 1 %で得た。
[実施例 7]
ビス （1— (2, 6—ジクロロ _ 4—トリフノレオロメチノレフエニスレ） — 3—力 ルポ二トリル一 5— (ピラジン一 2—ィルメチルァミノ） ピラゾール一 4—ィル） 一ジスノレフィ ド 0.200 g (0.224mmo 1 )、 DMF (4.0mL)、 トリエ チルァミン （0.4mL)、 メチルビオローゲン (5. 7m g，用いたジスルフィ ド の量の 1 0mo 1 %)、 ナトリ ウムボロヒ ドリ ド （21mg，2.5mo 1 e q ) を、 反応に 48時間を要した他は実施例 2と同様に反応させ、 1一 （2， 6—ジ クロ口一 4一トリフルォロメチノレフェニノレ) 一 4一トリフルォロメチノレスノレフエ 二ルー 5一 (ピラジン一 2—ィルメチルァミノ） ピラゾールー 3—カルボ二トリ ルを収率 41 %で得た。
[実施例 8]
ビス （1一 （2， 6ージクロロ一 4一トリフノレオロメチノレフェニノレ) 一 3—力 ノレボニトリノレー 5—ァミノピラゾーノレ一 4—ィノレ） 一ジスノレフィ ド 0.1 00 g (0.142mM)、 DMF (10.0mL)、 トリェチルァミン （1.0mL)、 メチ ルビオローゲン （2. 8 mg,用いたジスルフイ ドの量の 7. 7%)、 ナトリウム ボロヒドリ ド （1 0. 7mg，2.0mo 1 e q ) を窒素置換した 50 m Lのォ 一トクレープに仕込み、 実施例 1と同様に反応を行った。 抽出による後処理を行 い、 目的物 1— (2， 6—ジクロロ一 4一トリフルォロメチルフエニル） 一4— トリフルォロメチルスノレフエ二ルー 5—ァミノピラゾーノレ一 3一力ルポ二トリノレ を収率 2 1 %で得た。
[実施例 9 ]
実施例 8で得られた 5—ァミノ一 1一 (2, 6—ジクロ口一 4一トリフルォロ メチルフエニル） — 4一トリフルォロメチノレスゾレフィニノレビラゾーノレ一 3一カル ボ-トリル 200 g、 ホルミルピラジン 56. 2 gと トルエン 800 m 1の混合 物にピリジニゥム p—トルエンスルフォネート 6. 0 gを加えて、 生ずる水を除 きながら 27時間加熱還流した。 さらにピリジ-ゥム p—トルエンスルフォネー ト 6. 0 gを加えてさらに 10時間加熱還流後、氷冷し、生じた結晶を濾過した。 この結晶をトルエン 50 Om 1で洗浄、 乾燥し、 1ー （2, 6—ジクロロー 4一 トリフルォロメチルフエニル）一 4一トリフルォロメチルスルフィ二ルー 5—（ピ ラジン一 2—イノレメチリデンィミノ） ピラゾールー 3一カルボ二 ト リノレ 228 g を得た。
水素化ホウ素ナトリウム 8. 65 gのエタノール 800m 1懸濁液に氷冷下、 1― (2， 6ージクロロ一 4—トリフルォロメチノレフェニル) — 4一トリフルォ 口メチルスルフィニル一 5一 (ピラジン一 2—ィルメチリデンィミノ） ピラゾー ルー 3—カルボ二トリル 22 7 gを 1 5 °C以下にて徐々に加えた。 室温にて 1時 間攪拌後、 1N塩酸 160 Om l中へ攪拌しながら徐々に滴下した。 生じた結晶 を濾過し、 エタノール 20 Om 1 /水 10 Om 1、 次いでエタノール 400 m 1 /水 10 Om 1の混合液で洗浄、 乾燥し、 18 3 gを得た。 へキサン/酢酸ェチ ル （ lZ 1) から再結晶し、 1 3 7 gの 1一 （2, 6—ジクロ口一 4一トリフル ォロメチノレフエ-ノレ） 一 4— トリフノレオロメチノレス/レフィニノレー 5— (ピラジン — 2—ィルメチルァミノ） ピラゾールー 3—力ルポ二トリル （融点 1 69°C) を 得た。
[実施例 10]
200m lの四つ口フラスコに、 水 25m 1、 ィソプロパノール （和光純薬株 式会社製） 75m lを加え、 ここにべンジルメルカプタン（東京化成株式会社製） 30 g (0. 242mo 1 ) を加えた。 さらに水酸化ナトリウム （和光純薬株式 会社製） 14. 4 g (0. 362m o 1 ) を加え溶解させた。溶液の温度を 5 5 °C に保ち、 攪拌しながら、 クロロジフルォロメタン （ダイキン株式会社製） 10 L
