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WO2002057265A1 - Composes substitues avec des groupes amines bicycliques - Google Patents

Composes substitues avec des groupes amines bicycliques Download PDF

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WO2002057265A1
WO2002057265A1 PCT/JP2002/000402 JP0200402W WO02057265A1 WO 2002057265 A1 WO2002057265 A1 WO 2002057265A1 JP 0200402 W JP0200402 W JP 0200402W WO 02057265 A1 WO02057265 A1 WO 02057265A1
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WO
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group
ring
substituent
compound
pyridine
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Application number
PCT/JP2002/000402
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English (en)
French (fr)
Inventor
Tomio Kimura
Kazumasa Aoki
Akira Nakao
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
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Publication date
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Priority to DE60223339T priority patent/DE60223339T2/de
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    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to heteroaryl-substituted pyrrolyl derivatives useful as pharmaceuticals. More specifically, antipyretic * analgesic * anti-inflammatory drugs, which have an inhibitory effect on the production of inflammatory site power-ins such as interleukin (IL) -1, IL-6, IL-8, and tumor necrosis factor (TNF)
  • IL interleukin
  • IL-6 interleukin-6
  • IL-8 tumor necrosis factor
  • TNF tumor necrosis factor
  • the present invention also relates to a bicyclic amino group-substituted compound and a synthetic intermediate thereof useful as a therapeutic agent for an autoimmune disease such as rheumatoid arthritis, a bone disease such as osteoporosis, and other diseases involving the cytokine.
  • NSA IDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • PG prostaglandin
  • DMARD immunomodulator
  • cytodynamics produced by immunocompetent cells have been found. Among them, interleukin (IL) -1, IL-16, IL-18, tumor necrosis factor (TNF), etc.
  • inflammatory cytokines which activate arachidonic acid metabolism, which is the production system of PG.
  • inflammatory mediators such as migration, induction of acute phase proteins, and activation of osteoclasts, have been elucidated, and these inflammatory cytokine production inhibitors have a different mechanism of action.
  • fever, analgesic, anti-inflammatory drugs, and therapeutic agents for autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, bone diseases such as osteoporosis, and other diseases involving the cytokines. Is expected.
  • the following compounds are specifically disclosed as heteroaryl compounds having an action of suppressing the production of inflammatory cytokines.
  • it is hoped that compounds having better drug efficacy, pharmacokinetics and safety will be developed. It is rare.
  • these prior arts do not disclose or suggest a bicyclic amino group that the compound of the present invention has as a partial structure.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-206683 discloses the synthesis of octahydroindolizine-15,7-dione using N-ethoxycarponylacetylpyrrolidin-12-acetate as a starting material. But does not mention optical isomerism. Also, Justin R. Harrison et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 3623-363
  • the present inventors have conducted intensive studies over many years on the synthesis of the compound capable of suppressing the production of the above-mentioned inflammatory cytokine and its pharmacological action. Have been found to have an inhibitory effect on the production of sex-site force-in, and have conducted intensive studies to obtain cyclic aminoketones with high optical purity. As a result, by using monoester derivatives as starting materials, optically pure cyclic aminoketones were obtained. Have been found, and the present invention has been completed.
  • the present invention has conducted intensive studies over many years on the synthesis of the compound capable of suppressing the production of the above-mentioned inflammatory cytokine and its pharmacological action. Have been found to have an inhibitory effect on the production of sex-site force-in, and have conducted intensive studies to obtain cyclic aminoketones with high optical purity. As a result, by using monoester derivatives as starting materials, optically pure cyclic aminoketones were obtained. Have been found, and the present invention has
  • A is a benzene having three groups R 4, pyridine having two radicals R 4, pyridazine having the group R 4, a pyrimidine having a group R 4, a furan having the group R 4, which have a group R 4 Chiofen shows pyrazoles having a group R 4, an imidazole having a group R 4, Isoki no doubt Ichiru, and trivalent group ring selected from Isochiazoru,
  • R 2 represents a heteroaryl group having at least one nitrogen atom, which is substituted with a heteroaryl group having at least one nitrogen atom; or a group selected from a substituent group and a substituent group 3),
  • R 3 is a group having the following general formula (IIa), (IIb) or (IIc):
  • a bond containing a dotted line indicates a single bond or a double bond
  • n 1 or 2
  • R 5 represents a hydrogen atom, 1 to 3 groups arbitrarily selected from a substituent group, a substituent group and a substituent group a,
  • One of D and ⁇ represents a nitrogen atom, and the other represents> C (R 6 ) 1 (wherein R 6 is a hydrogen atom, one group selected from substituent group ⁇ and substituent group j8 ⁇ represents a 4- to 7-membered heterocycle ring (the ring is saturated or unsaturated; condensed with an aryl group, a heteroaryl group, a cycloalkyl group or a heterocyclyl group) May be used.) ]
  • R 4 is a hydrogen atom; one group selected from substituent group 3; a cycloalkyl group substituted with a group selected from substituent group ⁇ , substituent group j8 and substituent group r; aryl group; Aryl group substituted with a group selected from substituent group ⁇ , substituent group and substituent group a; heteroaryl group; substituent group ⁇ , substituent group] 3 and a group selected from substituent group a.
  • the atoms on cyclic group A to which R 1 and R 3 are attached are each adjacent to the atoms on cyclic group A to which R 2 is attached.
  • preferred compounds include
  • R 1 is an aryl group; or an aryl group substituted with a group selected from substituent group ⁇ and substituent group j8;
  • R 1 is phenyl or naphthyl, or phenyl or naphthyl substituted with a group selected from substituent group ⁇ and substituent group j8;
  • R 1 is phenyl, or a substituent group a 1 and substituent group] with a group selected from 3 1 A compound which is a substituted phenyl,
  • R 1 is phenyl or phenyl substituted with a group selected from the following substituent group
  • R 1 is phenyl, 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3,4,5-trifluorophenyl, 3-chloro-4 A compound which is —fluorophenyl, 3-difluoromethoxyphenyl or 3-trifluoromethylphenyl,
  • R 2 is a 5- or 6-membered heteroaryl group containing one or two nitrogen atoms; or one or more nitrogen atoms substituted with a group selected from substituent group ⁇ and substituent group j8. Is a compound that is a 5- or 6-membered heteroaryl group, including 2
  • R 2 is pyridyl, pyrimidinyl, or pyridyl or pyrimidinyl substituted with a group selected from substituent group ⁇ and substituent group 3);
  • R 2 is 4-pyridyl or 4-pyrimidinyl, or 4-pyridyl or 4-pyrimidinyl substituted with a group selected from substituent group ⁇ and substituent group 3);
  • R 2 is 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, or a substituent group ⁇ and a substituent group) 4) 4-pyridyl or 4-pyrimidinyl substituted at the 2-position with one group selected from 3)
  • R 2 is 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, or 4-pyridyl or 4-pyrimidinyl substituted at the 2-position with one group selected from the following substituent groups;
  • R 3 is a group having the general formula (IIa) or (IIb),
  • B is, contains one nitrogen atom, further nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, contain one atom or group selected from the group consisting of radicals> SO ⁇ beauty group> S_ ⁇ 2 5- or 6-membered heterocycle rings (the rings are saturated or unsaturated; aryl groups, hetero groups) It may be condensed with a loaryl group, a cycloalkyl group or a heterocyclyl group. ) Is a compound, '
  • R 3 is a group having the general formula (IIa) or (IIb),
  • B is D; E; and a 5- or 6-membered heterocycle ring consisting of 3 or 4 carbon atoms (the ring is saturated or unsaturated; an aryl group, a heteroaryl group, a cycloalkyl group or a heteroalkyl group) Which may be condensed with a terocyclyl group.)
  • R 5 is one or two groups arbitrarily selected from a hydrogen atom, a substituent group ⁇ , a substituent group j8, and a substituent group r 1 ;
  • R 5 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a halogeno lower alkoxy group, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, an oxo group, an aryl group, a substituent group ⁇ and A compound which is one or two groups arbitrarily selected from an aryl group, a lower alkylene group, a lower alkylenedioxy group, and a lower alkylsulfonyl group substituted with a group selected from the substituent group / 3,
  • R 5 is arbitrarily selected from a hydrogen atom, a hydroxyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, methoxy, ethoxy, propoxy, methyl, ethyl, propyl, phenyl, and a substituent group and a substituent group / 3.
  • R 5 is one group arbitrarily selected from a hydrogen atom, methoxy, methyl, ethyl, propyl and phenyl.
  • R 4 is a hydrogen atom; a lower alkyl group; a lower alkyl group substituted with a group selected from the substituent group ⁇ ; a substituent group ⁇ , a substituent group j3 and a substituent group a A heterocyclyl group; or a heterocyclyl group; or a compound which is a heterocyclyl group substituted with a group selected from the group consisting of:
  • R 4 is a hydrogen atom; a lower argyl group; a halogeno lower alkyl group; or a phenyl group substituted by a group selected from the group consisting of a substituent group, a substituent group ⁇ and a substituent group a.
  • a halogen atom, a lower alkoxy group, an octogeno lower alkoxy group, a group having NR a R b (wherein one of R a and R b represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and the other represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; Represents an alkyl group or an aralkyl group.)
  • Lower alkyl group octogeno lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group, nitro lower alkyl group, amino lower alkyl group, lower alkylamino lower alkyl group, di (lower alkyl) amino lower alkyl group, aralkylamino lower alkyl group
  • Administering to a mammal preferably a human an effective amount of the compound described in any one of the above (1) to (25) or a pharmaceutically acceptable salt, ester or other derivative thereof.
  • a method of inhibiting the production of inflammatory site force-in particularly preferably, a method of treating or removing pain and / or inflammation; a method of preventing or treating rheumatoid arthritis; or a method of treating osteoarthritis).
  • the present invention provides
  • B is a 4- to 7-membered heterocycle ring (the ring is saturated or unsaturated; and may be condensed with an aryl group, a heteroaryl group, a cycloalkyl group or a heterocyclyl group).
  • R 5 is arbitrarily selected from a hydrogen atom, a substituent group ⁇ , a substituent group 3 and a substituent group a. Represents 1 to 3 groups,
  • R 24 , R 25 and R 26 are the same or different and each represent one group selected from the groups defined for R 5 ;
  • R 7 represents a protecting group for a carboxylic acid group, and has a configuration based on a carbon atom marked with *. Has the same configuration as the compound having the general formula (53).
  • step C> substantially comprises the following step C1, step C2 and step C3:
  • R 14 and R 15 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group, or R 14 and R 15 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclyl group] to produce a compound having the following general formula (51) Process;
  • Process C 2> A step of producing a compound having the following general formula (52) by reducing the amide moiety of the compound having the general formula (51);
  • B is a 4- to 7-membered heterocycle ring (the ring is saturated or unsaturated; and may be condensed with an aryl group, a heteroaryl group, a cycloalkyl group or a heterocyclyl group).
  • R 5 is arbitrarily selected from a hydrogen atom, a group of substituents, a group of substituents J3 and a group of substituents a.
  • R 7 represents a carboxyl protecting group
  • R 24 , R 25 and R 26 are the same or different and each represents one group selected from the groups defined for R 5 ;
  • the configuration based on the carbon atom marked with * indicates S or R. ]
  • B is a 4- to 7-membered heterocycle ring (the ring is saturated or unsaturated; fused to an aryl group, a heteroaryl group, a cycloalkyl group or a heterocyclyl group) May be shown.
  • R 5 represents 1 to 3 groups arbitrarily selected from a hydrogen atom, a substituent group ⁇ , a substituent group and a substituent group a,
  • R 24 , R 25 and R 26 are the same or different and each represent one group selected from the groups defined for R 5 ;
  • the “aryl group” may be condensed with a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and examples of such a group include 5-indanyl.
  • R 1 and “aryl group substituted with a group selected from substituent group a and substituent group jS” in the definition of [substituent group a] are preferably substituent group 0: and substituent group) 3 represents an aryl group substituted with 1 to 4 groups selected from 3, more preferably an aryl group substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group a and the substituent group ⁇ Group.
  • Preferred examples include 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3,4,5-trifluorophenyl
  • Examples of such groups include 4-fluorophenyl, 3-difluoromethoxyphenyl, 3-trifluoromethoxyphenyl, and 3-trifluoromethylphenyl.
  • the “aryl group substituted with a group selected from the substituent group ⁇ , the substituent group j3, and the substituent group r” in the definition of R 4 is preferably a substituent group ⁇ , a substituent group i3, and a substituent Represents an aryl group substituted with 1 to 4 groups selected from group a, more preferably 1 to 3 groups selected from substitution group ⁇ , substituent group / 3 and substituent group a And more preferably one selected from a “lower alkylthio group”, a “halogeno lower alkylthio group”, a “lower alkylsulfinyl group” and a “lower alkylsulfonyl group J”.
  • Preferable examples include 4-methylthiophenyl, 4-ethylthiophenyl, 4-propylthiophenenyl, 4-methylsulfinylphenyl, and 4-ethylsulfinyl.
  • Phenyl, 4-p Examples include groups such as lopyrsulfinylphenyl, 4-methylsulfonylphenyl, 4-ethylsulfonylphenyl, and 4-propylsulfonylphenyl.
  • Heteroaryl group in the definition of R 1 and R 4 ; “heteroaryl group” in the definition of R 1 , “heteroaryl group substituted with a group selected from substituent group ⁇ and substituent group / 3” Aryl group "; and shed” substituent group in the definition of R 4, the "Heteroariru group” Teroariru group "to which is substituted with a group selected from Substituent Group / 3 and Substituent group ⁇ , for example, Sulfur atom, oxygen atom and / or nitrogen atom such as furyl, cyenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, virazinyl, vir
  • heteroaryl group may be condensed with another cyclic group (for example, an aryl group, a cyclic group such as a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms), and such a group may be condensed.
  • cyclic group for example, an aryl group, a cyclic group such as a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms
  • examples thereof include indolyl, benzofuranyl, benzochenyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, tetrahydroquinolyl, and tetrahydroisoquinolyl.
  • heteroaryl group substituted with a group selected from the group consisting of the substituent group ⁇ and the group of substituents) 3 in the definition of R 1 is preferably 1 to 1 group selected from the group of the substituent group ⁇ and the group of the substituent group 0
  • a heteroaryl group substituted with three groups more preferably a heteroaryl group substituted with one or two groups selected from Substituent Group ⁇ and Substituent Group 3;
  • Preferred examples include 5-fluoro-2′-furyl, 4-chloro-2-phenyl, 5-difluoromethoxy-13-furyl, 5-trifluoromethyl-13-phenyl, 5-fluoro-2-oxazolyl Such groups can be mentioned.
  • heteroaryl group substituted with a group selected from substituent group ⁇ , substituent group and substituent group r is preferably a substituent group ⁇ , a substituent group) 3 and a substituent A heteroaryl group substituted with 1 to 3 groups selected from the group a, more preferably a substituent group, a substituent group 3) and 1 to 2 selected from the substituent group a Is a heteroaryl group substituted with a single group.
  • a preferred example is 2-methylthio-5- Pyridyl, 3-methylthio-6-pyridazinyl, 2-methylthio-15-pyrimidinyl, 2-methylsulfiel-15-pyridyl, 3-methylsulfinyl-6-pyridazinyl, 2-methylsulfinyl-5-pyrimidinyl, 2- Examples include groups such as methylsulfonyl-5-pyridyl, 3-methylsulfonyl-6-pyridazinyl, and 2-methylsulfonyl-1-pyrimidinyl.
  • Heteroariru group having at least one nitrogen atom In the definition of R 2, "Heteroariru group having at least one nitrogen atom", ⁇ Beauty "substituted with a group selected from Substituent group a and Substituent group 0, Heteroariru group having one at least a nitrogen atom
  • Heteroaryl group having at least one nitrogen atom in the term "pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isotizazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, viridinyl, pyrazinyl
  • a 5- to 7-membered heteroaryl group which contains at least one nitrogen atom and may further contain one or two sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms.
  • it contains one nitrogen atom, such as pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, and further contains one sulfur atom, oxygen atom or nitrogen atom.
  • a 5- or 6-membered heteroaryl group containing one or two nitrogen atoms such as imidazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl.
  • pyridyl or pyrimidinyl and most preferably 4-pyridyl or 4-pyrimidyl.
  • heteroaryl group having at least one nitrogen atom substituted with a group selected from the group consisting of substituents and substituents 3 is preferably a substituent group and a substituent group i3 represents a group substituted with 1 to 3 groups selected from i3, more preferably a substituent group ⁇ and a group of substituents; a group substituted with 1 to 2 groups selected from 8 And more preferably, a group substituted by one Go selected from Substituent Group ⁇ and Substituent Group 3), and particularly preferably selected from Substituent Group ⁇ and Substituent Group J8 4-pyridyl or 4-pyrimidinyl substituted at the 2-position with one group.
  • I a group having NR a R b (wherein R a and R b are the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkenyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an aralkyl group, or a lower alkyl sulfo or indicating the group, or, R a and R b a together with the nitrogen atom to which they are attached connexion.
  • Is 4-pyridyl or 4-pyrimidinyl substituted at the 2-position with 1 group selected from lower alkyl groups substituted with Preferred examples include 2-amino-4-pyridyl, 2-amino-4_pyrimidinyl, 2-methylamino-4-pyridinyl, 2-methylamino-4-pyrimidinyl, 2-methoxy-4-pyridinyl, 2-methoxy-4-pyrimidinyl , 2-benzylamino 4-pyridyl, 2-benzylamino 4-pyrimidinyl, 2-( «-methylbenzylamino) 1-4-pyridyl, 2- ( ⁇ -methylbenzylamino) 1-4-pyrimidinyl Can be mentioned.
  • cyclic group beta a "hetero cycle ring to 4 to 7-membered", D; E; and consists of carbon atoms, nitrogen atom, oxygen atom, a sulfur atom, group> SO and groups> S_ ⁇ 2
  • a 4- to 7-membered heterocycle ring consisting of 2 to 5 atoms or groups selected from the group, and a 4- to 7-membered heterocycle ring containing at least one nitrogen atom (ie, saturated A heterocycle ring or an unsaturated heterocycle ring).
  • containing one nitrogen atom contain further nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, group> S_ ⁇ and group> S_ ⁇ one atom or group selected from 2 or Ranaru group
  • heterocycle ring may be condensed with the above “aryl group”, the above “heteroaryl group”, “cycloalkyl group” or “heterocyclyl group”.
  • Tetrahydroquinoline, octahydroquinoline, decahydr Examples include groups such as oral quinoline, tetrahydroisoquinoline, octahydroisoquinoline, decahydroisoquinoline, indoline, octahydroindole, isoindoline, and octahydroisoindole.
  • Cycloalkyl group refers to a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl, and preferably 3 to 6 carbon atoms. Is a cycloalkyl group.
  • Heterocyclyl group refers to a 4- to 7-membered heterocyclyl group having 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms, and nitrogen or a nitrogen atom, preferably 1 or 2 sulfur atoms, oxygen atoms and And represents a 4- to 7-membered heterocyclyl group containing Z or a nitrogen atom. More preferably, it represents a 5- or 6-membered heterocyclyl group which contains one nitrogen atom and may further contain one oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom.
  • Examples of such a group include, for example, Azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, vilazolidinyl, vilazolinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, piperidyl, tetrahydropyridyl, dihydropyridyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinyl ]
  • Cycloalkyl group in the definition of [Substituent group i3], and, Shikuroa alkyl group substituted with a group selected from "Substituent Group a ;, Substituent group ⁇ and Substituent group r in the definition of R 4 "Cycloalkyl group” in the above, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptanyl shows a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms A cycloalkyl group, and more preferably, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • heterocyclyl group and “heterocyclyl group” of “heterocyclyl group substituted with a group selected from substituent group a, substituent group 3) and substituent group a” are: Represents a 4- to 7-membered heterocyclyl group having 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and Z or a nitrogen atom, preferably 1 or 2 sulfur atoms, oxygen atoms and Z Or a 4- to 7-membered heterocyclyl group containing a nitrogen atom.
  • it represents a 5- or 6-membered heterocyclyl group which contains one nitrogen atom and may further contain one oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom, and such a group includes, for example, Azetidinyl, piapidinyl, piapolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, piperidyl, tetrahydropyridyl, dihydropyridyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinyl,
  • lower alkyl group in the above means methyl, ethyl, propyl, isopropyl, ⁇ -butyl, isobutyl, s-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, Isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2 Linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, such as, 3-dimethylbutyl and 2-ethylbutyl Show. It is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably methyl,
  • the lower alkenyl group of "nyl group” means vinyl, 2-probenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-ethyl-2-propenyl, 2-butenyl, 1-butenyl, -Methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 1-ethyl-2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl, 2-pentenyl, 1- Methyl-2-pentenyl, 2- Methyl-2-pentenyl, 3-monopentenyl, 1-methyl-3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 4_pentenyl, 1-methyl-4-pentenyl, 2-methyl-4-1-pentenyl, 2-hexenyl, 3 And represents a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as —hex
  • the lower alkynyl group of is ethynyl, 2-propynyl, 1-methyl-2-propynyl, 2-butynyl, 1-methyl-2-butynyl, 1-ethyl-2-butynyl, 3-butynyl, 1'-methyl-3-butynyl , 2-Methyl-3-butynyl, 1-ethylynyl 3-butynyl, 2-pentynyl, 1-methyl-2-pentynyl, 3-pentenyl, 1-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 4-pentynyl, 1 A straight chain having 2 to 6 carbon atoms, such
  • the “aralkyl group” in the definition of R a , R b and [Substituent group j8] refers to a group in which the above “aryl group” is bonded to the above “lower alkyl group”.
  • aryl group a group in which the above “aryl group” is bonded to the above “lower alkyl group”.
  • the aryl moiety of the “aralkyl group” may be substituted with 1 to 3 groups selected from the above “substituent group QU and“ substituent group) 3 ”, and such substituted Examples of the aralkyl group include 2-fluorobenzyl, 3-fluorobenzyl, 4-fluorobenzyl, 2-chlorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 2-bromobenzyl, 3-bromobenzyl, and 4-bromobenzyl.
  • aralkyl group or an aralkyl group substituted with a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group and more preferably an unsubstituted aralkyl group or a aralkyl group substituted with a halogen atom or a lower alkyl group. And most preferably an unsubstituted aralkyl group.
  • the “lower alkylsulfonyl group” in the definition of R a , R b and [Substituent group a] indicates a group in which a sulfonyl (—S ⁇ 2 —) is bonded to the above “lower alkyl”.
  • it is a linear or branched alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, and particularly preferably. Is methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl.
  • R a and R b the Teroshi acrylic group to which they are connexion formed such together with the nitrogen atom to which they are bonded, a nitrogen atom containing one further contain one oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom
  • a 4- to 7-membered heterocyclyl group which may be, for example, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-pyrrolinyl, 1-imidazolidinyl, 1-imidazolinyl, 1-birazolidinyl, Birazolinyl, 3-oxosazolidinyl, 3-thiazolidinyl, 1-piperidyl, tetrahydropyridine-111-yl, dihydropyridine-1-1-yl; 1-piperazinyl, 4-morpholinyl, 4-thiomorpholinyl, 1-homopiperidyl, 8-azabicyclo [3.2.1] Octan-1-yl, 8-azabicyclo [3.2.1] Octen-1-yl, 9-azapic
  • These groups may be condensed with an aryl group or a heteroaryl group, and such groups include, for example, tetrahydroquinoline-11-yl and tetrahydroisoquinoline-2-yl Groups.
  • the “octogen atom” in the definition of [Substituent group Q!] Includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the “lower alkoxy group” in the definition of [Substituent group ⁇ ] indicates a group in which an oxygen atom is bonded to the above “lower alkyl group”. It is preferably a straight-chain or branched-chain alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, and particularly preferably methoxy, ethoxy, propoxy. It is.
  • the “octogeno lower alkoxy group” in the definition of [Substituent group ⁇ ] refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the above “lower alkoxy group” have been substituted with the above “halogen atom”. It is preferably a halogeno lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, and particularly preferably difluoro. Methoxy.
  • the “lower alkylthio group” in the definition of [Substituent group ⁇ ] indicates a group in which a sulfur atom is bonded to the above “lower alkyl group”.
  • it is a linear or branched alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, particularly preferably methylthio, These are ethylthio and propylthio.
  • the “octogeno lower alkylthio group” in the definition of the “substituent group” refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the above “lower alkylthio group” have been substituted with the above “halogen atom”. It is preferably a halogeno lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably difluoromethylthio, trifluoromethylthio, 2,2,2-trifluoroethylthio.
  • the “lower alkoxyimino group” in the definition of [substituent group: r] refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxyimino group is replaced by the above “lower alkyl group”.
  • the “lower alkylene group” in the definition of [Substituent group a] includes ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethylethylene, pentamethylene, Preferably represents a group having 2 to 6 carbon atoms which is a linear or branched alkylene such as 1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 1,2-dimethyltrimethylene or hexamethylene.
  • lower alkylenedioxy group in the definition of [Substituent group a] means that the alkylene moiety is methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1 1- to 6-carbon linear or branched groups such as -dimethylethylene, pentamethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 1,2-dimethyltrimethylene, and hexamethylene.
  • a group which is a branched alkylene is shown.
  • it is a linear or branched alkylenedioxy group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably, methylenedioxy, ethylenedioxy, trimethylenedioxy, propylenedioxy, tetramethylene. It is a joke. Incidentally, these may form a spiro ring by substituting on the cyclic group.
  • the “lower alkylsulfinyl group” in the definition of [Substituent group a] indicates a group in which sulfinyl (—SO—) is bonded to the above “lower alkyl”.
  • it is a linear or branched alkylsulfier group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably, Methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl and butylsulfinyl, and particularly preferably methylsulfinyl, ethylsulfinyl and propylsulfinyl.
  • the aryloxy group of “aryloxy group” and “aryloxy group substituted with a group selected from the substituent group ⁇ and the substituent group) 3” is the above “aryl group”.
  • the “lower alkylidenyl group” in the definition of [Substituent group a] represents a straight-chain or branched-chain alkylidenyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably methylidenyl, ethylidenyl, propylidenyl, 1-methyl It is a linear or branched alkylidenyl group having 1 to 4 carbon atoms such as ethylidenyl, butylidenyl and 1-methylpropylidenyl, and more preferably methylidenyl, ethylidenyl or propylidenyl.
  • the “aralkylidenyl group” in the definition of [substituent group a] refers to a group in which one to three hydrogen atoms of the above “lower alkylidenyl group” have been replaced by the above “aryl group”. May include groups such as benzylidenyl, phenylethylidenyl, phenylpropylidenyl and naphthylmethylidenyl. Preferably, it is a linear or branched alkylidenyl group having 1 to 4 carbon atoms, which is substituted by phenyl or naphthyl, and more preferably benzylidenyl or phenylethylidenyl.
  • a preferable group of groups is “substituent group 1 ”, which includes a halogen atom, a lower alkoxy group, an octogeno lower alkoxy group and ⁇ —NR a R a group having b (wherein one of Ra and Rb represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and the other represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group).
  • Substituent group 8 a preferred group of groups is “Substituent group 3 ⁇ ", which is a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a nitro It comprises a lower alkyl group, an amino lower alkyl group, a lower alkylamino lower alkyl group, a di (lower alkyl) amino lower alkyl group, and an aralkylamino lower alkyl group.
  • Substituent group 3 ⁇ is a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a nitro It comprises a lower alkyl group, an amino lower alkyl group, a lower alkylamino lower alkyl group, a di (lower alkyl) amino lower alkyl group, and an aralkylamino lower alkyl group.
  • the "eight Rogeno lower alkyl group" in the definition of "Substituent group 13 1" indicates the one or two or more radicals substituted hydrogen atoms in the "halogen atom" of the "lower alkyl group” .
  • It is preferably a halogenoalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, fluoromethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2 , 2,2-trifluoroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-dibromoethyl, and even more preferably trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, and fluoromethyl. Most preferably, it is trifluoromethyl.
  • hydroxy lower alkyl group in the definition of "Substituent group 13 1" indicates the one or two or more groups in which a hydrogen atom is substituted with the "hydroxyl group” of the "lower alkyl group”.
  • it is a hydroxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl or 3-hydroxypropyl.
  • nitro lower alkyl group in the definition of “substituent group” 3 ⁇ refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the above “lower alkyl group” are substituted with a nitro group. It is preferably a nitroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably nitromethyl, 2-nitroethyl, 3-nitropropyl.
  • Amino-lower alkyl group in the definition of "Substituent group / 3 1", "lower alkylamino-lower-alkyl group”, “di (lower alkyl) Amino-lower alkyl group” and "Araruki Ruamino lower alkyl group”, the A group in which one or more hydrogen atoms of the “lower alkyl group” have an —NR a R b in the definition of the “substituent group 1 ” (where one of R a and R b is a hydrogen atom or a lower Represents an alkyl group, the other is a hydrogen atom, Represents a kill group or an aralkyl group.
  • the alkyl moiety is a group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably, aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, methylaminomethyl, 2- (methylamino) ethyl, 3 -(Methylamino) propyl, ethylaminomethyl, 2- (ethylamino) ethyl, 3- (ethylamino) propyl, dimethylaminomethyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 3- (dimethylamino) propyl, acetylaminomethyl, 2- (Jethylamino) ethyl, 3- (Jethylamino) propyl, benzylaminomethyl, 2- (benzylamino) ethyl, and 3- (benzylamino) propyl.
  • Substituent group ⁇ Of the groups defined as “Substituent group ⁇ ", the set of suitable groups are “Substituent group ⁇ 1," which, Okiso group, hydroxy I amino group, a lower Arukokishiimino group, lower alkylene group A lower alkylenedioxy group, a lower alkylsulfinyl group, a lower alkylsulfonyl group, an aryl group, an aryl group substituted with a group selected from the substituent group ⁇ and the substituent group.
  • Substituent group ⁇ 1 which, Okiso group, hydroxy I amino group, a lower Arukokishiimino group, lower alkylene group A lower alkylenedioxy group, a lower alkylsulfinyl group, a lower alkylsulfonyl group, an aryl group, an aryl group substituted with a group selected from the substituent group ⁇ and the substituent group.
  • the “ester or other derivative” is obtained by modifying a functional group (eg, a hydroxyl group, an amino group, an imino group, a sulfonamide group, etc.) of a compound of the present invention with a protecting group or the like according to a conventional method.
  • a functional group eg, a hydroxyl group, an amino group, an imino group, a sulfonamide group, etc.
  • the hydroxyl group when the compound of the present invention has a hydroxyl group, the hydroxyl group can be protected by protecting the hydroxyl group with a ⁇ general protecting group '' or a ⁇ protecting group which can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis ''.
  • a biological method such as hydrolysis ''.
  • the “general protecting group” refers to a protecting group that can be cleaved by a chemical method such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, or photolysis, and is preferably formyl, acetyl, or pionyl.
  • Butyryl isoptyryl, pentanoyl, piperoyl, pareryl, isovaleryl, octanoyl, nonanoyl, decanoyl, 3-methylnonanoyl, 8-methylnonanoyl, 3-ethylnonoctyl, 3,7-dimethyloctanol, 3,7-dimethyloctanoyl , Dodecanoyl, Tridecanoyl, Tetradecanoyl, Penyu Deca Noyl, Hexadecanoyl, 1-Methylpentadecanoyl, 14-Methylpentadecanoyl, 13 and 13-Dimethyltetradecanoyl, Heptanedecanoyl, 15-Methylhexadecanoyl, Octadecanoyl, 1-Methylheptadecanoyl Alkanol groups such as chloro, cetyl, dichlor
  • Protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis means a protective compound that is cleaved in a human body by a biological method such as hydrolysis and is the original compound or its pharmacologically. Protecting group that forms an acceptable salt.Such a derivative is determined by intravenous injection into a laboratory animal such as a rat or mouse, and then examining the body fluid of the animal to determine whether the derivative is the original compound. Alternatively, it can be determined by detecting a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Such “protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis” is preferably formyloxymethyl, acetooxymethyl, propionyloxymethyl, ptyryloxymethyl, Bivaloyloxymethyl, valeryloxymethyl, isovaleryloxymethyl, hexanoyloxymethyl, 1-formyloxyxetil, 1-acetoxethyl, 1-propionyloxyxethyl, 1-butyryloxyethyl, 1 1 pivaloyloxetil, 1 1 valeryloxetil, 1 isovaleryloxetil, 1 hexanolyloxetil, 1-formyloxypropyl, 1-acetoxypropyl, 1-propionyl 1-butylyloxypropyl, 1-pivalyloxypropyl, 1-valeryloxypropyl , 1-Sovaleryloxypropyl, 1-Hexanoyloxypropyl, 1-Acetoxybutyl,
  • Carponyloxy-alkyl group such as phthalidyl, dimethylphthalidyl, dimethoxyphthalidyl
  • Phthalidyl group the above “lower aliphatic acyl group”: the above “aromatic acyl group”: “half ester salt residue of succinic acid”: “phosphoric acid salt residue”: “ester forming residue such as amino acid” :
  • Carpamoyl group: 1 to Preferred is a molybmoyl group substituted with two lower alkyl groups: and a "1- (acyloxy) alkyloxycarbonyl group” such as piperyloxymethyloxycarbonyl. Is a “carponyloxyalkyl group”.
  • the compound (I) of the present invention has an amino group, an imino group and / or a sulfonamide group, it can be converted into a “derivative” by modifying the functional group.
  • a derivative for example, the aforementioned “aliphatic acyl group” or the aforementioned “aromatic acyl group” is bonded to the nitrogen atom of the amino group, imino group and / or sulfonamide group of compound (I). Amide derivatives.
  • “Pharmacologically acceptable salt thereof” means that the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable ester or other derivative thereof has an acid when it has a basic group such as an amino group.
  • a salt can be formed by reacting, or, when the compound has an acidic group such as a sulfonamide group, by reacting with a base.
  • the salt based on a basic group preferably, hydrochloride, hydrobromide, hydrooctanoate such as hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate, phosphate, etc.
  • Inorganic sulphonates lower alkane sulphonates such as methanesulphonate, trifluoromethanesulphonate, ethanesulphonate, arylsulphonates such as benzenesulphonate and p-toluenesulphonate; Organic acids such as acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate, maleate, etc. Salts; and amino acid salts such as glycine salts, lysine salts, arginine salts, orditin salts, glutamate salts, and aspartate salts.
  • the salt based on an acidic group is preferably an alkali metal salt such as a sodium salt, a potassium salt or a lithium salt, an alkaline earth metal salt such as a calcium salt or a magnesium salt, an aluminum salt, or an iron salt.
  • Metal salts such as ammonium salts; inorganic salts such as ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, dalcosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methyldalcamine salts, guanidine salts, getylamine salts, Triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, clomouth proforce salt, proforce salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine salt, piperazine salt , Tetramethylammonium salt, tris (hydroxymethyl) a Amine salts of organic salts such as Nometan salts; and include glycine salts, lysine salts, arginine salts, Ol two Chin, glutamate, an amino acid salt such as Asuparagin acid salt.
  • the compound of the present invention having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof absorbs moisture when left in the air or recrystallized, There is a case where water is adsorbed or a hydrate is formed, and such a hydrate is also included in the present invention.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention includes a geometric isomer (cis, trans or Z-, E-isomer) and an optical isomer based on an asymmetric center in the molecule, etc. There is.
  • all of these isomers and a mixture of these isomers are represented by a single formula, that is, a general formula (I). Accordingly, the present invention includes all these isomers and mixtures of these isomers in any proportion.
  • Specific examples of the compound having the general formula (I) of the present invention include, for example, the compounds shown in Tables 1 to 13 below.
  • “Phet” indicates phenethyl
  • “Pr” indicates propyl
  • “Pym” indicates pyrimidinyl
  • “Pyr” indicates pyridyl
  • “> CH 2 ” indicates methylidenyl
  • “> CHMe” indicates ethylidenyl.
  • “> CHEt” represents propylidur
  • “> C (Me) 2 ” represents isopopenpyridenyl
  • “> CHPr” represents butylidenyl
  • “> CHPhJ represents benzylidenyl.
  • Examples of suitable compounds include, for example, Compound Nos. 11 to 1, 11 to 16 to 1 to 8, 1 to 11, 1 to 15 to 1 to 24, 1 to 27, and 1 to 38. , 1-41 to 1-143, 1-145 to 1-47, 1-154, 1-159 to 1-161, 1-164, 1-168 to 1-177, 1-180, 1-191, 1 1 19 4 to 1-196, 1 1 98 to 1-200, 1-307, 1 31 2 to 1 1 314, 1-317, 1-321 to 1-330, 1 — 333, 1—344, 1—347 to 1—349, 1—35 1 to 1—353, 1—358, 1—363, 1—368, 1 372 to 1—374, 1—376, 1— 378 to 1 to 380, 1 to 384, 1 to 395, 1 to 398 to 1 to 400, 1 to 402, 1 to 409, 1 to 414, 1 to 419, 1 to 423 to 1 to 425, 1 to 427, 1-429 to 1-43 1, 1-435,
  • Further preferred compounds include the following: Compound No. 1-1, 1-16 to 1-8, 1-11, 1-1-15, 1-116, 1-21 to 1-23, 1 —27, 1 41 to 1 to 43, 1 to 45, 1 to 154, 1 to 1 59 to 1—1 61, 1 to 164, 1 to 168, 1 to 1 69, 1 to 1 74 to 1 1 1 76, 1-1 80, 1 1 194 to 1 1 196, 1-1 98, 1-307, 1-3 12 to 1-3 14, 1-3 17, 7, 1-32 1, 1-322 , 1-327 to 1-329, 1-333, 1-347 to 1-349, 1-351, 1-358, 1-409, 1-460, 1-46 5 to 1-467, 1-470 , 1-474, 1-475, 1 4 '80 to 1-482, 1-486, 1-500 to 1-502, 1-504, 1-613, 1-618 to 1-620, 1- 623, 1-627, 1-628, 1-633 to 1-635, 1-639, 1-6553
  • Compounds 13 to 15 can be mentioned.
  • Particularly suitable compounds include the following compounds: • 3- (1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-7-yl) -1-5-phenyl 2-ru 4- (pyridine-1-yl) pyrazole
  • Compound (I) of the present invention can be produced according to the following method. ⁇ Method A>
  • Method A is a method for producing a compound having the general formula (I) wherein R 3 is bonded to a carbon atom on ring A.
  • Step 3 Step 4 r1 Z "" (Hy,
  • R 1 and R 2 are as defined above,
  • the cyclic group Hy represents a group in which the bond containing a dotted line in the general formula (IIa), (IIb) or (IIc) is a single bond,
  • the cyclic group Hy ′ represents a group in which the bond containing a dotted line in the general formula (IIa), (IIb) or (IIc) is a double bond.
  • the first step is a step of producing a bromocyclic compound (2) by brominating the cyclic compound (1) with a brominating agent (for example, N-bromosuccinimide or the like).
  • a brominating agent for example, N-bromosuccinimide or the like.
  • Is a step of producing a compound (Ia) of the present invention by reacting a bromocyclic compound (2) with a heterocyclyl ketone (3) after lithiation.
  • the first step and the second step can be performed according to the method described in detail in Brian L. Bray et al., J. Org. Chem. ,, 6317-6318 (1990).
  • the compound (Ia) was prepared by subjecting the cyclic compound (1) to a method similar to that described in L. Revesz et al., Bioorg. Med. Chem. Tt., 10, 1261-1264 (2000). Production by directly reacting the resulting compound with heterocyclyl ketone (3) Can be.
  • the third step is a step of subjecting the compound (Ia) of the present invention to a dehydration reaction to produce the compound (Ib) of the present invention.
  • This dehydration reaction is usually carried out in the presence of an acid catalyst such as sulfuric acid, a solid catalyst such as alumina, or a halogenating agent such as thionyl chloride. (These reactions are described, for example, in GHColeman & H. R.
  • the dehydration reaction in this step is carried out using a reaction using trialkylsilane such as triethylsilane, triprobersilane, and triptylsilane, and trifluoroacetic acid (for example, rancis A. Carey & Henry S. Tremper, J. Am. Chem. Soc. , 91, 2967-2972 (1969)].
  • trialkylsilane such as triethylsilane, triprobersilane, and triptylsilane, and trifluoroacetic acid
  • the fourth step is a step of producing the compound (Ic) of the present invention by reducing the double bond of the compound (lb) of the present invention.
  • SMKerwin et al. J. Org. Chem., 52 , 1686 (1987) and T. Hudlicky et al "J. Org. Chem., 52, 4641 (1987).
  • Method B is a method for producing a compound in which cyclic group A is pyrazole or imidazole, and R 3 is bonded to its nitrogen atom.
  • Cyclic group A ' is in the definition of A, shows a "imidazo Ichiru to have a group R 4" or "pyrazole having a group R 4' L represents a leaving group.
  • leaving group in the definition of L generally means a group leaving as a nucleophilic residue, for example, a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine; methanesulfonyloxy, ethanesulfonyl Lower alkane sulfonyloxy groups such as xy; 1, halogeno lower alkane sulfonyloxy groups such as trifluoromethanesulfonyloxy and pentafluoroethanesulfonyloxy; benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, p — An arylsulfonyloxy group such as 2-port benzenesulfonyloxy.
  • a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • methanesulfonyloxy ethanesulfonyl Lower alkane
  • the fifth step is a step of producing the compound (Id) of the present invention by reacting the compound (4) with the heterocyclyl compound (5). This reaction is usually performed in a solvent, in the presence or absence of a base.
  • solvents examples include alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; dimethylformamide and dimethylacetamide Aprotic polar solvents such as dimethylsulfoxide; nitriles such as acetonitrile; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; pentane, hexane, Aliphatic hydrocarbons such as heptane can be mentioned, preferably alcohols, and more preferably methanol or ethanol.
  • Examples of the base used include: alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium-t-butoxide; alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; sodium hydroxide; Alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; triethylamine, triptylamine, pyridine, picolin, 1,8-diazapiciclo [5.4.0] Amines such as dendecene are preferred, preferably amines, more preferably triethylamine, pyridine or 1, 8-Diazabicyclo [5.4.0] — 7-ndecene is used.
  • the reaction is usually carried out at a temperature of -20 to 150 ° C, preferably 0 to 1 ° C.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • Method C is another method for producing a compound of the above general formula (Id), wherein cyclic group A ′ is imidazole.
  • an imine compound (8) is produced by dehydrating and condensing the amino compound (6) and the aldehyde compound (7).
  • Step 7 is a step of reacting the imine compound (8) with the isocyanide compound (9) to produce the compound (Ie) of the present invention.
  • the sixth step and the seventh step are carried out, for example, in WO 97/23479, WO 97/25046, WO 97/25047, WO 97/25048, WO 95/02591, JLAdams et al., Bioorg. Med. Chem. Lett "8 , 3111-3116 (1998), etc.
  • R 2 is substituted with NR a R b , and the nitrogen atom is reduced.
  • Compound (I f) which is at least one heteroaryl group, can also be produced by the following Method D>.
  • the group R 2 ′ —L ′ is a “heteroaryl group having at least one nitrogen atom” having a leaving group (group L ′) (for example, 2-methanesulfonylpyrimidine-14yl, 2 —Methanesulfonylpyridine-14-yl, etc.), and the “heteroaryl group having at least one nitrogen atom” is the same group as the “heteroaryl group having at least one nitrogen atom” in the definition of R 2 .
  • group L ′ for example, 2-methanesulfonylpyrimidine-14yl, 2 —Methanesulfonylpyridine-14-yl, etc.
  • the leaving groups in the definition of L ′ include the same groups as the leaving groups in the definition of L; lower alkylsulfonyl groups such as methanesulfonyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, and butanesulfonyl; or benzenesulfonyl, p-toluene Represents an arylsulfonyl group such as sulfonyl and p- 12-nitrobenzenesulfonyl, preferably a lower alkylsulfonyl group, and more preferably methanesulfonyl.
  • the eighth step is a step of producing the compound (I ⁇ ) of the present invention by reacting the compound (10) with the amine compound (11) to convert the leaving group into NR a R b. C.
  • This reaction is carried out in the same manner as in the fifth step.
  • the compounds used as starting materials in the above methods (1) to (D), that is, compounds (1), (3), (4), (5), (6), (7), (9) and (11) are It is a compound known per se or a compound easily obtainable from a known compound by treating it according to a known method. It can be easily synthesized by performing the same reaction as in the method. For example, for compound (1):
  • a compound in which A is “furan having a group R 4 ” can be synthesized according to USP 6,048,880 and the like,
  • A is “pyrazole having a group R 4 ”
  • the compound in which A is “pyrazole having a group R 4 ” can be synthesized according to WO 00/31063, WO 99/58523, WO 00/39116, WO 95/31451, and the like,
  • A is “isothiazole”
  • compound (3) can be synthesized according to the following methods E to I.
  • Compound (5) can be synthesized according to the following ⁇ method L>, ⁇ method E>
  • B, L, R 5 and m are as defined above,
  • the lengths 6 and 7 are the same or different and represent the “lower alkyl group” or the “aralkyl group”.
  • the ninth step is a step for producing a cyclic amine diester compound (14) by adding the cyclic amino acid ester compound (12) and a carboxylic acid ester compound (13) having a leaving group (L). .
  • This reaction is usually performed in a solvent in the presence or absence of a base.
  • solvents examples include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and isopropanol; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; dimethylformamide, dimethyla Aprotic polar solvents such as cetamide and dimethylsulfoxide; 7 nitriles such as cetonitrile; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; pentane; Aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane can be mentioned.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and isopropanol
  • ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • dimethylformamide dimethyla Aprotic polar solvents
  • Examples of the base used include, for example, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium_t-butoxide; alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; sodium hydroxide; Alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; triethylamine, triptylamine, pyridine, picolin, 1,8 diazapicilo [5.4.0] Examples of such amines include:
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., preferably from 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • the cyclic amine diester compound (14) was subjected to a Dieck km ann reaction (Step 10) to obtain a ketoester compound [compound (15) and / or "or compound (16)".
  • Hydrolysis and decarboxylation to produce the desired cyclic aminoketone compounds [compound (17) and compound (18)] (No. 11 step and 12 step).
  • the reaction employed in the above steps 10 to 12 should be carried out according to the method described in JRHarrison et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1999, 3623-3631.
  • the first and second steps are performed, for example, as follows.
  • the reaction of the 11th step and the 12th step is usually carried out in the presence or absence of a solvent, and in the presence or absence of an acid or a base.
  • the solvent examples include water, or water and an organic solvent (for example, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, and heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; dichloromethane, chloroform, Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride and dichloroethane; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, s-butanol, and isobutanol Aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and dimethylsulfoxide; nitriles such as acetonitrile; Esters such as methyl acetate and X-tyl acetate) If solvent can be mentioned.
  • the acid to be used is not particularly limited as long as it is used as an acid in a usual hydrolysis reaction, and examples thereof include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; formic acid, acetic acid, propionic acid, and trifluoroacetic acid.
