WO2002051883A1 - Synthese de nouvelles molecules heterocycliques oxygenees par reaction de metathese sur support solide utilisant de nouveaux linkers silyles - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
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- C08F8/42—Introducing metal atoms or metal-containing groups
Definitions
- the present invention relates to the synthesis of new heterocyclic oxygenated molecules by metathesis reaction on solid support using new silylated linkers.
- the present invention relates to the preparation of new resins modified with silylated linkers and the use of these modified resins as solid supports for the synthesis of products in organic chemistry.
- the present invention also relates to processes for the preparation of such modified resins.
- the present invention also relates to the use of resins modified with silylated linkers for the preparation of oxygenated heterocyclic molecules.
- the present invention thus relates to the processes for the synthesis of products in organic chemistry using the modified resins defined below as solid supports.
- the present invention also relates to some of the products thus synthesized by the use of these modified resins as solid supports.
- FIG. 1 thus represents the various stages necessary for obtaining first the modified resins of formula (A1) then the products synthesized by the use of these modified resins, ie the products of formula (I ') which can be obtained by path A or by path B as described below.
- the present invention relates to the modified resins of formula (A1):
- the present invention relates more particularly to the modified resins of formula (A1) as defined above corresponding to formula (A):
- the present invention also relates to a process for the preparation of modified resins of formula (A1) as defined above, characterized in that a product of formula (II)
- W represents a hydrogen atom or a halogen atom, acting on a lithium derivative to obtain a product of formula (III)
- products of formula (Al ') which may be products of formula (Al) and which, in order to obtain or other products of formula (Al), it is possible to submit, if desired and if necessary, to a reaction for eliminating the protective groups which the protected reactive functions can carry to obtain the modified resins of formula (A1) as defined in claim 1.
- the halogen atom preferably represents a chlorine or bromine atom.
- the present application thus relates to the preparation of resins modified by the use of silylated linkers.
- the silicon atom is substituted by an allyl group and a chlorine atom.
- Such groups can be introduced onto the resin of formula (III) for example by carrying out a silylation reaction of the aryl lithiated group of the product of formula (III) as indicated above.
- Resins according to the present invention can thus be prepared as indicated in the diagram in FIG. 1.
- the resin of formula (II) is first lithiated by reaction of a lithium derivative such as an aryllithium or an alkyllithium such as for example phenyllithium, MeLi or nBuLi, on the hydrogen atom or the halogen atom, in particular a bromine atom, of the compound of formula (II) to obtain the product of formula (III) then silylation is carried out by reaction on lithium with the resin of formula (III), of the allyldichloromethylsilane linker to obtain the product of formula (Al ').
- the present invention also relates to the application of the modified resins of formula (A1) as defined in claim 1 to the preparation of products of formula (I):
- n represents the integer 0 or 1
- RI and R4 are such that: either RI and R4 together form a saturated carbon ring optionally containing an oxygen atom or an NR5 radical consisting of at most 6 members optionally substituted by a linear or branched alkyl radical containing at most 4 carbon atoms itself optionally substituted as indicated below, either RI and R4, identical or different, are such that: R4 represents a hydrogen atom or an alkyl radical linear or branched containing at most 3 carbon atoms, RI is chosen from the hydrogen atom, free, salified or esterified carboxy radicals, linear or branched alkyl radicals containing at most 6 carbon atoms optionally interrupted by an atom d or nitrogen, aryl radicals consisting of 6 to 10 members and saturated or unsaturated heterocyclic radicals containing at most 8 members, one or more of which are chosen from oxygen and sulfur atoms and the radical NR5, radicals alkyl, aryl and heterocyclic groups defined above being optional
- NR5 consisting of 5 or 6 links optionally substituted by an alkyl radical containing at most 4 carbon atoms itself optionally substituted as indicated below, either R2 and R3, identical or different from each other and identical or different from RI, represent the RI values and a linear or branched alkenyl radical containing at most 6 carbon atoms
- R2 'and R3' have the meanings indicated above for R2 and R3 in which the possible reactive functions are optionally protected by protective groups, and P and P 'identical or different represent groups protecting the hydroxyl radical, to obtain a product of formula (I '):
- RI ', R2', R3 ', R4' and n the meanings indicated above (route B) or the product of formula (VI) as defined above is subjected to the action of a lithium derivative of formula QLi in which Q represents an aryl radical or an alkyl radical containing at most 4 carbon atoms for an opening of the cycle containing the silicon atom and thus obtaining a product of formula (VIII):
- a resin is used with a silylated linker of formula (A) allowing the grafting of an ethylenic alcohol substrate of formula (IV) onto a solid support: the development of an intramolecular metathesis reaction of the product of formula (V) as well obtained makes it possible to subsequently obtain a wide variety of heterocyclic compounds of formula (I).
- Products of formula (I) as defined above are thus prepared:
- carbon saturated cycle optionally containing an oxygen atom or an NR5 radical consisting of at most 6 optionally substituted links denotes a carbocyclic radical such as cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl and also denotes a heterocyclic radical such as in particular the pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, morpholinyl or piperidyl radical
- linear radical or branched containing at most 3, 4 or 6 carbon atoms denotes the radicals comprising the indicated number of carbon atoms chosen from the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl radicals, isopentyl, hexy
- aryl radical examples include phenyl or naphthyl radicals as the alkyl radical substituted by an aryl radical, mention may be made of radicals in which the remainder of aryl radical and the remainder of alkyl radical are chosen from the values indicated below.
- aryl and alkyl mention may therefore be made, for example, of the benzyl, phenethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, phenylpentyl, phenylhexyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, naphthylpropyl, naphthylbutyl or naphthylpentyl radicals as well as their linear or branched isomers it being understood as indicated above that these radicals are optionally substituted on the remainder of the aryl radical and / or on the remainder of the alkyl radical, - as the aryl radical substituted by an alkyl radical, the radicals in which the remainder may also be mentioned of aryl radical and the remainder of alkyl radical are chosen from the values indicated above in the definitions respective of aryl and alkyl: mention may thus be made, for example, of tosyl (p-methylphenyl sulfon
- linear or branched alkenyl radical containing 4 carbon atoms designates in particular the vinyl, 1-propenyl, allyl, butenyl, 3-methyl-2-butenyl radicals as well as their linear or branched position isomers, '
- linear or branched alkylthio radicals containing at most 4 carbon atoms denotes radicals such as in particular the methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio radicals as well as their isomers of linear position or branched: in these alkylthio radicals, the sulfur atoms are optionally oxidized to sulfoxide or sulfone radicals correspondents
- linear or branched alkoxy radical designates the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, linear, secondary or tertiary butoxy, pentoxy or hexoxy radicals as well as their isomers of linear or branched position
- cycloalkyl radical designates the cyclopropyl, cyclobutyl radicals and very particularly the cyclopentyl and cyclohexyl radicals
- acyl denotes a radical RC (O) - in which R represents a radical chosen from the hydrogen atom, the linear or branched alkyl radicals containing at most 6 carbon atoms, a phenyl radical or a pyrrolidinyl radical: the acyl term thus denotes in particular formyl radicals, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, benzoyl and pyrrolidinylcarbonyl radicals,
- R5 can represent in particular a protective group for the nitrogen atom: the conventional protective groups are thus designated such as in particular those described in the reference document Protective Groups
- alk denotes the radicals in which alk denotes a linear or branched alkyl radical preferably containing at most 4 carbon atoms as defined above
- the carboxy radical (s) of the products of formula (I) can be free or salified or esterified by various groups known to those skilled in the art, among which there may be mentioned, for example: - among salification compounds, mineral bases such as that, for example, an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxy-methyl) amino-methane, ethanolamine, pyridine, picnic, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine, arginine, histidine, N-methyl-glucamine,
- mineral bases such as that, for example, an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases
- organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, trieth
- the alkyl radicals to form alkoxy carbonyl groups such as, for example, ethoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, these alkyl radicals being able to be substituted by radicals chosen for example from atoms of halogen, hydroxyl, alkoxy, acyl, acyloxy, alkylthio, amino or aryl radicals, such as, for example, in chloromethyl, hydroxypropyl, methoxy-methyl, propionyloxymethyl, methylthiomethyl, dimethyl-aminoethyl, benzyl or phenethyl groups.
- the addition salts with mineral or organic acids of the products of formula (I) can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic, trifluoroacetic, formic acids, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic, alkylmonosulfonic acids such as for example methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, propanesulfonic acid such as for example l methanedisulfonic acid, alpha acid, beta-ethanedisulfonic acid, arylmonosulfonic acids such as benzenesulfonic acid and aryldisulfonic acids.
- step b) of the diagram in FIG. 1 the product of formula (II) is reacted with a lithium derivative of formula alkylLi or arylLi optionally in the presence of tetramethylethylenediamine (TMEDA) to obtain the products of formula (III) as defined above.
- the lithium derivative of formula alkylLi or arylLi is such that alk represents a linear or branched alkyl radical containing at most 4 carbon atoms and can in particular be nBuLi,
- step b) of the diagram in FIG. 1 an allylchlorosilane linker is therefore used which has an anchoring site which reacts with the compounds of formula (III) to give products of formula (Al '): thus it is possible in particular subject the product of formula (III) to the action of the silylated linker of formula AllylMeSiC12 in a solvent such as cyclohexane for 1 hour at RT.
- the chlorosilane of formula (A1 ') can initially react with a wide variety of ethylenic alcohols of formula (IV) to give products of formula (V).
- step d) of the diagram of FIG. 1 an intramolecular cyclic metathesis reaction can be carried out on the products of formula (V) between the ethylenic alcohol immobilized on a solid support and the allyl group of the silylated linker.
- the detachment of the substrate can be carried out according to two different paths called path A according to step f) and path B according to steps e), g) and f), indicated in the diagram of FIG. 1.
- step f) the treatment of cyclic allylsiloxanes of formula (VI) with a product of formulas (VII) or (VII ') as defined above in the presence of a catalytic amount of trimethylsilyl triflate (other possible catalysts: boron trifluoride etherate BF 3 Et 2 0 or even titanium tetrachloride TiCl) makes it possible to prepare tri- or tetra-substituted oxygenated heterocycles of formula (I) as defined above.
- a catalytic amount of trimethylsilyl triflate other possible catalysts: boron trifluoride etherate BF 3 Et 2 0 or even titanium tetrachloride TiCl
- R2 and R3 are such that: either R2 and R3 represent hydrogen, or else one of R2 and R3 represents hydrogen and the other is chosen from the values defined above for R2 and R3 or else R2 and R3 together form a cycle as indicated above: thus the products of formulas (VII) or (VII ') can represent a aldehyde, acetal or ketone.
- P and P ′ which are identical or different represent groups which protect the hydroxyl radical: thus P and P ′ may represent in particular a methyl or ethyl radical or else form together a ring consisting of 5 or 6 links thus containing two oxygen atoms. Examples of such products of formulas (VII) and (VII ') are given below and in the experimental part. According to route B, in step e) of FIG.
- the cyclic allylsiloxanes of formula (VI) are subjected to the action of a lithium derivative of formula QLi in which Q has the meaning indicated above for obtain ethylenic alcohols of formula (VIII) as defined above: in particular the methyllithium MeLi, nBuLi or PheLi is used.
- the products of formula (VIII) obtained can be protected in the form of silylated ethers of formula (IX) by treatment with a silane chloride of formula VSCl as defined above for obtain a product of formula (IX) as defined above.
- silane chloride of formula VSCl there may be mentioned for example: TMSC1 or trimethylsilane chloride TESC1 or triethylsilane chloride TBSC1 or tbutyldimethylsilane chloride TBDPSC1 or tbutyldiphenylsilane chloride TPSC1 or triphenylsilane chloride.
- TESC1 triethylsilane chloride
- TBDPSC1 tbutyldiphenylsilane chloride
- TPSC1 or triphenylsilane chloride triphenylsilane chloride.
- trimethylsilane chloride is used.
- step f) the treatment of the acyclic allylsiloxanes of formula (IX) by reaction with a product of formula (VII) or (VII ') as defined above in the presence of a catalytic amount of trimethylsilyl triflate , makes it possible to prepare tri- or tetra-substituted oxygenated heterocycles of formula (I) as defined above above .
- Step d): Cl 2 (PCy 3 ) 2 Ru CHPh, C1CH 2 CH 2 C1, 60 ° C, 8h (3 times);
- steps (a) and (b) are taken from the following reference: Farall, M.J.; Fréchet, J.M.J. J. Org. Chem. 1976, 41, 3877-
- Stage d) examples of catalysts which can be used in this stage are indicated in FIG. 7 below.
- solvents which can be used at this stage mention may be made of: CH 2 CI 2 ; benzene, toluene 1, 2-dichloroethane Step (f): Lewis acids which can be used: BF 3 ⁇ . And 2 , TiCl 4 .
- the products of formula (I ') represent products of formula (I) in which the possible reactive functions are optionally protected: thus, according to the values of RI', R2 ' , R3' and R4 ', the products of formula (I ') may or may not constitute products of formula (I) as defined above: thus to obtain products of formula (I) or to transform them into other products of formula (I), the products of formula can be subjected (I ′) to one or more of the reactions i) to x) indicated above, i)
- the products described above can, if desired, be subjected, on the possible carboxy functions, to esterification reactions which can be carried out according to the usual methods known to those skilled in the art.
- ester functions into acid functions of the products described above can, if desired, be carried out under the usual conditions known to those skilled in the art, in particular by acid or alkaline hydrolysis, for example with sodium hydroxide or potassium hydroxide in an alcoholic medium such as, for example, in methanol or also with hydrochloric or sulfuric acid or alternatively by using trimethylsilane iodide (TMSI) or boron tribromide (BB r3 ).
- TMSI trimethylsilane iodide
- BB r3 boron tribromide
- the possible free or esterified carboxy functions of the products described above can be, if desired, reduced in alcohol function by the methods known to those skilled in the art: the possible esterified carboxy functions can be, if desired, reduced in function alcohol by methods known to those skilled in the art and in particular by lithium aluminum hydride in a solvent such as, for example, tetrahydrofuran or even dioxane or ethyl ether.
- the possible free carboxy functions of the products described above can be, if desired, reduced in alcohol function in particular by boron hydride.
- Any alkoxy functions such as, in particular, methoxy of the products described above can be, if desired, transformed into a hydroxyl function under the usual conditions known to a person skilled in the art, for example by boron tribromide in a solvent such as for example methylene chloride, by pyridine hydrobromide or hydrochloride or also by hydrobromic or hydrochloric acid in water or trifluoro acetic acid at reflux.
- nitrile functions of the products described above can, if desired, be converted into tetrazolyl under the usual conditions known to those skilled in the art, such as for example by cycloaddition of a metal azide such as for example the azide of sodium or a trialkyltin azide on the nitrile function as indicated in the method described in the article referenced as follows:
- reaction for converting a carbamate into urea and in particular a sulfonylcarbamate into sulfonylurea can be carried out for example at reflux of a solvent such as for example toluene in the presence of the appropriate amine.
- alkylation reaction of an amino radical can be carried out under the conditions usual for a person skilled in the art such as for example in the presence of K 2 C0 3 or Na 2 C0 3 on a halogen derivative.
- protective groups such as, for example, those indicated above can be carried out under the usual conditions known to those skilled in the art, in particular by acid hydrolysis carried out with an acid such as hydrochloric acid, benzene sulfonic acid or para-toluene sulfonic, formic or trifluoroacetic or by catalytic hydrogenation.
- the phthalimido group can be eliminated by hydrazine.