(0. 45mo 1 ) を 2時間で導入し、 反応を行った。 反応はガスクロマトグラ フィ一により追跡した。
反応終了後、 水 20 Om 1および酢酸ェチル 200m lを加え、 有機層を抽出 した。 さらに水層を水 10 Om 1で洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウム 1 0 gで乾燥した。 硫酸マグネシウムをろ別し、 溶媒を留去することにより、 純度 9 8 %のべンジル （クロ口ジフルォロメチル） スルフイ ド 36. 5 g (収率 87 %) を得た。
[比較例 1 ]
20 Om 1の四つ口フラスコに、 水 1 2. 0 g、 水酸化ナトリウム 1 2. 0 g からなる 50重量％水酸化ナトリウム 24. O gと、 DMF (和光純薬株式会社 製） 6 Om lを加え、 ここにべンジルメルカプタン （東京化成株式会社製） 24. 2 g (0. 2 Omo 1 ) を加え、 均一溶液とした。 溶液の温度を 50〜65°Cに 保ち、 攪拌しながら、 クロロジフルォロメタン （ダイキン株式会社製） を実施例
1と同様に 2時間で導入し、 反応を行った。 反応はガスクロマトグラフィーによ り追跡した。
反応終了後、 水 20 Om 1および酢酸ェチル 3 O Om lを加え、 有機層を抽出 した。 有機層を水 5 Om 1で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 硫酸マ グネシゥムをろ別し、 溶媒を留去することにより、 純度 95 %のべンジル （クロ ロジフルォロメチル） スルフイ ド 2 7. 0 g (収率 78%) を得た。
[実施例 1 1 ]
(1) 1一（2， 6—ジクロ口一 4一トリフノレオロメチノレフェニノレ） 一 5— （ピ リジン一 2—ィルメチルァミノ） ピラゾールー 3—カルボェトリルの製造
(1— 1) 3つ口フラスコに、 脱水トノレエン 40m l、 1— (2， 6—ジクロ ロー 4— トリフルォロメチノレフェニル） - 5一アミノピラゾールー 3—カルボ二 トリル 10 g (3 1. lmmo 1 )、 2—ピリジンカルボキシアルデヒド 4. 5 5 gおよび p—トルエンスルホン酸 0. 03 gを仕込み、 窒素下で 3時間還流させ た。 上記反応液を 3回水洗後、 有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、 硫酸 マグネシウムをろ過により除き、 溶媒を留去することにより 1 _ (2， 6—ジ クロロー 4一トリフノレオロメチノレフェニノレ） 一 5— （ピリジン一 2—イノレメチリ デンィミノ） ピラゾールー 3—カルボ二トリル 1 2. 63 gの固体（純度 9 8, 6 L C %， 30. 3 mm o 1 , 収率 97. 3 %) を得た。
(1 -2) 3口フラスコに、 脱水メタノーノレ 200 Om 1、 1一 （2, 6—ジ クロ口一 4一トリフノレオロメチノレフエ-ノレ） 一 5— （ピリジン一 2—イノレメチリ デンィミノ） ピラゾールー 3—カルボ二トリル 47. 7 g (純度 96%， 1 09. 9mmo 1 ) およびテトラヒドロホウ酸ナトリゥム 2. 0 gを仕込み窒素下で 2 時間反応させた。 この後反応液中に生じた結晶をろ取し、 水おょぴメタノールで 洗浄した後に真空で乾燥し、 1ー （2, 6—ジクロロー 4—トリフルォロメチル フエニル) ー5— （ピリジン一 2—イノレメチノレアミノ） ピラゾールー 3—カノレポ 二トリル 42. 84 gの固体 （純度 97. 5%, 101. 3 mm o 1， 収率 84. 1%) を得た。
(2) ジフルォロメチルスルフエユルク口リ ドの製造
実施例 1 0で得られたベンジノレ (クロロジフルォロメチノレ) スルフィ 8. 2 5 gを 0°Cに冷却し、 撹拌しながら、 塩素ガス 4. 2 gを 30分かけて吹き込ん だ。 同温で 1時間撹拌後、 蒸留装置を設置し、 内温 65°Cに加熱し、 ジフルォロ メチルスルフエユルクロリ ド 4. 3 g (収率 77%) を留分として得た。