  • Carboxylic acids such as methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid.
  • mineral acids or carboxylic acids are preferably used, and hydrochloric acid, sulfuric acid, formic acid or acetic acid is more preferably used. The progress of this reaction is promoted by adding an acid.
  • the base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual hydrolysis reaction.
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride
  • sodium hydroxide, potassium hydroxide Alkali metal hydroxides such as sodium carbonate and potassium carbonate
  • Amines such as 7-indene.
  • alkali metal hydroxides are preferably used, and sodium hydroxide or hydroxide hydroxide is more preferably used.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., preferably from 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • R 5 has the same meaning as described above;
  • the lengths ⁇ and ⁇ are the same or different and represent the "lower alkyl group", or R 1 () and R 11 together represent the "lower alkylene group";
  • W is nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, group> SO and groups> S_ ⁇ may be interrupted by 1 or 2 atoms or groups selected from the group consisting of 2, 1 to 3 R 5 represents a lower alkylene group substituted with 5 ,
  • the cyclic group containing W is a group corresponding to the cyclic group B (the B is unsubstituted or has 1 to 3 R 5 ) Show.
  • Steps 13 and 14 are performed according to O. Pollet et al., Heterocycles, 43, 1391 (1996) or Anet et al "Austral. J. scient. Res" ⁇ A> 3, 635-640 (1950).
  • the reaction can be carried out according to the reaction described in detail above.
  • R 12 represents a protecting group for an amino group
  • H a1 represents a halogen atom (preferably a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom), and Y represents a halogenocarbonyl group (for example, one CO—Cl, one CO—Br— or one CO—1). ), N-lower alkoxy-N-lower alkyl rubamoyl group (for example, N-methoxy N-methylcarbamoyl, N-ethoxy-N-methylcarbamoyl, N-ethyl N-methoxycarbamoyl, etc.), or cyano group Is shown.
  • a halogen atom preferably a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • Y represents a halogenocarbonyl group (for example, one CO—Cl, one CO—Br— or one CO—1).
  • N-lower alkoxy-N-lower alkyl rubamoyl group for example, N
  • Protecting group Amino group in R 1 2 definition means a protecting group Amino group commonly used in organic synthesis, examples of such groups, for example, the “aliphatic Ashiru A group, an aromatic aromatic group, a silyl group, an aralkyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkenyloxycarbonyl group, and an aralkyloxycarbonyl group. Can be mentioned. ]
  • the fifteenth step is a step of producing the ⁇ , 0-unsaturated ketone (26) by reacting the cyclic amino acid derivative (24) with the Grignard reagent of Orefin (25).
  • a reaction well-known as a reaction for synthesizing a ketone from a carboxylic acid derivative and a Grignard reagent can be employed.
  • a deprotection reaction generally used in organic synthesis for example, the reaction described in TWGreene et al., Protective Groups m Organic Synthesis, John Willey & Sons, Inc.
  • the deprotection reaction under neutral or acidic conditions is preferably employed, and after this deprotection reaction, the resulting compound (27) is immediately closed for ring closure and The anoketone compound (28) is produced, and when deprotection is performed under acidic conditions in the 16th step, the aminoketone compound (28) is immediately neutralized by neutralizing the reaction solution. ) Is generated.
  • L is a leaving group in the definition of L, the above" lower alkylsulfonyl group ", the above” aryl-sulfonyl group “or a halogeno lower alkylsulfonyl group (for example, trifluoromethanesulfonyl, pentafluoroethanesulfonyl, etc.) Is shown.
  • the protecting group (R 12 ) of the ketone compound (29) having a leaving group is removed to obtain a free form (30).
  • the desired aminoketone compound (31) is produced by ring-closing the free form, and is carried out in the same manner as in the 16th step and the 17th step.
  • the compound (29) as a starting material in this method is known or can be obtained from a known compound by a known method (for example, SWGoldstein et al "J. Org. Chem., 57, 1179-1190 (1992), B. Achille et al "J. Comb. Chem., 2, 337-340 (2000) and the like).
  • SWGoldstein et al J. Org. Chem., 57, 1179-1190 (1992), B. Achille et al "J. Comb. Chem., 2, 337-340 (2000) and the like.
  • R 5 , R 12 and B are as defined above,
  • R 13 represents a hydrogen atom or a protecting group for a propyloxyl group
  • R 14 and R 15 are the same or different and each represent a hydrogen atom, the above “lower alkyl group” or the above “aralkyl group”, or R 14 and R 15 are bonded to each other 5- or 6-membered heterocyclyl which, together with the nitrogen atom, contains one nitrogen atom, such as piberidyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, and may further contain one oxygen, sulfur or nitrogen atom Form a group.
  • ⁇ protecting group for carboxyl group '' in the definition of R 13 represents a protecting group for a carbonyl group commonly used in the field of organic synthesis, and examples of such protecting groups include the above-mentioned ⁇ lower alkyl group '', The “lower alkenyl group”, the “aralkyl group” and the like Preferably, it is the above-mentioned “lower alkyl group” or the above-mentioned "aralkyl group”.
  • the second 0 step and the second step 1, first, by removing the ⁇ - keto acid compound having a leaving group (3 2) protecting group (R 1 2), to give the free body (3 3)
  • the second step is a step of producing a cyclic enaminolactam compound (36) by reacting the ketolactam compound (34) with the secondary amine compound (35).
  • an enamine synthesis method widely used in the field of organic synthesis reactions can be employed. For example, G. Stork et al., J. Am. Chem. Soc "85, 207 (1963) It is carried out according to the method described, for example, as follows.
  • the reaction is usually carried out in a solvent, in the presence or absence of an acid.
  • solvent used examples include aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, and heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; dichloromethane, carbonaceous form, carbon tetrachloride, and dichloroethane.
  • Halogenated hydrocarbons such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane; methanol, ethanol, propanol, isopropanol, ptanol, s-butanol, isobutanol, and t-butanol
  • Aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and dimethylsulfoxide
  • nitriles such as acetonitrile
  • methyl acetate and ethyl acetate Esters are preferably used.
  • the acids used include inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid, phosphoric acid; and acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoroacetic acid, trifluoroacetic acid
  • Organic acids such as methanesulfonic acid can be mentioned, and preferably, sulfuric acid, hydrogen chloride or p-toluenesulfonic acid is used.
  • the reaction is carried out by adding a molecular sieve or removing water by using a water separator (eg, Dean Stark Water Separator: manufactured by Aldrich) to remove generated water. It can be implemented efficiently.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., preferably from 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably from 30 minutes to 12 hours.
  • the second step is a step of producing a cyclic enamine compound (37) by reducing the cyclic enaminolactam compound (36).
  • a reduction reaction for producing an amine from an amide commonly used in the field of organic synthesis can be employed, and S. Cortes et al., J. Org. Chem., 48, 2246 (1983); Tsuda et al., Synthesis, 652 (1977); HCBrown et al., J. Am. Chem. Soc, 86, 3566 (1964) and RJ Sundberg et al "J. Org. Chem., 46, 3730 ( 1981), for example, as follows:
  • This reaction is usually performed in a solvent in the presence of a reducing agent.
  • reducing agent to be used for example, sodium borohydride, aluminum hydride metal such as lithium borohydride, aluminum aluminum hydride, aluminum hydride compound such as lithium hydride triethoxide aluminum
  • a hydride reagent such as aluminum chloride, tin tetrachloride, titanium tetrachloride and the above-mentioned "hydride reagent"; and a boron compound such as dipolane.
  • lithium aluminum hydride is preferably used.
  • a non-polar solvent can be used, and preferred are aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane and heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Halogenated hydrocarbons such as mouth form, carbon tetrachloride and dichloroethane; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane are used. Of these, ethers are more preferably used.
  • the reaction is usually carried out at a temperature of from 120 ° C to 150 ° C, preferably from 0 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably from 30 minutes to 12 hours.
  • the 24th step is a step of producing a cyclic aminoketone compound (38) by hydrolyzing the cyclic enamine compound (37).
  • the cyclic enamine compound (37) is produced by the hydrolysis of the cyclic enamine compound (37) in the presence or absence of a solvent.
  • the reaction is carried out by contacting with water in the presence or absence of an acid or a base.
  • the solvent examples include water, or water and an organic solvent (for example, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, and heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; dichloromethane, chloroform, Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride and dichloroethane; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, s-butanol, Alcohols such as isobutanol t-butanol; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and dimethylsulfoxide; nitriles such as acetonitrile; methyl acetate, acetic acid Esters such as eth
  • the acid to be used is not particularly limited as long as it is used as an acid in a usual hydrolysis reaction, and examples thereof include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; formic acid, acetic acid, propionic acid, and trifluoroacetic acid. Carboxylic acids such as methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid. The progress of this reaction is accelerated by adding an acid. Of these, hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid is preferably used.
  • the base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual hydrolysis reaction.
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride
  • sodium hydroxide, potassium hydroxide Alkali metal like Hydroxides
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate
  • amines such as triethylamine, tributylamine, pyridine, picoline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -17-decene Can be mentioned.
  • sodium hydroxide or a water-soluble room is preferably used.
  • the reaction is usually carried out at a temperature of from 120 to 150 ° C, preferably from 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • Compound (36) which is an intermediate in the production of cyclic aminoketone compound (38), can also be produced by the following ⁇ Method J>.
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 14 and R 15 are as defined above,
  • R 16 represents a hydrogen atom or a protecting group for a propyloxyl group.
  • the term "protecting group for a carbonyl group” in the definition of R 16 means a protecting group for a carbonyl group commonly used in organic synthesis, and such a group is preferably,
  • the "lower alkyl group” and the “aralkyl group” can be exemplified.
  • the 25th step is a step of reacting the cyclic amino acid ester compound (39) with the malonic acid derivative (40) or a reactive derivative thereof to produce the amino diester compound (41). In this step, an amidation reaction commonly used in the field of organic synthesis can be employed, and is carried out, for example, as described in (a), (b) and (c) below.
  • solvent used examples include aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, and heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; dichloromethane, carbonaceous form, carbon tetrachloride, and dichloroethane.
  • Halogenated hydrocarbons such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane; methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, s-butanol, isobutanol, t-butanol Aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide; nitriles such as acetonitrile; methyl acetate, ethyl acetate Such esters; water; or a mixed solvent thereof. It is as possible de gel.
  • halogenated hydrocarbons, ethers or esters are preferably used, and more preferably dichloromethane, tetrahydrofuran or ethyl acetate is used.
  • condensing agent examples include dicyclohexylcarposimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carposimide, and N, N'-caprolidinimidazole. '
  • alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide; alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; sodium hydroxide; Alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; triethylamine, triptylamine, pyridine, picolin, 1,8-diazapiciclo [5.4.0] Amines such as dendecene Can be mentioned. Of these, amines are preferably used, and more preferably, triethylamine, pyridine or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-dendene.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 to 15 Ot, but is preferably from 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • R 16 is a hydrogen atom
  • the compound (40) can be converted into a reactive derivative, and then the reaction can be carried out according to the method described in (c).
  • R 16 is a protecting group for a carbonyl group (preferably, the “lower alkyl group” or the “aralkyl group” described above). This is achieved by:
  • the reaction is carried out in a solvent
  • the same solvents as those described in (a) can be used, and the reaction temperature is 30 to 100, and preferably, the solvent used is The boiling point is preferably within a range of ⁇ 5 ° C.
  • the reaction is carried out by heating the reaction under reflux.
  • the reaction can be carried out by mixing the compound (39) and the compound (40) and heating the mixture.
  • the reaction temperature is 30 to 150, preferably 50 ° C to 12.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • reactive derivative refers to an acid octahydrate, a mixed acid anhydride, an active ester, an active amide, and the like. It is carried out in the presence of an agent, in the presence or absence of a base.
  • “Acid halide” can be obtained by reacting compound (40) wherein R 16 is hydrogen with a halogenating agent (eg, thionyl chloride, oxalyl chloride, etc.); Is the compound (40) in which R 16 is hydrogen and the acid octane Active ester ”can be obtained by reacting a compound (40) in which R 16 is hydrogen with a hydroxy compound (eg, methyl chloride, methyl ethyl carbonate, etc.); , N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, etc.) in the presence of the “condensing agent” described in (a); Weinreb amide) is a compound (40) in which R 16 is hydrogen and N-lower alkoxy-N-lower alkylhydroxyamine (for example, N-methoxy-N-methylhydroxyamine) (a )) Can be obtained by reacting in the presence of the “condensing agent” described in (1). In each case, the reaction is carried
  • the solvent condensing agent and base
  • the solvents, condensing agents and bases described in (a) can be used as the solvent, condensing agent and base.
  • Steps 26 and 27 include subjecting the amide diester compound (41) to a Dieckman reaction to produce a ketolactam ester compound (42), followed by hydrolysis and decarboxylation to perform the ketolactam compound. This is a step of manufacturing (43), and is carried out in the same manner as the tenth step and the eleventh step.
  • Step 28 is a step of reacting the ketolactam compound (43) with the secondary amine compound (35) to produce a cyclic enaminolactam compound (36), similar to the step 22. Will be implemented.
  • the compound (42) which is an intermediate in the above-mentioned Method J can also be produced by the following Method>. K method>
  • the cyclic amino acid (44) is reacted with a malonic acid derivative (40) or a reactive derivative thereof to obtain an amide.
  • This is a step for producing a monoester compound (45), and is carried out in the same manner as in the 25th step (a), (b) and (c).
  • the thirtieth step is a step of producing a ketolactam ester compound (42) by condensing the carbonyl group of the amide monoester compound (45) and the active methylene group in the molecule and closing the ring. In this step, compound (45) is used as it is, or compound (45) is converted to a reactive derivative and used.
  • reaction is carried out in a solvent, in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of a base.
  • solvent used examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and dichloroethane; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; methanol, ethanol, propanol, and isohexane.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and dichloroethane
  • ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • methanol, ethanol, propanol, and isohexane examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and dichloroethane
  • ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetra
  • Alcohols such as propanol, butanol, s-butanol, isobutanol, t-butanol; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide; Nitriles such as acetonitrile; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; Water; or a mixed solvent thereof.
  • halogenated hydrocarbons, ethers or esters are preferably used, and more preferably, dichloromethane, tetrahydrofuran or ethyl acetate is used.
  • condensing agent examples include dicyclohexylcarposimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carposimide, and N, N'-caprolidinimidazole.
  • Examples of the base used include: alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium-t-butoxide; alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; sodium hydroxide; Alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; triethylamine, triptylamine, pyridine, picolin, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] — 7— Examples include amines such as dendecene. Of these, amines are preferably used, and more preferably, triethylamine, pyridine or 1,8-diazapicyclo [5.4.0] 17-dendene is used.
  • the reaction is usually carried out at a temperature of from 120 ° C. to 150 ° C., preferably from 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • examples of the reactive derivative include an acid octogenide, a mixed acid anhydride, an active ester, and an active amide.
  • a reactive derivative can be obtained by reacting compound (45) with a halogenating agent (eg, thionyl chloride, oxalyl chloride, etc.);
  • a mixed acid anhydride is obtained by reacting compound (45) with acid
  • the active ester can be obtained by reacting the compound (45) with a hydroxy compound (eg, N-hydroxysuccinimide). , N-hydroxyphthalimide) in the presence of the “condensing agent” described in (a).
  • Active amide (eg, Weinreb amide) can be obtained by compound (45) and N-lower alkoxy-N-lower alkylhydroxyamine (eg, N-methoxy-N-methylhydroxyamine) ) In the presence of the “condensing agent” described in (a). In each case, the reaction is carried out using reaction conditions commonly used in ordinary synthetic organic chemistry.
  • the ring closure reaction of the reactive derivative is usually performed in a solvent, in the presence or absence of a base.
  • the solvent, condensing agent and base described in (a) can be used as the solvent, condensing agent and base.
  • the reaction is usually carried out at a temperature of from 120 ° C. to 150 ° C., preferably from 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • the hydroxyl group of compound (3') which is a tautomer of heterocyclyl ketone (3), is converted to a leaving group.
  • the compound (3a) is produced by reacting the compound (3 ′) with a halogenating agent (for example, a fluorinating agent such as dimethylaminosulfur trifluoride (DAST); thionyl chloride).
  • a halogenating agent for example, a fluorinating agent such as dimethylaminosulfur trifluoride (DAST); thionyl chloride.
  • the third step is a step of producing a heterocyclyl alcohol (46) by reducing the heterocyclyl ketone (3), and includes, for example, an alkali metal borohydride such as sodium borohydride or lithium
  • the reaction is carried out according to J. Dale, J. Chem. Soc, 910 (1961) and FGBordwell et al., It is performed according to the method detailed in J. Org. Cem., 33, 3385 (1968).
  • the 33rd step is a step of converting the hydroxyl group of the heterocyclyl alcohol (46) to a leaving group to produce the compound (3a), and is carried out in the same manner as the method described in the 31st step.
  • R 3 which is a partial structure of the compound of the general formula (I) may have various substituents (R 5 ).
  • the R 5 it can be converted to another substituent in each of the above steps, for example, it can be converted according to conventional methods as described below.
  • R 17 represents the ⁇ lower alkyl group '' or the ⁇ halogeno lower alkyl group '', an ⁇ aryl group '' or an ⁇ aryl group substituted with a group selected from a substituent group and a substituent group j8 '',
  • R 18 is the same or different and represents the above “lower alkyl group” or the above “octogeno lower alkyl group”, or two R 26s together represent a lower alkylene group;
  • R 19 represents the above “lower alkyl group”.
  • R 2 Q represents a hydrogen atom or the above “lower alkyl group”.
  • R 21 is a “lower alkyl group”, a “lower alkenyl group” in the definition of the substituent group j8, "Lower alkynyl group”, “aralkyl group”, “cycloalkyl group”, “lower alkyl group substituted with group selected from substituent group Q!, "Substituted group selected from substituent group ⁇ " A lower alkenyl group "or an” alkynyl group substituted with a group selected from substituent group ⁇ ", or a substituent group? And “aryl group j or” aryl group substituted with a group selected from substituent group and substituent group i3 "in the definition of”.
  • R 5 is a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, or a lower alkylsulfonyl group
  • a double bond is formed as described below, and then a reduction reaction is performed.
  • the substituent may be replaced by a hydrogen atom.
  • R 5 represents the same meanings as defined above, R 5 a represents a halogen atom, a hydroxyl group, a Shiano group or a lower alkyl sulfonyl Le group.
  • R 5 is lower alkylidenyl or aralkylidenyl
  • R 5 is lower alkylidenyl or aralkylidenyl
  • the corresponding lower alkyl-substituted compounds or aralkyl-substituted compounds can be produced.
  • R 2 2 ⁇ Pi R 2 3 represents the same or different and each is a hydrogen atom, the "lower alkyl group", the “Ariru group” or the “Ararukiru group”.
  • the optically active cyclic aminoketone compound can be preferably produced according to the following method M. M method>
  • R 5, R 7, R 14, R 15, R 16 and B have the same meanings as defined above, R 24, R 25 ⁇ Pi R 26 are the same or different, respectively, to R 5 Indicates one group selected from the defined groups,
  • the configuration based on the carbon atom marked with * indicates S or R, and the configuration of the carbon atom marked with * in compound (47) is retained in all steps (steps 34 to 39).
  • the 34th, 35th, 36th, 37th, 38th, and 39th steps are the 25th, 30th, 11th, 22nd, and 23rd steps, respectively. It will be implemented according to the steps and the 24th step.
  • a substantially pure optically active substance having the general formula (53) (a compound having an optical purity of about 99% ee to 100% ee) can be produced.
  • the optically active cyclic aminoketone compound (53) is used as the heterocyclyl ketone (3) in the above-mentioned Method A in the production of the compound of the general formula (I), and further comprises the compound disclosed in WO 00/00490. It can also be used as a synthetic intermediate.
  • the reaction was carried out in the same manner as in the above-mentioned second step (third step and / or fourth step if desired). By doing so, the compound disclosed in EP1070711 can also be produced.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • reaction mixture is appropriately neutralized, and if there is any insoluble matter, it is removed by filtration. Then, an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added. An organic layer containing the compound is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and then the solvent is distilled off.
  • an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added.
  • An organic layer containing the compound is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and then the solvent is distilled off.
  • the obtained target compound can be used in a conventional manner, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, silica gel, alumina, magnesium-silica gel-based florisil.
  • the compound of the present invention exhibits an excellent inhibitory action on inflammatory site force-in production, it is effective as a medicine (in particular, a preventive or therapeutic agent for diseases mediated by inflammatory site force-in).
  • Such medicaments include, for example, analgesic * anti-inflammatory agents, antiviral agents, and rheumatoid arthritis, osteoarthritis, allergic diseases, asthma, sepsis, psoriasis, osteoporosis, autoimmune diseases (eg, Prophylactic or therapeutic agents for systemic erythematosus, ulcerative colitis, Crohn's disease, etc., diabetes mellitus, nephritis, hepatitis, tumors, ischemic heart disease, Alzheimer's disease, arteriosclerosis,
  • analgesic and anti-inflammatory agents, and preventive or therapeutic agents for rheumatoid arthritis, osteoarthritis, allergic diseases, sepsis, psoriasis, osteoporosis, ulcerative colitis, diabetes, hepatitis, arteriosclerosis be able to.
  • the compound of the present invention having the general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof may be administered in the form of, for example, tablets, capsules, granules, powders or syrups, orally, or injections. Alternatively, parenteral administration with a suppository or the like can be mentioned. These preparations are manufactured by a known method using additives such as excipients, lubricants, binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, and diluents.
  • excipients examples include sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol and sorbit; starch derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch, dextrin, and lipoxymethyl starch; Crystal cell opening, low substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, internal cross-linking Cellulose derivatives such as sodium carboxymethylcellulose; organic excipients such as Arabic gum; dextran; pullulan; and silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate and magnesium aluminate; Inorganic excipients such as phosphates such as calcium carbonate; carbonates such as calcium carbonate; sulfates such as calcium sulfate.
  • sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol and sorbit
  • starch derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch
  • Lubricants include, for example, stearic acid metal salts such as stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as veegum and gay; boric acid: adipic acid; sulfuric acid such as sodium sulfate Salts; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL-mouth isine; fatty acid sodium salt; lauryl sulfates such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; silicic acids such as anhydrous silicic acid and silicic acid hydrate; And starch derivatives.
  • stearic acid metal salts such as stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate; talc; colloidal silica
  • waxes such as veegum and gay
  • boric acid adipic acid
  • sulfuric acid such as sodium sulfate Salts
  • glycol glycol
  • binder examples include polypinylpyrrolidone, macrogol, and the same compounds as the above-mentioned excipients.
  • disintegrant examples include the same compounds as the above-mentioned excipients and chemically modified starch and cellulose such as croscarmellose sodium, carboxymethylstatin sodium, and cross-linked polyvinyl pyrrolidone.
  • the stabilizer examples include paraoxybenzoic acid esters such as methyl paraben and propyl paraben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; Dehydroacetic acid; and sorbic acid.
  • paraoxybenzoic acid esters such as methyl paraben and propyl paraben
  • alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol
  • benzalkonium chloride examples include phenols such as phenol and cresol; thimerosal; Dehydroacetic acid; and sorbic acid.
  • the dose of the compound of the present invention having the general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof, varies depending on symptoms, age, administration method, and the like.
  • the lower limit is 0.1 mg (preferably 0.5 mg) per day and the upper limit is Therefore, it is desirable to administer 2000 mg (preferably 50 Omg) once or in several divided doses according to the symptoms.
  • the lower limit is 0.0 lmg (preferably 0.05 mg) and the upper limit is 200 mg (preferably 50 mg) once or several times a day. It is desirable to administer according to the symptoms.
  • reaction solution was added to a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Phosphorous oxychloride (7.9 ml, 85 mmol) was added dropwise to 17.04 ml (2,0 mmol) of dimethylformamide under ice cooling and stirring, followed by stirring at room temperature for 1 hour. This solution is treated with 1- (4-fluorophenyl) -2- (pyridine-4-yl) ethanone

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Description

明 細 書 二環性ァミノ基置換化合物 [技術分野]
本発明は、 医薬品として有用なヘテロァリール置換ピロ一ル誘導体に関する。 更 に詳細にはインタ—ロイキン （ I L) — 1、 I L— 6、 I L— 8、 腫瘍壊死因子（T NF) などの炎症性サイト力インの産生抑制作用を有する、 解熱 *鎮痛 *抗炎症剤 並びに慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患、 骨粗鬆症などの骨疾患、 その他前記 サイトカインが関与する疾患に対する治療剤として有用な二環性アミノ基置換化合 物及びその合成中間体に関する。
[背景技術]
従来、 非ステロイド性抗炎症剤 （NSA I D) は、 シクロォキシゲナーゼ阻害に よるプロスタグランジン （PG) 生合成阻害を作用機序とする解熱 ·鎮痛 ·抗炎症 作用を主たる薬理作用として有し、 各種の炎症性 ·疼痛性疾患に繁用されてきた。 慢性関節リウマチなどに対しては対症療法的な目的で NS A I D、 原因療法的な目 的で免疫調節剤 （DMARD) が使用されている。