- Rla and R4a are such that: either Rla and R4a together form a ring chosen from cycloalkyl radicals containing at most 6 carbon atoms and pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl radicals, piperazinyl, morpholinyl or piperidyl, in which, where appropriate, the nitrogen atom is in NR5a form, optionally substituted by a linear or branched alkyl radical containing at most 4 carbon atoms, ie Rla and R4a are such that:
- R4a represents a hydrogen atom and Rla is chosen from the hydrogen atom; the free carboxy radical, salified or esterified by a linear or branched alkyl radical containing at most 4 carbon atoms; linear or branched alkyl radicals containing at most 6 carbon atoms; the phenyl radical; thienyl, furyl, pyrannyl,, pyridyl, pyrazinyl radicals, pyrimidinyl, pyridazinyl, isothiazolyl, isoxazolyl; the pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl radicals in which the nitrogen atoms are in NR5a form; the alkyl and phenyl radicals defined above being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms; optionally protected
- R2a and R3a are such that: either R2a and R3a together form a ring chosen from cycloalkyl radicals containing at most 6 carbon atoms and the pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, morpholinyl or piperidyl radicals, in which, if appropriate , the nitrogen atom is in NR5a form, optionally substituted by a linear or branched alkyl radical containing at most 4 carbon atoms, ie R2a and R3a, identical or different from each other and identical or different from Rla, represent the values of Rla and a linear or branched alkenyl radical containing at most 6 carbon atoms,
- R5a represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl radical containing at most 4 carbon atoms or a phenyl radical, these alkyl and phenyl radicals themselves being optionally substituted by one or more radicals chosen from the hydroxyl radical, the atoms of halogen, linear (including tosyle) and alkoxy radicals and branched containing at most 4 carbon atoms, the cyano, nitro and free, salified, esterified or amidified carboxy radicals, said products of formula (la) being in all the possible racemic isomeric, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the salts of addition with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of said products of formula (la).
- the present invention relates even more precisely to the application as defined above in which the products of formula (I) correspond to formula (Ib):
- n represents the integer 0 or 1
- Rlb is chosen from the free, salified or esterified carboxy radical by a linear or branched alkyl radical containing at most 4 carbon atoms; linear or branched alkyl radicals containing at most 6 carbon atoms; the phenyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and the pyrrolyl radical in which the nitrogen atom is in NR5b form;
- R4b represents a hydrogen atom
- R2b and R3b are such that: either R2b and R3b together form a cyclopentyl, cyclohexyl or piperidyl radical in which the nitrogen atom is in NR5b form, these radicals being optionally substituted by an alkyl radical linear or branched containing at most 4 carbon atoms, ie R2b and R3b, identical or different, are chosen from the hydrogen atom, linear or branched alkyl or alkenyl radicals containing at most 6 carbon atoms, the pyrrolyl radical in which the nitrogen atom is in NR5b form and the phenyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, cyano and nitro radicals, R5b represents a hydrogen atom, a phenyl, tosyl (Ts) radical or a linear or branched alkyl radical containing at most 4 atoms of carbon, said
- the present invention relates in particular to the application as defined above, characterized in that for the preparation of products of formula (I), (la) or (Ib) a resin of formula (A) as defined is used to claim 2.
- the present invention also relates to the products of formula (I) as defined above corresponding to formula (Ib) it being understood that when R4b represents a hydrogen atom, Rlb represents an unsubstituted phenyl radical and n represents O or 1 , then R2b and R3b are not such that: both represent a methyl radical or both together form a cyclohexyl radical or one represents a hydrogen atom and the other represents an unsubstituted phenyl radical.
- the present invention relates more particularly to the
- the present invention also relates, by way of new industrial products, to the compounds of formulas (V) and (VI) as described above.
- the present invention relates more particularly to the following compounds of formula (V): 4A, 4B, 4C, 4D, 4E and
- the following products may be mentioned, for example: - as silylated linkers, the derivative allylMeSiC12 or allylEtSiC12 or allylMeSiBr2.
- aldehydes such as, for example, benzaldehyde, 4-nitrobenzaldehyde or else heptanal
- acetals such as, for example, 2,2-dimethoxypropane
- ketones such as for example acetone or cyclohexanone
- polystyrene resin 1 500 mg suspended in dry cyclohexane (2.5 mL) under argon at RT, are added tetramethylethylenediamine (750 ⁇ L, 5 mmol) and then n-butyllithium in solution in hexane (2 mL, 2.5 M in hexane, 5 mmol). After stirring at 65 ° C for 4 h 30, the resin 2 is filtered under argon, then washed 5 times with dry cyclohexane (5 mL).
- Stage 2 synthesis of resin 3 To the resin 2 obtained in stage 1 above, in suspension in cyclohexane (5 ml) under argon at room temperature, 1 allyldichloromethylsilane (750 microL, 5 mmol) is added.
- Product 6A can be obtained by various methods described below in Examples 2, 3, 4 and 5.
- Stage 3 2, 2-Dimethyl-5-phenyl-3-vinyltetrahydrofuran (6A)
- the resin 5A 200 mg obtained in stage 2 above is suspended in a solution of trimethylsilyl chloride in dichloromethane (0.3 M , 2.5 mL) under argon. After 1 h of stirring at room temperature, the resin 5_A is filtered under argon and washed 3 times with dichloromethane (2 ml).
- Trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (70 ⁇ L, 0.36 mmol) is added to the 5_A resin in suspension in dichloromethane (2 mL) under argon in the presence of 2,2-dimethoxypropane (160 ⁇ L, .1.3 mmol) at -78 ° C. then the temperature of the reaction medium is brought to -50 ° C for 1 h. After 4 h at -50 ° C, the reaction medium is hydrolyzed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (2 mL). The liquid phases are recovered by filtration and the aqueous phase is extracted with dichloromethane. The combined organic phases are then dried over MgSO 4 and then concentrated under reduced pressure.
- Trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate is added to the resin 5A obtained in stage 2 of Example 2 placed in suspension in dichloromethane (2 mL) under argon in the presence of acetone (95 ⁇ L, 1.3 mmol) at -78 ° C. 70 ⁇ L, 0.36 mmol) then the temperature is reduced to -50 ° C for 1 h. This temperature is then maintained for 4 h and then the reaction is neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (2 mL). The liquid phases are recovered by filtration and the aqueous phase is extracted with dichloromethane. The combined organic phases are then dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
- Stage 3 5 -Hexyl-2, 2 -dimethyl -3 -vinyltetrahydrofuran 6C
- the procedure is carried out as in stage 3 of Example 2 using the resin 5C obtained in stage 2 above instead of the resin 5A.
- the expected product is thus obtained.
- Stage 2 synthesis of 5F The procedure is carried out as in stage 2 of Example 2 using the resin 4F obtained in stage 1 above in place of the resin 4A.
- Stage 3 2, 2-Dimethyl-6-phenyl-3-vinyltetrahydropyran 6F The procedure is carried out as in stage 3 of Example 2 using the resin 5F obtained in stage 2 above in place of the resin 5A. The expected product is thus obtained.
- Example 14 2-Methyl-2- (3-methyl-but-3-enyl) -5-phenyl- 3-vinyltetrahydrofuran 12A
- Example 16 2, 5-Diphenyl-3-vinyltetrahydrofuran 14A and 14A '
- the 5A resin (200 mg) obtained in Stage 2 of Example 2 from the 4A resin obtained in Stage 1 of Example 2 is placed in suspension in a solution of trimetylsilyl chloride in dichloromethane (0.3M, 2.5 mL) under argon. After 1 h of stirring at room temperature, the 5A resin is filtered under argon and washed 3 times with dichloromethane (2 mL).
- Stage 1 synthesis of 4E
- the procedure is carried out as in Stage 1 of Example 2, using instead of the alcohol of formula A: 1-phenyl but-3-en-1-ol, the alcohol of formula E shown in Figure 4 below.
- the expected product 4E shown in the figure is thus obtained
- the resin 20A is formed from 75-100 mesh and 100-200 mesh polystyrene. Identical results have been observed.
- the 2LA resin (200 mg) obtained in stage 2 above is placed in suspension in a solution of trimethylsilyl chloride in dichloromethane (0.3M, 2.5 mL) under argon. After 1 h of stirring at room temperature, the resin is filtered under argon and washed 3 times with dichloromethane (2 ml).
- Stage 1 l-Phenylpent-4-en-l-ol
- Example 26 2, 2-Dimethyl-6-phenyl-3-vinyl-tetrahydropyrane
- RMN 13 C (CDCI 3 ) ⁇ : 148.6 (s), 147.5 (s), 142.5 (s), 137.8 (d), 128.5 (2C, d), 128.4 (2C, d), 127.7 (d), 125.8 ( 2C, d), 123.3 (2C, d), 117.0 (t), 84.0 (d), 80.2 (d), 47.6 (d), 33.6 (t), 30.6 (t)
- Example 29 2-Phenyl-9-tosyl-5-vinyl-l-oxa-9-azaspiro [5.5] - undecane According to the general procedure, using: the cyclic siloxane resin (250 mg) obtained at the stage
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Abstract
L'invention a pour objet des résines modifiées de formule (A1): avec Hal représente notamment chlore, leur application à la préparation de produits de formule (I): dans laquelle n représente 0 ou 1, R1 et R4 soit forment ensemble un cycle saturé éventuellement substitué renfermant éventuellement oxygène ou NR5 soit R4 représente hydrogène ou alkyle et R1 représente hydrogène; carboxy; alkyle éventuellement interrompu par oxygène ou azote; aryle et hétérocycles renfermant oxygène, soufre et NR5, alkyle, aryle et hétérocycles étant éventuellement substitués; R2 et R3 soit forment ensemble un cycle saturé éventuellement substitué renfermant éventuellement oxygène ou NR5 soit représentent R1 ou alkényle, R5 représente hydrogène, alkyle ou phényle éventuellement substitués, certains produits de formule (I), leurs isomères et leurs sels.
Description
Synthèse de nouvelles molécules heterocycliques oxygénées par réaction de metathèse sur support solide utilisant de nouveaux lin ers silylés
La présente invention concerne la synthèse de nouvelles molécules heterocycliques oxygénées par réaction de metathèse sur support solide utilisant de nouveaux linkers silylés. La présente invention concerne la préparation de nouvelles résines modifiées par des linkers silylés et l'utilisation de ces résines modifiées comme supports solides pour la synthèse de produits en chimie organique.
La présente invention concerne également les procédés de préparation de telles résines modifiées. La présente invention concerne également l'utilisation de résines modifiées par des linkers silylés à la préparation de molécules heterocycliques oxygénées.
La présente invention concerne ainsi les procédés de synthèse de produits en chimie organique par utilisation des résines modifiées définies ci-après comme supports solides. La présente invention concerne également certains des produits ainsi synthétisés par utilisation de ces résines modifiées comme supports solides.
Le schéma général de la figure 1 ci-après représente ainsi les différentes étapes nécessaires à l'obtention d'abord des résines modifiées de formule (Al) puis des produits synthétisés par utilisation de ces résines modifiées soit les produits de formule (I') que l'on peut obtenir par la voie A ou par la voie B telles que décrites ci-après. La présente invention concerne les résines modifiées de formule (Al) :
représente un reste de résine et
représente un reste de linker dans lequel Si représente un atome de silicium et Hal représente un atome d'halogène. La présente invention concerne plus particulièrement les résines modifiées de formule (Al) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (A) :
représente un reste de résine et
représente un reste de linker dans lequel Si représente un atome de silicium.
La présente invention concerne également un procédé de préparation de résines modifiées de formule (Al) telle que définie ci-dessus caractérisé en ce que l'on soumet un
produit de formule (II)
dans laquelle
Boule- //
a la signification indiquée ci-dessus et W représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, à l'action d'un dérivé du lithium pour obtenir un produit de formule (III)
dans laquelle Li représente un atome de lithium, produit de formule (III) que l'on soumet à l'action du linker silylé de formule AllylMeSiHal2 pour obtenir un produit de formule (Al') :
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, produits de formule (Al') qui peuvent être des produits de formule (Al) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (Al), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées pour obtenir les résines modifiées de formule (Al) telles que définies à la revendication 1.
Dans les produits indiqués ci-dessus, l'atome d'halogène représente de préférence un atome de chlore ou de brome.
La présente demande concerne ainsi la préparation de résines modifiées par utilisation de linkers silylés. Dans de tels linkers silylés, l'atome de silicium est substitué par un groupement allyle et un atome de chlore. De tels groupements peuvent être introduits sur la résine de formule (III) par exemple en effectuant une réaction de silylation du groupement aryl lithié du produit de formule (III) comme indiqué ci-dessus. On peut ainsi préparer des résines selon la présente invention comme indiqué sur le schéma de la figure 1. Ainsi, on procède d'abord à la lithiation de la résine de formule (II) par réaction d'un dérivé du lithium comme un aryllithium ou un alkyllithium tel que par exemple phényllithium, MeLi ou nBuLi, sur l'atome d'hydrogène ou l'atome d'halogène, notamment un atome de brome, du composé de formule (II) pour obtenir le produit de formule (III) puis on procède à la silylation par réaction sur le lithium de la résine de formule (III) , du linker allyldichlorométhylsilane pour obtenir le produit de formule (Al') . La présente invention concerne également l'application des résines modifiées de formule (Al) telle que définies à la revendication 1 à la préparation de produits de formule (I) :
dans laquelle : n représente l'entier 0 ou 1, RI et R4 sont tels que : soit RI et R4 forment ensemble un cycle saturé carboné renfermant éventuellement un atome d'oxygène ou un radical NR5 constitué au plus de 6 chaînons éventuellement substitués par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone lui-même éventuellement substitué comme indiqué ci-dessous, soit RI et R4 , identiques ou différents, sont tels que : R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle
linéaire ou ramifié renfermant au plus 3 atomes de carbone, RI est choisi parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou d'azote, les radicaux aryle constitués de 6 à 10 chaînons et les radicaux heterocycliques saturés ou insaturés renfermant au plus 8 chaînons dont un ou plusieurs chaînons choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre et le radical NR5, les radicaux alkyle, aryle et heterocycliques définis ci- dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle éventuellement protégés ; les radicaux alkyle, alcoxy ou alkylthio renfermant au plus 4 atomes de carbone dans lesquels les atomes de soufre sont éventuellement oxydés par un ou deux atomes d'oxygène en radical suifoxyde ou sulfone ; les radicaux cycloalkyle renfermant au plus 6 chaînons éventuellement substitués par un radical hydroxyle ou alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone ; les radicaux acyle renfermant au plus 7 atomes de carbone ; cyano ; trifluorométhyle ; trifluorométhoxy ; nitro ; carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ; tétrazolyle ; -NH2 , -NH(alk), -N(alk) (alk) ; -S02-NH-CO-NHR5 ; -C(0)-NH2 , -C(O)- NH(alk), -C(0) -N(alk) (alk) , -NH-C (0) - (alk) , -N(alk) -C(0) - (alk) ; NC02alk ; NHBoc ; et phényle lui même éventuellement substitué par un radical alkyle ou alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, R2 et R3 sont tels que : soit R2 et R3 forment ensemble un cycle saturé carboné renfermant éventuellement un atome d'oxygène ou un radical
NR5 constitué de 5 ou 6 chaînons éventuellement substitués par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone lui-même éventuellement substitué comme indiqué ci-dessous, soit R2 et R3 , identiques ou différents entre eux et identiques ou différents de RI, représentent les valeurs de RI et un radical alcényle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, R5 représente un atome d'hydrogène, un radical carboxy
estérifié, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone ou un radical phényle, ces radicaux alkyle et phényle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi le radical hydroxyle, les atomes d'halogène, les radicaux alkyle (Ts = tosyl = p-méthylphényle sulfonyl) et alcoxy linéaires et ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, les radicaux cyano, nitro et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, les dits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides miné- raux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des dits produits de formule (I) , caractérisé en ce que l'on soumet une résine modifiée de formule (Al) telle que définie ci-dessus à l'action d'un alcool de formule (IV) :
dans laquelle RI' et R4 ' ont respectivement les significations indiquées ci-dessus pour RI et R4 , dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs et n représente la valeur 0 ou 1, pour obtenir un produit de formule (V) :
dans laquelle λBoule-phényle- ' , Si, RI', R4 ' et n ont les significations indiquées ci-dessus,
produit de formule (V) que l'on cyclise en présence d'un catalyseur en produit de formule (VI) :
dans laquelle 'Boule-phényle- ' , Si, RI', R4 ' et n ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on soumet : (voie A) soit à un produit de formules (VII) ou (VII') :
ou
dans lesquelles R2' et R3 ' ont les significations indiquées ci-dessus pour R2 et R3 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, et P et P' identiques ou différents représentent des groupements protecteurs du radical hydroxyle, pour obtenir un produit de formule (I') :
dans laquelle RI', R2', R3 ' , R4'et n les significations indiquées ci-dessus
(voie B) soit l'on soumet le produit de formule (VI) telle que définie ci-dessus à l'action d'un dérivé du lithium de formule QLi dans laquelle Q représente un radical aryle ou un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone pour une ouverture du cycle renfermant l'atome de silicium et obtenir ainsi un produit de formule (VIII) :
dans laquelle xBoule-phényle- ' , Si, n, Q, R4 ' et RI' ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on fait réagir avec un chlorure de silane de formule VSiCl dans laquelle V représente un groupe de trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone et le radical phényle, pour obtenir un produit de formule (IX) :
dans laquelle xBoule-phényle- ' , Si, n, Q, R4 ' et RI' ont les significations indiquées ci-dessus, et SiV représente le reste de chlorure de silane dans lequel V a la signification indiquée ci-dessus, produit de formule (IX) que l'on fait réagir avec un produit de formules (VII) ou (VII') telles que définies ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (I') telle que définie ci-dessus, produits de formules (I') qui peuvent être des produits de formule (I) et que, pour obtenir des ou d'autres produits. de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque :
i) une réaction d' estérification de fonction acide, ii) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, iii) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, iv) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, v) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétone, vi) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle, vii) une réaction d'alkylation d'un radical amino (alkylation avec base de Mitsunobu) , viii) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, ix) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, x) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, les dits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères .
L'utilisation de résines modifiées par un tel linker silylé permet ainsi d'immobiliser des substrats sur support solide sans laisser de traces du linker dans le produit final. On utilise une résine avec un linker silylé de formule (A) permettant le greffage d'un substrat alcool éthylénique de formule (IV) sur support solide : la mise au point d'une réaction de metathèse intramoléculaire du produit de formule (V) ainsi obtenu permet d'obtenir ultérieurement une grande variété de composés heterocycliques de formule (I) . On prépare ainsi des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus :
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit : le terme cycle saturé carboné renfermant éventuellement un atome d'oxygène ou un radical NR5 constitué au plus de 6
chaînons éventuellement substitués désigne un radical carbocyclique tel que cycloalkyle tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle et désigne également un radical hétérocyclique tel que notamment les radicaux pyrrolidinyle, pyrrolinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle ou pipéridyle, le terme radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 3, 4 ou 6 atomes de carbone désigne les radicaux comportant le nombre indiqué d'atomes de carbone choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopen- tyle, hexyle et isohexyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : ainsi notamment le terme radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone désigne les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert- butyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, le terme radical aryle constitué de 6 à 10 chaînons désigne les radicaux insaturés, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocycliques . Comme exemples de tel radical aryle, on peut citer les radicaux phényle ou naphtyle comme radical alkyle substitué par un radical aryle, on peut citer les radicaux dans lesquels le reste de radical aryle et le reste de radical alkyle sont choisis parmi les valeurs indiquées ci-dessus dans les définitions respectives de aryle et alkyle : on peut citer ainsi par exemple les radicaux benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, phénylbutyle, phénylpentyle, phénylhexyle, naphtylméthyle, naphtyléthyle, naphtylpropyle, naphtylbutyle ou encore naphtylpentyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, étant entendu comme indiqué ci-dessus que ces radicaux sont éventuellement substitués sur le reste de radical aryle et/ou sur le reste de radical alkyle, - comme radical aryle substitué par un radical alkyle, on peut citer de même les radicaux dans lesquels le reste de radical aryle et le reste de radical alkyle sont choisis parmi les valeurs indiquées ci-dessus dans les définitions
respectives de aryle et alkyle : on peut citer ainsi par exemple les radicaux tosyle (p-méthylphényle sulfonyle) , ou encore .. ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, étant entendu comme indiqué ci-dessus que ces radicaux sont éventuellement substitués sur le reste de radical aryle et/ou sur le reste de radical alkyle.
- le terme radical hétérocyclique saturé ou insaturé constitué au plus de 8 chaînons renfermant un ou plusieurs chaînons choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre et le radical NR5, éventuellement substitué désigne ainsi un radical carbocyclique interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, les hétéroatomes de ces radicaux heterocycliques peuvent être ainsi identiques ou différents : on peut citer notamment les radicaux thiényle, furyle, furazannyle, pyrannyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, isothiazolyle, isoxazolyle ; les radicaux pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, delta-2-imidazolinyle, pyrazolidinyle, delta-3-pyrazolinyle, pipéridyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, morpholinyle, thiazolyle, étant entendu que dans ces radicaux, le cas échéant, les atomes d'azote sont sous forme NR5 avec R5 tel que défini ci-dessus et que tous ces radicaux étant éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus, - le terme atome d'halogène désigne l'atome de chlore, de fluor, de brome ou d'iode, et de préférence l'atome de chlore ou de brome,
- le terme radical alcényle linéaire ou ramifié renfermant 4 atomes de carbone désigne notamment les radicaux vinyle, 1- propényle, allyle, butenyle, 3 -méthyl-2 -butenyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, '
- le terme radical alkylthio linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone désigne des radicaux tels que notamment les radicaux méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert- butylthio ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : dans ces radicaux alkylthio, les atomes de soufre sont évntuellement oxydés en radicaux sulfoxyde ou sulfone
correspondants,
- le terme radical alcoxy linéaire ou ramifié désigne les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés,
- le terme radical cycloalkyle désigne les radicaux cyclo- propyle, cyclobutyle et tout particulièrement les radicaux cyclopentyle et cyclohexyle,
-le terme acyle désigne un radical R-C(O)- dans lequel R représente un radical choisi parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical pyrrolidinyle : le terme acyle désigne ainsi notamment les radicaux formyle, les radicaux acétyle, propionyle, butanoyle, pentanoyle, hexanoyle, benzoyle et pyrrolidinylcarbonyle,
- parmi les valeurs de R5, R5 peut représenter notamment un groupement protecteur de l'atome d'azote : on désigne ainsi les groupements protecteurs classiques tels que notamment ceux décrits dans le document de référence Protective Groups
- T. Green : on peut citer par exemple le radical carboxy estérifié (BOC) , le radical alkyle, phényle, phénylalkyle ou alkylphényle tel que définis ci-dessus, ces radicaux étant éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus et ci- après.
- les radicaux NH (alk) , N(alk) (alk) , SO2-NH-C0-NHR5, -C(O)- NH(alk), -C(O) -N(alk) (alk) , -NH-C (O) - (alk) et -N (alk) -C (O) -
(alk) désigne les radicaux dans lesquels alk désigne un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de préférence au plus 4 atomes de carbone tel que défini ci-dessus
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être libres ou salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple : - parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine,
la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la tri- éthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxy- méthyl) amino-méthane, 1 ' éthanolamine, la pyridine, la pico- line, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaine, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthyl- glucamine,
- parmi les composés d' estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, éthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyles, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxy- méthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthyl- aminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta- éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques . Dans le cadre de la présente invention, on peut donc opérer de la façon suivante :
A l'étape b) du schéma de la figure 1, on fait réagir le produit de formule (II) avec un dérivé du lithium de formule alkylLi ou arylLi éventuellement en présence de tétraméthyléthylènediamine (TMEDA) pour obtenir les produits de formule (III) telle que définie ci-dessus. Le dérivé du lithium de formule alkylLi ou arylLi est tel que alk représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant
au plus 4 atomes de carbone et peut être notamment nBuLi,
MeLi ou phénylLi .
A l'étape b) du schéma de la figure 1, on utilise donc un linker allylchlorosilane possédant un site d'ancrage qui réagit avec les composés de formule (III) pour donner des produits de formule (Al') : ainsi on peut notamment soumettre le produit de formule (III) à l'action du linker silylé de formule AllylMeSiC12 dans un solvant tel que le cyclohexane pendant 1 heure à TA. A l'étape c) du schéma de la figure 1, le chlorosilane de formule (Al') peut dans un premier temps réagir avec une grande diversité d'alcools éthyléniques de formule (IV) pour donner des produits de formule (V) .
A l'étape d) du schéma de la figure 1, une réaction de metathèse cyclique intramoléculaire peut être effectuée sur les produits de formule (V) entre l'alcool éthylénique immobilisé sur support solide et le groupement allyle du linker silylé.
Par la suite, le décrochage du substrat peut s'effectuer selon deux voies différentes dites voie A suivant l'étape f) et voie B suivant les étapes e) , g) et f) , indiquées sur le schéma de la figure 1.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé décrit par le schéma de la figure 1 peut être réalisé de la façon suivante.
Selon la voie A, étape f) , le traitement des allylsiloxanes cycliques de formule (VI) par un produit de formules (VII) ou (VII') telles que définies ci-dessus en présence d'une quantité catalytique de triflate de triméthylsilyle (autres catalyseurs possibles : éthérate de trifluorure de bore BF3Et20 ou encore tétrachlorure de titane TiCl ) permet de préparer des heterocycles oxygénés tri- ou tétra-substitués de formule (I) telle que définie ci-dessus.
Dans les produits de formules (VII) ou (VII') telles que définies ci-dessus, R2 et R3 sont tels que : ou bien R2 et R3 représentent hydrogène, ou bien l'un de R2 et R3 représente
hydrogène et l'autre est choisi parmi les valeurs définies ci-dessus pour R2 et R3 ou bien encore R2 et R3 forment ensemble un cycle comme indiqué ci-dessus : ainsi les produits de formules (VII) ou (VII') peuvent représenter un aldéhyde, un acétal ou une cétone.
Dans les produits de formule (VII') telle que définie ci- dessus, P et P' identiques ou différents représentent des groupements protecteurs du radical hydroxyle : ainsi P et P' peuvent représenter notamment un radical méthyle ou éthyle ou encore former ensemble un cycle constitué de 5 ou 6 chaînons renfermant ainsi deux atomes d'oxygène. Des exemples de tels produits de formules (VII) et (VII') sont donnés ci-après et dans la partie expérimentale. Selon la voie B, à l'étape e) de la figure 1, on soumet les allylsiloxanes cycliques de formule (VI) à l'action d'un dérivé du lithium de formule QLi dans laquelle Q a la signification indiquée ci-dessus pour obtenir des alcools éthyléniques de formule (VIII) telle que définie ci-dessus : on utilise notamment le méthyllithium MeLi, nBuLi ou PheLi . A l'étape g) de la figure 1, les produits de formule (VIII) obtenus peuvent être protégés sous forme d'éthers silylés de formule (IX) par traitement avec un chlorure de silane de formule VSCl telle que définie ci-dessus pour obtenir un produit de formule (IX) telle que définie ci-dessus. Comme exemples de tels chlorure de silane de formule VSCl, on peut citer par exemple : le TMSC1 ou chlorure de triméthylsilane le TESC1 ou chlorure de triéthylsilane le TBSC1 ou chlorure de tbutyldiméthylsilane le TBDPSC1 ou chlorure de tbutyldiphénylsilane le TPSC1 ou chlorure de triphénylsilane . On utilise par exemple le chlorure de triméthylsilane. Puis suivant l'étape f) , le traitement des allylsiloxanes acycliqύes de formule (IX) par réaction avec un produit de formule (VII) ou (VII') telles que définies ci-dessus en présence d'une quantité catalytique de triflate de triméthylsilyle, permet de préparer des heterocycles oxygénés tri- ou tétra-substitués de formule (I) telle que définie ci-
dessus .
Les différentes étapes a) jusqu'à g) du schéma général de la figure 1 peuvent notamment être réalisées dans les conditions réactionnelles suivantes : Etape a) : nBuLi, TMEDA, cyclohexane, 65°C, 4h30 ;
Etape b) : AllylMeSiCl , cyclohexane, ta, lh ;
Etape c) : NEt3, THF rt , 15h;
Etape d) : Cl2 (PCy3) 2Ru=CHPh, C1CH2CH2C1, 60°C, 8h (3 fois) ;
Etape e) : MeLi, THF, ta, 3h; Etape f ) : TMSC1, CH2Cl2, lh puis TMSOTf, CH2C12, -78°C à
-50°C, 5h ;
Etape g) : TMSC1, NEt3, THF, rt, 3h ;
On peut indiquer que les conditions des étapes (a) et (b) sont issues de la référence suivante : Farall, M.J. ; Fréchet, J.M.J. J. Org. Chem. 1976, 41, 3877-
3882.
Par ailleurs la chimie en phase homogène a été décrite auparavant dans les références suivantes :
Meyer, C. ; Cossy, J. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 7861-7864 Cassidy, J.H. ; Marsden, S. P. ; Stemp, G. Synlett 1997, 1411-
1413.
On peut indiquer également d'autres conditions réactionnelles pouvant être utilisées pour les différentes étapes suivantes : Etape (c) : bases pouvant être utilisées: NiPr2Et, imidazole, pyridine, DMAP solvants pouvant être utilisés : CHCI3, CH2CI2,
DMF.
Etape d) :des exemples de catalyseurs pouvant être utilisés à cette étape sont indiqués sur la figure 7 ci -après.
Comme solvants pouvant être utilisés à cette étape, on peut citer: CH2CI2; benzène, toluène 1, 2-dichloroéthane Etape (f) : acides de Lewis pouvant être utilisés: BF3θ.Et2, TiCl4. Les produits de formule (I') représentent des produits de formule (I) dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées : ainsi, selon les valeurs de RI', R2', R3 ' et R4 ' , les produits de formule (I')
peuvent constituer ou pas des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus : ainsi pour obtenir des produits de formule (I) ou pour les transformer en d'autres produits de formule (I), on peut soumettre les produits de formule (I') à une ou plusieurs des réactions i) à x) indiquées ci-dessus, i) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d' estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. ii) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoo- lique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique ou encore en utilisant 1 ' iodure de triméthylsilane (TMSI) ou le tribromure de bore (BBr3) . iii) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofurane ou encore le dioxane ou 1 ' éther éthylique.
Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore. iv) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment mé- thoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux.
v) Les éventuelles fonctions alcool des produits décrits ci- dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction aldéhyde ou acide par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par action de l'oxyde de manganèse pour obtenir les aldéhydes ou du réactif de Jones pour accéder aux acides ou encore par utilisation de pyridinium chlorochromate (PCC) ou pyridinium dichromate (PDC) dans les solvants appropriés tels que par exemple le dichlorométhane ou le diméthylformamide DMF. vi) Les éventuelles fonctions nitrile des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en tétrazolyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par cycloaddition d'un azidure métallique tel que par exemple l'azidure de sodium ou un azidure de trialkylétain sur la fonction nitrile ainsi qu'il est indiqué dans la méthode décrite dans l'article référencé comme suit :
J. Organometallic Chemistry. , 33, 337 (1971) KOZIMA S.& coll. On peut noter que la réaction de transformation d'un carbamate en urée et notamment d'un sulfonylcarbamate en sulfonylurée, peut être réalisée par exemple au reflux d'un solvant comme par exemple le toluène en présence de l'aminé adéquate . vii) la réaction d'alkylation d'un radical amino peut être réalisée dans les conditions usuelles de l'homme du métier telles que par exemple en présence de K2C03 ou Na2C03 sur un dérivé halogène. viii) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique. Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydra- zine .