(3) 1一 ( 2， 6—ジクロロ一 4—トリフスレオロメチノレフェニノレ) —4ージ フルォロメチルチオ一 5— (ピリジン一 2—ィルメチルァミノ） ピラゾールー 3 一カルボ二トリルの製造
窒素雰囲気下で、 1 - (2, 6—ジクロロー 4一トリフルォロメチルフエニル） — 5— (ピリジン一 2 fルメチルァミノ）ピラゾール一 3一カルボ二トリル 5 0 Omg (1. 2 lmmo 1) を無水ジクロロメタン 5. OmLに懸濁させ、 撹 拌しながら、 ジフロオルメチノレスノレフエ二ノレクロリ ド 18 Om g (1. 52 mm o 1、 1. 25 e q .) を含む無水ジクロロメタン 2. OmLを室温で滴下し、 2 時間反応させた。 酢酸ェチル 1 0 OmLを加え、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液 2 OmL続いて水 2 OmLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 硫酸マグネシウムを濾過した後、 減圧下で溶媒を留去し、 粗生成物をへキサン Z 酢酸ェチル (3/1 )の混合溶媒で再結晶することにより、 53 5mgの 1一 （2， 6—ジクロロ一 4一トリフノレオ口メチノレフェエグレ） - 4—ジフノレオ口メチルチオ - 5 - (ピリジン一 2—ィルメチルアミノ） ビラゾールー 3—カルボ二トリルを 得た （収率 90%、 純度 96%)。 本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、 本発明の精神と範 囲を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にと つて明らかである。
本出願は、 2001年 02月 22日出願の曰本特許出願（特願 2001— 046036)、 2001 年 02月 22日出願の日本特許出願 （特願 2001— 046037)、 2001年 10月 16 (3出 願の日本特許出願 （特願 2001— 318198)、 に基づくものであり、 その内容はここ に参照として取り込まれる。 く産業上の利用可能性 >
本発明によれば、 ジスルフイ ドを原料とし、 工業上の使用が容易な助剤の存在 下にハロゲン化ポリフルォロアルキルによるポリフルォロアルキル化反応を行い、 ポリフルォロアルキルスルフエエル体を得ることができる。 また、 工業的に使用 しゃすい溶媒を用いて収率良くベンジル (ジフルォロメチル) スルフィ ドを合成 する方法を提供することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. ジスルフィドに、 ヒドラジンおよび金属ボロヒドリ ドから選ばれる 1 以上おょぴハロゲン化ポリフルォロアルキルを反応させることを特徴とするポリ フルォロアルキルスルフエニル化合物の製造法。
2. ジスルフイドが一般式 （1)
R11— S— S— R12 (1)
(式中、 R11および R12はそれぞれ独立して炭素原子で硫黄原子と結合する基を 表し、 互いに結合して環を形成してもよい）
である請求の範囲第 1項記載の製造法。
3. ジスルフィ ドの Ruおよび R12の少なくとも一方が置換されていても よい複素環の炭素原子で硫黄原子と結合したジスルフィドである請求の範囲第 2 項記載の製造法。
4. 複素環がビラゾール環である請求の範囲第 3項記載の製造法。
5. ジスルフイドが下記一般式 （2) で表される 1一 （ヘテロ） ァリール 一 3—シァノー 5—置換アルキルァミノビラゾ ル誘導体である請求の範囲第 1 項〜第 4項のいずれかに記載の製造法。
Figure imgf000033_0001