従来の NSA I Dはその作用機序から胃潰瘍などの消化管障害を惹起し、 長期の 連続使用において問題点を有している。 また、 DMARDは未だ安定して明確な薬 効を発現するに至っていない。 近年、 免疫担当細胞が産生するサイト力インと総称 される活性物質が見出されてきている。 その中でインターロイキン （I L) 一 1、 I L一 6、 I L一 8、 腫瘍壊死因子 （TNF) などは炎症性サイトカインと呼ばれ、 PGの産生系であるァラキドン酸代謝系の活性化、 白血球の遊走、 急性期蛋白の誘 導、 破骨細胞の活性化など炎症メディエーターとしての多彩な働きが解明されてき ており、 これら炎症性サイトカインの産生抑制剤は従来とは異なった作用機序によ る新世代の癣熱 ·鎮痛 ·抗炎症剤並びに慢性関節リゥマチなどの自己免疫疾患、 骨 粗鬆症などの骨疾患、 その他前記サイトカインが関与する疾患に対する治療剤とし て期待されている。
これら炎症性サイトカインの産生を抑制する作用を有するヘテロァリール化合物 としては、 例えば、 下記の化合物が具体的に開示されているが、 薬効、 体内動態及 び安全性において、 更に優れた化合物の開発が望まれている。 また、 これらの先行 技術には、 本願化合物が部分構造として有する二環性アミノ基は開示も示唆もされ ていない。
Figure imgf000004_0001
WO 9852937 WO 0031063 実施例 1 7の化合物 C-170
Figure imgf000004_0002
W097/23479 W096/21452
実施例 6の化合物 実施例 2 3の化合物 一方、 本発明の二環性ァミノ基置換化合物の合成中間体となる環状アミノケトン については、 WO 00/00490の [Preparation 15J において 7—ォクタヒドロイン ドリジノンのラセミ体が開示されている。 同先行技術の 「； Preparation 16」 におい てはこれを塩にして、 光学活性体の純度を改善することが試みられているが、 得ら れた化合物の光学純度は約 3 0 %にとどまっている。
特開平 7— 2 0 6 8 6 3においては、 N—ェトキシカルポニルァセチルピロリジ ン一 2—アセテートを出発原料として用いた、 ォクタヒドロインドリジン一 5 , 7 ージオンの合成が開示されているが、 光学異性については言及していない。 また、 Justin R. Harrison et al.， J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 3623-363
1(1999)においては、 ( 2 S ) 一メチル 3 - [ 2 - ( 2—メトキシー 2—才キソェ チル） ピロリジノ] プロピオン酸 （下記構造式） を原料として用いた、 7—才クタ ヒドロインドリジノンの合成が試みられているが、 得られた化合物の光学純度は 9
0 % e e程度である。
CH302C
I H
レ''.,レ
CH302C I \
[発明の開示]
本発明者らは、 上記の炎症性サイトカインの産生を抑制し得る化合物の合成とそ の薬理作用について長年に亘り鋭意研究を行なった結果、 二環性アミノ基を有する 化合物が、 '優れた炎症性サイト力イン産生抑制作用を有することを見出し、 更に、 光学純度の高い環状アミノケトン得るために、 鋭意研究を行なった結果、 出発原料 としてモノエステル誘導体を用いることにより、 光学的に純粋な環状アミノケトン を合成することができることを見出し本発明を完成した。 本発明は、
( 1 ) 下記一般式 （I ) を有する化合物、 又はその薬理上許容される塩、 エステ ル若しくはその他の誘導体に関する ：
Figure imgf000005_0001
{式中、
Aは、 3個の基 R 4を有するベンゼン、 2個の基 R 4を有するピリジン、 基 R 4を 有するピリダジン、 基 R 4を有するピリミジン、 基 R 4を有するフラン、 基 R 4を有 するチォフェン、 基 R 4を有するピラゾール、 基 R 4を有するイミダゾール、 イソキ サゾ一ル、 及びィソチアゾールから選択される環の三価の基を示し、
は、 ァリール基；置換基群 α及び置換基群 から選択される基で置換された ァリール基；ヘテロァリール基；又は置換基群 α及び置換基群 ]3から選択される基 で置換されたへテロァリール基を示し、
R 2は、 窒素原子を少なくとも一つ有するヘテロァリール基；又は置換基群ひ及 び置換基群) 3から選択される基で置換された、 窒素原子を少なくとも一つ有するへ テロアリール基を示し、
R 3は、 下記一般式 （ I I a )、 （ I I b ) 又は （ I I c ) を有する基：
Figure imgf000006_0001
(lla) (lib) (lie)
[式中、
点線を含む結合は、 単結合又は二重結合を示し、
mは、 1又は 2を示し、
R 5は、 水素原子、 置換基群ひ、 置換基群 及び置換基群ァから任意に選択され る 1乃至 3個の基を示し、
D及び Εの一方は、 窒素原子を示し、 他方は、 > C ( R 6 ) 一 （式中、 R 6は、 水素原子、 置換基群 α及び置換基群 j8から選択される 1個の基を示す。） を示し、 Βは、 4乃至 7員へテロサイクル環 （該環は飽和であるか不飽和であり ； ァリ ール基、 ヘテロァリール基、 シクロアルキル基又はへテロシクリル基と縮環し ていてもよい。） を示す。] を示し、
R 4は、 水素原子；置換基群 3から選択される 1つの基；置換基群 α、 置換基群 j8 及び置換基群 rから選択される基で置換されたシクロアルキル基；ァリール基；置 換基群 α、 置換基群 及び置換基群ァから選択される基で置換されたァリール基； ヘテロァリール基；置換基群 α、 置換基群 ]3及び置換基群ァから選択される基で置 換されたヘテロァリール基；ヘテロシクリル基；又は置換基群 α、 置換基群 及び 置換基群ァから選択される基で置換されたへテロシクリル基を示す。 但し、
R 1及び R 3が結合している環式基 A上の原子は、 それぞれ、 R 2が結合している環 式基 A上の原子に隣接している。
[置換基群 α ]
水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 八ロゲノ低級ァ ルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 一 N R a R bを有 する基 （式中、 1 3及び尺13は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 低級 アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ァラルキル基、 又は低級アル キルスルホ二ル基を示すか、 或いは、 R a及び R bが結合している窒素原子と一緒に なって、 ヘテロシクリル基を形成する。）
[置換基群^ ]
低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ァラルキル基、 シクロア ルキル基、 置換基群ひから選択される基で置換された低級アルキル基、 置換基群ひ から選択される基で置換された低級アルケニル基、 置換基群 αから選択される基で 置換されたアルキニル基
[置換基群ァ]
ォキソ基、 ヒドロキシィミノ基、 低級アルコキシィミノ基、 低級アルキレン基、 低 級アルキレンジォキシ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル 基、 ァリール基、 置換基群 α及び置換基群 i3から選択される基で置換されたァリー ル基、 ァリールォキシ基、 置換基群 α及び置換基群 /3から選択される基で置換され たァリールォキシ基、 低級アルキリデニル基、 ァラルキリデニル基。 これらのうち、 好適な化合物としては、
( 2 ) R 1が、 ァリール基；又は置換基群 α及び置換基群 j8から選択される基で 置換されたァリール基である化合物、
( 3 ) R 1が、 フエニル、 ナフチル、 又は置換基群 α及び置換基群 j8から選択さ れる基で置換されたフエニル若しくはナフチルである化合物、
( 4 ) R 1が、 フエニル、 又は置換基群 a 1及び置換基群 ]3 1から選択される基で 置換されたフエニルである化合物、
(5) R1が、 フエニル、 又は下記置換基群から選択される基で置換されたフエ ニルである化合物、
(置換基群：ハロゲン原子、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基）
(6) R1が、 フエニル、 4一フル才ロフエニル、 3—フルオロフェニル、 3— クロ口フエニル、 3, 4ージフルオロフェニル、 3， 4， 5—トリフルオロフェニ ル、 3—クロ口— 4—フルオロフェニル、 3—ジフルォロメトキシフエ二ル又は 3 一トリフルォロメチルフエニルである化合物、
(7) R2が、 窒素原子を 1若しくは 2個含む 5乃至 6員へテロァリール基；又 は置換基群 α及び置換基群 j8から選択される基で置換された、 窒素原子を 1若しく は 2個含む 5乃至 6員へテロァリール基である化合物、
(8) R2が、 ピリジル、 ピリミジニル、 又は置換基群 α及び置換基群) 3から選 択される基で置換されたピリジル若しくはピリミジニルである化合物、
(9) R2が、 4一ピリジル、 4一ピリミジニル、 又は置換基群 α及び置換基群 ]3から選択される基で置換された 4一ピリジル若しくは 4一ピリミジニルである化 合物、
(1 0) R2が、 4—ピリジル、 4 _ピリミジニル、 又は置換基群 α及び置換基 群 )3から選択される 1個の基で 2位が置換された 4一ピリジル若しくは 4—ピリミ ジニルである化合物、
(1 1) R2が、 4—ピリジル、 4—ピリミジニル、 又は下記置換基群から選択 される 1個の基で 2位が置換された 4一ピリジル若しくは 4一ピリミジニルである 化合物、
(置換基群：メトキシ、 ァミノ、 メチルァミノ、 ベンジルァミノ、 α—メチルベン ジルァミノ。）
(12) R3が、 一般式 （ I I a) 又は （ I I b) を有する基であり、
Bが、 1個の窒素原子を含有し、 更に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子、 基 >SO及 び基 >S〇2からなる群より選択される 1個の原子又は基を含有していてもよい 5 又は 6員へテロサイクル環 （該環は飽和であるか不飽和であり ；ァリール基、 へテ ロアリール基、 シクロアルキル基又はへテロシクリル基と縮環していてもよい。）で ある化合物、 '
(13) R3が、 一般式 （ I I a) 又は （ I I b) を有する基であり、
Bが、 D； E ；並びに、 3又は 4個の炭素原子からなる 5又は 6員へテロサイクル 環 （該環は飽和であるか不飽和であり ；ァリール基、 ヘテロァリール基、 シクロア ルキル基又はへテロシクリル基と縮環していてもよい。） である化合物、
(14) R3が、 一般式 （I I a) を有する基である化合物、
(1 5) Bが、 ピロリジン、 又はピロリンである化合物、
(1 6) mが 1である化合物、
(1 7) R5が、 水素原子、 置換基群 α、 置換基群 j8及び置換基群 r 1から任意に 選択される 1若しくは 2個の基である化合物、
(18) R5が、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 低級ァ ルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキ ル基、 ォキソ基、 ァリール基、 置換基群 α及び置換基群 /3から選択される基で置換 されたァリール基、 低級アルキレン基、 低級アルキレンジォキシ基、 及び低級アル キルスルホニル基から任意に選択される 1若しくは 2個の基である化合物、
(1 9) R5が、 水素原子、 水酸基、 フッ素原子、 塩素原子、 メトキシ、 ェトキ シ、 プロボキシ、 メチル、 ェチル、 プロピル、 フエニル、 並びに、 置換基群 及び 置換基群 /3から任意に選択される基で置換されたフエニルから選択される 1若しく は 2個の基である化合物、
(20) R 5が、 水素原子、 メトキシ、 メチル、 ェチル、 プロピル及びフエニル から任意に選択される 1個の基である化合物、
(2 1) R4が、 水素原子；低級アルキル基；置換基群 αから選択される基で置 換された低級アルキル基；置換基群 α、 置換基群 j3及び置換基群ァから選択される 基で置換されたァリール基；ヘテロシクリル基；又は置換基群ひ、 置換基群 )3及び 置換基群ァから選択される基で置換されたへテロシクリル基である化合物、
(22) R4が、 水素原子；低級アルギル基；ハロゲノ低級アルキル基；又は置 換基群ひ、 置換基群 β及び置換基群ァから選択される基で置換されたフェニル基で ある化合物、
(23) Aが、 基 R4を有するピラゾ一ル、 又は基 R4を有するイミダゾ一ルであ る化合物、 及び
(24) Aが、 基 R4を有するピラゾールである化合物、
並びにその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体を挙げることが できる。
[置換基群 α 11
ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 八ロゲノ低級アルコキシ基、 一 NRaRbを有す る基 （式中、 R a及び Rbの一方は水素原子又は低級アルキル基を示し、 他方は水素 原子、 低級アルキル基又はァラルキル基を示す。）
[置換基群 i31]
低級アルキル基、 八ロゲノ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ニトロ低 級アルキル基、 ァミノ低級アルキル基、低級アルキルアミノ低級アルキル基、 ジ（低 級アルキル） ァミノ低級アルキル基、 ァラルキルァミノ低級アルキル基
[置換基群ァ 1] '
ォキソ基、 ヒドロキシィミノ基、 低級アルコキシィミノ基、 低級アルキレン基、 低 級アルキレンジォキシ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル 基、 ァリール基、 置換基群 Q!及び置換基群 /3から選択される基で置換されたァリー ル基。 更に、 上記 （1) の化合物において、 （2) 乃至 （6)； (7) 乃至 （1 1)； (12) 及ぴ（ 13 ) '· ( 14)； ( 1 5 )； ( 1 6 )； ( 1 7 ) 乃至 （ 20 ) '· ( 21 )及び（ 22 ) ； 並びに （23) 及び （24) からなる 9個の群から任意に選択した要件の組み合わ せを充足するような化合物も好適である。 これらのうち、 特に好適な化合物としては、
(25) 下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若し くはその他の誘導体を挙げることができる ：
• 3—' （1， 2, 3， 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 5 一フエ二ルー 4— (ピリジン一 4—ィル） ピラゾール
• 5— (3—フルオロフェニル） 一3— (1, 2, 3， 5, 6， 8 a—へキサヒド 口インドリジン一 7—ィル） 一4一 （ピリジン一 4一ィル） ピラゾール
• 5 - (4一フルオロフェニル） — 3— (1, 2, 3， 5， 6, 8 a—へキサヒド 口インドリジン一 7—ィル） 一4一 （ピリジン一 4—ィル） ピラゾール
• 5一 （4一フルオロフェニル） - 3 - (2—メチルー 1， 2, 3， 5， 6， 8 a —へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一4— (ピリジン一 4一ィル） ピラゾー ル
• 5 - (4一フルオロフェニル） — 3— (2—フエ二ルー 1， 2, 3， 5, 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 4一 （ピリジン一 4一ィル） ピラゾ ール
• 5 - (4—フルオロフェニル) - 3 - (2—ヒドロキシ一 1， 2， 3， 5， 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） ー4一 (ピリジン一 4 _ィル) ピラ ゾ一ル
• 5— （4一フルオロフェニル） — 3— (2—メトキシ一 1, 2， 3, 5， 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 4一 （ピリジン一 4一ィル） ピラゾ —ル
• 3— (2—フルオロー 1， 2, 3, 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 5— (4—フルオロフェニル） —4一 （ピリジン— 4—ィル） ピラゾ ール
• 3— （2, 2—ジフルオロー 1, 2 , 3, 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリ ジン— 7—^ Γル） - 5 - (4一フルオロフェニル） —4一 (ピリジン一 4—ィル) ピラゾール
• 5 - (4一フルオロフェニル） 一 3— (8—メチルー 1, 2, 3, 5 , 6, 8 a —へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 4— (ピリジン一 4—ィル） ビラゾ一 ル
• 5 - (3—クロ口フエニル） 一 3— (1, 2, 3， 5， 6， 8 a—へキサヒドロ インドリジン一 7 _ィル） 一4— (ピリジン一4—ィル） ピラゾール
• 3— (1, 2， 3, 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィル） 一 4 - (ピリジン一 4—ィル） - 5 - (3—トリフルォロメチルフエニル) ピラゾール
• 5— (3, 4ージフルオロフェニル） 一 3— (1， 2, 3, 5, 6， 8 a—へキ サヒドロインドリジン— 7—ィル） 一4— (ピリジン一 4—ィル） ピラゾール
• 5— （4一フルオロフェニル） — 3— (1， 2， 3, 5, 6, 8 a—へキサヒド ロインドリジン— 7—ィル) 一 1一メチル— 4一 (ピリジン一 4一ィル） ピラゾー ル
• 3— (4一フルオロフェニル) — 5— （ 1， 2， 3, 5， 6, 8 a—へキサヒド 口インドリジン— 7—ィル） 一 1一メチル一4— (ピリジン一 4—ィル） ピラゾー ル
• 3 - (4—フルオロフェニル） 一 1—メチル— 5— (2—メチルー 1， 2， 3， 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 4— (ピリジン一 4—ィ ル） ピラゾール
• 3一 (4—フルオロフェニル) 一 1ーメチル一 5— (2—フエニル一 1 , 2 , 3, 5， 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 4— (ピリジン一 4ーィ ル） ピラゾ一ル
• 3— （4—フルオロフェニル） 一 5— （2—ヒドロキシ— 1， 2， 3, 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 1ーメチル— 4一 (ピリジン一 4 一ィル） ピラゾ一ル
• 3— (4—フルオロフェニル） ー 5— （2—メトキシ一 1， 2, 3, 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 1 _メチル一 4— (ピリジン一 4一 ィル) ピラゾール
• 5— (2—フルオロー 1， 2, 3， 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7一ィル) - 3 - (4—フルオロフェニル） 一 1—メチルー 4一 (ピリジン一 4一 ィル) ピラゾール
• 5— (2, 2—ジフルオロー 1， 2, 3 , 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリ ジン一 7 rル) - 3 - (4—フルオロフェニル) 一 1—メチル— 4一 (ピリジン —4—ィル） ピラゾール
• 3 - (4—フルオロフェニル) 一 1ーメチル一 5― (8—メチル— 1， 2, 3, 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン _ 7 _ィル） 一4— (ピリジン _4ーィ ル） ピラゾール
• 5 - (4—フルオロフェニル) - 4 - (ピリジン一 4—ィル) - 3 - (3， 5， 6， 8 a—テトラヒドロインドリジン一 7—ィル） ピラゾール
• 5 - (4一フルオロフェニル） — 3— (1, 2, 3, 5, 8, 8 a—へキサヒド 口インドリジン一 7—ィル） - 4 - (ピリジン一 4—ィル） ピラゾール
• 5— （4一フルオロフェニル） 一 3— （7—ヒドロキシー 1， 2， 3， 5， 6，
7， 8， 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—ィル) 一 4一 (ピリジン一 4—ィ ル） ピラゾール
• 5 - (4一フルオロフェニル） — 3— (1， 2 , 3, 5 , 6, 7, 8， 8 a—ォ クタヒドロインドリジン一 7—ィル) - 4 - (ピリジン一 4—ィル） ピラゾ一ル
• 4— (4一フルオロフェニル） 一 1一 （1， 2， 3, 5， 6， 7， 8， 8 a—ォ ク夕ヒドロインドリジン一 7—ィル) 一 5— (ピリジン一 4一ィル) イミダゾール
• 5 - (4一クロ口フエニル） 一 3 _ (1， 2， 3, 5， 6， 8 a—へキサヒドロ インドリジン一 7—ィル） 一4— (ピリジン一 4—ィル） ピラゾ一ル
' 3— （2—ェチル_ 1， 2， 3， 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7 一ィル) - 5 - (4—フルオロフェニル） - 4 - (ピリジン一 4_ィル） ピラゾー ル
• 5 - (4—フルオロフェニル） - 3 - (2—プロピル— 1， 2 , 3， 5, 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7 _ィル） 一 4一 （ピリジン一 4一ィル） ピラゾ ール
• 5— （4一フルオロフェニル） — 3— （2—メチリデン— 1, 2， 3， 5， 6，
8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一4一 （ピリジン一 4一ィル） ピラ ゾール
• 3— （2—ェチリデン— 1 , 2, 3, 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン - 7一^ Γル） _ 5 _ (4—フルオロフェニル） 一 4— (ピリジン一 4一ィル） ピラ ゾール
• 5— (4—フルオロフェニル） — 3— (2 _プロピリデン一 1 , 2, 3， 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 4— (ピリジン一 4一ィル） ビラ ゾ一ル
• 5— (4—フルオロフェニル) 一 1—メチル一 3— ( 2—メチルー 1 , 2， 3， 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） - 4 - (ピリジン一 4—ィ ル） ピラゾール
• 5 - (4—フルオロフェニル） 一 1ーメチルー 3— (2—フエニル— 1， 2, 3, 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一4— (ピリジン一 4—ィ ル） ピラゾ一ル
• 5— （4—フルオロフェニル） 一3— (2—ヒドロキシー 1， 2， 3， 5， 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィル） 一 1一メチル一4一 （ピリジン一 4 —ィル) ピラゾール
• 5 - (4一フルオロフェニル) - 3 - (2—メトキシ— 1， 2, 3, 5, 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル) — 1—メチル— 4— (ピリジン一 4— ィル) ピラゾ一ル
• 3— (2—フルオロー 1， 2， 3， 5， 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 5— （4一フルオロフェニル） 一 1ーメチルー 4— (ピリジン一 4一 ィル) ピラゾ一ル
• 5 - (4一フルオロフェニル) - 1—メチルー 3— (8—メチル— 1, 2， 3， 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 4一 （ピリジン一 4ーィ ル） ピラゾール
• 5 - (4—フルオロフェニル） - 3 - (2—メチルー 3 , 5, 6, 8 a—テ卜ラ ヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 4一 (ピリジン一 4一ィル) ピラゾール • 3— (2—ェチルー 3， 5, 6， 8 a—テトラヒドロインドリジン— 7—ィル） 一 5— (4—フルオロフェニル） 一 4一 (ピリジン一 4—ィル) ピラゾール
• 5一 （4一フルオロフェニル） 一 3— （2 _プロピル— 3 , 5 , 6， 8 a—テト ラヒドロインドリジン一 7—ィル） 一4— (ピリジン一4—ィル） ピラゾール
• 5 - (4一フルオロフェニル） —3— (2—フエニル— 3， 5 , 6, 8 a—テト ラヒドロインドリジン一 7—ィル） 一4— (ピリジン一 4—ィル） ピラゾ一ル。 また、 本発明の他の目的は、
上記 （1) 乃至 （2 5) から選択されるいずれか 1に記載された化合物、 その薬理 上許容される塩又は誘導体を有効成分として含有する医薬、 及び、
上記 （1) 乃至 （2 5) から選択されるいずれか 1に記載された化合物又はその薬 理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体の有効量を哺乳動物 （好適に はヒト） に投与することからなる、 炎症性サイト力インの産生を抑制する方法 （特 に好適には、 痛み及び/又は炎症を治療若しくは取り去る方法；慢性関節リウマチ の予防又は治療方法；或いは、 変形性関節症の予防又は治療方法）
を提供することにある。 更に、 本発明は、
(a) 実質的に下記の工程 A、 工程 B、 工程 Cからなる、 下記一般式 （53) を有 する化合物の製造方法：
Figure imgf000015_0001
[式中、 Bは、 4乃至 7員へテロサイクル環 （該環は飽和であるか不飽和であり ； ァリール基、 ヘテロァリール基、 シクロアルキル基又はへテロシクリル基と縮環し ていてもよい。） を示し、 '
R5は、 水素原子、 置換基群 α、 置換基群 ]3及び置換基群ァから任意に選択される 1乃至 3個の基を示し、
R24、 R 25及び R 26は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 R 5に定義された基か ら選択される 1個の基を示し、
*を付した炭素原子に基づく立体配置は、 S又は Rを示す。] ；
<工程 A>
下記一般式 （48) を有する化合物又はその反応性誘導体；
Figure imgf000016_0001
[式中、 B、 R5、 R24、 R25及び R26は、 前記と同意義を示し、 R7は、 力ルポ キシル基の保護基を示し、 *を付した炭素原子に基づく立体配置は、 一般式（53) を有する化合物と同じ立体配置を示す。] を閉環させて、 下記一般式 （49) を有す る化合物を製造する工程；
Figure imgf000016_0002
[式中、 B、 R5、 R24、 R25、 R26及び R7は、 前記と同意義を示し、 *を付し た炭素原子に基づく立体配置は、 一般式 （53) を有する化合物と同じ立体配置を 示す。]
ぐ工程 B>
一般式 （49) を有する化合物の加水分解及び脱炭酸反応を行なって下記一般式 (50) を有する化合物を製造する工程；
Figure imgf000017_0001
[式中、 B、 R5、 R24、 R25及び R26は、 前記と同意義を示し、 *を付した炭素 原子に基づく立体配置は、 一般式 （53) を有する化合物と同じ立体配置を示す。] <工程 C〉
一般式 （50) を有する化合物のアミド部分を還元することにより、 一般式 （5 3) を有する化合物を製造する工程、
(b) ぐ工程 C>が、 実質的に下記工程 C l、 工程 C 2及び工程 C 3からなる、 (a) に記載の方法：
<工程 ς ι >
一般式 （50) を有する化合物と、 一般式： R14— ΝΗ— R15 [R 14及び R 15 は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 低級アルキル基又はァラルキル 基を示すか、 或いは、 R 14及び R 15は、 それらが結合している窒素原子と一緒にな つて、 ヘテロシクリル基を形成する] を有する化合物とを反応させることにより、 下記一般式 （5 1) を有する化合物を製造する工程；
Figure imgf000017_0002
[式中、 B、 Rs、 R24、 R25、 R26、 R14及び R15は、 前記と同意義を示し、 *を付した炭素原子に基づく立体配置は、 一般式 （53) を有する化合物と同じ立 体配置を示す。]
ぐ工程 C 2> 一般式 （51) を有する化合物のアミド部分を還元することにより、 下記一般式 (52) を有する化合物を製造する工程；
Figure imgf000018_0001
[式中、 B、 R R 24 R 25 R 26 R14及び R15は、 前記と同意義を示し、
*を付した炭素原子に基づく立体配置は、 一般式 （53) を有する化合物と同じ立 体配置を示す。]
<工程 C 3>
一般式 （52) を有する化合物を加水分解することにより、 一般式 （53) を有 する化合物を製造する工程、
(c) 下記一般式 （48) を有する化合物又はその反応性誘導体；
Figure imgf000018_0002
[式中、 Bは、 4乃至 7員へテロサイクル環 （該環は飽和であるか不飽和であり ； ァリール基、 ヘテロァリール基、 シクロアルキル基又はへテロシクリル基と縮環し ていてもよい。） を示し、
R5は、 水素原子、 置換基群ひ、 置換基群 J3及び置換基群ァから任意に選択される
1乃至 3個の基を示し、
R7は、 カルボキシル基の保護基を示し、
R24、 R25及ぴ R26は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 R5に定義された基か ら選択される 1個の基を示し、 *を付した炭素原子に基づく立体配置は、 S又は Rを示す。]
を閉環させることにより、 下記一般式 （49) を有する化合物；
Figure imgf000019_0001
[式中、 B、 R5、 R24、 R25、 R26及び R7は、 前記と同意義を示示し、 *を付 した炭素原子に基づぐ立体配置は、 一般式 （48) を有する化合物と同じ立体配置 を示す。]
を製造する方法、 及び
(d) 下記一般式 （53) を有する実質的に純粋な光学活性体
Figure imgf000019_0002
[式中、 Bは、 4乃至 7員へテロサイクル環 （該環は飽和であるか不飽和であり ； ァリ一ル基、 ヘテロァリール基、 シクロアルキル基又はへテロシクリル基と縮環し ていてもよい。） を示し、
R5は、 水素原子、 置換基群 α、 置換基群 及び置換基群ァから任意に選択される 1乃至 3個の基を示し、
R24、 R 25及び R 26は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 R 5に定義された基か ら選択される 1個の基を示し、
*を付した炭素原子に基づく立体配置は、 S又は Rを示す。]
を提供する。 上記一般式 （ I ) を有する化合物は、 即ち、 下記のいずれか 1個の一般式で表さ れる ：
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0003
(式中、 R1 R2 R3及び R4は、 前記と同意義を示す。） 上記一般式 （ I ) において、
R R4及ぴ [置換基群 r] の定義における 「ァリール基」； R1及び [置換基群 rl の定義における 「置換基群 及び置換基群 から選択される基で置換されたァ リール基」 の 「ァリール基」 ；並びに R4の定義における 「置換基群 α、 置換基群) 3 及び置換基群ァから選択される基で置換されたァリール基」 の 「ァリール基」 とは、 例えば、 フエニル、 ナフチル、 フエナンスリル、 アントラセニルのような炭素数 6 乃至 1 4個のァリール基を示し、 好適には、 フエニル又はナフチルであり、 最適に はフエニルである。
尚、 上記 「ァリール基」 は、 炭素数 3乃至 1 0個のシクロアルキル基と縮環して いてもよく、 そのような基としては、 例えば、 5—インダニルなどを挙げることが できる。
R 1及び [置換基群ァ] の定義における 「置換基群 a及び置換基群 jSから選択さ れる基で置換されたァリール基」 は、 好適には、 置換基群 0：及び置換基群) 3から選 択される 1乃至 4個の基で置換されたァリール基を示し、 更に好適には、 置換基群 a及び置換基群 ^から選択される 1乃至 3個の基で置換されたァリール基である。 好適な例としては、 4一フルオロフェニル、 3—フルオロフェ iル、 4ークロロフ ェニル、 3一クロ口フエニル、 3， 4ージフルオロフェニル、 3， 4—ジクロロフ ェニル、 3 , 4 , 5—トリフルオロフェニル、 3—クロ口一 4—フルオロフェニル、 3—ジフルォロメトキシフエニル、 3—トリフルォロメトキシフエ二ル、 3—トリ フルォロメチルフエニルのような基を挙げることができる。
R 4の定義における 「置換基群 α、 置換基群 j3及び置換基群 rから選択される基 で置換されたァリール基」 は、 好適には、 置換基群 α、 置換基群 i3及び置換基群ァ から選択される 1乃至 4個の基で置換されたァリール基を示し、 更に好適には、 置 換基群 α、 置換基群 /3及び置換基群ァから選択される 1乃至 3個の基で置換された ァリール基であり、 より更に好適には、 「低級アルキルチオ基」、 「ハロゲノ低級アル キルチオ基」、 「低級アルキルスルフィニル基」 及び 「低級アルキルスルホニル基 J から選択される 1個の基で置換されたァリール基である。 好適な例としては、 4一 メチルチオフエニル、 4ーェチルチオフエニル、 4一プロピルチオフエニル、 4 - メチルスルフィニルフエニル、 4ーェチルスルフィニルフエニル、 4一プロピルス ルフィニルフエニル、 4—メチルスルホニルフエニル、 4ーェチルスルホニルフエ ニル、 4一プロピルスルホニルフエニルのような基を挙げることができる。
R 1及び R 4の定義における 「ヘテロァリール基」； R 1の定義における 「置換基群 α及び置換基群 /3から選択される基で置換されたへテロァリール基」 の 「ヘテロァ リール基」；並びに、 R 4の定義における 「置換基群ひ、 置換基群 /3及び置換基群ァ から選択される基で置換されたへテロァリール基」 の 「ヘテロァリール基」 とは、 例えば、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 チ アジアゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ビラジニルのような、 硫 黄原子、 酸素原子及び/又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール 基を示し、 好適には、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ピリジル、 ピリダ ジニル、 ピリミジニル、 ピラジニルのような、 1若しくは 2個の硫黄原子、 酸素原 子及びノ又は窒素原子を含む 5乃至 6員へテロァリ一ル基であり、 更に好適には、 フリル、 チェニル、 ピリジル又はピリミジニルである。
尚、 上記 「ヘテロァリール基」 は、 他の環式基 （例えば、 ァリール基、 炭素数 3 乃至 1 0個のシクロアルキル基のような環 基） と縮環していてもよく、 そのよう な基としては、 例えば、 インドリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェ二ル、 キノリル、 イソキノリル、 キナゾリニル、 テトラヒドロキノリル、 テトラヒドロイソキノリル などを挙げることができる。 '
R 1の定義における 「置換基群 α及び置換基群 )3から選択される基で置換された ヘテロァリール基」 は、 好適には、 置換基群 α及び置換基群 0から選択される 1乃 至 3個の基で置換されたへテロァリール基を示し、 更に好適には、 置換基群 α及び 置換基群) 3から選択される 1乃至 2個の基で置換されたへテロァリール基である。 好適な例としては、 5 —フルオロー' 2 —フリル、 4—クロロー 2 —チェニル、 5— ジフルォロメトキシ一 3—フリル、 5—トリフルォロメチル一 3 _チェニル、 5— フルオロー 2—ォキサゾリルのような基を挙げることができる。
R 4の定義における 「置換基群 α、 置換基群 及び置換基群 rから選択される基 で置換されたへテロァリール基」 は、 好適には、 置換基群 α、 置換基群 )3及び置換 基群ァから選択される 1乃至 3個の基で置換されたへテロァリール基を示し、 更に 好適には、 置換基群ひ、 置換基群) 3及び置換基群ァから選択される 1乃至 2個の基 で置換されたへテロァリール基である。 好適な例としては、 2—メチルチオ一 5— ピリジル、 3—メチルチオ— 6—ピリダジニル、 2—メチルチオ一 5 _ピリミジニ ル、 2—メチルスルフィエル一 5—ピリジル、 3—メチルスルフィ二ルー 6—ピリ ダジニル、 2 —メチルスルフィ二ルー 5 —ピリミジニル、 2—メチルスルホニルー 5 —ピリジル、 3—メチルスルホニルー 6 —ピリダジニル、 2—メチルスルホニル 一 5 _ピリミジニルのような基を挙げることができる。
R 2の定義における、 「窒素原子を少なくとも一つ有するヘテロァリール基」、 及 び 「置換基群 a及び置換基群 0から選択される基で置換された、 窒素原子を少なく とも一つ有するヘテロァリール基」 の 「窒素原子を少なくとも一つ有するヘテロァ リール基」 とは、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサ ゾリル、 チアゾリル、 ィソチアゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 チアジアゾ リル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ビラジニルのような、 少なくとも 1個の窒素原子を含み、 更に 1若しくは 2個の硫黄原子、 酸素原子及び/又は窒素 原子を含んでいてもよい 5乃至 7員へテロァリール基を示す。好適には、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 チアゾリル、 イソチ ァゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピラジニルのような、 1個の 窒素原子を含み、 更に硫黄原子、 酸素原子又は窒素原子を 1個含んでいてもよい 5 乃至 6員へテロァリール基であり、 更に好適には、 イミダゾリル、 ピリジル、 ピリ ダジニル、 ピリミジニル又はピラジニルのよ,うな、 窒素原子を 1若しくは 2個含む 5乃至 6員へテロァリール基であり、 特に好適には、 ピリジル又はピリミジニルで あり、 最適には、 4—ピリジル又は 4—ピリミジェルである。
R 2の定義における 「置換基群ひ及び置換基群 ]3から選択される基で置換された、 窒素原子を少なくとも一つ有するヘテロァリール基」 は、 好適には、 置換基群 及 び置換基群 i3から選択される 1乃至 3個の基で置換された基を示し、更に好適には、 置換基群 α及び置換基群 ;8から選択される 1乃至 2個の基で置換された基であり、 より更に好適には、 置換基群 α及び置換基群) 3から選択される 1個の碁で置換され た基であり、 特に好適には、 置換基群 α及び置換基群 J8から選択される 1個の基で 2位が置換された 4—ピリジル若しくは 4一ピリミジニルである。 最も好適には、 一 NRaRbを有する基 （式中、 Ra及び Rbは、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 低級ァ,ルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ァラルキル基、 又は低級アルキルスルホ二ル基を示すか、 或いは、 R a及び Rbが結合している窒素 原子と一緒になつて、 ヘテロシクリル基を形成する。） 及ぴー NRaRbを有する基 (式中、 Ra及び Rbは、 前記と同意義を示す。） で置換された低級アルキル基から 選択される 1 の基で 2位が置換された 4—ピリジル若しくは 4 _ピリミジニルで ある。 好適な例としては、 2—アミノー 4一ピリジル、 2 _アミノー 4_ピリミジ ニル、 2—メチルアミノー 4一ピリジル、 2—メチルァミノ一 4—ピリミジニル、 2—メトキシ一 4一ピリジル、 2—メトキシー 4—ピリミジニル、 2—ベンジルァ ミノー 4一ピリジル、 2—ベンジルァミノ一 4一ピリミジニル、 2 - («—メチル ベンジルァミノ） 一 4—ピリジル、 2一 (α—メチルベンジルァミノ） 一4一ピリ ミジニルのような基を挙げることができる。 環式基 Βの定義における、 「4乃至 7員へテロサイクル環」 とは、 D ; E ;並びに、 炭素原子、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子、 基 >SO及び基 >S〇2からなる群よ り選択される 2乃至 5個の原子又は基からなる 4乃至 7員へテロサイクル環を意味 し、 少なくとも 1個の窒素原子を含有する 4乃至 7員のへテロサイクル環 （即ち、 飽和へテロサイクル環又は不飽和へテロサイクル環） を示す。 好適には、 1個の窒 素原子を含有し、 更に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子、 基 >S〇及び基 >S〇2か らなる群より選択される 1個の原子又は基を含有していてもよい 5又は 6員へテロ サイクル環を示し、 更に好 ¾には、 ピロリジン、 ピロリン、 イミダゾリジン、 イミ ダゾリン、 ビラゾリジン、 ピラゾリン、 ォキサゾリジン、 チアゾリジン、 ピベリジ ン、 テトラヒドロピリジン、 ジヒドロピリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チォモ ルホリンであり、 特に好適には、 ピロリジン、 ピロリン、 イミダゾリンであり、 最 適には、 ピロリジン、 ピロリンである。
尚、 上記 「ヘテロサイクル環」 は、 上記 「ァリール基」、 上記 「ヘテロァリール基」、 「シクロアルキル基」 又は 「ヘテロシクリル基」 と縮環していてもよく、 そのよう な環としては、 例えば、 テトラヒドロキノリン、 ォクタヒドロキノリン、 デカヒド 口キノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 ォクタヒドロイソキノリン、 デカヒドロ イソキノリン、 インドリン、 ォクタヒドロインドール、 イソインドリン、 ォクタヒ ドロイソインドールのような基を挙げることができる。
[ここに、
「シクロアルキル基」 とは、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シ クロへキシル、 シクロへプチルのような炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基を示 し、 好適には、 炭素数 3乃至 6個のシクロアルキル基である。
「ヘテロシクリル基」 とは、 1乃至 3個の硫黄原子、 酸素原子及びノ又は窒素原子 を有する 4乃至 7員のへテロシクリル基を示し、 好適には、 1若しくは 2個の硫黄 原子、 酸素原子及び Z又は窒素原子を含む 4乃至 7員へテロシクリル基を示す。 更 に好適には、 窒素原子を 1個含み、 更に、 酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子を 1個 含んでいてもよい 5又は 6員へテロシクリル基を示し、 そのような基としては、 例 えば、 ァゼチジニル、 ピロリジニル、 ピロリニル、 イミダゾリジニル、 イミダゾリ ニル、 ビラゾリジニル、 ビラゾリニル、 ォキサゾリジニル、 チアゾリジニル、 ピぺ リジル、 テトラヒドロピリジル、 ジヒドロピリジル、 ピペラジニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ホモピペリジルを挙げることができる。]
[置換基群 i3 ] の定義における 「シクロアルキル基」、 及び、 R 4の定義における 「置換基群 a;、 置換基群 β及び置換基群 rから選択される基で置換されたシクロア ルキル基」 の 「シクロアルキル基」 とは、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロ ペンチル、 シクロへキシル、 シクロヘプタニルのような炭素数 3乃至 7個のシクロ アルキル基を示し、 好適には、 炭素数 3乃至 6個のシクロアルキル基であり、 更に. 好適には、 シクロペンチル又はシクロへキシルである。
R 4の定義における、 「ヘテロシクリル基」 及び 「置換基群 a、 置換基群) 3及び置 換基群ァから選択される基で置換されたへテロシクリル基」の「ヘテロシクリル基」 とは、 1乃至 3個の硫黄原子、 酸素原子及び Z又は窒素原子を有する 4乃至 7員の ヘテロシクリル基を示し、 好適には、 1若しくは 2個の硫黄原子、 酸素原子及び Z 又は窒素原子を含む 4乃至 7員へテロシクリル基を示す。 更に好適には、 窒素原子 を 1個含み、 更に、 酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子を 1個含んでいてもよい 5又 は 6員へテロシクリル基を示し、 そのような基としては、 例えば、 ァゼチジニル、 ピ口リジニル、 ピ口リニル、 ィミダゾリジニル、 ィミダゾリニル、 ピラゾリジニル、 ピラゾリニル、 ォキサゾリジニル、 チアゾリジニル、 ピペリジル、 テトラヒドロピ リジル、 ジヒドロピリジル、 ピペラジニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ホ モピペリジルを挙げることができる。
R a、 R b及び [置換基群 j8 ] の定義における 「低級アルキル基」 ；並びに、 [置換 基群 i3 ] の定義における 「置換基群 αから選択される基で置換された低級アルキル 基」 の 「低級アルキル基」 とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 η— ブチル、 イソブチル、 sーブチル、 tert—ブチル、 n—ペンチル、 ィソペンチル、 2ーメチルブチル、 ネオペンチル、 1 一ェチルプロピル、 n—へキシル、 イソへキ シル、 4ーメチルペンチル、 3ーメチルペンチル、 2ーメチルペンチル、 1ーメチ ルペンチル、 3 , 3—ジメチルプチル、 2， 2ージメチルブチル、 1， 1一ジメチ ルブチル、 1， 2ージメチルブチル、 1， 3—ジメチルブチル、 2， 3—ジメチル プチル、 2—ェチルブチルのような炭素数 1乃至 6個の直鎖若しくは分枝鎖アルキ ル基を示す。 好適には、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基であり、 更に好適には、 メ チル、 エヂル、 プロピル、 イソプロピル又はブチルであり、 特に好適には、 メチル、 ェチル又はプロピルである。
R a、 R b及び [置換基群 ]3 ] の定義における 「低級アルケニル基」；並びに、 [置 換基群 jS ] の定義における 「置換基群 αから選択される基で置換された低級アルケ ニル基」 の低級アルケニル基とは、 ビニル、 2—プロべニル、 1一メチル—2—プ ロぺニル、 2ーメチルー 2—プロぺニル、 2ーェチルー 2—プロぺニル、 2ーブテ ニル、 1ーメチルー 2—ブテニル、 2—メチルー 2—ブテニル、 1一ェチル—2— ブテニル、 3—ブテニル、 1—メチルー 3—ブテニル、 2—メチルー 3—ブテニル、 1ーェチルー 3—ブテニル、 2—ペンテニル、 1—メチルー 2—ペンテニル、 2— メチルー 2—ペンテニル、 3 一ペンテニル、 1—メチルー 3 —ペンテニル、 2—メ チル— 3—ペンテニル、 4 _ペンテニル、 1—メチルー 4—ペンテニル、 2ーメチ ル—4一ペンテニル、 2—へキセニル、 3—へキセニル、 4一へキセニル、 5—へ キセニルのような炭素数 2乃至 6個の直鎖若しくは分枝鎖アルケニル基を示す。 好 適には、 炭素数 2乃至 4個のアルケニル基であり、 更に好適には、 炭素数 2又は 3 個のアルケニル基である。
R a、 R b及び [置換基群 j8 ] の定義における 「低級アルキニル基」；並びに、 [置 換基群 ] の定義における 「置換基群 αから選択される基で置換された低級アルキ ニル基」 の低級アルキニル基とは、 ェチニル、 2—プロピニル、 1—メチルー 2— プロピニル、 2—ブチニル、 1ーメチルー 2—ブチニル、 1—ェチルー 2—ブチニ ル、 3—ブチニル、 1 '—メチルー 3—ブチニル、 2 —メチル— 3—プチニル、 1 一 ェチルー 3 —ブチニル、 2—ペンチニル、 1ーメチルー 2 —ペンチニル、 3—ペン チェル、 1 —メチルー 3 —ペンチニル、 2ーメチルー 3 —ペンチニル、 4一ペンチ ニル、 1 一メチル— 4一ペンチニル、 2 —メチル— 4—ペンチニル、 2—へキシニ ル、 3—へキシニル、 4一へキシニル、 5—へキシニルのような炭素数 2乃至 6個 の直鎖若しくは分枝鎖アルキニル基を示す。 好適には、 炭素数 2乃至 4個のアルキ ニル基であり、 更に好適には、 炭素数 2又は 3個のアルキニル基である。
R a、 R b及び [置換基群 j8 ] の定義における 「ァラルキル基」 とは、 前記 「ァリ —ル基」 が前記 「低級アルキル基」 に結合した基を示し、 そのような基としては、 例えば、 ベンジル、 ィンデニルメチル、 フエナンスレニルメチル、 アントラセニル メチル、 α—ナフチルメチル、 β 一ナフチルメチル、 ジフエニルメチル、 トリフエ ニルメチル、 α—ナフチルジフエニルメチル、 9 一アンスリルメチル、 ピぺロニル、
1—フエネチル、 2—フエネチル、 1 一ナフチルェチル、 2 一ナフチルェチル、 1 —フエニルプロピル、 2 —フエニルプロピル、 3—フエニルプロピル、 1 _ナフチ ルプロピル、 2—ナフチルプロピル、 3 _ナフチルプロピル、 1 一フエニルブチル、
2—フエニルブチル、 3—フエニルブチル、 4一フエニルブチル、 1—ナフチルブ チル、 2—ナフチルブチル、 3—ナフチルプチル、 4一ナフチルブチル、 1一フエ 二ルペンチル、 2一フエ二ルペンチル、 3一フエ二ルペンチル、 4一フエ二ルペン チル、 5—フエ二ルペンチル、 1—ナフチルペンチル、 2—ナフチルペンチル、 3 —ナフチルペンチル、 4一ナフチルペンチル、 5 _ナフチルペンチル、 1—フエ二 ルへキシル、 2—フエ二ルへキシル、 3 _フエ二ルへキシル、 4一フエニルへキシ ル、 5—フエ二ルへキシル、 6—フエ二ルへキシル、 1一ナフチルへキシル、 2 - ナフチルへキシル、 3—ナフチルへキシル、 4一ナフチルへキシル、 5—ナフチル へキシル、 6—ナフチルへキシルを挙げることができる。 これらのうち、 ベンジル、 フエナンスレニルメチル、 アントラセニルメチル、 ひ _ナフチルメチル、 β一ナフ チルメチル、 ジフエニルメチル、 トリフエニルメチル、 9—アンスリルメチル、 ピ ぺロニル、 1—フエネチル、 2—フエネチル、 1—フエニルプロピル、 2—フエ二 ルプロピル、 3—フエニルプロピル、 1—フエニルブチル、 2—フエニルブチル、 3—フエ二ルブチル及ぴ 4—フエニルブチルが好適である。
尚、 当該 「ァラルキル基」 のァリール部分は、 前記 「置換基群 QU 及び 「置換基 群) 3」 から選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよく、 そのような置換さ れたァラルキル基としては、 例えば、 2—フルォロベンジル、 3 _フルォロベンジ ル、 4一フルォロベンジル、 2一クロ口ベンジル、 3—クロ口ベンジル、 4一クロ 口ベンジル、 2—ブロモベンジル、 3—ブロモベンジル、 4一ブロモベンジル、 3 , 5—ジフルォロベンジル、 2 , 5—ジフルオロフエネチル、 2 , 6—ジフルォ口べ ンジル、 2， 4ージフルオロフエネチル、 3， 5—ジブロモベンジル、 2 , 5—ジ ブロモフエネチル、 2 , 6—ジクロロベンジル、 2 , 4—ジクロロフエネチル、 2 , 3， 6—トリフルォロベンジル、 2 , 3 , 4 _トリフルオロフエネチル、 3 , 4 , 5—トリフルォロベンジル、 2 , 5， 6—トリフルオロフエネチル、 2， 4， 6— トリフルォロベンジル、 2 , 3 , 6—トリブロモフエネチル、 2， 3 , 4—トリブ ロモベンジル、 3 , 4 , 5—トリブロモフエネチル、 2， 5 , 6—トリクロ口ベン ジル、 2 , 4 , 6—トリクロロフエネチル、 1 _フルオロー 2—ナフチルメチル、 2 _フルオロー 1 _ナフチルェチル、 3—フルオロー 1一ナフチルメチル、 1—ク ロロ一 2—ナフチルェチル、 2—クロ口 _ 1—ナフチルメチル、 3ーブロモ— 1― ナフチルェチル、 3 , 8ージフルオロー 1 一ナフチルメチル、 2 , 3—ジフルォロ 一 1—ナフチルェチル、 4 , 8—ジフルオロー 1 _ナフチルメチル、 5 , 6—ジフ ルオロー 1一ナフチルェチル、 3， 8—ジクロ口— 1一ナフチルメチル、 2， 3— ジクロロ— 1 _ナフチルェチル、 4 , 8 _ジブ口モー 1—ナフチルメチル、 5， 6 一ジブ口モー 1 一ナフチルェチル、 2 , 3 , 6—トリフルオロー 1—ナフチルメチ ル、 2， 3， 4一トリフルオロー 1一ナフチルェチル、 3， 4， 5—トリフルォロ — 1—ナフチルメチル、 4， 5 , 6—トリフルオロー 1一ナフチルェチル、 2 , 4 , 8—トリフルオロー 1—ナフチルメチル、 ビス （2—フルオロフェニル） メチル、 3一フルオロフェニルフエニルメチル、 ビス ( 4一フルオロフェニル) メチル、 一フルオロフェニルフエニルメチル、 ビス ( 2—クロ口フエニル) メチル、 ビス ( 3 —クロ口フエニル） メチル、 ビス （4一クロ口フエニル） メチル、 4一クロ口フエ ニルフエニルメチル、 2一ブロモフエニルフエニルメチル、 3—ブロモフエニルフ ェニルメチル、 ビス （4一ブロモフエニル） メチル、 ビス （3， 5—ジフルオロフ ェニル） メチル、 ビス （2 , 5—ジフルオロフェニル） メチル、 ビス （2 , 6—ジ フルオロフェニル） メチル、 2 , 4—ジフルオロフェニルフエニルメチル、 ビス （3 , 5—ジブロモフエニル) メチル、 2， 5—ジブロモフエニルフエニルメチル、 2， 6—ジクロロフェニルフエニルメチル、 ビス （2 , 4ージクロ口フエニル) メチル、 ビス （2， 3， 6—トリフルオロフェニル） メチルのようなハロゲン原子で置換さ れたァラルキル基； 2—トリフルォロメチルベンジル、 3—トリフルォロメチルフ エネチル、 4一トリフルォロメチルベンジル、 2—トリクロロメチルフエネチル、 3—ジクロロメチルベンジル、 4一トリクロロメチルフエネチル、 2—トリブロモ メチルベンジル、 3一ジブロモメチルフエネチル、 4一ジブロモメチルベンジル、 3 , 5—ビストリフルォロメチルフエネチル、 2， 5—ビストリフルォロメチルべ ンジル、 2， 6—ビストリフルォロメチルフエネチル、 2， 4一ピストリフルォロ メチルベンジル、 3 , 5—ピストリブロモメチルフエネチル、 2 , 5—ビスジブ口 モメチルベンジル、 2 , 6—ピスジクロ Πメチルメチルフエネチル、 2 , 4—ビス ジクロロメチルベンジル、 2， 3 , 6—トリストリフルォロメチルフエネチル、 2， 3， 4—トリストリフルォロメチルベンジル、 3 , 4 , 5—トリストリフルォロメ チルフエネチル、 2， 5， 6—トリストリフルォロメチルベンジル、 2 , 4， 6— トリストリフルォロメチルフエネチル、 2， 3， 6—トリストリブロモメチルベン ジル、 2， 3 , 4—トリスジブロモメチルフエネチル、 3， 4 , 5—トリストリブ ロモメチルベンジル、 2， 5， 6—トリスジクロロメチルメチルフエネチル、 2 , 4 , 6—トリスジクロロメチルベン^ル、 1一トリフルォロメチルー 2—ナフチル ェチル、 2—トリフルォロメチル— 1一ナフチルメチル、 3—トリフルォロメチル 一 1一ナフチルェチル、 1 一トリクロロメチルー 2—ナフチルメチル、 2—ジクロ ロメチルー 1一ナフチルェチル、 3—トリブロモメチルー 1—ナフチルメチル、 3， 8—ピストリフルォロメチル— 1—ナフチルェチル、 2 , 3 _ビストリフルォロメ チル— 1一ナフチルメチル、 4 , 8一ビストリフルォロメチルー 1—ナフチルェチ ル、 5， 6—ピストリフルォロメチルー 1 一ナフチルメチル、 3， 8—ピストリク ロロメチルー 1 一ナフチルェチル、 2 , 3一ビスジクロロメチルー 1—ナフチルメ チル、 4 , 8一ビスジブ口モメチルー 1 一ナフチルェチル、 5 , 6—ピストリブ口 モメチルー 1 一ナフチルメチル、 2 , 3 , 6—トリストリフルォロメチルー 1ーナ フチルェチル、 2， 3， 4一トリストリフルォロメチルー 1—ナフチルメチル、 3， 4， 5—トリストリフルォロメチルー 1 一ナフチルェチル、 4 , 5， 6—トリスト リフルォロメチルー 1一ナフチルメチル、 2 , 4 , 8—トリストリフルォロメチル 一 1一ナフチルメチル、 ビス ( 4一トリフルォロメチルフエニル) メチル、 4ート リフルォロメチルフエニルフエニルメチル、 ビス （2—トリクロロメチルフエニル） メチル、 ビス （3—トリクロロメチルフエニル） メチル、 ビス （4—トリクロロメ チルフエニル) メチル、 2—トリブロモメチルフエニルフエニルメチル、 3—トリ. ブロモメチルフエニルフエニルメチル、 ビス （4一トリブロモメチルフエニル） メ チル、 ビス （3， 5—ピストリフルォロメチルフエニル） メチル、 ビス （2 , 5― ビストリフルォロメチルフエニル) メチル、 ビス （2 , 6—ピストリフルォロメチ ルフエ二ル） メチル、 2 , 4—ビストリフルォロメチルフエニルフエニルメチル、 ビス （3 , 5—ビストリブロモメチルフエニル） メチル、 2， 5—ビストリブロモ メチルフエニルフエニルメチル、 2， 6—ビストリクロロメチルフエニルフエニル メチル、 ビス （2， 4—ビストリクロロメチルフエニル） メチル、 ビス （2， 3 , 6—トリストリフルォロメチルフエニル） メチルのようなハロゲノ低級アルキル基 で置換されたァラルキル基； 2—メチルベンジル、 3—メチルベンジル、 4—メチ ルベンジル、 2—メチルフエネチル、 4ーメチルフエネチル、 2一ェチルベンジル、 3—プロピルフエネチル、 4一ェチルベンジル、 2—ブチルフエネチル、 3—ペン チルベンジル、 4一ペンチルフエネチル、 3, 5ージメチルベンジル、 2， 5—ジ メチルフエネチル、 2， 6—ジメチルペンジル、 2， 4—ジメチルフエネチル、 3, 5—ジブチルベンジル、 2, 5—ジペンチルフエネチル、 2, 6—ジプロピルベン ジル、 2， 4—ジプロピルフエネチル、 2, 3, 6— 卜リメチルベンジル、 2， 3， 4—トリメチルフエネチル、 3， 4, 5—トリメチルベンジル、 2， 4, 6—トリ メチルベンジル、 2， 5， 6—トリメチルフエネチル、 2， 3, 6—トリブチルフ エネチル、 2， 3， 4一トリペンチルベンジル、 3, 4, 5—トリブチルフエネチ ル、 2， 5 , 6— トリプロピルベンジル、 2， 4， 6—トリプロピルフエネチル、 1ーメチルー 2—ナフチルメチル、 2—メチルー 1一ナフチルェチル、 3—メチル 一 1一ナフチルメチル、 1ーェチルー 2—ナフチルェチル、 2—プロピル— 1ーナ フチルメチル、 3一プチルー 1—ナフチルェチル、 3， 8ージメチル— 1一ナフチ ルメチル、 2, 3—ジメチルー 1一ナフチルェチル、 4， 8—ジメチルー 1—ナフ チルメチル、 5, 6—ジメチルー 1一ナフチルェチル、 3, 8—ジェチルー 1—ナ フチルメチル、 2， 3ージプロピル一 1一ナフチルメチル、 4, 8ージペンチルー 1一ナフチルェチル、 5, 6—ジブチル— 1一ナフチルメチル、 2， 3, 6—トリ メチルー 1一ナフチルメチル、 2, 3, 4ートリメチルー 1一ナフチルェチル、 3， 4， 5—トリメチルー 1一ナフチルメチル、 4, 5， 6—トリメチル— 1一ナフチ ルメチル、 2， 4, 8—トリメチルー 1一ナフチルメチル、 ビス (2—メチルフエ ニル） メチル、 3—メチルフエニルフエニルメチル、 ビス （4一メチルフエニル） メチル、 4一メチルフエニルフエニルメチル、 ビス （2—ェチルフエニル） メチル、 ビス （3—ェチルフエニル） メチル、 ビス （4一ェチルフエニル） メチル、 2—プ 口ピルフエニルフエニルメチル、 3一プロピルフエエルフェニルメチル、 ビス (4 一プロピルフエニル) メチル、 ビス （3, 5—ジメチルフエニル) メチル、 ビス (2, 5—ジメチルフエニル) メチル、 ビス （2， 6—ジメチルフエニル) メチル、 2, 4ージメチルフエニルフエニルメチル、 ビス (3, 5ージプロピルフエニル) メチ ル、 2， 5—ジプロピルフエニルフエニルメチル、 2， 6—ジェチルフエニルフエ ニルメチル、 ビス （2, 4—ジェチルフエニル） メチル、 ビス （2, 3， 6—トリ メチルフエニル） メチルのような低級アルキル基で置換されたァラルキル基； 2— メトキシベンジル、 3—メトキシベンジル、 4ーメトキシベンジル、 3—メトキシ フエネチル、 2—エトキシフエネチル、 3—プロポキシベンジル、 4一エトキシフ エネチル、 2 _ブトキシベンジル、 3—ペントキシフエネチル、 4一ペントキシべ ンジル、 3， 5—ジメトキシフエネチル、 2， 5—ジメトキシベンジル、 2, 6— ジメトキシフエネチル、 2, 4—ジメトキシベンジル、 3， 5—ジブトキシフエネ チル、 2, 5—ジペントキシベンジル、 2， 6—ジプロボキシフエネチル、 2, 4 —ジプロポキシベンジル、 2, 3, 6—トリメ トキシフエネチル、 2， 3， 4ート リメトキシベンジル、 3， 4， 5—トリメトキシフエネチル、 2, 5， 6—トリメ トキシベンジル、 2， 4, 6—トリメ トキシフエネチル、 2， 3, 6— トリブ卜キ シベンジル、 2， 3， 4一トリペントキシフエネチル、 3, 4, 5—トリブトキシ ベンジル、 2, 5 , 6—トリプロポキシフエネチル、 2, 4， 6—トリプロポキシ ベンジル、 1ーメ トキシー 2—ナフチルメチル、 2—メトキシ一 1—ナフチルメチ ル、 3ーメ 卜キシー 1一ナフチルェチル、 1一エトキシ— 2—ナフチルメチル、 2 一プロポキシ— 1—ナフチルメチル、 3一ブトキシー 1一ナフチルェチル、 3, 8 ージメ トキシー 1一ナフチルメチル、 2， 3—ジメ トキシ— 1一ナフチルメチル、 4, 8ージメ トキシー 1一ナフチルェチル、 5， 6—ジメ トキシー 1一ナフチルメ チル、 3, 8—ジエトキシ— 1—ナフチルメチル、 2， 3—ジプロポキシ一 1ーナ フチルェチル、 4， 8—ジペントキシー 1一ナフチルメチル、 5, 6—ジブトキシ 一 1 _ナフチルメチル、 2， 3， 6—トリメ トキシー 1一ナフチルェチル、 2, 3, 4—トリメ トキシー 1一ナフチルメチル、 3, 4, 5—トリメ トキシ— 1一ナフチ ルメチル、 4， 5， 6—トリメトキシ一 1一ナフチルェチル、 2, 4， 8—トリメ トキシー 1一ナフチルメチル、 ビス (2—メトキシフエニル) チル、 3—メ トキ シフエエルフェ二ルメチル、 ビス （4—メ トキシフエニル） メチル、 4ーメトキシ フエニルフエニルメチル、 ビス (2—エトキシフエニル) メチル、 ビス （3—エト キシフエニル） メチル、 ビス （4—エトキシフエニル） メチル、 2—プロボキシフ ェニルフエニルメチル、 3一プロポキシフエニルフエニルメチル、 ビス (4—プロ ポキシフエニル） メチル、 ビス （3， 5—ジメトキシフエ二ル） メチル、 ビス （2， 5—ジメトキシフエニル) メチル、 ビス (2, 6—ジメトキシフエニル) メチル、 2， 4ージメトキシフエ二ルフエニルメチル、 ビス （3, 5—ジプロポキシフエ二 ル） メチル、 2, 5—ジプロポキシフエニルフエニルメチル、 2, 6—ジエトキシ フエニルフエニルメチル、 ビス (2, 4—ジエトキシフエ二ル） メチル、 ビス （2， 3， 6—トリメトキシフエ二ル） メチルのような低級アルコキシ基で置換されたァ ラルキル基； 2—アミノフエネチル、 3—ァミノベンジル、 4一アミノフエネチル、 3, 5ージァミノベンジル、 2， 5—ジアミノフエネチル、 2, 6—ジァミノベン ジル、 2, 4—ジアミノフエネチル、 2， 3, 6—トリアミノベンジル、 2， 3， 4ートリアミノフエネチル、 3， 4, 5— トリアミノベンジル、 2， 5, 6—卜リ アミノフエネチル、 2， 4, 6—トリアミノベンジル、 1—ァミノ一 2—ナフチル メチル、 2—アミノー 1—ナフチルェチル、 3—ァミノ— 1—ナフチルメチル、 3, 8—ジァミノ― 1—ナフチルメチル、 2， 3—ジァミノ— 1—ナフチルェチル、 4, 8—ジァミノ一 1一ナフチルメチル、 5, 6—ジァミノ一 1—ナフチルメチル、 2 , 3， 6—トリアミノー 1一ナフチルェチル、 2 , 3, 4一卜リアミノ一 1—ナフチ ルメチル、 3, 4， 5—トリアミノー 1一ナフチルメチル、 4, 5, 6—トリアミ ノ一 1一ナフチルェチル、 2， 4， 8—トリアミノー 1一ナフチルメチル、 ビス (2 ーァミノフエニル） メチル、 3—ァミノフエ二ルフエニルメチル、 ビス (4—アミ ノフエニル） メチル、 4ーァミノフエニルフエニルメチル、 ビス (3， 5—ジアミ ノフエニル） メチル、 ビス （2， 5—ジァミノフエニル) メチル、 ビス （2, 6— ジァミノフエニル） メチル、 2, 4—ジァミノフエニルフエニルメチル、 ビス (2, 3, 6 -トリアミノフエ二ル）メチルのようなァミノ基で置換されたァラルキル基； 2—ニトロフエネチル、 3—ニトロベンジル、 4一二トロベンジル、 4一二トロフ エネチル、 3， 5—ジニトロベンジル、 2， 5—ジニトロフエネチル、 2， 6—ジ ニトロベンジル、 2， 4—ジニトロフエネチル、 2, 3， 6—トリニトロベンジル、 2, 3， 4_トリニトロフエネチル、 3, 4， 5—トリニトロベンジル、 2， 5， 6—トリニトロフエネチル、 2, 4, 6—トリニトロベンジル、 1一二トロ— 2— ナフチルメチル、 2—二トロー 1一ナフチルェチル、 3—ニトロ一 1 _ナフチルメ チル、 3, 8—ジニトロ— 1—ナフチルメチル、 2， 3—ジニトロ一 1—ナフチル ェチル、 4， 8—ジニトロ一 1一ナフチルメチル、 5, 6—ジニトロ— 1一ナフチ ルメチル、 2， 3, 6—卜リニ卜ロー 1一ナフチルェチル、 2, 3, 4—トリニト 口一 1—ナフチルメチル、 3, 4, 5 _トリニトロ— 1一ナフチルメチル、 4， 5， 6—トリニトロ— 1—ナフチルェチル、 2， 4, 8—トリニトロ— 1一ナフチルメ チル、 ビス（2—ニトロフエニル） メチル、 3—ニトロフエニルフエニルメチル、 ビ ス (4—ニトロフエニル) メチル、 4 _ニトロフエニルフエニルメチル、 ビス (3， 5—ジニトロフエニル） メチル、 ビス （2, 5—ジニトロフエニル) メチル、 ビス (2, 6—ジニトロフエニル） メチル、 2， 4—ジニトロフエニルフエニルメチル、 ビス （2， 3， 6—トリニトロフエニル） メチルのようなニトロ基で置換されたァ ラルキル基；及び 2—シァノフエネチル、 3—シァノベンジル、 4—シァノベンジ ル、 4一シァノベンジルジフエニルメチル、 4—シァノフエネチル、 3， 5—ジシ ァノベンジル、 2, 5—ジシァノフエネチル、 2, 6—ジシァノベンジル、 2, 4 ージシァノフエネチル、 2， 3， 6— トリシァノベンジル、 2， 3, 4—トリシア ノフエネチル、 3, 4, 5—トリシアノベンジル、 2, 5, 6 _トリシアノフエネ チル、 2， 4, 6—トリシァノベンジル、 1ーシァノー 2—ナフチルメチル、 3 - シァノー 1一ナフチルメチル、 3， 8一ジシァノー 1—ナフチルメチル、 2, 3一 ジシァノー 1一ナフチルェチル、 4， 8一ジシァノー 1—ナフチルメチル、 5， 6 一ジシァノー 1一ナフチルメチル、 2， 3, 6—トリシァノ— 1—ナフチルェチル、 2， 3, 4—トリシアノー 1一ナフチルメチル、 3， 4， 5—トリシアノー 1—ナ フチルメチル、 4， 5， 6—トリシアノー 1—ナフチルェチル、 2, 4, 8— トリ シァノー 1一ナフチルメチル、 ビス (2—シァノフエニル） メチル、 3—シァノフ ェニルフエニルメチル、 ビス （4—シァノフエニル） メチル、 4—シァノフエニル フエニルメチル、 ビス （3, 5—ジシァノフエニル） メチル、 ビス （2， 5—ジシ ァノフエニル） メチル、 ビス （2, 6ージシァノフエニル) メチル、 2, 4ージシ ァノフエニルフエニルメチル、 ビス （2, 3， 6—トリシアノフエニル） メチルの ようなシァノ基で置換されたァラルキル基を挙げることができる。