On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995.
ix) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. x) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Il est entendu que les réactions décrites ci-dessus peuvent être effectuées comme indiqué ou encore, le cas échéant, selon d'autres méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
La présente invention concerne plus précisément l'application telle que définie ci-dessus dans laquelle les produits de formule (I) répondent à la formule (la) :
dans laquelle : n représente l'entier 0 ou 1, Rla et R4a sont tels que : soit Rla et R4a forment ensemble un cycle choisi parmi les radicaux cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone et les radicaux pyrrolidinyle, pyrrolinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle ou pipéridyle, dans lesquels, le cas échéant, l'atome d'azote est sous forme NR5a, éventuellement substitués par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, soit Rla et R4a sont tels que :
R4a représente un atome d'hydrogène et Rla est choisi parmi l'atome d'hydrogène ; le radical carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ; les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone ; le radical phényle ; les radicaux thiényle, furyle, pyrannyle, , pyridyle, pyrazinyle,
pyrimidinyle, pyridazinyle, isothiazolyle, isoxazolyle ; les radicaux pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, morpholinyle dans lesquels les atomes d'azote sont sous forme NR5a ; les radicaux alkyle et phényle définis ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle éventuellement protégés; les radicaux alcoxy ou alkylthio renfermant au plus 4 atomes de carbone dans lesquels les atomes de soufre sont éventuellement oxydés par un deux atomes d'oxygène en radical suifoxyde ou sulfone ; cyano ; trifluorométhyle ; trifluorométhoxy ; nitro ; carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ; tétrazolyle ; -NH2 , - NH(alk), -N(alk) (alk) et phényle lui même éventuellement substitué par un radical alkyle ou alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, le radical phényle étant de plus éventuellement substitué par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone,
R2a et R3a sont tels que : soit R2a et R3a forment ensemble un cycle choisi parmi les radicaux cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone et les radicaux pyrrolidinyle, pyrrolinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle ou pipéridyle, dans lesquels, le cas échéant, l'atome d'azote est sous forme NR5a, éventuellement substitués par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, soit R2a et R3a, identiques ou différents entre eux et identiques ou différents de Rla, représentent les valeurs de Rla et un radical alkényle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone,
R5a représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ou un radical phényle, ces radicaux alkyle et phényle étant eux- mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi le radical hydroxyle, les atomes d'halogène, les radicaux alkyle (dont tosyle) et alcoxy linéaires et
ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, les radicaux cyano , nitro et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, lesdits produits de formule (la) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides miné- raux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (la) . La présente invention concerne encore plus précisément l'application telle que définie ci-dessus dans laquelle les produits de formule (I) répondent à la formule (Ib) :
dans laquelle : n représente l'entier 0 ou 1,
Rlb est choisi parmi le radical carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ; les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone ; le radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical pyrrolyle dans lequel l'atome d'azote est sous forme NR5b ;
R4b représente un atome d'hydrogène, R2b et R3b sont tels que : soit R2b et R3b forment ensemble un radical cyclopentyle, cyclohexyle ou pipéridyle dans lequel l'atome d'azote est sous forme NR5b, ces radicaux étant éventuellement substitués par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, soit R2b et R3b, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle ou alkényle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, le radical pyrrolyle dans lequel l'atome d'azote est sous forme NR5b et le radical phényle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, cyano et nitro, R5b représente un atome d'hydrogène, un radical phényle, tosyle (Ts) ou un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (Ib) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides miné- raux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (Ib) .
La présente invention concerne notamment l'application telle que définie ci-dessus caractérisée en ce que pour la préparation de produits de formule (I), (la) ou (Ib) l'on utilise une résine de formule (A) telle que définie à la revendication 2.
La présente invention concerne également les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (Ib) étant entendu que lorsque R4b représente un atome d'hydrogène, Rlb représente un radical phényle non substitué et n représente O ou 1, alors R2b et R3b ne sont pas tels que : tous deux représentent un radical méthyle ou tous deux forment ensemble un radical cyclohexyle ou l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical phényle non substitué. La présente invention concerne plus particulièrement la
Résine 3 décrite ci-après qui constitue l'exemple 1 décrit ci-après dans la partie expérimentale.
Les produits de formule (I) préparés selon la présente invention suivant le schéma de la figure 1, ont notamment les structures indiquées sur la figure 2 décrite ci-après. La présente invention concerne tout particulièrement les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus suivants:
- 5- (4-Chlorophényl) -2 , 2-diméthyl-3-vinyltétrahydrofurane (6B)
- 5-Hexyl-2 , 2-diméthyl-3-vinyltétrahydrofurane (6C)
- 2-Phényl-8-tosyl-4-vinyl-l-oxa-8-azaspiro [4.5] décane (7A)
- 6-Méthyl-2-phényl-4-vinyl-l-oxaspiro [4.5] décane (8A et 8A' )
- 6-Méthyl-2-phényl-4-vinyl-l-oxaspiro [4.4] nonane (9A)
- 2-Méthyl-2-propyl-5-phényl-3-vinyltétrahydrofurane (11A)
- 2-Méthyl-2- (3-méthyl-but-3-ényl) -5-phényl-3- vinyltétrahydrofurane (12A) - 2-Méthyl-2, 5-diphényl-3-vinyltétrahydrofurane (13A )
- 2- (4-Nitrophényl) -5-phényl-3-vinyltétrahydrofurane (15A et
15A' )
- 2-Hexyl-5-phényl-3-vinyltétrahydrofurane (16A)
- 5-Phényl-2- (l-tosylpyrrol-2-yl) -3 -vinyltétrahydrofurane (17A et 17A' )
- 2- (4-Chlorophényl) -5-phényl-3 -vinyltétrahydrofurane (18A et 18A' )
- 5-Phényl-2, 3-divinyltétrahydrofurane (19A)
- 5-Hexyl-2 -phényl-3 -vinyltétrahydrofurane (14C et 14C) - 2- (4-Nitrophényl) -5- (l-tosylpyrrol-2-yl) -3- vinyltétrahydrofurane (15D)
- 5- (4-Nitrophényl) -4-vinyltétrahydrofurane-2- carboxylate d' éthyle (15E)
La présente invention concerne encore à titre de produits industriels nouveaux, les composés de formules (V) et (VI) telles que décrites ci-dessus.
La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (V) suivants :4A, 4B, 4C, 4D, 4E et
4F représentés à la figure 5 et les composés de formule (VI) suivants :5A, 5B, 5C, 5D, 5E et 5F représentés à la figure 6.
Les figures 5 et 6 sont décrites ci-après.
Parmi les produits de départ de la présente invention, que sont les linkers silylés et les produits de formules (II) ,
(IV), (VII) et (VII'), certains sont connus et peuvent être obtenus commercialement ou bien ces produits peuvent être préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Parmi de tels produits de départ commerciaux, on peut citer par exemple les produits suivants : - comme linkers silylés, le dérivé allylMeSiC12 ou allylEtSiC12 ou encore allylMeSiBr2.
- comme produits de formule (II) , des résines usuelles que l'on trouve dans le commerce tels que notamment le
polystyrène ou le bromopolystyrène .
- comme produits de formule (IV) , les alcools produits indiqués sur la figure 4 décrite ci -après
- comme produits de formule (VII) et (VII'): des aldéhydes telles que par exemple le benzaldehyde, le 4- nitrobenzaldéhyde ou encore l'heptanal ; des acétals tels que par exemple le 2.2-diméthoxypropane ; ou des cétones telles que par exemple l'acétone ou la cyclohexanone. On peut encore notamment préparer certains produits de départ utilisés dans la présente invention à partir de produits commerciaux en les soumettant à une ou plusieurs réactions bien connues de l'homme du métier.
On peut citer ainsi à titre d'exemple des produits de départ non commerciaux, les produits de formule (IV) indiqués à la figure 4.
La partie expérimentale ci -après donne des exemples de tels produits de départ.
Les produits décrits ci -après dans la partie expérimentale illustrent la présente invention sans toutefois la limiter :
Partie expérimentale :
Dans les préparations indiquées ci -après:
- deux résines différentes polystyrène (1%DVB) , l'une 75-100 mesh et l'autre 100-200 mesh, fournies par Advanced ChemTech ont été utilisées : des résultats identiques ont été observés avec ces deux résines.
- Le THF est distillé sur sodium-benzophénone .
- le dichlorométhane, le cyclohexane et la tétraméthyléthylènediamine sont distillés sur CaH2. - La triéthylamine est conservée sur potasse.
- les exemples 2 à 24 ont été synthétisés selon la voie A et l'exemple 25 selon la voie B.
Stade 1 : synthèse de 2
A la résine polystyrène 1 (500 mg) en suspension dans le cyclohexane sec (2.5 mL) sous argon à T.A., sont ajoutés la tétraméthyléthylènediamine (750 uL, 5 mmol) puis le n- butyllithium en solution dans l'hexane (2 mL, 2,5 M dans l'hexane, 5 mmol). Après agitation à 65°C pendant 4 h 30, la résine 2 est filtrée sous argon, puis lavée 5 fois avec du cyclohexane sec (5 mL) .
Stade 2 : synthèse de la résine 3 A la résine 2 obtenu au stade 1 ci-dessus, en suspension dans le cyclohexane (5 mL) sous argon à température ambiante, on ajoute 1 'allyldichlorométhylsilane (750 microL, 5 mmol).
Après agitation pendant 1 h à température ambiante, la résine
3 est filtrée sous argon et lavée 5 fois avec du dichlorométhane (5 mL) .
Analyses :
IRTF : 1630 cm"1 (CH2CH=CH2)
Le produit 6A peut être obtenu par différentes méthodes décrites ci-après aux exemples 2, 3, 4 et 5.
Exemple 2 : 2 ,2-Diméthyl-5-phényl-3-vinyltétrahydrofurane (6A)
A la résine 3 (500 mg) obtenue à l'exemple 1 en suspension dans 0 le tétrahydrofurane anhydre (4 mL) sous argon en présence de triéthylamine (500 microL, 3.6 mmol), on ajoute le 1-phényl- but-3-èn-l-ol A (450 mg, 3 mmol) en solution dans le tétrahydrofurane (1 mL) . Après agitation à température ambiante pendant 15 h, la résine 4A est filtrée, lavée 2 fois 5 avec du tétrahydrofurane (5 mL) , 5 fois avec du dichlorométhane (5 mL) et 2 fois avec de 1 ' éther (5 mL) , puis séchée sous pression réduite.
Analyses :
IRTF : 1630 cm"1 (CH2CH=CH2) , 1115 cm"1 (SiO) RMN 13C (75.5 MHz) : δ (CDC13) = -3.5 (CH3) , 23.7 (CH2) , 40.3
(CH ) , 44.9 (CH2) , 75.1 (OCH) , 114.1, 117.0 (=CH2) , 126.0,
128.0 (CHAr) , 133.4, 134.7 (=CH)
Stade 2 : Synthèse de 5A (le composé 5A est indiqué sur le schéma de l'exemple 3)
La résine 4A (500 mg) obtenue au stade 1 ci-dessus est mise en suspension dans une solution de catalyseur de Grubbs
Cl2 (PCy3) 2Ru=CHPh (25 mg, 30 μmol) dans le 1, 2-dichloroéthane (5 mL) sous argon. Après 8 h sous agitation à 65°C, la résine est ensuite filtrée et lavée 3 fois avec du dichlorométhane (5 mL) . Ce protocole expérimental est répété 3 fois puis la résine 5A obtenue est lavée 2 fois supplémentaires avec du dichlorométhane (5 mL) et 2 fois avec de 1 ' éther (5 mL) puis séchée sous pression réduite. Analyses :
IRTF : 1630 cm"1 (CH=CH) , 1153 cm"1 (SiO) RMN 13C (75.5 M Hz) : δ (CDCI3) = -3.3, -0.6 (CH3), 16.6, 17.7
(CH2) , 40.3 (CH2) , 44.7 (CH2) , 74.7 (HCO) , 121.8 - 140.7 (CHAr, =CH)
Stade 3 : 2 , 2-Diméthyl-5-phényl-3-vinyltétrahydrofurane (6A) La résine 5A (200 mg) obtenue au stade 2 ci-dessus est placée en suspension dans une solution de chlorure de triméthylsilyle dans le dichlorométhane ( 0.3 M, 2.5 mL) sous argon. Après 1 h d'agitation à température ambiante, la résine 5_A est filtrée sous argon et lavée 3 fois avec du dichlorométhane (2 mL) .
A la résine 5_A en suspension dans le dichlorométhane (2 mL) sous argon en présence de 2 , 2-diméthoxypropane (160 μL,.1.3 mmol) à -78°C, est ajouté le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle (70 μL, 0.36 mmol) puis la température du milieu reactionnel est ramenée à -50°C pendant 1 h. Après 4 h à -50°C, le milieu reactionnel est hydrolyse par une solution aqueuse saturée d ' hydrogénocarbonate de sodium (2 mL) . Les phases liquides sont récupérées par filtration et la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont alors séchées sur MgS04 puis concentrées sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur silice (dichlorométhane / éther de pétrole, 6/4) , le tétrahydrofurane 6A est obtenu sous forme d'huile jaune (25 mg, 124 μmol) . Analyses : m/z (intensité relative) : 201 (M+-H, 1) , 187 (M+-Me, 1) , 144 (66) , 129 (100)
RMN *H (300MHz) : (CDCI3) δ= 1.18 (s, 3H) , 1.36 (s, 3H) , 1.93 (ddd, 1H, J = 11.8, 10.7, 10.3 Hz), 2.39 (ddd, 1H, J = 11.8, 5.9, 5.5 Hz), 2.78(m, 1H) , 5.03 (dd, J = 10.3, 5.5 Hz), 5.08 (dm, 1H, J = 9.9 Hz) , 5.13 (dm, 1H, J = 16.3 Hz) , 5.78 (ddd, 1H, J = 16.3, 9.9, 8.1 Hz), 7.23-7.42 (5H)
RMN 13C (75, 5MHz ) : (CDCI3) δ= 25.0, 28.1 (q) , 41.3 (t) , 54.6 (d) , 79.2 (d) , 82.8 (s) , 115.6 (t) , 125.6, 127.0, 128.2 (d) , 136.8 (d) , 143.2 (s)
A la résine 5A obtenue au stade 2 de l'exemple 2 placée en suspension dans le dichlorométhane (2 mL) sous argon en présence de 2 , 2-diméthoxypropane (160 μL, 1.3 mmol) à -78°C, on ajoute le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle (70 μL, 0.36 mmol) puis la température est ramenée à -50°C pendant 1 h. Après 4 h à -50°C, le milieu reactionnel est neutralisé par addition de triéthylamine (110 μL, 0.79 mmol). Les phases liquides sont récupérées par filtration puis concentrées sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur silice (dichlorométhane / éther de pétrole, 6/4) un mélange des isomères des tétrahydrofuranes 6A et 6A' dans des proportions 15/1 est obtenu sous forme d'huile jaune (36 mg, 179 μmol) .