(式中、 R1は水素原子、 C 1〜C4のアルキル基または C 2〜C 5のァシル基を 示す。 R2は水素原子、 水酸基または C 1〜C 4のアルキル基を示す。 R3は水素 原子、 水酸基、 C 1~C4のアルキル基、 C 1〜C 4のハロアルキル基、 C l〜 C4のアルコキシ基、 置換されていてもよいフエノキシ基、 C 1〜C4のハロア ルコキシ基、 C 1〜C 4のァノレキルスノレフエニル基、 C 1〜C 4のァノレキノレスノレ フィニル基、 C 1〜C 4のアルキルスルホニル基、 置換されていてもよいァリー ル基またはへテロアリール基を示す。 Xは窒素原子またはハロゲン原子で置換さ れた炭素原子を示す。 nは 0, 1または 2を示す）
6 般式 （2) において、 R3が
Figure imgf000034_0001
(式中、 R4は、 C 1〜C4のアルキル基、 C 1〜C 4のハロアルキル基、 C l〜 C4のアルコキシ基、 置換されていてもよいフエノキシ基、 C 1〜C4のハロア ルコキシ基、 C 1 ~C 4のァノレキルスルフエニル基、 C 1〜C 4のァノレキノレスル フィニル基、 C 1〜C 4のアルキルスルホニル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基また はシァノ基を示す。 mは 0, 1または 2を示す。）
であることを特徴とする請求の範囲第 5項記載の製造法。
7. ジスノレフイ ドがビス （1— (2， 6—ジクロロー 4—トリフルォロメ チルフエニル） 一 3—カルボ二トリル一 5一 (ピラジン一 2—ィルメチルァミノ） ピラゾールー 4一ィル） 一ジスルフィドである請求の範囲第 6項記載の製造法。
8 . ハロゲン化ポリフルォロアルキルがハロゲン化パーフルォロアルキル である請求の範囲第 1項〜第 7項のいずれかに記載の製造法。
9 . ハロゲン化ポリフルォロアルキルがョゥ化トリフノレオロメチノレである 請求の範囲第 8項記載の製造法。
1 0 . ヒ ドラジンおよび金属ボロヒドリ ドから選ばれる 1以上が金属ポロ ヒドリ ドである請求の範囲第 1項記載の製造法。
1 1 . 金属ポロヒドリ ドが、 リチウムポロヒドリ ド、 ナトリウムポロヒ ド リ ド、 カリゥムポロヒ ドリ ド、 カルシウムボロヒ ドリ ド、 マグネシウムポロヒ ド リ ド、 亜鉛ボロヒ ドリ ドまたはリチウムシァノボロヒ ドリ ドまたはナトリウムシ ァノポロヒドリ ドである請求の範囲第 1項または第 1 0項記載の製造法。
1 2 . ビビリジニゥム塩誘導体の共存下に反応を行うことを特徴とする請 求の範囲第 1 0項記載の製造法。
1 3 . ビビリジニゥム塩誘導体が電子移動触媒である請求の範囲第 1 2項 記載の製造法。
1 4 . ビビリジニゥム塩誘導体がビオローゲン色素である請求の範囲第 1 3項記載の製造法。
1 5 . ビオローゲン色素がメチルビオローゲンである請求の範囲第 1 4項 記載の製造法。
1 6 . —般式 （2 ) で表される 1 _ (ヘテロ） ァリール一 3—シァノー 5— 置換アルキルァミノピラゾール誘導体。
Figure imgf000036_0001
(式中、 R1は水素原子、 C 1 ~C 4のアルキル基または C 2〜C 5のァシル基を 示す。 R2は水素原子、 水酸基または C 1〜C 4のアルキル基を示す。 R3は水素 原子、 水酸基、 C 1〜C4のアルキル基、 C 1〜C 4のハロアルキル基、 C l〜 C4のアルコキシ基、 置換されていてもよいフエノキシ基、 C 1〜C4のハロア ルコキシ基、 C 1〜C 4のアルキルスルフエ二ノレ基、 C 1〜C4のアルキルスル フィエル基、 C 1〜C 4のアルキルスルホニル基、 置換されていてもよいァリー ル基またはへテロァリ一ル基を示す。 Xは窒素原子またはハロゲン原子で置換さ れた炭素原子を示す。 nは 0， 1または 2を示す）
7. 一般式 （2) において、 が
人
_£
N
Figure imgf000036_0002
(式中、 R4は、 C 1〜C4のアルキル基、 C 1〜C 4のハロアルキル基、 C l〜
C4のアルコキシ基、 置換されていてもよいフエノキシ基、 C 1〜C4のハロア ルコキシ基、 C 1〜C 4のアルキルスルフエニル基、 C 1〜C 4のアルキルスノレ フィエル基、 C 1〜C 4のアルキルスルホニル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基また はシァノ基を示す。 mは 0， 1または 2を示す。）