好適には、 無置換のァラルキル基又はハロゲン原子、 低級アルキル基若しくは低 級アルコキシ基で置換されたァラルキル基であり、 更に好適には、 無置換のァラル キル基又はハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されたァラルキル基であり、 最も好適には、 無置換のァラルキル基である。
R a、 R b及び [置換基群ァ] の定義における 「低級アルキルスルホニル基」 とは、 上記 「低級アルキル」 にスルホニル （― S〇2— ) が結合した基を示す。 好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若しくは分枝鎖アルキルスルホニル基であり、 更に好適に は、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 イソプロピルス ルホニル、 ブチルスルホニルであり、 特に好適には、 メチルスルホニル、 ェチルス ルホニル、 プロピルスルホニルである。
R a及び R bが、それらが結合している窒素原子と一緒になつて形成するへテロシ クリル基とは、 窒素原子を 1個含み、 更に、 酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子を 1 個含んでいてもよい 4乃至 7員へテロシクリル基を示し、 そのような基としては、 例えば、 1—ァゼチジニル、 1—ピロリジニル、 1—ピロリニル、 1—イミダゾリ ジニル、 1—イミダゾリニル、 1 一ビラゾリジニル、 1一ビラゾリニル、 3—ォキ サゾリジニル、 3—チアゾリジニル、 1 —ピペリジル、 テトラヒドロピリジン一 1 一ィル、 ジヒドロピリジン— 1一ィル； 1ーピペラジニル、 4一モルホリニル、 4 —チオモルホリニル、 1—ホモピペリジル、 8—ァザビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] ォク タン一 8—ィル、 8—ァザビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] ォクテン一 8—ィル、 9ーァザ ピシクロ [ 3 . 3 . 1 ] ノナン一 9一ィル、 9—ァザビシクロ [ 3 . 3 . 1 ] ノネ ン一 9一ィルを挙げることができる。
尚、 これらの基は、 ァリール基又はへテロアリール基と縮環していてもよく、 そ のような基としては、 例えば、 テトラヒドロキノリン一 1一ィル、 テトラヒドロイ ソキノリンー 2—ィルのような基を挙げることができる。 [置換基群 Q! ] の定義における 「八ロゲン原子」 としては、 フッ素原子、 塩素原 子、 臭素原子、 ヨウ素原子を挙げることができ、 好適には、 フッ素原子、 塩素原子 である。
[置換基群 α ] の定義における 「低級アルコキシ基」 とは、 上記 「低級アルキル 基」 に酸素原子が結合した基を示す。 好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若しくは 分枝鎖アルコキシ基であり、 更に好適には、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ィ ソプロボキシ、 ブトキシであり、 特に好適には、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ である。
[置換基群 α ] の定義における 「八ロゲノ低級アルコキシ基」 とは、 上記 「低級 アルコキシ基」 の 1個若しくは 2個以上の水素原子が上記 「ハロゲン原子」 で置換 された基を示す。 好適には、 炭素数 1乃至 4個ハロゲノ低級アルコキシ基であり、 更に好適には、 ジフルォロメトキシ、 トリフルォロメトキシ、 2 , 2 , 2—トリフ ルォロエトキシであり、 特に好適にはジフルォロメトキシである。
[置換基群 α ] の定義における 「低級アルキルチオ基」 とは、 上記 「低級アルキ ル基」 に硫黄原子が結合した基を示す。 好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若しく は分枝鎖アルキルチオ基であり、 更に好適には、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピ ルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオであり、 特に好適には、 メチルチオ、 ェチ ルチオ、 プロピルチオである。
[置換基群ひ ] の定義における 「八ロゲノ低級アルキルチオ基」 とは、 上記 「低 級アルキルチオ基」 の 1個若しくは 2個以上の水素原子が上記 「ハロゲン原子」 で 置換された基を示す。 好適には、 炭素数 1乃至 4個ハロゲノ低級アルキルチオ基で あり、 更に好適には、 ジフルォロメチルチオ、 トリフルォロメチルチオ、 2， 2， 2—卜リフルォロェチルチオである。 [置換基群: r ] の定義における 「低級アルコキシィミノ基」 とは、 ヒドロキシィ ミノ基の水素原子が上記 「低級アルキル基」 で置きかえられた基を示す。 好適には 炭素数 1乃至 4個のアルコキシィミノ基であり、 更に好適には、 メトキシィミノ、 エトキシィミノ、 プロボキシィミノである。 [置換基群ァ] の定義における 「低級アルキレン基」 とは、 エチレン、 トリメチ レン、 プロピレン、 テトラメチレン、 1一メチル卜リメチレン、 2—メチルトリメ チレン、 1， 1—ジメチルエチレン、 ペンタメチレン、 1， 1ージメチルトリメチ レン、 2， 2—ジメチルトリメチレン、 1 , 2—ジメチル卜リメチレン、 へキサメ チレンのような炭素数 2乃至 6個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレンである基を示す 好適には、 炭素数 2乃至 4個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり、 更に好適 には、 エチレン、 卜リメチレン、 プロピレン、 テトラメチレンである。 尚、 これら は、 環式基 B上に置換することにより、 スピロ状の環を形成していてもよい ά
[置換基群ァ] の定義における 「低級アルキレンジォキシ基」 とは、 アルキレン 部分が、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 プロピレン、 テトラメチレン、 1 - メチルトリメチレン、 2—メチルトリメチレン、 1， 1ージメチルエチレン、 ペン タメチレン、 1， 1ージメチルトリメチレン、 2， 2—ジメチルトリメチレン、 1， 2—ジメチルトリメチレン、 へキサメチレンのような炭素数 1乃至 6個の直鎖若し くは分枝鎖アルキレンである基を示す。 好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若しく は分枝鎖アルキレンジォキシ基であり、 更に好適には、 メチレンジォキシ、 ェチレ ンジォキシ、 トリメチレンジォキシ、 プロピレンジォキシ、 テトラメチレンジォキ シである。 尚、 これらは、 環式基 Β上に置換することにより、 スピロ状の環を形成 していてもよい。
[置換基群ァ] の定義における 「低級アルキルスルフィニル基」 とは、 上記 「低 級アルキル」 にスルフィニル （—S O—) が結合した基を示す。 好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若しくは分枝鎖アルキルスルフィエル基であり、 更に好適には、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフィニル、 プロピルスルフィニル、 イソプロピル スルフィニル、 ブチルスルフィニルであり、 特に好適には、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフィニル、 プロピルスルフィニルである。
[置換基群ァ] の定義における、 「ァリールォキシ基」、 及び 「置換基群 α及び置 換基群 )3から選択される基で置換されたァリールォキシ基」 のァリールォキシ基と は、 上記 「ァリール基」 に酸素原子が結合した基を示す。 好適には、 フエノキシ、 ナフチルォキシ、 フエナントリルォキシ又はアントラセニルォキシであり、 更に好 適には、 フエノキシ又はナフチルォキシであり、 最も好適には、 フエノキシである。
[置換基群ァ] の定義における 「低級アルキリデニル基」 とは、 炭素数 1乃至 6 個の直鎖若しくは分枝鎖アルキリデニル基を示し、 好適には、 メチリデニル、 ェチ リデニル、 プロピリデニル、 1ーメチルェチリデニル、 ブチリデニル、 1一メチル プロピリデニルのような炭素数 1乃至 4個の直鎖若しくは分枝鎖アルキリデニル基 であり、 更に好適には、 メチリデニル、 ェチリデニル又はプロピリデニルである。
[置換基群ァ] の定義における 「ァラルキリデニル基」 とは、 上記 「低級アルキ リデニル基」 の 1乃至 3個の水素原子が上記 「ァリール基」 で置き換えられた基を 示し、 そのような基としては、 ベンジリデニル、 フエニルェチリデニル、 フエニル プロピリデニル及びナフチルメチリデニルのような基を挙げることができる。 好適 には、 フエニル若しくはナフチルで置換された炭素数 1乃至 4個の直鎖若しくは分 枝鎖アルキリデニル基であり 更に好適には、 ベンジリデニル又はフエ二ルェチリ デニルである。
「置換基群 α」 として定義された基のうち、 好適な基の集合は 「置換基群ひ 1」 であり、 これは、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 八ロゲノ低級アルコキシ基及 ぴー N R a R bを有する基（式中、 R a及び R bの一方は水素原子又は低級アルキル基 を示し、 他方は水素原子、 低級アルキル基又はァラルキル基を示す。） からなる。 「置換基群 ]8」 として定義された基のうち、 好適な基の集合は、 「置換基群 3 ^ であり、 これは、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アル キル基、 ニトロ低級アルキル基、 ァミノ低級アルキル基、 低級アルキルアミノ低級 アルキル基、 ジ （低級アルキル） ァミノ低級アルキル基、 及びァラルキルアミノ低 級アルキル基からなる。
「置換基群 13 1」 の定義における 「八ロゲノ低級アルキル基」 とは、 前記 「低級 アルキル基」 の 1個若しくは 2個以上の水素原子が前記 「ハロゲン原子」 で置換さ れた基を示す。 好適には炭素数 1乃至 4個のハロゲノアルキル基であり、 更に好適 には、 トリフルォロメチル、 トリクロロメチル、 ジフルォロメチル、 ジクロロメチ ル、 ジブロモメチル、 フルォロメチル、 2， 2 , 2—トリクロロェチル、 2， 2， 2—トリフルォロェチル、 2—ブロモェチル、 2—クロロェチル、 2—フルォロェ チル、 2， 2—ジブロモェチルであり、 より更に好適には、 トリフルォロメチル、 トリクロロメチル、 ジフルォロメチル、 フルォロメチルであり、 最も好適には、 ト リフルォロメチルである。
「置換基群 13 1」 の定義における 「ヒドロキシ低級アルキル基」 とは、 前記 「低 級アルキル基」 の 1個若しくは 2個以上の水素原子が前記 「水酸基」 で置換された 基を示す。 好適には炭素数 1乃至 4個のヒドロキシアルキル基であり、 更に好適に は、 ヒドロキシメチル、 2—ヒドロキシェチル、 3—ヒドロキシプロピルである。
「置換基群 ]3 ^ の定義における 「ニトロ低級アルキル基」 とは、 前記 「低級ァ ルキル基」 の 1個若しくは 2個以上の水素原子がニトロ基で置換された基を示す。 好適には炭素数 1乃至 4個のニトロアルキル基であり、 更に好適には、 ニトロメチ ル、 2 _ニトロェチル、 3 —ニトロプロピルである。
「置換基群 /3 1」 の定義における 「ァミノ低級アルキル基」、 「低級アルキルアミ ノ低級アルキル基」、 「ジ （低級アルキル） ァミノ低級アルキル基」 及び 「ァラルキ ルァミノ低級アルキル基」 とは、 前記 「低級アルキル基」 の 1個若しくは 2個以上 の水素原子が 「置換基群ひ 1」 の定義における— N R a R bを有する基 （式中、 R a 及び R bの一方は水素原子又は低級アルキル基を示し、 他方は水素原子、 低級アル キル基又はァラルキル基を示す。） で置換された基を示す。好適には、 アルキル部分 が炭素数 1乃至 4個のアルキルである基であり、 更に好適には、 アミノメチル、 2 —アミノエチル、 3—ァミノプロピル、 メチルアミノメチル、 2 — （メチルァミノ） ェチル、 3 - (メチルァミノ） プロピル、 ェチルアミノメチル、 2 — （ェチルアミ ノ） ェチル、 3 - (エヂルァミノ） プロピル、 ジメチルアミノメチル、 2― (ジメ チルァミノ） ェチル、 3— （ジメチルァミノ） プロピル、 ジェチルアミノメチル、 2— (ジェチルァミノ） ェチル、 3 - (ジェチルァミノ） プロピル、 ベンジルアミ ノメチル、 2 - (ベンジルァミノ） ェチル、 3— (ベンジルァミノ) プロピルであ る。
「置換基群ァ」 として定義された基のうち、 好適な基の集合は 「置換基群ァ 1」 であり、 これは、 ォキソ基、 ヒドロキシィミノ基、 低級アルコキシィミノ基、 低級 アルキレン基、 低級アルキレンジォキシ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級ァ ルキルスルホニル基、 ァリール基、 置換基群 α及び置換基群 から選択される基で 置 されたァリール基からなる。
「エステル若しくはその他の誘導体」 とは、 本発明の化合物が有する官能基 （例 えば、 水酸基、 アミノ基、 イミノ基、 スルホンアミド基など） を常法にしたがって、 保護基などで修飾することによって得られる化合物を示す。
例えば、 本発明の化合物が水酸基を有する場合、 当該水酸基を 「一般的保護基」 又は 「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」 で保護す ることにより、 そのような 「エステル若しくはその他の誘導体」 が得られる。
ここで、 「一般的保護基」 とは、 加水素分解、 加水分解、 電気分解、 光分解のよう な化学的方法により開裂し得る保護基を示し、 好適には、 ホルミル、 ァセチル、 プ 口ピオニル、 ブチリル、 イソプチリル、 ペンタノィル、 ピパロィル、 パレリル、 ィ ソバレリル、 ォクタノィル、 ノナノィル、 デカノィル、 3—メチルノナノィル、 8 ーメチルノナノィル、 3 一エヂルォクタノィル、 3， 7—ジメチルォクタノィル、 ゥンデカノィル、 ドデカノィル、 トリデカノィル、 テトラデカノィル、 ペン夕デカ ノィル、 へキサデカノィル、 1—メチルペンタデカノィル、 1 4ーメチルペンタデ カノィル、 1 3， 1 3—ジメチルテトラデカノィル、 ヘプ夕デカノィル、 1 5—メ チルへキサデカノィル、 ォクタデカノィル、 1—メチルヘプタデカノィル、 ノナデ カノィル、 アイコサノィル、 へナイコサノィルのようなアルカノィル基、 クロロア セチル、 ジクロロアセチル、 トリクロロアセチル、 トリフルォロアセチルのような ハロゲン化アルキルカルポニル基、 メトキシァセチルのような低級アルコキシアル キルカルポニル基、 ァクリロイル、 プロピオロイル、 メタクリロイル、 クロトノィ ル、イソクロトノィル、 （E ) - 2—メチルー 2—ブテノィルのような不飽和アルキ ルカルポニル基等の「脂肪族ァシル基」 （好適には、炭素数 1乃至 6個の低級脂肪族 ァシル基である。） ；ベンゾィル、 α—ナフトイル、 β—ナフトイルのようなァリ一 ルカルポニル基、 2一ブロモベンゾィル、 4—クロ口べンゾィル、 2 , 4， 6—ト リフルォロベンゾィルのようなハロゲン化ァリ—ルカルポニル基、 2， 4 , 6—ト リメチルベンゾィル、 4 -トルオイルのような低級アルキル化ァリ一ルカルポニル 基、 4ーァニソィルのような低級アルコキシ化ァリールカルポニル基、 4一二トロ ベンゾィル、 2—ニトロベンゾィルのようなニトロ化ァリ—ルカルボニル基、 2 - (メ卜キシカルボニル) ベンゾィルのような低級アルコキシ力ルポ二ル化ァリール カルポニル基、 4—フエニルベンゾィルのようなァリール化ァリ一ルカルポニル基 等の 「芳香族ァシル基」；メトキシカルポニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシ力 ルポニル、 ブトキシカルポニル、 s—ブトキシカルポニル、 t 一ブトキシカルポ二 ル、 ィソブトキシカルポニルのような低級アルコキシカルボ二ル基、 2 , 2 , 2 - トリクロ口エトキシカルポニル、 2—トリメチルシリルエトキシカルポニルのよう なハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル 基等の 「アルコキシカルポニル基」；テトラヒドロピラン一 2—ィル、 3—ブロモテ トラヒドロピラン一 2—^ fル、 4ーメトキシテトラヒドロピラン一 4一ィル、 テト ラヒドロチォピラン一 2—ィル、 4ーメトキシテトラヒドロチォピラン一 4ーィル のような「テトラヒドロビラニル又はテトラヒドロチォピラニル基」；テトラヒドロ フラン一 2—ィル、 テトラヒドロチォフラン一 2—ィルのような 「テトラヒドロフ ラエル又はテトラヒドロチオフラニル基」； トリメチルシリル、 トリヱチルシリル、 ィソプロピルジメチルシリル、 t 一ブチルジメチルシリル、 メチルジィソプロピル シリル、 メチルジー t一プチルシリル、 トリイソプロビルシリルのようなトリ低級 アルキルシリル基、 ジフエ二ルメチルシリル、 ジフエニルブチルシリル、 ジフエ二 ルイソプロビルシリル、 フエ二ルジィソプロビルシリルのような 1乃至 2個のァリ ール基で置換されたトリ低級アルキルシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、 1， 1一ジメチルー 1ーメトキシメチル、 エトキシメチル、 プロポキシメチル、 ィ ソプロボキシメチル、 ブトキシメチル、 t一ブトキシメチルのような低級アルコキ シメチル基、 2—メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキ シメチル基、 2， 2， 2—トリクロ口エトキシメチル、 ビス （2—ク ψ口エトキシ） メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」； 1—ェ トキシェチル、 1 一 （イソプロボキシ）ェチルのような低級アルコキシ化工チル基、 2， 2， 2—トリクロ口ェチルのようなハロゲン化工チル基等の 「置換ェチル基」 ； ベンジル、 α—ナフチルメチル、 ]3—ナフチルメチル、 ジフエニルメチル、 トリフ ェニルメチル、 α—ナフチルジフエニルメチル、 9一アンスリルメチルのような 1 乃至 3個のァリール基で置換された低級アルキル基、 4—メチルベンジル、 2 , 4 , 6—トリメチルベンジル、 3， 4 , 5—トリメチルベンジル、 4—メトキシベンジ ル、 4ーメトキシフエ二ルジフエニルメチル、 2—二トロベンジル、 4 _ニトロべ ンジル、 4一クロ口ベンジル、 4一ブロモベンジル、 4一シァノベンジルのような 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ニトロ、 ハロゲン、 シァノ基でァリール環が置換 された 1乃至 3個のァリール基で置換された低級アルキル基等の「ァラルキル基」 ； ピニルォキシ力ルポニル、 ァリルォキシカルポニルのような 「アルケニルォキシ力 ルポニル基」；ベンジルォキシカルポニル、 4ーメトキシベンジルォキシカルポニル、 3 , 4—ジメトキシベンジルォキシカルポニル、 2—ニトロベンジルォキシカルポ ニル、 4一二トロべンジルォキシカルポニルのような、 「 1乃至 2個の低級アルコキ シ又はニトロ基でァリ—ル環が置換されていてもよい 「ァラルキルォキシ力ルポ二 ル基」 を挙げることができる。
「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」 とは、 人体 内で加水分解等の生物学的方法により開裂し、 元となる化合物又はその薬理学的に 許容される塩を生成する保護基をいい、 そのような誘導体か否かは、 ラットやマウ スのような実験動物に静脈注射により投与し、 その後の動物の体液を調べ、 元とな る化合物又はその薬理学的に許容される塩を検出できることにより決定できる。 そ のような 「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」 とし ては、 好適には、 ホルミルォキシメチル、 ァセトキシメチル、 プロピオニルォキシ メチル、 プチリルォキシメチル、 ビバロイルォキシメチル、 バレリルォキシメチル、 イソバレリルォキシメチル、 へキサノィルォキシメチル、 1一ホルミルォキシェチ ル、 1—ァセトキシェチル、 1一プロピオニルォキシェチル、 1—プチリルォキシ ェチル、 1一ピバロィルォキシェチル、 1一バレリルォキシェチル、 1一イソバレ リルォキシェチル、 1一へキサノィルォキシェチル、 1—ホルミルォキシプロピル、 1ーァセトキシプロピル、 1—プロピオニルォキシプロピル、 1—プチリルォキシ プロピル、 1—ピバロィルォキシプロピル、 1一バレリルォキシプロピル、 1—ィ ソバレリルォキシプロピル、 1—へキサノィルォキシプロピル、 1—ァセトキシブ チル、 1一プロピオニルォキシブチル、 1ーブチリルォキシブチル、 1一ピパロイ ルォキシブチル、 1ーァセトキシペンチル、 1一プロピオニルォキシペンチル、 1 —ブチリルォキシペンチル、 1ーピバロィルォキシペンチル、 1 -ビバロイルォキ シへキシルのような 1一 （「低級脂肪族ァシル」 ォキシ） 「低級アルキル基」、 シクロ ペンチルカルポニルォキシメチル、 シクロへキシルカルポニルォキシメチル、 1 - シクロペンチルカルポニルォキシェチル、 1一シクロへキシルカルポニルォキシェ チル、 1—シクロペンチルカルポニルォキシプロピル、 1—シクロへキシルカルポ ニルォキシプロピル、 1ーシクロペンチルカルボニルォキシブチル、 1—シクロへ キシルカルボニルォキシブチルのような 1一（「シクロアルキル」力ルポニルォキシ) 「低級アルキル基」、 ベンゾィルォキシメチルのような 1— (「芳香族ァシル」 ォキ シ） 「低級アルキル基」等の 1一 (ァシルォキシ) 「低級アルキル基」；メトキシカル ポニルォキシメチル、 エトキシカルポニルォキシメチル、 プロポキシ力ルポニルォ キシメチル、 ィソプロポキシカルボニルォキシメチル、 ブトキシカルポニルォキシ メチル、 ィソブトキシカルポニルォキシメチル、 ペンチルォキシカルポニルォキシ メチル、 へキシルォキシ力ルポニルォキシメチル、 シクロへキシルォキシ力ルポ二 ルォキシメチル、 シクロへキシルォキシカルボニルォキシ (シクロへキシル) メチ ル、 1 一 （メトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1— (エトキシカルポニルォキシ） ェチル、 1— (プロポキシ力ルポニルォキシ） ェチル、 1一 （イソプロポキシカル ポニルォキシ） ェチル、 1— (ブトキシカルポニルォキシ） ェチル、 1 一 （イソブ トキシカルポニルォキシ） ェチル、 1一 （ t 一ブトキシカルポニルォキシ） ェチル、 1— (ペンチルォキシカルポニルォキシ） ェチル、 1 一 （へキシルォキシ力ルポ二 ルォキシ） ェチル、 1 - (シクロペンチルォキシカルポニルォキシ) ェチル、 1 - (シクロペンチルォキシカルポニルォキシ) プロピル、 1 - (シクロへキシルォキ シカルポニルォキシ） プロピル、 1一 （シクロペンチルォキシカルポニルォキシ） ブチル、 1— '(シクロへキシルォキシ力ルポニルォキシ） ブチル、 1— (シクロへ キシルォキシ力ルポニルォキシ） ェチル、 1— (エトキシカルボニルォキシ） プロ ピル、 1— (メトキシカルポニルォキシ) プロピル、 1一 （エトキシカルポニルォ キシ） プロピル、 1 - (プロポキシカルボニルォキシ) プロピル、 1 - (イソプロ ポキシ力ルポニルォキシ） プロピル、 1一 （ブトキシカルポニルォキシ） プロピル、 1— (イソブトキシカルポニルォキシ） プロピル、 1 一 （ペンチルォキシカルポ二 ルォキシ） プロピル、 1— (へキシルォキシ力ルポニルォキシ） プロピル、 1— (メ トキシカルポニルォキシ) プチル、 1 一 （エトキシカルポニルォキシ） ブチル、 1 一 （プロポキシ力ルポニルォキシ） プチル、 1 一 （イソプロポキシ力ルポ二ルォキ シ) プチル、 1 - (ブトキシカルポニルォキシ） プチル、 1 - (イソブトキシカル ボニルォキシ) ブチル、 1 - (メトキシカルボニルォキシ) ペンチル、 1 一 （エト キシカルボニルォキシ) ペンチル、 1一 （メトキシカルポニルォキシ） へキシル、 1— (エトキシカルポニルォキシ） へキシルのような （低級アルコキシカルポニル ォキシ） アルキル基；（5—フエ二ルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4ーィ ル） メチル、 〔5— ( 4—メチルフエニル） 一 2—ォキソ— 1 , 3—ジォキソレン一 4一^ fル〕 メチル、 〔5— （4ーメトキシフエニル） 一 2—すキソー 1， 3—ジォキ ソレン一 4—ィル〕 メチル、 〔5— （4一フルオロフェニル） — 2—ォキソ一 1， 3 —ジォキソレン一 4一ィル〕 メチル、 〔5— ( 4—クロ口フエニル） 一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル〕 メチル、 （2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル) メチル、 ( 5 —メチル— 2—ォキソ一 1 , 3 —ジォキソレン一 4—ィル) メチル、 ( 5—ェチルー 2—ォキソ— 1 , 3 _ジォキソレン一 4—ィル）メチル、 （5 —プロピル一 2 —ォキソ一 1， 3 —ジォキソレン— 4 一ィル） メチル、 （5 —イソプ 口ピル一 2 —ォキソ— 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチル、 （5—プチルー 2 一ォキソ一 1 , 3 —ジォキソレン一 4一ィル） メチルのようなォキソジォキソレニ ルメチル基；等の 「カルポニルォキシアルキル基」：フタリジル、 ジメチルフタリジ ル、 ジメトキシフタリジルのような「フタリジル基」：前記「低級脂肪族ァシル基」： 前記 「芳香族ァシル基」 ：「コハク酸のハーフエステル塩残基」 ： 「燐酸エステル塩残 基」：「アミノ酸等のエステル形成残基」：カルパモイル基： 1乃至 2個の低級アルキ ル基で置換された力ルバモイル基：及び、 ピパロィルォキシメチルォキシカルポ二 ルのような 「1— (ァシルォキシ) アルキルォキシカルボニル基」 を挙げることが でき、 好適には、 「カルポニルォキシアルキル基」 である。
また、 本発明の化合物 （ I ) がァミノ基、 イミノ基及び/又はスルホンアミド基 を有する場合にも、 当該官能基を修飾することにより、 「誘導体」にすることができ る。 そのような誘導体としては、 例えば、 化合物 （I ) が有するアミノ基、 ィミノ 基及び/又はスルホンアミド基の窒素原子に、前記「脂肪族ァシル基」又は前記「芳 香族ァシル基」 が結合しているアミド誘導体などを挙げることができる。
「その薬理上許容される塩」 とは、 本発明の化合物 （I ) 又はその薬理上許容さ れるエステル若しくはその他の誘導体は、 アミノ基のような塩基性の基を有する場 合には酸と反応させることにより、 又、 スルホンアミド基のような酸性基を有する 場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができるので、その塩を示す。 塩基性基に基づく塩としては、 好適には、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 沃化水素酸塩 のような八ロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩； メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩のよ うな低級アルカンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸 塩のようなァリ—ルスルホン酸塩、 酢酸塩、 りんご酸塩、 フマール酸塩、 コハク酸 塩、 クェン酸塩、 ァスコルピン酸塩、 酒石酸塩、 蓚酸塩、 マレイン酸塩等の有機酸 塩；及び、 グリシン塩、 リジン塩、 アルギニン塩、 オル二チン塩、 グルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
一方、 酸性基に基づく塩としては、 好適には、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 リチ ゥム塩のようなアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩のようなアルカリ 土類金属塩、 アルミニウム塩、 鉄塩等の金属塩；アンモニゥム塩のような無機塩、 t—ォクチルァミン塩、 ジベンジルァミン塩、 モルホリン塩、 ダルコサミン塩、 フ ェニルグリシンアルキルエステル塩、 エチレンジァミン塩、 N—メチルダルカミン 塩、 グァニジン塩、 ジェチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ジシクロへキシルァ ミン塩、 N， N ' —ジベンジルエチレンジァミン塩、 クロ口プロ力イン塩、 プロ力 イン塩、 ジエタノールアミン塩、 N—ベンジルフエネチルァミン塩、 ピぺラジン塩、 テトラメチルアンモニゥム塩、 トリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタン塩のよう な有機塩等のアミン塩；及び、 グリシン塩、 リジン塩、 アルギニン塩、 オル二チン 塩、 グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。 本発明の一般式 （I ) を有する化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若 しくはその他の誘導体は、 大気中に放置したり、 又は、 再結晶をすることにより、 水分を吸収し、 吸着水が付いたり、 水和物となる場合があり、 そのような水和物も 本発明に包含される。 本発明の一般式 （I ) を有する化合物には、 幾何異性体 （c i s， t r a n s或 いは Z—， E—異性体） 及び分子内の不斉中心に基づく光学異性体等が存在する場 合がある。 本発明の化合物においては、 これらの異性体およびこれらの異性体の混 合物がすべて単一の式、 即ち一般式 （ I ) で示されている。 従って、 本発明はこれ らの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすベて含むものである。 本発明の一般式 （ I ) を有する化合物の具体例としては、 例えば、 下記表 1乃至 表 1 3に記載の化合物を挙げることができる。
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9 zodf/ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV
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Lf
ZOtOO/ZOdt/Ud
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8t
Z0tO0/Z0df/X3d
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6
Ζ01?00/ίΟ<ίΓ/Χ3<Ι
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09
Z0tO0/Z0df/X3d
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19
) d S9Z.S0/Z0 OAV
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1 joroozodf/i3d
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S9 i0tO0/Z0df/X3d
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Z0 00/Z0df/X3d
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99
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99
Odf/IDd S9ZIS0/Z0 ΟΛ
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A9
Z0^00/i0df X3d S9JZ.S0/Z0 OAV
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69
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09
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19
Z01O0/Z0df/13d S9Z卜
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S9 zodf/ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV
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99
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19 i0tO0/Z0df/X3d
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89
d S9Z.S0/Z0 OAV
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69
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OA
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Z01O0/i0df/X3d ん 0 OAV
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LL
S9Z.S0/Z0 OAV
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1-1667 4-Cl-Ph 2-NH¾-4-Pym H
1-1668 4-Cl-Ph 2-NH¾-4-Pym Me
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ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV
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98 簡 zodf/ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV
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odf/ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV
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88
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df/ェ:) d S9Z .S0/Z0 OAV
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Figure imgf000097_0001
96 zodf/ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
ZOl 簡 zodf/ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV
Figure imgf000105_0001
SOI
f/ェ:) d S9Z .S0/Z0 OAV
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
901
S9Z.S0/Z0 OAV
Figure imgf000108_0001
901 簡 ZOdf/ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV
/ OAVS一
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
801 簡 zodf/ェ:) d S9Z .S0/Z0 OAV
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
in
df/ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV
Figure imgf000114_0001
2Π :) d S9Z.S0/Z0 OAV R 1 .N
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
ZOdf/ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV 拏
Figure imgf000117_0001
9Π zodf/ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV
Figure imgf000118_0001
化合物
¾: R2 A R5
11-1 4-F-Ph 4-Pyr 環 1
11-2 4-F-Ph 4-Pyr
11-3 4-F-Ph 4-Pyr ^ 3
11-4 4-F-Ph 4-Pyr 環
11-5 4-F-Ph 4-Pyr 環 5
11-6 4-F-Ph 4-Pyr ^ Q
11-7 4-F-Ph 4-Pyr 7
11-8 4-F-Ph 4-Pyr 環 8
11-9 4-F-Ph 4-Pyr
11- 10 4-F-Ph 4-Pyr 環 10
11- 11 4-F-Ph 4-Fyr 環 11
11- 12 4-F-Ph 4-Pyr 環 12
11- 13 4-F-Ph 4-Pyr 環 13
11- 14 4-F-Ph 4-Pyr 環 14
11-15 4-F-Ph 4-Pyr 環 15
11- 16 4-F-Ph 4-Pyr 環 16
11- 17 4-F-Ph 4-Pyr 環 17
11-18 4-F-Ph 4-Pyr 環 18
11- 19 4-F-Ph 4-Pyr 環 19
11-20 4-F-Ph 4-Pyr 環 20
11-21 4-F-Ph 4-Pyr 環 21
11-22 4-F-Ph 4-Pyr 環 22
11-23 4-F-Ph 4-Pyr 環 23
11-24 4-F-Ph 4-Pyr 環 24
11-25 4-F-Ph 4-Pyr 環 25
11-26 4-F-Ph 4-Pyr 環 26
11-27 4-F-Ph 4-Pyr 環 27
11-28 4-F-Ph 4-Pyr 環 28
11-29 4-F-Ph 4-Pyr 環 29
11-30 4-F-Ph 4-Pyr 環 30
11-31 4-F-Ph 4-Pyr 環 31
11-32 4-F-Ph 4-Pyr 環 32
11-33 4-F-Ph 4-Pyr 環 33
11-34 4-F-Ph 4-Pyr 環 34
11-35 4-F-Ph 4-Pyr 環 35
11-36 4-F-Ph 4-Pyr 環 36
Figure imgf000119_0001
-81 4-F-Ph 4-Pyr 環 7 2-OH-82 4-F-Ph 4-Pyr 環 8 2-OH-83 4-F-Ph 4-Pyr 環 9 2-OH-84 4-F-Ph 4-Pyr 環 10 2-OH-85 4-F-Ph 4-Pyr 環 11 2-OH-86 4-F-Ph 4-Pyr 環 12 2-OH-87 4-F-Ph 4-Pyr 環 13 2-OH-88 4-F-Ph 4-Pyr 環 14 2-OH-89 4-F-Ph 4-Pyr 環 15 2-OH-90 4-F-Ph 4-Pyr 環 16 2-OH-91 4-F-Ph 4-Pyr 環 17 2-OH-92 4-F-Ph 4-Pyr 環 18 2-OH-93 4-F-Ph 4-Pyr 環 19 2-OH-94 4-F-Ph 4-Pyr 環 20 2-OH-95 4-F-Ph 4-Pyr 環 21 2-OH-96 4-F-Ph 4-Pyr 環 22 2-OH-97 4-F-Ph 4-Pyr 環 23 2-OH-98 4-F-Ph 4-Pyr 環 24 2-OH-99 4-F-Ph 4-Pyr 環 25 2-OH-100 4-F-Ph 4-Pyr 環 26 2-OH-101 4-F-Ph 4-Pyr 環 27 2-OH-102 4-F-Ph 4-Pyr 環 28 2-OH-103 4-F-Ph 4-Pyr 環 29 2-OH-104 4-F-Ph 4-Pyr 環 30 2-OH-105 4-F-Ph 4-Pyr 環 31 2-OH-106 4-F-Ph 4-Pyr 環 32 2-OH-107 4-F-Ph 4-Pyr 環 33 2-OH-108 4-F-Ph 4-Pyr 環 34 2-OH-109 4-F-Ph 4-Pyr 環 35 2-OH-110 4-F-Ph 4-Pyr 環 36 2-OH-111 4-F-Ph 4-Pyr 環 37 2-OH-112 4-F-Ph 4-Pyr 環 1 2-MeO-113 4-F-Ph 4-Pyr ¾¾. 2» 2-MeO-114 4-F-Ph 4-Pyr 環 3 2-MeO-115 4-F-Ph 4-Pyr 環 4 2-MeO-116 4-F-Ph 4-Pyr 環 5 2-MeO-117 4-F-Ph 4-Pyr 2-MeO-118 4-F-Ph 4-Pyr 2-MeO-119 4-F-Ph 4-Pyr 2-MeO-120 4-F-Ph 4-Pyr 2-MeO-121 4-F-Ph 4-Pyr 環 10 2-MeO-122 4-F-Ph 4-Pyr 環 11 2-MeO-123 4-F-Ph 4-Pyr 環 12 2-MeO-124 4-F-Ph 4-Pyr 環 13 2-MeO
Figure imgf000121_0001
611
Z0簡 ZOdf/ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV
Figure imgf000122_0001
on
df/ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV
Figure imgf000123_0001
l zodf/ェ:) d S9Z .S0/Z0 OAV
Figure imgf000124_0001
III odf/ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV
Figure imgf000125_0001
2ZI Odf/ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV -345 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 12 2-Me-346 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 13 2-Me-347 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 14 2-Me-348 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 15 2-Me-349 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 16 2-Me-350 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 17 2-Me-351 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 18 2-Me-352 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 19 2-Me-353 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 20 2-Me-354 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 21 2-Me-355 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 22 2-Me-356 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 23 2-Me-357 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 24 2-Me-358 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 25 2-Me-359 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym ' 環 26 2-Me-360 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 27 2-Me-361 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 28 2-Me-362 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 29 2-Me-363 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 30 2-Me-364 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 31 2-Me-365 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 32,. 2-Me-366 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 33 2-Me-367 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 34 2-Me-368 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 35 2-Me-369 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 36 2-Me-370 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 37 2-Me-371 , 4-F-Ph 2-N¾-4-Pym 環 1 2-OH-372 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 2 2-OH-373 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 3 2-OH-374 4-F-Ph 2-N¾-4-Pym 環 4 2-OH-375 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 5 2-OH-376 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 6 2-OH-377 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 7 2-OH-378 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 8 2-OH-379 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 9 2-OH-380 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 10 2-OH-381 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 11 2-OH-382 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 12 2-OH-383 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 13 2-OH-384 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 14 2-OH-385 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 15 2-OH-386 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 16 2-OH-387 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 17 2-OH-388 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 18 2-OH -389 4-F-P 2-NH2-4-Pym 環 19 2-OH-390 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 20 2-OH-391 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 21 2-OH-392 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 22 2-OH-393 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 23 2-OH-394 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 24 2-OH-395 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 25 2-OH-396 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 26 2-OH-397 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 27 2-OH-398 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 28 2-OH-399 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 29 2-OH-400 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 30 2-OH-401 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 31 2-OH-402 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 32 2-OH-403 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 33 2-OH-404 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 34 2-OH-405 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 35 2-OH-406 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 36 2-OH-407 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 37 2-OH-408 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 1 2-MeO-409 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 2 2-MeO-410 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 3 2-MeO-411 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 4 2-MeO-412 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 5 2-MeO-413 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 6 2-MeO-414 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 7 2-MeO-415 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 8 2-MeO-416 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 9 2-MeO-417 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 10 2-MeO-418 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 11 2-MeO-419 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 12 2-MeO-420 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 13 2-MeO-421 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 14 2-MeO-422 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 15 2-MeO-423 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 16 2-MeO-424 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 17 2-MeO-425 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 18 2-MeO-426 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 19 2-MeO-427 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 20 2-MeO-428 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 21 2-MeO-429 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 22 2-MeO-430 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 23 2-MeO-431 4-F-Ph 2福 2-4-Pym 環 24 2-MeO-432 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 25 2-MeO -433 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 26 2-MeO-434 4-F-P 2-NH2-4-Pym 環 27 2-MeO-435 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 28 2-MeO-436 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 29 2-MeO-437 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 30 2-MeO-438 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 31 2-MeO-439 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 32 2-MeO-440 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 33 2-MeO-441 4-F-Ph 2-丽 2-4-Pym 環 34 2-MeO-442 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 35 2-MeO-443 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 36 2-MeO-444 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 37 2-MeO-445 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 1 2-F-446 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 2 2-F-447 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 3 2-F-448 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 4 2-F-449 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 5 2-F-450 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 6 2-F-451 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 7 2-F-452 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 8 2-F-453 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 9 2-F-454 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 10 2-F-455 4-F-Ph 2-丽 2-4-Pym 環 11 2-F-456 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 12 2-F-457 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 13 2-F-458 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 14 2-F-459 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 15 2-F-460 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 16 2-F-461 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 17 2-F-462 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 18 2-F-463 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 19 2-F-464 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 20 2-F-465 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 21 2-F-466 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 22 2-F-467 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 23 2-F-468 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 24 2-F-469 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 25 2-F-470 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 26 2-F-471 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 27 2-F-472 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 28 2-F-473 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 29 2-F-474 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 30 2-F-475 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 31 2-F-476 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 32 2-F
Figure imgf000129_0001