Exemple 4 : 2 ,2-Diméthyl-5-phényl-3-vinyltétrahydrofurane (6A et 6A')
A la résine 5A obtenue au stade 2 de l'exemple 2 placée en suspension dans le dichlorométhane (2 mL) sous argon en présence de 2 , 2-diméthyl-l, 3-dioxolane (195 μL, 1.3 mmol) à -78°C, est ajouté le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle (70 μL, 0.36 mmol) puis la température est ramenée à -50°C pendant 1 h. Après 4 h à -50°C, le milieu reactionnel est neutralisé par addition de triéthylamine
(110 μL, 0.79 mmol). Les phases liquides sont récupérées par filtration puis concentrées sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur silice (dichlorométhane/éther de pétrole, 6/4) un mélange inséparable des tétrahydrofuranes 6 et 6 ' dans des proportions 10/1 est obtenu sous forme d'huile jaune (38 mg, 190 μmol) .
Exemple 5 : 2, 2-Diméthyl-5-phényl-3-vinyltétrahydrofurane (6A et 6A')
A la résine 5A obtenue au stade 2 de l'exemple 2 placée en suspension dans le dichlorométhane (2 mL) sous argon en présence d'acétone (95 μL, 1.3 mmol) à -78°C, est additionné le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle (70 μL, 0.36 mmol) puis la température est ramenée à -50°C pendant 1 h. Cette température est alors maintenue pendant 4 h puis la réaction est neutralisée par une solution aqueuse saturée d ' hydrogénocarbonate de sodium (2 mL) . Les phases liquides sont récupérées par filtration et la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont alors séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur silice (dichlorométhane / éther de pétrole, 6/4) un mélange inséparable des tétrahydrofuranes 6 et 6' dans des proportions 10/1 est obtenu sous forme d'huile jaune (22 mg, 109 μmol) .
Exemple 6 : 5- (4-Chlorophényl) -2 ,2-diméthyl-3-vinyltétrahydrofurane (6B)
Stade 1 : synthèse de 4B
On procède comme au stade 1 de l'exemple 2 en utilisant à la place de l'alcool de formule A : le 1-phényl but-3-èn-l-ol , l'alcool de formule B indiqué à la figure 4 ci -après.
On obtient ainsi le produit attendu représenté à la figure 5 ci-après .
Analyses :
IRTF : 1630 cm"1 (CH2CH=CH2), 1115 cm"1 (SiO) Stade 2 : synthèse de 5B
On procède comme au stade 2 de l'exemple 2 en utilisant la résine 4B obtenue au stade 1 ci-dessus à la place de la résine 4A.
On obtient ainsi le produit attendu 5B représenté à la figure 6 ci-après.
Analyses :
IRTF : 1630 cm"1 (CH=CH) , 1153 cm"1 (SiO)
Stade 3 : 5- (4-Chlorophényl) -2, 2-diméthyl-3-vinyltétra- hydrofurane (6B)
On procède comme au stade 3 de l'exemple 2 en utilisant la résine 5B obtenue au stade 2 ci-dessus à la place de la résine 5A. On obtient ainsi le produit attendu.
Analyses :
RMN J-H : (CDCI3) δ = 1.17 (s, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 1.86 (ddd, 1H,
J ≈ 12.1, 10.7, 10.3 Hz) , 2.38 (ddd, 1H, J = 12.1, 6.6, 5.5
Hz), 2.76 (m, 1H) , 4.99 (dd, 1H, J ≈ 10.7, 5.5 Hz), 5.08 (dm, 1H, J = 10.3 Hz) , 5.12 (dm 1H, J = 16.9 Hz) , 5.75 (ddd, 1H, J
= 8.1, 10.3, 16.9 Hz), 7.30 (4H)
RMN 13C : (CDCI3) δ = 24.9, 28.0 (q), 41.2 (t), 54.5 (d), 78.4 (d) , 83.0 (s), 116.2 (t) , 126.8, 128.3 (d) , 132.6 (s), 136.5 (d) , 141.8 (s)
Exemple 7 : 5-Hexyl-2 ,2-diméthyl-3-vinyltétrahydrofurane 6C
Stade 1 : Synthèse de la résine 4C
On procède comme au stade 1 de l'exemple 2 en utilisant à la place de l'alcool de formule A : le 1-phényl but-3-èn-l-ol, l'alcool de formule C indiqué à la figure 4 ci-après.
On obtient ainsi le produit attendu représenté à la figure 5 ci-après .
Analyses :
IRTF : 1630 cm"1 (CH2CH=CH2) , 1115 cm"1 (SiO)
Stade 2 : synthèse de 5C
On procède comme au stade 2 de l'exemple 2 en utilisant la résine 4C obtenue au stade 1 ci-dessus à la place de la résine 4A. On obtient ainsi le produit attendu 5B représenté à la figure 6 ci-après. Analyses : IRTF : 1630 cm"1 (CH=CH) , 1153 cm'1 (SiO)
Stade 3 : 5 -Hexyl-2 , 2 -diméthyl -3 -vinyltétrahydrofurane 6C On procède comme au stade 3 de l'exemple 2 en utilisant la résine 5C obtenue au stade 2 ci -dessus à la place de la résine 5A. On obtient ainsi le produit attendu.
Analyses :
RMN XH (CDCI3) : δ=0.88 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.02 (s, 3H) , 1.22 (s, 3H) , 1.23-1.35 (10H), 1.57 (ddd, 1H, J = 12.1, 11.8, 9.9 Hz), 2.07 (ddd, 1H, J = 12.1, 6.6, 5.5 Hz), 2.54 (ddd, 1H, J = 11.8, 8.1, 6.6 Hz), 3.93 (m, 1H) , 5.02 (dm, 1H, J = 9.9 Hz), 5.06 (dm, 1H, J = 17.0 Hz), 5.72 (ddd, 1H, J = 17.0, 9.9, 8.1 Hz)
RMN 13C (CDCI3) : δ=13.9 (q) , 22.5 (t), 24.9 (q) , 25.9 (t), 27.9 (q) , 29.3, 31.7 (t), 36.9, 38.0 (t), 54.0 (d) , 77.5 (d) , 81.7 (s), 115.5 (t) , 137.6 (d) m/z (intensité relative) : 209 (M+-H, 1) , 195 (M+-Me, 9) , 125 (51), 110 (33), 96 (66), 82 (89), 67 (67), 54 (100)
Exemple 8 : 2 ,2-Diméthyl-6-phényl-3-vinyltétrahydropyrane 6F Stade 1 : Synthèse de la résine 4F
On procède comme au stade 1 de l'exemple 2 en utilisant à la place de l'alcool de formule A : le 1-phényl but-3-èn-l-ol , l'alcool de formule F indiqué à la figure 4 ci-après. On obtient ainsi le produit attendu représenté à la figure 5 ci-après. Analyses : IRTF : 1630 cm"1 (CH2CH=CH2) , 1115 cm"1 (SiO)
Stade 2 : synthèse de 5F On procède comme au stade 2 de l'exemple 2 en utilisant la résine 4F obtenue au stade 1 ci-dessus à la place de la résine 4A.
On obtient ainsi le produit attendu 5F représenté à la figure
6 ci-après. Analyses :
IRTF : 1630 cm"1 (CH=CH) , 1153 cm"1 (SiO)
Stade 3 : 2 , 2-Diméthyl-6-phényl-3-vinyltétrahydropyrane 6F On procède comme au stade 3 de l'exemple 2 en utilisant la résine 5F obtenue au stade 2 ci-dessus à la place de la résine 5A. On obtient ainsi le produit attendu. Analyses : RMN XH : (CDCI3) δ= 1.24 (s, 3H) , 1.32 (s, 3H) , 1.58 (m, 1H) ,
1.75 (m, 2H) , 1.90 (m, 1H) , 2.22 (m, 1H) , 4.60 (dd lH, J = 11.8, 2.6 Hz), 5.06 (dm, 1H, J = 10.3 Hz), 5.12 (dm, 1H, J = 17.3 Hz), 5.72 (ddd, 1H, J = 17.3, 10.3, 8.5 Hz), 7.20-7.40 (5H) RMN 13C : (CDCI3) δ = 18.3, 26.2 (q) , 29.6, 34.0 (t) , 49.9 (d) , 72.3 (d) , 74.9 (S), 115.7 (t), 125.9, 127.0, 128.2 (d) , 139.8 (d) , 143.7(s) m/z (intensité relative) : 215 (M+-H, 1) , 201 (M+-Me, 1) , 158 (17) , 104 (100)
Exemple 9 : 2-Phényl-8-tosyl-4-vinyl-l-oxa-8-azaspiro [4.5] décane (7A)
On procède comme au stade 3 de l'exemple 2 en utilisant la 4,4-diméthoxy-l-tosyl-pipéridine à la place du 2,2-dimétho- xypropane. On obtient ainsi le produit attendu représenté à la figure 2. Analyses :
RMN 3-H : (CDCI3) δ≈ 1.63-1.99 (5H), 2.37 (m, 1H) , 2.41 (s, 3H) , 2.62-2.78 (3H), 3.65-3.78 (2H) , 4.91 (dd, 1H, J ≈ IO.7, 5.1 Hz) , 5.09 (dm, 1H, J = 16.9 Hz) , 5.11 (dm, 1H, J = 10.5 Hz) , 5.70 (m, 1H) , 7.22-7.31 (7H) , 7.65 (dm, 2H, J ≈ β.l Hz) RMN 13C : (CDCI3) δ = 21.4 (q) , 33.1, 35.5, 40.8, 42.4, 43.2 (t) , 54.1 (d) , 79.4 (d) , 80.6 (s) , 116.9 (t) , 125.4, 127.3, 127.4, 128.2, 129.5 (d) , 133.6 (s) , 135.7 (d) , 142.4, 143.2 (s) m/z (intensité relative) : 395 (M+, 1) , 242 (M+-Ts, 14) , 155 (Ts, 19), 144 (100), 129 (77), 91 (41)
Exemple 10 : 6-Méthyl-2-phényl-4-vinyl-l-oxaspiro [4.5] décane (8A et 8A')
8A 1,7: 1 8A'
On procède comme au stade 3 de l'exemple 2 en utilisant le
2.2-diméthoxy-cyclohexane à la place du 2 , 2-diméthoxypropane .
On obtient ainsi les isomères attendus indiqués ci-dessus (figure 2) .
Analyses : Diastéréomère majoritaire 8A
RMN E : (CDCI3) δ= 0.90-3.25 (15H), 4.92-5.16 (3H), 5.77
(ddd, 1H, J ≈ 18.0, 9.9, 8.5 Hz), 7.23 -7.50 (5H)
Diastéréomère minoritaire 8B
RMN K : (CDCI3) δ = 0.90-3.25 (15H), 4.92-5.16 (3H), 6.00 (ddd, 1H, J = 17.7, 10.3, 7.7 Hz), 7.23-7.50 (5H) m/z (intensité relative) : 254 (M+, 40) , 239 (M+-Me, 20) , 225
(M+-Et, 19), 211 (M+-Pr, 5), 199 (9), 183 (M+-Bu, 10), 171
(M+-Pent, 5), 159 (10), 144 (79), 129 (80), 115 (26), 105
(100) , 91 (22) , 77 (31)
Exemple 11 : 6-Méthyl-2-phényl-4-vinyl-l-oxaspiro [4.5] onane
9A
On procède comme au stade 3 de l'exemple 2 en utilisant la 2- méthylcyclopentanone à la place du 2 , 2-diméthoxypropane . On obtient ainsi le produit attendu représenté à la figure 2
(rapport diastéréisomérique ≥ 9:1).
Analyses :
RMN λR (CDCI3) : δ=1.07 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.70-1.95 (8H),
2.32 (ddd, 1H, J = 11.8, 6.6, 4.8 Hz), 2.96 (m, 1H) , 4.90 (dd, 1H, J = 11.0, 4.8 Hz), 5.06 (dm, 1H, J = 10.3 Hz), 5.09
(dm, 1H, J = 17.3 Hz), 5.88 (ddd, 1H, J = 17.3, 10.3, 8.8
Hz), 7.23-7.42 (5H) m/z (intensité relative) : 242 (M+, 28) , 227 (M+-Me, 3) , 213
(M+-Et, 3), 199 (M+-Pr, 16), 185 (M+-Bu, 4), 171 (M+-Pent, 14), 144 (87), 129 (100), 91 (19)
Exemple 12 : 2-Phényl-4-vinyl-l-oxaspiro [4.5] décane 10A
On procède comme au stade 3 de l'exemple 2 en utilisant la cyclohexanone à la place du 2 , 2-diméthoxypropane. On obtient ainsi le produit attendu représenté à la figure 2. Analyses :
RMN XH : (CDCI3) δ= 1.25 (m, 2H) , 1.56-1.78 (8H), 1.88 (ddd, 1H, J = 12.0, 10.9, 10.3 Hz), 2.39 (ddd, 1H, J = 12.0, 6.3,
5.5 Hz) , 2.66 (m, 1H) , 5.03 (dd, 1H, J = 10.9, 5.5 Hz) , 5.06 (dm, 1H, J = 10.3 Hz) , 5.08 (dm, 1H, J = 16.9 Hz) , 5.78 (ddd,
1H, J = 16.9, 10.3, 8.4 Hz) , 7.23-7.42 (5H)
RMN 13C : (CDCI3) δ= 21.9, 23.0, 25.7, 33.6, 36.8, 41.2 (t), 54.9 (d) , 77.3 (d) , 83.7 (s), 115.6 (t), 125.5, 126.9, 128.1 (d) , 137.4 (d) , 143.7 (s) m/z (intensité relative) : 242 (M+, 2) , 227 (M+-Me, 1) , 213 (M+-Et, 1), 199 (M+-Pr, 9), 185 (M+-Bu, 1), 171 (M+-Pent, 3),
144 (100), 129 (98), 91 (15)
Exemple 13 : 2-Méthyl-2-propyl-5-phényl-
3-vinyltétrahydrofurane 11A
On procède comme au stade 3 de l'exemple 2 en utilisant la pentan-2-one à la place du 2 , 2-diméthoxypropane . On obtient ainsi le produit attendu représenté à la figure 2 (rapport diastéréisomérique ≥ 95:5).
Analyses :
RMN 1H : (CDCI3) δ = 0.96 (t, 3H, J = 7.0 Hz) , 1.18 (s, 3H) ,
1.40-1.65 (4H) , 1.90 (ddd, 1H, J ≈ ll.8, 11.8, 10.7 Hz), 2.36 (ddd, 1H, J ≈ 11.8, 6.3, 5.3 Hz), 2.87 (m, 1H) , 4.95 (dd,
1H, J = 10.7, 5.3 Hz), 5.07 (dm, 1H, J ≈ 10.3 Hz), 5.11 (dm,
1H, J = 17.3 Hz) , 5.78 (ddd, 1H, J = 17.3, 10.3, 8.1 Hz) ,
7.15-7.40 (5H) m/z (intensité relative) : 230 (M+) , 215 (M+-Me, 1) , 187 (M+- Et, 27), 144 (67) , 129 (100)
Exemple 14 : 2-Méthyl-2- (3-méthyl-but-3-ényl) -5-phényl- 3-vinyltétrahydrofurane 12A
On procède comme au stade 3 de l'exemple 2 en utilisant la 5- méthyl-hex-5-én-2-one à la place du 2 , 2-diméthoxypropane . On obtient ainsi le produit attendu représenté à la figure 2.