である請求の範囲第 1 6項記載の 1一 （ヘテロ） ァリール一 3—シァノー 5—置 換アルキルァミノピラゾール誘導体。
1 8. ビス （1 _ (2， 6—ジクロロー 4—トリフノレオロメチノレフェニノレ） — 3—カルボ二トリル一 5— （ピラジン一 2—ィルメチルァミノ） ピラゾールー 4—ィノレ） 一ジスゾレフイ ド。
1 9. 請求の範囲第 1項に記載の方法により得られる一般式 （5) で表さ れるピラゾール誘導体。
Figure imgf000037_0001
(式中、 R1は水素原子、 C 1〜C 4のアルキル基または C 2〜C 5のァシル基を 示す。 R2は水素原子、 水酸基または C 1〜C 4のアルキル基を示す。 R3は水素 原子、 水酸基、 C 1〜C4のアルキル基、 C 1〜C 4のハロアルキル基、 C l〜 C4のアルコキシ基、 置換されていてもよいフエノキシ基、 C 1〜C4のハロア ルコキシ基、 C 1〜C 4のアルキルスルフエニル基、 C 1〜C4のアルキルスル フィニル基、 C 1〜C 4のアルキルスルホ-ル基、 置換されていてもよいァリー ル基またはへテロアリール基を示す。 R 5はポリフルォロアルキル基を示し、 X は窒素原子またはハロゲン原子で置換された炭素原子を示す。 nは 0， 1または 2を示す。)
2 0 . 請求の範囲第 1項に記載の方法により得られるビラゾール誘導体か ら製造される一般式 （7 ) で表されるピラゾール誘導体。
_tCH2 R3 (7)
Figure imgf000038_0001
(式中、 R 1は水素原子、 C 1〜C 4のアルキル基または C 2〜C 5のァシル基を 示す。 R2は水素原子、 水酸基または C 1〜C 4のアルキル基を示す。 R3は水素 原子、 水酸基、 C 1〜C 4のァノレキル基、 C 1〜C 4のハロアルキル基、 C l〜 C 4のアルコキシ基、 置換されていてもよいフエノキシ基、 C 1〜C 4のハロア ノレコキシ基、 C 1〜C 4のアルキルスルフエニル基、 C 1〜C 4のアルキルスル フィニル基、 C 1〜C 4のアルキルスルホニル基、 置換されていてもよいァリー ル基またはへテロアリール基を示す。 R 5はポリフルォロアルキル基を示し、 X は窒素原子またはハロゲン原子で置換された炭素原子を示す。 nは 0， 1または 2を示し、 pは 1または 2を示す。）
2 1 . ベンジルメルカプタンまたはその塩とクロロジフルォロメタンを溶 媒及び塩基の存在下で反応させ、 ベンジル （ジフルォロメチル） スルフィドを製 造する方法において、 溶媒としてアルコールと水の混合溶媒を用いることを特徴 とするベンジノレ (ジフルォロメチル) スルフィ ドの製造方法。
2 2 . アルコールが炭素数 1 ~ 3のアルコールであることを特徴とする請 求の範囲第 21項に記載のベンジル（ジフルォロメチル）スルフィドの製造方法。
23. 請求の範囲第 21項の方法により得られたベンジル （ジフルォロメ チル） スルフイ ドから製造されることを特徴とする下記一般式 （9) に記载のピ ラゾール化合物。
Figure imgf000039_0001
(式中、 R1は水素原子、 C 1〜C 4のアルキル基または C 2~C 5のァシル基を 示す。 R2は水素原子、 水酸基または C 1〜C 4のアルキル基を示す。 R3は水素 原子、 水酸基、 C 1〜C4のアルキル基、 C 1〜C 4のハロアルキル基、 C l〜 C4のアルコキシ基、 置換されていてもよいフエノキシ基、 C 1〜C4のハロア ルコキシ基、 C 1〜C 4のアルキルスルフエニル基、 C 1〜C4のアルキルスル フィニル基、 C 1〜C 4のアルキルスルホニル基、 置換されていてもよいァリー ル基またはへテロアリール基を示す。 R5はポリフルォロアルキル基を示し、 X は窒素原子またはハロゲン原子で置換された炭素原子を示す。 nは 0， 1または 2を示す。)
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