-521 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 3 2,2-diF-522 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 4 2,2-diF-523 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 5 2,2-diF-524 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 6 2,2-diF-525 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 7 2,2-diF-526 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 8 2,2-diF-527 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 9 2,2-diF-528 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 10 2,2-diF-529 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 11 2,2-diF-530 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 12 2,2-diF-531 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 13 2,2-diF-532 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 14 2,2-diF-533 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 15 2,2-diF-534 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 16 2,2-diF-535 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 17 2,2-diF-536 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 18 2,2-diF-537 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 19 2,2-diF-538 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 20 2,2-diF-539 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 21 2,2-diF-540 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 22 2,2-diF-541 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 23 2,2-diF-542 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 24 2,2-diF-543 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 25 2,2-diF-544 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym '環 26 2,2-diF-545 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 27 2,2-diF-546 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 28 2,2-diF-547 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 29 2,2-diF-548 4-F-Ph 2-N¾-4-Pym 環 30 2,2-diF-549 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 31 2,2-diF-550 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 32 2,2-diF-551 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 33 2,2-diF-552 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 34 2,2-diF-553 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 35 2,2-diF-554 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 36 2,2-diF-555 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 37 2,2-diF-556 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 1 8-Me-557 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 8-Me-558 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 8-Me-559 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 8-Me-560 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 8-Me-561 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 6 8-Me-562 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 8-Me-563 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 8-Me-564 4-F-Ph 2-N¾-4-Pym 8-Me
Figure imgf000131_0001
6Z1
odf/ェ:) d S9Z .S0/Z0 OAV
Figure imgf000132_0001
021
odf/ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV
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ιει
Ζ0簡 ZOdf/ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV
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zn
Z0簡 ZOdf/ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV
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221 df/ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV
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ZOdf/ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV
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SSI zodf/ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV
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Odf/ェ:) d S9Z .S0/Z0 OAV
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AST
odf/ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV
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8SI ZOdf/ェ:) d
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621 zodf/ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV
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OH
df/ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV
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zn
Z0簡 ZOdf/ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV
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Oil f/ェ:) d S9Z .S0/Z0 OAV -23 4-F-Ph 4-Pyr 環 23 --24 4-F-Ph 4-Pyr 環 24 --25 4-F-Ph 4-Pyr 環 25 --26 4-F-Ph 4-Pyr 環 26 --27 4-F-Ph 4-Pyr 環 27 --28 4-F-Ph 4-Pyr 環 28 --29 4-F-Ph 4-Pyr 環 29 --30 4-F-Ph 4-Pyr 環 30 --31 4-F-Ph 4-Pyr 環 31 --32 4-F-Ph 4-Pyr 環 32 --33 4-F-Ph 4-Pyr 環 33 --34 4-F-Ph 4-Pyr 環 34 --35 4-F-Ph 4-Pyr 環 35 --36 4-F-Ph 4-Pyr 環 36 --37 4-F-Ph 4-Pyr 環 37 --38 4-F-Ph 4-Pyr 環 1 2-Me-39 4-F-Ph 4-Pyr 環 2 2-Me-40 4-F-Ph 4-Pyr 環 3 2-Me-41 4-F-Ph 4-Pyr 環 4 2-Me-42 4-F-Ph 4-Pyr 環 5 2-Me-43 4-F-Ph 4-Pyr 環 6 2-Me-44 4-F-Ph 4-Pyr 環 7 2-Me-45 4-F-Ph 4-Pyr 環 8 2-Me-46 4-F-Ph 4-Pyr 環 9 2-Me-47 4-F-Ph 4-Pyr 環 10 ' 2-Me-48 4-F-Ph 4-Pyr ' 環 11 2-Me-49 4-F-Ph 4-Pyr 環 12 2-Me-50 4-F-Ph 4-Pyr 環 13 2-Me-51 4-F-Ph 4-Pyr 環 14 2-Me-52 4-F-Ph 4-Pyr 環 15 2-Me-53 4-F-Ph 4-Pyr 環 16 2-Me-54 4-F-Ph 4-Pyr 環 17 2-Me-55 4-F-Ph 4-Pyr 環 18 2-Me-56 4-F-Ph 4-Pyr 環 19 2-Me-57 4-F-Ph 4-Pyr 環 20 2-Me-58 4-F-Ph 4-Pyr 環 21 2-Me-59 4-F-Ph 4-Pyr 環 22 2-Me-60 4-F-Ph 4-Pyr 環 23 2-Me-61 4-F-Ph 4-Pyr 環 24 2-Me-62 4-F-Ph 4-Pyr 環 25 2-Me-63 4-F-Ph 4-Pyr 環 26 2-Me-64 4-F-Ph 4-Pyr 環 27 2-Me-65 4-F-Ph 4-Pyr 環 28 2-Me-66 4-F-Ph 4-Pyr 環 29 2-Me
Figure imgf000174_0001
zodf/ェ:) d S9Z .S0/Z0 OAV -111 4-F-Ph 4-Pyr 環 37 2-OH-112 4-F-Ph 4-Pyr 環 1 2-MeO-113 4-F-Ph 4-Pyr *^ 2 2-MeO-114 4-F-Ph 4-Pyr 環 3 2-MeO-115 4-F-Ph 4-Pyr 環 4 2-MeO-116 4-F-Ph 4-Pyr 環 5 2-MeO-117 4-F-Ph 4-Pyr 環 6 2-MeO-118 4-F-Ph 4-Pyr 環 Ί 2-MeO-119 4-F-Ph 4-Pyr 環 8 2-MeO-120 4-F-Ph 4-Pyr 環 9 2-MeO-121 4-F-Ph 4-Pyr 環 10 2-MeO-122 4-F-Ph 4-Pyr 環 11 2-MeO-123 4-F-Ph 4-Pyr 環 12 2-MeO-124 4-F-Ph 4-Pyr 環 13 2-MeO-125 4-F-Ph 4-Pyr 環 14 2-MeO-126 4-F-Ph 4-Pyr 環 15 2-MeO-127 4-F-Ph 4-Pyr 環 16 2-MeO-128 4-F-Ph 4-Pyr 環 17 2-MeO-129 4-F-Ph 4-Pyr 環 18 2-MeO-130 4-F-Ph 4-Pyr 環 19 2-MeO-131 4-F-Ph 4-Pyr 環 20 2-MeO-132 4-F-Ph 4-Pyr 環 21 2-MeO-133 4-F-Ph 4-Pyr 環 22 2-MeO-134 4-F-Ph 4-Pyr 環 23 2-MeO-135 4-F-Ph 4-Pyr 環 24 2-MeO-136 4-F-Ph 4-Pyr 環 25 2-MeO-137 4-F-Ph 4-Pyr 環 26 2-MeO-138 4-F-Ph 4-Pyr 環 27 2-MeO-139 4-F-Ph 4-Pyr 環 28 2-MeO-140 4-F-Ph 4-Pyr 環 29 2-MeO-141 4-F-Ph 4-Pyr 環 30 2-MeO-142 4-F-Ph 4-Pyr 環 31 2-MeO-143 4-F-Ph 4-Pyr 環 32 2-MeO-144 4-F-Ph 4-Pyr 環 33 2-MeO-145 4-F-Ph 4-Pyr 環 34 2-MeO-146 4-F-Ph 4-Pyr 環 35 2-MeO-147 4-F-Ph 4-Pyr 環 36 2-MeO-148 4-F-Ph 4-Pyr 環 37 2-MeO-149 4-F-Ph 4-Pyr 環 1 2-F-150 4-F-Ph 4-Pyr 環 2 2-F-151 4-F-Ph 4-Pyr 環 3 2-F-152 4-F-Ph 4-Pyr 2-F-153 4-F-Ph 4-Pyr 2-F-154 4-F-Ph 4-Pyr 環 6 2-F
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HI
odf/ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV
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/ O 0AV;
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-331 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 35 --332 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 36 --333 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 37 --334 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1 2-Me-335 4-F-Ph 2-N¾-4-Pym 環 2 2-Me-336 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 3 2-Me-337 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 4 2-Me-338 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 5 2-Me-339 4-F-Ph 2-N¾-4-Pym 環 6 2-Me-340 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 7 2-Me-341 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 8 2-Me-342 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 9 2-Me-343 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 10 2-Me-344 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 11 2-Me-345 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 12 2-Me-346 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 13 2-Me-347 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 14 2-Me-348 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 15 2-Me-349 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 16 2-Me-350 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 17 2-Me-351 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 18 」 2-Me-352 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 19 2-Me-353 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 20 2-Me-354 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 21 2-Me-355 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 22 2-Me-356 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 23 2-Me-357 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 24 2-Me-358 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 25 2-Me-359 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 26 2-Me-360 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 27 2-Me-361 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 28 2-Me-362 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 29 2-Me-363 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 30 2-Me-364 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 31 2-Me-365 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 32 2-Me-366 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 33 2-Me-367 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 34 2-Me-368 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 35 2-Me-369 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 36 2-Me-370 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 37 2-Me-371 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 2-OH-372 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 2-OH-373 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 2-OH-374 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 2-OH
Figure imgf000181_0001
-419 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 12 2-MeO-420 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 13 2-MeO-421 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 14 2-MeO-422 - 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 15 2-MeO-423 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 16 2-MeO-424 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 17 2-MeO-425 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 18 2-MeO-426 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 19 2-MeO-427 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 20 2-MeO-428 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 21 2-MeO-429 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 22 2-MeO-430 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 23 2-MeO-431 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 24 2-MeO-432 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 25 2-MeO-433 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 26 2-MeO-434 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 27 2-MeO-435 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 28 2-MeO-436 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 29 2-MeO-437 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 30 2-MeO-438 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 31 2-MeO-439 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 32 2-MeO-440 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 33 2-MeO-441 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 34 2-MeO-442 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 35 2-MeO-443 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 36 2-MeO-444 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 37 2-MeO-445 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 1 2-F-446 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 2 2-F-447 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 3 2-F-448 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 4 2-F-449 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 5 2-F-450 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 6 2-F-451 4-F-Ph 2-皿 2-4-Pym 環 7 2-F-452 . 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 8 2-F .-453 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 9 2-F-454 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 10 2-F-455 4-F-Ph . 2-NH2-4-Pym 環 11 2-F-456 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 12 2-F-457 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 13 2-F-458 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 14 2-F-459 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 15 2-F-460 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 16 2-F-461 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 17 2-F-462 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 環 18 2-F
Figure imgf000183_0001
Figure imgf000184_0001
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Ή.Ο-Ζ OT ¾ ulAc[_i'"HN9lA["S 9Z,9"8X ΐίΟ-Ζ 6 mAd- -RK9M-Z 92,9-81
RO-Z L9Sl
Ή.Ο-Ζ L ¾ 8Z;9-8I
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RO-Z TA9-8I
RO-Z 齄 02,9-81
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RO-Z 1齄 -HN3 -S ϋ L99~ l
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981 zodf/ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV
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981 簡 zodf/ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV 08齄 02； ST
6S齄 69L-8T
8S ¾ 89 SI s.-z L9L- 1 邈 99 -SI
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Z0簡 ZOdf/ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV
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881
odf/ェ:) d S9Z .S0/Z0 OAV
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681 簡 zodf/ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV
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061 zodf/ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV
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161
J0^00/i0df/X3d
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26ΐ zodf/ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV -991 4-F-Ph 2-( a -Me-BnNH)-4-Pym 環 29 2-OH-992 4-F-Ph 2-( -Me-BnNH)-4-Pym 環 30 2-OH-993 4-F-Ph 2-( a -Me-BnNH)-4-Pym 環 31 2-OH-994 4-F-Ph 2-( -Me-BnNH)-4-Pym 環 32 2-OH-995 4-F-Ph 2-( a -Me-BnNH)-4-Pym 環 33 2-OH-996 4-F-Ph 2-( a -Me-BnNH)-4-Pym 環 34 2-OH-997 4-F-Ph 2-( a -Me-BnNH)-4-Pym 環 35 2-OH-998 4-F-Ph 2-( a -Me-BnNH)-4-Pym 環 36 2-OH-999 4-F-Ph 2-( -Me-BnNH)-4-Pym 環 37 2-OH-1000 4-F-Ph 2-( -Me-BnNH)-4-Pym 環 1 2-MeO-1001 4-F-Ph 2-( a -Me-BnNH)-4-Pym 環 2 2-MeO-1002 4-F-Ph 2-( a -Me-BnNH)-4-Pym 環 3 2-MeO-1003 4-F-Ph 2-( a -Me-BnNH)-4-Pym 環 4 2-MeO-1004 4-F-Ph 2-( a -Me-BnNH)-4-Pym 環 5 2-MeO-1005 4-F-Ph 2-( a -Me-BnNH)-4-Pym 環 6 2-MeO-1006 4-F-Ph 2-( -Me-BnNH)-4-Pym 環 7 2-MeO-1007 4-F-Ph 2-( a -Me-BnNH)-4-Pym 環 8 2-MeO-1008 4-F-Ph 2-( -Me-BnNH)-4-Pym 環 9 2-MeO-1009 4-F-Ph 2-( a -Me-BnNH)-4-Pym 環 10 2-MeO-1010 4-F-Ph 2-( -Me-BnNH)-4-Pym 環 11 2-MeO-1011 4-F-Ph 2-( -Me-BnNH)-4-Pym 環 12 2-MeO-1012 4-F-Ph 2-( a -Me-BnNH)-4-Pym 環 13 2-MeO-1013 4-F-Ph 2-( -Me-BnNH)-4-Pym 環 14 2-MeO-1014 4-F-Ph 2-( -Me-BnNH)-4-Pym 環 15 2-MeO-1015 4-F-Ph 2-( -Me-BnNH)-4-Pym 環 16 2-MeO-1016 4-F-Ph 2-( -Me-BnNH)-4-Pym 環 17 2-MeO-1017 4-F-Ph 2-( -Me-BnNH)-4-Pym 環 18 2-MeO-1018 4-F-Ph 2-( a -Me-BnNH)-4-Pym 環 19 2-MeO-1019 4-F-Ph 2-( -Me-BnNH)-4-Pym 環 20 2-MeO-1020 4-F-Ph 2-( -Me-BnNH)-4-Pym 環 21 2-MeO-1021 4-F-Ph 2-( a -Me-BnNH)-4-Pym 環 22 2-MeO-1022 4-F-Ph 2-( -Me-BnNH)-4-Pym 環 23 2-MeO-1023 4-F-Ph 2-( a -Me-BnNH)-4-Pym 環 24 2-MeO-1024 4-F-Ph 2-( -Me-BnNH)-4-Pym 環 25 2-MeO-1025 4-F-Ph 2-( a -Me-BnNH)-4-Pym 環 26 2-MeO-1026 4-F-Ph 2-( a -Me-BnNH)-4-Pym 環 27 2-MeO-1027 4-F-Ph 2-( a -Me-BnNH)-4-Pym 環 28 2-MeO-1028 4-F-Ph 2-( a -Me-BnNH)-4-Pym 環 29 2-MeO-1029 4-F-Ph 2-( -Me-BnNH)-4-Pym 環 30 2-MeO-1030 4-F-Ph 2-( -Me-BnNH)-4-Pym 環 31 2-MeO-1031 4-F-Ph 2-( -Me-BnNH)-4-Pym 環 32 2-MeO-1032 4-F-Ph 2-( a -Me-BnNH)-4-Pym 環 33 2-MeO-1033 4-F-Ph 2-( -Me-BnNH)-4-Pym 環 34 2-MeO-1034 4-F-Ph 2-( -Me-BnNH)-4-Pym 環 35 2-MeO
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6ΐ
odf/ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV
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96ΐ 簡 zodf/ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV
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簡 zodf/ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV 13-1167 4-F-Ph 2-( -Me-BnNH)-4-Pym 環 20 8-Me
13-1168 4-F-Ph 2-( -Me-BnNH)-4-Pym 環 21 8-Me
13-1169 4-F-Ph 2-( -Me-BnNH)-4-Pym 環 22 8-Me
13-1170 4-F-Ph 2-( -Me-BnNH)-4-Pym 環 23 8-Me
13-1171 4-F-Ph 2-( a -Me-BnNH)-4-Pym 環 24 8-Me
13-1172 4-F-Ph 2-( -Me-BnNH)-4-Pym 環 25 8-Me
13-1173 4-F-Ph 2-( a -Me-BnNH)-4-Pym 環 26 8-Me
13-1174 4-F-Ph 2-( -Me-BnNH)-4-Pym 環 27 8-Me
13-1175 4-F-Ph 2-( -Me-BnNH)-4-Pym 環 28 8-Me
13-1176 4-F-Ph 2-( -Me-BnNH)-4-Pym 環 29 8-Me
13-1177 4-F-Ph 2-( a -Me-BnNH)-4-Pym 環 30 8-Me
13-1178 4-F-Ph 2-( -Me-BnNH)-4-Pym 環 31 8-Me
13-1179 4-F-Ph 2-( a -Me-BnNH)-4-Pym 環 32 8-Me
13-1180 4-F-Ph 2-( a -Me-BnNH)-4-Pym 環 33 8-Me
13-1181 4-F-Ph 2-( -Me-BnNH)-4-Pym 環 34 8-Me
13-1182 4-F-Ph 2-( -Me-BnNH)-4-Pym 環 35 8-Me
13-1183 4-F-Ph 2-( a -Me-BnNH)-4-Pym 環 36 8-Me
13-1184 4-F-Ph 2-( a -Me-BnNH)-4-Pym 環 37 8-Me 上記表中、 「Allyl」 はァリルを示し、 「： Bn」 はベンジルを示し、 「： Bu」 はブチルを 示し、 「Et」 はェチルを示し、 「Me」 はメチルを示し、 「Ph」 はフエニルを示し、
「Phet」 はフエネチルを示し、 「Pr」 はプロピルを示し、 「Pym」 はピリミジニルを 示し、 「Pyr」 はピリジルを示し、 「>CH2」 はメチリデニルを示し、 「>CHMe」 は ェチリデニルを示し、 「>CHEt」 はプロピリデュルを示し、 「> C(Me)2」 はイソプ 口ピリデニルを示し、 「〉CHPr」 はブチリデニルを示し、 「>CHPhJはベンジリデ ニルを示す。
表 1、 表 2、 表 5、 表 6、 表 7、 表 8、 表 1 1、 表 1 2及び表 1 3の R 5の檷に 「一」 のみ表示されているものは、 R 5が水素原子であることを意味する。
また、 表 1 1、 表 1 2及び表 1 3の Aの欄における 「環 1」 乃至 「環 3 7」 の表 示は、 それぞれ、 下記の環を示す。
Figure imgf000200_0001
上記表 1乃至表 13において、 好適な化合物としては、 例示化合物番号 1一 1、 1一 6乃至 1— 8、 1— 1 1、 1— 1 5乃至 1一 24、 1一 27、 1— 38、 1 - 41乃至 1一 43、 1一 45乃至 1— 47、 1— 1 54、 1— 1 59乃至 1一 1 6 1、 1— 1 64、 1— 168乃至 1— 177、 1— 180、 1— 191、 1一 1 9 4乃至 1— 196、 1一 1 98乃至 1一 200、 1— 307、 1一 31 2乃至 1一 314、 1— 31 7、 1— 321乃至 1一 330、 1— 333、 1— 344、 1 - 347乃至 1— 349、 1— 35 1乃至 1— 353、 1— 358、 1— 363、 1 — 368、 1一 372乃至 1— 374、 1— 376、 1— 378乃至 1 _ 380、 1— 384、 1— 395、 1— 398乃至 1— 400、 1— 402、 1—409、 1— 414、 1— 419、 1— 423乃至 1一 425、 1— 427、 1—429乃 至 1—43 1、 1—435、 1— 446、 1 -449乃至 1— 451、 1—453、 1— 460、 1 - 465乃至 1— 467、 1— 470、 1— 474乃至 1—483、 1— 486、 1—497、 1— 500乃至 1— 502、 1— 504乃至 1— 506、 1— 6 1 3、 1 - 618乃至 1— 620、 1— 623、 1一 627乃至 1— 636、 1— 639、 1— 650、 1 - 653乃至 1 _ 655、 1— 657乃至 1— 659、 1— 766、 1 - 77 1乃至 1— 77 3、 1— 776、 1— 780乃至 1— 789、 1— 792、 1— 803、 1 - 806乃至 1— 808、 1— 8 1 0乃至 1— 812、 1— 9 1 9、 1— 924乃至 1— 926、 1— 929、 1— 933乃至 1— 942、 1— 945、 1— 956、 1— 959乃至 1— 961、 1 - 963乃至 1— 965、 1— 970、 1— 975、 1— 980、 1— 984、 1— 98 5、 1一 990乃至 1— 992、 1— 996、 1 _ 1 0 1 0乃至 1— 10 12、 1— 1014、 1 - 1 02 1、 1— 1 026、 1— 103 1、 1— 1035、 1— 1 036、 1— 1 04 1乃至 1— 1043、 1— 1047、 1— 1072、 1— 1082、 1— 1092、 1— 1 1 02、 1— 1 1 12、 1— 1 122、 1— 1 132、 1— 1142、 1 - 1 1 52、 1— 1 162、 1— 1 1 72、 1— 1 182、 1— 1 192、 1一 12 02、 1— 12 12、 1— 1222、 1— 1 232、 1— 1242、 1— 1252 乃至 1— 1 268、 1一 1275乃至 1一 1280、 1— 1283乃至 1— 129 0、 1— 1 292、 1— 1293、 1— 1 321乃至 1— 1 325、 1 - 1 328 乃至 1— 1 3 3 7、 1— 1 3 4 0乃至 1 1 3 5 1、 1 - 1 4 5 2乃至 1一 1 4 5 6、 1 - 1 4 5 9乃至 1 — 1 4 6 8、 1 1 4 7 5乃至 1— 1 4 8 0、 1— 1 4 8 3乃至 1— 1 4 9 0、 1一 1 4 9 2、 1 1 4 9 3、 1— 1 5 2 1乃至 1— 1 5 2 5、 1 - 1 5 2 8乃至 1 — 1 5 3 7、 1 1 5 4 0乃至 1— 1 5 5 1、 1 - 1 6 5 2乃至 1— 1 6 6 6、
2— 1、 2 - 6乃至 2一 8、 2— 1 1、 2 - 1 5乃至 2— 2 4、 2 - 2 7 , 2— 3 8、 2 - 4 1乃至 2— 4 3、 2 - 4 5乃至 2— 4 7、 2— 5 2、 2— 5 7、 2— 6 2、 2 - 6 6乃至 2— 6 8、 2— 7 2乃至 2— 7 4、 2— 7 8、 2— 8 9、 2— 9 2乃至 2— 9 4、 2 - 9 6、 2— 1 0 3、 2— 1 0 8、 2— 1 1 3、 2— 1 1 7乃 至 2— 1 1 9、 2 - 1 2 1、 2 - 1 2 3乃至 2— 1 2 5、 2— 1 2 9、 2— 1 4 0、 2 - 1 4 3乃至 2 - 1 4 5、 2— 1 4 7、 2— 1 5 4、 2— 1 6 4、 2— 1 7 4、 2— 1 8 4、 2 - 1 9 4 、 2— 2 0 4、 2 - 2 1 4、 2— 2 2 4、 2 - 2 3 4、 2 - 2 44乃至 2 - 2 4 8、 2 - 2 5 1乃至 2— 2 6 0、 2 - 2 6 7乃至 2— 2 7 2、 2 - 2 7 5乃至 2 - 2 8 2、 2— 2 8 4、 2— 2 8 5、 2 - 3 1 3乃至 2— 3 1 7、 2 - 3 2 0乃至 2 - 3 2 9、 2 - 3 3 2乃至 2— 3 4 3、 2 - 444乃至 2 - 4 5 0、
3一 5乃至 3— 7、 3— 1 0、 3— 1 4乃至 3— 2 3、 3— 2 6、 3— 3 7、 3—
4 0乃至 3— 4 2、 3— 5 1乃至 3— 5 3、 3— 5 6、 3— 6 0乃至 3— 6 9、 3 一 7 2、 3— 8 3、 3— 8 6乃至 3— 8 8、
4 - 5乃至 4一 7、 4— 1 0、 4— 1 4乃至 4— 2 3、 4— 2 6、 4— 3 7、 4—
4 0乃至 4一 4 2、
5一 2乃至 5 - 4、 5一 7、 5— 1 8、 5— 2 1乃至 5— 2 3、 5— 2 5乃至 5— 2 7、 5 - 3 3乃至 5— 3 5、 5— 3 8、 5 - 4 9. 5— 5 2乃至 5— 5 8、 5—
6 3、 5— 6 4、
6 - 2乃至 6— 4、 6— 7、 6— 1 8、 6 - 2. 1乃至 6 2 7、 6 - 3 2.
7— 1、 7— 1 5、 7— 1 6、 7— 2 3、 7— 2 7、 7 5 2、 7 - 6 6、 7 - 6 7、 7— 7 4、 7— 7 8 、 7— 5 0 3乃至 7— 5 1 6、
o一 1、 8― l o、 8― 1 6、 8— 2 3、 8— 2 7、 8 2 5 2乃至 8— 2 5 8、 9— 1乃至 9— 7、 9— 12乃至 9— 18、 9— 23、 9— 24、 10 - 1乃至 10— 7、
1 1 _ 13乃至 1 1— 18、 1 1一 87乃至 1 1— 92、 1 1— 1 2 4乃至 1 1一 129、 1 1一 1 61乃至 1 1一 166、 1 1一 198乃至 1 1一 203、 1 1 - 23 5乃至 1 1— 240、 1 1 - 272乃至 1 1— 277、 1 1— 3 09乃至 1 1
— 3 14、 1 1一 346乃至 1 1一 35 1、 1 1一 383乃至 1 1一 388、 1 1 一 420乃至 1 1— 425、 1 1一 457乃至 1 1一 462、 1 1一 494乃至 1
1—499、 1 1一 531乃至 1 1— 536、 1 1一 568乃至 1 1 - 573 , 1 1— 605乃至 1 1一 61 0、 1 1一 642乃至 1 1— 647、 1 1— 679乃至
1 1— 684、 1 1一 71 6乃至 1 1一 721、 1 1 _ 753乃至 1 1— 758、 1 1 _ 790乃至 1 1 795、 1 1 _ 827乃至 1 1一 832、 1 1 _ 864乃 至 1 1一 869、 1 1— 90 1乃至 1 1— 906、 1 1一 938乃至] . 1— 943、 1 1 _ 97 5乃至 1 1一 980、 1 1一 1012乃至 1 1一 1 0 1 7
49乃至 1 1— 1 054、 1 1一 1086乃至 1 1— 109 1、 1 1 — 1 123乃 至 1 1一 1 1 28、 1 1一 1 1 60乃至 1 1一 1 1 65、
12 - 13乃至 12— 18、 12 - 87乃至 1 2— 92、 12— 12 4乃至 12—
129、 1 2 - 1 6 1乃至 12— 166、 12— 1 98乃至 12— 203、 12-
235乃至 1 2— 240、 12 - 272乃至 1 2— 277、 12 - 309乃至 12
— 3 14、 1 2 - 346乃至 12— 35 1、 1 2 - 383乃至 1 2— 388、 12 -420乃至 12— 425、 12 -457乃至 12— 462、 12 - 494乃至 1 2— 499、 12— 531乃至 1 2— 536、 12— 568乃至 12 - 573 , 1 2 - 605乃至 1 2— 6 1 0、 1 2— 642乃至 12— 647、 12一 679乃至 12— 684、 12— 7 1 6乃至 12— 72 1、 12— 7 53乃至 1 2— 758、 12— 790乃至 12— 795、 12— 827乃至 1 2— 832、 12— 864乃 至 12— 869、 1 - 901乃至 12— 906、 1 2— 938乃至 ] .2— 943、 12— 97 5乃至 12— 980、 12— 1012乃至 12— 10 17、 12- 10 49乃至 12— 1 054、 12— 1 086乃至 12— 1091、 12一 1 123乃 至 12— 1 128、 12— 1 160乃至 12— 1 165、 1 3— 1 3乃至 1 3— 18、 1 3— 87乃至 1 3— 92、 1 3— 124乃至 1 3—
1 29、 1 3— 1 6 1乃至 13— 1 66、 1 3— 1 98乃至 13— 203、 1 3—
235乃至 13— 240、 13— 272乃至 1 3— 277、 1 3— 309乃至 13 一 3 14、 13— 346乃至 1 3— 3 51、 13— 383乃至 1 3— 388、 13 —420乃至 1 3— 425、 1 3 _ 457乃至 1 3— 462、 1 3— 494乃至 1
3—499、 1 3— 53 1乃至 1 3 _ 53 6、 1 3— 568乃至 13— 573、 1 3— 605乃至 1 3— 6 1 0、 1 3 _ 642乃至 1 3— 647、 13— 679乃至 13— 684、 1 3— 71 6乃至 1 3— 72 1、 1 3— 753乃至 13— 758、
13— 790乃至 1 3— 795、 1 3— 827乃至 1 3— 832、 13— 864乃 至 13— 869、 13 - 90 1乃至 1 3— 906、 1 3— 938乃至 1 3— 943、 1 3 _ 975乃至 1 3— 980、 1 3— 1 012乃至 13— 1 0 17、 13— 1 0 49乃至 1 3— 1 0 54、 1 3— 1086乃至 1 3— 1091、 13— 1 123乃 至 1 3 _ 1 128、 並びに 1 3— 1 1 60乃至 13— 1 1 65の化合物を挙げるこ とができ、
更に好適な化合物としては、 !!示化合物番号 1— 1、 1一 6乃至 1— 8、、 1 - 1 1, 1— 1 5、 1一 1 6、 1—2 1乃至 1—23、 1—27、 1一 41乃至 1— 43、 1—45、 1 - 1 54、 1— 1 59乃至 1— 1 6 1、 1— 164、 1— 168、 1 — 1 69、 1一 1 74乃至 1一 1 76、 1— 1 80、 1一 194乃至 1一 196、 1— 1 98、 1— 307、 1 - 3 12乃至 1— 3 14、 1— 3 1 7、 1— 32 1、 1— 322、 1 - 327乃至 1— 329、 1— 333、 1— 347乃至 1— 349、 1— 351、 1— 3 58、 1—409、 1—460、 1— 46 5乃至 1— 467、 1—470、 1—474、 1—475、 1一 4' 80乃至 1— 482、 1—486、 1 - 500乃至 1— 502、 1— 504、 1— 6 13、 1— 618乃至 1— 620、 1— 623、 1— 627、 1— 628、 1— 633乃至 1— 635、 1— 639、 1— 653乃至 1— 655、 1— 657、 1— 766、 1— 77 1乃至 1— 773、 1— 776、 1— 780、 1— 78 1、 1一 786乃至 1— 788、 1— 792、 1 - 806乃至 1— 808、 1— 8 1.0、 1— 91 9、 1 - 92 乃至 1— 926、 1— 929、 1— 933、 1— 934、 1一 939乃至 1— 941、 1— 945、 1 - 9 5 9乃至 1— 9 6 1、 1 - 9 6 3、 1 - 1 2 5 2乃至 1.一 1 2 6 8、 1 - 1
2 7 5乃至 1— 1 2 8 0、 1 - 1 3 2 1乃至 1— 1 3 2 5、 1 - 1 3 40乃至 1一 1 3 5 1、 1 - 1 452乃至 1一 1 4 5 6、 1 - 1 4 5 9乃至 1— 1 46 8、 1一 1 7 5乃至 1— 1 48 0、 1一 1 5 2 1乃至 1— 1 5 2 5、 1— 1 54 0乃至 1
— 1 5 5 1 , 1 - 1 6 5 2乃至 1— 1 6 6 6、
2— 1、 2— 6乃至 2— 8、 2 - 1 1 、 2— 1 5、 2— 1 6、 2 - 2 1乃至 2— 2 3、 2— 2 7、 2 -4 1乃至 2 - 43、 2— 4 5、 2— 5 2、 2 - 1 0 3、 2 - 1 54、 2— 1 64、 2— 1 74、 2 - 1 84、 2— 1 94、 2 - 2 04、 2 - 2 1 4、 2— 2 24、 2— 2 34、 2— 2 44乃至 2— 248、 2 - 2 5 1乃至 2— 2 6 0、 2 - 2 6 7乃至 2— 2 7 2、 2 - 3 1 3乃至 2— 3 1 7、 2― 3 3 2乃至 2
— 34 3、 2— 444乃至 2— 4 5 0
3 - 5乃至 3— 7、 3— 1 0、 3 - 1 4、 3— 1 5、 3 - 2 0乃至 3 — 2 2、 3 - 2 6、 3 - 4 0乃至 3— 42, 3 - 5 1乃至 3— 5 3、 3— 5 6、 3 — 6 0、 3— 6 1、 3 - 6 6乃至 3— 6 8、 3 - 7 2、 3 - 8 6乃至 3— 8 8、
4 - 5乃至 4一 7、 4— 1 0、 4 - 1 4、 4— 1 5、 4- 2 0乃至 4 — 2 2、 4 - 2 6、 4-4 0乃至 4一 42、
5 - 2乃至 5—4、 5— 7、 5— 2 1乃至 5— 2 3、 5 - 2 5, 5 3 3乃至 5— 3 5、 5— 3 8、 5— 5 2乃至 5— 54、 5— 5 6、 5 - 6 3 5 64、
6— 2乃至 6— 4、 6— 7、 6 - 2 1乃至 6— 2 3、 6 - 2 5, 6 3 2、
7— 1、 7— 52、 7 - 5 0 3乃至 7 - 5 1 6,
8— 1、 8 - 2 5 2乃至 8 - 2 5 8,
9— 1、 9一 2、 9— 6、 9— 7、 9一 1 2、 9一 1 3、 9一 1 7、 9一 1 8、 9 一 2 3、 9一 24、
1 0 - 1. 1 0 - 2 , 1 0— 6、 1 0一 7、
1 1 - 1 3乃至 1 1— 1 5、 1 1一 8 7、 1 1— 88、 1 1一 1 24、 1 1— 1 2 5、 1 1一 1 6 1、 1 1— 1 6 2、 1 1— 1 9 8、 1 1一 1 9 9、 1 1— 2 3 5、 1 1一 2 3 6、 1 1— 2 7 2、 1 1 - 2 7 3、 1 1一 3 0 9、 1 1一 3 1 0、 1 1
— 34 6、 1 1一 347、 1 1一 3 8 3、 1 1一 384、 1 1一 420、 1 1一 4 K L Z 2 - - ε τ ι 6 ζ - £ I "0 6 1 - - ε τ ^ g - ε τ ε 9 1 - 2 1 ' I Τ ι-£ τ ν9 τ ζ - ε I 089 - ε τ 6 Ζ 9 - ε τ ε ^ 9一 ε τ 9一 ε I 9 ο 9 - ε I 9 0 9 - ε Τ ¾ 6 9 s - ε Τ 、8 9 9 - ε τ ζ ε 9 - ε I ^ τ ε s - - £ Τ '9 6 - ■ ε ι 6 . ε Τ 8 9 ^ - ε τ ζ 9 - £ I Τ Ζ ο 2 ^ - ε I 1 ε 8 ε - ε τ 、 ε - ε τ 、9 t ε— ε ι ^ ο ι ε - ε ι 、6 ο ε— ε τ ε L Z - I Ζ I 9 ε 2 - ε τ 9 ε 2 - ε I 、 6 6 ΐ - ε I 8 6 τ - 2 1 Ζ 9 τ - ε τ ^ τ 9 τ - ε τ 、s ζ 1 - 2 τ ζ τ - 2 τ 8 8 - ε τ ζ 8 - ε τ 、 g τ - ε isii ε τ - ε τ
Ι 9 Τ Τ - Ζ Τ 0 9 Τ I - Ζ I Z l I - Ζ ϊ ε ζ τ ι - 2 τ Ζ 8 0 ι-ζ I 9 8 ο ι - ζ ι 0 2 ο τ - ζ τ 6 ^ 0 Τ - ζ τ ε τ ο τ
- ζ τ 2 Τ 0 Τ - 2 Τ 9 Ζ 6 - 2 Τ κ9 6 - Ζ τ 、 6 ε 6 - 2 1' 、 8 ε 6— ζ ι ζ 0 6 - 2 Τ k Τ 0 6 - 2 1 19 9 s - z τ ^ 9 8 - S Τ 18 Ζ 8 - 2 Τ L Ζ S - - Ζ I Τ 6 A - - Ζ Τ 、 0 6 - - Ζ Τ Ή 一 ζ τ 9 Ζ - Ζ Τ ¾ Ζ I ι-ζ τ ¾ 9 I Ζ - 2 Τ 0 8 9 - 2 Τ 16 Ζ 9 - Ζ Τ 2 9 - 2 Τ 9一
Ζ Τ 、9 0 9 - 2 Τ 、 S 0 9 - Ζ Τ 6 9 9 - 2 Τ 、8 9 9 - Ζ Τ Z S 9 - 2 Τ
¾ τ ε g - - Ζ Τ 、 S 6 - - Ζ I 、 6ト - Ζ I 8 9 ^ - Ζ Ι ί g ^ - ζ I 、 ι τ
0 Ζ ^ - 2 Τ ^ 8 ε - Ζ Τ ε 8 ε - s χ L £ - ζ ι 9 ^ ε - ζ τ ο τ ε - s τ 、6 Q - ζ ι ε L Z - Z I 、1 L Z - Z Τ 9 ε 2 - 2 τ 9 ε ζ - 2 Τ 6 6 I - Ζ Ι 8 6 Τ - Ζ I 2 9 I - Ζ \ Τ 9 Τ - Ζ Τ 9 ζ ι - ζ Τ ^ 2 Τ - 2 Τ 18 8 - 2 Τ ι s - z τ 9 Τ - 2 τ¾ιζε τ - ζ τ
Τ 9 I Τ - Τ I 0 9 Τ Τ - Τ I ^ ζ ι Τ - Τ Τ ε ζ τ τ - τ τ Ζ 8 0 1 - Τ Τ 9 8 0 I - I Τ 0 9 0 I - Τ I 、 6 0 "[ - τ τ ε I ο τ
- τ τ 2 I 0 Τ - I Τ ^ 9 Ζ 6 - Τ Τ 9 Ζ 6 - Τ Τ 6 ε 6 - I τ 、 8 ε 6— I τ 、ζ 0 6 - 1 1 I 0 6 - Τ Τ 、 S 9 8 - Τ Τ ^ 9 8 - Τ I ι8 Ζ 8 - Τ Τ κ I Ζ S - - τ τ τ 6 ι - - I Τ 0 6 Ζ - - Τ Τ ^ 9 Ζ - τ ι 9 Ζ - Τ Τ Τ ι - ι τ ^ 9 Τ Ζ - Τ Τ 0 8 9 - τ τ 16 Ζ 9 - Τ I 9 - Τ Τ 9一
I Τ ¾9 0 9 - Τ Τ ^ 9 0 9 - Τ Τ 16 9 9 - Τ Τ 18 9 9 - 1 τ ε s - τ τ τ ε 9 - - I Τ 9 6 ^ - - I I 、 6 - - Τ Τ 8 S ^— Τ I Ζ 9 ^ - Τ Τ 1 Τ Ζ
Ζ0簡 ZOdf/ェ:) d S9Z.S0/Z0 OAV 1 3— 828、 1 3— 864、 1 3— 865、 13— 90 1、 1 3— 902、 13 一 938、 13— 939、 13— 97 5、 1 3— 976、 1 3— 1 012、 1 3- 1 0 1 3、 13— 1 049、 1 3— 1 050、 13— 1086、 13— 1 08 7、 1 3— 1 1 23、 1 3— 1 124、 1 3— 1 1 60、 並びに 1 3— 1 1 6 1の化合 物を挙げることができ、
より更に好適には、 例示化合物番号 1一 1、 1一 6乃至 1— 8、 1— 1 1、 1— 1 54、 1一 1 59乃至 1一 16 1、 1— 1 64、 1— 168、 1— 169、 1— 1 76、 1— 180、 1— 1 98、 1— 307、 1— 3 12乃至 1一 314、 1—3 1 7、 1— 32 1、 1— 322、 1— 329、 1— 333、 1— 351、 1— 46 0、 1— 465乃至 1— 467、 1—470、 1—474、 1— 475、 1— 48
2、 1—486、 1— 504、 1— 6 13、 1— 6 1 8乃至 1一 620、 1— 62
3、 1— 627、 1— 628、 1— 635、 1— 639、 1— 6 57、 1— 766、 1一 771乃至 1— 773、 1— 776、 1— 780、 1— 78 1、 1— 788、 1— 792、 1— 8 1 0、 1— 9 1 9、 1 _ 924乃至 1一 926、 1— 929、
1— 933、 1— 934、 1— 941、 1— 945、 1— 963、 1一 1252乃 至 1— 12 56、 1 - 1 340乃至 1— 1351、 1 - 1452乃至 1— 1456、 1一 1 540乃至 1一 1 55 1、 1一 1652乃至 1— 1 666、
2 _ 1、 2 -6乃至 2— 8、 2— 1 1、 2— 1 5、 2— 1 6、 2— 23、 2- 27,
2— 45、 2 - 244乃至 2— 248、 2— 332乃至 2 - 343, 2— 444乃 至 2 - 450、
3— 5乃至 3— 7、 3 - 1 0, 3— 14、 3— 1 5、 3— 22、 3— 26、 3 - 5 1乃至 3— 53、 3— 56、 3— 60、 3— 6 1、 3— 68、 3— 72、
4一 5乃至 4— 7、 4— 1 0、 4— 14、 4— 1 5、 4— 22、 4— 26、
5— 2乃至 5— 4、 5— 7、 5— 25、 5— 33乃至 5— 35、 5— 38、 5 - 5 6、 5— 63、 5— 64、
6— 2乃至 6— 4、 6— 7、 6— 25、 6— 32、
7— 1、 7 - 503乃至 7— 5 1 6、
8 - 252乃至 8 - 2 58, 9一 23、 9— 24、
1 1 - 1 5,
12— 1 5、 及び
13 - 1 5の化合物を挙げることができる。 特に好適な化合物としては、 下記のような化合物を挙げることができる ： • 3— （1， 2， 3， 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィル） 一 5 —フエ二ルー 4— (ピリジン一 4—ィル) ピラゾール
• 5 - (3—フルオロフェニル） 一3— （1, 2, 3, 5, 6, 8 a—へキサヒド 口インドリジン一 7—ィル） 一4— (ピリジン一 4一ィル） ピラゾール
• 5— （4一フルオロフェニル） —3— (1, 2, 3, 5， 6, 8 a—へキサヒド 口インドリジン一 7—ィル） ー4一 （ピリジン一 4—ィル） ピラゾール
• 5一 (4—フルオロフェニル) - 3 - (2—メチルー 1, 2, 3, 5, 6， 8 a 一へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 4一 （ピリジン一4—ィル） ピラゾー ル
• 5 - (4一フルオロフェニル） 一 3— （2—フエニル— 1， 2， 3, 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） —4一 （ピリジン一 4一ィル） ピラゾ ール
• 5 - (4—フルオロフェニル） 一3— (2—ヒドロキシ一 1， 2， 3, 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 4一 （ピリジン一 4—ィル） ビラ ゾール
• 5— （4一フルオロフェニル） 一 3— （2—メトキシー 1， 2， 3, 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一4一 （ピリジン一 4一ィル） ピラゾ —ル
• 3— (2—フルオロー 1， 2， 3， 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—^ fル） 一 5— （4—フルオロフェニル） 一4一 （ピリジン一 4一ィル） ピラゾ ール
• 3— (2， 2—ジフルォロ一 1, 2, 3, 5， 6, 8 a—へキサヒドロインドリ ジン一 7—ィル） 一 5— （4一フルオロフェニル） 一4一 （ピリジン一 4一ィル） ピラゾ一ル
• 5— (4—フルオロフェニル） 一 3— (8—メチルー 1, 2， 3， 5, 6， 8 a 一へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 4一 （ピリジン一 4一ィル） ビラゾ一 ル
• 5— （3—クロ口フエニル） 一 3— （1, 2, 3, 5 , 6， 8 a—へキサヒドロ インドリジン— 7—ィル） ー4一 （ピリジン一 4一ィル） ピラゾ一ル
• 3— （1， 2, 3, 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 4 一 (ピリジン— 4—ィル) - 5 - (3—トリフルォロメチルフエニル) ピラゾール
• 5一 (3 , 4ージフルオロフェニル) - 3 - (1， 2, 3， 5， 6, 8 a—へキ サヒドロインドリジン一 7—ィル) —4一 (ピリジン一 4一ィル) ピラゾール
• 5一 (4—フルオロフェニル) - 3 - (1, 2, 3, 5, 6, 8 a—へキサヒド 口インドリジン一 7—ィル） 一 1一メチル— 4一 (ピリジン一 4一ィル) ピラゾー ル
• 3一 (4一フルオロフェニル) 一 5 - （ 1， 2， 3, 5， 6， 8 a—へキサヒド 口インドリジン一 7—ィル） 一 1—メチルー 4— (ピリジン一 4一ィル） ビラゾ一 ル
' 3— (4一フルオロフェニル) 一 1ーメチル一 5— (2—メチルー 1， 2, 3 , 5， 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一4— (ピリジン一 4ーィ ル） ピラゾール
• 3— (4一フルオロフェニル) 一 1ーメチル一 5— (2—フエ二ルー 1， 2 , 3 , 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一4— (ピリジン一 4—ィ ル） ピラゾール
• 3― (4一フルオロフェニル) — 5— (2—ヒドロキシー 1 , 2， 3 , 5， 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—^ fル） 一 1ーメチルー 4一 （ピリジン一 4 —ィル） ピラゾ一ル
• 3— （4—フルオロフェニル） 一 5— (2—メトキシー 1， 2, 3, 5， 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 1ーメチルー 4一 （ピリジン一 4一 ィル） ピラゾール
• 5— (2—フルオロー 1 , 2， 3， 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル) 一 3— (4一フルオロフェニル) 一 1—メチルー 4一 (ピリジン一 4一 ィル) ピラゾール
• 5— （2， 2—ジフルオロー 1， 2， 3， 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリ ジンー7—ィル） 一 3— （4—フルオロフェニル） 一 1一メチル一4一 （ピリジン 一 4一ィル） ピラゾール
• 3一 (4—フルオロフェニル) 一 1ーメチル— 5一 (8—メチル— 1， 2, 3，
5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィル） —4— (ピリジン一 4一^ f ル） ピラゾール
• 5— (4一フルオロフェニル) —4一 (ピリジン一 4—ィル) - 3 - (3, 5，
6, 8 a—テトラヒドロインドリジン一 7—ィル） ピラゾール '
• 5 - (4一フルオロフェニル） - 3 - (1， 2 , 3， 5， 8， 8 a—へキサヒド 口インドリジン一 7—ィル） 一 4一 (ピリジン一 4一ィル) ピラゾール
• 5 - (4—フルオロフェニル） 一 3— (7—ヒドロキシ一 1, 2， 3， 5， 6,
7, 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—ィル） 一4一 （ピリジン一 4—ィ ル） ピラゾール
• 5一 （4—フルオロフェニル），ー 3— （1， 2, 3, 5， 6， 7， 8, 8 a—ォ クタヒドロインドリジン一 7—ィル） — 4— (ピリジン— 4—ィル) ピラゾール
• 4一 (4—フルオロフェニル） 一 1— (1, 2， 3, 5， 6， 7， 8， 8 a—ォ クタヒドロインドリジン一 7—ィル) - 5 - (ピリジン一 4一ィル） イミダゾール
• 5一 （4一クロ口フエニル） — 3— (1, 2, 3， 5, 6， 8 a—へキサヒドロ インドリジン一 7—ィル） 一4— (ピリジン _ 4一ィル） ピラゾール
• 3— （2—ェチル一 1， 2, 3， 5， 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7 一ィル） 一 5— (4—フルオロフェニル） ー4一 （ピリジン一 4—ィル） ピラゾー ル
• 5 - (4—フルオロフェニル） —3— (2一プロピル一 1, 2, 3, 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一4— (ピリジン一 4一ィル） ピラゾ ール
• 5— (4一フルオロフェニル) — 3— （2—メチリデン— 1， 2, 3， 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 4_ (ピリジン一 4—ィル） ビラ ゾ一ル
• 3— （2—ェチリデンー 1， 2, 3, 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン — 7—ィル） - 5 - (4—フルオロフェニル) - 4 - (ピリジン一 4—ィル) ビラ ゾ一ル
• 5— （4一フルオロフェニル） — 3— (2—プロピリデン— 1， 2， 3, 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 4— (ピリジン一 4—ィル） ピラ ゾ一ル
• 5— (4一フルオロフェニル) 一 1ーメチル— 3— (2—メチル— 1， 2， 3, 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—^ Γル） ー4一 （ピリジン一 4ーィ ル〉 ピラゾール
• 5— (4一フルオロフェニル) 一 1—メチル— 3— (2—フエニル— 1， 2， 3， 5, 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） _ 4一 （ピリジン一 4 Γ ル） ピラゾール
• 5— （4一フルオロフェニル） 一 3— (2—ヒドロキシ一 1， 2, 3, 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル) 一 1ーメチル— 4一 (ピリジン一 4 一ィル） ピラゾール
• 5— (4—フルオロフェニル） 一 3— (2—メトキシ一 1 , 2， 3， 5， 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 1一メチル一 4— (ピリジン一 4— ィル） ピラゾ一ル
• 3— （2—フルオロー 1， 2 , 3， 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7一^ Γル） — 5— （4—フルオロフェニル） 一 1—メチルー 4一 （ピリジン一 4— ィル） ピラゾール