Analyses :
RMN 1H : (CDCI3) δ= 1.36 (s, 3H) , 1.40-1.71 (2H), 1,76 (s, 3
H), 1.93 (ddd, 1H, J ≈ 11.8, 10.7, 10.3 Hz), 2.09-2.45 (3H) , 2.83 (m, 1H) , 4.72 (m, 2H) , 5.04 (dd, 1H, J = 10.3, 5.3 Hz),
5.08 (dm, 1H, J ≈ 10.3 Hz), 5.13 (dm, 1H, J ≈ 16.9 Hz), 5.83
(ddd, 1H, J = 16.9, 10.3, 8.1 Hz), 7.30-7.40 (5H)
Exemple 15 : 2-Méthyl-2 , 5-diphényl-3-vinyl tétrahydrofurane 13A
On procède comme au stade 3 de l'exemple 2 en utilisant
1' acétophénone à la place du 2 , 2-diméthoxypropane . On obtient ainsi le produit attendu représenté à la figure 2. Analyses :
RMN XH : (CDCI3) δ= 1.75 (s, 3H) , 1.92 (ddd, 1H, J = 12.3, 10.7, 10.7 Hz), 2.45 (ddd, 1H, J = 12.3, 6.4, 5.0 Hz), 3.04 (ddd, 1H, J = 10.7, 8.1, 6.4 Hz), 4.84 (m, 1H) , 4.99-5.11 (2H) , 5.23 (dd, 1H, J = 10.7, 5.0 Hz), 7.20-7.57 (10H)
Exemple 16 : 2, 5-Diphényl-3-vinyltétrahydrofurane 14A et 14A'
La résine 5A (200 mg) obtenue au stade 2 de l'exemple 2 à partir de la résine 4A obtenue au stade 1 de l'exemple 2 est placée en suspension dans une solution de chlorure de trimétylsilyle dans le dichlorométhane (0.3M, 2.5 mL) sous argon. Après 1 h d'agitation à température ambiante, la résine 5A est filtrée sous argon et lavée 3 fois avec du dichlorométhane (2 mL) .
A la résine 5A à nouveau en suspension dans le dichlorométhane (2 mL) sous argon en présence de benzaldehyde (80 μL, 0.78 mmol) à -78°C, on ajoute le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle (70μL, 0.36 mmol) puis la température est ramenée à -50°C pendant 1 h. Cette température est alors maintenue pendant 4 h puis le milieu
reactionnel est hydrolyse par une solution aqueuse saturée d' hydrogénocarbonate de sodium (2 mL) . Les_ phases liquides sont récupérées par filtration et la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont alors séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur silice (dichlorométhane / éther de pétrole, 4/6) , un mélange inséparable des tétrahydrofuranes 14A et 14A' dans des proportions 4 / 1 est obtenu sous forme d'huile jaune (21mg, 84 μmol). Analyses :
Diastéréomère majoritaire 14A
RMN 1H : (CDCI3) δ= 1.94 (ddd, 1H, J = 12.5, 9.9, 9.2 Hz), 2.59 (ddd, 1H, J = 12.5, 7.4, 5.9 Hz), 3.37 (m, 1H) , 4.80 (dm, 1H, J = 9.9 Hz) , 4.96 (dm, 1H, J = 16.9 Hz) , 5.12 (dd, 1H, J = 9.9, 5.9 Hz), 5.26 (ddd, 1H, J ≈ 16.9, 9.9, 8.8 Hz) , 5.27 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.26-7.57 (10H)
RMN 13C : (CDCI3) δ= 40.5 (t) , 49.0 (d) , 80.3, 83.5 (d) , 115.1 (t), 126.3, 126.6, 126.8, 127.8, 128.2 (d) , 138.1 (d) , 140.0, 141.8 (s)
Diastéréomère minoritaire 14A'
RMN J-H : (CDCI3) δ= 2.04 (ddd, 1H, J = 12.1, 11.4, 9.9 Hz), 2.69 (m, 1H) , 2.88 (m, 1H) , 4.80 -5.12 (4H) , 5.88 (ddd, 1H, J = 17.3, 10.3, 8.5 Hz), 7.26-7.57 (10H) m/z (intensité relative) : 248 (1), 144 (77), 129 (100)
Exemple 17 :2- (4-Nitrophényl) -5-phényl-3-vinyltétrahydrofurane (15A et 15A')
On procède comme à l'exemple 16 en utilisant la p-nitrobenzaldéhyde à la place du benzaldehyde. On obtient ainsi les produits attendus indiqués ci-dessus (figure 2) . Analyses :
Diastéréomère majoritaire 15A
RMN XH : (CDCI3) Ô= 1.92 (ddd, IH, J = 12.5 , 9.6, 8.5 Hz), 2.65 (ddd, IH, J = 12.5, 7.4, 5.9 Hz), 3.43 (m, IH) , 4.81 (dm, IH, J = 9.9 Hz), 4.96 (dm, IH, J ≈ 16.9 Hz), 5.14 (dd, IH, J = 9.6, 5.9 Hz) , 5.17 (ddd, IH, J = 16.9, 9.9, 8.8 Hz) , 5.31 (d, IH, J = 8.1 Hz), 7.25-7.5 (7H), 8.20 (dm, 2H, J ≈ 8.8 Hz)
RMN 13C : (CDCI3) δ= 40.2 (t), 48.9 (d) , 80.6, 82.5 (d) , 116.1 (t) , 123.1, 125.7, 124.4, 127.6, 128.4 (d) , 137.2 (d) , 141.0 (s), 147.0, 147.6 (s)
Diastéréomère minoritaire 15B
RMN XH : (CDCI3) δ= 2.06 (m, IH) , 2.65 (m, IH) , 2.80 (m, IH) , 4.81-5.17 (4H) , 5.91 (ddd, IH, J = 16.9, 10.3, 8.5 Hz), 7.25- 7.50 (7H) , 8.20 (2H) m/z (intensité relative) : 293 (1) , 144 (66) , 129 (100)
Exemple 18 : 2-Hexyl-5-phényl-3-vinyltétrahydrofurane 16A
On procède comme à l'exemple 16 en utilisant l'heptanal à la place du benzaldehyde. On obtient ainsi le produit attendu représenté à la figure 2. Analyses
RMN J-H : (CDCI3) δ= 0.89 (m 3H) , 1.20-1.70 (m, 10H) , 1.73 (ddd, IH, J = 12.5, 9.2, 7.7 Hz), 2.49 (ddd, IH, J = 12.5, 7.4, 6.6 Hz), 3.02 (m, IH) , 4.04 (m, IH) , 4.89 (dd, IH, J = 9.2, 6.6 Hz), 5.02 (dm, IH, J ≈ 10.3 Hz), 5.04 (dm, IH, J = 16.9 Hz), 5.81 (ddd, IH, J ≈ 16.9, 10.3, 9.2 Hz), 7.28-7.40 (5H) m/z (intensité relative) : 257 (M+-H, 1) , 173 (M+-Hex, 4) , 144 (83) , 129 (100) , 91 (16)
Exemple 19 : 5-Phényl-2- (l-tosylpyrrol-2-yl) -3-vinγltétrahydrofurane (17A et 17A')
17A 1,7/1 17A* On procède comme à l'exemple 16 en utilisant le N-tosyl-
pyrrole-2-carboxaldéhyde à la place du benzaldehyde. On obtient ainsi les produits attendus indiqués ci-dessus (figure 2) . Analyses : Diastéréomère majoritaire 17A
RMN 1H : (CDCI3) δ= 2.21 (ddd, IH, J = 12.5, 8.1, 6.2 Hz), 2.32 (s, 3H) , 2.39 (m IH) , 3.08 (m, IH) , 5.03-5.17 (3H) , 5.25 (d, IH, J = 8.1 Hz) , 5.83 (ddd, IH, J = 17.3, 10.2, 7.3 Hz) , 6.26 (dd, IH, J = 3.3, 3.3 Hz), 6.36 (m, IH) , 7.15 (dm, 2H, J = 8.5 Hz), 7.17-7.38 (6H), 7.76 (dm, 2H, J = 8.5 Hz)
RMN 13C : (CDCI3) δ=21.4 (q) , 40.0 (t), 47.7 (d) , 77.0, 79.5 (d) , 111.2, 113.3 (d) , 116.2 (t) , 123.8, 125.6, 128.0, 129.4, (d) , 133.9 (s), 137.2 (d) , 142.8, 144.4 (s) Diastéréomère minoritaire 17A' RMN 1H: (CDCI3) δ = 1.95 (ddd, IH, J = 12.5, 11.0, 10.3 Hz) , 2.29 (s, 3H) , 2.61 (ddd, IH, J = 12.5, 6.3, 6.3 Hz), 3.26 (m, IH) , 5.00-5.15 (3H) , 5.42 (d, IH, J = 9.2 Hz), 5.76 (ddd, IH, J = 17.3, 10.3, 7.3 Hz), 6.27 (dd, IH, J = 2.9, 2.9 Hz), 6.41 (m, IH) , 7.07 (dm, 2H, J ≈ 8.3 Hz), 7.17-7.38 (6H), 7.79 (d, 2H, J ≈ 8.3 Hz) m/z (intensité relative) : 393 (M+, 1), 250 (81), 155 (Ts, 28), 144 (77), 129 (100), 91 (52)
Exemple 20 : 2- (4-Chlorophényl) -5-phényl-3-vinyltétra- hydrofurane (18A et 18A')
On procède comme à l'exemple 16 en utilisant le p- chlorobenzaldéhyde à la place du benzaldehyde. On obtient ainsi les produits attendus indiqués ci-dessus (figure 2) Analyses :
Diastéréomère majoritaire 18A RMN 3-H : (CDCI3) δ= 1.89 (ddd, IH, J ≈ 12.5, 9.9, 8.8 Hz),
2.58 (ddd, IH, J ≈ 12.5, 7.4, 5.9 Hz) , 3.35 (m, IH) , 4.81 (dm, IH, J = 9.9 Hz), 4.94 (dm, IH, J = 16.9 Hz) , 5.09 (dd, IH, J ≈ 9.9, 5.9 Hz) , 5.20 (d, IH, J = 8.1 Hz) , 5.21 (ddd, IH, J ≈ 16.9, 9.9, 8.8 Hz) , 7.24-7.5 (5H) , 7.52 (dm, 2H, J = 8.5 Hz) , 7.84 (dm, 2H, J = 8.5 Hz)
Exemple 21 : 5-Phényl-2,3-diviny1tétrahydrofurane (19A)
On procède comme à l'exemple 16 en utilisant le diméthylacétal de l'acroléine à la place du benzaldehyde. On obtient ainsi le produit attendu représenté à la figure 2. Analyses :
RMN 3-H : (CDCI3) δ= 1.82 (ddd, IH, J = 12.5, 9.9, 9.9 Hz) , 2.47 (ddd, IH, J = 12.5, 7.0, 5.9 Hz), 3.22 (m, IH) , 4.61 (m, IH, J ≈ 8.1, 7.0 Hz), 5.00 (dd, IH, J = 9.9, 5.9 Hz), 5.05 (dm, IH J = 9.9 Hz) , 5.07 (dm, IH, J = 16.9 Hz) , 5.21 (dm, IH, J = 10.6 Hz) , 5.34 (dm, IH, J = 17.3 Hz) , 5.74 (ddd, IH, J = 16.9, 9.9, 8.5 Hz), 5.88 (ddd, IH, J = 17.3, 10.6, 7.0 Hz) , 7.25-7.4 (5H) RMN 13C : (CDCI3) δ≈ 40.3 (t), 48.0 (d) , 80.7, 82.7 (d) , 115.5, 116.5 (t), 125.8, 127.2, 128.2 (d) , 136.4, 137.2 (d) , 142.1 (s) m/z (intensité relative) : 200 (M+, 1), 144 (72), 129 (100)
Exemple 22 : 5-Hexyl-2-phényl-3-vinyltétrahydrofurane (14C et 14C)
14C 2/1 14C
On procède comme à l'exemple 16 en utilisant la résine 5C obtenue au stade 2 de l'exemple 7 au lieu de la résine 5A obtenue au stade 2 de l'exemple 2. On obtient ainsi les produits attendus indiqués ci -dessus (figure 2) . Analyses : Diastéréomère majoritaire 14C
RMN J-H : (CDCI3) δ= 0.92 (t, 3H, J = 6.6 Hz) , 1.15-1.80 (m, 11H) , 2.19 (m, IH) , 3.19 (m, IH) , 4.03 (m, IH) , 4.77 (dm, IH, J = 9.9 Hz), 4.91 (dm, IH, J = 17.3 Hz) , 5.07 (d, IH, J = 8.1 Hz), 5.19 (ddd, IH, J = 17.3, 9.9, 9.2 Hz), 7.15-7.35 (5H) Diastéréomère minoritaire 14C
RMN U : (CDCI3) δ= 0.92 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.15-2.00 (12H) , 2.67 (m, IH) , 4.15 (m, IH) , 4.51 (d, IH, J = 8.5 Hz), 4.95 (dm, IH, J = 16.9 Hz), 5.02 (dm, IH, J = 10.3 Hz), 5.82 (ddd, IH, J = 16.9, 10.3, 8.1 Hz), 7.15-7.35 (5H) m/z (intensité relative) : 258 (M+, 1), 243 (M+-Me, 1), 173
(M+-Hex, 1), 152 (94), 144 (37), 124 (52), 107 (76), 96 (65), 82 (83) , 68 (59) , 54 (100)
Exemple 23 : 2- (4-Nitrophényl) -5- (l-tosylpyrrol-2-yl) -3-vinyltétrahydrofurane (15D)
Stade 1 : synthèse de 4D
On procède comme au stade 1 de l'exemple 2 en utilisant à la place de l'alcool de formule A : le 1-phényl but-3-èn-l-ol , l'alcool de formule D indiqué à la figure 4 ci-après. On obtient ainsi le produit attendu 4D représenté à la figure 5 ci-après. Analyses : IRTF : 1630 cm"1 (CH2CH=:CH2 ) , 1369 cm"1 (NS02), 1115 cm'1 (SiO)
Stade 2 : synthèse de 5D
On procède comme au stade 2 de l'exemple 2 en utilisant la résine 4D obtenue au stade 1 ci -dessus à la place de la résine 4A.
On obtient ainsi le produit attendu 5D représenté à la figure 6 ci-après.