• 5 - (4—フルオロフェニル） 一 1—メチル— 3一 (8—メチルー 1， 2， 3, 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 4一 （ピリジン一 4ーィ ル） ピラゾール • 5― (4—フルオロフェニル） _ 3— (2—メチルー 3, 5, 6, 8 a—テトラ ヒドロインドリジン一 7—ィル) 一 4一 (ピリジン一 4—ィル) ピラゾール
• 3— (2—ェチルー 3， 5， 6， 8 a—テトラヒドロインドリジン一 7—ィル） — 5— （4一フルオロフェニル） 一4一 （ピリジン一 4一ィル） ピラゾール
• 5一 （4一フルオロフェニル） 一 3— (2—プロピル一 3, 5, 6， 8 a—テト ラヒドロインドリジン一 7—'ィル） ー4一 （ピリジン一 4一ィル） ピラゾール
• 5 - (4 _フルオロフェニル） — 3— ( 2 _フエニル— 3， 5, 6, 8 a—テト ラヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 4一 （ピリジン一 4一ィル） ピラゾ一ル。 尚、 上記表 1、 表 3、 表 5、 表 7及び表 9において、 R 4が水素原子である化合 物に言及しているが、 これらは下記に示すような互変異性を有している。
Figure imgf000212_0001
上記表 1、 表 3、 表 5、 表 7及び表 9における例示はいずれの化合物をも意図する ものである。
[発明の実施の形態]
本発明の化合物 （I) は以下に示す方法にしたがって製造することができる。 〈A法〉
A法は、 一般式 （I) を有する化合物のうち、 R3が環 A上の炭素原子に結合し ている化合物の製造方法である。
0 HYj
R 臭素化 R2 (3)
Ά-Η 、A一 Br
R 第 1工程 R 1/" 第 2工程
Figure imgf000213_0001
(1) (2) (la) 脱水 還元 R2
第 3工程 第 4工程 r1Z" "( Hy,
Figure imgf000213_0002
(lb) (lc)
[式中、 A、 R1及び R2は前記と同意義を示し、
環式基 Hyは、 前記一般式 （ I I a)、 （ I I b) 又は （ I I c) において点線を含 む結合が単結合である基を示し、
環式基 Hy' は、 前記一般式 （ I I a)、 （ I I b) 又は （ I I c) において点線 を含む結合が二重結合である基を示す。] 第 1工程は、 環式化合物 （1) を臭素化剤 （例えば、 N—プロモコハク酸イミド など） を用いて臭素化してブロモ環式化合物 （2) を製造する工程であり、 第 2ェ 程は、 ブロモ環式化合物 （2) をリチォ化した後へテロシクリルケトン （3) と反 応させて本発明の化合物 （I a) を製造する工程である。第 1工程及び第 2工程は、 Brian L.Bray et al.， J.Org.Chem., , 6317-6318(1990年）に詳述されている方法 に従って実施することができる。
尚、化合物（I a)は、環式化合物（ 1 )を L.Revesz et al.， Bioorg.Med.Chem丄 tt.， 10， 1261-1264(2000)に記載されているのと同様の方法で直接リチォ化し、得られた 化合物とヘテロシクリルケトン （3) とを反応させることによつても製造すること ができる。 第 3工程は、 本発明の化合物 （I a ) を脱水反応に付して、 本発明の化合物 （I b ) を製造する工程である。 この脱水反応は、 通常、 硫酸などの酸触媒、 アルミナ などの固体触媒、又はチォニルクロリドなどのハロゲン化剤の存在下に行われる [こ れらの反応は、 例えば、 G.H.Coleman & H.RJohnstone, Org.Synth., I, 183(1941 年）、 R.L.Sawyer & D.W.Andrus, Org.Synth., III， 276(1955年）、及び J.S.Lomas et al.， Tetrahedron Lett., 599(1971年）に詳述されている。]。 また、 本工程の脱水反応 は、 トリェチルシラン、 トリプロビルシラン、 トリプチルシランなどのトリアルキ ルシラン、及びトリフルォロ酢酸を用いた反応 [例えば、 rancis A. Carey & Henry S.Tremper, J.Am.Chem.Soc, 91, 2967-2972(1969年)] によっても達成することが できる。 第 4工程は、 本発明の化合物 （l b ) の二重結合を還元して本発明の化合物 （I c ) を製造する工程であり、 例えば、 S.M.Kerwin et al.， J. Org. Chem., 52, 1686(1987)、 T.Hudlicky et al" J. Org. Chem., 52, 4641(1987)などに記載されてい る方法に準じて実施することができる。 く B法〉
B法は、 環式基 Aがピラゾール又はイミダゾ一ルであり、 その窒素原子上に R 3 が結合している化合物の製造方法である。
Figure imgf000214_0001
(式中、 R R 2及び R 3は、 前記と同意義を示し、
環式基 A ' は、 Aの定義における、 「基 R 4を有するピラゾール」 又は 「基 R 4を有 するイミダゾ一ル」 を示し、 Lは、 脱離基を示す。
Lの定義における 「脱離基」 とは、 通常、 求核残基として脱離する基を示し、 例 えば、 弗素、 塩素、 臭素、 沃素のようなハロゲン原子；メタンスルホニルォキシ、 エタンスルホニルォキシのような低級アルカンスルホニルォキシ基； 1、リフルォロ メタンスルホニルォキシ、 ペンタフルォロエタンスルホニルォキシのようなハロゲ ノ低級アルカンスルホニルォキシ基；ベンゼンスルホニルォキシ、 p—トルエンス ルホニルォキシ、 p—二ト口ベンゼンスルホニルォキシのようなァリ一ルスルホニ ルォキシ基を挙げることができる。好適には、 ハロゲン原子であり、特に好適には、 臭素原子である。） 第 5工程は、 化合物 （4 ) .とへテロシクリル化合物 （5 ) とを反応させることに より、 本発明の化合物 （ I d ) を製造する工程である。 本反応は、 通常、 溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下に行われる
使用される溶媒としては、 例えば、 メタノール、 ェタノ一ル、 プロパノール、 ィ ソプロパノールのようなアルコール類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテ ル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類；ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 ジメチルスルホキシドのような非プロトン性極性溶媒；ァ セトニトリルのようなニトリル類；酢酸メチル、 酢酸ェチルのようなエステル類； ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、 へキサン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水素類を挙げることができ、好適にはアルコ一ル類が、 更に好適にはメタノール又はエタノールが用いられる。
使用される塩基としては、 例えば、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシ ド、 カリウム一 t 一ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；水素化ナト リウム、 水素化リチウムのようなアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのよう なアルカリ金属炭酸塩； トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ピリジン、 ピコリ ン、 1， 8—ジァザピシクロ [ 5 . 4 . 0 ] 一 7—ゥンデセンのようなァミン類が 挙げられ、 好適にはァミン類が、 更に好適にはトリエチルァミン、 ピリジン又は 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデセンが用いられる。
反応温度は、 通常、 _ 20 乃至 1 50°Cで行なわれるが、 好適には 0°C乃至 1
00°Cである。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 48時間であり、 好適には 30分 間乃至 12時間である。
尚、 環式基 Aがピラゾール又はイミダゾールであり、 その窒素原子を置換基 （R R2、 又は R 4の定義における水素原子以外の基） で置換する場合、 上記 B法と 同様に反応を行なうことにより、 所望の置換基を導入することができる。 く C法〉
C法は、 前記一般式 （ I d) において、 環式基 A' がイミダゾールである化合物 を製造するための別法である。
Figure imgf000216_0001
(7) (9)
R3— NH2 R3— N二 CH - R2
(6) 第 6工程 (8) 第 7工程 R 1
(le)
(式中、 R R2及び R3は、 前記と同意義を示す。） 第 6工程は、 ァミノ化合物 （6) とアルデヒド化合物 （7) とを脱水縮合させて、 ィミン化合物 （8) を製造する工程であり、 第 7工程は、 ィミン化合物 （8) とイソシアニド化合物 （9) とを反応させて本 発明の化合物 （ I e) を製造する工程である。
第 6工程及び第 7工程は、 例えば、 WO 97/23479、 WO 97/25046、 WO 97/25047、 WO 97/25048、 WO 95/02591、 J.L.Adams et al.， Bioorg. Med. Chem. Lett" 8, 3111-3116(1998)等に詳述されている方法に従って実施される。 本発明の化合物 （I) のうち、 R2が、 NRaRbで置換された、 窒素原子を少な くとも一つ有するヘテロァリール基である化合物 （I f ) は、 以下の く D法〉 によ つて製造することもできる。
く D法〉
Figure imgf000217_0001
(10)
(If)
[上記式中、 A、 R1, R3、 Ra及ぴ尺13は、 前記と同意義を示し、
L' は、 脱離基を示し、
基一 R2'— L' は、 脱離基 （基 L') を有する、 「窒素原子を少なくとも一つ有す るへテロァリール基」 （例えば、 2—メタンスルホニルピリミジン一 4一ィル、 2— メタンスルホ二ルビリジン一 4ーィルなど） を示し、 当該 「窒素原子を少なくとも 一つ有するヘテロァリール基」 は、 R2の定義における 「窒素原子を少なくとも一 つ有するヘテロァリール基」 と同様の基を示す。
L' の定義における脱離基どは、 Lの定義における脱離基と同様の基；メタンス ルホニル、 エタンスルホニル、 プロパンスルホニル、 ブタンスルホニルのような低 級アルキルスルホニル基；又はベンゼンスルホニル、 p—トルエンスルホニル、 p 一二トロベンゼンスルホニルのようなァリールスルホニル基を示し、 好適には、 低 級アルキルスルホニル基であり、 更に好適には、 メタンスルホニルである。] 第 8工程は、 化合物 （10) とァミン化合物 （1 1) とを反応させて、 脱離基を NRaRbに変換することによって、 本発明の化合物 （ I ί) を製造する工程である 本反応は、 第 5工程と同様にして実施される。 上記 Α法乃至 D法において出発原料となる化合物、 すなわち、 化合物 （1)、 （3)、 (4)、 （5)、 （6)、 （7)、 (9) 及び （1 1) は、 それ自体公知の化合物であるか、 公知の化合物から、 公知の方法に準じて処理することにより、 容易に得られる化合 物でああり、 化合物 （10) は公知の化合物から、 上記 A法乃至 D法と同様の反応 を行うことによって容易に合成することができる。 例えば、 化合物 （1 ) については：
Aが、 「 3個の基 R 4を有するベンゼン」 である化合物は、 D.J.P.Pinto et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 2907-2912(1996)、 D.J.P.Pinto et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 9, 919-924(1999)、 M.B.Norton et al., J. Med. Chem" 39， 1846- 1856(1996)、 WO 96/10012、 WO 96/26921及び WO 96/16934等に準じて合成する ことができ、
Aが、 「2個の基 R 4を有するピリジン」 である化合物は、 R.W.Friesen et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 8， 2777-2782(1998)等に準じて合成することができ、
Aが、 「基 R 4を有するピリダジン」 又は 「基 R 4を有するピリミジン」 である化 合物は、 WO 00/31065等に準じて合成することができ、
Aが、 「基 R 4を有するフラン」 である化合物は、 USP 6，048，880等に準じて合成 することができ、
Aが、 「基 R 4を有するチォフェン」である化合物は、 WO 94/26731、 Y.Leblanc et al" Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 2123-2128(1995)、 S.R.Bertenshaw et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 5， 2919-2922(1995)、 D.J.P.Pinto et al" Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 2907-2912(1996)及び WO 95/00501等に準じて合成することができ、
Aが、 「基 R 4を有するピラゾ一ル」である化合物は、 WO 00/31063、 WO 99/58523, WO 00/39116及び WO 95/31451等に準じて合成することができ、
Aが、 「基 R 4を有するイミダゾール」である化合物は、 I.KKhanna et al.， J. Med. Chem., 40, 1634-1647(1997)、 WO 93/14081、 WO 97/23479、 WO 97/25046、 WO 97/25047、 WO 97/25048、 WO 95/02591及び J.L.Adams et al" Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 3111-3116(1998) 等に準じて合成することができ、
Aが、 「イソキサゾ一ル」 である化合物は、 特開 2000-86657号等に準じて合成す ることができ、
Aが、 「イソチアゾール」 である化合物は、 WO 95/00501等に準じて合成するこ とができる。 更に、 化合物 （3 ) は、 下記 く E法〉 乃至 〈 I法〉 にしたがって合成することが でき、 化合物 （5) は、 下記 く L法〉 にしたがって合成することができる, く E法〉
Figure imgf000219_0001
第 10工程
Dieckmami反応
Figure imgf000219_0002
第 11工程 第 12工程
加水分解 加水分解 脱炭酸 脱炭酸
Figure imgf000219_0003
(上記式中、 B、 L、 R5及び mは、 前記と同意義を示し、 尺6及び 7は、 同一若しくは異なって、 前記 「低級アルキル基」 又は前記 「ァラ ルキル基」 を示す。）
第 9工程は、 環状アミノ酸エステル化合物 （12) と、 脱離基 （L) を有する力 ルボン酸エステル化合物 （13) とを付加させることにより、 環状アミンジエステ ル化合物 （14) を製造する工程である。
本反応は、 通常、 溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下に行なわれる。
使用される溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ィ ソプロパノールのようなアルコール類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルェ一テ ル、 テトラヒ'ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類；ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 ジメチルスルホキシドのような非プロトン性極性溶媒； 7 セトニトリルのような二トリル類；酢酸メチル、 酢酸ェチルのようなエステル類； ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、 へキサン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水素類を挙げることができる。
使用される塩基としては、 例えば、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシ ド、 カリウム _ t一ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；水素化ナト リウム、 水素化リチウムのようなアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのよう なアルカリ金属炭酸塩； トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ピリジン、 ピコリ ン、 1, 8ージァザピシクロ [5. 4. 0] 一 7一ゥンデセンのようなアミン類を 挙げることができる。
反応温度は、 通常、 — 20°C乃至 150°Cで行なわれるが、 好適には 0°C乃至 1 00°Cである。 反応時間は、 通常、 10分間乃至 48時間であり、 好適には 30分 間乃至 12時間である。 次いで、 環状アミンジエステル化合物 （14) を D i e c km an n反応 （第 1 0工程） に付してケトエステル化合物 [化合物 （15) 及び/"又は化合物 （16)] とした後、 それぞれの化合物について、 加水分解及び脱炭酸反応を行なって、 目的 の環状アミノケ卜ン化合物 [化合物 （17) 及び化合物 （18)] が製造される （第 1 1工程及び第 1 2工程）。
上記第 1 0工程乃至第 1 2工程において採用される反応は、 J.R.Harrison et al.， J.Chem.Soc,, Perkin Trans.1, 1999, 3623-3631に記載の方法に準じて実施する ことができ、. 第 1 1工程及び第 1 2工程は、 例えば、 下記のように実施される。 第 1 1工程及び第 1 2工程の反応は、 通常、'溶媒の存在下もしくは非存在下、 酸 又は塩基の存在下若しくは非存在下に実施される。
溶媒としては、 水、 又は水と有機溶媒 （例えば、 ペンタン、 へキサン、 ヘプタン のような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水 素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタンなどのハロゲ ン化炭化水素；ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類； メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプ ロパノール、 ブタノ一ル、 sーブタノ一ル、 イソブタノ一ル、 tーブ夕ノールのよ うなアルコール類； N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルスルホキシドのような非プロトン性極性溶媒；ァセトニトリルのよう な二トリル類；酢酸メチル、 酢酸 Xチルのようなエステル類） の混合溶媒を挙げる ことができる。 好適には、 水、 又は、 水とアルコール類若しくはエーテル類の混合 溶媒が用いられる。
使用される酸としては、 通常の加水分解反応において酸として用いられるもので あれば特に限定はなく、 例えば、 塩酸、 硫酸、 リン酸などの鉱酸類；ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸のようなカルボン酸類； メタンスルホン酸、 エタ ンスルホン酸のようなスルホン酸類を上げることができる。 これらのうち、 好適に は鉱酸類又はカルボン酸類が用いられ、 更に好適には塩酸、 硫酸、 ギ酸又は酢酸が 用いられる。 尚、 本反応は酸を加えることにより進行が促進される。
使用される塩基としては、 通常の加水分解反応において塩基として用いられるも のであれば特に限定はなく、 例えば、 水素化ナトリウム、 水素化リチウムのような アルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムのようなアルカリ金属 水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩； トリェチ ルァミン、 トリブチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4. 0] 一 7—ゥンデセンのようなアミン類を挙げることができる。 これらのうち、 好適にはアル力リ金属水酸化物が用いられ、 更に好適には水酸化ナトリゥム又は水 酸化力リゥムが用いられる。
反応温度は、 通常、 — 20°C乃至 1 50°Cで行なわれるが、 好適には 0°C乃至 1 00°Cである。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 48時間であり、 好適には 30分 間乃至 12時間である。 く F法〉
Figure imgf000222_0001
[上記式中、 R5は、 前記と同意義を示し、
8及び 9は、 同一若しくは異なって、 前記 「低級アルキル基」 又は前記 「ァラ ルキル基」 を示し、
尺^及び ^は、 同一若しくは異なって、 前記 「低級アルキル基」 を示すか、 又 は、 R1 ()及び R11は、 一緒になつて、 前記 「低級アルキレン基」 を示し、
Wは、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子、 基 >SO及び基 >S〇2からなる群より 選択される 1又は 2個の原子若しくは基で中断されていてもよく、 1乃至 3個の R 5で置換された低級アルキレン基を示し、
一般式 （22) 及び （23) における、 Wを含有する環式基は、 環式基 B (該 B は、 無置換であるか、 1乃至 3個の R5を有する） に対応する基を示す。] 第 1 3工程及び第 1 4工程は、 O.Pollet et al.， Heterocycles, 43, 1391(1996) 又は Anet et al" Austral. J. scient. Res" <A>3， 635-640 (1950)に詳述されて いる反応に準じて実施することができる。 く G法〉
Figure imgf000223_0001
(28)
[式中、 B及び R 5は前記と同意義を示し、
R 1 2はァミノ基の保護基を示し、
H a 1は、 ハロゲン原子 （好適には、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子） を示し、 Yは、 ハロゲノカルポニル基 （例えば、 一 C O— C l 、 一 C O— B r-又は一 C O— 1 )、 N—低級アルコキシ—N—低級アルキル力ルバモイル基 （例えば、 N—メトキ シー N—メチルカルバモイル、 N—エトキシ— N—メチルカルバモイル、 N—ェチ ルー N—メトキシカルバモイル等）、 又はシァノ基を示す。
R 1 2の定義における 「ァミノ基の保護基」 とは、 有機合成において通常用いられる ァミノ基の保護基を意味し、 そのような基としては、 例えば、 前記 「脂肪族ァシル 基」、 前記 「芳香族ァシル基」、 前記 「シリル基」、 前記 「ァラルキル基」、 前記 「ァ ルコキシカルポニル基」、 前記 「アルケニルォキシカルポニル基」、 前記 「ァラルキ ルォキシカルポニル基」 を挙げることができる。]
第 1 5工程は、環状アミノ酸誘導体（2 4 ) とォレフィンのグリニアール試薬（2 5 ) とを反応させて、 α , 0—不飽和ケトン体 （2 6 ) を製造する工程である。 本 工程においては、 カルボン酸誘導体とグリニアール試薬とからケトンを合成する反 応として良く知られている反応を採用することができ、 例えば、 H.R.Snyder et al., Org. Synth., Ill, 798(1955); J.Cason et al" J. Org. Chem., 26, 1768(1961); G.H.Posner et al" J. Am. Chem. Soc" 94， 5106(1972); 及び G.H.Posner, Org. React., 19， 1(1972)等に詳述されている方法に準じて実施される。 . 次いで、 α , ]3 —不飽和ケトン体 （2 6 ) の窒素原子の保護基 （R 1 2 ) を除去し てフリ一体 （2 7 ) とし （第 1 6工程）、 得られた化合物を閉環せしめる （第 1 7ェ 程） ことにより、 目的の環状アミノケトン化合物 （2 8 ) を製造することができる。 第 1 6工程においては、 通常有機合成において汎用される脱保護反応 （例えば、 T.W.Greene et al., Protective Groups m Organic Synthesis, John Willey & Sons, Inc.に記載の反応） を採用することができ、 好適には、 中性下又は酸性条件下での 脱保護反応が採用される。 この脱保護反応の後、 生成する化合物 （2 7 ) は直ちに 閉環して目的のァ ノケトン化合物 （2 8 ) が生成する。 また、 第 1 6工程におい て、 酸性条件下で脱保護を行なった場合には、 反応液を中和することにより、 直ち にアミノケトン化合物 （2 8 ) が生成する。
く H法〉
Figure imgf000225_0001
(31)
'[式中、 B、 R5、 R12及び mは前記と同意義を示し、
L" は、 Lの定義における脱離基、 前記 「低級アルキルスルホニル基」、 前記 「ァリ —ルスルホニル基」 又はハロゲノ低級アルキルスルホニル基 （例えば、 トリフルォ ロメタンスルホニル、 ペンタフルォロエタンスルホニル等) を示す。] 第 1 8工程及び第 1 9工程は、 まず、 脱離基を有するケトン化合物 （2 9) の保 護基 （R12) を除去して、 フリー体 （3 0) を得て、 次いでそのフリー体を閉環せ しめることにより目的のアミノケトン化合物 （3 1) を製造する工程であり、 第 1 6工程及び第 1 7工程と同様に実施される。 尚、 本法における出発原料である化合 物 （2 9) は公知であるか、 公知化合物から公知の方法 （例えば、 S.W.Goldstein et al" J. Org. Chem., 57, 1179-1190(1992)、 B.Achille et al" J. Comb. Chem., 2, 337-340(2000)等に記載されている方法） に従って製造することができる。 〈 I法〉
Figure imgf000226_0001
[式中、 R5、 R12及び Bは前記と同意義を示し、
R13は、 水素原子又は力ルポキシル基の保護基を示し、
R 14及び R 15は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 前記 「低級アルキ ル基」 又は前記 「ァラルキル基」 を示すか、 或いは、 R 14及び R 15は、 それらが結 合している窒素原子と一緒になつて、 ピベリジル、 ピペラジニル、 モルホリニル、 チオモルホリニルのような、 窒素原子を 1個含み、 更に、 酸素原子、 硫黄原子又は 窒素原子を 1個含んでいてもよい 5又は 6員へテロシクリル基を形成する。
R 13の定義における 「カルボキシル基の保護基」 とは、 有機合成の分野において通 常用いられる力ルポキシル基の保護基を示し、そのような保護基としては、例えば、 前記 「低級アルキル基」、 前記 「低級アルケニル基」、 前記 「ァラルキル基」 などを 挙げることができ、 好適には、 前記 「低級アルキル基」 又は前記 「ァラルキル基」 である。] 第 2 0工程及び第 2 1工程は、 まず、 脱離基を有する α—ケト酸化合物 （3 2 ) の保護基 （R 1 2 ) を除去して、 フリー体 （3 3 ) を得て、 次いでそのフリ一体を閉 環せしめることによりケトラクタム化合物 （3 4 ) を製造する工程であり、 第 1 6 工程及び第 1 7工程として述べた方法と同様の方法で実施される。 第 2 2工程は、 ケトラクタム化合物 （3 4 ) と 2級ァミン化合物 （3 5 ) とを反 応させて、 環状ェナミノラクタム化合物 （3 6 ) を製造する工程である。 本工程に おいては、有機合成反応の分野で汎用されるェナミン合成法を採用することができ、 例えば、 G.Stork et al., J. Am. Chem. Soc" 85, 207(1963)に記載されている方法に 従って実施され、 例えば、 以下のように実施される。
反応は、 通常、 溶媒中、 酸の存在下若しくは非存在下に実施される。
使用される溶媒としては、 ペンタン、 へキサン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水 素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素；ジェチル ェ一テル、 ジイソプロピルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなェ —テル類；メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 プタノー ル、 s—ブタノール、 ィソブタノ一ル、 tーブタノ一ルのようなアルコール類； N , N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 ジメチルスルホキシ ドのような非プロトン性極性溶媒；ァセトニトリルのような二トリル類；酢酸メチ ル、 酢酸ェチルのようなエステル類を挙げることができる。 これらのうち、 好適に はエーテル類が用いられる。
使用される酸としては、 塩化水素、 臭化水素酸、 硫酸、 過塩素酸、 燐酸のような 無機酸；及び酢酸、 蟻酸、 蓚酸、 メタンスルホン酸、 パラトルエンスルホン酸、 ト リフルォロ酢酸、 トリフルォロメタンスルホン酸のような有機酸を挙げることがで き、 好適には、 硫酸、 塩化水素又はパラトルエンスルホン酸が用いられる。 本工程において、 モレキュラーシ一ブを添加したり、 水分離装置 （例えば、 Dean Stark Water Separator： Aldrich社製） を用いて水を除去することにより、 生成す る水を除去することにより、 反応を効率的に実施することができる。
反応温度は、 通常、 — 2 0 °C乃至 1 5 0 °Cで行なわれるが、 好適には 0 °C乃至 1 0 0 である。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 4 8時間であり、 好適には 3 0分 間乃至 1 2時間である。 第 2 3工程は、 環状ェナミノラクタム化合物 （3 6 ) を還元して環状ェナミン化 合物 （3 7 ) を製造する工程である。 本工程においては、 有機合成の分野で汎用さ れるアミドからアミンを生成する還元反応を採用することができ、 S.Cortes et al., J. Org. Chem., 48, 2246(1983); Y.Tsuda et al., Synthesis, 652(1977); H.C.Brown et al., J. Am. Chem. Soc, 86, 3566(1964) 及び R.J.Sundberg et al" J. Org. Chem., 46, 3730(1981)に記載されている方法に従って実施され、 例えば、 以下のように実 施される。 ―
本反応は、 通常、 溶媒中、 還元剤の存在下におこなわれる。
使用される還元剤としては、 例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素 リチウムのような水素化ホウ素アル力リ金属、水素化アルミニウムリチウム、水 素化リチウムトリエトキシドアルミニウムのような水素化アルミニウム化合物 のようなヒドリ ド試薬；塩化アルミニウム、 四塩化錫、 四塩化チタンのようなル イス酸と前記 「ヒドリ ド試薬」 の組合せ；及びジポランのようなホウ素化合物を 挙げることができる。 これらのうち、好適には水素化アルミニウムリチウムが用 いられる。
溶媒としては、 非極性溶媒を用いることができ、 好適には、 ペンタン、 へキサ ン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような 芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン などのハロゲン化炭化水素；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラ ヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類が用いられる。 これらのうち、 更に 好適にはエーテル類が用いられる。 反応温度は、 通常、 一 2 0 °C乃至 1 5 0 °Cで行なわれるが、 好適には 0 °C乃至 1 0 0でである。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 4 8時間であり、 好適には 3 0分 間乃至 1 2時間である。 第 2 4工程は、 環状ェナミン化合物 （3 7 ) を加水分解することにより環状アミ ノケトン化合物 （3 8 ) を製造する工程であり、 環状ェナミン化合物 （3 7 ) を、 溶媒の存在下もしくは非存在下、 酸又は塩基の存在下若しくは非存在下に、 水に接 触させることにより反応が実施される。
溶媒としては、 水、 又は水と有機溶媒 （例えば、 ペンタン、 へキサン、 ヘプタン のような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水 素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタンなどのハロゲ ン化炭化水素；ジェチルエーテル、 ジィソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類； メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプ ロパノール、 ブ夕ノール、 s—ブタノ一ル、 イソブタノール tーブタノールのよ うなアルコール類； N， N—ジメチルホルムアミド、 N , N—ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルスルホキシドのような非プロトン性極性溶媒；ァセトニトリルのよう な二トリル類；酢酸メチル、 酢酸ェチルのようなエステル類） の混合溶媒を挙げる ことができる。 これらのうち、 好適には水又は水とアルコール類若しくはエーテル 類の混合溶媒が用いられる。
使用される酸としては、 通常の加水分解反応において酸として用いられるもので あれば特に限定はなく、 例えば、 塩酸、 硫酸、 リン酸などの鉱酸類；ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸のようなカルボン酸類； メタンスルホン酸、 エタ ンスルホン酸のようなスルホン酸類を上げることができる。 尚、 本反応は酸を加え ることにより進行が促進される。 これらのうち、 好適には塩酸、 硫酸又は酢酸が用 いられる。
使用される塩基としては、 通常の加水分解反応において塩基として用いられるも のであれば特に限定はなく、 例えば、 水素化ナトリウム、 水素化リチウムのような アルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムのようなアルカリ金属 水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩； トリェチ ルァミン、 トリブチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] 一 7—ゥンデセンのようなアミン類を挙げることができる。 これらのうち、 好適には水酸化ナトリゥム又は水酸化力リゥムが用いられる。
反応温度は、 通常、 一 20で乃至 1 50°Cで行なわれるが、 好適には 0°C乃至 1 00°Cである。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 48時間であり、 好適には 30分 間乃至 12時間である。 環状アミノケトン化合物 （38) の製造における中間体である化合物 （36) は、 下記 〈J法〉 によって製造することもできる。
〈J法〉
Figure imgf000230_0001
[式中、 B、 R5、 R6、 R7、 R14及び R15は前記と同意義を示し、
R16は、 水素原子又は力ルポキシル基の保護基を示す。
R 16の定義における 「力ルポキシル基の保護基」 とは、 有機合成において通常用 いられる力ルポキシル基の保護基を意味し、 そのような基としては、 好適には、 前 記 「低級アルキル基」、 前記 「ァラルキル基」 等を挙げることができる。] 第 2 5工程は、 環状アミノ酸エステル化合物 （3 9 ) とマロン酸誘導体 （4 0 ) 若しくはその反応性誘導体とを反応させてアミノジエステル化合物 （4 1 ) を製造 する工程である。 本工程においては、 有機合成の分野で汎用されるアミド化反応を 採用することができ、 例えば、 下記 （a )、 ( b ) 及び （c ) のように実施される。
( a ) R 1 6が水素原子である場合、 反応は、 溶媒中、 縮合剤の存在下、 塩基の存在 下若しくは非存在下に行なわれる。
使用される溶媒としては、 ペンタン、 へキサン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水 素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素；ジェチル エーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサンのようなェ —テル類；メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノ一ル、 ブタノ一 ル、 s—ブタノ一ル、 イソブタノール、 t—ブタノールのようなアルコール類； N， N—ジメチルホルムアミド、 N , N—ジメチルァセトアミド、 ジメチルスルホキシ ドのような非プロトン性極性溶媒；ァセトニトリルのような二トリル類；酢酸メチ ル、 酢酸ェチルのようなエステル類；水；又はそれらの混合溶媒を挙げることがで きる。 これらのうち、 好適にはハロゲン化炭化水素、 エーテル類又はエステル類が 用いられ、 更に好適にはジクロロメタン、 テトラヒドロフラン又は酢酸ェチルが用 いられる。
縮合剤としては、 例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミド、 1—ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド、 又は N , N ' —力ルポ二ルジィ ミダゾ一ルなどを挙げることができる。 '
使用される塩基としては、 例えば、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシ ド、 カリウム一 t一ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；水素化ナト リウム、 水素化リチウムのようなアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのよう なアルカリ金属炭酸塩； トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ピリジン、 ピコリ ン、 1， 8—ジァザピシクロ [ 5 . 4 . 0 ] 一 7—ゥンデセンのようなアミン類を 挙げることができる。 これらのうち、 好適にはァミン類が用いられ、 更に好適には トリェチルァミン、 ピリジン又は 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7—ゥ ンデセンが用いられる。
反応温度は、 通常、 — 20で乃至 1 5 Otで行なわれるが、 好適には 0°C乃至 1 00°Cである。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 48時間であり、 好適には 30分 間乃至 12時間である。
また、 R16が水素原子である場合には、 化合物 （40) を反応性誘導体に変換し た後に、 （c) に記載する方法に従って反応を実施することもできる。
(b) R 16が力ルポキシル基の保護基 （好適には、 前記 「低級アルキル基」 又は前 記 「ァラルキル基」） である場合、 反応は、 溶媒の存在下若しくは非存在下に加熱す ることにより達成される。
溶媒中で反応を行なう場合には、 （a)に記載された溶媒と同様の溶媒を用いるこ とができ、 反応温度は、 30で乃至 1 00 であり、 好適には、 使用される溶媒の 沸点の ± 5 °Cの範囲であることが好ましい。 最適には、 反応は、 還流下で反応液を 加熱することにより実施される。
溶媒を使用しない場合には、 化合物 （39) と化合物 （40) とを混合し、 これ を加熱することにより反応を実施することができる。 反応温度は、 30 乃至 1 5 0でであり、 好適には、 50°C乃至 12 である。
反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 48時間であり、 好適には 30分間乃至 1 2時 間である。 „
(c) 化合物 （40) の反応性誘導体を用いる場合、 「反応性誘導体」 とは、 酸八口 ゲン化物、 混合酸無水物、 活性エステル、 活性アミドなどを示し、 反応は、 溶媒中、 縮合剤の存在下、 塩基の存在下若しくは非存在下に実施される。
「酸ハロゲン化物」 は、 R16が水素である化合物 （40) とハロゲン化剤 （例え ば、 チォニルクロリド、 ォキサリルクロリドなど） とを反応させることによって得 ることができ；「混合酸無水物」 は、 R16が水素である化合物 （40) と酸八ロゲ ン化物 （例えば、 クロ口炭酸メチル、 クロ口炭酸ェチルなど） とを反応させること によって得ることができ； 「活性エステル」 は、 R 1 6が水素である化合物 （4 0 ) とヒドロキシ化合物 （例えば、 N—ヒドロキシコハク酸イミド、 N—ヒドロキシフ タル酸イミドなど） とを （a ) で述べた 「縮合剤」 の存在下に反応させることによ つて得ることができ；「活性アミド」 （例えば、 Weinreb amide) は、 R 1 6が水素で ある化合物（ 4 0 )と N—低級アルコキシ一 N—低級アルキルヒドロキシァミン（例 えば、 N—メトキシー N—メチルヒドロキシァミンなど） とを （a ) で述べた 「縮 合剤」 の存在下に反応させることによって得ることができる。 いずれも、 通常の有 機合成化学において汎用される反応条件を適用して実施される。
溶媒、 縮合剤及び塩基としては、 （a ) に記載した溶媒、縮合剤及び塩基を使用す ることができる。
反応温度は、 通常、 一 2 0で乃至 1 5 0 °Cで行なわれるが、 好適には 0 °C乃至 1 0 0 °Cである。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 4 8時間であり、 好適には 3 0分 間乃至 1 2時間である。 第 2 6工程及び第 2 7工程は、 アミドジエステル化合物 （4 1 ) を D i e c k m a n反応に付してケトラクタムエステル化合物 （4 2 ) を製造し、 次いで加水分解 及び脱炭酸反応を行なってケトラクタム化合物 （4 3 ) を製造する工程であり、 第 1 0工程及び第 1 1工程と同様に実施される。 第 2 8工程は、 ケトラクタム化合物 （4 3 ) と 2級ァミン化合物 （3 5 ) とを反 応させて、 環状ェナミノラクタム化合物 （3 6 ) を製造する工程であり、 第 2 2ェ 程と同様に実施される。 更に、 上記 く J法〉 における中間体である化合物 （4 2 ) は、 下記 く 法〉 によ つて製造することもできる。 く K法〉
Figure imgf000234_0001
- (42)
第 30工程
(式中、 B、 R5、 R7及び R16は前記と同意義を示す。） 第 29工程は環状アミノ酸 （44) とマロン酸誘導体 （40) 若しくはその反応 性誘導体とを反応させてアミドモノエステル化合物（45)を製造する工程であり、 第 25工程の （a)、 (b) 及び （c) と同様に実施される。 第 30工程はアミドモノエステル化合物 （45) の力ルポキシル基と活性メチレ ン基とを分子内で縮合させて閉環し、 ケトラクタムエステル化合物 （42) を製造 する工程である。 本工程においては、 化合物 （45) をそのまま用いるか、 化合物 (45) を反応性誘導体に変換して用いられる。
(a) 化合物 （45) をそのまま用いる場合、 反応は、 溶媒中、 縮合剤の存在下、 塩基の存在卞若しくは非存在下に行なわれる。
使用される溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロ ロェタンなどのハロゲン化炭化水素；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類；メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ィソプロパノール、 ブタノール、 s—ブタノール、 ィソブ夕ノール、 tーブ夕ノールのようなアルコール類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N， N- ジメチルァセトアミド、 ジメチルスルホキシドのような非プロトン性極性溶媒；ァ セトニトリルのようなニトリル類；酢酸メチル、 酢酸ェチルのようなエステル類； 水；又はそれらの混合溶媒を挙げることができる。 これらのうち、 好適にはハロゲ ン化炭化水素、 エーテル類又はエステル類が用いられ、 更に好適にはジクロロメ夕 ン、 テトラヒドロフラン又は酢酸ェチルが用いられる。
縮合剤としては、 例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミド、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド、 又は N, N' —力ルポ二ルジィ ミダゾ一ルなどを挙げ ことができる。
使用される塩基としては、 例えば、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシ ド、 カリウム— t—ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；水素化ナト リウム、 水素化リチウムのようなアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのよう なアルカリ金属炭酸塩； トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ピリジン、 ピコリ ン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデセンのようなアミン類を 挙げることができる。 これらのうち、 好適にはァミン類が用いられ、 更に好適には トリェチルァミン、 ピリジン又は 1， 8—ジァザピシクロ [5. 4. 0] 一 7—ゥ ンデセンが用いられる。
反応温度は、 通常、 一 20°C乃至 1 50°Cで行なわれるが、 好適には 0°C乃至 1 00°Cである。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 48時間であり、 好適には 30分 間乃至 12時間である。
(b) 化合物 （45) を反応性誘導体とし、 これを用いる場合、 反応性誘導体とし ては、 酸八ロゲン化物、 混合酸無水物、 活性エステル、 活性アミドなどを挙げるこ とができる。 - 酸ハロゲン化物は、 化合物 （45) とハロゲン化剤 （例えば、 チォニルクロリド、 ォキサリルクロリドなど） とを反応させることによって得ることができ；混合酸無 水物は、 化合物 （45) と酸八ロゲン化物 （例えば、 クロ口炭酸メチル、 クロ口炭 酸ェチルなど） とを反応させることによって得ることができ；活性エステルは、 化 合物 （45) とヒドロキシ化合物 （例えば、 N—ヒドロキシコハク酸イミド、 N— ヒドロキシフタル酸イミドなど） とを （a) で述べた 「縮合剤」 の存在下に反応さ せることによって得ることができ；「活性アミド」 （例えば、 Weinreb amide) は、 化合物 （45) と N—低級アルコキシ一 N—低級アルキルヒドロキシァミン （例え ば、 N—メトキシー N—メチルヒドロキシァミンなど） とを （a) で述べた 「縮合 剤」 の存在下に反応させることによって得ることができる。 いずれも、 通常の有機 合成化学において汎用される反応条件を適用して実施される。
当該反応性誘導体の閉環反応は、 通常、 溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下に行 なわれる。
溶媒、縮合剤及び塩基としては、 （a) に記載した溶媒、縮合剤及び塩基を使用す ることができる。
反応温度は、 通常、 一 20°C乃至 1 50°Cで行なわれるが、 好適には 0°C乃至 1 00°Cである。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 48時間であり、 好適には 30分 間乃至 12時間である。
〈L法〉
Figure imgf000236_0001
第 32工程
滅兀
Figure imgf000236_0002
(式中、 Hy、 Hy' 及び Lは前記と同意義を示す。） 第 31工程は、 ヘテロシクリルケトン （3) の互変異性体である化合物 （3 ') の 水酸基を脱離基に変換して、 化合物 （3 a) を製造する工程であり、 本反応は、 化 合物 （3') と、 ハロゲン化剤 （例えば、 三フッ化ジェチルァミノ硫黄 （DAST) のようなフッ素化剤；塩化チォニル、 三塩化リン、 五塩化リン、 ォキシ塩化リン、 トリフエニルホスフィン 四塩化炭素のような塩化剤；臭化水素酸、臭化チォニル、 三臭化リン、 トリフエニルホスフィン/四臭化炭素のような臭素化剤；又は、 ヨウ 化水素酸、 ≡ヨウ化リンのような沃素化剤等）、 スルホニルハライド類 （例えば、 メ タンスルホニルクロリド、 p —トルエンスルホニルクロリド等） 又は無水スルホン 酸類 （例えば、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物等） とを反応させることによ り実施される。 第 3 2工程は、 ヘテロシクリルケトン （3 ) を還元してヘテロシクリルアルコー ル （4 6 ) を製造する工程であり、 例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ 素リチウムのような水素化ホウ素アルカリ金属；水素化アルミニウムリチウム、 水 素化リチウムトリエトキシドアルミニウムのような水素化アルミニウム化合物；水 素化テルルナトリウム； ジイソブチルアルミニウムヒドリド、 ジ （メトキシェトキ シ） アルミニウムナトリウムジヒドリ ドのような水素化有機アルミニウム系還元剤 等のヒドリ ド試薬を用いた還元反応、 又は水素による接触還元を採用することがで き、 反応は、 例えば、 J.Dale, J.Chem.Soc, 910(1961)及び F.G.Bordwell et al.， J.Org.C em., 33, 3385(1968)に詳述されている方法にしたがって実施される。 第 3 3工程は、 ヘテロシクリルアルコール（4 6 ) の水酸基を脱離基に変換して、 化合物 （3 a ) を製造する工程であり、 第 3 1工程に記載の方法と同様に実施され る。
また、 一般式 （ I) の化合物の部分構造である R3は種々の置換基 （R5) を有し 得る。 この R 5は上記各工程において別の置換基に変換することができ、 例えば、 常法に従って下記のように変換することができる。
Figure imgf000238_0001
(式中、 Ra、 Rb及び H a 1は前記と同意義を示し、
R17は、 前記 「低級アルキル基」 又は前記 「ハロゲノ低級アルキル基」、 「ァリール 基」 又は 「置換基群 及び置換基群 j8から選択される基で置換されたァリール基」 を示し、
R18は、 同一若しくは異なって、 前記 「低級アルキル基」 又は前記 「八ロゲノ低級 アルキル基」 を示すか、 或いは、 2つの R26は一緒になつて低級アルキレン基を示 し、
R19は、 前記 「低級アルキル基」 を示し、
R2 Qは、 水素原子又は前記 「低級アルキル基」 を示し、
R21は、 置換基群 j8の定義における、 「低級アルキル基」、 「低級アルケニル基」、 「低級アルキニル基」、 「ァラルキル基」、 「シクロアルキル基」、 「置換基群 Q!から選 択される基で置換された低級アルキル基」、 「置換基群 αから選択される基で置換さ れた低級アルケニル基」 又は 「置換基群 αから選択される基で置換されたアルキニ ル基」、 或いは、 置換基群？ "の定義における、 「ァリール基 j 又は 「置換基群 及び 置換基群 i3から選択される基で置換されたァリール基」 を示す。） 更に、 R 5が、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 低級アルキルスルホニル基で ある場合には、 下記のように、 二重結合を形成させた後、 還元反応を行なうことに より、 常法に従って当該置換基を水素原子に置きかえることもできる。
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Figure imgf000239_0001
(式中、 R 5は、 前記と同意義を示し、 R 5 aは、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基 又は低級アルキルスルホ二ル基を示す。）
R 5が低級アルキリデニル基又はァラルキリデニル基である化合物は、 下記のよ うに、 対応するォキソ化合物から製造することができる。 更にそれらの化合物をか ら、 対応する低級アルキル置換化合物又はァラルキル置換化合物を製造することが できる。
>。
Figure imgf000239_0002
(式中、 R 2 2及ぴ R 2 3は、 同一若しくは異なって、 それぞれ水素原子、 前記 「低級 アルキル基」、 前記 「ァリール基」 又は前記 「ァラルキル基」 を示す。） また、 I法に従って得られる環状アミノケトン化合物 （3 8 ) のうち、 光学活性 環状アミノケトン化合物は、 好適には下記の M法に従って製造することができる。 く M法〉
Figure imgf000240_0001
(上記式中、 R5、 R7、 R14、 R15、 R16及び Bは前記と同意義を示し、 R24、 R 25及ぴ R 26は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 R 5に定義された基か ら選択される 1個の基を示し、
*を付した炭素原子に基づく立体配置は S又は Rを示し、 化合物 （47) における *を付した炭素原子の立体配置は全工程 （第 34工程乃至第 39工程） において保 持される。） 第 34工程、 第 35工程、 第 36工程、 第 3 7工程、 第 38工程及び第 39工程 は、 それぞれ、 上記第 2 5工程、 第 30工程、 第 1 1工程、 第 22工程、 第 23ェ 程及び第 24工程に準じて実施される。 本方法に従って反応を行なうことにより、 一般式 （53) を有する実質的に純粋な光学活性体 （光学純度が約 99 % e e乃至 100 %e eである化合物） を製造することが きる。
光学活性環状アミノケトン化合物 （53) は、 一般式 （ I) の化合物の製造にお いて上記 く A法〉 におけるヘテロシクリルケトン （3) として用いられ、 更に、 WO 00/00490に開示されている化合物の合成中間体として用いることもできる。また、 ブロモ環式化合物 （2) に対応するピロール誘導体と光学活性環状アミノケトン化 合物 （53) を用いて上記第 2工程 （所望により第 3工程及び/又は第 4工程） と 同様に反応を行なうことにより、 EP1070711に開示されている化合物を製造するこ ともできる。 上記各反応終了後、 目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾過により除 去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 水等で洗狰後、 目 的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去す ることによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿、 又は、 通常、 有機化合物の分離精製に慣用されている方法、 例えば、 シリカゲル、 アルミナ、 マ グネシゥム一シリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマト グラフィ一法；セフアデックス L H— 2 0 (フアルマシア社製）、 アンパーライト X A D - 1 1 (ローム，アンド .ハース社製）、 ダイヤイオン H P— 2 0 (三菱化学社 製） のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィ一等の合成吸着剤を使用す る方法、 イオン交換クロマトを使用する方法、 又は、 シリカゲル若しくはアルキル 化シリカゲルによる順相 ·逆相カラムクロマトグラフィー法 （好適には、 高速液体 クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって 分離、 精製することができる。 本発明の化合物は優れた炎症性サイト力イン産生抑制作用を示すので、 医薬 （特 に、 炎症性サイト力インが介在する疾患の予防又は治療剤） として有効である。 そ のような医薬としては、 例えば、 鎮痛 *抗炎症剤、 抗ウィルス剤、 及び慢性関節リ ゥマチ、 変形性関節症、 アレルギー性疾患、 喘息、 敗血症、 乾せん、 骨粗鬆症、 自 己免疫疾患 （例えば、 全身性エリ トマト一デス、 潰瘍性大腸炎、 クローン病等）、 糖 尿病、 腎炎、 肝炎、 腫瘍、 虚血性心疾患、 アルツハイマー病、 動脈硬化症の予防剤 又は治療剤を挙げることができ、 特に、 鎮痛 ·抗炎症剤、 及び慢性関節リウマチ、 変形性関節症、 アレルギー性疾患、 敗血症、 乾せん、 骨粗鬆症、 潰瘍性大腸炎、 糖 尿病、 肝炎、 動脈硬化症の予防剤又は治療剤を挙げることができる。 本発明の一般式 （I ) を有する化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体の投 与形態としては、 例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤もしくはシロップ剤等に よる経口投与、 または注射剤もしくは座剤等による非経口投与をあげることができ る。 これらの製剤は賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤、 安定剤、 矯味矯臭剤、 希釈 剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
ここに、 賦形剤としては、 例えば乳糖、 白糖、 ぶどう糖、 マンニット、 ソルピッ トのような糖誘導体； トウモロコシデンプン、 バレイショデンプン、 α—デンプン、 デキストリン、 力ルポキシメチルデンプンのような澱粉誘導体；結晶セル口一ス、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 カルポキシメチルセルロース、 カルポキシメチルセルロースカルシウム、 内部架橋 カルポキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴ ム；デキストラン；プルラン；などの有機系賦形剤；および軽質無水珪酸、 合成珪 酸アルミニウム、 メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸力 ルシゥムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのよう な硫酸塩；などの無機系賦形剤をあげることができる。
滑沢剤としては、 例えばステアリン酸、 ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸 マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク ； コロイドシリカ； ビーガム、 ゲイ蟖のようなワックス類；硼酸：アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩； グリコール； フマル酸；安息香酸ナトリウム； D L—口イシン；脂肪酸ナトリウム 塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩； 無水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類；および、 上記澱粉誘導体などをあげること ができる。
結合剤としては、 例えばポリピニルピロリドン、 マクロゴールおよび前記賦形剤 と同様の化合物をあげることができる。
崩壊剤としては、 例えば前記賦形剤と同様の化合物およびクロスカルメロ一スナ トリウム、 カルポキシメチルスタ一チナトリウム、 架橋ポリビニルピロリ ドンのよ うな化学修飾されたデンプン ·セルロース類をあげることができる。
安定剤としては、 例えばメチルパラベン、 プロピルパラベンのようなパラォキシ 安息香酸エステル類；クロロブ夕ノール、 ベンジルアルコール、 フエニルェチルァ ルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニゥム； フエノール、 クレゾール のようなフエノール類；チメ口サール；デヒドロ酢酸；およびソルピン酸をあげる ことができる。
矯味矯臭剤としては、 例えば通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等をあげる ことができる。 本発明の一般式 （I ) を有する化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体の使 用量は症状、 年齢、 投与方法等によって異なるが、 例えば経口投与の場合には、 成 人に対して 1日あたり、 下限として 0 . l m g (好ましくは 0 . 5 m g )、 上限とし て、 2000mg (好ましくは 50 Omg) を 1回または数回に分けて、 症状に応 じて投与することが望ましい。 静脈内投与の場合には、 成人に対して 1日当たり、 下限として 0. 0 lmg (好ましくは 0. 0 5mg)、 上限として、 200 m g (好 ましくは 50mg) を 1回または数回に分けて、 症状に応じて投与することが望ま しい。
[発明を実施するための最良の形態]
以下に実施例、 参考例、 製剤例及び試験例を挙げて、 本発明について更に具体的 に詳述するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。
[実施例]
[実施例 1 ] (士） ー4一 (4一フルオロフェニル) — 5— （ピリジン一 4ーィ ル） 一 1— (1, 2， 3, 5, 6, 7， 8, 8 a—才クタヒドロインドリジン一 7 一ィル） イミダゾール (例示化合物番号 1 3— 1 5)
1) (土） 一 7—アミノー 1, 2, 3, 5， 6， 7, 8, 8 a—ォクタヒドロ インドリジン
(±) — 1, 2, 3， 5, 6, 7, 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7— オン 5. 0 g (35. 9mmo 1) を 2 Mアンモニア/エタノール溶液 54m 1 (T ンモニァとして 108mmo 1 ) に溶解し、 1 0 %パラジウム一炭素 500 m gを 加えて、 水素雰囲気下、 室温で 4時間撹拌した。 反応液を口過し、 口液を減圧濃縮 して標記の化合物 4. 9 1 gを無色油状物として得た （収率 98%)。
—核磁気共鳴スぺクトル（500 MHz, CDC 13) δ p pm：
3.15-3.04 (2H, m), 2.72-2.64 (1H， m), 2.10-2.00 (3H， m),
1.91-1.49 (6H, m), 1.47-1.33 (3H,m), 1.06-0.99 (1H, m)。
2) (土） 一 7— （ピリジン一 4一ィル） メチレンアミノー 1， 2， 3， 5, 6， 7, 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン
1) で得た （土） 一 7—ァミノ一 1， 2， 3， 5， 6, 7， 8， 8 a—ォクタヒ ドロインドリジン 4. 9 1 g (35. Ommo 1 ) をトルエン 95m 1に溶解し、 4—ホルミルピリジン 3. 34m l (3 5. Ommo l ) と無水硫酸マグネシウム
3. 7 5 g (3 1. 2mmo 1 ) を加えて 7 0 °Cで 3時間撹拌した。 反応液を口過 し、口液を減圧濃縮して標記の化合物 8. 0 8 gを淡黄色油状物として得た（収率： 定量的）。
—核磁気共鳴スぺクトル（4 0 0 MH z, CD C 13)δ p pm：
8.90 (2H, d， J=6Hz), 8.32 (1H, s), 7.71 (2H, d, J=6Hz),
3.15-3.02 (3H, m)， 2.71-2.62 (1H, m)， 2.18-1.34 (9H， m),
1.08-0.98 (1H, m)。
3) (士） 一 4— (4一フルオロフェニル） 一 5— (ピリジン一 4一ィル) 一 1 一 （1， 2， 3, 5, 6 , 7, 8 , 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7 _ィル） イミダゾール
a- (p—トルエンスルホニル) 一 4一フルォロベンジルイソシァ二ド 1 0. 1 g (34. 9mmo 1 ) と 2) で得た （土） - 7 - (4一ピリジルメチレンァミノ） 一 1 , 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン 8. 0 g (34. 9mmo 1 ) をジクロロメタン 1 5 Om 1に溶解し、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5.
4. 0] 一 7—ゥンデセン 5. 2 2m 1 (34. 9 mm o 1 ) を加えて室温で 2時 間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加 えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；酢酸ェチ ル：メタノール：イソプロピルアミン =2 0 ： 1 ： 1) に付し、 標記の化合物 1.
8 7 gを淡黄色粉末として得た （収率 1 4%)。
融点： 1 8 7— 1 8 9 °C
iH—核磁気共鳴スぺクトル（5 0 0 MHz , CDC 13)δ p pm：
8.73 (2H, d, J=3Hz), 7.78 (1H, s), 7.35 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz),
7.24 (2H, d, J=3Hz), 6.92 (2H, t, J=9Hz), 3.82-3.73 (1H, m),
3.18-3.14 (1H， m)， 3.08-3.05 (1H, m), 2.18-1.96 (5H, m)，
1.90-1.82 (3H, m), 1.77-1.71 (2H, m)， 1.53-1.44 (1H, m)。 [実施例 2 ] (土） 一 5— (4一フルオロフェニル) — 3— （7—ヒドロキシ一 1， 2, 3， 5， 6, 7， 8， 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 4 - (ピリジン一 4一ィル) ピラゾール (例示化合物番号 9— 2 3)
1 ) 3—ブロモー 5— (4—フルオロフェニル) 一 4一 (ピリジン一 4一ィル) ピラゾール
5— （4一フルオロフェニル） 一 4一 （ピリジン一 4一ィル） ピラゾール （WO 00/31063) 6. 0 g (2 5mmo 1 ) をジメチルホルムアミド 6 0 m 1に溶解し、 N—プロモコハク酸イミド 8. 9 3 g (5 Ommo 1 ) を加えて室温で 3日間撹拌 した。 反応液に水を加え、 析出した結晶を口取してジェチルェ一テルで洗浄し、 標 記の化合物 5. 7 3 gを白色粉末として得た （収率 7 2%)。
iH—核磁気共鳴スぺクトル（4 0 0MH z , CD C l 3—DMS〇—d6)5 p p m：
8.56 (2H, d, J=5Hz), 7.33 (2H， dd, J=8Hz, 5Hz),
7.24 (2H, d, J=5Hz), 7.05 (2H, t, J=8Hz)。
2) (土） 一 5— (4—フルオロフェニル） 一 3— （7—ヒドロキシ一 1 , 2， 3， 5， 6， 7 , 8， 8 a—才クタヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 4一 （ピリ ジン— 4一ィル) ピラゾール
1 ) で得た 3—ブロモー 5 - (4—フルオロフェニル) 一 4— (ピリジン一 4一 ィル） ピラゾール 3. 1 8 g ( 1 Ommo 1 ) をテトラヒドロフラン 32 m 1に溶 解し、 一 7 8 で 1. 6Mブチルリチウム/へキサン溶液 1 3. 7 5m l (1 3. 7 5mmo 1 ) を加えて 1 0分間撹拌した後、 同温度で 1 , 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オン 1. 5 3 g (1 lmmo 1 ) を加 えて一 7 8^で 2時間攪拌し、 更に室温で 1時間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液に加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗して無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶 媒；酢酸ェチル：メタノール：イソプロピルアミン =2 0 : 1 : 1) に付し標記の 化合物 83 Omgを淡黄色粉末として得た （収率 22 %)。
融点： 180— 18 1 °C
1H—核磁気共鳴スぺクトル（500MHz， CDC l3)5 p pm :
8.57 (2H， d, J=6Hz), 7.23 (2H， d， J=6Hz), 7.19 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz)，
6.94 (2H， t, J=9Hz), 3.04-2.99 (1H, m)， 2.96-2.90 (1H, m),
2.42-2.36 (1H， m)， 2.31-2.24 (1H， m)， 2.28-1.99 (3H, m),
1.84-1.65 (6H, m), 1.36-1.30 (1H, m)。
[実施例 3 ] (土） 一 5— (4一フルオロフェニル) 一 3— （1, 2, 3， 5, 8， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7 _ィル） ー4一 (ピリジン一 4一ィル) ピラゾール (例示化合物番号 7— 1 )
実施例 2の化合物 72 O mg (1. 9 Ommo 1 ) を濃塩酸 14 m 1に溶解し、 8時間加熱還流して 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で中和した後、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；酢酸ェチル： メタノール：イソプ 口ピルアミン= 10 : 1 : 1) に付し、 標記の化合物 （R ltO. 45) 255m gを白色粉末として得た （収率 37 %)。
融点： 225— 230 °C
—核磁気共鳴スぺクトル（50 OMH z , CD C 13)5 p pm：
8.54 (2H, d, J=6Hz)， 7.29 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.15 (2H， d, J=6Hz),
6.99 (2H, t, J=9Hz), 5.90 (1H, s), 3.64-3.59 (1H， m),
3.28-3.24 (1H， m)， 2.90-2.85 (1H, m) 2.40-2.35 (1H， m),
2.28-2.15 (3H， m)， 2.02-1.89 (2H, m), 1.82-1.75 (1H, m),
Figure imgf000247_0001
[実施例 4 ] (土） 一 5— (4—フルオロフェニル） 一3— (1, 2, 3， 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 4一 （ピリジン一 4一^ Γル） ピラゾール （例示化合物番号 1— 307) 実施例 3で実施したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標記の化合物 (1 値0. 30) を淡黄色粉末として得た （収率 27,%)。
融点： 204— 208
—核磁気共鳴スペクトル（500 MH z , CDC l3)5 p pm :
8.54 (2H, d, J=6Hz), 7.28 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.15 (2H, d, J=6Hz),
7.00 (2H, t， J=9Hz), 5.87 (1H, s), 3.32-3.26 (1H， m)，
3.02-2.98 (1H， m), 2.92-2.88 (1H， m), 2.78-2.68 (2H, m),
2.46-2.38 (1H, m), 2.23-2.17 (1H， m)， 2.01-1.74 (3H， m),
Figure imgf000248_0001
[実施例 5 ] (士） 一 5— (4一フルオロフェニル) 一 3— (1, 2， 3, 5, 6, 7, 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—ィル） 一4一 （ピリジン一 4 —ィル） ピラゾール (例示化合物番号 9— 24)
実施例 3の化合物 5 Omg (0. 14mmo 1 ) をメタノール 4m 1に溶解し、 1 0 %水酸化パラジウム一炭素 4 Omgを加えて水素雰囲気下 50°Cで 4時間撹拌 した。 反応液を口過し、 口液を減圧濃縮した。 得られた残渣をジェチルエーテルで 洗浄し、 標記の化合物 27mgを白色粉末として得た （収率 53 %)。
融点： 242— 243で
—核磁気共鳴スぺクトル（50 OMHz, CDC 13)δ p pm：
8.59 (2H, d, J=6Hz), 7.31 (2H, dd, J=9Hz， 5Hz), 7.11 (2H, d, J=6Hz),
6.99 (2H, t, J=9Hz), 3.23-3.18 (1H， m), 3.15-3.08 (1H, m),
2.88-2.79 (1H, m), 2.17-1.42 (11H, m)。
[実施例 6 ] (S) 一 5— （4一フルオロフェニル） 一 3 _ (1， 2 , 3， 5, 8, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 4一 （ピリジン— 4一^ Γル） ピラゾール (例示化合物番号 7— 1 ) -
(±) — 1, 2, 3, 5， 6， 7， 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7— オンの代わりに （S) — 1， 2, 3, 5， 6, 7, 8， 8 a—ォクタヒドロインド リジン一 7—オンを用いて実施例 2— 2) と同様の反応を行ない、 次いで、 得られ た生成物を実施例 3と同様の脱水反応及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒；酢酸ェチル：メタノール：イソプロピルアミン =10 : 1 : 1) に付して、 標記の化合物 （R i値 0. 45) 98 Omgを淡黄色粉末として得た （収率 6 %)。 融点： 209— 214 °C
—核磁気共鳴スペクトル （400MHz， DMS 0- d 6) <5 p pm： 13.40-13.10 (1H, br.s), 8.52 (2H, m), 7.28 (2H， m)， 7.24-7.16 (4H， m),
5.79-5.50 (1H， br.s), 3.44-3.29 (2H, m), 3.05 (1H， m),
2.72-2.62 (1H, br.s), 2.51-1.90 (4H， m), 1.73-1.64 (2H， m)，
1.34-1.25 (1H, m)。
[実施例 7 ] (S) 一 5— (4—フルオロフェニル) 一 3— (1, 2, 3, 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一4— (ピリジン一 4一ィル） ピラゾール (例示化合物番号 1— 307 )
実施例 6で実施したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、 標記の化合物 (R i値 0. 30) 83 Omgを淡黄色粉末として得た （収率 5 %)。
融点： 1 98— 202で
核磁気共鳴スペクトル （40 OMHz， DMS 0- d 6) δ p p m： 13.23 (1H, br.s), 8.52-8.51 (2H， m), 7.31-7.27 (2H, m),
7.19-7.14 (4H, m), 5.63-5.62 (1H, br.s), 3.17-3.16 (1H， br.s),
2.93-2.87 (1H, m), 2.80-2.74 (1H, m), 2.68-2.61 (1H, m),
2.57-2.50 (1H， m), 2.38-2.33 (1H, m), 2.16-2.08 (1H， m),
1.85-1.57 (3H, m), 1.28-1.19 (1H, br.s)。
[実施例 8 ] (S) — 2— (4—フルオロフェニル） —4— (1， 2， 3, 5， 8， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） チォフェン (例示化合物番号 12— 1)
1) 5—エトキシカルポ二ルー 2— (4—フルオロフェニル) — 3— (ピリジン —4—ィル） チォフェン
ジメチルホルムアミド 1 7. 04m l (2 2 0 mm o 1 ) に、 氷冷攪拌下で、 ォ キシ塩化リン 7. 9m l (8 5mmo 1 ) を滴下し、 室温で 1時間攪拌した。 この 溶液を、 1― (4—フルオロフェニル) — 2— (ピリジン一 4—ィル) エタノン
[T.F.Gallagher et al., Bioorg.Med.Chem., 5, 49-64(1997)] 2 1. 5 g (1 0 0m mo l ) をジメチルホルムアミド 1 4 0m l とジクロロメタン 2 8 0m lの混合液 に溶かした溶液に氷冷攪拌下で滴下し、 5 0°Cで 2時間攪拌した。 反応液を室温に まで冷却後、 水を加え、 更に 6 N水酸化ナトリウムを加えて pHを 9乃至 1 0に調 整し、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、 減圧濃縮し、 残渣をジクロロェタン 1 0 0m 1とピリジン 1 5m 1の混合 液に溶解してチォ酢酸ェチルエステル 1 1m l (1 0 Ommo 1 ) を加え、 氷冷攪 拌下でトリェチルァミン 2 5m 1 (1 8 Ommo 1 ) を加えた。 室温で 1時間攪拌 し、 次いで 8 0°Cで 3時間攪拌した後、 反応液を室温にまで冷却し、 水とジクロロ メタンを加えて分液した。 有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；へキサン：酢酸 ェチル =2 ： 3) に付して標記の化合物 1 8. 1 1 gを褐色粘性油状物として得た
(収率 5 5 %)。
—核磁気共鳴スペクトル （5 0 0 MHz， CD C 1 3) (5 P p m：
8.54 (2H, d, J=6Hz), 7.85 (1H, s), 7.28 (2H, dd， J=9Hz, 5Hz),
7.14 (2H, d, J=6Hz), 7.04 (2H， t， J=9Hz)， 4.39 (2H， q, J=7Hz),
1.40 (2H， t, J=7Hz)0
2) 5—力ルポキシー 2— （4一フルオロフェニル) 4ーィ ル） チォフェン
1) で得た 5—エトキシカルポ二ルー 2 _ (4—フルオロフェニル） — 3— （ピ リジン一 4一ィル） チォフェン 1 5. 1 7 g (46. 3mmo 1 ) をエタノール 1 5 0m lに溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 9 3m 1 (9 3mmo l ) を加え て 1 0 0でで 3 0分間攪拌した。 エタノールを減圧留去して、 得られた残渣に水を 加え、 I N塩酸 9 3m 1を加えて析出する結晶を濾取し、 標記の化合物 1 2. 64 gを淡褐色粉末として得た （収率 9 1 %)。
—核磁気共鳴スペクトル （5 0 0MHz， CD C 1 3) δ p m：
8.52 (2H， d, J=6Hz), 7.90 (1H， s), 7.38 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz),
7.26 (2H, t, J=9Hz), 7.25 (2H, d, J=6Hz)。
3) 2— (4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） チォフェン
2) で得た 5—力ルポキシ— 2— （4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） チォフェン 1 2. 64 g (.42. 2mmo 1 ) にキノリン 42m 1と銅 粉 2. 9 5 g (46. 4mmo 1 ) を加えて 240°Cで 2. 5時間攪拌し、 室温に まで冷却した後、濾過し、濾液に酢酸ェチルと飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 分液した。 有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) に付して標記の化合物 1 1. 8 1 gを褐色粉末として得た （収率：定量的）。
iH—核磁気共鳴スペクトル （5 0 0 MH z， CD C 1 3) δ p pm：
8.58-8.43 (2H, m), 7.38 (1H, d， J=5Hz), 7.26 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz)，
7.19 (1H, d， J=5Hz)， 7.16 (2H, d, J=6Hz), 7.01 (2H, t, J=9Hz)。
4) 4， 5—ジブ口モー 2— (4一フルオロフェニル) 一 3— （ピリジン一 4— ィル） チォフェン
3) で得た 2一 (4—フルオロフェニル) - 3 - (ピリジン一 4—ィル) チオフ ェン 1 0. 7 0 g (4 1. 9mmo 1 ) を酢酸 1 0 0m lに溶解し、 臭素 8. 6 m 1 (1 6 7. 6mmo 1 ) を加えて 6 0°Cで 5時間攪拌した。 室温にまで冷却した 後、反応液に 2 8 %アンモニア水溶液を加えて塩基性とし、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 2) に付して 標記の化合物 1 4. 2 9 gを淡褐色粉末として得た （収率 8 3%)。
iH—核磁気共鳴スペクトル （ 5 0 0 MH z， CD C 1 3) δ p pm： 8.61 (2H, d, J=6Hz), 7.15 (2H， d, J=6Hz), 7.09 (2H， dd， J=9Hz, 5Hz)，
6.95 (2H, t, J=9Hz)。
5) 4一ブロモ—2— (4一フルオロフェニル) — 3— (ピリジン— 4—ィル） チォフェン
4) で得た 4， 5—ジブ口モー 2— （4一フルオロフェニル） 一3— （ピリジン 一 4_ィル） チォフェン 1 3. 88 g (33. 6mmo 1 ) をテトラヒドロフラン 140m lに溶解し、 — 7 で 1. 59 Mブチルリチウムノへキサン溶液 23. 3m l (37mmo 1 ) を滴下した。 同温度で' 1 5分間攪拌し、 水 24m lを加え て室温に戻した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液と酢酸ェチルを加えて分液 し、 有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 残渣 （固 形物） をジェチルェ一テルで洗浄して標記の化合物 1 1. 20 gを淡褐色粉末とし て得た （収率；定量的）。
ェ？1一核磁気共鳴スペクトル （500MHz, CD C 13) <5 P pm：
8.60 (2H, d, J=6Hz), 7.39 (1H, s), 7.16 (2H, d, J=6Hz),
7.13 (2H, dd， J=9Hz, 5Hz), 6.95 (2H， t， J=9Hz；)。
6) (S) — 2— (4一フルオロフェニル) 一 4一 （1， 2， 3, 5, 8， 8 a 一へキサヒドロインドリジン一 7—ィル) 一 3— (ピリジン一 4—ィル) チォフエ
3—プロモー 5— （4—フルオロフェニル） 一 4— (ピリジン一 4一ィル） ピラ ゾ一ルの代わりに 5)で得た 4ーブロモー 2— （4一フルオロフェニル） — 3— (ピ リジン一 4—ィル） チォフェンを、 （土） 一 1 , 2, 3， 5， 6， 7, 8, 8 a—才 クタヒドロインドリジン一 7—オンの代わりに （S) — 1, 2， 3, 5, 6, 7 , 8， 8 a—才クタヒドロインドリジン一 7—オンを用いて実施例 2— 2) と同様の 反応を行ない、 次いで、 得られた生成物を実施例 3と同様の脱水反応及びシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶媒；酢酸ェチル：メタノール：イソプロピルアミ ン = 1 0 ： 10 ·· 1) に付して、 標記の化合物 （R f値 0. 50) 263mgを褐 色非晶性固体として得た （収率 23%)。
—核磁気共鳴スペクトル （500 MHz, CD C 13) δ p pm：
8.50 (2H, d， J=6Hz), 7.24 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.15 (2H, d, J=6Hz)，
7.02 (IH, s), 6.99 (2H, t， J=9Hz), 6.20-6.16 (1H， m),
3.73- 3.66 (1H， m), 3.25 (IH, dt, J=8Hz, 2Hz), 3.00-2.92 (IH, m),
2.77-2.68 (1H， m), 2.42-2.28 (2H， m)， 2.22 (IH, dd, J=18Hz, 9Hz)，
2.14-2.03 (1H， m), 1.98-1.88 (IH, m)， 1.86-1.77 (IH, m)，
1.63-1.50 (IH, m)。
[実施例 9 ] (S) —2— （4—フルオロフェニル） —4一 （1, 2, 3， 5， 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） _ 3— （ピリジン— 4一ィル） チォフェン （例示化合物番号 1 1一 1)
実施例 8で実施したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、 標記の化合物 (R i値 0. 40) 307mgを褐色非晶性固体として得た （収率 27 %)。
iH—核磁気共鳴スペクトル （500MHz , CD C 13) δ P P m：
8.50 (2H， d, J=6Hz), 7.24 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.15 (2H, d, J=6Hz)，
7.03 (1H， s)， 6.99 (2H, t, J=9Hz), 6.20-6.17 (1H， m),
3.43-3.37 (IH, m), 3.16 (IH, ddd, J=12Hz, 5Hz, 2Hz),
2.99-2.92 (IH, m), 2.86 (IH, ddd, J=18Hz, 7Hz, 5Hz),
2.74- 2.63 (2H， m), 2.48-2.39 (IH, m)， 2.12-2.03 (IH, m),
1.96-1.77 (2H, m), 1.66-1.55 (IH, m)。
[実施例 1 0 ] (S) — 5— (4—クロ口フエニル） 一 3— (1， 2， 3, 5， 8， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一4一 （ピリジン一 4一ィル） ピラゾール （例示化合物番号 7— 503)
1) 5— (4—クロ口フエニル） 一4— (ピリジン一 4一ィル） 一 1一 （2—ト リメチルシリルエトキシ） メチルピラゾール
55 %水素化ナトリウム 1. 41 g (32. lmmo 1 ) をテトラヒドロフラン 300m lに懸濁し、 5— （4一クロ口フエニル） 一 4— (ピリジン一 4一ィル） ピラゾール 8. 2 1 g (32. 1 mmo 1 ) を加えて室温で 1時間攪拌した後、 氷 冷攪拌下に （2—トリメチルシリルエトキシ） メチルクロリ ド 5. 68m l (32. lmmo 1) を滴下し、 室温で一夜攪拌した。 反応液に水を加えた後、 酢酸ェチル で抽出し、 有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) に付して標記の化合物 1 1. 12 gを淡褐色油状物として得た （収率 90%)。
1H—核磁気共鳴スペクトル （ 50 OMH z， CD C 13) <5 p p m：
8.45 (2H， d, J=6Hz), 7.79 (1H， s), 7.42 (2H, d, J=8Hz),
7.34 (2H， d, J=8Hz)， 7.07 (2H， d， J=6Hz), 5.31 (2H, s),
3.69 (2H, t， J=8Hz)， 0.94 (2H， t， J=8Hz), 0.00 (9H, s)。
2) (S) 一 5— （4一クロ口フエニル） 一 3— （1, 2, 3， 5， 8, 8 a— へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 4一 （ピリジン一 4—ィル） ピラゾ一ル 3—ブロモー 5— （4一フルオロフェニル） 一 4— (ピリジン一 4—ィル） ピラ ゾ一ルの代わりに 1 ) で得た 5 - (4—クロ口フエニル） - 4 - (ピリジン一 4— ィル) 一 1一 (2 -卜リメチルシリルエトキシ) メチルビラゾールを、 (土) - 1 , 2, 3, 5, 6, 7， 8， 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オンの代わりに
(S) — 1, 2, 3, 5， 6, 7, 8, 8 a—ォク夕ヒドロインドリジン一 7—ォ ンを用いて実施例 2— 2) と同様の反応を行ない、 次いで、 得られた生成物を実施 例 3と同様の脱水反応及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；酢酸ェチ ル：メタノール：ィソプロピルアミン= 10 : 1 : 1) に付して、 標記の化合物 （R f値 0. 50) 3 57mgを淡褐色粉末として得た （収率 4%)。
融点： 2 1 1— 2 12 °C
—核磁気共鳴スペクトル （ 50 OMH z , CD C 13) δ p m：
8.54 (2H, d, J=6Hz), 7.26 (4H， s), 7.15 (2H, d, J=6Hz),
5.98-5.86 (1H, m), 3.67-3.57 (1H， m), 3.33-3.23 (1H, m)，
2.97-2.87 (1H， m), 2.40-2.08 (4H, m), 2.06-1.93 (2H， m)， 1.86-1.72 (1H， m), 1.53-1.40 (1H, m)。
[実施例 1 1 ] (S) — 5— （4一クロ口フエニル） ー 3— （1, 2, 3, 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィル) 一 4一 （ピリジン— 4—ィル） ピラゾール （例示化合物番号 1— 1652 )
実施例 1 0で実施したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、 標記の化合 物 （R i値 0. 20) 454m gを淡褐色粉末として得た （収率 5%)。
融点： 180— 18 1 °C
—核磁気共鳴スペクトル （50 OMHz, CD C 13) δ p pm：
8.54 (2H, d, J=6Hz), 7.26 (4H, s), 7.15 (2H, d, J=6Hz),
5.95-5.85 (1H， m), 3.33-3.28 (1H， m), 3.00-2.90 (2H, m),
2.81-2.71 (2H， m)， 2.40-2.30 (1H， m), 2.44-2.14 (1H, m),
2.03-1.86 (2H， m)， 1.85-1.74 (1H, m), 1.54-1.44 (1H, m)。
[実施例 12 ] 5一 （4一フルオロフェニル） 一 3— [(8 a S) - 2—メチルー 1， 2, 3, 5， 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル] —4一 （ピリ ジン一 4—ィル） ピラゾール （例示化合物番号 1一 3 12)
(±) — 1, 2, 3， 5 , 6, 7, 8， '8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7— オンの代わりに （8 a S) —2—メチルー 1, 2, 3, 5, 6, 7， 8, 8 a—ォ ク夕ヒドロインドリジン一 7—オンを用いて実施例 2— 2)と同様の反応を行ない、 次いで、 得られた生成物を実施例 3と同様の脱水反応及びシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶媒；酢酸ェチル：メタノール：イソプロピルアミン= 1 0 : 1 : 1) に付して、 標記の化合物 （ 値0. 30) 1 9 Omgを白色粉末として得た
(収率 4 %)。
融点： 1 73— 17 5 °C (分解）
JH—核磁気共鳴スペクトル （400 MHz , CD C 13) (5 P pm：
8.54 (2H, d, J=6Hz), 7.28 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz)，
7.15 (2H, d, J=6Hz), 7.00 (2H, t, J=9Hz), 5.82 (1H, s)， 3.60-3.48 (1H, m), 3.07-2.98 (1H, m), 2.96-2.80 (2H， m),
2.49-2.00 (5H， m), 1.10-1.00 (1H， m), 1.07 (3H， d,
Figure imgf000256_0001
[参考例]
[参考例 1 ] (土） ー 1， 2, 3, 5, 6， 7， 8， 8 a—ォクタヒドロインド リジン一 Ί一オン
1) (士） ー 1一 （ t一ブトキシカルポニル） 一 N—メトキシー N—メチルホモ プロリンアミド
(±) — 1— ( t一ブトキシカルポニル） ホモプロリン 5. 0 3 g (2 1. 94 mmo 1 ) をジクロロメタン 1 0 Om 1に溶解し、 N—メトキシー N—メチルヒド 口キシァミン塩酸塩 2. 5 7 g (2 6. 3 3 mmo 1 )、 1ーェチル— 3— （3， 一 ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド 5. 0 5 g (2 6. 3 3 mmo 1 ) 及び トリェチルァミン 7. 6 5m l ( 54. 8 5 mmo 1 ) を加えて室温で 1時間攪拌 した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて分液し、 有機層を水洗して無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) に付して、 標記の化合物 4. 0 0 g を無色油状物として得た （収率 6 7 %)。
—核磁気共鳴スぺクトル（4 O OMH z , CD C 1 3 )<5 P m：
4.28-4.12 (1H, br.s), 3.69 (3H， s), 3.45-3.25 (2H, br.s),
3.23-3.10 (3H, br.s), 3.09-2.83 (1H, m), 2.51-2.35 (1H, m)，
2.14-1.98 (1H, m), 1.92-1.72 (3H, m)， 1.46 (9H, s)。
2) (土） 一 1一 （ t—ブトキシカルポニル） _ 2— （2—ォキソ— 3—ブテニ ル） ピロリジン
1) で得た （土） — 1— ( t—ブトキシカルポニル） 一 N—メトキシ— N—メチ ルホモプロリンアミド 4. 0 0 g (1 4. 6 9 mmo 1 ) をテトラヒドロフラン 4 Om lに溶解し、 — 78°Cで攪拌下、 0. 9 5Mビニルマグネシウムブロミド /テ トラヒド Dフラン溶液 2 3. 2m 1 (2 2. 04 mmo 1 ) を加え、 反応液が自然 に室温になるまで攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて酢酸ェ チルで抽出し、 有機層を水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1)に付して、標記の化合物 1. 48 gを無色油状物として得た（収率 42 %)c
—核磁気共鳴スぺクトル（50 OMH z , CD C 13 )<5 P pm：
6.42-6.20 (2H, m)， 5.88 (1H， dd， J=9Hz, 2Hz),
4.24-4.14 (1H, m)， 3.47-3.23 (2.5H, m)， 3.15-3.04 (0.5H, m),
2.60-2.44 (1H， m), 2.11-1.97 (1H， m)， 1.90-1.77 (2H, m)，
1.74-1.64 (1H, m), 1.46 (9H, s)。
3) (土） 一 1， 2， 3, 5， 6, 7 , 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オン
2) で得た （土） 一 1一 （ t—ブトキシカルポニル） 一 2— (2—ォキソ一 3— ブテニル) ピロリジン 140mg (0. 59mmo 1 ) をテトラヒドロフラン 2m 1に溶解し、 1N塩酸水溶液 1. 76m l (1. 76 mm o 1 ) を加えて、 70 °C で 4時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてジクロロメ夕 ンで抽出した。 有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して、 標記の化合物 76 mgを微褐色油状物として得た （収率 93 %)。
—核磁気共鳴スぺクトル（500 MHz, CD C 13 )(5 P pm：
3.36-3.30 (1H, m), 3.19-3.13 (1H, m), 2.69-2.58 (1H, m),
2.55-2.50 (1H, m), 2.38-2.19 (5H, m)， 2.02-1.93 (2H， m)，
1.87-1.80 (1H， m), 1.59-1.50 (1H, m)。
[参考例 2 ] (土） 一 1, 2， 3, 5， 6, 7， 8, 8 a—ォクタヒドロインド リジン一 7—オン
1) (土） — 1一 （ t一ブトキシカルポニル） 一 2— [4- (P—トルエンスル ホニル） - 2ーォキソブチル] ピロリジン
参考例 1一 2) で得た （土） _ 1一 （ t一ブトキシカルポニル） 一 2— (2—才 キソー 3—ブテニル） ピロリジン 2 0 6mg (1 0. 8 6mmo 1 ) をテトラヒド 口フラン 2m lに溶解し、 4ーメチルチオフエノール 1 0 7mg (0. 8 6mmo
1 ) を加えて室温で 2時間攙拌した。 反応液を減圧濃縮して、 得られた残渣をジク ロロメタン 2m lに溶解し、 氷冷攪拌下に 7 0 w t %m—クロ口過安息香酸 4 6 8 mg (1. 8 94mmo 1 ) を少量ずつ加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に 1 0 %チォ硫酸ナトリゥム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を順次加えて攪 拌し、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧濃縮し、 標記の化合物 3 2 2mgを無色油状物として得た （収率 94%)。
—核磁気共鳴スぺクトル（5 0 0 MH z， CDC 1 3 )5 p pm ··
7.78 (2H, d, J=8Hz), 7.37 (2H, br.d, J=8Hz), 4.14-4.04 (1H, m),
3.48-3.22 (4H, m), 3.00-2.77 (3H， m)， 2.49-2.35 (4H， m),
2.10-1.98 (1H， m), 1.86-1.74 (2H, m)， 1.43 (9H, br.s),
1.33-1.22 (1H,
2) (土） 一 1 , 2， 3 , 5， 6, 7, 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オン
1) で得た （士） 一 1一 （ t一ブトキシカルポニル） — 2— [4— (p—トルェ ンスルホニル） 一 2一才キソブチル] ピロリジン 3 2 2mg (0. 8 14mmo 1 ) をメタノール 3. 2m lに溶解し、 4 N塩酸ノジォキサン溶液 0. 6 1m l (2. 44mmo 1 ) を加えて、 5 0 °Cで 3 0分間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮して 溶媒と過剰の塩酸を留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、 ジク ロロメタンで抽出した。 有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃 縮し、 残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー （溶媒；酢酸エヂル） に付して、 標記の化合物 74mgを微褐色油状物として得た （収率 6 5%)。 —核磁気共鳴 スペクトルにより、 本化合物が （±) — 1 , 2, 3, 5, 6， 7, 8, 8 a—ォク 夕ヒドロインドリジン一 7—オンであることを確認した。
[参考例 3] _(S) - 1 , 2, _3, _5, 6, 7 , _8，— 8 a—ォクタヒドロインド リジン一 7—オン
1 ) (S) — 1一メチルマロニルホモプロリン
Figure imgf000259_0001
(S) —ホモプロリン 1. 00 g (7. 74mmo 1 ) をジクロロメタン 30 m 1に懸濁し、 トリェチルァミン 1. 08m l (7. 74mmo 1 ) を加えて、 氷冷 撹拌下メチルマロニルクロリド 0. 83m l (7. 74mmo 1 ) を滴下し、 同温 度で 1 5分間攪拌した。 更に室温で 30分間撹拌した後、 反応液に飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液を加えて分液し、 水層に濃塩酸を加えて pHを 2としてジクロロメ タン：イソプロパノール =4 ： 1の混合液で抽出した。 有機層を水洗して無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をジイソプロピルエーテルで 洗浄して標記の化合物 1. 42 gを淡黄色粉末として得た （収率 80%)。
融点： 142— 144°C
核磁気共鳴スぺクトル（500 MHz, CD C 13)(5 p pm：
4.40-4.38 (0.8H, m), 4.35-4.29 (0.2H m 3.76 (2.4H, s)，
3.57-3.43 (3H, m), 3.42 (1.6H, s), 3.00 (0.8H, dd, J=16Hz, 4Hz),
2.65 (0.2H, dd, J=16Hz, 4Hz 2.52 (0.2H, dd, J=16Hz, 8Hz),
2.46 (0.8H, dd, J=16Hz, 8Hz), 2.20-2.08 (1H, m),
2.07-1.92 (2H, m 1.90-1.83 (1H, m
2) (8 a S) 一 6—メトキシカルボ二ルー 2 , 3, 5, 6 , 7 8 8 a— ーォクタヒドロインドリジン一 5 , 7—ジオン
Figure imgf000259_0002
1) で得た （S) — 1—メチルマロニルホモプロリン 20 Omg (0. 87mm o 1 ) をテトラヒドロフラン 6m 1に懸濁し、 力ルポニルジイミダゾ一ル 1 56m g (0. 96mmo 1 ) を加えて室温で 30分間撹拌した後、 1, 8—ジァザビシ クロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデセ: 143 μ 1 (0. 96 mm ο 1 ) を加えて更 に 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣にジクロロメタンと ΓΝ塩酸水溶液 を加えて分液した。有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、 標記の化合物 183m gを淡黄色粉末として得た （収率：定量的）。
！！—核磁気共鳴スぺクトル（500 MHz, CD C 13)δ p pm：
3.90 (3H， s)， 3.76-3.69 (1H， m)， 3.67-3.60 (1H, m),
3.53-3.44 (1H, m), 2.68 (1H, dd, J=17Hz, 4Hz),
2.54 (1H, dd, J=17Hz, 13Hz), 2.30-2.23 (1H， m), 2.08-2.00 (1H， m)，
1.88-1.76 (1H, m), 1.70-1.56 (2H， m)。
3) (S) — 1, 2, 3， 5， 6, 7, 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン 5,—7—ジオン
Figure imgf000260_0001
2) で得た （8 a S) — 6—メトキシカルポ二ルー 1， 2， 3， 5, 6, 7, 8， 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 5， 7ージオン 1 83mg (0. 87 mm o 1 ) ¾ 1 0%酢酸水溶液 2 m lに溶解し、 1 1 0°Cで 30分間撹拌した後，
室温にまで冷却した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてアル力リ性 にした後、 ジクロロメタン：イソプロパノール =4 ： 1で抽出した。 有機層を水洗 して無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して、 標記の化合物 1 17mgを淡褐 色油状物として得た （収率 87 %)。
1H—核磁気共鳴スぺクトル（50 OMHz, CDC 13)δ p pm：
3.89-3.81 (1H, m), 3.72-3.64 (1H, m), 3.60-3.53 (1H, m)，
3.27 (2H, dd, J=24Hz, 20Hz), 2.85 (1H， dd, J=17Hz, 3Hz)， 2.36-2.30 (IH, m)， 2.29 (IH, dd, J=17Hz, 12Hz), 2.13-2.04 (lH,m),
1.97-1.86 (IH, m), 1.72-1.62 (IH, m)。
4) (S) - 7 - (1一ピロリジニル） _^ 2, 3, _5, 8, 8 a—へキサヒ ドロインドリジン一 5—オン
Figure imgf000261_0001
3) で得た （S) — 1, 2， 3， 5, 6, 7 , 8， 8 a—才クタヒドロインドリ ジン一 5， 7ージオン 1 1 7mg (0. 76 mm o 1 ) をエタノール 1. 2m 1に 溶解し、 ピロリジン 128 1 (1. 53mmo 1 ) を加えて室温で 5分間放置し た後、 溶媒および過剰のピロリジンを減圧留去し、 標記の化合物 16 Omgを微黄 色粉末として得た （収率：定量的）。
—核磁気共鳴スぺクトル（500 MHz, CD C 1 S P pm：
4.60 (IH, s), 3.70-3.58 (2H， m)， 3.50-3.41 (IH, m),
3.37-3.11 (4H, br.m), 2.62 (IH, dd, J=16Hz, 5Hz),
2.30-2.14 (2H, m), 2.05-1.57 (7H, m)。
本化合物は、 下記条件の HPL C測定において R体の存在が認められず、 光学純 度は 99 % e e以上であることが確認された。
HPL C条件
カラム ： CH I RALPAK OD (ダイセル化学工業 （株） 製、 内径 0. 46 c m、 長さ 25 cm)
移動相 n一. —ル = 90/10 流速 1. Om l /m i n
温度 40 °C
検出 2 54 nm (UV)
保持時間 S体 27. 23分
R体 32. 30分。 5) (S) ― 2, 3, 5 , 6, 7, _8 —8 aニォクタヒドロインドリジン一
7—オン
Figure imgf000262_0001
4) で得た （S) - 7 - (1—ピロリジニル） ー 1 2, 3, 5, 8, 8 a—へ キサヒドロインドリジン一 5—オン 645mg (3. 13 mm o 1 ) をテトラヒド 口フラン 10m 1に溶解し、 氷冷撹拌下に水素化リチウムアルミニウム 3 56mg (9. 39mmo 1 ) を加えた。 室温で一夜撹拌し、 反応液に 1 N水酸化ナトリウ ム水溶液 1. 44m lを加えた後、 エタノールを加え、 不溶物を口去した。 口液を 減圧濃縮し、 残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー （溶媒；酢酸ェチル） に付 して標記の化合物 236 mgを微褐色油状物として得た （収率 54%)。
沸点： 7 5— 78 °C/ 6 mmH g
—核磁気共鳴スぺクトル（50 OMH z , CD C 13)<5 P pm：
3.36-3.30 (1H, m), 3.19-3.13 (1H m)， 2.67-2.58 (1H, m),
2.55-2.50 (1H, m), 2.38-2.19 (5H m), 2.02-1.93 (2H, m),
1.87-1.80 (1H m), 1.59-1.50 (1H m)。
本化合物はシフト試薬を用いた 核磁気共鳴スペクトル測定 （W.H.Pirkle and D.J.Hoover, Top.Stereochem., 13, 263(1982)に詳述） により、 R体の存在が認 められず、 光学純度は 99 % e e以上であることが確認された。
[参考例 4 ] ( 8 a S)一 2—メチルー ] 2 3 5, 6, 7， 8,— 8 a—ォ ク夕ヒドロインドリジン一 7—オン
1) (S) 一 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 4ーメチリデンプ口リン メチル エステル
カリウム t一ブトキシド 1. 41 g (12. 6mmo 1 ) をジェチルエーテル 1 00m lに懸濁し、 メチルトリフエニルホスホニゥムブロミド 4. 80 g ( 1 3. 4mmo 1 ) を加えて 5°Cで 1 5分間撹拌した後、 （S)— 1—ベンジルォキシカル ポニルー 4一ォキソプロリン メチルエステル 2. 50 g (9. Ommo 1 ) のジ ェチルエーテル溶液 30m lを加え 3 5 °Cで 3時間撹拌した。 反応液に氷冷下に飽 和塩化アンモニゥム水溶液 5 Om lを加えて分液した後、 有機層を水洗して無水硫 酸マグネシゥムで乾燥後減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3) に付して標記の化合物 1. 80 gを淡黄 色油状物として得た （収率 72%)。
—核磁気共鳴スぺクトル （400 MHz， CD C 13 ) 5 p pm：
7.40-7.23 (5H， m), 5.21-4.95 (4H， m)， 4.60-4.50 (1H, m),
4.20-4.09 (2H, m)， 3.74 (1.5H, s), 3.60 (1.5H, s)，
3.07-2.91 (1H, m)， 2.65 (1H， d, J=16Hz)。
2) (2 S) — 4一メチルプロリン メチルエステル
1 )で得た（ S )一 1一べンジルォキシカルボ二ルー 4—メチリデンプ口リン メ チルエステル 1. 80 g (6. 5mmo 1 ) をメタノール 5 Om 1に溶解し、 1 0 % パラジウム一炭素 18 Omgを加えて水素雰囲気下に室温で 2時間撹拌した。 反応 液を濾過し、 濾液を減圧濃縮して標記の化合物 0. 93 gを淡黄色油状物として得 た （収率定量的）。 ，
11一核磁気共鳴スぺクトル （400 MHz, CDC 13 ) 5 p p m：
3.82 (1H, t, J=8Hz), 3.74 (3H， s), 3.08 (1H, dd, J=10Hz, 7Hz),
2.60 (1H， dd, J=10Hz, 8Hz)， 2.33 (1H， dt， J=12Hz, 8Hz),
2.28-2.15 (1H, m), 1.44-1.37 (1H， m), 1.27 (1H, dd, J=14Hz, 7Hz),
1.02 (3H, d, J=7Hz)。
3) (2 S) 一 1一ベンジルォキシカルポ二ルー 2—ヒロドキシメチルー 4—メ チルピロリジン
2) で得た （2 S) — 4一メチルプロリン メチルエステル 0. 93 g (6. 5 mmo 1 ) をトルエン 2 Om lに溶解し、 炭酸水素ナトリウム 1. 89 g (22. 5mmo 1 ) の水溶液 2 Om 1とクロロギ酸べンジル 1. 54m l (10. 8 mm o 1 ) を加えて室温で一夜撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加えて抽出し、 有機層 を水洗後減圧濃縮して （2 S) — 1 _ベンジルォキシカルポニル— 4一メチルプロ リン メチルエステル 1. 78 gを淡黄色油状物として得た （収率 99 %)。次いで この化合物全量をテトラヒドロフラン 30m lに溶解し、水素化ホウ素リチウム 0.