Analyses :
IRTF : 1630 cm"1 (CH=CH) , 1369 cm"1 (NS02) , 1153 cm"1 (SiO)
Stade 3 : 2- (4-Nitrophényl) -5- (l-tosylpyrrol-2-yl) -3 -vinyltétrahydrofurane (15D)
On procède comme à l'exemple 17 en utilisant la résine 5D obtenue au stade 2 ci -dessus au lieu de la résine 5A obtenue au stade 2 de l'exemple 2. On obtient ainsi le produit
attendu représenté à la figure 2. Analyses :
RMN XH : (CDCI3) δ= 1.57 (s, 3H) , 1.88 (ddd, IH, J = 12.5, 9.2, 7.7 Hz), 2.77 (ddd, IH, J = 12.5, 7.3, 6.6 Hz), 3.43 (m, lh) , 4.84 (dm, IH, J = 9.9 Hz), 4.96 (dm, IH, J = 16.9 Hz), 5.13 (ddd, IH, J ≈ 16.9, 9.9, 8.8 Hz), 5.23 (dd, IH, J = 9.2, 6.6 Hz), 5.35 (d, IH, J = 7.7 Hz), 7.47 (m, 2H) , 7.50-7.70 (4H) , 8.20-8.30 (5H) m/z (intensité relative) : 281 (19), 207 (100), 189 (76), 172 (39), 142 (78), 128 (73), 115 (28)
Exemple 24 : 5- (4-Nitrophényl) -4-vinyltétrahydrofurane -2-carboxylate d' éthyle (15E)
Stade 1 : synthèse de 4E On procède comme au stade 1 de l'exemple 2 en utilisant à la place de l'alcool de formule A : le 1-phényl but-3-èn-l-ol , l'alcool de formule E indiqué à la figure 4 ci -après. On obtient ainsi le produit attendu 4E représenté à la figure
5 ci -après. Analyses :
IRTF : 1751 cm"1 (C02), 1630 cm"1 (CH2CH=CH2), 1115 cm"1 (SiO)
Stade 2 : synthèse de 5E
On procède comme au stade 2 de l'exemple 2 en utilisant la résine 4E obtenue au stade 1 ci-dessus à la place de la résine 4A. On obtient ainsi le produit attendu 5E représenté à la figure
6 ci-après. Analyses : IRTF : 1753 cm"1 (C02) , 1630 cm"1 (CH=CH) , 1153 cm"1 (SiO)
Stade 3 : 5- (4-Nitrophényl) -4 -vinyltétrahydrofurane -2-carboxylate d' éthyle (15E)
On procède comme à l'exemple 17 en utilisant la résine 5E obtenue au stade 2 ci-dessus au lieu de la résine 5A obtenue au stade 2 de l'exemple 2. On obtient ainsi le produit attendu représenté à la figure 2. Analyses :
RMN J-H : (CDCI3) δ= 1.36 (dd, 3H, J = 7.3, 7.0 Hz) , 2.11 (ddd, IH, J = 12.9, 7.7, 7.7 Hz) , 2.57 (ddd, IH, J = 12.9, 7.5, 7.0 Hz) , 3.28 (m, IH) , 4.30 (dq, IH, J = 7.0, 2.6) , 4.30 (dq, IH, J ≈ 7.3, 2.6) , 4.67 (dd, IH, J = 7.7, 7.5 Hz) , 4.85 (dm, IH, J = 9.9 Hz) , 4.97 (dm, IH, J = 16.9 Hz) , 5.17 (ddd, IH, J = 16.9, 9.9, 9.2 Hz) , 5.29 (d, IH, J = 7.3 Hz) , 7.61 (d, 2H, J = 8.5 Hz) , 8.19 (d, 2H, J = 8.8 Hz)
RMN 13C : (CDCI3) δ= 14.1 (q) , 36.1 (t) , 48.4 (d) , 61.2 (t), 77.1, 83.7 (d) , 117.1 (t), 123.1, 127.4 (d) , 135.5 (d) , 146.9, 147.1 (s), 172.0 (C=0) m/z (intensité relative) : 274 (M+-OH, 1), 261 (M+-Et, 1), 245 (M+-N02/ 8), 218 (21), 191 (21), 172 (M+-C02Et, 8), 140 (34), 128 (27) , 97 (30) , 67 (100)
Exemple 25 :2 , 2-Diméthyl-5-phényl-3-vinyltétrahydrofurane (6A)
Stade 1 : Synthèse de la résine 20A
La formation de la résine 20A est réalisée à partir de polystyrène 75-100 mesh et 100-200 mesh. Des résultats identiques ont été observés.
A la résine 5A (500mg) obtenue au stade 2 de l'exemple 2 en suspension dans le tétrahydrofuranne (5ml) sous argon, on ajoute du methyllithium (940μL, 1,6M dans l'éther, 1.5 mmol). Après agitation à température ambiante pendant 3h, la résine 20A est filtrée, lavée successivement 2 fois avec du tétrahydrofurane (5 mL) , 3 fois du méthanol (5 mL) , 3 fois du dichlorométhane (5 mL) et 3 fois de l'éther (5 mL) puis séchée sous pression réduite. Analyses : IRTF : 3420 cm"1 (OH) , 1629 cm"1 (CH=CH) , 1152 cm"1 (SiO)
Stade 2 : Synthèse de la résine 21A
A la résine 20A (200mg) obtenue au stade 1 ci-dessus en suspension dans le tétrahydrofuranne (2 mL) sous argon en présence de triéthylamine (154 μL, 1.1 mmol), on ajoute le chlorure de triméthylsilyle (130 μL, 1 mmol) . Après agitation à température ambiante pendant lh, la résine 21A est filtrée, lavée successivement 2 fois avec du tétrahydrofurane (2 mL) , 3 fois du dichlorométhane (2 mL) et 3 fois de l'éther (2 mL) puis séchée sous pression réduite. Analyses : IRTF : 1629 cm'1 (CH=CH) , 1153 cm"1 (SiO)
Stade 3 : 2 , 2 -diméthyl-5-phényl-3-vinyl- tétrahydrofurane (6A)
La résine 2LA (200 mg) obtenue au stade 2 ci-dessus est placée en supension dans une solution de chlorure de triméthylsilyle dans le dichlorométhane (0.3M, 2.5 mL) sous argon. Après 1 h d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée sous argon et lavée 3 fois avec du dichlorométhane (2 mL) .
A la résine 5 en suspension dans le dichlorométhane (2 mL) sous argon en présence de 2 , 2-diméthoxypropane (115 μL, 0.94 mmol) à -78°C, est additionné le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle (50 μL, 0.36 mmol) puis la température est ramenée à -50°C pendant 1 h. Après 4 h à -50°C, le milieu reactionnel est hydrolyse par
une solution aqueuse saturée d' hydrogénocarbonate de sodium (2 mL) . Les phases liquides sont récupérées par filtration et la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont alors séchées sur MgS04 puis concentrées sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur silice (dichlorométhane / éther de pétrole, 6/4) , un mélange inséparable des tétrahydrofuranes 6 et 6_ dans des proportions 4/1 est obtenu sous forme d'huile jaune (32 mg, 160 μmol) .
MODES OPERATOIRES CONCERNANT LA SYNTHESE SUR SUPPORT SOLIDE DE TETRAHYDROPYRANES
Pour la synthèse de tétrahydropyrane, on peut procéder selon les stades 1 à 4 suivants : Stade 1 : l-Phénylpent-4-én-l-ol
A une suspension de magnésium (2.80 g, 115 mmol, 5.88 éq.) dans l'éther (12 mL) est ajoutée goutte à goutte une solution de 4-bromopent-l-ène (2 mL, 19.7 mmol, 1.01 éq.) dans l'éther (3 mL) à 25-35 °C. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu reactionnel est refroidi à l'aide d'un bain de glace. Une solution de benzaldehyde (2 mL, 19.6 mmol) dans l'éther (3 mL) est alors ajoutée et après 2 h 30 d'agitation à température ambiante le milieu reactionnel est versé dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (100 mL) et extrait à l'éther (3x50 mL) . Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées, évaporées et le résidu est purifié par
chromatographie sur gel de silice (acétate d' éthyle/éther de pétrole : 1/9). 2.16 g (13.3 mmol, 68%) de produit sont obtenus sous forme d'un liquide incolore.
RMN XH (CDC13) δ : 7.39 - 7.23 (5H), 5.82 (ddt, J ≈ 16.8, 10.2 et 6.5 Hz, IH) , 5.06 - 4.95 (2H) , 4.65 (t, 3J = 6.6 Hz,
IH) , 2.20 - 2.05 (3H) , 1.95 - 1.70 (2H)
RMN 13C (CDCI3) δ : 144.7 (s) , 138.3 (d) , 128.5 (2C, d) ,
127.6 (d) , 126.0 (2C, d) , 115.0 (t) , 74.1 (d) , 38.1 (t) , 30.1 (t)
IR (film) 3380, 3080, 3035, 1640, 1050, 1030, 1005, 990,
920, 760, 710 cm"1
Stade 2 : Résine siloxane
A une suspension de résine chlorosilane, obtenue précédemment, dans le tétrahydrofurane anhydre (4 mL) sous argon, sont successivement additionnées à température ambiante, de la triéthylamine (500 μL, 3.59 mmol) puis une solution de l-phénylpent-4-én-l-ol (500 mg, 3.09 mmol) obtenu au stade 1 ci -dessus dans le tétrahydrofurane (1 mL) . Après 15 h d'agitation à température ambiante la résine est filtrée, rincée au tétrahydrofurane (2x5 mL) , au dichlorométhane (5x5 mL) , à l'éther (2x5 mL) , au dichlorométhane (2x5 L) , à nouveau à l'éther (2x5 mL) et enfin séchée sous pression réduite.
IR FT (KBr) 1630, 1090 cm"1
Stade 3 : Résine siloxane cyclique
A une suspension de résine siloxane (750 mg) obtenue au stade 2 ci-dessus dans le 1, 2-dichloroéthane (5 mL) est ajouté du catalyseur de Grubbs ( (Cl2 (PCy3) Ru=CHPh) , 25 mg, 3.10"2 mmol) . Après 15 h à 65 °C la résine obtenue est filtrée, rincée au dichlorométhane (3x5 mL) puis séchée sous pression réduite. Une suspension de la résine ainsi obtenue dans le 1, 2-dichloroéthane (5 mL) est de nouveau traitée par le catalyseur de Grubbs (25 mg, 3.10"2 mmol) et le traitement précédent est répété deux fois. Finalement la résine obtenue est filtrée, rincée au dichlorométhane (5x5 mL) , à l'éther (2x5 mL) et enfin séchée sous pression réduite (730 mg) et conservée au congélateur.
IR FT (KBr) 1635 cm"
Stade 4 : Mode opératoire général pour la synthèse de tétrahydropyranes
Electrophile
-78°C à -50°C
A une suspension de résine siloxane cyclique, obtenue au stade 3 ci-dessus, dans le dichlorométhane est ajouté du
chlorotriméthylsilane sous argon. Après 1 h d'agitation, la résine est filtrée et rincée au dichlorométhane (3x5 mL) .
A une suspension de la résine ainsi obtenue dans le dichlorométhane sous argon à -78 °C est ajouté un électrophile puis le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle. Après 4 h d'agitation à -50°C, le milieu reactionnel est traité par la triéthylamine (500 μL) . Après retour à température ambiante, le milieu reactionnel est filtré puis la résine rincée au dichlorométhane (6x5 mL) . Le filtrat est évaporé et le résidu purifié par chromatographie sur gel de silice
On obtient ainsi les tétrahydropyranes suivants qui constituent les exemples 26 à 30obtenus selon le stade 4 décrit ci-dessus. Exemple 26 : 2 ,2-Diméthyl-6-phényl-3-vinyl-tetrahydropyrane
Selon le mode opératoire général, en utilisant : la résine siloxane cyclique (727 mg) le chlorure de triméthylsilyle (350 μL) dans du dichlorométhane (9 mL) puis, le 2, 2-diméthoxypropane (580 μL, 4.72 mmol) comme électrophile le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle (255 μL, 1.41 mmol) dans du dichlorométhane (3 mL) Après purification par chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un mélange éther de pétrole/éther : 96/4, sont obtenus 65 mg (52%) de produit sous forme d'un liquide incolore .
1 ) TMSCI / CH2CI2 Temp. ambiante 2) TMSOTf / CH2CI2
-78°C à -50°C
\ ^OMe
-^^OMe
RMN XR (CDC13) δ : 7.45 - 7.20 (5H) , 5.75 (ddd, J = 8.5, 10.3 et 17.1 Hz, IH) , 5.15 (ddd, J = 1.1, 1.8 et 17.1 Hz,
IH) , 5.08 (ddd, J = 0.7, 1.8 et 10.3 Hz, IH) , 4.62 (dd, J =
2.6 et 11.8 Hz, IH) , 2.30 - 2.15 (m, IH) , 2.00 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H) , 1.34 (s, 3H) , 1.27 (s, 3H)
RMN 13C (CDCI3) δ : 144.0 (s), 140.0 (d) , 128.4 (2C, d) , 127.2 (d) , 126.1 (2C, d) , 115.9 (t), 75.1 (s), 72.5 (d) , 50.1 (d) , 34.2 (t), 29.8 (q) , 26.4 (t) , 18.5 (q)
IR (film) 3070, 3015, 1640, 1380, 1370, 1175, 1090, 1070, 985 et 915 , 760 et 700 cm"1
GC/MS m/z (intensité relative) 201 (M+-CH3, 0.1) , 158 (16) , 104 (100) Exemple 27 : 2-Méthyl-6-phényl-3-vinyltetrahydropyrane Selon le mode opératoire général, en utilisant : la résine siloxane cyclique (470 mg) obtenue au stade 3 ci-dessus le chlorure de triméthylsilyle (230 μL) dans du dichlorométhane (5 mL) puis, l' acétaldéhyde (170 μL, 3.04 mmol) comme électrophile le tri'fluorométhanesulfonate de triméthylsilyle (160 μL, 0.88 mmol) dans du dichlorométhane (3 mL)
Après purification par chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un mélange éther de pétrole/éther : 96/4, sont obtenus 46 mg (61%) de produit sous forme d'un liquide incolore .
RMN K (CDC13) δ : 7.45 - 7.25 (5H) , 5.70 (ddd, J = 10.3, 17.3 et 8.4 Hz, IH) , 5.15 (dd, J = 17.3 et 1.8 Hz, IH) , 5.09 (dd, J = 10.3 et 1.8 Hz, IH) , 4.41 (dd, J = 1.8 et 11.0 Hz, IH) , 3.48 (qd, J = 6.3 et 9.5 Hz, IH) , 2.10 - 1.55 (5H), 1.28 (d, 3J = 6.3 Hz, 3H)
RMN 13C (CDCI3) δ : 143.3 (s), 140.1 (d) , 128.4 (2C, d) , 127.3 (d) , 126.0 (2C, d) , 115.6 (t) , 79.6 (d) , 77.6 (d) , 47.8 (d) , 33.6 (t) , 30.9 (t), 20.3 (q)
IR (film) 1640, 1450, 1100, 1000, 920 cm"1
GC/MS m/z (intensité relative) 202 (M+, 0.4) , 158 (21), 104 (100)
Exemple 28 : 2- (4-Nitrophényl) -6-phényl-3-vinyltetrahydro- pyrane
Selon le mode opératoire général, en utilisant : - la résine siloxane cyclique (749 mg) obtenue au stade 3 ci-dessus le chlorure de triméthylsilyle (360 μL) dans du dichlorométhane (8 mL) puis,
le 4-nitrobenzaldéhyde (736 mg, 4.87 mmol) comme électrophile le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle (260 μL, 1.44 mmol) dans du dichlorométhane (5 mL)
Après purification par chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un mélange éther de pétrole/dichlorométhane : 4/6, sont obtenus 56 mg (29%) de produit sous forme d'un liquide jaune .
RMN XH (CDC13) δ : 8.19 (d, 3J = 8.8 Hz, 2H) , 7.50 (d, 3J =
8.8 Hz, 2H) , 7.45 - 7.20 (5H) , 5.53 (ddd, J = 10.3, 17.0 et 8.0 Hz, IH) , 4.92 (dd, J = 10.3 et 1.0 Hz , IH) , 4.80 (dd, J = 17.0 et 1.0 Hz, IH) , 4.57 (dd, J ≈ 10.6 et 2.0 Hz, IH) , 4.38 (d, 3J = 9.9 Hz, IH) , 2.40 - 2.27 (m, IH) , 2.23 - 1.97 (m, 2H) , 1.93 - 1.70 (m, 2H)
RMN 13C (CDCI3) δ : 148.6 (s) , 147.5 (s) , 142.5 (s) , 137.8 (d) , 128.5 (2C, d) , 128.4 (2C, d) , 127.7 (d) , 125.8 (2C, d) , 123.3 (2C, d) , 117.0 (t) , 84.0 (d) , 80.2 (d) , 47.6 (d) , 33.6 (t) , 30.6 (t)
IR (film) 1605, 1600, 1520, 1345, 1070 S55 cm"
GC/MS m/z (intensité relative) 279 (M+-NO, 0.1) , 158 (15) , 104 (100)
Exemple 29 : 2-Phényl-9-tosyl-5-vinyl-l-oxa-9-azaspiro [5.5] - undécane
Selon le mode opératoire général, en utilisant : la résine siloxane cyclique (250 mg) obtenue au stade
3 ci-dessus le chlorure de triméthylsilyle (120 μL) dans du dichlorométhane (3 mL) puis, la 4 , 4-diméthoxy-l-tosylpipéridine (485 mg, 1.62 mmol) comme électrophile le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle (90 μL, 050 mmol) dans du dichlorométhane (3 mL) Après purification par chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un mélange éther de pétrole/acétate d' éthyle : 4/1, sont obtenus 27 mg (33%) de produit sous forme d'un solide blanc.