28 g (1 3mmo 1 ) を 3回に分けて加え、 室温で 5時間攪拌した後、 反応液に 氷を加えて 1時間攪拌して酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗して無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル：へキサン =2 ： 5) に付して標記の化合物 1. 07 gを淡黄色油状物と して得た （収率 66 %)。
—核磁気共鳴スペクトル （400MHz, CD C 13 ) <5 p pm：
7.42-7.29 (5H, m)， 5.14 (2H, br.s), 5.07-4.90 (1H， m),
4.08-3.87 (1H， m)， 3.86-3.40 (4H, m)， 2.90-2.65 (1H, m),
2.40-2.05 (2H, m), 1.02 (3H, d， J=6Hz)。
4) (2 S) 一 1一ベンジルォキシカルポ二ルー 2—シァノメチルー 4一メチル ピ口リジン
3) で得た (2 S) 一 1一ベンジルォキシカルポ二ルー 2—ヒドロキシメチルー 4一メチルピロリジン 1. 07 g (4. 29 mmol) をジクロロメタン 1 5 m 1に 溶解してトリェチルァミン 0. 68m l (4. 9 Ommo 1 ) を加え、 氷冷撹拌下 にメタンスルホニルクロリド 0. 35m l (4. 46mmo 1 ) を加えて同温度で
30分間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、 ジクロロ メタンで抽出して有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して褐 色油状物 1. 26 gを得た （メシレート体）。
次いでこのものをジメチルスルホキシド 1 5m 1に溶解してシアン化ナトリゥム 0. 1 9 g (3. 87mmo 1 ) を加え、 100でで 30分間撹拌した。 反応液に 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗して無 水硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮し、 標記の化合物 0. 77 gを淡褐色油状物と して得た （収率 70 %)。 —核磁気共鳴スペクトル （40 OMH z， CDC 13 ) δ p p m：
7.50-7.30 (5H, m), 5.25-5.05 (2H, m), 4.20-3.78 (1風 m),
3.70-3.62 (0.2H, m), 3.15-2.88 (1.4H, m), 2.84-2.67 (1.2H, m),
2.62-2.50 (0.4H, m), 2.45-2.30 (0.8H, m), 2.23-2.00 (1H， m),
1.89- 1.77 (0.2H, m)， 1.60-1.49 (1H, m)， 1.10-1.03 (3H， m)。
5) (2 S) — 4一メチルホモプロリン 塩酸塩
4) で得た （2 S) — 1一ベンジルォキシカルポ二ルー 2—シァノメチル一 4一 メチルピロリジン 1 7. 7 0 g (6 8. 5 mmol) を濃塩酸 1 0 0 m 1中に加え、 8 0°Cで一夜撹拌した後、 室温にまで冷却してから減圧濃縮した。 得られた固形物 をアセトンで洗浄してからエタノール 5 Om lを加えて不溶物を濾去し、 濾液を減 圧濃縮して標記の化合物 1 1. 44 gを白色粉末として得た （収率 9 3%)。
ェ！！ー核磁気共鳴スペクトル （40 0MHz, DMSO-d6 ) δ p D m：
3.90- 3.60 (1H， m), 3.40-3.20 (1H, m), 2.90-2.63 (3H, m),
2.42-2.16 (2H, m), 1.29-1.13 (1H, m), 1.06-0.95 (3H, m),
6) (8 a S) 一 2—メチルー 1 , 2, 3, 5, 6， 7 , 8, 8 a—ォクタヒド ロインドリジン一 7—オン
(S) —ホモプロリンの代わりに 5) で得た （2 S) —4—メチルホモプロリン 塩酸塩を用い、かつ、 この 2倍のモル数のトリェチルァミンを用いて参考例 3— 1) と同様の反応を行ない、 次いで、 参考例 3— 2)、 3)、 4) および 5) と同様の反 応を順次行い、 標記の化合物を黄色油状物として得た （収率 6 1 %)。
—核磁気共鳴スペクトル （4 0 OMH z , CD C 13 ) 5 p pm :
3.34-3.22 (1.2H, m), 2.77 (0風 dd, J=9Hz， 3Hz),
2.68-2.55 (1H， m), 2.51-2.43 (2H, m), 2.39-2.24 (5H, m),
2.20-2.10 (1H， m), 1.87-1.75 (0.8H, m), 1.57-1.51 (0.2H, m),
1.14 (2.4H, d, J=7Hz), 1.04 (0.6H, d, J=7Hz)。 [製剤例]
本発明の前記一般式 （ I) を有する化合物又はその薬理上許容される塩、 エステ ル若しくはその他の誘導体を有効成分として含有する製剤は、 例えば次の方法によ り製造することができる。
[製剤例 1 ] 散剤
実施例 1の化合物 5 g、 乳糖 895 gおよびトウモロコシデンプン 1 00 gをプレンダ一で混合すると、 散剤が得られる。
[製剤例 2 ] 顆粒剤
実施例 2の化合物 5 g、 乳糖 865 gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセ ルロース 100 gを混合した後、 1 0 %ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 300 gを加えて練合する。 これを押し出し造粒機を用いて造粒し、 乾燥すると顆 粒剤が得られる。
[製剤例 3] カプセル剤
実施例 3の化合物 5 g、 乳糖 1 1 5 g、 トウモロコシデンプン 58 gおよ びステアリン酸マグネシウム 2 gを V型混合機を用いて混合した後、 3号カプセ ルに 18 Omgずつ充填するとカプセル剤が得られる。
[製剤例 4] 錠剤
実施例 4の化合物 5 g、 乳糖 90 g、 トウモロコシデンプン 34 g、 結晶 セルロース 20 gおよびステアリン酸マグネシウム l gをブレンダ一で混合し た後、 錠剤機で打錠すると錠剤が得られる。
[試験例]
[試験例 1 ]
ヒト全血 I L— 1 TNF α産生に対する抑制試験 （ i n _ v i t r o) H a r t m a nらの方法 ( D. A.Hartman, S. J. Ochalski and R.P.Carlson; The effects of antiinflammatory and antiallergic drugs on cytokine release after stimulation of human whole blood by lipopolysaccharide and zymosan A: Inflamm. Res., 44,269(1995) ) に準じて行なった。
健常人のポランティアよりへパリン存在下末梢血を採取した。 全血 1 0 0 0 1 を、 被検化合物のジメチルスルホキシド溶液 2 1を予め添加したエツペンドルフ チューブに加え、 更に刺激剤としてリポ多糖 （L P S) (E. c o l i O 2 6 ： B 6由来、 D i f c o社） （終濃度 1 0 μ g/m 1 ) 1 0 μ 1を添加後よく混和し、 3 7°C、 5 %C〇2の条件下で 6時間培養を行なった。 培養終了後、 4°Cに冷却して 反応を止め、 直ちに 1 4， 0 0 0 r pmの条件で 5分間遠心し、 上清の血漿を分離 回収した。血漿中に産生、放出された I L一 1 /3および TNF αは酵素免疫測定（E L I SA) キット （C a yma n社および G e n z yme社） で測定した。 被検化 合物存在下および非存在下のサイトカイン産生量より抑制率を求めた。 これら平均 抑制率に基づいて、 最小二乗法により I C5 Q値を求めた。
表 14 TNF α産生抑制効果及び I L一 1 /3産生抑制効果
Figure imgf000267_0001
上記表 1 4に示した通り、 本試験において、 本発明の化合物は優れたサイトカイ ン産生抑制作用を示した。
[試験例 2 ]
TNF 産生抑制試験 （ ί n v i v o)
O c h a l s k i らの方法 （ S.J.Ochalski, D.A.Hartman, M.T.Belfast, T.L.Walter, K.B.Glaser and R.P. Carlson; Inhibition of endotoxin-induced hypothermia and serum TNF- levels in CD-I mice by various pharmacological agents: Agents Actions 39,C52-C54(1993) ) に準じて行なった。
LP Sをマウスに静脈内注射することにより TNF αの産生を誘導した。 実験前 日よりー晚絶食した B a 1 b/c系マウス （雄、 5乃至 7週齢、 体重 22 g前後、 日本チヤ一ルスリバ一） の尾静脈に生理食塩水溶液を用いて 0. 045mg/m l になるように調製した L P S (E. c o l i 026 : B 6由来、 D i f c o社） を 10m 1 体重 1 k gの割合で投与した。 1時間後にエーテル麻酔下でマウスを 開腹し、 腹大静脈から採血した。 なお、 採血には 23 G針を装着し内壁をへパリン で湿潤した 1 m 1容のディスポ一ザブル注射筒を用いた。採血後、血液をすぐに 1. 5m 1容のエツペンドルフチューブに移し、 4°C、 14, 000 r pmの条件で遠 心分離を行ない血漿を分離した。 この血漿は TNF αの測定まで— 20°Cで保存し た。
TNF α量の測定は酵素免疫測定 （EL I SA) キット （mo u s e TNF α EL I S A K I T、 Ge n z yme社） にて行なった。
被検化合物は 0. 5 %トラガント液に懸濁し、 L P Sの注射 30分前に 1 0m 1 /体重 1 k gの割合で経口投与を行なった。 1被検化合物につき最低 3用量をそれ ぞれ 5匹のマウスに投与した。 各投与量についてコントロール群に対する平均抑制 率を算出した。
本試験において、 本発明の化合物は優れた TNF α産生抑制作用を示した。 [試験例 3]
I L— 1 3産生抑制試験 （ i n v i v o)
Grifnt らの方法 (Richard J.Grifntns,Ethan J.Stam.dames T.Downs and丄 van G.Otterness; ATP Induces the Release of IL-1 from LPS-Primed Cells In Vivo: J.Immunol., 154, 2821-2828(1995) ) に準じて行なった。
L P Sとアデノシントリフォスフェート （ATP) をマウスに腹腔内注射するこ とにより I L_ 1 ]3の産生を誘導した。 実験前日より一晩絶食した B a 1 bZc系 マウス （雄、 5乃至 7週齢、 22 g前後、 日本チヤ一ルスリパー） の腹腔内に生理 食塩水溶液を用いて 0. 0045mg/m 1になるように調製した LP S (E. c o 1 i O 26 ： B 6由来、 D i f c o社） を 10m lノ体重 1 k gの割合で投与 した。 さらに 2時間後、 生理食塩水溶液を用いて 6. 0 SmgZm 1になるように 調製した 0. 5m 1の ATPを腹腔内に投与した。 ATP投与 0. 5時間後、 ドラ ィアイスを用いて窒息死させた後すぐに 3m 1の洗浄用 P B S (へパリン： 1 0U Zm l、 P M S F ： 0. 2 5 mM、 l e u p e p s i n : 1 μ. g / m I , p e p s t a t i n : 1 M g/m 1、 EDTA： 1 mMを含有する） を腹腔内に注入し、 腹 腔内を洗浄した。 洗浄液の回収には 2 1 G針を装着した lm 1容のディスポ一サブ ル注射筒を用いた。 回収後、 腹腔内からの洗浄液はすぐに 1. 5m l容のエツペン ドルフチューブに移し、 4°C、 7， 5 0 0 r pmの条件で遠心分離を行ない上清を 分離した。 この上清は I L一 1 の測定まで一 2 0°Cに保存した。
量の測定は酵素免疫測定 （E L I S Α) キット （m o u s e EL I S A K I T、 G e n z yme社） にて行なった
被検化合物は 0. 5 %トラガント液に懸濁し、 L P Sの注射 3 0分前に 1 0m 1 /体重 1 k gの割合で経口投与を行なった。 1被検化合物につき最低 3用量をそれ ぞれ 5匹のマウスに投与した。 各投与量についてコントロ一ル群に対する平均抑制 率を算出した。
本試験において、 本発明の化合物は優れた I L— 1 ;3産生抑制作用を示した。 [試験例 4 ]
アジュパント関節炎発症抑制試験 （ i n v i v o)
Winderらの方法 (Arthritis Rheum., 12, 472-482, 1969)に準じて実施した。 Mycobacterium butyricumの加熱死菌体（Difco Laboratories, ロット 679123) をメノゥ乳鉢で微細化し、これを、乾熱滅菌した流動パラフィン（和光純薬工業（株）、 一級） に 2mgZm 1 となるように懸濁し、 超音波処理することによりアジュバン トを作製した。 Lewis雌性ラット （9週齢、 体重 1 9 0 g前後、 日本チャールズ ' リパー （株）） の右後肢足躕皮内にこのアジュパント （加熱死菌体として lOO ig/0. 05ml/paw) を注射して、 関節炎を惹起した。
被験化合物は、 0. 5 %カルポキシメチルセルロースナトリウム水溶液に懸濁し、 アジュパントの注射日 （0日目 ： Day O) より 2 0日目まで、 1日 1回、 5m l / k gの割合で経口投与した。 アジュパントの注射から 3， 5， 7， 10, 1 3, 1 5， 1 8及び 2 1日目に、 右足 （アジュバントを注射した足） 及び左足 （注射していない足） の体積を測定し、 腫脹体積 （アジュバント注射動物後肢足体積一健常群後肢足体積） を算出した。 足 体積の測定にはラット足容積測定装置 （Plesthymometer、 Ugo Basile) を用い、 後肢の毛の生え際から足尖までを測定装置の水槽部に入れて測定した。
更に、 2 1日目の被験化合物無投与対照群に対する被験化合物投与群の腫脹抑制 率を次式により算出した。
腫脹抑制率 (%) =
{1一 （被験化合物投与群の腫脹体積） / (対照群の腫脹体積） } X I 00 本試験において、 本発明の化合物は優れたアジュパント関節炎発症抑制作用を示 した。
[試験例 5 ]
抗コラーゲン抗体誘導性関節炎発症抑制試験 （ i n v i v o)
本試験においては、 マウスの坊コラーゲン抗体誘導性関節炎モデルを採用した。
Balb/cマウス （雄性、 5— 6週齢、 日本チャールズ · リバ一 （株）） の尾静脈に、 抗コラーゲン抗体溶液 （4 mg/ml、 株式会社 免疫生物研究所製 関節炎用カクテ ル） 0. 5m lを投与し、 その 3日後にリポポリサッカライド溶液 （0.5 mg/ml、 株式会社 免疫生物研究所製 関節炎用カクテル） 0. 1m lを腹腔内投与して、 関節炎を惹起した。
被験化合物は、 0. 5 %トラガント液に懸濁し、 抗コラーゲン抗体溶液を投与し た日から 7日間、 1日 1回、 10m 1 /k gの割合で経口投与した。 尚、 対照群に は、 被験化合物の懸濁液の代わりに 0. 5 %トラガント液を投与した。
被験化合物 （又はトラガント液） の投与が終了した後、 下記の基準に従い、 各四 肢について腫脹の程度をスコア化した。
0 ：正常 （全く腫脹は認められない）
1 ：指 1本に腫脹が認められる 2 ：指 2本以上に腫脹が認められる
3 ：肢全体が腫脹している。
各個体について、 四肢のスコアの合計をもってその固体の腫脹スコアとし、 対照 群のスコアの平均値に対する、 被験化合物投与群の各個体のスコアから、 抑制率を 算出し、 これにより被験化合物の抑制活性を判断した。
本試験において、 本発明の化合物は優れた抗コラーゲン抗体誘導性関節炎発症抑 制作用を示した。
[試験例 6 ]
抗コラーゲン抗体誘導性関節炎治療試験 （ i n v i v o )
本試験においては、 マウスの抗コラ ゲン抗体誘導性関節炎モデルを採用した。
Balb/cマウス （雄性、 5— 6週齢、 日本チャールズ · リパー （株）） の尾静脈に、 抗コラーゲン抗体溶液 （4 mg/ml、 株式会社 免疫生物研究所製 関節炎用カクテ ル） 0 . 5 m 1を投与し、 その 3日後にリポポリサッカライド溶液 （0.5 mg/ml、 株式会社 免疫生物研究所製 関節炎用カクテル） 0 . 1 m lを腹腔内投与して、 関節炎を惹起した。
抗コラーゲン抗体溶液を投与した日から 7日後に、 試験例 5に示した基準にした がって腫脹の程度をスコア化し、 両後肢のスコアがそれぞれ 3であるマウスを選出 し、 これらを用いて治療試験を行なった。
被験化合物は、 0 . 5 %トラガント液に懸濁し、 上記選出の日から 3日間、 1日 1回、 1 0 m 1 / k gの割合で経口投与した。 尚、 対照群には、 被験化合物の懸濁 液の代わりに 0 . 5 %トラガント液を投与した。 ·
被験化合物 （又はトラガント液） の投与が終了した後、 再度、 試験例 5に示した 基準にしたがって両後肢の腫脹の程度をスコア化した。 対照群のスコアの平均値に 対する、 被験化合物投与群の各個体のスコアから、 抑制率を算出し、 これにより被 験化合物の抑制活性を判断した。
本試験において、 本発明の化合物は優れた抗コラーゲン抗体 導性関節炎治療作 用を示した。 [産業上の利用の可能性]
本発明の化合物は、 優れた炎症性サイトカイン産生抑制作用 （特に、 I L一 1 |3、 .T N F α産生抑制作用） を有しており、 経口吸収性が良好であり、 且つ、 毒性が低 いので、 医薬として有用であり、 例えば、 鎮痛 ·抗炎症剤、 抗ウィルス剤、 及び慢 性関節リウマチ、 変形性関節症、 アレルギー性疾患、 喘息、 敗血症、 乾せん、 骨粗 鬆症、 自己免疫疾患 （例えば、 全身性エリトマト一デス、 潰瘍性大腸炎、 クローン 病等）、 糖尿病、 腎炎、 肝炎、 腫瘍、 虚血性心疾患、 アルツハイマー病、 動脈硬化症 の予防剤又は治療剤として有用であり、 特に、 鎮痛 *抗炎症剤、 及び慢性関節リウ マチ、 変形性関節症、 アレルギー性疾患、 敗血症、 乾せん、 骨粗鬆症、 潰瘍性大腸 炎、 糖尿病、 肝炎、 動脈硬化症の予防剤又は治療剤として有用である。

Claims

求 の 範 囲
1. 下記一般式 （I) を有する化合物、 又はその薬理上許容される塩、 エステル 若しくはその他の誘導体：
Figure imgf000273_0001
{式中、
Aは、 3個の基 R4を有するベンゼン、 2個の基 R4を有するピリジン、 基 R4を 有するピリダジン、 基 R4を有するピリミジン、 基 R 4を有するフラン、 基 R4を有 するチォフェン、 基 R 4を有するピラゾール、 基 R 4を有するイミダゾ一ル、 イソキ サゾール、 及びイソチアゾ一ルから選択される環の三価の基を示し、
R1は、 ァリール基；置換基群 α及び置換基群 /3から選択される基で置換された ァリール基；ヘテロァリール基；又は置換基群 α及び置換基群 から選択される基 で置換されたへテロァリール基を示し、
R2は、 窒素原子を少なくとも一つ有するヘテロァリール基；又は置換基群 α及 び置換基群 /3から選択される基で置換された、 窒素原子を少なくとも一つ有するへ テロァリ一ル基を示し、
R3は、 下記一般式 （ I I a)、 （ I I b) 又は （ I I c) を有する基：
Figure imgf000273_0002
(lla) (lib) (lie)
[式中、
点線を含む結合は、 単結合又は二重結合を示し、
mは、 1又は 2を示し、
R5は、 水素原子、 置換基群ひ、 置換基群 )3及び置換基群ァから任意に選択され る 1乃至 3個の基を示し、
D及び Eの一方は、 窒素原子を示し、 他方は、 > C ( R 6 ) — （式中、 R 6は、 水素原子、 置換基群 α及び置換基群 /3から選択される 1個の基を示す。） を示し、 Βは、 4乃至 7員へテロサイクル環 （該環は飽和であるか不飽和であり ；ァリ ール基、 ヘテロァリール基、 シクロアルキル基又はへテロシクリル基と縮環し ていてもよい。） を示す。] を示し、
R 4は、 水素原子；置換基群 /3から選択される 1つの基；置換基群 α、 置換基群 及び置換基群 rから選択される基で置換されたシクロアルキル基；ァリール基；置 換基群 α、 置換基群^及び置換基群 rから選択される基で置換されたァリール基； ヘテロァリール基；置換基群 0!、 置換基群 ]3及び置換基群ァから選択される基で置 換されたヘテロァリール基；ヘテロシクリル基；又は置換基群 0!、 置換基群 及び 置換基群ァから選択される基で置換されたへテロシクリル基を示す。
但し、
R 1及び R 3が結合している環式基 A上の原子は、 それぞれ、 R 2が結合している環 式基 A上の原子に隣接している。 }
[置換基群
水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級ァ ルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 一 N R a R bを有 する基 （式中、 R'a及び R bは、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 低級 アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ァラルキル基、 又は低級アル キルスルホ二ル基を示すか、 或いは、 R a及び R bが結合している窒素原子と一緒に なって、 ヘテロシクリル基を形成する。）
[置換基群 J3 ] '
低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ァラルキル基、 シクロア ルキル基、 置換基群 αから選択される基で置換された低級アルキル基、 置換基群 から選択される基で置換された低級アルケニル基、 置換基群 aから選択される基で 置換されたアルキニル基
[置換基群ァ] ォキソ基、 ヒドロキシィミノ基、 低級アルコキシィミノ基、 低級アルキレン基、 低 級アルキレンジォキシ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル 基、 ァリール基、 置換基群ひ及び置換基群 から選択される基で置換されたァリ一 ル基、 ァリールォキシ基、 置換基群 0!及び置換基群 /3から選択される基で置換され たァリールォキシ基、 低級アルキリデニル基、 ァラルキリデニル基。
2 . 請求の範囲第 1項において、 R 1が、 ァリール基；又は置換基群 α及び置換 基'群 /3から選択される基で置換されたァリール基である化合物又はその薬理上許容 される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
3 . 請求の範囲第 1項において、 R 1が、 'フエニル、 ナフチル、 又は置換基群ひ 及び置換基群8から選択される基で置換されたフエニル若しくはナフチルである化 合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
4 . 請求の範囲第 1項において、 R 1が、 フエニル、 又は置換基群 α 1及び置換基 群 /3 1から選択される基で置換されたフエニルである化合物又はその薬理上許容さ れる塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
[置換基群 α
ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 一 N R a R bを有す る基 （式中、 R a及び R bの一方は水素原子又は低級アルキル基を示し、 他方は水素 原子、 低級アルキル基又はァラルキル基を示す。）
[置換基群 i3
低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ニトロ低 級アルキル基、 ァミノ低級アルキル基、低級アルキルアミノ低級アルキル基、 ジ（低 級アルキル） ァミノ低級アルキル基、 ァラルキルァミノ低級アルキル基
5 . 請求の範囲第 1項において、 R 1が、 フエニル、 又は下記置換基群から選択 される基で置換されたフエニルである化合物又はその薬理上許容される塩、 エステ ル若しくはその他の誘導体。
[置換基群]
ハロゲン原子、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基。
6 . 請求の範囲第 1項において、 R 1が、 フエニル、 4—フルオロフェニル、 3 一フルオロフェニル、 3—クロ口フエニル、 3， 4—ジフルオロフェニル、 3 , 4 , 5—トリフルオロフェニル、 3—クロロー 4一フルオロフェニル、 3—ジフルォロ メトキシフエ二ル又は 3—トリフルォロメチルフエニルである化合物又はその薬理 上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
7 . 請求の範囲第 1項乃至第 6項から選択されるいずれか一項において、 R 2が、 窒素原子を 1若しくは 2個含む 5乃至 6員へテロァリール基；又は置換基群《及び 置換基群 ι8から選択される基で置換された、 窒素原子を 1若しく,は 2個含む 5乃至 6員へテロァリール基である化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しく はその他の誘導体。
8 . 請求の範囲第 1項乃至第 6項から選択されるいずれか一項において、 R 2が、 ピリジル、 ピリミジェル、 又は置換基群 及び置換基群 ]3から選択される基で置換 されたピリジル若しくはピリミジニルである化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
9 . 請求の範囲第 1項乃至第 6項から選択されるいずれか一項において、 R 2が、 4 _ピリジル、 4—ピリミジニル、 又は置換基群 α及び置換基群 から選択される 基で置換された 4—ピリジル若しくは 4一ピリミジニルである化合物又はその薬理 上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
1 0 . 請求の範囲第 1項乃至第 6項から選択されるいずれか一項において、 R 2 が、 4一ピリジル、 4—ピリミジニル、 又は置換基群 及び置換基群 /3から選択さ れる 1個の基で 2位が置換された 4—ピリジル若しくは 4一ピリミジニルである化 合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
1 1. 請求の範囲第 1項乃至第 6項から選択されるいずれか一項において、 R2 が、 4一ピリジル、 4一ピリミジニル、 又は下記置換基群から選択される 1個の基 で 2位が置換された 4—ピリジル若しくは 4一ピリミジニルである化合物又はその 薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
[置換基群]
メトキシ、 ァミノ、 メチルァミノ、 ベンジルァミノ、 α—メチルベンジルァミノ
12. 請求の範囲第 1項乃至第 1 1項から選択されるいずれか一項において、 R3が、 一般式 （I I a) 又は （I l b) を有する基であり、
Bが、 1個の窒素原子を含有し、 更に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子、 基 >S〇及 び基 >S〇2からなる群より選択される 1個の原子又は基を含有していてもよい 5 又は 6員へテロサイクル環 （該環は飽和であるか不飽和であり ；ァリール基、 へテ ロアリール基、 シクロアルキル基又はへテロシクリル基と縮環していてもよい。）で ある化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
13. 請求の範囲第 1項乃至第 1 1項から選択されるいずれか一項において、 R3が、 一般式 （I l a) 又は （I l b) を有する基であり、
Bが、 D ； E ；並びに、 3又は 4個の炭素原子からなる 5又は 6員へテロサイクル 環 （該環は飽和であるか不飽和であり ；ァリ一ル基、 ヘテロァリール基、 シクロア ルキル基又はへテロシクリル基と縮環していてもよい。）である化合物又はその薬理 上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
14. 請求の範囲第 1項乃至第 13項から選択されるいずれか一項において、 R3が、 一般式 （ I I a) を有する基である化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
1 5 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 4項から選択されるいずれか一項において、
Bが、 ピロリジン、 又はピロリンである化合物又はその薬理上許容される塩、 エス テル若しくはその他の誘導体。
1 6 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 5項から選択されるいずれか一項において、 mが 1である化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導 体。
1 7 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 6項から選択されるいずれか一項において、 R 5が、 水素原子、 置換基群 α、 置換基群 及び置換基群 r 1から任意に選択される 1若しくは 2個の基である化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくは その他の誘導体：
[置換基群 T 1 ]
ォキソ基、 ヒドロキシィミノ基、 低級アルコキシィミノ基、 低級アルキレン基 > 低 級アルキレンジォキシ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル 基、 ァリール基、 置換基群 α及び置換基群) 3から選択される基で置換されたァリー ル基。
1 8 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 6項から選択されるいずれか一項において、 R 5が、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ 基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ォキ ソ基、 ァリール基、 置換基群 α及び置換基群) 3から選択される基で置換されたァリ —ル基、 低級アルキレン基、 低級アルキレンジォキシ基、 及び低級アルキルスルホ ニル基から任意に選択される 1若しくは 2個の基である化合物又はその薬理上許容 される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
1 9 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 6項から選択されるいずれか一項において、 R 5が、 水素原子、 水酸基、 フッ素原子、 塩素原子、 メトキシ、 エトキシ、 プロボ キシ、 メチル、 ェチル、 プロピル、 フエニル、 並びに、 置換基群ひ及び置換基群 から選択される基で置換されたフエニルから任意に選択される 1若しくは 2個の基 である化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
2 0 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 6項から選択されるいずれか一項において、 R 5が、 水素原子、 メトキシ、 メチル、 ェチル、 プロピル及びフエニルから任意に 選択される 1個の基である化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくは その他の誘導体。
2 1 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 0項から選択されるいずれか一項において、
R 4が、 水素原子；低級アルキル基；置換基群 Q!から選択される基で置換された低 級アルキル基；置換基群 α、 置換基群 ]3及び置換基群ァから選択される基で置換さ れたァリール基； ヘテロシクリル基；又は置換基群 α、 置換基群 ]3及び置換基群ァ から選択される基で置換されたへテロシクリル基である化合物又はその薬理上許容 される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
2 2 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 0項から選択されるいずれか一項において、 R 4が、 水素原子；低級アルキル基；八ロゲノ低級アルキル基；又は置換基群 α、 置換基群 /3及び置換基群ァから選択される基で置換されたフエニル基である化合物 又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
2 3 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 2項から選択されるいずれか一項において、 Αが、 基 R 4を有するピラゾール、 又は基 R 4を有するイミダゾ一ルである化合物又 はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
2 4 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 2項から選択されるいずれか一項において、 Aが、 基 R 4を有するピラゾールである化合物又はその薬理上許容される塩、 エス テル若しくはその他の誘導体。
25. 請求の範囲第 1項において、 下記から選択される化合物又はその薬理上許 容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体：
• 3 - ( 1 , 2, 3， 5， 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 5 —フエニル一 4— (ピリジン一 4—ィル） ピラゾール
• 5— （3—フルオロフェニル） — 3— （1, 2， 3, 5, 6, 8 a—へキサヒド 口インドリジン一 7—ィル） 一 4— (ピリジン一4—ィル） ピラゾール
• 5 - (4一フルオロフェニル) — 3 - （ 1， 2, 3 , 5 , 6, 8 a—へキサヒド 口インドリジン一 7—ィル） - 4 - (ピリジン一 4—ィル) ピラゾール
• 5一 (4—フルオロフェニル） — 3— (2—メチルー 1, 2， 3, 5， 6， 8 a —へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 4一 （ピリジン一 4 Γル） ピラゾー ル
• 5 - (4一フルオロフェニル) 一 3— (2一フエニル— 1， 2, 3, 5， 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一4— (ピリジン一 4—ィル） ピラゾ —ル
• 5― (4一フルオロフェニル) 一 3— (2—ヒドロキシー 1 , 2, 3， 5， 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一4— (ピリジン一 4一ィル） ビラ ゾール
• 5一 (4—フルオロフェニル) - 3 - (2—メトキシ一 1， 2 , 3, 5 , 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一4— (ピリジン— 4一ィル） ピラゾ ール
• 3— (2—フルオロー 1， 2, 3， 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 5— (4—フルオロフェニル） 一4一 （ピリジン一 4一ィル） ピラゾ ール
• 3— (2， 2—ジフルオロー 1， 2， 3， 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリ ジン一 7—ィル） 一 5— (4—フルオロフェニル） 一 4一 （ピリジン一 4—ィル） ピラゾール • 5一 (4一フルオロフェニル) - 3 - (8—メチルー 1, 2, 3, 5， 6， 8 a —へキサヒドロインドリジン一 7—ィル) - 4 - (ピリジン一 4一ィル) ピラゾー ル
• 5— (3—クロ口フエニル） 一 3— (1, 2， 3， 5， 6， 8 a—へキサヒドロ インドリジン一 7—ィル） ー4一 （ピリジン一 4—ィル） ピラゾール
• 3— (1， 2, 3， 5 , 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 4 ― (ピリジン一 4—ィル） 一 5— （3—トリフルォロメチルフエニル） ピラゾール
• 5 - (3 , 4ージフルオロフェニル) 一 3— ( 1 , 2, 3， 5, 6, 8 a—へキ サヒドロインドリジン一 7—^ fル） 一 4— (ピリジン一 4—ィル） ピラゾ一ル
• 5― (4一フルオロフェニル) - 3 - (1， 2， 3, 5, 6， 8 a—へキサヒド 口インドリジン一 7—ィル） 一 1ーメチルー 4一 (ピリジン— 4一ィル) ピラゾー ル
• 3 - (4—フルオロフェニル） — 5— (1, 2, 3， 5, 6， 8 a—へキサヒド 口インドリジン一 7—ィル） 一 1ーメチルー 4一 (ピリジン一 4一ィル) ピラゾー ル
• 3一 (4—フルオロフェニル) 一 1ーメチルー 5— (2ーメチルー 1， 2， 3, 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7 Γル） 一4— (ピリジン一 4ーィ ル） ピラゾール
• 3 - (4一フルオロフェニル） — 1一メチル— 5— （2—フエニル— 1， 2， 3， 5, 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一4一 （ピリジン一 4ーィ ル） ピラゾ一ル '
• 3一 (4一フルオロフェニル) - 5 - ( 2—ヒドロキシ一 1， 2， 3, 5， 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル) 一 1ーメチルー 4一 (ピリジン一 4 一ィル） ピラゾール
• 3— (4—フルオロフェニル） — 5— （2—メトキシ一 1, 2, 3, 5， 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 1—メチルー 4 _ (ピリジン一 4一 ィル) ピラゾール
• 5— (2—フルオロー 1 , 2， 3, 5， 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル) — 3— （4一フルオロフェニル） 一 1—メチルー 4― (ピリジン一 4一 ィル) ピラゾール
• 5— (2， 2—ジフルオロー 1， 2, 3， 5， 6, 8 a—へキサヒドロインドリ ジン一 7—ィル) 一 3— （4—フルオロフェニル） 一 1ーメチルー 4一 (ピリジン 一 4一ィル） ピラゾ一ル
• 3 - (4一フルオロフェニル) 一 1—メチルー 5— (8—メチル一 1, 2， 3， 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一4— (ピリジン一 4—ィ ル） ピラゾール
• 5 - (4一フルオロフェニル） 一 4_ (ピリジン一 4一ィル） 一 3— （3， 5, 6， 8 a—テトラヒドロインドリジン一 7—ィル） ピラゾール
• 5— （4一フルオロフェニル） ー3— （1, 2, 3, 5， 8, 8 a—へキサヒド 口インドリジン一 7—ィル) - 4 - (ピリジン一 4一ィル) ピラゾール
• 5 - (4一フルオロフェニル) - 3 - ( 7—ヒドロキシ一 1 , 2 , 3， 5， 6 , 7, 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 4— (ピリジン一 4—ィ ル） ピラゾール
• 5一 （4—フルオロフェニル） — 3— (1， 2, 3， 5 , 6, 7, 8, 8 a—ォ クタヒドロインドリジン一 7—ィル) - 4 - (ピリジン一 4 fル) ピラゾ一ル • 4一 （4一フルオロフェニル） ー 1一 （1, 2, 3， 5, 6, 7, 8， 8 a—ォクタ ヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 5— （ピリジン一 4一ィル） イミダゾ一ル
• 5一 （4一クロ口フエニル） 一 3— (1, 2, 3， 5, 6， 8 a—へキサヒドロ インドリジン一 7—ィル） 一 4一 （ピリジン一 4一ィル） ピラゾ一ル
• 3— （2—ェチルー 1， 2, 3， 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7 一ィル） 一 5— （4一フルオロフェニル） ー4一 （ピリジン一 4一ィル） ピラゾー ル
• 5— （4一フルオロフェニル） —3— （2—プロピル一 1, 2, 3， 5, 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一4— (ピリジン一 4一ィル） ピラゾ ール
• 5— （4一フルオロフェニル） 一 3— （2—メチリデン一 1, 2， 3, 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィル） 一 4— (ピリジン一 4—ィル） ビラ ゾ一ル
• 3— (2—ェチリデン— 1 , 2， 3, 5， 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン 一 7—ィル） - 5 - (4—フルオロフェニル) 一 4一 (ピリジン一 4—ィル) ビラ ゾ一ル
• 5— （4一フルオロフェニル） — 3— (2—プロピリデン— 1， 2, 3, 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一4— (ピリジン一 4一ィル） ビラ ゾ一ル
• 5 - (4一フルオロフェニル） — 1一メチル—3— （2—メチル— 1， 2, 3, 5， 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル) - 4 - (ピリジン一 4ーィ ル） ピラゾール
ノ 5 - (4 -フルオロフェニル) 一 1ーメチルー 3— (2—フエニル— 1， 2 , 3， 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル) - 4 - (ピリジン一 4ーィ ル） ピラゾール
• 5 - (4—フルオロフェニル) - 3 - (2—ヒドロキシー 1, 2, 3， 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 1一メチル—4一 （ピリジン一 4 一ィル) ピラゾ一ル
• 5— (4一フルオロフェニル) —3— （2—メトキシ— 1， 2， 3， 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 1—メチル— 4一 (ピリジン一 4一 ィル） ピラゾール
• 3— （2—フルオロー 1 , 2， 3, 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） _ 5— （4—フルオロフェニル） 一 1一メチル一4— (ピリジン一 4_ ィル） ピラゾール
• 5— (4一フルオロフェニル) 一 1—メチル— 3— (8ーメチルー 1 , 2， 3， 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一4— (ピリジン一 4ーィ ル） ピラゾール
• 5 - (4一フルオロフェニル） — 3— （2—メチル _ 3， 5, 6, 8 a—テトラ ヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 4一 （ピリジン一 4—ィル） ピラゾール • 3— （2—ェチル一 3, 5, 6， 8 a—テトラヒドロインドリジン— 7 _ィル） - 5 - (4—フルオロフェニル） 一4— (ピリジン一 4—ィル） ビラゾ一ル
• 5一 （4一フルオロフェニル） 一 3— （2—プロピル一 3, 5， 6, 8 a—テト ラヒドロインドリジン一 7—ィル) 一 4一 (ピリジン一 4一ィル) ピラゾ一ル
• 5 - (4一フルオロフェニル） - 3 - (2—フエ二ルー 3， 5, 6, 8 a—テト ラヒドロインドリジン一 7—ィル） 一4— (ピリジン一 4一ィル） ピラゾ一ル。
26. 請求の範囲第 1項乃至第 25項から選択されるいずれか一項に記載された 化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体を有効成分 として含有する医薬。 '
27. 炎症性サイトカインが介在する疾患の予防又は治療剤として用いるための 請求の範囲第 26項に記載された医薬。
28. 鎮痛 '抗炎症剤として用いるための請求の範囲第 26項に記載された医薬。
29. 慢性関節リウマチの予防剤又は治療剤として用いるための請求の範囲第 2 6項に記載された医薬。
30. 変形性関節症の予防剤又は治療剤として用いるための請求の範囲第 26項 に記載された医薬。
31. 請求の範囲第 1項乃至第 25項から選択されるいずれか一項に記載された 化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体の有効量を 哺乳動物に投与することからなる、 炎症性サイトカインの産生を抑制する方法。
32. 哺乳動物がヒトである、 請求の範囲第 3 1項に記載された方法。
3 3 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 5項から選択されるいずれか一項に記載された 化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体の有効量を 哺乳動物に投与することからなる、 痛み及び Z又は炎症を治療若しくは取り去る方 法。
3 4 . 哺乳動物がヒトである、 請求の範囲第 3 3項に記載された方法。
3 5： 請求の範囲第 1項乃至第 2 5項から選択されるいずれか一項に記載された 化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体の有効量を 哺乳動物に投与することからなる、 慢性関節リウマチの予防又は治療方法。
3 6 . 哺乳動物がヒトである、 請求の範囲第 3 5項に記載された方法。
3 7 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 5項から選択されるいずれか一項に記載された 化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体の有効量を 哺乳動物に投与することからなる、 変.形性関節症の予防又は治療方法。
3 8 . 哺乳動物がヒトである、 請求の範囲第 3 7項に記載された方法。
3 9 . 実質的に下記の工程 A、 工程 B、 工程 Cからなる、 下記一般式 （5 3 ) を 有する化合物の製造方法：
Figure imgf000285_0001
[式中、 Bは、 4乃至 7員へテロサイクル環 （該環は飽和であるか不飽和であり ； ァリール基、 ヘテロァリール基、 シクロアルキル基又はへテロシクリル基と縮環し ていてもよい。） を示し、
R5は、 水素原子、 置換基群 α、 置換基群 /3及び置換基群ァから任意に選択される 1乃至 3個の基を示し、
R24、 R 25及び R 26は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 R 5に定義された基か ら選択される 1個の基を示し、
*を付した炭素原子に基づく立体配置は、 S又は Rを示す。] ；
<工程 A>
下記一般式 （48) を有する化合物又はその反応性誘導体；
Figure imgf000286_0001
[式中、 B、 R5、 R24、 R25及び R26は、 前記と同意義を示し、 R7は、 力ルポ キシル基の保護基を示し、 *を付した炭素原子に基づく立体配置は、一般式（53) を有する化合物と同じ立体配置を示す。] を閉環させて、 下記一般式 （49) を有す る化合物を製造する工程； ■
Figure imgf000286_0002
[式中、 B、 R5、 R24、 R25、 R26及び R7は、 前記と同意義を示し、 *を付し た炭素原子に基づく立体配置は、 一般式 （53) を有する化合物と同じ立体配置を 示す。]
<工程 B>
一般式 （49) を有する化合物の加水分解及び脱炭酸反応を行なって下記一般式 (50) を有する化合物を製造する工程；
Figure imgf000287_0001
[式中、 B、 R5、 R24、 R25及び R26は、 前記と同意義を示し、 *を付した炭素 原子に基づく立体配置は、 一般式 （53) を有する化合物と同じ立体配置を示す。] <工程 C>
一般式 （50) を有する化合物のアミド部分を還元することにより、 一般式 （5 3) を有する化合物を製造する工程。
[置換基群 α] - 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 八ロゲノ低級ァ ルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 — NRaRbを有 する基 （式中、 Ra及び Rbは、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 低級 アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ァラルキル基、 又は低級アル キルスルホ二ル基を示すか、 或いは、 Ra及び Rbが結合している窒素原子と一緒に なって、 ヘテロシクリル基を形成する。）
[置換基群 0]
低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ァラルキル基、 シクロア ルキル基、 置換基群 αから選択される基で置換された低級アルキル基、 置換基群 α から選択される基で置換された低級アルケニル基、 置換基群 αから選択される基で 置換されたアルキニル基 '
[置換基群 r]
ォキソ基、 ヒドロキシィミノ基、 低級アルコキシィミノ基、 低級アルキレン基、 低 級アルキレンジォキシ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル 基、 ァリール基、 置換基群 α及び置換基群 から選択される基で置換されたァリー ル基、 ァリールォキシ基、 置換基群ひ及び置換基群 ;6から選択される基で置換され たァリールォキシ基、 低級アルキリデニル基、 ァラルキリデニル基。
40. <工程 C>が、 実質的に下記工程 C I、 工程 C 2及び工程 C 3からなる、 請求の範囲第 39項に記載の方法：
<工程 C 1>
一般式 （50) を有する化合物と、 一般式： R14— NH— R15 [R 14及び R 15 は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 低級アルキル基又はァラルキル 基を示すか、 或いは、 R14及び R15は、 それらが結合している窒素原子と一緒にな つて、 ヘテロシクリル基を形成する] を有する化合物とを反応させることにより、 下記一般式 （5 1) を有する化合物を製造する工程；
Figure imgf000288_0001
[式中、 B、 R5、 R24、 R2S、 R26、 R14及び R15は、 前記と同意義を示し、 *を付した炭素原子に基づく立体配置は、 一般式 （53) を有する化合物と同じ立 体配置を示す。]
<工程 C 2>
一般式 （5 1) を有する化合物のアミド部分を還元することにより、 下記一般式 (52) を有する化合物を製造する工程；
Figure imgf000288_0002
[式中、 B、 R R 24 R 25 R 26 R14及び R15は、 前記と同意義を示し、
*を付した炭素原子に基づく立体配置は、 一般式 （53) を有する化合物と同じ立 体配置を示す。] <工程 C 3>
一般式 （52) を有する化合物を加水分解することにより、 一般式 （53) を有 する化合物を製造する工程。
4 下記一般式 （48) を有する化合物又はその反応性誘導体；
Figure imgf000289_0001
[式中、 Bは、 4乃至 7員へテロサイクル環 （該環は飽和であるか不飽和であり ； ァリール基、 ヘテロァリ一ル基、 シクロアルキル基又はへテロシクリル基と縮環し ていてもよい。） を示し、
R5は、 水素原子、 置換基群 α、 置換基群 及び置換基群ァから任意に選択される
1乃至 3個の基を示し、
R7は、 力ルポキシル基の保護基を示し、
R24、 R 25及び R 26は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 R 5に定義された基か ら選択される 1個の基を示し、 ' *を付した炭素原子に基づく立体配置は、 S又は Rを示す。]
を閉環させることにより、 下記一般式 （49) を有する化合物；
Figure imgf000289_0002
[式中、 B、 R5、 R24、 R25、 R26及び R7は、 前記と同意義を示示し、 *を付 した炭素原子に基づく立体配置は、 一般式 （48) を有する化合物と同じ立体配置 を示す。] を製造する方法。
[置換基群 α ]
水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級ァ ルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 — N R a R bを有 する基 （式中、 R a及び R bは、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 低級 アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ァラルキル基、 又は低級アル キルスルホ二ル基を示すか、 或いは、 R a及び R bが結合している窒素原子と一緒に なって、 ヘテロシクリル基を形成する。）
[置換基群 ]
低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ァラルキル基、 シクロア ルキル基、 置換基群 αから選択される基で置換された低級アルキル基、 置換基群 α から選択される基で置換された低級アルケニル基、 置換基群 αから選択される基で 置換されたアルキニル基
[置換基群. Τ ]
ォキソ基、 ヒドロキシィミノ基、 低級アルコキシィミノ基、 低級アルキレン基、 低 級アルキレンジォキシ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル 基、 ァリール基、 置換基群 α及び置換基群 3から選択される基で置換されたァリ一 ル基、 ァリ一ルォキシ基、 置換基群 α及び置換基群 /3から選択される基で置換され たァリールォキシ基、 低級アルキリデニル基、 ァラルキリデニル基。
4 2 . 下記一般式 （5 3 ) を有する実質的に純粋な光学活性体。
Figure imgf000290_0001
[式中、 Βは、 4乃至 7員へテロサイクル環 （該環は飽和であるか不飽和であり ； ァリ一ル基、 ヘテロァリール基、 シクロアルキル基又はへテロシクリル基と縮環し ていてもよい。） を示し、
R 5は、 水素原子、 置換基群ひ、 置換基群 |3及び置換基群 rから任意に選択される 1乃至 3個の基を示し、
R 2 4、 R 2 5及び R 2 6は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 R 5に定義された基か ら選択される 1個の基を示し、
*を付した炭素原子に基づく立体配置は、 S又は Rを示す。 ]
[置換基群
水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級ァ ルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 八ロゲノ低級アルキルチオ基、 一 N R a R bを有 する基 （式中、 1 3及び1^は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 低級 アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ァラルキル基、 又は低級アル キルスルホ二ル基を示すか、 或いは、 R a及び R bが結合している窒素原子と一緒に なって、 ヘテロシクリル基を形成する。） ，
[置換基群 /3 ]
低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ァラルキル基、 シクロア ルキル基、 置換基群 αから選択される基で置換された低級アルキル基、 置換基群 α から選択される基で置換された低級アルケニル基、 置換基群 αから選択される基で 置換されたアルキニル基
[置換基群ァ]
ォキソ基、 ヒドロキシィミノ基、 低級アルコキシィミノ基、 低級アルキレン基、 低 級アルキレンジォキシ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル 基、 ァリール基、 置換基群 α及び置換基群 ;3から選択される基で置換されたァリ一 ル基.、 ァリールォキシ基、 置換基群 α及び置換基群 ;8から選択される基で置換され たァリールォキシ基、 低級アルキリデニル基、 ァラルキリデニル基。
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Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003015781A1 (fr) * 2001-08-15 2003-02-27 Sankyo Company, Limited Nouvelles compositions pharmaceutiques antidiabetiques
WO2004009592A1 (ja) * 2002-07-19 2004-01-29 Sankyo Company, Limited 二環性不飽和３級アミン化合物
WO2004029043A1 (ja) * 2002-09-25 2004-04-08 Ube Industries, Ltd. ピラゾール化合物
EP2308866A1 (de) 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
WO2011076725A1 (en) 2009-12-21 2011-06-30 Bayer Cropscience Ag Thienylpyri (mi) dinylazole and their use for controlling phytopathogenic fungi
WO2011124539A1 (de) 2010-04-07 2011-10-13 Bayer Cropscience Ag Bicyclische pyridinylpyrazole
WO2012175513A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Thienylpyri(mi)dinylpyrazole
WO2013050434A1 (en) 2011-10-06 2013-04-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclylpyri(mi)dinylpyrazole
WO2013050437A1 (en) 2011-10-06 2013-04-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclylpyri (mi) dinylpyrazole as fungicidals

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7122666B2 (en) * 1999-07-21 2006-10-17 Sankyo Company, Limited Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
US20050159444A1 (en) * 2002-07-19 2005-07-21 Sankyo Company, Limited Bicyclic unsaturated tertiary amine compounds
EP1632488A1 (en) * 2003-06-11 2006-03-08 Sankyo Company, Limited Cyclic tertiary amine compound
TW200639163A (en) * 2005-02-04 2006-11-16 Genentech Inc RAF inhibitor compounds and methods
JP5502890B2 (ja) * 2008-12-04 2014-05-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピリダジノン誘導体
WO2016029263A1 (en) * 2014-08-25 2016-03-03 Wang Bing Hui Mapk inhibitors

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5359692A (en) * 1976-11-05 1978-05-29 Beecham Group Ltd Production of novel substituted benzamide and pharmaceutical composition containing same
JPS58194885A (ja) * 1982-04-23 1983-11-12 ビ−チヤム・グル−プ・ピ−エルシ− 新規なベンズアミド、その製法及びそれを含む製薬組成物
JPH07206863A (ja) * 1994-01-13 1995-08-08 Nippon Soda Co Ltd 置換縮合ピペリジンジオン誘導体および除草剤
WO1996021452A1 (en) * 1995-01-09 1996-07-18 Smithkline Beecham Corporation Certain 1,4,5-tri-substituted imidazole compounds useful as cytokine
WO1997005877A1 (en) * 1995-08-10 1997-02-20 Merck & Co., Inc. 2-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9300141A (es) * 1992-01-13 1994-07-29 Smithkline Beecham Corp Compuestos de imidazol novedosos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
ZA9610687B (en) 1995-12-22 1997-09-29 Smithkline Beecham Corp Novel synthesis.
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
WO2000000490A2 (en) 1998-06-26 2000-01-06 Eli Lilly And Company 5-ht1f agonists
IL137365A0 (en) * 1999-07-21 2001-07-24 Sankyo Co Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US7122666B2 (en) 1999-07-21 2006-10-17 Sankyo Company, Limited Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5359692A (en) * 1976-11-05 1978-05-29 Beecham Group Ltd Production of novel substituted benzamide and pharmaceutical composition containing same
JPS58194885A (ja) * 1982-04-23 1983-11-12 ビ−チヤム・グル−プ・ピ−エルシ− 新規なベンズアミド、その製法及びそれを含む製薬組成物
JPH07206863A (ja) * 1994-01-13 1995-08-08 Nippon Soda Co Ltd 置換縮合ピペリジンジオン誘導体および除草剤
WO1996021452A1 (en) * 1995-01-09 1996-07-18 Smithkline Beecham Corporation Certain 1,4,5-tri-substituted imidazole compounds useful as cytokine
WO1997005877A1 (en) * 1995-08-10 1997-02-20 Merck & Co., Inc. 2-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BECKET, ARNOLD ET AL.: "Bridgehead nitrogen compounds as potential analgetics", J. MED. CHEM., vol. 12, no. 4, 1969, pages 563 - 568, XP002950742 *
CHALARD, PIERRE ET AL.: "Enantioselective synthesis of (-)-indolizidine 167B", TETRAHEDRON LETT., vol. 40, no. 9, 1999, pages 1661 - 1664, XP004157160 *
TAN, CHOON-HONG ET AL.: "Stereoselective synthesis of the indolizidine core of the allopumiliotoxins", TETRAHEDRON LETT., vol. 40, no. 7, 1999, pages 1397 - 1400, XP004154643 *

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003015781A1 (fr) * 2001-08-15 2003-02-27 Sankyo Company, Limited Nouvelles compositions pharmaceutiques antidiabetiques
WO2004009592A1 (ja) * 2002-07-19 2004-01-29 Sankyo Company, Limited 二環性不飽和３級アミン化合物
WO2004029043A1 (ja) * 2002-09-25 2004-04-08 Ube Industries, Ltd. ピラゾール化合物
US7294625B2 (en) 2002-09-25 2007-11-13 Ube Industries, Ltd. Pyrazole compounds
EP2784071A1 (de) 2009-10-09 2014-10-01 Bayer CropScience AG 3-phenyl-4-pyri(mi)dinyl-1h-pyrazole und ihre verwendung als fungizide
WO2011042389A2 (de) 2009-10-09 2011-04-14 Bayer Cropscience Ag Phenylpyri(mi)dinylazole
EP2784073A1 (de) 2009-10-09 2014-10-01 Bayer CropScience AG 3-phenyl-4-pyri(mi)dinyl-1h-pyrazole und ihre verwendung als fungizide
EP2784072A1 (de) 2009-10-09 2014-10-01 Bayer CropScience AG 3-phenyl-4-pyri(mi)dinyl-1h-pyrazole und ihre verwendung als fungizide
EP2784070A1 (de) 2009-10-09 2014-10-01 Bayer CropScience AG 3-phenyl-4-pyri(mi)dinyl-1h-pyrazole und ihre verwendung als fungizide
EP2308866A1 (de) 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
US8685974B2 (en) 2009-12-21 2014-04-01 Bayer Cropscience Ag Thienylpyri(mi)dinylazole
WO2011076725A1 (en) 2009-12-21 2011-06-30 Bayer Cropscience Ag Thienylpyri (mi) dinylazole and their use for controlling phytopathogenic fungi
WO2011124539A1 (de) 2010-04-07 2011-10-13 Bayer Cropscience Ag Bicyclische pyridinylpyrazole
WO2012175513A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Thienylpyri(mi)dinylpyrazole
WO2013050437A1 (en) 2011-10-06 2013-04-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclylpyri (mi) dinylpyrazole as fungicidals
WO2013050434A1 (en) 2011-10-06 2013-04-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclylpyri(mi)dinylpyrazole
US9023844B2 (en) 2011-10-06 2015-05-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclylpyri (mi) dinylpyrazole as fungicidals
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