,0Me
Ts— N OMe
RMN XH (CDC13) Ô : 7.65 (d, 3J = 9.0 Hz, 2H) , 7.29 (d, 3J =
9.0 Hz, 2H) , 7.25 - 7.10 (5H) , 5.72 - 5.55 (m, IH) , 5.15 - 5.05 (2H) , 4.39 (dd, 3 J = 11.8 Hz et 3 J = 2.6 Hz , IH) , 3.70 - 3.52 (2H) , 2.81 (ddd, J ≈ 2.6, 11.4 et 12.9 Hz, IH) , 2.54 (ddd, J = 3.0, 11.4 et 12.7 Hz, IH) , 2.43 (s, 3H) , 2.30 - 1.90 (m, 4H) , 1.85 - 1.45 (m, 5H)
RMN 13C (CDCI3) δ : 143.2 (s) , 142.9 (s) , 138.2 (d) , 133.7 (s) , 129.6 (2C, d) , 128.1 (2C, d) , 127.7 (2C, d) , 127.1 (d) , 125.6 (2C, d) , 117.2 (t) , 72.9 (s) , 70.2 (d) , 49.4 (d) , 41.7 (t) , 41.2 (t) , 36.1 (t) , 32.5 (t) , 25.4 (t) , 24.3 (t) , 21.6
(q)
IR (HCBr3) 1640, 1335, 1170, 1140 cm"
GC/MS m/z (intensité relative) 411 (M\ 0.1) , 256 (3) ,
254 (14) , 158 (33) , 104 (100) , 91 (23)
P. F. 150 °C
Exemple 30 : 2-Phényl-5-vinyl-l-oxaspiro [5.5]undécane
Selon le mode opératoire général, en utilisant : la résine siloxane cyclique (732 mg) obtenue au stade 3 ci-dessus le chlorure de triméthylsilyle (350 μL) dans du dichlorométhane (8 mL) puis, la cyclohexanone (490 μL, 4.73 mmol) comme électrophile le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle (255 μL, 1.41 mmol) dans du dichlorométhane (3 mL) Après purification par chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un mélange éther de pétrole/dichlorométhane : 9/1, sont obtenus 54 mg (36%) de produit sous forme d'un liquide incolore.
RMN XH (CDC13) δ : 7.50 - 7.30 (5H) , 5.75 (ddd, J = 8.5,
10.3 et 17.3 Hz, IH) , 5.21 (dd, J ≈ 11.4 et 2.2 Hz, IH) , 5.0i (ddd, J = 1.8, 17.3 et 1.1 Hz, IH) , 5.05 (ddd, J = 10.3, 1.8 Hz et 0.8 Hz, IH) , 2.35 - 1.40 (m, 13H) , 1.25 - 1.05 (m, 2H)
RMN 13C (CDCI3) δ : 144.2 (s) , 140.0 (d) , 128.2 (2C, d) ,
126.9 (d) , 125.8 (2C, d) , 115.8 (t) , 75.3 (s) , 70.0 (d) ,
50.6 (d) , 37.6 (t) , 33.3 (t), 26.4 (t) , 25.8 (t) , 25.1 (t) ,
21.4 (t) , 20.6 (t)
IR (film) 1640, 1060, 995, 920 cm"1
GC/MS m/z (intensité relative) 238 (M+-H20, 0.05) , 158
(18) , 104 (100) , 91 (6)
Claims
REVENDICATIONS
1) Résines modifiées de formule (Al) :
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène,
représente un reste de résine et
représente un reste de linker dans lequel Si représente un atome de silicium et Hal représente un atome d'halogène
(description : Hal représente un atome de chlore ou brome) .
2) Résine modifiée de formule (Al) telle que définie à la revendication 1 répondant à la formule (A) :
dans laquelle :
représente un reste de linker dans lequel Si représente un atome de silicium.
3) Procédé de préparation de résines modifiées de formule (Al) telle que définie à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (II) :
dans laquelle
a la signification indiquée à la revendication 1 et W représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, à l'action d'un dérivé du lithium pour obtenir un produit de formule (III) :
dans laquelle Li représente un atome de lithium, produit de formule (III) que l'on soumet à l'action du linker silylé de formule AllylMeSiHal2 pour obtenir un produit de formule (Al' ) :
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, produits de formule (Al') qui peuvent être des produits de formule (Al) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (Al), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées pour obtenir les résines modifiées de formule (Al) telles que définies à la revendication 1.
4) Application des résines modifiées de formule (Al) telle que définies à la revendication 1 à la préparation de produits de formule (I) :
dans laquelle : n représente l'entier 0 ou 1,
RI et R4 sont tels que : soit RI et R4 forment ensemble un cycle saturé carboné renfermant éventuellement un atome d'oxygène ou un radical NR5 constitué au plus de 6 chaînons éventuellement substitués par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone lui-même éventuellement substitué comme indiqué ci -dessous, soit RI et R4, identiques ou différents, sont tels que : R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 3 atomes de carbone,
RI est choisi parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou d'azote, les radicaux aryle constitués de 6 à 10 chaînons et les radicaux heterocycliques saturés ou insaturés renfermant au plus 8 chaînons dont un ou plusieurs chaînons choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre et le radical NR5, les radicaux alkyle, aryle et heterocycliques définis ci- dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle éventuellement protégés ; les radicaux alkyle, alcoxy ou alkylthio renfermant au plus 4 atomes de carbone dans lesquels les atomes de soufre sont éventuellement oxydés par un deux atomes d'oxygène en radical suifoxyde ou sulfone ; les radicaux cycloalkyle renfermant au plus 6 chaînons éventuellement substitués par un radical hydroxyle ou alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone ; acyle renfermant au plus 7 atomes de carbone ; cyano ; trifluorométhyle ; trifluorométhoxy ; nitro ; carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ; tétrazolyle ; -NH2 , - NH(alk), -N(alk) (alk) ; -S02-NH-CO-NHR5 ; -C(0)-NH2 , -C(O)- NH(alk), -C(O) -N(alk) (alk) , -NH-C (O) - (alk) , -N (alk) -C (O) - (alk) ; N-C02alk ; NHBOC ; et phényle lui même éventuellement substitué par un radical alkyle ou alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, R2 et R3 sont tels que : soit R2 et R3 forment ensemble un cycle saturé carboné renfermant éventuellement un atome d'oxygène ou un radical NR5 constitué de 5 ou 6 chaînons éventuellement substitués par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone lui-même éventuellement substitué comme indiqué ci-dessous, soit R2 et R3 , identiques ou différents entre eux et identiques ou différents de RI, représentent les valeurs de
RI et un radical alkényle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone,
R5 représente un atome d'hydrogène, un radical carboxy estérifié, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone ou un radical phényle, ces radicaux alkyle et phényle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi le radical hydroxyle, les atomes d'halogène, les radicaux alkyle
(Ts = tosyl = p-méthylphényle sulfonyle) et alcoxy linéaires et ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, les radicaux cyano , nitro et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) , caractérisé en ce que l'on soumet une résine modifiée de formule (Al) telle que définie à la revendication 1 à l'action d'un alcool de formule (IV) :
dans laquelle RI' et R4 ' ont respectivement les significations indiquées ci-dessus pour RI et R4 , dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs et n représente la valeur 0 ou 1, pour obtenir un produit de formule (V) :
dans laquelle vBoule-phényle- ' , Si, RI', R4 ' et n ont les significations indiquées ci-dessus , produit de formule (V) que l'on cyclise en présence d'un catalyseur en produit de formule (VI) :
dans laquelle x Boule-phényle- ' , Si, RI', R4 ' et n ont les significations indiquées ci-dessus, que 1 ' on soumet : (voie A) soit à un produit de formules (VII) ou (VII') :
ou
dans lesquelles R2 ' et R3' ont les significations indiquées ci-dessus pour R2 et R3 dans lesquelles les éventuelles
fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, et P et P' identiques ou différents représentent des groupements protecteurs du radical hydroxyle, pour obtenir un produit de formule (I') :
dans laquelle RI', R2', R3 ' , R4 ' et n les significations indiquées ci-dessus
(voie B) soit l'on soumet le produit de formule (VI) telle que définie ci -dessus à l'action d'un dérivé du lithium de formule QLi dans laquelle Q représente un radical aryle ou un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone pour une ouverture du cycle renfermant l'atome de silicium et obtenir ainsi un produit de formule (VIII) :
dans laquelle 'Boule-phényle- ' , Si, n, Q, R4 ' et RI' ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on fait réagir avec un chlorure de silane de formule VSiCl dans laquelle V représente un groupe de trois radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone et le radical phényle, pour obtenir un produit de formule (IX) :
dans laquelle 'Boule-phényle- ' , Si, n, Q, R4 ' et RI' ont les significations indiquées ci-dessus, et SiV représente le reste de chlorure de silane dans lequel V a la signification indiquée ci-dessus, produit de formule (IX) que l'on fait réagir avec un produit de formules (VII) ou (VII') telles que définies ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (I') telle que définie ci-dessus, produits de formules (I') qui peuvent être des produits de formule (I) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : i) une réaction d' estérification de fonction acide, ii) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, iii) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, iv) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, v) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétone, vi) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle, vii) une réaction d'alkylation d'un radical amino (alkylation avec base de Mitsunobu) ,
viii) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, ix) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, x) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères .
5) Application telle que définie à la revendication 4 dans laquelle les produits de formule (I) répondent à la formule (la) :
dans laquelle : n représente l'entier 0 ou 1, Rla et R4a sont tels que : soit Rla et R4a forment ensemble un cycle choisi parmi les radicaux cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone et les radicaux pyrrolidinyle, pyrrolinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle ou pipéridyle, dans lesquels, le cas échéant, l'atome d'azote est sous forme NR5a, éventuellement substitués par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, soit Rla et R4a sont tels que :
R4a représente un atome d'hydrogène et Rla est choisi parmi l'atome d'hydrogène ; le radical carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ; les radicaux alkyle
linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone ; le radical phényle ; les radicaux thiényle, furyle, pyrannyle, , pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, isothiazolyle, isoxazolyle ; les radicaux pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, morpholinyle dans lesquels les atomes d'azote sont sous forme NR5a ; les radicaux alkyle et phényle définis ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle éventuellement protégés ; les radicaux alcoxy ou alkylthio renfermant au plus 4 atomes de carbone dans lesquels les atomes de soufre sont éventuellement oxydés par un deux atomes d'oxygène en radical suifoxyde ou sulfone ; cyano ; trifluorométhyle ; trifluorométhoxy ; nitro ; carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ; tétrazolyle ; -NH2 , - NH(alk), -N(alk) (alk) et phényle lui même éventuellement substitué par un radical alkyle ou alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, le radical phényle étant de plus éventuellement substitué par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, R2a et R3a sont tels que : soit R2a et R3a forment ensemble un cycle choisi parmi les radicaux cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone et les radicaux pyrrolidinyle, pyrrolinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle ou pipéridyle, dans lesquels, le cas échéant, l'atome d'azote est sous forme NR5a, éventuellement substitués par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, soit R2a et R3a, identiques ou différents entre eux et identiques ou différents de Rla, représentent les valeurs de
Rla et un radical alkényle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone,
R5a représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ou un radical phényle, ces radicaux alkyle et phényle étant eux- mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi le radical hydroxyle, les atomes d'halogène, les radicaux alkyle (dont tosyle) et alcoxy linéaires et ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, les radicaux cyano , nitro et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, lesdits produits de formule (la) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères , ainsi que les sels d'addition avec les acides miné- raux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (la) .
6) Application telle que définie à la revendication 4 dans laquelle les produits de formule (I) répondent à la formule (Ib) :
dans laquelle : n représente l'entier 0 ou 1,
Rlb est choisi parmi le radical carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ; les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone ; le radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical pyrrolyle dans lequel l'atome d'azote est sous forme NR5b ;
R4b représente un atome d'hydrogène,
R2b et R3b sont tels que : soit R2b et R3b forment ensemble un radical cyclopentyle, cyclohexyle ou pipéridyle dans lequel l'atome d'azote est sous forme NR5b, ces radicaux étant éventuellement substitués par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus
4 atomes de carbone, soit R2b et R3b, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle ou alkényle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, le radical pyrrolyle dans lequel l'atome d'azote est sous forme NR5b et le radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, cyano et nitro, R5b représente un atome d'hydrogène, un radical phényle, tosyle (Ts) ou un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (Ib) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides miné- raux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (Ib) .
7) Application telle que définie à l'une quelconque des revendications 4 à 6 caractérisées en ce que pour la préparation de produits de formule (I), (la) ou (Ib) l'on utilise une résine de formule (A) telle que définie à la revendication 2.
8) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 4 répondant à la formule (Ib) étant entendu que lorsque R4b représente un atome d'hydrogène, Rlb représente un radical phényle non substitué et n représente O ou 1, alors R2b et R3b ne sont pas tels que : tous deux
représentent un radical méthyle ou tous deux forment ensemble un radical cyclohexyle ou l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical phényle non substitué .
9) La Résine 3.
10) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 8 suivants : - 5- (4 -Chlorophenyl) -2, 2 -diméthyl-3 -vinyltétrahydrofurane (6B)
- 5 -Hexyl-2, 2 -diméthyl-3 -vinyltétrahydrofurane (6C)
- 2-Phényl-8-tosyl-4-vinyl-l-oxa-8-azaspiro [4.5] décane (7A)
- 6-Méthyl-2-phényl-4-vinyl-l-oxaspiro [4.5] décane (8A et 8A' ) - 6-Méthyl-2-phényl-4-vinyl-l-oxaspiro [4.4] nonane (9A)
- 2 -Méthyl-2-propyl- 5 -phényl-3 -vinyltétrahydrofurane (11A)
- 2-Méthyl-2- (3-méthyl-but-3-ényl) -5-phényl-3- vinyltétrahydrofurane (12A)
- 2-Méthyl-2, 5 -diphényl -3 -vinyltétrahydrofurane (13A ) - 2- (4-Nitrophényl) -5 -phényl -3 -vinyltétrahydrofurane (15A et 15A' )
- 2 -Hexyl- 5 -phényl -3 -vinyltétrahydrofurane (16A)
- 5 -Phényl- 2- (l-tosylpyrrol-2-yl) -3 -vinyltétrahydrofurane (17A et 17A' ) - 2- (4 -Chlorophenyl) -5 -phényl -3 -vinyltétrahydrofurane (18A et 18A' )
- 5-Phényl-2, 3-divinyltétrahydrofurane (19A)
- 5-Hexyl-2-phényl-3-vinyltétrahydrofurane (14C et 14C)
- 2- (4-Nitrophényl) -5- (l-tosylpyrrol-2-yl) -3-vinyltétra- hydrofurane (15D)
- 5- (4-Nitrophényl) -4-vinyltétrahydrofurane-2- carboxylate d' éthyle (15E)
11) A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formules (V) et (VI) .
12) Les composés de formule (V) suivants :4A, 4B, 4C, 4D, 4Z et 4F représentés à la figure 5.
13) Les composés de formule (VI) suivants :5A, 5B, 5C, 5D, 5E et 5F représentés à la figure 6.
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Publication number | Publication date |
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FR2818651B1 (fr) | 2003-10-24 |
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